KR20170078612A

KR20170078612A - 그렐린 수용체 효능제로서 테트라히드로피라졸로피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20170078612A
Application number: KR1020177009957A
Authority: KR
Inventors: 야스히로 이와타; 기요시 가와무라; 마사키 스도; 가오루 시마다; 신이치 고이즈미; 노부유키 다카하시; 게이코 오바타; 마키코 구로다
Original assignee: 라퀄리아 파마 인코포레이티드
Priority date: 2014-10-31
Filing date: 2015-11-02
Publication date: 2017-07-07
Also published as: EP3212648A1; TW201625613A; JP2017532350A; US9901571B2; CN106795158A; US20170304277A1; WO2016067638A1

Abstract

본 발명은 일반식(I)의 신규 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 이들 유도체의 제조 공정, 상기 화합물을 포함하는 약제조성물 및, 예를 들어 성장 호르몬 분비 촉진 수용체(또한 그렐린 수용체 또는 GHSR-1a 수용체라 지칭됨)의 조절제로서 및/또는 그렐린 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방를 위한, 치료에 있어서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

그렐린 수용체 효능제로서 테트라히드로피라졸로피리딘 유도체{TETRAHYDROPYRAZOLOPYRIDINE DERIVATIVES AS GHRELIN RECEPTOR AGONISTS}

본 발명은 신규 테트라히드로피라졸로피리딘 유도체, 이들 유도체의 제조 공정, 이들 공정에 사용할 수 있는 중간체, 및 상기 화합물을 함유하는 약제조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그렐린(ghrelin) 수용체 또는 GHSR-1a로서 지칭되기도 하는 성장 호르몬 분비 촉진 수용체의 조절제로서, 및/또는 예를 들어 암성 식욕 부진/악액질; 항암제에 의한 악액질 및 식욕 부진; 항암제에 의한 통각 과민; 만성 폐색성 폐 질환(COPD) /COPD 악액질; 근육 감소증; 섭식 장애 및 신경학적 섭식 장애; 체중 감량 억제; 암 환자의 수술 후 조기 회복; 만성 호흡기 감염; 염증; 염증성 장 질환(IBD); 기능성 소화 불량(FD); 변비; 당뇨병성 위부전마비 및 위부전마비; 심장 마비; 심근 경색증; 당뇨병성 신경병증; 파킨슨(Parkinson)병; 다발성 경화증; 성장 호르몬 결핍증의 진단 및 치료; 노인의 삶의 질(QOL) 개선; 척수 손상 환자의 배변 장애; 수술 후 장폐색; 및 모르핀 유도 장폐색의 치료 및/또는 예방을 위한, 치료에 있어서 테트라히드로피라졸로피리딘 유도체의 용도에 관한 것이다.

그렐린은 성장 호르몬(GH) 분비 촉진 수용체에 대한 내인성 리간드이다. 그렐린은 원래 위로부터 정제되었으며, 위치 3의 세린이 n-옥타노일화된 28 아미노산 펩타이드 호르몬이다. 그렐린은 강력한 GH 방출 활성을 갖고, 따라서 GH 방출 및 에너지 항상성을 유지하는데 있어서 중요한 역할을 한다고 믿어진다(비특허 문헌 1). 특히, 그렐린은 강력한 식욕-자극 활성을 발휘하는 것으로 보인다. 또, 그렐린 효능제는 암성 식욕 부진/악액질(비특허문헌 2, 3 및 4); 항암제에 의한 악액질 및 식욕 부진(비특허문헌 4 및 5); 항암제에 의한 통각 과민(비특허문헌 5); COPD/COPD 악액질(비특허문헌 6 및 7); 근육 감소증(비특허문헌 8); 섭식 장애 및 신경학적 섭식 장애(비특허문헌 9); 체중 감량 억제(비특허문헌 10); 암 환자의 수술 후 조기 회복(비특허문헌 11); 만성 호흡기 감염(비특허문헌 7); 염증(비특허문헌 12); IBD(비특허문헌 12); FD(비특허문헌 4); 변비(비특허문헌 9); 당뇨병성 위부전마비 및 위부전마비(비특허문헌 4 및 13); 심장 마비(비특허문헌 14, 15 및 16); 심근 경색증(비특허문헌 14, 15 및 16); 당뇨병성 신경병증(비특허문헌 17); 파킨슨병(비특허문헌 18); 다발성 경화증(비특허문헌 19); 성장 호르몬 결핍증의 진단 및 치료(비특허문헌 20); 노인의 QOL 개선(비특허문헌 20); 척수 손상 환자의 배변 장애(비특허문헌 21); 수술 후 장폐색(비특허문헌 4 및 22); 및 모르핀 유도 장폐색(비특허문헌 22)의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 것이 공지되어 있다.

Scientifica 2013, Article ID 518909(http://dx.doi.org/10.1155/2013/518909), 25 pages, 2013 The Oncologist 12, 594-600, 2007 Support Care Cancer 21, 2409-2415, 2013 Neurogastroenterol Motil 20, 177-184, 2008 Endocrinology 149, 455-460, 2008 BMC Pulmonary Medicine 13, 37-46, 2013 Methods in Enzymology 514, 399-407, 2012 Arch Med Sci 9, 166-171, 2013 Frontiers in Endocrinology 4, 1-27, 2013 Ann intern Med 149, 601-611, 2008 Gastric Cancer 17, 200-205, 2014 Mol Nutr Food Res 52, 855-866, 2008 Neurogastroenterol Motil 25, e140-e150, 2013 Journal of Cardiology 59, 8-13, 2012 Curr Opin Clin Nutr Metab Care 16, 619-624, 2013 Endocrinology 153, 2436-2443, 2012 Biochemical and Biophysical Research Communications 389, 405-408, 2009 Stereotact Funct Neurosurg 90, 104-112, 2012 Ir J neurol 12, 60-65, 2013 Drug Discovery Today 4, 497-506, 1999 Neurogastroenterol Motil 21, 71-77, 2009 Peptides 26, 1598-1601, 2005

따라서, 그렐린 수용체 활성을 조절하는 신규 화합물을 발견하는 것이 바람직하다.

[1] 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

[화학식 1]

R¹은 C_1-6 알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 보다 바람직하게는 R¹은 메틸 또는 트리플루오로에틸이며;

R²는 (1) 페닐, (2) CH₂-페닐(CH₂OH), 및 (3) CH₂-피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 벤젠 고리 또는 상기 피리딘 고리는 (1) 할로겐, (2) 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_1-6 알킬, 및 (3) C_1-6 알킬술포닐; 바람직하게는, (1) 할로겐, (2) 메틸, (3) 디플루오로메틸, (4) 트리플루오로메틸, (5) 히드록시메틸, 및 (6) 메탄술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않고;

R²가 (1) 페닐일 때, 상기 벤젠 고리가 할로겐 및 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 화합물이 보다 바람직하고; R²가 (2) CH₂-페닐(CH₂OH)일 때, 상기 벤젠 고리가 치환되지 않은 화합물이 보다 바람직하고; R²가 (3) CH₂-피리딜일 때, 상기 피리딘 고리가 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 화합물이 보다 바람직하고;

R³이 (1) 벤질 또는 (2) CH₂-(2-피리딜)이고, 상기 벤젠 고리 또는 상기 피리딘 고리는 (1) 할로겐 및 (2) 할로겐, 히드록실, 및 C_1-6 알킬술포닐로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않고; 상기 벤젠 고리 또는 상기 피리딘 고리가 치환되지 않은 화합물이 보다 바람직하다.

[2] 본 발명은 [1]에 있어서, R¹은 메틸 또는 트리플루오로에틸인, 상기 일반식(I)로 나타낸 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

[3] 본 발명은 [1] 또는 [2]에 있어서, 상기 화합물의 HLM CLint는 65 mL/min/kg 미만인 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

[4] 본 발명은 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 본 발명의 적합한 개별적 화합물은:

2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-클로로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(3-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(피리딘-2-일)펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-2-메틸-N-((R)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-페닐부탄-2-일)프로판아미드;

2-아미노-2-메틸-N-((R)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-4-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-4-(4-(플루오로메틸)-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;

2-아미노-N-((R)-4-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드; 및

2-아미노-N-((R)-4-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드이다.

[5] 본 발명은 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 본 발명의 더 적합한 개별적 화합물은:

2-아미노-2-메틸-N-((R)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-페닐부탄-2-일)프로판아미드; 및

2-아미노-N-((R)-4-(4-(플루오로메틸)-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드이다.

[6] 본 발명은 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.

[7] 본 발명은 [6]에 있어서, 또 다른 약리학적 활성제를 추가로 포함하는, 약제 조성물을 제공한다.

[8] 본 발명은 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기 그렐린 수용체에 의해 매개된 상태 또는 질환으로 고통받는 인간을 포함하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 그렐린 수용체에 의해 매개된 상태 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.

[9] 본 발명은 [8]에 있어서, 상기 상태 또는 질환은 암성 식욕 부진/악액질; 항암제에 의한 악액질 및 식욕 부진; 항암제에 의한 통각 과민; COPD/COPD 악액질; 근육 감소증; 섭식 장애 및 신경학적 섭식 장애; 체중 감량 억제; 암 환자의 수술 후 조기 회복; 만성 호흡기 감염; 염증; IBD; FD; 변비; 당뇨병성 위부전마비 및 위부전마비; 심장 마비; 심근 경색증; 당뇨병성 신경병증; 파킨슨병; 다발성 경화증; 성장 호르몬 결핍증의 진단 및 치료; 노인의 QOL 개선; 척수 손상 환자의 배변 장애; 수술 후 장폐색; 및 모르핀 유도 장폐색; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법을 제공한다.

[10] 본 발명은 상기 그렐린 수용체에 의해 매개된 상태 또는 질환의 치료용 의약품의 제조를 위한, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물의 용도를 제공한다.

[11] 본 발명은 [10]에 있어서, 상기 상태 또는 질환은 암성 식욕 부진/악액질; 항암제에 의한 악액질 및 식욕 부진; 항암제에 의한 통각 과민; COPD/COPD 악액질; 근육 감소증; 섭식 장애 및 신경학적 섭식 장애; 체중 감량 억제; 암 환자의 수술 후 조기 회복; 만성 호흡기 감염; 염증; IBD; FD; 변비; 당뇨병성 위부전마비 및 위부전마비; 심장 마비; 심근 경색증; 당뇨병성 신경병증; 파킨슨병; 다발성 경화증; 성장 호르몬 결핍증의 진단 및 치료; 노인의 QOL 개선; 척수 손상 환자의 배변 장애; 수술 후 장폐색; 및 모르핀 유도 장폐색; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도를 제공한다.

[12] 본 발명은 상기 그렐린 수용체에 의해 매개된 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

[13] 본 발명은 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약제 조성물의 제조 공정을 제공한다.

[14] 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물 또는 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

R¹은 C_1-6 알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않고;

R²는 (1) 페닐, (2) CH₂-페닐(CH₂OH), 및 (3) CH₂-피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 벤젠 고리 또는 상기 피리딘 고리는 (1) 할로겐, (2) 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_1-6 알킬, 및 (3) C_1-6 알킬술포닐; 바람직하게는 (1) 할로겐, (2) 메틸, (3) 디플루오로메틸, (4) 트리플루오로메틸, (5) 히드록시메틸, 및 (6) 메탄술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않고;

R³은 (1) 벤질 또는 (2) CH₂-(2-피리딜)이고; 상기 벤젠 고리 또는 상기 피리딘 고리는 (1) 할로겐 및 (2) 할로겐, 히드록실, 및 C_1-6 알킬술포닐로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않는다.

[15] [14]에 있어서,

R¹은 메틸 또는 트리플루오로에틸인 상기 일반식(I)로 나타낸 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.

[16] [14] 또는 [15]에 있어서,

R¹은 메틸 또는 트리플루오로에틸이고;

R²는 (1) 페닐, (2) CH₂-페닐(CH₂OH), 및 (3) CH₂-피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 벤젠 고리 또는 상기 피리딘 고리는 (1) 할로겐, (2) 메틸, (3) 디플루오로메틸, (4) 트리플루오로메틸, (5) 히드록시메틸, 및 (6) 메탄술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않고;

R³은 (1) 벤질 또는 (2) CH₂-(2-피리딜)이고, 상기 벤젠 고리 또는 상기 피리딘 고리는 치환되지 않는 상기 일반식(I)로 나타낸 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.

[17] [14] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서,

R¹은 메틸 또는 트리플루오로에틸이고;

R²가 (1) 페닐일 때, 상기 벤젠 고리가 할로겐 및 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 화합물이 보다 바람직하고; R²가 (2) CH₂-페닐(CH₂OH)일 때, 상기 벤젠 고리가 치환되지 않은 화합물이 보다 바람직하며; R²가 (3) CH₂-피리딜일 때, 상기 피리딘 고리가 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 화합물이 보다 바람직하고;

[18] [14] 내지 [17] 중 어느 하나에 있어서,

상기 화합물의 HLM CLint는 65 mL/min/kg 미만인, 상기 일반식(I)로 나타낸 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.

[19] [14] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서,

2-아미노-N-((R)-4-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.

[20] [14] 내지 [19] 중 어느 하나에 있어서,

2-아미노-N-((R)-4-(4-(플루오로메틸)-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.

[21] [14] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제 조성물.

[22] [21]에 있어서,

또 다른 약리학적 활성제를 추가로 포함하는, 약제 조성물.

[23] [14] 내지 [20] 중 어느 하나에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기 그렐린 수용체에 의해 매개된 상태 또는 질환으로 고통받는 인간을 포함하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 그렐린 수용체에 의해 매개된 상태 또는 질환의 치료 방법.

[24] [23]에 있어서,

상기 상태 또는 질환은 암성 식욕 부진/악액질; 항암제에 의한 악액질 및 식욕 부진; 항암제에 의한 통각 과민; COPD/COPD 악액질; 근육 감소증; 섭식 장애 및 신경학적 섭식 장애; 체중 감량 억제; 암 환자의 수술 후 조기 회복; 만성 호흡기 감염; 염증; IBD; FD; 변비; 당뇨병성 위부전마비 및 위부전마비; 심장 마비; 심근 경색증; 당뇨병성 신경병증; 파킨슨병; 다발성 경화증; 성장 호르몬 결핍증의 진단 및 치료; 노인의 QOL 개선; 척수 손상 환자의 배변 장애; 수술 후 장폐색; 및 모르핀 유도 장폐색.

및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

[25] 상기 그렐린 수용체에 의해 매개된 상태 또는 질환의 치료용 의약품의 제조를 위한, [14] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물의 용도.

[26] [25]에 있어서,

상기 상태 또는 질환은 암성 식욕 부진/악액질; 항암제에 의한 악액질 및 식욕 부진; 항암제에 의한 통각 과민; COPD/COPD 악액질; 근육 감소증; 섭식 장애 및 신경학적 섭식 장애; 체중 감량 억제; 암 환자의 수술 후 조기 회복; 만성 호흡기 감염; 염증; IBD; FD; 변비; 당뇨병성 위부전마비 및 위부전마비; 심장 마비; 심근 경색증; 당뇨병성 신경병증; 파킨슨병; 다발성 경화증; 성장 호르몬 결핍증의 진단 및 치료; 노인의 QOL 개선; 척수 손상 환자의 배변 장애; 수술 후 장폐색; 및 모르핀 유도 장폐색;

및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.

[27] 상기 그렐린 수용체에 의해 매개된 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 [14] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.

[28] [14] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약제 조성물의 제조 공정.

본 발명의 테트라히드로피라졸로피리딘 유도체는 그렐린 수용체 효능제이고, 많은 용도를 갖고, 특히 암성 식욕 부진/악액질; 항암제에 의한 악액질 및 식욕 부진; 항암제에 의한 통각 과민; COPD/COPD 악액질; 근육 감소증; 섭식 장애 및 신경학적 섭식 장애; 체중 감량 억제; 암 환자의 수술 후 조기 회복; 만성 호흡기 감염; 염증; IBD; FD; 변비; 당뇨병성 위부전마비 및 위부전마비; 심장 마비; 심근 경색증; 당뇨병성 신경병증; 파킨슨병; 다발성 경화증; 성장 호르몬 결핍증의 진단 및 치료; 노인의 QOL 개선; 척수 손상 환자의 배변 장애; 수술 후 장폐색; 및 모르핀 유도 장폐색의 치료에 있어서 용도를 갖는다.

