SK157296A3 - Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent - Google Patents

Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent Download PDF

Info

Publication number
SK157296A3
SK157296A3 SK1572-96A SK157296A SK157296A3 SK 157296 A3 SK157296 A3 SK 157296A3 SK 157296 A SK157296 A SK 157296A SK 157296 A3 SK157296 A3 SK 157296A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyridinyl
methylidene
amino
bisphosphonic acid
tetraethyl ester
Prior art date
Application number
SK1572-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282650B6 (sk
Inventor
Marjaana Heikkilae-Hoikka
Hannu Nikander
Ritva Hannuniemi
Leena Lauren
Terttu Kleimola
Sirpa Liukko-Sipi
Kalervo Vaeaenaenen
Raija Sellman
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of SK157296A3 publication Critical patent/SK157296A3/sk
Publication of SK282650B6 publication Critical patent/SK282650B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka špecifickej skupiny tetraesterov kyseliny pyridylbisfosfónovej na použitie ako terapeutické činidlo, najmä na použitie pri ochorení kostí.
Doterajší stav techniky
Bisfosfonáty sú terapeutické činidlá na liečenie patologických kostných zlomenín rôzneho pôvodu, ako sú osteolytické kostné ochorenia zhubného bujnenia, Pagetova choroba a osteoporóza. Sú to analógy fyziologicky sa vyskytujúcich anorganických pyrofosfatov. Zásaditá P-C-P štruktúra bisfosfonátov umožňuje vznik veľkého počtu rozmanitých zlúčenín buď zmenami v častiach reťazcov uhlíkových atómov alebo spájaním fosfátov.
Bisfosfonáty všeobecne inhibujú osteoklasty, bunky, ktoré sú zodpovedné za kostnú resorpciu. Známe bisfosfonáty viažu resorbujúce osteoklasty na kostnú matricu a tým aktivitu osteoklastov redukujú. Inhibujú kostnú resorpciu ako in vitro, tak aj in vivo. Obmedzená absorpcia z gastrointestinálneho traktu, týchly úbytok v kostnom tkanive a nezmenené vylučovanie do moču, to všetko sú vlastnosti charakteristické pre známe bisfosfonáty. Tu uvedené zlepšenie je založené na zámere poskytnúť bisfosfonátové deriváty s vysokou orálnou biologickou dostupnosťou a s nízkou afinitou voči kostiam. Tým sa možno vyhnúť nežiadúcemu vedľajšiemu účinku bez toho, aby dochádzalo k strate antiresorptívnej aktivity.
V patentoch US 4,447,256, DE 28 31 578 (Suzuki a kol.), JP 55089210, JP 55098105, JP 55043054, JP 55043055 (Nissan Chemical Industries) sa uvádza spôsob prípravy niektorých tetraalkylesterov kyseliny pyridylaminometylénbisfosfónovej. Podľa týchto patentov môžu byť uvedené zlúčeniny použité akoherbicídy.
Patent EP 337 706 (Isomura a kol.) uvádza spôsob prípravy cyklicky alebo heterocyklicky substituovaných tetraesterov kyseliny aminometylénbisfosfónovej, kde je uvedený substituent na kruhu buď čiastočne alebo celkom nasýtený. Tieto tetraestery neboli testované.
V patente US 4,973,576 (Sakamoto a kol.) sú uvedené niektoré izo- a azolyl substituované tetraalkylestery kyseliny aminometylénbisfbsfónovej, avšak boli v podstate testované na artritídu. Ich orálna biologická dostupnosť je nízka.
V patente EP 282 309 sú uvedené azol-aminometylénbisfosfónové kyseliny a nižšie estery. Tetraestery neboli testované. V patente EP 325 482 sú uvedené cykloalkylaminometylénbisfosfónové kyseliny a estery. Tetraestery neboli testované.
Podstata vynálezu
Tento vynález je zameraný na skupinu pyridylfosfonátov s novými farmakologickými a farmakokinetickými výkonnostnými krivkami. Tieto nové pyrídylbisfosfonáty neinhibujú kostnú resorpciu in vitro, avšak inhibujú kostnú resorpciu in vivo.
Pyrídylbisfosfonáty sa neviažu na kostnú matricu a zrejme potrebujú metabolickú aktiváciu.
Tento vynález sa týka tetraalkylesterov kyseliny pyridylaminometylénbisfosfónovej, ktoré sú prípadne substituované na pyridínovom kruhu, najmä derivátov kyseliny metylénbisfosfónovej všeobecného vzorca I:
X
O
II /zOR1
O v ktorom každá zo skupín Ri až R4 je priama alebo rozvetvená Ci-Cj alkylová skupina, každý z X a Y znamená nezávisle vodík, priamu alebo rozvetvenú nasýtenú Ci-Cj alkylovú skupinu, halogén, hydroxyl, Ci-Cj alkoxy, benzyloxy, acyloxy, nitro, trifluórmetylovú skupinu alebo NRjRe, kde Rj a R« sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú vodík, Ci-Cj alkyl alebo acyl, na použite ako terapeuticky aktívne činidlá.
Skupiny X a Y, ako aj aminoskupina v esteri kyseliny metylénbisfosfónovej, môžu byť substituované v jednej z polôh 2 až 6 pyridylového kruhu. Skupiny X a Y znamenajú výhodne vodík alebo hydroxylovú skupinu, pričom je výhodnejšia druhá z uvedených skupín a to jedna alebo dve hydroxylové skupiny. Pyridylová skupina je výhodne 2-pyridylová skupina.
Halogén je fluór, chlór, bróm alebo jód.
Skupina Ci-Cj alkylová je priama alebo rozvetvená, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-, izo- a terc. butyl alebo -pentyl, výhodne metyl alebo etyl. Alkylová skupina v alkoxylovej skupine ako je definovaná pre X a Y, môže mať vyššie uvedený význam a je výhodne metyl alebo etyl.
Acyl v definícii acyloxy ako X a Y alebo v definícii Rs alebo Ró, je výhodne nižšia alkylová karbonylová skupina, pričom alkylová skupina obsahuje od jedného do piatich atómov uhlíka a má vyššie uvedený význam a výhodne znamená metyl alebo etyl. Skupiny Ri až R4 sú výhodne rovnaké a najvýhodnejší je etyl.
Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú nasledovné zlúčeniny: tetraetylester kyseliny /(2-pyridinylamino)metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(3-hydroxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfbsfónovej tetraetylester kyseliny //(6-metoxy-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny /(4-pyridinylamino)metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(5-chlór-2-pyridinyl)amino/metyIidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(5-metoxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(6-amino-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(3-nitro-2-pyridinyl)amino/metyIidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(3,5-dichlór-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(6-hydroxy-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(5-hydroxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(3-chlór-5-trifluórmetyl-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(2-chlór-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfbsfónovej tetraetylester kyseliny //(6-chlór-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(3-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfbsfónovej tetraetylester kyseliny //(5-nitro-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(5-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej.
Tetraestery N-substituovanej kyseliny (aminoalkylidén)bisfosfónovej môžu byť pripravené niektorým známym spôsobom, napríklad reagovaním aminosubstituovanej zlúčeniny s alkylortoformiátom a reakciou iminoéterového derivátu, získaného ako medziprodukt, s dialkylfosfítom buď ako takým alebo v purifikovanej forme.
Pri druhom spôsobe reaguje najprv vhodný aminopyridín so zmesou kyseliny mravčej s acetanhydridom. Získaný formamid potom reaguje s trihalogenidom fosforu a trialkylfosfitom.
Tetraestery kyseliny aminoalkylidénbisfosfónovej môžu byť tiež pripravené reakciou aminopyrídínového derivátu s halogénmetylfosfonátom a takto získaná zlúčenina po bromácii ďalej reaguje s trialkylfosfitom. (Schrader a kol., Synthesis ¢1986), str. 372).
Zlúčeniny sú užitočné na liečenie kostných ochorení, ako sú osteolytické kostné ochorenia týkajúce sa zhubného bujnenia, Pagetova choroba a primáme a sekundárne osteoporózy u cicavcov.