하기 도식 I에 예시된 것과 같이, 본 발명은 중심부의 아미노산 부분을 특징으로 한다. Pfizer Inc.는 WO97/24369에서 그렐린 수용체 효능제를 개시하였는데, 이는 구조적으로 밀접한 기술로 간주된다. 가장 근접한 화합물은 WO97/24369에서 R²가 도식 II에 예시된 CH₂-페닐인 실시예 180의 화합물인 것으로 생각된다. 본 발명의 테트라히드로피라졸로피리딘 유도체는 인간 간 마이크로솜(이하 HLM이라 칭함)에서 대사 안정성이 훨씬 더 우수하다. 표 6에 나타낸 것과 같이, 본 발명에서, R²가 페닐, CH₂-페닐(CH₂OH), 및 CH₂-피리딜일 때, 대사 안정성이 극적으로 향상되었다. 특히, R²가 CH₂-페닐일 때, -CH₂OH 기를 페닐 고리에 도입하는 것은 놀랍게도 WO97/24369에 개시된 화합물과 비교하여 HLM에서 대사 안정성을 향상시키는 것으로 이어지는 한편, 본 발명의 그렐린 수용체 효능제 활성은 가장 가까운 알려진 화합물에서 그 활성과 유사하다.

[화학식 2]

도식 I: 테트라히드로피라졸로피리딘 유도체

[화학식 3]

도식 II: WO97/24369(R=CH₂-페닐)에서 화합물

당업계에 개시된 다른 화합물에 관하여, 본 발명의 화합물은 적은 독성, 양호한 흡수 및 분배, 양호한 용해도, 적은 혈장 단백질 결합, 적은 약물-약물 상호 작용, 양호한 대사 안정성, HERG(Human Ether-a-go-go-Related Gene) 채널에서 감소된 억제 활성, 및/또는 감소된 QT 연장을 보일 수 있다.

당업계의 숙련가에 의해 인식되는 것과 같이, 본 명세서에서 쓰이는 "할로겐"또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, C_1-6에서 1-6은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 수를 식별하는 것으로 정의된다. 그 정의에 따라, 예를 들어 C_1-6알킬에서 C_1-6은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소를 갖는 알킬기를 식별하는 것으로 정의된다. 치환기로 독립적으로 치환되는 것으로 지정되는 기는 다수의 그러한 치환기로 독립적으로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 쓰이는 용어 "알킬"은 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지된 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸(모든 이성질체 형태를 포함함), 펜틸(모든 이성질체 형태를 포함함), 등을 의미한다.

본 명세서에서 쓰이는 용어 "치료"는 명시된 상태를 완화시키는 것, 그 상태의 증상을 제거하거나 감소시키는 것, 그 상태의 진행을 늦추거나 제거하는 것, 및 이전에 괴로워했던 환자 또는 피험자에서 그 상태의 재발을 예방 또는 지연하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 쓰이는 용어 "저녁"은 약 16:00 내지 24:00, 바람직하게는 약 17:00 내지 20:00을 의미한다.

본 명세서에서 쓰이는 관사 "a" 또는 "an"은 달리 지시되지 않는 한 그것이 지칭하는 대상의 단수 및 복수 형태를 모두 지칭한다.

본 명세서에서 쓰이는 용어 "동물"은 포유류 피험자 또는 비포유류 피험자를 포함한다. 적합한 포유류 피험자의 예는 제한 없이, 인간, 설치류, 반려 동물, 가축, 및 영장류를 포함할 수 있다. 적합한 설치류는 생쥐, 쥐, 햄스터, 게르빌루스쥐(gerbils), 및 기니 피그를 포함할 수 있지만, 이들로만 한정되지 않는다. 적합한 반려 동물은 고양이, 개, 토끼 및 흰 족제비(ferrets)를 포함할 수 있지만, 이들로만 한정되지 않는다. 적합한 가축은 말, 염소, 양, 돼지, 소(cattle), 라마 및 알파카(alpacas)를 포함할 수 있지만, 이들로만 한정되지 않는다. 적합한 영장류는, 침팬지, 여우 원숭이(lemurs), 원숭이(macaques), 마모셋, 거미 원숭이, 다람쥐 원숭이 및 베르베트 원숭이(vervet monkeys)를 포함할 수 있지만, 이들로만 한정되지 않는다. 적합한 비포유류 피험자의 예는 제한 없이 조류, 파충류, 양서류 및 어류를 포함할 수 있다. 조류의 비제한적 예는 닭, 칠면조, 오리 및 거위를 포함한다. 바람직한 포유류 피험자는 인간이다.

본 발명의 화합물의 염은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 의학에서 상기 화합물의 염의 잠재적 사용 때문에, 일반식(I)의 화합물의 염은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능하다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 일반식(I)의 화합물을 적합한 무기 또는 유기산(예컨대 브롬화수소산, 염산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산)과, 임의로 적합한 용매, 예컨대 유기 용매 중에서 반응시킴으로써, 결정화 및 여과에 의해 통상적으로 단리되는 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 예는 HCI, HBr, HI, 황산염 또는 중황산염, 질산염, 인산염 또는 인산 수소, 아세트산염, 벤조산염, 숙신산염, 당산염(saccharate), 푸마르산염, 말레산염, 젖산염, 시트르산염, 타르타르산염, 글루콘산염, 캄실레이트(camsylate), 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모에이트(pamoate) 염을 포함한다. 적합한 약제적 염에 대한 검토를 위해, Berge 등, J. Pharm, ScL, 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; 및 Bighley 등, Encyclopedia of Pharmaceuticcal Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497 참조. 약학적으로 허용 가능하지 않은 다른 염, 예를 들어 트리플루오로아세트산염은 본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가의 양태를 형성한다. 본 발명은 그 범위 내에서 일반식(I)의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비화학량론적 형태를 포함한다.

유기 화학 분야의 당업자는 많은 유기 화합물이 반응되는 용매와 착체를 형성할 수 있거나 또는 이들이 침전되거나 결정화된다는 것을 이해할 것이다. 이들 착체는 "용매화물"로 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 착체는 "수화물"로 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다.

비약학적으로 허용 가능한 상대 이온 또는 연관된 용매를 갖는 염 및 용매화물은 예를 들어, 일반식(I)의 다른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에서 중간체로서 사용하기 위해 본 발명의 범위 내에 있다.

일반식(I)의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있는 결정질 형태의 다형체(polymorphs)를 가질 수 있다.

또한 본 발명의 범위 내에 소위 일반식(I)의 화합물의 "전구 약물(prodrugs)"이 있다. 따라서 약리학적 활성을 자체로 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있는 일반식(I)의 화합물의 특정 유도체는 신체 내로 또는 신체 상으로 투여 될 때 예를 들어, 가수분해 또는 가수분해 절단에 의해 바람직한 활성을 갖는 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 그러한 유도체는 "전구 약물"로 지칭된다. 전구 약물의 용도에 대한 추가의 정보는 Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella) 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)에서 발견될 수 있다.

본 발명에 따른 전구 약물은 예를 들어 일반식(I)의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 예를 들어, Design of Prodrugs by H. Bundgaard(Elsevier, 1985)에 기재된 '전구 잔기(pro-moieties)'로서 당 분야의 숙련자에게 공지된 특정 잔기로 대체함으로써 생산될 수 있다. 본 발명에 따른 전구 약물의 일부 예는 하기를 포함한다:

(i) 상기 일반식(I)의 화합물이 알콜 관능기(-OH)를 함유하는 경우, 히드록시기가 생체 내에서 히드록시기로 전환 가능한 잔기로 대체되는 화합물. 상기 생체 내에서 히드록시기로 전환 가능한 잔기는 예를 들어 가수분해에 의해서 및/또는 효소, 예를 들어 에스테라제에 의해 생체 내에서 히드록시기로 변형 가능한 잔기를 의미한다. 상기 잔기의 예는 생체 내에서 쉽게 가수 분해될 수 있는 에스테르 및 에테르기를 포함하지만, 이들로만 한정되지 않는다. 바람직한 것은 히드록시기의 수소를 아실옥시알킬, 1-(알콕시카르보닐옥시)알킬, 프탈리딜 및 아실옥시알킬옥시카르보닐 예컨대 피발로일옥시메틸옥시카르보닐로 대체한 잔기이고;

(ii) 일반식(I)의 화합물이 아미노기를 함유하는 경우, 적합한 산 할로겐화물 또는 적합한 산 무수물과 반응함으로써 제조된 피롤로피리디논 유도체는 전구 약물로서 예시된다. 전구 약물로서 특히 바람직한 피롤로피리디논 유도체는 -NHCO(CH₂)₂OCH₃, -NHCOCH(NH₂)CH₃ 등이다.

상기 실시예에 따른 치환기의 추가의 예 및 다른 전구 약물 유형의 예는 상기 참조 문헌에서 발견될 수 있다.

또한, 일반식(I)의 화합물은 전구 약물로서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 쓰이는, 일반식(I)의 화합물의 "전구 약물"은 환자에게 투여시에 화합물의 기능성 유도체이고, 이는 최종적으로 생체 내에서 일반식(I)의 화합물을 유리시킨다. 전구 약물로서 일반식(I)의 화합물의 투여는 당업자가 하기 중 하나 이상을 수행할 수 있게 한다: (a) 생체 내에서 화합물의 작용 개시를 변형시키는 것; (b) 생체 내에서 화합물의 작용 지속 기간을 변형시키는 것; (c) 생체 내에서 화합물의 수송 또는 분배를 변형시키는 것; (d) 생체 내에서 화합물의 용해도를 변형시키는 것; (e) 화합물과 맞닥뜨리는 부작용 또는 기타 어려움을 극복하는 것. 전구 약물을 제조하는데 사용되는 전형적인 기능성 유도체는 생체 내에서 화학적으로 또는 효소적으로 절단되는 화합물의 변형을 포함한다. 인산염, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 탄산염, 및 카르바메이트의 제조를 포함하는 그러한 변형은 당 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다.

일반식(I)의 특정 화합물에서, 하나 이상의 키랄 탄소 원자가 존재할 수 있다. 그러한 경우에, 일반식(I)의 화합물은 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그의 에난티오머, 부분 입체 이성질체 및 혼합물, 예컨대 라세미체를 포함하는 일반식(I)의 화합물의 모든 광학 이성질체, 예컨대 입체 이성질체 형태로 확장될 수 있다. 상이한 입체 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 다른 입체 이성질체 형태로부터 분리되거나 분해된 것일 수 있거나 임의의 주어진 이성질체는 통상적인 입체 선택적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다.

본원의 특정 화합물은 다양한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 모든 그러한 호변 이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위 원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위 원소 변형은 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연계에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위 원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, 및 ³⁶CI, 각각을 포함한다. 본 발명의 특정 동위 원소 변형, 예를 들어, 방사성 동위 원소, 예컨대 ³H 또는 ¹⁴C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중 수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C, 동위 원소는 그의 제조 및 검출 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 ²H와 같은 동위 원소에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구에 기인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위 원소 변형은 일반적으로 예시적인 방법에 의해서와 같이 임의의 통상적인 절차에 의해 또는 적합한 시약의 임의의 적절한 동위 원소 변형을 사용하는 이후 화합물에 기재된 제법에 의해 제조될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 의학 요법에서, 특히 그렐린 수용체에 의해 매개된 질환의 치료에 사용하기 위한 일반식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 그렐린 수용체에 의해 매개된 질환의 현행 예방 및/또는 치료를 위해 그렐린 수용체 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 상기 그렐린 수용체에 의해 매개된 질환으로 고통받는 인간을 포함하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 그렐린 수용체에 의해 매개된 질환의 치료 방법을 제공한다. 그러한 치료는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 일반식(I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 그러한 치료는 또한 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 추가의 실시양태는 상기 그렐린 수용체에 의해 매개된 질환의 치료용 의약품의 제조에 있어서 일반식(I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

그렐린 수용체에서 내인성 리간드 그렐린의 작용은 강력한 성장 호르몬 방출 활성, 식욕 자극, 위 운동성 및 산 분비의 자극, 긍정적인 심혈관계 효과 및 골 형성에 대한 직접적인 작용을 초래하는 것으로 나타났다. 따라서, 그렐린 수용체 조절제는 성장 호르몬 결핍증, 섭식 장애, 위장관 질환, 심혈관계 질환, 골다공증, 노화 및 이화 상태 또는 만성 소모 증후군의 치료에 유익한 효과를 달성할 수 있다(Kojima and Kangawa, Nature Clinical Practice, Feb 2006, VoI.2, No.2, 80-88). 그렐린 수용체 조절제는 또한 수면 장애의 치료에서 유익한 효과를 달성할 수 있다(Brain Research, 1088 (2006) 131-140).

그렐린 수용체와 연관되고 그에 따라서 그렐린 수용체에 의해 매개될 수 있음으로써 그렐린 수용체 조절제가 유익한 효과를 달성할 수 있는 특정 장애는 당뇨병, 당뇨병과 연관된 합병증,, 대사 증후군 및 심혈관계 질환(죽상 동맥 경화증 및 이상 지혈증을 포함함)을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는 비만 및 비만과 연관된 위험 인자를 포함한다.

그렐린에 있어서 그렐린 수용체에 의해 매개되는 다른 질환 및/또는 상태는 하기, 성장 호르몬 결핍 상태를 치료하는 것, 근육 질량을 증가시키는 것, 골밀도를 증가시키는 것, 남성 및 여성의 성기능 장애를 치료하는 것, 체중 증가를 촉진하는 것, 체중 유지를 촉진시키는 것, 식욕 증가를 촉진시키는 것(예를 들어, 체중 증가, 유지 또는 식욕 증가를 촉진시키는 것은 장애가 있는 환자 또는 체중 감소가 수반되는 치료를 받는 환자에게 유용하다)을 포함한다. 체중 감소가 수반되는 질환 또는 장애의 예는 식욕 부진, 폭식증, 암 악액질, AIDS, 소모성, 악액질 및 약한 노인에서 소모성 질환을 포함한다. 체중 감소가 수반되는 치료의 예는 화학 요법, 방사선 요법, 일시적 또는 영구적 고정화 및 투석을 포함한다.

추가의 질병 또는 상태는 수면 장애, 울혈성 심부전, 대사 장애, 기억 기능의 개선, 유방암, 갑상선암, 허혈성 신경 또는 근육 손상의 개선을 포함한다.

본 발명의 화합물은 그렐린 수용체의 활성을 조절함으로써 기능한다. 그들 화합물은 효능제, 부분 효능제, 역 효능제, 길항제 또는 부분 길항제로서 작용함으로써 수용체를 활성화/불활성화시킬 수 있다.

섭식 장애는 아형 제한 유형(Restricting Type)과 폭일반식(Binge-Eating) /퍼지(Purging) 유형을 포함한 신경성 식욕 부진(Anorexia Nervosa)(307.1); 아형 퍼지 유형 및 비퍼지 유형을 포함하는 폭식증(Bulimia Nervosa)(307.51); 비만; 강박성 섭식 장애; 폭식 장애; 및 달리 명시되지 않은 섭식 장애(307.50)를 포함한다. [상기 목록에 나열된 질환 이후의 괄호 안의 숫자는 미국 정신 의학회(DSM-IV)에 의해 출판된 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(제 4판) 및/또는 the International Classification of Diseases(제 10판)(ICD-10)의 분류 코드를 지칭한다].

추가의 실시양태에서, 본 발명은 섭식 장애 치료용 의약품의 제조에 있어서 일반식(I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량을 섭식 장애로 고통받는 인간을 포함하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 섭식 장애의 치료 방법을 제공한다.

위장관 질환은 위장 폐색, 위궤양 및 염증성 장 질환, 예컨대 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 위장-식도 역류 및/또는 소화 불량과 연관되거나, 식욕-/대사-관련 악액질을 동반하거나 또는 그렇지 않은 증상을 완화시키는 치료에서, 및 마비성 장폐색 또는 의사 장해의 치료, 및 변비, 예컨대 변비-우세성 과민성 대장 증후군과 관련된 상태의 치료에 유용할 수 있다.