Aktivita uvedených zlúčenín bola overovaná pomocou in vitro štúdií na zvieratách, spôsoby ich uskutočňovania a výsledky sú tu uvádzané ďalej. U normálne rastúcich krýs reprezentatívna zlúčenina, tetraetylester kyseliny /(2pyridinylamino)metylidén/bisfosfónovej, znižuje spontánnu kostnú resorpciu, ako sa dá usúdiť na základe vylučovania tetracyklínu do moču u vopred označených krýs. Uvedená zlúčenina bola tiež účinná na prevenciu ubúdania kostného tkaniva pri experimentálnej osteoporóze, indukovanej ischiadickou nervovou časťou u krýs. Nebol dokázaný žiaden vplyv in vitro u pozorovaných myší na základe merania uvoľňovania vápnika. Ponúka sa možnosť, že je táto zlúčenina metabolizovaná predtým, než môže byť zistený farmakologický efekt. Východisková zlúčenina nepreukazuje žiadnu väzbu na hydroxyapatitové kryštály in vitro.
Farmakokinetiká zlúčeniny tetraetylesteru kyseliny /(2pyridinylamino)metylidén/bisfosfónovej boli študované na krysách. Malé množstvá intravenóznej dávky boli tiež vylučované ako východisková zlúčenina počas 24 hodín do urínového podporného extenzívneho metabolizmu. Asi polovica orálnej dávky uvedenej zlúčeniny bola u krýs absorbovaná.
Ďalej budú uvedené príklady ilustrujúce tento vynález, pričom nijako neobmedzujú jeho obsah ani rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza tetraetylesteru kyseliny /(2-pyridinylamino)metylidén/bisfosfónovej
2-aminopyridín (0,2 mol) sa zmieša s trietylortoformiátom (0,8 mol) a éterom fluoridu boritého a zmes sa zohrieva 4 hodiny na teplotu 150 °C, potom sa oddestiluje etanol, ktorý vzniká počas reakcie. Trietylformiát sa oddestiluje za zníženého tlaku (vákuum). Do reakčnej zmesi sa pridá dietylfosfit (0,4 mol) a zmes sa zohrieva na teplotu 150 °C, vznikajúci etanol sa oddestiluje. Zmes sa ochladí a surový produkt sa purifikuje pomocou chromatografie (eluentom je zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 1:1). Výťažok 29 g (37%).
Fyzikálno-chemické vlastnosti produktu: 31P-NMR(CDC13) 15,52 ppm 'H-NMRÍCDClj):
ppm protóny multiplicita priradenie
1.27 12H m CH3
4.21 8H m CH2
4.78 1H d NH
5.57 1H dt CH
6.52 1H d CH(arom)
6.67 1H m CH(arom)
7.44 1H m CH(arom)
8.11 1H d. CH(arom)
Hmotnostné spektrum (EI Mass) :
380 M
334M-EtOH
243 M-P(O)(OC2Hj)2
Príklad 2
Príprava tetraetylesteru kyseliny //(5-chlór-2-pyridinyl)amino/metyIidén/bisfosfónovej
5-chlór-2-pyridín (0,2 mol) sa zmieša s trietylortoformiátom (0,8 mol) a éterom fluoridu boritého a zmes sa mieša pri teplote 150 °C 4 hodiny. Vznikajúci etanol oddestiluje sa počas reakcie oddestiluje. Trietylformiát sa oddestiluje za zníženého tlaku (vákuum). Do reakčnej zmesi sa pridá dietylfosfit (0,4 mol) a zmes sa zohrieva na teplotu 150 °C, pričom sa oddestiluje vznikajúci etanol. Zmes sa ochladí a surový produkt sa chromatograficky purifíkuje (eluentom je zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 1:1). Výťažok 26,5 g (32%).
(31P-NMR 15,20 ppm, CDC13).
Rovnakým spôsobom sa pripravia :
tetraetylester kyseliny //(3,5-dichlór-2-pyridinyl)amino/metyIidén/bisfosfónovej (31PNMR 14,59 ppm, CDC13) tetraetylester kyseliny //(3-chlór-5-trifluórmetyl-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej (31P-NMR 14,15 ppm, CDC13) tetraetylester kyseliny //(5-hydroxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej (hmotnostné spektrum (EI Mass) : 396 M, 350M-EtOH, 259 M-P(O)(OC2HS)2 tetraetylester kyseliny //(5-nitro-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej (31P-NMR 13,97 ppm, CDCI3) tetraetylester kyseliny //(5-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(5-metoxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(3,5-dimetoxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej.
Príklad 3
Príprava tetraetylesteru kyseliny //(3-hydroxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej
2-amino-3-hydroxy-2-pyridinyl sa O-benzyluje benzylchloridom dvojfázovým systémom a fázou s katalyzátorom (Bristol a kol., Synthesis 1981, 971). 2-amino-3benzyloxypyridín (0,1 mol) sa rozpustí v dichlórmetáne a roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Do roztoku sa pridá kyselina mravčiaa acetanhydrid v pomere 5:3 a zmes sa mieša celú noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa koncentruje a zvyšok sa premyje diizopropyléterom, pričom sa získa 11,4 g 6-metoxy-3-formamidu. 10 ml chloridu fosforitého a 1,5 ml trietylfosfitu sa zohreje v priebehu jednej hodiny na teplotu 60 °C až 70 °C. Do roztoku sa pridá 3-benzyloxypyridyl-2-formamid (0,01 mol) a zmes sa mieša päť hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa koncentruje a chromatograficky sa purifikuje (eluentom je zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 2:1) a získa sa 0,8 g tetraetylesteru kyseliny//(3-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej. Benzylová skupina sa hydrogenuje a získa sa 0,4 g tetraetylesteru kyseliny //(3-hydroxy2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej (hmotnostné spektrum (El Mass) : 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O)(OC2HS)2.
Rovnakým spôsobom možno pripraviť:
tetraetylester kyseliny //(6-benzyloxy-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(6-hydroxy-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej
Príklad 4
Príprava tetraetylesteru kyseliny //(6-chlór-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej
Dietyljódmetylfosfonát sa pripraví podľa Cada, J. Chem. Soc. 1959,2266.
6-chlór-3-aminopyridín sa alkyluje známymi spôsobmi pomocou dietyljódmetylfosfonátu a sodného amidu ako zásady. Získaný dietylester kyseliny 6chlór-3-pyridinylamino-metylfosfónovej (0,5 mol) a N-brómsukcínimid (0,5 mol) sa v bezvodom chloride uhličitom počas dvoch hodín pomocou 200 W lampy. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa tetrachlórmetánom a roztok sa koncentruje za zníženého tlaku (vákuum). Získaný dietylester kyseliny 6-chlór-3-pyridinylamino(brómmetyl)fosfónovej (0,1 mol) sa varí v tetrahydrofuráne s trietylfosfitom (0,1 mol) pri teplote 50 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za zníženého tlaku (vákuum). Produkt sa chromatografícky purifikuje (elučné činidlo je zmes dichlórmetán : metanol v pomere 9:1). Výťažok je 5,1 g.
Rovnakým spôsobom možno pripraviť:
tetraetylester kyseliny //(2-chlór-3-pyriridyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(6-metoxy-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny /(4-pyridinylamino)metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(6-amino-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(3-nitro-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(2-chlór-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(5-acyloxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej.
Vplyv na spontánnu kostnú resorpciu stanovený podľa vylučovania tetracyklínu do moču u vopred označených krýs
Použijú sa samčekovia krýs druhu Sprague-Dawley. V prvom týždni života sa tieto krysy podkožné injektujú roztokom obsahujúcim 10 pCi/ml (7-3H(N)) tetracyklínu, rozpusteného vo fyziologickom roztoku. Injekcie sa použijú dvakrát za týždeň počas 6 týždňov. Každé zviera obdrži celkovú dávku 20 pCi tetracyklínu značeného rádioaktívnym izotopom. Všetky zvieratá dostávajú bežnú potravu pre rastúce zvieratá a vodu ad libitum. Týždeň po poslednej injekcii tetracyklínu, značeného rádioaktívnym izotopom, sa krysy odvážia a ďalej sa začnú kŕmiť potravou pre dospelé krysy. Piaty deň sa krysy vyberú náhodným výberom do skupín a dajú sa do individuálnych metabolických klietok. Desať dní sa zbiera moč po 24 hodinách. Od druhého dňa sa podkožné injektuje tetraetylester kyseliny /(2-pyridinylamino)metylidén/bisfosfónovej, zlúčenina 1, rozpustená vo fyziologickom roztoku, pričom sa aplikuje denne v rôznych dávkach šesť dní. Porovnávacie zvieratá dostávajú fyziologický roztok. Meria sa objem moču a určuje sa rádioaktivita vo vzorkách moču pomocou detektora s kvapalným scintilátorom. Údaje sa počítajú ako pomer ošetrené/porovnávacie každý deň na stanovenie maximálnej inhibície vylučovania tetracyklínu do moču.