심혈관계 질환은 심장 마비 및 확장된 심근병증을 포함한다.

이화 작용 상태 또는 만성 소모성 증후군은 수술 후 환자에서 볼 수 있으며, 또한 AIDS-관련 및 암-관련 소모성 증후군, 예컨대 암 악액질을 포함한다.

치료에 사용하기 위해, 일반식(I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량이 원료 화학 물질로서 투여될 수 있지만, 활성 성분을 약제 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 추가의 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와의 혼합물 중에 일반식(I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 바람직하게는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 그의 수용자에게 해롭지 않다는 의미로 받아들여질 수 있다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 약제 조성물의 제조 공정을 제공한다.

본 발명의 약제조성물은 임의의 적절한 경로로, 예를 들어 협측 또는 설하를 포함하는 경구, 직장, 비강, 협측, 설하 또는 경피를 포함하는 국소, 질 또는 피하, 근육 내, 정맥 내 또는 피내 경로를 포함하는 비경구로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 로젠지제, 크림제 또는 액체 제제, 예컨대 경구 또는 멸균 비경구용 용액 또는 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 그러한 약제적 제형은 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)과 결합시킴으로써 제조될 수 있다.

경구 투여용 정제 및 캡슐제는 단위 용량 제시 형태일 수 있고, 통상적인 부형제, 예컨대 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 예를 들어 필러; 유당, 설탕, 옥수수-전분, 인산 칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 예를 들어 타정 윤활제; 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 예를 들어 붕해제; 감자 전분; 또는 허용가능한 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트를 함유할 수 있다. 정제는 정상적인 약제적 관행에서 잘 알려진 임의의 방법에 따라 코팅될 수 있다. 경구용 액체 제제는 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀전, 시럽 또는 엘릭서의 형태일 수 있거나, 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 그러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 글루코스 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아; 식용 오일, 예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올을 포함할 수 있는 비수성 비히클; 방부제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조산염 또는 소르브산, 및, 필요하다면, 통상적인 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명의 국소 제형은 예를 들어, 연고, 크림제 또는 로션, 눈 연고 및 눈 또는 귀 점적액, 함침된 드레싱 및 에어로졸로 제공될 수 있으며, 적절한 통상적인 첨가제, 예컨대 방부제, 약물 침투를 보조하는 용매 및 연화제를 연고 및 크림제 중에 함유할 수 있다. 상기 제형은 또한 양립할 수 있는 통상적인 담체, 예컨대 크림 또는 연고 베이스 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜을 함유할 수 있다. 그러한 담체는 제형의 약 1 % 내지 약 98 %로 존재할 수 있다. 보다 일반적으로 그 담체들은 제형의 약 80 %까지를 형성할 것이다.

비경구 투여에 적합한 약제적 제형은 항산화제, 완충액, 정균제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결 건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말제, 과립제, 및 정제로부터 제조될 수 있다.

직장 투여에 적합한 약제적 제형은 좌약 또는 관장으로 제공될 수 있다.

담체가 고체인 비강 투여에 적합한 약제적 제형은 스너프가 복용되는 방식으로, 즉 코의 가까이에서 유지되는 분말의 용기로부터 비강을 통한 급속 흡입에 의해 투여되는 20 내지 500 미크론 범위의 입자 크기를 갖는 조악한 분말을 포함할 수 있다. 비강 분무 또는 비 점적액으로 투여하기 위해 담체가 액체인 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다.

흡입에 의한 투여에 적합한 약제적 제형은 미립자 분진 또는 미스트를 포함하며, 이는 다양한 유형의 계량된 용량 가압 에어로졸, 분무기 또는 흡입기에 의해 생성될 수 있다.

질 투여에 적합한 약제적 제형은 페서리, 탐폰, 크림제, 겔제, 페이스트, 발포제 또는 분무 제형으로 제공될 수 있다.

상기 특별히 언급된 성분 이외에, 제형은 문제의 제형의 유형을 고려하여 당 업계에서 통상적인 다른 식약을 포함할 수 있음을 이해해야 한다.

일반식(I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량은 예를 들어, 인간 또는 다른 동물의 연령 및 체중, 치료를 요하는 정확한 상태 및 그의 심각성, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 많은 요인에 달려있을 것이고, 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 재량에 달려있다. 그러나, 그렐린 수용체에 의해 매개된 질환의 치료를 위한 일반식(I)의 화합물의 유효량은 일반적으로 1 일당 수용자(동물)의 0.1 내지 100 mg/kg 체중 및 보다 통상적으로 1 일당 1 내지 10 mg/kg 체중 범위일 것이다. 따라서, 70 kg 성체 동물에 대해, 실제 1 일당 투여량은 일반적으로 70 내지 700 mg일 수 있고 이 양은 1 일당 단일 용량으로 또는 보다 일반적으로 전체 매일 용량이 동일하도록 다수(예컨대 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회)의 1 일당 하위-용량으로 주어질 수 있다. 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 유효량은 일반식(I)의 화합물 그 자체의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다.

본 발명에 사용하기 위한 일반식(I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가의 실시양태에서, 일반식(I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 추가의 치료제와 함께 포함하는 조합물을 제공하며, 이는 예를 들어 추가의 항비만 제제일 수 있다. 또 다른 추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 그렐린 수용체에 의해 매개된 질환의 치료에서 일반식(I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 추가의 치료제를 포함하는, 조합물의 용도를 제공한다.

일반식(I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 때, 화합물은 임의의 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

상기 언급된 조합물은 약제적 제형의 형태로 사용하기에 편리하게 제공될 수 있으며, 따라서 최적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 상기 정의된 것과 같은 조합물을 포함하는 약제적 제형은 본 발명의 추가의 실시양태를 포함한다. 그러한 조합물의 개별적 성분은 별개의 또는 조합된 약제적 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.

동일한 제형으로 조합될 때, 2 개의 화합물은 안정하고 서로 및 제형의 다른 성분과 양립할 수 있어야 하고, 투여를 위해 제형화될 수 있음을 이해할 것이다. 별도로 제형화될 때, 그들 화합물은 당해 분야의 그러한 화합물에 대해 공지된 방식으로 임의의 편리한 제형으로 편리하게 제공될 수 있다.

화합물이 동일한 질병에 대해 활성인 제 2 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 그 화합물이 단독으로 사용될 때와 다를 수 있다. 적절한 용량은 당 분야의 숙련자에 의해 용이하게 이해될 것이다.

본 발명의 화합물은 특히 상기 그렐린 수용체에 의해 매개된 질환의 치료에서 또 다른 약리학적 활성 화합물과, 또는 2개 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 유용하게 결합될 수 있다. 예를 들어, 그렐린 수용체 효능제, 특히 상기 정의된 일반식(I)의 화합물, 또는 그 화합물의 전구 약물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 다음으로부터 선택된 하나 이상의 시약과 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다;

- 아편 유사 진통제, 예를 들어 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디히드로코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 펜타조신;

- 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예를 들어 아스피린, 디클로페낙(diclofenac), 디푸니살(diflunisal), 에토돌락(etodolac), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루페니살(flufenisal), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 멜록시캄(meloxicam), 나부메톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 니메설리드(nimesulide), 니트로플루비프로펜(nitroflurbiprofen), 올살라진(olsalazine), 옥사프로진(oxaprozin), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 설파살라진(sulfasalazine), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin) 또는 졸메피락(zomepirac);

- 바르비투르레이트 진정제, 예를 들어 아모바르비탈(amobarbital), 아프로바르비탈(aprobarbital), 부타바르비탈(butabarbital), 부탈비탈(butalbital), 메포바르비탈(mephobarbital), 메타르비탈(metharbital), 메토헥시탈(methohexital), 펜토바르비탈(펜트obarbital), 페노바르비탈(phenobarbital), 세코바르비탈(secobarbital), 탈부탈(talbutal), 티아밀랄(thiamylal) 또는 티오펜탈;

- 진정 작용을 갖는 벤조디아제핀, 예를 들어 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 클로라제페이트(clorazepate), 디아제팜(diazepam), 플루라제팜(flurazepam), 로라제팜(lorazepam), 옥사제팜(oxazepam), 테마제팜(temazepam) 또는 트리아졸람(triazolam);

- 진정 작용을 갖는 H1 길항제, 예를 들어 디펜히드라민(diphenhydramine), 피릴아민(pyrilamine), 프로메타진(promethazine), 클로르페니라민(chlorpheniramine) 또는 클로르시클라진(chlorcyclizine);

- 진정제, 예컨대 글루테티미드(glutethimide), 메프로바메이트(meprobamate), 메타콸론(methaqualone) 또는 디클로랄페나존(dichloralphenazone);

- 골격근 이완제, 예를 들어 바클로펜(baclofen), 카리소프로돌(carisoprodol), 클로르족사존(chlorzoxazone), 시클로벤자프린(cyclobenzaprine), 메토카르바몰(methocarbamol) 또는 오르페나드린(orphenadrine);

- NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 덱스트로메토르판(dextromethorphan)((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 또는 그의 대사산물 덱스트로판((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴(memantine), 피롤로퀴놀린 퀴닌, cis-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복실산, 부디핀(budipine), EN-3231(MorphiDex(등록 상표), 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합물 제형), 토피라메이트(topiramate), 네라멕산(neramexane) 또는 페르진포텔(perzinfotel)(NR2B 길항제를 포함함), 예를 들어 이펜프로딜(ifenprodil), 트락소프로딜(traxoprodil) 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸}-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논;

- 알파-아드레날린 제제, 예를 들어 독사조신(doxazosin), 탐술로신(tamsulosin), 클로니딘(clonidine), 구안파신(guanfacine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 모다피닐(modafinil), 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;

- 트리시클릭 항우울제, 예를 들어 데시프라민(desipramine), 이미프라민(imipramine), 아미트립틸린(amitriptyline) 또는 노르트립틸린(nortriptyline);

- 항경련제, 예를 들어 카바마제핀(carbamazepine), 라모트리진(lamotrigine), 토피라메이트(topiramate) 또는 발프로에이트(valproate);

- 타키키닌(tachykinin)(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어 (알파R,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6,13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트(aprepitant), 라네피탄트(lanepitant), 다피탄트(dapitant) 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);

- 무스카린(muscarinic) 길항제, 예를 들어 옥시부티닌(oxybutynin), 톨터로딘(tolterodine), 프로피베린(propiverine), 염화 트로피움(trospium chloride), 다리페나신(darifenacin), 소리페나신(solifenacin), 테미베린(temiverine) 및 이프라트로피움(ipratropium);

- COX-2 선택적 억제제, 예를 들어 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 파레콕시브(parecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 데라콕시브(deracoxib), 에토리콕시브(etoricoxib), 또는 루미라콕시브(lumiracoxib);

- 콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰(paracetamol);

- 신경 이완제, 예컨대 드로페리돌(droperidol), 클로르프로마진(chlorpromazine), 할로페리돌(haloperidol), 퍼페나진(perphenazine), 티오리다진(thioridazine), 메소리다진(mesoridazine), 트리플루오로페라진(trifluoperazine), 플루페나진(fluphenazine), 클로자핀(clozapine), 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperidone), 지프라시돈(ziprasidone), 퀘티아핀(quetiapine), 세르틴돌(sertindole), 아리피프라졸(aripiprazole), 소네피프라졸(sonepiprazole), 블로난세린(blonanserin), 일로페리돈(iloperidone), 페로스피론(perospirone), 라클로프리드(raclopride), 조테핀(zotepine), 비페프루녹스(bifeprunox), 아세나핀(asenapine), 루라시돈(lurasidone), 아미설프리드(amisulpride), 발라페리돈(balaperidone), 팔린도르(palindore), 에플리반세린(eplivanserin), 오사네탄트(osanetant), 리모나반트(rimonabant), 메클리네르탄트(meclinertant), Miraxion(등록 상표) 또는 사리조탄(sarizotan);

- 바닐로이드(vanilloid) 수용체 효능제(예를 들어 레지니페라톡신(resiniferatoxin)) 또는 길항제(예를 들어 캡사제핀(capsazepine));

- 과도적 수용체 전위 양이온 채널 아형(V1, V2, V3, V4, M8, A1) 효능제 또는 길항제;

- 베타-아드레날린 제제, 예컨대 프로프라놀롤(propranolol);

- 국소 마취제, 예컨대 멕실레틴(mexiletine);

- 코르티코스테로이드(corticosteroid), 예컨대 덱사메타손(dexamethasone);

- 5-HT 수용체 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT1B/1D 효능제, 예컨대 엘렙트립탄(eletriptan), 수마트립탄(sumatriptan), 나라트립탄(naratriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan) 또는 리자트립탄(rizatriptan);

- 5-HT2A 수용체 길항제, 예컨대 R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올(MDL-100907);

- 콜린성(니코틴성) 진통제, 예컨대 이스프로니클린(ispronicline)(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 또는 니코틴;

- 트라마돌(Tramadol)(등록 상표);

- PDEV 억제제, 예컨대 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필(sildenafil)), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온(IC-351 또는 타달라필(tadalafil)), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필(vardenafil)), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘e-5-카르복사미드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠술폰아미드;

- 알파-2-델타 리간드 예컨대 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, (1알파,3 알파,5알파)(3-아미노-메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3 아미노메틸-5 메틸-헵탄산, (3S,5R)-3 아미노-5 메틸-헵탄산, (3S,5R)-3 아미노-5 메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3 아미노메틸-5 메틸-옥탄산, (3S,5R)-3 아미노-5 메틸-노난산, (3S,5R)-3 아미노-5 메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;

- 카나비노이드(cannabinoid);

- 대사성 글루타메이트 아형 1 수용체(mGluR1) 길항제;

- 세로토닌(serotonin) 재흡수 억제제, 예컨대 세르트랄린(sertraline), 세르트랄린 대사산물 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴(fluoxetine), 노르플루옥세틴(norfluoxetine)(플로옥세틴 데스메틸 대사산물), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 시탈로프람(citalopram), 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람(escitalopram), d,l-펜플루라민(fenfluramine), 페목세탄(femoxetine), 이폭세틴(ifoxetine), 시아노도티에핀(cyanodothiepin), 리톡세틴(litoxetine), 다폭세틴(dapoxetine), 네파조돈(nefazodone), 세리클라민(cericlamine) 및 트라조돈(trazodone);

- 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대 마프로틸린(maprotiline), 로페프라민(lofepramine), 미르타자핀(mirtazapine), 옥사프로틸린(oxaprotiline), 페졸라민(fezolamine), 토목세틴(tomoxetine), 미안세린(mianserin), 부프로피온(bupropion), 부프로피온 대사물 히드록시부프로프리온, 노미펜신(nomifensine) 및 빌록사진(viloxazine)(Vivalan(등록 상표)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 리복세틴(reboxetine), 특히 (S,S)-리복세틴;

- 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신(venlafaxine), 벤라팍신 대사산물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민(clomipramine), 클로미프라민 대사산물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴(duloxetine), 밀나시프란(milnacipran) 및 이미프라민(imipramine);

- 유도성 일산화질소 합성 효소(iNOS) 억제제, 예컨대 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3 피리딘카르보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카르복사미딘, 또는 구아니디노에틸디술피드;

- 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질(donepezil);

- 프로스타글란딘 E2 아형 4(EP4) 길항제 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카르보닐]-4-메틸벤젠술폰아미드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;

- 류코트리엔 B4 길항제; 예컨대 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-히드록시-크로만-7-일)-시클로펜탄카르복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 또는 DPC-11870,

- 5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 질레우톤(zileuton), 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138), 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸)-1,4-벤조퀴논(CV-6504);

- 나트륨 채널 봉쇄제, 예컨대 리도카인;

- 칼슘 채널 봉쇄제, 예컨대 지코노티드(ziconotide), 조니사미드(zonisamide), 미베프라딜(mibefradil);

- 5-HT3 길항제, 예컨대 온단세트론(ondansetron);

- 화학 요법제, 예컨대 옥살리플라틴(oxaliplatin), 5-플루오로우라실, 류코보린(leucovorin), 파클리탁셀(paclitaxel);

- 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP) 길항제;

- 브라디키닌(bradykinin)(BK1 및 BK2) 길항제;

- 전압 게이트된 나트륨 의존성 채널 봉쇄제(Na_v1 _.3, Na_v1 _.7, Na_v1 _.8);

- 전압 의존성 칼슘 채널 봉쇄제(N-형, T-형);

- P2X(이온 채널형 ATP 수용체) 길항제;

- 산-감지 이온 채널(ASIC1a, ASIC3) 길항제;

- 안지오텐신(Angiotensin) AT2 길항제;

- 케모카인(Chemokine) CCR2B 수용체 길항제;

- 카텝신(Cathepsin)(B, S, K) 억제제;

- 시그마 1 수용체 효능제 또는 길항제;

및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.