Vylučovanie nemetabolizovaného tetracyklínu do močového ústrojenstva a jeho odstraňovanie z kostí počas resorpčného procesu umožňuje nepretržité monitorovanie kostnej resorpcie. V tabuľke 1 (zlúčenina 1) je znázornená závislosť medzi dávkovaním tetracyklínu značeného rádioaktívnym izotopom a inhibovaním vylučovania, čím je indikovaná inhibícia kostnej resorpcie.
Tabuľka 1: Vplyv na spontánnu kostnú resorpciu u krýs
inhibícia vylučovania tetracyklínu ' %
n priemer (SE)
I 1 mg/kg 5 12.2 (6.4)
10 mg/kg 5 19.8(5.9)
100 mg/kg 5 50.0(6.1)
200 mg/kg 5 72.9 (2.6)
Vplyv na nepohyblivosť indukovanú osteoporózou u krýs
Samčekovia krýs druhu Sprague-Dawley s hmotnosťou 200 ± 25 g sa zaradia náhodným výberom z hľadiska hmotnosti do skupín a podrobia sa anestézii pomocou Hypnorm/Mebunat a Temgesic. Spraví sa dorzolaterálny rez na pravom alebo ľavom bedre, čím sa obnaží ischiadický nerv a vyreže sa časť dlhá 0,5 cm. Sval a koža sa zošijú a zviera je vrátené do klietky. Protiľahlá noha zostane neporušená. Zlúčenina I sa rozpustí vo fyziologickom roztoku a podáva sa denne podkožnými injekciami v rôznych dávkach, pričom sa začína dva dni po chirurgickom zákroku a pokračuje sa do dvadsiateho dňa. Porovnávacie zvieratá dostávajú fyziologický roztok. Zvieratá označené dvojakým spôsobom fluorochrómom sa v štandardizovanom Čase 21. deň usmrtia a vyberie sa im stehenná kosť. Stehenná kosť sa ponorí do metylmetakrylátu, rozreže sa a sfarbí. Metafyzálna sekundárna spongióza a diafyzálna kortikálna kosť zo stehna sa podrobia histomorfometrickej analýze. U porovnávacích krýs sa celkový povrch stehennej kosti zmenšuje v nepohyblivej nohe. Ako ukazuje tabuľka 2, zlúčenina I zväčšuje v závislosti od dávky povrch stehennej kosti v nepohyblivej nohe. Neboli preukázané žiadne vedľajšie účinky na rýchlosť minerálnej apozicie (navrstvovanie) u kortikálnej kosti (bližšie údaje nie sú uvedené).