그러한 조합물은 치료에서 시너지 활성을 포함하여 상당한 이점을 제공한다.

본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는 모든 출판물은 각각의 개별적인 출판물이 완전히 개시된 것처럼 본원에서 참고로 인용되도록 구체적으로 및 개별적으로 언급된 것처럼 본원에 참고로 인용된다.

일반적 합성

본 출원 전반에 걸쳐, 하기 약어는 하기 의미로 사용된다:

DCM 디클로로메탄

DMA N,N-디메틸아세트아미드

DME 1,2-디메톡시에탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭사이드

EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염

EtOAc 에틸 아세트산염

EtOH 에탄올

ESI 전자 분무 이온화

HOBT 1-히드록시벤즈트리아졸

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염

HPLC 고압 액체 크로마토그래피

LC 액체 크로마토그래피

LG 이탈기

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MHz 메가헤르쯔

MS 질량 분광법

NMR 핵 자기 공명

PG 보호기

T3P 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드

TBME 메틸 tert-부틸 에테르

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

tR 체류 시간

UV 자외선

"염기"라는 용어는 마찬가지로 사용된 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에서 일반적으로 사용되는 임의의 염기는 여기서 똑같이 사용될 수 있다. 그러한 염기의 예는 하기를 포함한다: 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 인산 칼륨, 및 수산화 바륨; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 및 수소화 칼륨; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 및 칼륨 t-부톡시드; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 및 탄산 세슘; 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소 리튬, 탄산수소 나트륨, 및 탄산수소 칼륨; 아민, 예컨대 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 루티딘(lutidine), 및 콜리딘(colidine); 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드, 리튬 디이소프로필 아미드, 칼륨 디이소프로필 아미드, 나트륨 디이소프로필 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드. 이들 중에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN, DABCO, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 칼륨, 수산화 칼륨, 인산 칼륨, 수산화 바륨, 및 탄산 세슘이 바람직하다.

반응은 통상적으로 및 바람직하게는 비활성 용매의 존재 하에서 수행된다. 사용되어야 하는 용매의 특성에 대해 어떠한 특별한 제한도 없고, 단 그 용매는 반응 또는 관련 시약에 대해 악영향을 미치지 않으며 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있다. 적합한 용매의 예는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 디클로로에탄; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, THF, 및 디옥산; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 니트로벤젠; 아미드, 예컨대, DMF, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 및 헥사메틸인산 트리아미드; 아민, 예컨대 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 및 N,N-디에틸아닐린; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 및 부탄올; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 및 벤조니트릴; 술폭사이드, 예컨대 디메틸 술폭사이드(DMSO) 및 술폴란; 케톤, 예컨대 아세톤 및 디에틸케톤을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 이들 중에서, DMF, DMA, DMSO, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는 용매가 바람직하다.

실시예

본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에 예시되는데, 달리 언급하지 않는 한: 모든 시약은 상업적으로 입수 가능하며, 모든 조작은 실온 또는 주위 온도, 즉 약 18 내지 25 ℃의 범위에서 수행되며; 용매의 증발은 약 60 ℃에 이르는 욕조 온도로 감압 하에 회전 증발기를 사용하여 수행되며; 반응은 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 저해상도 질량 스펙트럼(LC-MS)에 의해 모니터링되며 반응 시간은 단지 예시를 위해 주어지고; 모든 단리된 화합물의 구조와 순도는 하기 기법: TLC(Merck 실리카 겔 60 F₂₅₄ 예비 코팅된 TLC 플레이트 또는 Merck NH2 F₂₅₄ 예비 코팅된 HPTLC 플레이트), 질량 분광법 또는 NMR 중의 적어도 하나에 의해 보장된다. 수율은 단지 예시적인 목적을 위해 주어진다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 Wakogel(등록 상표) C-300HGT 또는 Fuji Silysia Chromatorex(등록 상표) DM2035(아미노 타입, 30-50 마이크로미터) 또는 Biotage 실리카(32-63 mm, KP-Sil) 또는 Biotage 아미노 결합 실리카(35-75 mm, KP-NH)를 사용하여 수행된다. 저해상도 질량 스펙트럼 데이터(ESI)는 하기 장치로 얻는다:

장치; UV2487 검출기 및 ZQ2000 질량 분석계가 있는 Waters Alliance 2695 HPLC 시스템.

HPLC(예비 LC-MS)를 이용한 화합물의 정제는 하기 장치 및 조건에 의해 수행된다.

장치; Waters MS-트리거 자동-정제 시스템,

컬럼; Waters XBridge C18, 19 x 50 mm, 5 마이크로미터 입경,

조건 A: 메탄올 또는 아세토니트릴 / 0.05% (v/v) 암모니아 수용액,

조건 B: 메탄올 또는 아세토니트릴 / 0.05% (v/v) 포름산 수용액,

HPLC 체류 시간을 결정하는 조건:

방법: QC1

장치: TUV 검출기 및 ZQ2000 질량 분석계가 있는 Waters ACQUITY Ultra Performance LC

컬럼: Waters ACQUITY C18, 2.1 x 100 mm, 1.7 마이크로미터 입경

컬럼 온도: 60 ℃

유속: 0.7 mL/min

실행 시간: 3 min

UV 검출: 210 nm

MS 검출: ESI 양/음 모드

이동상:

A1: 10 mM 아세트산암모늄

B1: 아세토니트릴

표 1. 그라디언트 프로그램:

[표 1]

방법: QC2

장치: 2996PDA 검출기 및 ZQ2000 질량 분석계가 있는 Waters Alliance2795 HPLC 시스템

컬럼: XBridge C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 마이크로미터 입경

컬럼 온도: 45 ℃

유속: 1.2 mL/min

실행 시간: 4.5 min

UV 검출: 210-400 nm(스캔 범위)

MS 검출: ESI 양/음 모드

이동상:

A: 물

B: 아세토니트릴

C: 1% 포름산 수용액

D: 1% 암모니아 수용액

표 2. 그라디언트 프로그램:

[표 2]

NMR 데이터는 달리 언급되지 않는 한, ppm(parts per million)의 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대해 상대적인 용매로서 중수소화 클로로포름(99.8% D) 또는 디메틸술폭사이드(99.9% D)를 사용하여 270 MHz(JEOL JNM-LA270 분광계) 또는 300 MHz(JEOL JNM-LA300)에서 결정되고; 사용된 통상적인 약어는 하기와 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 넓음, 등. 화학적 기호는 그들의 통상적인 의미를 갖는다; M(mol(s) per liter), L(리터(들)), mL(밀리리터(들)), g(그램(들)), mg(밀리그램(들)), mol(몰(들)), mmol(밀리몰(들)).

각각의 제조된 화합물은 일반적으로 ChemBioDraw(Ultra, 버전 12.0, CambridgeSoft)로 명명된다.

일반식(I)의 테트라히드로피라졸로피리딘 유도체 모두는 하기 제시된 일반적인 방법에 기재된 절차에 의해 또는 실시예 섹션 및 제조 섹션에 기재된 특정 방법에 의해 또는 이의 일상적 변형에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 또한 여기에 사용된 임의의 신규 중간체 외에, 일반식(I)의 테트라히드로피라졸로피리딘 유도체를 제조하기 위한 제조 공정 중의 임의의 하나 이상을 포함한다.

하기 일반적인 방법에서, 기술어구는 달리 언급되지 않는 일반식(I)의 테트라히드로피라졸로피리딘 유도체에 대해 이전에 정의된 것과 같다.

[화학식 4]

<도식 A>

R²가 페닐일 때, 일반식 (I-a) 또는 (I-b)의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다. 단계 A-a에서, 일반식(III)의 화합물은 적합한 축합 시약, 예컨대 T3P, HBTU 및 EDC-HOBT(이들로만 제한되지 않음)을 사용하여 일반식(XXII)의 화합물에 의한 아미드화에 의해 일반식(II)의 타르타르산염 화합물로부터 제조될 수 있다. 축합은 바람직하게는 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, THF, DMF, DMA 및 CH₂Cl₂ 중에서 약 -40 내지 60 ℃의 온도에서 약 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.

단계 A-b에서, 일반식(IV)의 화합물은 탈보호에 의해 일반식(III)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 탈보호는 당 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법(T. W. Greene 등에 의해 편집된 "Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition"에 기재된 통상적인 아미노 보호기(John Wiley & Sons, 2007))에 의해 수행될 수 있다.

단계 A-c에서, 일반식(V)의 화합물은 적합한 축합 시약, 예컨대 T3P, HBTU 및 EDC-HOBT(이들로만 제한되지 않음)을 사용하여 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산의 아미드화에 의해 일반식(IV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 축합은 바람직하게는 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, THF, DMF, DMA 및 CH₂Cl₂ 중에서 약 0 내지 60 ℃의 온도에서 약 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.

단계 A-d에서, 일반식(I-a)의 화합물은 예비 LC-MS를 사용하여 탈보호 반응 및 정제에 의해 R⁴가 H인 일반식(V)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 탈보호는 당 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법(T. W. Greene 등에 의해 편집된 "Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition"에 기재된 통상적인 아미노 보호기(John Wiley & Sons, 2007))에 의해 수행될 수 있다. 일반식(I-a)의 화합물은 예비 LC-MS를 사용하는 정제에 의해 부분 입체 이성질체의 혼합물로부터 단리 할 수 있다.

단계 A-e에서, 일반식(VI)의 화합물은 CO 분위기 하에 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, THF, MeCN, DMF, DMA, EtOH, 및 MeOH 중의 알코올의 존재 하에 적합한 촉매 작용, 예컨대 아세트산 팔라듐(II)과 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판의 조합(이것으로만 제한되지 않음)을 사용하는 CO 삽입 반응에 의해 R⁴가 할로겐인 일반식(V)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 0 내지 150 ℃의 온도에서 약 30 분 내지 72 시간 동안 수행될 수 있다. 대안으로, 반응은 다른 일산화 탄소 공급원, 예컨대 포름산 페닐/트리에틸아민 및 몰리브덴 헥사카르보닐에 의해 수행될 수 있다.

단계 A-f에서, 일반식(VII)의 화합물은 일반식(VI)의 에스테르 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 가수분해는 통상적인 절차에 의해 수행될 수 있다. 통상적인 절차에서, 가수분해는 염기 상태 하에, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬의 존재 하에 수행된다. 적합한 용매는 물, MeOH, EtOH, 프로판올, 부탄올, 2-메톡시에탄올, 에틸렌 글리콜, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, 및 DMA를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 반응은 약 20 내지 100 ℃의 온도에서 약 10 분 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.

단계 A-g에서, 일반식(VIII)의 화합물은 적합한 시약, 예컨대 NaBH₄-CDI 및 BH₃-THF(이들로만 제한되지 않음)을 사용하여 일반식(VII)의 카르복실산 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 환원은 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, THF, DME, 1,4-디옥산, MeCN, DMF, DMA, EtOH, MeOH 및 물 중에서 약 -20 내지 60 ℃의 온도에서 약 5 분 내지 12 시간 동안 수행될 수 있다. 대안으로, 일반식(VIII)의 화합물은 다른 환원제, 예컨대 LiBH₄, LiAH₄ 및 수소화 디이소부틸 알루미늄에 의한 일반식(VI)의 에스테르 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.

단계 A-h에서, 일반식(I-b)의 화합물은 예비 LC-MS를 사용하는 탈보호 반응 및 정제에 의해 일반식(VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 탈보호는 당 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법(T. W. Greene 등에 의해 편집된 "Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition"에 기재된 통상적인 아미노 보호기(John Wiley & Sons, 2007))에 의해 수행될 수 있다. 일반식(I-b)의 화합물은 예비 LC-MS를 사용하는 정제에 의해 부분 입체 이성질체의 혼합물로부터 단리 할 수 있다.

[화학식 5]

<도식 B>

R²가 CH₂-페닐(CH₂OH) 또는 CH₂-피리딜일 때, 일반식 (I-c) 또는 (I-d)의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.

단계 B-a에서, 일반식(IX)의 화합물은 적합한 축합 시약, 예컨대 T3P, HBTU 및 EDC-HOBT(이들로만 제한되지 않음)를 사용하여 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜트-4-이노산에 의한 아미드화에 의해 일반식(II)의 타르타르산염 화합물로부터 제조될 수 있다. 축합은 바람직하게는 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, THF, DMF, DMA 및 CH₂Cl₂ 중의 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 약 -40 내지 60 ℃의 온도에서 약 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.

단계 B-b에서, 일반식(X)의 화합물은 탈보호에 의해 일반식(IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 탈보호는 당 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법(T. W. Greene 등에 의해 편집된 "Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition"에 기재된 통상적인 아미노 보호기(John Wiley & Sons, 2007))에 의해 수행될 수 있다.

단계 B-c에서, 일반식(XI)의 화합물은 적합한 축합 시약, 예컨대 T3P, HBTU 및 EDC-HOBT(이들로만 제한되지 않음)을 사용하여 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산의 아미드화에 의해 일반식(X)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 축합은 바람직하게는 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, THF, DMF, DMA 및 CH₂Cl₂ 중에서 약 0 내지 60 ℃의 온도에서 약 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.

단계 B-d에서, 일반식(XII)의 화합물은 일반식(XI)의 화합물 및 일반식(XIII)의 아릴 할라이드 화합물과의 Sonogashira 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 팔라듐 촉매 작용, 예컨대 디클로로 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐, 첨가제, 예컨대 요오드화 구리(I)(이들로만 제한되지 않음)의 존재 하에 및 바람직하게는 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, MeCN, DME, THF, DMF, DMA, 톨루엔 및 CH₂Cl₂ 중의 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 약 -20 내지 120 ℃의 온도에서 약 30 분 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.

단계 B-e에서, 일반식(XIV)의 화합물은 일반식(XII)의 아세틸렌 화합물의 수소화에 의해 제조될 수 있다. 반응은 금속 촉매 작용, 예컨대 산화 백금(IV), 탄소 상의 팔라듐 및 탄소 상의 수산화 팔라듐(II)의 존재 하에 수소 분위기 하에 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, DME, THF, EtOH 및 MeOH 중에서 약 0 내지 70 ℃의 온도에서 약 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 EtOH 및 MeOH 중의 다른 수소 공급원, 예컨대 포름산, 포름산 암모늄 및 1,4-시클로헥사디엔에 의해 수행될 수 있다.

단계 B-f에서, 일반식(I-c)의 화합물은 탈보호에 의해 R⁶이 H인 일반식(XIV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 탈보호는 당 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법(T. W. Greene 등에 의해 편집된 "Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition"에 기재된 통상적인 아미노 보호기(John Wiley & Sons, 2007))에 의해 수행될 수 있다.

단계 B-g에서, 일반식(XV)의 화합물은 CO 분위기 하에 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, THF, MeCN, DMF, DMA, EtOH, 및 MeOH 중의 알코올의 존재 하에 적합한 촉매 작용, 예컨대 아세트산 팔라듐(II)과 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판의 조합(이것으로만 제한되지 않음)을 사용하는 CO 삽입 반응에 의해 R⁶이 할로겐인 일반식(XIV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 약 0 내지 150 ℃의 온도에서 약 30 분 내지 72 시간 동안 수행될 수 있다. 대안으로, 반응은 다른 일산화 탄소 공급원, 예컨대 포름산 페닐/트리에틸아민 및 몰리브덴 헥사카르보닐에 의해 수행될 수 있다.

단계 B-h에서, 일반식(XVI)의 화합물은 일반식(XV)의 에스테르 화합물의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 가수분해는 통상적인 절차에 의해 수행될 수 있다. 통상적인 절차에서, 가수분해는 염기 상태 하에, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬의 존재 하에 수행된다. 적합한 용매는 물, MeOH, EtOH, 프로판올, 부탄올, 2-메톡시에탄올, 에틸렌 글리콜, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, 및 DMA를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 반응은 약 20 내지 100 ℃의 온도에서 약 10 분 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.

단계 B-i에서, 일반식(XVII)의 화합물은 적합한 시약, 예컨대 NaBH₄-CDI 및 BH₃-THF(이들로만 제한되지 않음)을 사용하는 일반식(XVI)의 카르복실산 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 환원은 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, THF, DME, 1,4-디옥산, MeCN, DMF, DMA, EtOH, MeOH 및 물 중에서 약 -20 내지 60 ℃의 온도에서 약 5 분 내지 12 시간 동안 수행될 수 있다. 대안으로, 일반식(XVII)의 화합물은 다른 환원제, 예컨대 LiBH₄, LiAH₄ 및 수소화 디이소부틸 알루미늄에 의한 일반식(XV)의 에스테르 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.

단계 B-j에서, 일반식(I-d)의 화합물은 탈보호에 의해 일반식(XVII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 탈보호는 당 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법(T. W. Greene 등에 의해 편집된 "Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition"에 기재된 통상적인 아미노 보호기(John Wiley & Sons, 2007))에 의해 수행될 수 있다.

[화학식 6]

<도식 C>

단계 C-a에서, 일반식(XIX)의 화합물은 알릴 알코올과의 Heck 반응에 의해 일반식(XIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세트산염 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 염기, 예컨대 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 트리에틸아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민(이들로만 제한되지 않음)의 존재 하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 첨가제, 예컨대 염화 테트라부틸암모늄, 염화 벤질트리메틸암모늄 및 브롬화 테트라부틸암모늄이 이 반응에 사용될 수 있다. 적합한 용매는 DMF, DMA, THF, DME, 1,4-디옥산 및 트리에틸아민이다. 반응은 약 20 내지 150 ℃의 온도에서 약 1 내지 48 시간 동안 수행될 수 있다.

단계 C-b에서, 일반식(XX)의 화합물은 Strecker 반응에 의해 일반식(XIX)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 THF, EtOH, MeOH 및 물 중의 시안화물 공급원, 예컨대 시안화 리튬, 시안화 나트륨, 시안화 칼륨 및 트리메틸실릴 니트릴 및 암모니아의 존재 하에 약 20 내지 60 ℃의 온도에서 약 1 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.

단계 C-c에서, 일반식(XXI)의 화합물은 일반식(XX)의 니트릴 화합물의 가수분해 반응에 의해 제조될 수 있다. 가수분해는 통상적인 절차에 의해 수행될 수 있다. 통상적인 절차에서, 가수분해는 산성 상태 하에, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 물, THF, DME 및 1,4-디옥산 중의 HCl 및 H₂SO₄의 존재 하에 수행된다. 반응은 약 20 내지 100 ℃의 온도에서 약 10 분 내지 24 시간 동안 수행될 수 있다.

단계 C-d에서, 일반식(XXII)의 화합물은 아미노 부분의 보호에 의해 일반식(XXI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 보호는 당 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법(T. W. Greene 등에 의해 편집된 "Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition"에 기재된 통상적인 아미노 보호기(John Wiley & Sons, 2007))에 의해 수행될 수 있다.

하기 일반적 합성에서 모든 출발 물질은 상업적으로 입수할 수 있거나, 중간체 합성 부분에 달리 명시된, 당 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다.

핵 합성 부분

핵 화합물은 WO97/24369에 따라 제조한다. 핵 화합물의 명칭 및 구조는 표 3에 제시되어 있다.

[표 3]

중간체 합성 부분

중간체 화합물은 하기와 같이 제조한다. 중간체 화합물의 명칭 및 구조는 표 4에 제시되어 있다.

중간체 1: 2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-4-(2-(메틸술포닐) 페닐) 부탄산

단계 1: 3-(2-(메틸술포닐)페닐)프로판알

알릴 알콜(0.47 mL, 6.9 mmol), 1-요오도-2-(메틸술포닐)벤젠(1.3 g, 4.6 mmol), 팔라듐(II) 아세트산염(21 mg, 0.092 mmol), 염화 테트라부틸암모늄(1.3 g, 4.6 mmol) 및 중탄산 나트륨(0.97 g, 12 mmol)을 플라스크 내의 DMF(13 mL)에 용해시킨다. 그 후, 플라스크를 질소 가스로 치환한다. 혼합물을 40 ℃에서 교반한다. 혼합물의 색이 진한 적색으로 변했다. 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 분리를 위해 물(30 mL) 및 EtOAc(100 mL)로 희석한다. 유기층을 물(40 mL x 2)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액을 진공 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 5-30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻는다(0.69 g, 70% 수율).

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 9.83 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 6.6, 6.6 Hz), 7.46-7.38 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.18 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.4 Hz).

단계 2: 2-아미노-4-(2-(메틸술포닐)페닐)부탄니트릴

밀봉된 튜브에서 디에틸 에테르(1 mL) 중의 3-(2-(메틸술포닐)페닐)프로판알(0.69 g, 3.2 mmol) 및 트리메틸실란카르보니트릴(0.65 mL, 4.8 mmol)의 혼합물에 요오드화 아연(1 mg)을 첨가한다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, MeOH 중의 7M 암모니아(2.8 mL, 19 mmol)를 서서히 첨가하고, 혼합물을 50 ℃로 가열하고 18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻는다(0.84 g, >99% 수율).

MS (ESI) m/z: 239 (M+H) ⁺.

단계 3: 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)부탄산

12M 염산(2.7 mL, 32 mmol) 중의 2-아미노-4-(2-(메틸술포닐)페닐)부탄니트릴(0.77 g, 3.2 mmol)의 용액을 7 시간 동안 교반하면서100 ℃에서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 혼합물에 1,4-디옥산(3 mL)을 첨가한다. 그 후 pH가 10을 초과하게 될 때까지 10M 수성 NaOH를 혼합물에 첨가한다. 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(0.85 g, 3.9 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 혼합물을 분리를 위해 헥산(40 mL) 및 물(20 mL)로 희석한다. 수성층을 헥산(40 mL)으로 세척하고 그 후 2M 염산(pH가 1로 조절됨)의 첨가에 의해 산성화시킨다. 결과의 수성 현탁액을 DCM(30 mL x 2)으로 추출한다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액을 진공 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻는다(0.74 g, 64% 수율).

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.44-7.39 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.42-4.32 (1H,m), 3.21-3.01 (2H, m), 3.10 (3H, s), 2.31-2.08 (2H, m), 1.45 (9H, s). COOH의 수소는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 258 (M-Boc+H) ⁺, 356 (M-H) ^-.

중간체 2: 4-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

단계 1: 3-(4-브로모-2-클로로페닐)프로판알

표제 화합물은 4-브로모-2-클로로-1-요오도벤젠(1.6 g, 5.0 mmol)으로부터 중간체 1의 단계 1과 유사한 방식으로 86% 수율(1.1 g, 갈색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 9.80 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.01 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.78 (2H, t, J = 8.6 Hz).

단계 2: 2-아미노-4-(4-브로모-2-클로로페닐)부탄니트릴

표제 화합물은 3-(4-브로모-2-클로로페닐)프로판알(1.1 g, 4.3 mmol)로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 방식으로 >99% 수율(1.2 g, 갈색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.66 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.93-2.88 (2H, m), 2.04 (2H, dt, J=7.3, 7.3 Hz). NH ₂ 의 수소는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 273 (M+H) ⁺.

단계 3: 4-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

표제 화합물은 2-아미노-4-(4-브로모-2-클로로페닐)부탄니트릴(1.2 g, 4.4 mmol)로부터 중간체 1의 단계 3과 유사한 방식으로 98% 수율(1.7 g, 갈색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.44-4.30 (1H, m), 2.90-2.65 (2H, m), 2.21-1.84 (2H, m), 1.46 (9H, s). COOH의 수소는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 336 (M-^tBu+H) ⁺, 390 (M-H) ^-.

중간체 3: 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

단계 1: 2-아미노-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)부탄니트릴

표제 화합물은 3-(4-브로모-2-플루오로페닐)프로판알(0.85 g, 3.7 mmol)로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 방식으로 94% 수율(0.89 g, 갈색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 257 (M+H) ⁺.

단계 2: 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

표제 화합물은 2-아미노-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)부탄니트릴(0.89 g, 3.5 mmol)로부터 중간체 1의 단계 3과 유사한 방식으로 78% 수율(1.0 g, 갈색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 320 (M-^tBu+H) ⁺, 374 (M-H) ^-.

중간체 4: 4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

단계 1: 3-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판알

표제 화합물은 4-브로모-1-플루오로-2-요오도벤젠(1.5 g, 5.0 mmol)로부터 중간체 1의 단계 1과 유사한 방식으로 68% 수율(0.79 g, 갈색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 9.78 (1H, s), 7.34-7.26 (2H, m), 6.94-6.85 (1H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.2 Hz).

단계 2: 2-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)부탄니트릴

표제 화합물은 3-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판알(0.79 g, 3.4 mmol)로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 방식으로 99% 수율(0.87 g, 갈색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.25 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J = 9.0, 9.0 Hz), 3.65 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (2H, J = 7.6 Hz), 2.08-2.01 (2H, m). NH ₂ 의 수소는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 257 (M+H) ⁺.

단계 3: 4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

표제 화합물은 2-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)부탄니트릴(0.87 g, 3.4 mmol)로부터 중간체 1의 단계 3과 유사한 방식으로 48% 수율(0.61 g, 갈색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.23 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 9.2, 9.2 Hz), 5.14 (1H, d, J = 7.3Hz), 4.33-4.18 (1H, m), 2.78-2.63 (2H, m), 2.25-1.82 (2H, m), 1.47 (9H, s). COOH의 수소는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 275 (M-Boc+H) ⁺, 374 (M-H) ^-.

중간체 5: 4-(2-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

단계 1: 2-아미노-4-(2-브로모페닐)부탄니트릴

표제 화합물은 3-(2-브로모페닐)프로판알(1.7 g, 8.0 mmol)로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 방식으로 >99% 수율(2.0 g, 갈색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.17 (2H, m), 7.15-7.04 (1H, m), 3.68 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.01-2.89 (2H, m), 2.17-2.01 (2H, m). NH ₂ 의 수소는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 239 (M+H) ⁺.

단계 2: 4-(2-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

표제 화합물은 2-아미노-4-(2-브로모페닐)부탄니트릴(2.0 g, 8.2 mmol)로부터 중간체 1의 단계 3과 유사한 방식으로 82% 수율(2.4 g, 갈색 검)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 7.11-7.02 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.45-4.32 (1H, m), 2.86-2.81 (2H, m), 2.30-1.88 (2H, m), 1.45 (9H, s). COOH의 수소는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 256 (M-Boc+H) ⁺, 356 (M-H) ^-.

중간체 6: (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-페닐부탄산

단계 1: (R)-메틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-페닐부타노에이트

DCM(3 mL) 중의 (R)-메틸 2-아미노-4-페닐부타노에이트 염산염(0.58 g, 2.5 mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(0.77 g, 3.8 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSC, 0.58 g, 3.0 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-ol(HOBt, 0.21 g, 1.4 mmol), 및 트리에틸아민(1.1 mL, 7.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 DCM(20 mL)으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액을 진공 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 30-70% EtOAc로 용출됨)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다(0.91 g, 95% 수율).

MS (ESI) m/z: 379 (M+H) ⁺.

단계 2: (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-페닐부탄산

THF(15 mL) 중의 (R)-메틸 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-페닐부타노에이트(0.91 g, 2.4 mmol)의 용액에 물(3 mL) 중의 LiOH 일수화물(0.30 g, 6.9 mmol)의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 휘발 물질을 진공에서 제거한다. 잔류물은 물(10 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석시킨다. 수성층은 EtOAc(20 mL)로 세척하고, 2M 염산으로 산성화시키고, 그 후 EtOAc(30 mL)로 추출한다. 유기층은 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액을 진공 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다(0.92 g, >99% 수율).

MS (ESI) m/z: 365 (M+H) ⁺, 363 (M-H) ^-.

중간체 7: 4-(4-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

단계 1: 2-아미노-4-(4-브로모페닐)부탄니트릴

표제 화합물은 3-(4-브로모페닐)프로판알(1.7 g, 7.7 mmol)로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 방식으로 >99% 수율(1.9 g, 갈색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.60 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.91-2.70 (2H, m), 2.07-1.98 (2H, m). NH ₂ 의 수소는 관찰되지 않는다.

단계 2: 4-(4-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

표제 화합물은 2-아미노-4-(4-브로모페닐)부탄니트릴(1.9 g, 7.9 mmol)로부터 중간체 1의 단계 3과 유사한 방식으로 78% 수율(2.2 g, 갈색 검)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ7.40 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.05 (1H, br), 4.35-4.09 (1H, m), 2.71-2.61 (2H, m), 2.18-1.84 (2H, m), 1.44 (9H, s). COOH의 수소는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 257 (M-Boc+H) ⁺, 355 (M-H) ^-.

중간체 8: 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

단계 1: 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로판알

표제 화합물은 2-브로모-4-플루오로-1-요오도벤젠(1.5 g, 5.0 mmol)으로부터 중간체 1의 단계 1과 유사한 방식으로 79% 수율(0.91 g, 갈색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 9.82 (1H, s), 7.31-7.20 (2H, m), 7.00-6.94 (1H, m), 3.04 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.6 Hz).

단계 2: 2-아미노-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)부탄니트릴

표제 화합물은 3-(2-브로모-4-플루오로페닐)프로판알(0.91 g, 3.9 mmol)로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 방식으로 >99% 수율(1.0 g, 갈색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 257 (M+H) ⁺.

단계 3: 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

표제 화합물은 2-아미노-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)부탄니트릴(1.0 g, 3.9 mmol)로부터 중간체 1의 단계 3과 유사한 방식으로 74% 수율(1.1 g, 갈색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ7.29-7.18 (2H, m), 6.99-6.92 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.43-4.14 (1H, m), 2.90-2.74 (2H, m), 2.27-1.83 (2H, m), 1.46 (9H, s). COOH의 수소는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 376 (M+H) ⁺, 374 (M-H) ^-.

중간체 9: 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

단계 1: 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로판알

표제 화합물은 1-브로모-2-플루오로-4-요오도벤젠(1.5 g, 5.0 mmol)으로부터 중간체 1의 단계 1과 유사한 방식으로 66% 수율(0.76 g, 갈색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 9.81 (1H, s), 7.47-7.41 (1H, m), 7.02-6.83 (2H, m), 3.00-2.76 (4H, m).

단계 2: 2-아미노-4-(4-브로모-3-플루오로페닐)부탄니트릴

표제 화합물은 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)프로판알(0.76 g, 3.3 mmol)로부터 중간체 1의 단계 2와 유사한 방식으로 97% 수율(0.82 g, 갈색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.51-7.41 (1H, m), 7.01-6.83 (2H, m), 3.61 (1H, t, J = 7.3 Hz), 2.97-2.64 (2H, m), 2.17-1.96 (2H, m). NH ₂ 의 수소는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 257 (M+H) ⁺.

단계 3: 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

표제 화합물은 2-아미노-4-(4-브로모-3-플루오로페닐)부탄니트릴(0.82 g, 3.2 mmol)로부터 중간체 1의 단계 3과 유사한 방식으로 95% 수율(1.1 g, 갈색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.47-7.41 (1H, m), 6.99-6.85 (2H, m), 5.08 (1H, d,J = 7.3 Hz), 4.41-4.08 (1H, m), 2.82-2.62 (2H, m), 2.28-1.88 (2H, m), 1.45 (9H, s). COOH의 수소는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 320 (M-^tBu+H) ⁺, 374 (M-H) ^-.