Tabuľka 2 : Vplyv na nepohyblivosť indukovanú osteoporózou u krýs
Nepohyblivá noha kosť stehenná celkový povrch kosti %
Kontrola n . priemer (SE)
20 5.3 (0.6)
I 1 mg/kg 4 6.0 (1.3)
37,5 mg/kg 5 17.3 (2.0)
75 mg/kg 5 24.5 (2.5)
200 mg/kg 7 35.5 (1.7)
Vplyv na kosť in vitro
Práve narodené myši sa označia podkožnou injekciou 4íCa Štyri dni pred usmrtením. Fragmenty kostí, ktoré sa mikrodisektujú z parietálnych kostí, sa preinkubujú v kultivačnej pôde s indometacínom, premyjú sa a potom sa kultivujú tri dni so zlúčeninou I a bez zlúčeniny I. Kostná resorpcia sa stimuluje pomocou hormónu prištítneho telieska (PHT, 10 nM) a meria sa inhibičný účinok na stimulovanú resorpciu. Ako znázorňuje tabuľka 3, nebola preukázaná žiadna inhibícia resorpcie in vitro, okrem prípadov veľmi vysokých nefyziologických koncentrácií. Na určenie väzby zlúčeniny I na kostný minerál, sa inkubujú kryštály tetrahydrátu 14C-dinátrium-clodrontu a hydroxyapatitu pri izbovej teplote v tlmivom roztoku kyseliny barbiturovej pri fyziologickom pH za neprítomnosti zlúčeniny I a za prítomnosti zlúčeniny I pri rôznych koncentráciách. Po dvoch hodinách inkubácie sa zmes centrifuguje a stanoví sa percento celkovej špecificky viazanej rádioaktivity supematantu. Do koncentrácie 500 μΜ nebola zistená žiadna väzba zlúčeniny I na hydroxyapatit (tabuľka 3).
Tabuľka 3 : Vplyv na kosť in vitro
Inhibícia PTH- stimulova nej resorpcie 100 (PTH-x)/PTH inhibícia % (SE) väzba na kostný minerál
I 1 /zmol/l žiadna inhibícia n.s.
5 jzmol/l n.s. žiadna väzba
• 10 /xmol/1 žiadna inhibícia n.s.
100 μΐΐΐθΐ/l žiadna inhibícia žiadna väzba
fr 200 /xmol/1 n.s. žiadna väzba
500 /xmol/1 · n.s. žiadna väzba
'1000 /xmol/1 12.9 (1.3) n.s.
n.s. = nebolo stanovené
Farmakokinetiká
Biologická dostupnosť sa určuje z celkového množstva zlúčeniny vylučovanej z moču počas 24 hodín alebo z koncentračných údajov séra v rôznych časových intervaloch po orálnom podaní a intravenóznej aplikácii. Vzorky moču a séra sa analyzujú na testovaciu zlúčeninu I pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie. Nad 10 % orálnej dávky a 14 % intravenóznej dávky bolo vylučované ako východisková látka počas 24 hodín (tabuľka 4, biologická dostupnosť 58 %). Biologická dostupnosť zlúčeniny I, posudzovaná podľa koncentračných údajov séra, bola 44 %.
Tabuľka 4 : Vylučovanie moču AUC0.>oo a biologická dostupnosť po jednotlivej intravenóznej alebo orálnej dávke *
vylučovanie 0-24 h AUC^.,
% dávky F % h * /xg/ml F %
p.o. 7.8 58 60.7 44
i.v. 13.6 138.7
Dávka 114 mg/kg
F = biologická dostupnosť
AUCo-x» = oblasť pod časovou krivkou hladiny v krvi
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré sú špecifickou skupinou tetraesterov kyseliny pyridylbisfosfónovej, sú vhodné na použitie ako terapeutické činidlo, najmä na použitie pri ochorení kostí a sú teda z hľadiska priemyselnej využiteľnosti významné pre farmaceutický priemysel.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tetraestery kyseliny pyridinyl-aminometylidénbisfosfónovej všeobecného vzorca I
    O
    O
    -X v ktorom každý z Ri až R4 je nasýtená C1-C5 alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, každý z X a Y znamená nezávisle vodík, nasýtenú Ci-Cj alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén, hydroxyl, C1-C5alkoxy, benzyloxy, acyloxy, nitro, trifluórmetylovú skupinu alebo NRjRe, kde Rj a R« sú rovnaké alebo sa líšia a znamenajú vodík, Ci-Cj-alkyl alebo -acyl, na použite ako terapeuticky aktívne činidlá.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, na použite ako terapeuticky aktívne činidlo, kde Ci-Cj-alkyl, zahŕňajúci alkylovú skupinu v alkoxylovej a acylovej skupine, znamená metyl alebo etyl a halogén znamená chlór.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, na použite ako terapeuticky aktívne činidlo, kde skupiny Rt až R4 sú rovnaké, výhodne znamenajú etyl.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 3, na použite ako terapeuticky aktívne činidlo, kde pyridinylová skupina je 2-pyridinyl.