중간체 10: 4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

단계 1: 2-아미노-4-(2-브로모-5-플루오로페닐)부탄니트릴

표제 화합물은 3-(2-브로모-5-플루오로페닐)프로판알(1.1 g, 4.7 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 >99% 수율(1.3 g, 오렌지색 오일)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.53-7.48 (1H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 6.88-6.81 (1H, m), 3.76-3.63 (1H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.11-2.02 (2H, m). NH ₂ 의 수소는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 257 (M+H) ⁺.

단계 2: 4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산

표제 화합물은 2-아미노-4-(2-브로모-5-플루오로페닐)부탄니트릴(1.3 g, 5.1 mmol)로부터 중간체 1의 단계 3과 유사한 방식으로 69% 수율(1.3 g, 갈색 검)로 제조한다.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7.49-7.44 (1H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 6.85-6.77 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.40-4.31 (1H, m), 2.85-2.76 (2H, m), 2.19-1.89 (2H, m), 1.45 (9H, s). COOH의 수소는 관찰되지 않는다.

MS (ESI) m/z: 376 (M+H) ⁺, 374 (M-H) ^-.

[표 4]

실시예 1: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트

EtOAc(3 mL) 중의 (R)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(2R,3R)-2,3-디히드록시숙신산염(98 mg, 0.25 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)부탄산(0.11 g, 0.30 mmol, 중간체 1의 단계 3)의 혼합물은 빙욕수 중에서 -5 ℃로 냉각시킨다. 혼합물에 트리에틸아민(0.17 mL, 1.3 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(0.29 mL, 0.51 mmol; EtOAc 중의 1.7 M 용액)을 적가한다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물은 포화 수성 NaHCO₃₍1 mL)로 급랭시키고, 분리를 위해 EtOAc(1 mL)로 희석시킨다. 수성층은 EtOAc(1 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액은 농축시킨다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산-EtOAc, 그라디언트)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻는다(64 mg, 39% 수율).

MS (ESI) m/z: 583 (M+H) ⁺.

단계 2: (3aR)-5-(2-아미노-4-(2-(메틸술포닐)페닐)부타노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온

tert-부틸(1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트(65 mg, 0.11 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1 mL)의 혼합물은 30 분 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물은 진공에서 농축시킨다. 잔류물은 강한 양이온 교환 카트리지(Isolute(등록 상표) SCX, 1 g/6 mL, Biotage)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻는다(54 mg, 78% 수율).

MS (ESI) m/z: 483 (M+H) ⁺.

단계 3: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

EtOAc(2 mL) 중의 (3aR)-5-(2-아미노-4-(2-(메틸술포닐)페닐)부타노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(42 mg, 0.087 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(27 mg, 0.13 mmol)의 혼합물은 0 ℃로 냉각시킨다. 혼합물에 트리에틸아민(0.061 mL, 0.43 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(0.13 mL, 0.22 mmol; 1.7 M 용액 in EtOAc)을 적가한다. 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물은 진공에서 농축시킨다. 그 후, 트리플루오로아세트산(2 mL)은 잔류물에 첨가하고 혼합물은 30 분 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물은 진공에서 농축시킨다. 잔류물은 강한 양이온 교환 카트리지(Isolute(등록 상표) SCX, 1 g/6 mL, Biotage)에 의해 정제하여 부분 입체 이성질체의 혼합물을 얻는다. 혼합물은 예비 LC-MS에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 5 mg(9% 수율)을 얻는다. 바람직한 부분 입체 이성질체는 예비 LC-MS 조건 하에 더 극성인 것으로서 수집한다. 예비 LC-MS 및 품질 검사(QC) 방법에 대한 조건은 표 1 및 표 2에 나타낸다.

실시예 2: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (R)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(2R,3R)-2,3-디히드록시숙신산염(0.71 g, 1.8 mmol) 및 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-페닐부탄산(0.56 g, 2.0 mmol)으로부터 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 70% 수율(0.63 g, 백색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 505 (M+H) ⁺.

단계 2: (R)-5-((R)-2-아미노-4-페닐부타노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온

표제 화합물은 tert-부틸((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)카르바메이트(0.61 g, 1.2 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 90% 수율(0.44 g, 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 405 (M+H) ⁺.

단계 3: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

EtOAc(10 mL) 중의 (R)-5-((R)-2-아미노-4-페닐부타노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(0.44 g, 1.1 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(0.27 g, 1.3 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.46 mL, 3.3 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(1.3 mL, 2.2 mmol; EtOAc 중의 1.7 M 용액)을 적가한다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물은 진공에서 농축시킨다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 30-100% EtOAc로 용출됨)로 정제시켜 표제 화합물(0.60 g, 93%)을 고체로서 얻는다.

MS (ESI) m/z: 590 (M+H) ⁺, 588 (M-H) ^-.

단계 4: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(72 mg, 0.12 mmol)는 디옥산(2 mL) 중의 4N 염화 수소에 0 ℃에서 용해시키고, 혼합물은 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반시킨다. 혼합물은 진공에서 농축시킨다. 잔류물은 강한 양이온 교환 카트리지(Isolute(등록 상표) SCX, 1 g/6 mL, Biotage)에 의해 정제하고, 예비 LC-MS에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 5 mg(8% 수율)을 얻는다.

실시예 3: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-클로로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (R)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(2R,3R)-2,3-디히드록시숙신산염(0.20 g, 0.50 mmol) 및 4-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(0.24 g, 0.60 mmol, 중간체 2의 단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 66% 수율(0.20 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 617 (M+H) ⁺.

단계 2: (3aR)-5-(2-아미노-4-(4-브로모-2-클로로페닐)부타노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온

표제 화합물은 tert-부틸(1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트(0.20 g, 0.33 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 74% 수율(0.13 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 517 (M+H) ⁺.

단계 3: tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (3aR)-5-(2-아미노-4-(4-브로모-2-클로로페닐)부타노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(0.13 g, 0.25 mmol)으로부터 실시예 2의 단계 3과 유사한 방식으로 79% 수율(0.14 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 704 (M+H) ⁺, 702 (M-H) ^-.

단계 4: 에틸 4-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)-3-클로로벤조산염

DMF(5 mL), 및 EtOH(2 mL) 중의 tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(0.14 g, 0.19 mmol), 팔라듐(II) 아세트산염(4.3 mg, 0.019 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(8.0 mg, 0.019 mmol), 트리에틸아민(0.054 mL, 0.39 mmol)의 혼합물은 100 ℃에서 일산화 탄소 분위기 하에 밤새 가열한다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고 Celite(등록 상표)의 패드를 통해 여과시킨다. 여액은 EtOAc(10 mL)로 희석시키고 용액은 물(10 mL x 2) 및 염수(5 mL)로 세척한다. 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액을 진공 농축시킨다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 20-100% EtOAc로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻는다(0.16 g, >99% 수율).

MS (ESI) m/z: 697 (M+H) ⁺, 695 (M-H) ^-.

단계 5: 4-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)-3-클로로벤조산

THF(1 mL) 중의 에틸 4-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)-3-클로로벤조산염(0.16 g, 0.23 mmol)의 용액에 LiOH 일수화물(14 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 그 후에 물(0.2 mL) 및 MeOH(0.2 mL)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물은 분리를 위해 포화 수성 NaHCO₃₍5 mL) 및 헥산으로 희석시킨다. 수성층은 2N 염산의 첨가에 의해 산성화시키고, 결과의 현탁액은 디클로로메탄(10 mL x 2)으로 추출한다. 합한 유기층은 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻는다(0.12 g, 78%).

MS (ESI) m/z: 668 (M+H) ⁺, 666 (M-H) ^-.

단계 6: tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-클로로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

THF(1 mL) 중의 4-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)-3-클로로벤조산(0.12 g, 0.18 mmol)의 용액에 카르보닐디이미다졸(CDI, 43 mg, 0.27 mmol)이 실온에서 첨가되고, 혼합물은 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물에 물(0.3 mL) 중의 NaBH₄의 용액을 0 ℃에서 첨가한다. 10 분 동안 교반시킨 후, 반응은 2N 염산으로 0 ℃(5 방울)에서 급랭시키고 혼합물은 포화 수성 NaHCO₃의 첨가에 의해 염기화된다. 혼합물은 EtOAc(2 mL x 3)로 추출하고 합한 유기층은 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액을 진공 농축시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 50-100% EtOAc로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻는다(34 mg, 29% 수율).

MS (ESI) m/z: 654 (M+H) ⁺, 652 (M-H) ^-.

단계 7: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-클로로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-클로로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(33 mg, 0.050 mmol) 및 트리플루오로아세트산(2 mL)의 혼합물은 30 분 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물은 진공에서 농축시킨다. 잔류물은 강한 양이온 교환 카트리지(Isolute(등록 상표) SCX, 1 g/6 mL, Biotage)에 의해 정제하고, 그 후 예비 LC-MS에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 9 mg(32% 수율)을 얻는다. 바람직한 부분 입체 이성질체는 예비 LC-MS 조건 하에 보다 극성인 것으로서 수집한다.

실시예 4: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (R)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(2R,3R)-2,3-디히드록시숙신산염(0.20 g, 0.50 mmol) 및 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(0.23 g, 0.60 mmol, 중간체 3의 단계 2)로부터 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 63% 수율(0.19 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 601 (M+H) ⁺.

단계 2: (3aR)-5-(2-아미노-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)부타노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온

표제 화합물은 tert-부틸(1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트(0.19 g, 0.32 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 84% 수율(0.13 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 501 (M+H) ⁺.

단계 3: tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (3aR)-5-(2-아미노-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)부타노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(0.13 g, 0.27 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(81 mg, 0.40 mmol)으로부터 실시예 2의 단계 3과 유사한 방식으로 99% 수율(0.18 g, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 686 (M+H) ⁺, 684 (M-H) ^-.

단계 4: 에틸 4-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)-3-플루오로벤조산염

표제 화합물은 tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(0.18 g, 0.26 mmol)로부터 실시예 3의 단계 4와 유사한 방식으로 >99% 수율(0.18 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 680 (M+H) ⁺, 678 (M-H) ^-.

단계 5: 4-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)-3-플루오로벤조산

표제 화합물은 에틸 4-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)-3-플루오로벤조산염(0.18 g, 0.27 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 5와 유사한 방식으로 70% 수율(0.18 g, 백색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 652 (M+H) ⁺, 650 (M-H) ^-.

단계 6: tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 4-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)-3-플루오로벤조산(0.12 g, 0.19 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 6과 유사한 방식으로 31% 수율(40 mg, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 638 (M+H) ⁺, 636 (M-H) ^-.

단계 7: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(38 mg, 0.059 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 19% 수율(6.0 mg)로 제조한다.

실시예 5: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (R)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(2R,3R)-2,3-디히드록시숙신산염(0.30 g, 0.75 mmol) 및 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(0.28 g, 0.75 mmol, 중간체 4의 단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 50% 수율(0.22 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 601 (M+H) ⁺.

단계 2: (3aR)-5-(2-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)부타노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온

표제 화합물은 tert-부틸(1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트(0.22 g, 0.37 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 98% 수율(0.18 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 501 (M+H) ⁺.

단계 3: tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (3aR)-5-(2-아미노-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)부타노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(0.18 g, 0.37 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(110 mg, 0.55 mmol)으로부터 실시예 2의 단계 3과 유사한 방식으로 74% 수율(0.19 g, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 686 (M+H) ⁺, 684 (M-H) ^-.

단계 4: 에틸 3-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)-4-플루오로벤조산염

표제 화합물은 tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(0.18 g, 0.26 mmol)로부터 실시예 3의 단계 4와 유사한 방식으로 97% 수율(0.18 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 697 (M+NH₄+H) ⁺, 678 (M-H) ^-.

단계 5: 3-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)-4-플루오로벤조산

표제 화합물은 에틸 3-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)-4-플루오로벤조산염(0.18 g, 0.26 mmol)로부터 실시예 3의 단계 5와 유사한 방식으로 80% 수율(0.14 g, 갈색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 652 (M+H) ⁺, 650 (M-H) ^-.

단계 6: tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 3-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)-4-플루오로벤조산(0.14 g, 0.21 mmol)로부터 실시예 3의 단계 6과 유사한 방식으로 43% 수율(57 mg, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 638 (M+H) ⁺, 636 (M-H) ^-.

단계 7: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(57 mg, 0.090 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 15% 수율(8.0 mg)로 제조한다.

실시예 6: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-브로모페닐)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (R)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(2R,3R)-2,3-디히드록시숙신산염(0.30 g, 0.75 mmol) 및 4-(2-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(0.30 g, 0.83 mmol, 중간체 5의 단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 62% 수율(0.27 g, 베이지색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 583 (M+H) ⁺.

단계 2: (3aR)-5-(2-아미노-4-(2-브로모페닐)부타노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온

표제 화합물은 tert-부틸(1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-브로모페닐)-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트(0.27 g, 0.46 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 67% 수율(0.15 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 483 (M+H) ⁺.

단계 3: tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-브로모페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (3aR)-5-(2-아미노-4-(2-브로모페닐)부타노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(0.15 g, 0.31 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(95 mg, 0.47 mmol)으로부터 실시예 2의 단계 3과 유사한 방식으로 58% 수율(0.12 g, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 668 (M+H) ⁺, 666 (M-H) ^-.

단계 4: 에틸 2-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)벤조산염

표제 화합물은 tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-브로모페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(0.12 g, 0.18 mmol)로부터 실시예 3의 단계 4와 유사한 방식으로 >99% 수율(0.13 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 662 (M+H) ⁺, 660 (M-H) ^-.

단계 5: 2-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)벤조산

표제 화합물은 에틸 2-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)벤조산염(0.13 g, 0.20 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 5와 유사한 방식으로 >99% 수율(0.13 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 634 (M+H) ⁺, 632 (M-H) ^-.

단계 6: tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 2-(4-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소부틸)벤조산(0.13 g, 0.20 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 6과 유사한 방식으로 41% 수율(51 mg, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 620 (M+H) ⁺, 618 (M-H) ^-.

단계 7: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-((1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(0.13 g, 0.20 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 37% 수율(16 mg)로 제조한다.

실시예 7: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(3-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (R)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(2R,3R)-2,3-디히드록시숙신산염(1.2 g, 3.1 mmol) 및 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜트-4-이노산(0.72 g, 3.4 mmol)으로부터 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 48% 수율(0.65 g, 백색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 439 (M+H) ⁺, 437 (M-H) ^-.

단계 2: (R)-5-((R)-2-아미노펜트-4-이노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온

tert-부틸((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)카르바메이트(0.65 g, 1.5 mmol) 및 트리플루오로아세트산(2 mL)의 혼합물은 30 분 동안 실온에서 교반시킨다. 혼합물은 포화 수성 NaHCO₃의 첨가에 의해 조심스럽게 염기화시키고, DCM(50 mL x 2)로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액을 진공 농축시켜 표제 화합물을 발포체로서 얻는다(72 mg, 52% 수율).

MS (ESI) m/z: 339 (M+H) ⁺.

단계 3: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (R)-5-((R)-2-아미노펜트-4-이노일)-3a-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(0.48 g, 1.4 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(0.35 g, 1.7 mmol)으로부터 실시예 2의 단계 3과 유사한 방식으로 95% 수율(0.70 g, 발포체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 524 (M+H) ⁺, 522 (M-H) ^-.

단계 4: 에틸 3-((R)-5-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-5-옥소펜트-1-인-1-일)벤조산염

THF(2 mL) 중의 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(0.10 g, 0.19 mmol), 에틸 3-요오도벤조산염(63 mg, 0.23 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)(13 mg, 0.019 mmol) 및 요오드화 구리(3.6 mg, 0.019 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.080 mL, 0.57 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 50 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 진공에서 농축시키고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 30-100% EtOAc로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻는다(69 mg, 54% 수율).

MS (ESI) m/z: 672 (M+H) ⁺, 670 (M-H) ^-.