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, na použite ako terapeuticky aktívne činidlo, ktorým je tetraetylester kyseliny /(2-pyridinylamino)metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(3-hydroxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(6-metoxy-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny /(4-pyridinylamino)metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(5-chlór-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(5-metoxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(6-amino-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(3-nitro-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(3,5-dichlór-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(6-hydroxy-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(5-hydroxy-2-pyridinyl)amino/metyIidén/bisfbsfónovej tetraetylester kyseliny //(3-chlór-5-trifluórmetyl-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(2-chlór-3-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(6-chlór-3 -pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(3 -benzyloxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny//(5-nitro-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfosfónovej tetraetylester kyseliny //(5-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/metylidén/bisfbsfónovej.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predchádzajúcich nárokov 1 až 5, na použite pri kostných ochoreniach, ako sú osteolytické kostné ochorenia zhubného bujnenia, Pagetova choroba a primárna a sekundárna osteoporóza.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok na liečenie kostných ochorení, ako sú osteolytické kostné ochorenia zhubného bujnenia, Pagetova choroba a primárna a sekundárna osteoporóza, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.
  8. 8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predchádzajúcich nárokov 1 až 5, ako aktívneho Činidla na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie kostných ochorení, ako sú osteolytické kostné ochorenia zhubného bujnenia, Pagetova choroba a primárna a sekundárna osteoporóza.
  9. 9. Spôsob liečenia kostných ochorení, ako sú osteolytické kostné ochorenia zhubného bujnenia, Pagetova choroba a primárna a sekundárna osteoporóza, vyznáčujúcisa tým, že sa postihnutým cicavcom podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 5, alebo farmaceutického prostriedku podľa nároku 7.
SK1572-96A 1994-06-09 1995-06-02 Tetraestery kyseliny pyridinyl-aminometylidénbisfosfónovej, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK282650B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402001A SE9402001D0 (sv) 1994-06-09 1994-06-09 Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent
PCT/FI1995/000315 WO1995033466A1 (en) 1994-06-09 1995-06-02 Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK157296A3 true SK157296A3 (en) 1997-06-04
SK282650B6 SK282650B6 (sk) 2002-10-08

Family

ID=20394303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1572-96A SK282650B6 (sk) 1994-06-09 1995-06-02 Tetraestery kyseliny pyridinyl-aminometylidénbisfosfónovej, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5866556A (sk)
EP (1) EP0762883B1 (sk)
JP (1) JP3883137B2 (sk)
KR (1) KR100363692B1 (sk)
CN (1) CN1077792C (sk)
AT (1) ATE208622T1 (sk)
AU (1) AU691616B2 (sk)
BG (1) BG63104B1 (sk)
BR (1) BR9508185A (sk)
CZ (1) CZ291477B6 (sk)
DE (1) DE69523914T2 (sk)
DK (1) DK0762883T3 (sk)
EE (1) EE03475B1 (sk)
ES (1) ES2162919T3 (sk)
HK (1) HK1012572A1 (sk)
HU (1) HU228618B1 (sk)
IS (1) IS1801B (sk)
NO (1) NO311069B1 (sk)
NZ (1) NZ287094A (sk)
PL (1) PL180705B1 (sk)
PT (1) PT762883E (sk)
RO (1) RO119433B1 (sk)
RU (1) RU2154482C2 (sk)
SE (1) SE9402001D0 (sk)
SK (1) SK282650B6 (sk)
UA (1) UA43918C2 (sk)
WO (1) WO1995033466A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU775079B2 (en) * 1999-05-21 2004-07-15 Novartis Ag Pharmaceutical compositions and uses
US7115589B2 (en) 1999-12-17 2006-10-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Purine derivatives
AU2583901A (en) * 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
WO2001044258A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel heterocycles
ES2282306T3 (es) * 2000-10-27 2007-10-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Compuestos bisfosfonicos para fortalecer en hueso conrtical.