단계 5: 에틸 3-((R)-5-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-5-옥소펜틸)벤조산염

MeOH(2 mL) 중의 에틸 3-((R)-5-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-5-옥소펜트-1-인-1-일)벤조산염(69 mg, 0.10 mmol)의 용액에 포름산 암모늄(65 mg, 1.0 mmol), 포름산(0.079 mL, 2.1 mmol) 및 탄소 상의 10% 팔라듐(13 mg)을 첨가한다. 혼합물은 50 ℃까지 가열시키고 2 시간 동안 교반시킨다. 혼합물은 Celite(등록 상표)의 패드를 통해 여과시키고 여액은 진공 농축시킨다. 잔류물은 분리를 위해 물(5 mL) 및 EtOAc(10 mL)로 희석시킨다. 수성층은 EtOAc(2 mL x 2)로 추출한다. 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시킨다. 여과 후, 여액을 진공 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻는다.

MS (ESI) m/z: 676 (M+H) ⁺, 674 (M-H) ^-.

단계 6: 3-((R)-5-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-5-옥소펜틸)벤조산

표제 화합물은 에틸 3-((R)-5-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-5-옥소펜틸)벤조산염(54 mg, 0.080 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 5와 유사한 방식으로 97% 수율(51 mg, 백색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 548 (M+H) ⁺, 546 (M-H) ^-.

단계 7: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(3-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 3-((R)-5-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-5-옥소펜틸)벤조산(51 mg, 0.078 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 6과 유사한 방식으로 46% 수율(23 mg, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 634 (M+H) ⁺, 632 (M-H) ^-.

단계 8: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(3-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(3-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(23 mg, 0.036 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 62% 수율(12 mg)로 제조한다.

실시예 8: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: 에틸 2-((R)-5-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-5-옥소펜트-1-인-1-일)벤조산염

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(0.10 g, 0.19 mmol, 실시예 7의 단계 3) 및 에틸 2-요오도벤조산염(63 mg, 0.23 mmol)으로부터 실시예 7의 단계 4와 유사한 방식으로 63% 수율(80 mg, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 672 (M+H) ⁺, 670 (M-H) ^-.

단계 2: 에틸 2-((R)-5-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-5-옥소펜틸)벤조산염

표제 화합물은 에틸 2-((R)-5-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-5-옥소펜트-1-인-1-일)벤조산염(80 mg, 0.12 mmol)로부터 포름산 암모늄의 부재 하에 실시예 7의 단계 5와 유사한 방식으로 71% 수율(58 mg, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 676 (M+H) ⁺, 674 (M-H) ^-.

단계 3: 2-((R)-5-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-5-옥소펜틸)벤조산

표제 화합물은 에틸 2-((R)-5-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-5-옥소펜틸)벤조산염(58 mg, 0.085 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 5와 유사한 방식으로 78% 수율(43 mg, 백색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 648 (M+H) ⁺, 646 (M-H) ^-.

단계 4: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 2-((R)-5-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-5-옥소펜틸)벤조산(43 mg, 0.066 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 6과 유사한 방식으로 53% 수율(22 mg, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 634 (M+H) ⁺, 632 (M-H) ^-.

단계 5: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(22 mg, 0.035 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 55% 수율(10 mg)로 제조한다.

실시예 9: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(피리딘-2-일)펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(50 mg, 0.095 mmol, 실시예 7의 단계 3) 및 2-요오도피리딘(23 mg, 0.12 mmol)으로부터 실시예 7의 단계 4와 유사한 방식으로 72% 수율(41 mg, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 601 (M+H) ⁺, 599 (M-H) ^-.

단계 2: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(피리딘-2-일)펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(피리딘-2-일)펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(41 mg, 0.068 mmol)로부터 포름산 암모늄의 부재 하에 실시예 7의 단계 5와 유사한 방식으로 62% 수율(25 mg, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 605 (M+H) ⁺, 603 (M-H) ^-.

단계 3: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(피리딘-2-일)펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(피리딘-2-일)펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(41 mg, 0.068 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 47% 수율(10 mg)로 제조한다.

실시예 10: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(50 mg, 0.095 mmol, 실시예 7의 단계 3)) 및 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘(26 mg, 0.12 mmol)으로부터 실시예 7의 단계 4와 유사한 방식으로 65% 수율(41 mg, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 669 (M+H) ⁺, 667 (M-H) ^-.

단계 2: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(41 mg, 0.061 mmol)로부터 포름산 암모늄의 부재 하에 실시예 7의 단계 5와 유사한 방식으로 43% 수율(18 mg, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 673 (M+H) ⁺, 671 (M-H) ^-.

단계 3: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(25 mg, 0.041 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 60% 수율(9.0 mg)로 제조한다.

실시예 11: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(50 mg, 0.095 mmol, 실시예 7의 단계 3) 및 2-브로모-5-플루오로피리딘(20 mg, 0.12 mmol)으로부터 실시예 7의 단계 4와 유사한 방식으로 31% 수율(18 mg, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 619 (M+H) ⁺, 617 (M-H) ^-.

단계 2: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(18 mg, 0.029 mmol)로부터 실시예 7의 단계 5와 유사한 방식으로 85% 수율(16 mg, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 623 (M+H) ⁺.

단계 3: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(18 mg, 0.029 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 17% 수율(2 mg)로 제조한다.

실시예 12: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(70 mg, 0.13 mmol, 실시예 7의 단계 3) 및 2-브로모-6-메틸피리딘(28 mg, 0.16 mmol)으로부터 실시예 7의 단계 4와 유사한 방식으로 65% 수율(54 mg, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 615 (M+H) ⁺, 613 (M-H) ^-.

단계 2: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(54 mg, 0.087 mmol)로부터 실시예 7의 단계 5와 유사한 방식으로 >99% 수율(55 mg, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 619 (M+H) ⁺, 617 (M-H) ^-.

단계 3: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(55 mg, 0.089 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 30% 수율(14 mg)로 제조한다.

실시예 13: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(0.15 g, 0.29 mmol, 실시예 7의 단계 3) 및 2-브로모-6-(디플루오로메틸)피리딘(72 mg, 0.34 mmol)으로부터 실시예 7의 단계 4와 유사한 방식으로 90% 수율(0.17 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 651 (M+H) ⁺, 649 (M-H) ^-.

단계 2: tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

MeOH 중의 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소펜트-4-인-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(92 mg, 0.14 mmol) 및 산화 백금(IV)(18 mg, 0.079 mmol)의 혼합물은 수소 분위기 하에 실온에서 1 시간 동안 교반시킨다. 혼합물은 Celite(등록 상표)의 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 진공 농축시켜 표제 화합물을 불순물이 있는 혼합물로서 얻는다(0.10 g, >99% 수율).

MS (ESI) m/z: 655 (M+H) ⁺, 653 (M-H) ^-.

단계 3: 2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-(((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(46 mg, 0.070 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 31% 수율(12 mg)로 제조한다.

실시예 14: 2-아미노-2-메틸-N-((R)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-페닐부탄-2-일)프로판아미드

단계 1: tert-부틸(2-메틸-1-옥소-1-(((R)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-페닐부탄-2-일)아미노)프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (R)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(2S,3S)-2,3-디히드록시숙신산염(50 mg, 0.11 mmol) 및 (R)-2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-페닐부탄산(47 mg, 0.13 mmol, 중간체 6의 단계 2)로부터 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 90% 수율(64 mg, 발포체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 659 (M+H) ⁺, 657 (M-H) ^-.

단계 2: 2-아미노-2-메틸-N-((R)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-페닐부탄-2-일)프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(2-메틸-1-옥소-1-(((R)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-페닐부탄-2-일)아미노)프로판-2-일)카르바메이트(61 mg, 0.093 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 11% 수율(6.0 mg)로 제조한다.

실시예 15: 2-아미노-2-메틸-N-((R)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)프로판아미드

단계 1: tert-부틸(4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (R)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(2S,3S)-2,3-디히드록시숙신산염(0.12 g, 0.25 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)부탄산(0.11 g, 0.30 mmol, 중간체 1의 단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 39% 수율(64 mg, 발포체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 652 (M+H) ⁺.

단계 2: (3aR)-5-(2-아미노-4-(2-(메틸술포닐)페닐)부타노일)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온

표제 화합물은 tert-부틸(4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)카르바메이트(64 mg, 0.098 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 85% 수율(46 mg, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 552 (M+H) ⁺.

단계 3: tert-부틸(2-메틸-1-((4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (3aR)-5-(2-아미노-4-(2-(메틸술포닐)페닐)부타노일)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(46 mg, 0.083 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(25 mg, 0.12 mmol)으로부터 실시예 2의 단계 3과 유사한 방식으로 >99% 수율(61 mg)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 737 (M+H) ⁺.

단계 4: 2-아미노-2-메틸-N-((R)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(2-메틸-1-((4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(61 mg, 0.083 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 16% 수율(8.0 mg)로 제조한다.

실시예 16: 2-아미노-N-((R)-4-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(4-(4-브로모페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (R)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(2S,3S)-2,3-디히드록시숙신산염(0.12 g, 0.25 mmol) 및 4-(4-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(0.24 g, 0.66 mmol, 중간체 7의 단계 2)로부터 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 38% 수율(0.15 g, 백색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 652 (M+H) ⁺, 650 (M-H) ^-.

단계 2: 에틸 4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)벤조산염

표제 화합물은 tert-부틸(4-(4-브로모페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)카르바메이트(0.15 g, 0.23 mmol)로부터 실시예 3의 단계 4와 유사한 방식으로 91% 수율(0.13 g, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 656 (M+H) ⁺.

단계 3: 에틸 4-(3-아미노-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)벤조산염

표제 화합물은 에틸 4-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)벤조산염(0.13 g, 0.21 mmol)으로부터 실시예 7의 단계 2와 유사한 방식으로 78% 수율(88 mg, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 546 (M+H) ⁺.

단계 4: 에틸 4-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)벤조산염

표제 화합물은 에틸 4-(3-아미노-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)벤조산염(87 mg, 0.16 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(49 mg, 0.24 mmol)으로부터 실시예 2의 단계 3과 유사한 방식으로 >99% 수율(0.12 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 731 (M+H) ⁺, 729 (M-H) ^-.

단계 5: 4-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)벤조산

표제 화합물은 에틸 4-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)벤조산염(0.12 g, 0.16 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 5와 유사한 방식으로 62% 수율(70 mg, 백색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 703 (M+H) ⁺, 701 (M-H) ^-.

단계 6: tert-부틸(1-((4-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 4-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)벤조산(70 mg, 0.10 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 6과 유사한 방식으로 >99% 수율(71 mg, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 689 (M+H) ⁺, 687 (M-H) ^-.

단계 7: 2-아미노-N-((R)-4-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-((4-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(70 mg, 0.10 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 11% 수율(6.0 mg)로 제조한다.

실시예 17: 2-아미노-N-((R)-4-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (R)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(2S,3S)-2,3-디히드록시숙신산염(0.23 g, 0.50 mmol) 및 4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(0.23 g, 0.60 mmol, 중간체 8의 단계 3)으로부터 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 75% 수율(0.22 g, 백색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 670 (M+H) ⁺.

단계 2: (3aR)-5-(2-아미노-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)부타노일)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온

표제 화합물은 tert-부틸(4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)카르바메이트(0.25 g, 0.37 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 81% 수율(0.17 g, 백색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 570 (M+H) ⁺.

단계 3: tert-부틸(1-((4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (3aR)-5-(2-아미노-4-(2-브로모-4-플루오로페닐)부타노일)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(0.17 g, 0.30 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(92 mg, 0.45 mmol)으로부터 실시예 2의 단계 3과 유사한 방식으로 >99% 수율(0.23 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 755 (M+H) ⁺, 753 (M-H) ^-.

단계 4: 에틸 2-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)-5-플루오로벤조산염

표제 화합물은 tert-부틸(1-((4-(2-브로모-4-플루오로페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(0.23 g, 0.30 mmol)로부터 실시예 3의 단계 4와 유사한 방식으로 >99% 수율(0.28 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 749 (M+H) ⁺.

단계 5: 2-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)-5-플루오로벤조산

표제 화합물은 에틸 2-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)-5-플루오로벤조산염(0.23 g, 0.30 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 5와 유사한 방식으로 39% 수율(84 mg, 백색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 721 (M+H) ⁺, 719 (M-H) ^-.

단계 6: tert-부틸(1-((4-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 2-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)-5-플루오로벤조산(84 mg, 0.12 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 6과 유사한 방식으로 57% 수율(47 mg, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 707 (M+H) ⁺, 705 (M-H) ^-.

단계 7: 2-아미노-N-((R)-4-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-((4-(4-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(47 mg, 0.067 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 17% 수율(7.0 mg)로 제조한다.

실시예 18: 2-아미노-N-((R)-4-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (R)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(2S,3S)-2,3-디히드록시숙신산염(0.20 g, 0.50 mmol) 및 4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(0.23 g, 0.60 mmol, 중간체 9의 단계 3)로부터 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 60% 수율(0.20 g, 백색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 670 (M+H) ⁺.

단계 2: (3aR)-5-(2-아미노-4-(4-브로모-3-플루오로페닐)부타노일)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온

표제 화합물은 tert-부틸(4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)카르바메이트(0.25 g, 0.37 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 71% 수율(0.12 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 570 (M+H) ⁺.

단계 3: tert-부틸(1-((4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (3aR)-5-(2-아미노-4-(4-브로모-3-플루오로페닐)부타노일)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(0.12 g, 0.21 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(65 mg, 0.32 mmol)으로부터 실시예 2의 단계 3과 유사한 방식으로 >99% 수율(0.18 g, 무색 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 755 (M+H) ⁺, 753 (M-H) ^-.

단계 4: 에틸 4-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)-2-플루오로벤조산염

표제 화합물은 tert-부틸(1-((4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(0.18 g, 0.23 mmol)로부터 실시예 3의 단계 4와 유사한 방식으로 >99% 수율(0.18 g, 갈색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 749 (M+H) ⁺.

단계 5: 4-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)-2-플루오로벤조산

표제 화합물은 에틸 4-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)-2-플루오로벤조산염(0.18 g, 0.23 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 5와 유사한 방식으로 64% 수율(0.11 g, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 721 (M+H) ⁺, 719 (M-H) ^-.

단계 6: tert-부틸(1-((4-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 4-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)-2-플루오로벤조산(0.11 g, 0.15 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 6과 유사한 방식으로 22% 수율(24 mg, 오일)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 707 (M+H) ⁺, 705 (M-H) ^-.

단계 7: 2-아미노-N-((R)-4-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-((4-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(24 mg, 0.033 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 17% 수율(4.0 mg)로 제조한다.

실시예 19: 2-아미노-N-((R)-4-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

단계 1: tert-부틸(4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (R)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(2S,3S)-2,3-디히드록시숙신산염(0.20 g, 0.50 mmol) 및 4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산(0.23 g, 0.60 mmol, 중간체 1의 단계 2)으로부터 실시예 1의 단계 1과 유사한 방식으로 69% 수율(0.23 g, 황색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 670 (M+H) ⁺, 668 (M-H) ^-.

단계 2: (3aR)-5-(2-아미노-4-(2-브로모-5-플루오로페닐)부타노일)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온

표제 화합물은 tert-부틸(4-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)카르바메이트(0.23 g, 0.34 mmol)로부터 실시예 1의 단계 2와 유사한 방식으로 95% 수율(0.19 g, 백색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 570 (M+H) ⁺.

단계 3: tert-부틸(1-((4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 (3aR)-5-(2-아미노-4-(2-브로모-5-플루오로페닐)부타노일)-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3(3aH)-온(0.19 g, 0.33 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산(99 mg, 0.49 mmol)으로부터 실시예 2의 단계 3과 유사한 방식으로 98% 수율(0.24 g, 무색 검)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 755 (M+H) ⁺, 753 (M-H) ^-.

단계 4: 에틸 2-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)-4-플루오로벤조산염

표제 화합물은 tert-부틸(1-((4-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(0.24 g, 0.32 mmol)로부터 실시예 3의 단계 4와 유사한 방식으로 >99% 수율(0.24 g, 갈색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 749 (M+H) ⁺, 747 (M-H) ^-.

단계 5: 2-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)-4-플루오로벤조산

표제 화합물은 에틸 2-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)-4-플루오로벤조산염(0.24 g, 0.32 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 5와 유사한 방식으로 94% 수율(0.22 g, 황색 검)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 721 (M+H) ⁺, 719 (M-H) ^-.