WO2003070169A2 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Ilex Products, Inc. Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators
TW200413381A (en) * 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20050010305A1 (en) * 2003-01-28 2005-01-13 Lee Francis Y. Novel bone graft composite
US20050065171A1 (en) * 2003-06-25 2005-03-24 Shakespeare William C. Substituted purine derivatives
JP2005060303A (ja) * 2003-08-12 2005-03-10 Sutaagen:Kk 不動性骨粗鬆の治療または予防剤
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US447256A (en) * 1891-02-24 Apparatus for flashing and exhausting incandescent electric lamps
US4447256A (en) * 1977-07-20 1984-05-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4973576A (en) * 1987-03-10 1990-11-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
KR880011136A (ko) * 1987-03-11 1988-10-26 모리오까 시게오 아졸- 아미노메틸렌 비스포스폰산 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
DK0762883T3 (da) 2002-03-11
HU9603375D0 (en) 1997-01-28
WO1995033466A1 (en) 1995-12-14
CZ291477B6 (cs) 2003-03-12
SK282650B6 (sk) 2002-10-08
DE69523914T2 (de) 2002-06-27
KR100363692B1 (ko) 2003-02-07
BR9508185A (pt) 1997-08-12
BG63104B1 (bg) 2001-04-30
NO311069B1 (no) 2001-10-08
HU228618B1 (en) 2013-04-29
RU2154482C2 (ru) 2000-08-20
EE03475B1 (et) 2001-08-15
AU2569895A (en) 1996-01-04
US6083938A (en) 2000-07-04
IS1801B (is) 2002-01-22
ES2162919T3 (es) 2002-01-16
CN1149830A (zh) 1997-05-14
US5866556A (en) 1999-02-02
PT762883E (pt) 2002-05-31
NZ287094A (en) 1998-04-27
ATE208622T1 (de) 2001-11-15
JP3883137B2 (ja) 2007-02-21
HUT75525A (en) 1997-05-28
KR970703152A (ko) 1997-07-03
UA43918C2 (uk) 2002-01-15
NO965228L (no) 1996-12-06
IS4392A (is) 1996-12-02
EP0762883B1 (en) 2001-11-14
CN1077792C (zh) 2002-01-16
JPH10500977A (ja) 1998-01-27
PL180705B1 (pl) 2001-03-30
EP0762883A1 (en) 1997-03-19
DE69523914D1 (en) 2001-12-20
EE9600191A (et) 1997-06-16
SE9402001D0 (sv) 1994-06-09
PL317612A1 (en) 1997-04-14
BG101116A (en) 1998-03-31
AU691616B2 (en) 1998-05-21
HK1012572A1 (en) 1999-08-06
NO965228D0 (no) 1996-12-06
RO119433B1 (ro) 2004-11-30
CZ356196A3 (en) 1997-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174744B1 (da) (Cycloalkylamino)methylenbis(phosphonsyrer) og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
US4621077A (en) Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
JP5823862B2 (ja) イミダゾ［１，２‐α］ピリジニルビスホスホネート
EP1131327B1 (en) Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone diseases
PT98198B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do acido 9-purinil-fosfonico e de composicoes farmaceuticas que os contem
PL174726B1 (pl) Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów
CZ304038B6 (cs) Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu
SK157296A3 (en) Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent
JPH07507317A (ja) 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換窒素含有複素環式ホスホネート化合物
JPS637526B2 (sk)
FI87652B (fi) Foerfarande foer framstaellning av oktahydropyridindifosfonsyror och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar daerav
KR20110079669A (ko) 5-아자인돌 비스포스포네이트
CA2192456C (en) Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent
FI117053B (fi) Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena
FI84817C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv gem-6,6-difluor-1,12-diamino-4,9-diazadodekan.
JPH07507316A (ja) 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換環式ホスホネート化合物
MXPA96006180A (en) Piridilbisphosphonates to be used as a therapist agent
DK173973B1 (da) Geminale heterocycliske diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutiske sammensætning omfattende samme
WO2001030788A1 (en) Novel salts of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, their preparation and use
KR20060061292A (ko) 면역 억제 작용을 갖는 포스포네이트 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20150602