단계 6: tert-부틸(1-((4-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트

표제 화합물은 2-(3-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판아미도)-4-옥소-4-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부틸)-4-플루오로벤조산(0.22 g, 0.30 mmol)으로부터 실시예 3의 단계 6과 유사한 방식으로 46% 수율(98 mg, 백색 고체)로 제조한다.

MS (ESI) m/z: 707 (M+H) ⁺, 705 (M-H) ^-.

단계 7: 2-아미노-N-((R)-4-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드

표제 화합물은 tert-부틸(1-((4-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(98 mg, 0.14 mmol)로부터 실시예 3의 단계 7과 유사한 방식으로 11% 수율(9.0 mg)로 제조한다.

[표 5-1]

[표 5-2]

비교예 1:

비교 화합물은 WO97/24369에서 실시예 180에 개시된 방법에 따라 합성한다.

인간 간 마이크로솜(HLM)의 반감기

시험 화합물(1μM)은 96-깊은 웰 플레이트상에서 37℃에서 100mM 인산염 완충액(pH 7.4) 중 1mM MgCl₂ 및 0.61mg 단백질/mL HLM(XTreme 200)으로 항온 처리한다. 샘플의 분취액은 0, 10, 30 및 60 분 시점에서 수집하고, 여기서 0 분 시점은 NADPH가 반응 혼합물에 첨가되는 시간을 나타냈다. 수집된 분취액은 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴 용액으로 추출한다. 침전된 단백질은 원심 분리기(2000 rpm, 15 분)에서 회전시킨다. 상등액 중의 화합물 농도는 LC/MS/MS 시스템으로 측정한다.

반감기 값은 화합물/내부 표준 대 시간의 피크 면적비의 자연 대수를 플로팅하여 얻는다. 포인트를 통한 가장 적합한 선의 기울기는 제거 속도 상수(k_el)를 산출한다. 이것은 다음 등식을 사용하여 반감기 값으로 변환된다: 반감기 = ln2/k_el.

시험관 내 약리학적 분석

인간 그렐린 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포에서 Ca² ⁺ 유입(influx)을 유도하는 그렐린 수용체 효능제 활성의 측정

인간 그렐린 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포는 37 ℃에서 5% CO₂를 갖는 가습 배양기 내에서 10% 소 태아 혈청, 100 units/mL 페니실린, 100 microg/mL 스트렙토마이신 및 500 microg/mL G418로 보충한 Dulbecco 's 변형 Eagle 배지(고 포도당) 내에 유지되고 60-80% 합류점까지 성장한다. 분석 전날에, 세포는 폴리-D-라이신이 코팅된 384-웰 플레이트(BD FALCON) 상에 웰당 10,000 세포의 밀도로 접종하고 배양기에서 밤새 배양한다.

분석 당일에, 세포는 분석 완충액(20 mM HEPES를 갖는 Hanks 평형 염 용액, pH 7.4)으로 3 회 세척하고 1 시간 동안 실온에서 항온 배양하여 0.5 μM Fluo-4 AM 시약(Invitrogen)을 로딩한다.

Fluo-4를 제거하고 분석 완충액으로 세척한 후, 세포에는 다양한 농도의 화합물을 첨가한다. 세포 내 칼슘 농도의 변화는 형광 이미징 플레이트 리더, FDSS6000(Hamamatsu Photonics)로 모니터링된다.

본 발명의 화합물에 대한 EC₅₀ 값은 11-포인트 용량-반응 연구로부터 결정된다. 곡선은 각각의 데이터 포인트에 대한 중복 웰의 평균을 사용하여 생성한다. 마지막으로, EC₅₀ 값은 XLfit(ID Business Solutions Ltd)에 의해 결정된 최적-적합 용량 곡선을 사용하여 계산한다.

모든 시험된 화합물은 상기 분석에서 약 500 nM 미만의 EC₅₀을 나타낸다.

바람직한 화합물은 상기 분석에서 약 50 nM 미만의 EC₅₀을 나타낸다. 보다 바람직한 화합물은 상기 분석에서 약 20nM 미만의 EC₅₀을 나타낸다.

상기 분석에서보다 바람직한 화합물은 다음과 같다:

실시예 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 및 17.

[표 6] 본 발명의 화합물 및 비교 화합물 1 사이의 HLM CLint의 비율.

생체 내 약리학적 분석

의식있는 생쥐의 성장 호르몬(GH) 반응

암컷 BALB/c 생쥐(7 주령)는 Charles River Japan에서 구입하고 케이지당 4 내지 5 마리의 동물을 수용한다. 밤새 단식 후, 시험 화합물은 생쥐에게 경구 투여한다. 혈액 샘플은 약물 투여 후 5, 10, 30 분에 수집한다. 각 시점에서 2 또는 3 마리의 동물을 사용한다. 생쥐 GH의 혈장 농도는 EIA 키트(쥐 성장 호르몬 EIA KIT, SPI-Bio, France)를 사용하여 측정한다.

본 발명의 화합물은 상기 분석에서 생쥐 GH의 혈장 농도 15 ng/mL 이상을 나타낸다.

일반적으로, 마취된 쥐는 그렐린 화합물을 조사하기 위해 사용되어 왔다(통상적인 방법 참조: Endocrinol Japon 31 (1984) 539-547, Journal of Endocrinology 171 (2001) 481-489, Gastroenterology 123 (2002) 1120-1128, Peptides 32 (2011)1001-1007). 통상적인 분석은 시험 화합물의 정맥 내 투여를 필요로 하기 때문에, 이들 분석은 경구용 약물의 탐색적 연구에는 적합하지 않다. 그러나 상기 기재된 분석은 약물 발견에서 시험 화합물의 성장 호르몬 방출을 평가하는데 유용한 공복 상태에서의 경구 투여에 적용될 수 있다. 이것은 성장 호르몬 방출을 평가하는 의식있는 공복시 생쥐에서 성장 호르몬(GH) 반응에 대한 분석 공정의 첫 번째 예이다.

쥐에서 시스플라틴-유도 악액질/식욕 부진에 대한 영향

수컷 Wistar 쥐(7 내지 8 주령)는 Japan SLC, Inc.에서 구입하여 12 시간의 명 및 12 시간의 암 주기(08:00시 정각에 조명 켜짐) 하에 온도 및 습도가 조절되는 실내에서 개별적으로 수용한다. 쥐는 적어도 5 일 동안 실험 환경에 적응되어 2 번 처리된다. 음식과 물은 자유롭게 주어진다. 쥐는 2개의 그룹, 즉 샴(Sham) 대조군과 시스플라틴-처리 군으로 나누어진다. 0 일부터 2 일까지, 시스플라틴(0.6 일, Wako Pure Chemical)을 명기 말기에 복강 내로 투여한다. 샴 쥐에게는 생리 식염수 만이 제공된다. 시험 화합물은 시스플라틴을 쥐에 투여하기 직전에 3 일 동안(0 일부터 2 일까지) 쥐에게 경구 투여된다. 시스플라틴-유도된 신독성(nephrotoxicity)을 예방하기 위해, 생리 식염수 또는 시스플라틴 투여 직후 생리 식염수 2 내지 3 mL를 쥐에게 피하 주사한다. 체중과 음식 소비는 0 일부터 4 일까지 매일 평가한다.

시스플라틴(cisplatin)으로 치료한 쥐에서 체중과 음식 소비의 통계적으로 유의한 감소가 관찰된다. 화합물의 경구 투여는 시스플라틴-처리된 쥐에서 체중 및 음식 섭취를 유의하게 증가시킨다.

그렐린이 단기간에 음식 섭취를 줄이는 데 효과가 있다는 일부 보고가 있다(통상적인 방법 참조: Endocrinology 149 (2008) 455-460, Endocrinology 151 (2010) 3773-3782, Neurogastroenterol Motil 25 (2013) 373-382, e292, Peptides 46 (2013) 13-19, Vitamins and Hormones 92 (2013) 301-317). 그렐린 효능제가 지속 가능한 체중 감소의 억제와 5 일 연구 만큼의 음식 섭취 감소의 억제를 보여주는 보고는 없다. 통상적인 분석 방법을 5 일 동안 만큼 적용할 때, 그 연구는 쥐에서 시스플라틴-유도된 신독성 때문에 실패하게 된다. 이 문제를 해결하기 위해 많은 노력이 기울여지고 있다. 마지막으로 조건을 변경하는 것: 1) 저녁에 투여하는 것; 2) 잘 처리된 쥐를 실험 환경에 적응시켜 적어도 5 일 동안 사용하고 적어도 2 회 처리하는 것; 3) 식염수 함량은 놀랍게도 성공적인 결과를 이끌어 내고, 이는 약물 발견에서 악액질/식욕 부진을 평가하는 데 유용하다. 이것은 쥐에서 시스플라틴-유도 악액질/식욕 부진에 대한 분석 과정의 첫 번째 실시예이다.

AH-130 세포를 보유한 쥐에서 악액질에 대한 효과

수컷 Wistar 쥐(4 주령)는 Japan SLC, Inc.에서 구입하여 12 시간의 명 및 12 시간의 암 주기(08:00시 정각에 조명 켜짐) 하에 온도 및 습도가 조절되는 실내에서 개별적으로 수용한다. 쥐는 적어도 5 일 동안 실험 환경에 적응되어 2 번 처리된다. 음식과 물은 자유롭게 주어진다. 쥐는 2개의 그룹, 즉 샴 대조군과 종양 보유자로 나누어진다. 후자는 0 일째에 1 x 10⁸ AH-130 복수(ascites)의 간암 세포(Tohoku University, Sendai, Japan)를 복강 내 주사한다. 샴 쥐는 PBS만 제공받는다. 종양 보유자 그룹은 치료된 및 치료되지 않은 그룹으로 추가로 나누어지고, 전자는 명기 말기에 7 내지 9 일(0 일부터 6 내지 8일까지) 시험 화합물을 경구로 투여받는다. 체중은 일주일에 두 번 측정한다. 실험의 말기에, 쥐는 CO₂로 희생시키고, 더 큰 가슴 근육 조직이 절개되고 무게가 측정된다.

체중은 샴 그룹에 비해 AH-130 복수 간암 세포를 접종 한 후 4 내지 5 일 후에 현저히 감소한다. 본 발명의 화합물을 투여받은 쥐에서, 7 내지 9 일째에 체중 및 더 큰 가슴 근육 무게는 대조군에 비해 현저히 더 크다.

그렐린 효능제가 지속 가능한 체중 감소를 억제한다는 어떠한 보고도 없다. 이 문제를 해결하기 위해 많은 노력이 기울여지고 있다. 마지막으로 조건을 변경하는 것: 1) 성숙한 쥐 대신 미성숙 쥐를 사용하는 것; 2) 세포 수의 증가(1x10⁸ 이상의 AH-130 복수 간암 세포); 및 3) 저녁에 투여하는 것은 놀랍게도 성공적인 결과를 이끌어낸다. 상기 분석 과정은 이는 약물 발견에서 악액질을 평가하는 데 유용하다. 이것은 AH-130 세포를 보유한 쥐에서 악액질(체중 감소 및 근육 소모)에 대한 분석 과정의 첫 번째 성공 사례이다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로서:
[화학식 1]

R¹은 C_1-6 알킬이고, 상기 알킬은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
R²는 (1) 페닐, (2) CH₂-페닐(CH₂OH), 및 (3) CH₂-피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 벤젠 고리 또는 상기 피리딘 고리는 (1) 할로겐, (2) 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_1-6 알킬, 및 (3) C_1-6 알킬술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
R³은 (1) 벤질 또는 (2) CH₂-(2-피리딜)이고; 상기 벤젠 고리 또는 상기 피리딘 고리는 (1) 할로겐 및 (2) 할로겐, 히드록실, 및 C_1-6 알킬술포닐로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않는 것인, 일반식(I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
R¹이 메틸 또는 트리플루오로에틸인, 일반식(I)로 나타낸 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹은 메틸 또는 트리플루오로에틸이고;
R²는 (1) 페닐, (2) CH₂-페닐(CH₂OH), 및 (3) CH₂-피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 벤젠 고리 또는 상기 피리딘 고리는 (1) 할로겐, (2) 메틸, (3) 디플루오로메틸, (4) 트리플루오로메틸, (5) 히드록시메틸, 및 (6) 메탄술포닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
R³은 (1) 벤질 또는 (2) CH₂-(2-피리딜)이고, 상기 벤젠 고리 또는 상기 피리딘 고리는 치환되지 않은 것인, 일반식(I)로 나타낸 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 메틸 또는 트리플루오로에틸이고;
R²가 (1) 페닐일 때, 상기 벤젠 고리가 할로겐 및 히드록시메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 화합물; R²가 (2) CH₂-페닐(CH₂OH)일 때, 상기 벤젠 고리가 치환되지 않은 화합물; R²가 (3) CH₂-피리딜일 때, 상기 피리딘 고리가 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 화합물; 및
R³이 (1) 벤질 또는 (2) CH₂-(2-피리딜)이고, 상기 벤젠 고리 또는 상기 피리딘 고리가 치환되지 않은 화합물인, 일반식(I)로 나타낸 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물의 HLM CLint가 65 mL/min/kg 미만인, 일반식(I)로 나타낸 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-클로로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(3-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(피리딘-2-일)펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-메틸피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-2-메틸-N-((R)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-페닐부탄-2-일)프로판아미드;
2-아미노-2-메틸-N-((R)-4-(2-(메틸술포닐)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-4-(4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-4-(4-(플루오로메틸)-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-4-(3-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드; 및
2-아미노-N-((R)-4-(5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-클로로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-(2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(3-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(피리딘-2-일)펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-1-옥소-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-N-((R)-1-((R)-3a-벤질-2-메틸-3-옥소-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-5-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)-2-메틸프로판아미드;
2-아미노-2-메틸-N-((R)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)-4-페닐부탄-2-일)프로판아미드; 및
2-아미노-N-((R)-4-(4-(플루오로메틸)-2-(히드록시메틸)페닐)-1-옥소-1-((R)-3-옥소-3a-(피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3a,4,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5(3H)-일)부탄-2-일)-2-메틸프로판아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제 조성물.
제8항에 있어서,
또 다른 약리학적 활성제를 추가로 포함하는, 약제 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기 그렐린 수용체에 의해 매개된 상태 또는 질환으로 고통받는 인간을 포함하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 그렐린 수용체에 의해 매개된 상태 또는 질환의 치료 방법
제10항에 있어서,
상기 상태 또는 질환은, 암성 식욕 부진/악액질; 항암제에 의한 악액질 및 식욕 부진; 항암제에 의한 통각 과민; COPD/COPD 악액질; 근육 감소증; 섭식 장애 및 신경학적 섭식 장애; 체중 감량 억제; 암 환자의 수술 후 조기 회복; 만성 호흡기 감염; 염증; IBD; FD; 변비; 당뇨병성 위부전마비 및 위부전마비; 심장 마비; 심근 경색증; 당뇨병성 신경병증; 파킨슨병; 다발성 경화증; 성장 호르몬 결핍증의 진단 및 치료; 노인의 QOL 개선; 척수 손상 환자의 배변 장애; 수술 후 장폐색; 및 모르핀 유도 장폐색 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
상기 그렐린 수용체에 의해 매개된 상태 또는 질환의 치료용 의약품의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 조성물의 용도.
제12항에 있어서,
상기 상태 또는 질환이 암성 식욕 부진/악액질; 항암제에 의한 악액질 및 식욕 부진; 항암제에 의한 통각 과민; COPD/COPD 악액질; 근육 감소증; 섭식 장애 및 신경학적 섭식 장애; 체중 감량 억제; 암 환자의 수술 후 조기 회복; 만성 호흡기 감염; 염증; IBD; FD; 변비; 당뇨병성 위부전마비 및 위부전마비; 심장 마비; 심근 경색증; 당뇨병성 신경병증; 파킨슨병; 다발성 경화증; 성장 호르몬 결핍증의 진단 및 치료; 노인의 QOL 개선; 척수 손상 환자의 배변 장애; 수술 후 장폐색; 및 모르핀 유도 장폐색; 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
상기 그렐린 수용체에 의해 매개된 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약제 조성물의 제조 공정.