SK151494A3 - Single-vessel method of production of 3-quinolonecarboxylic acid derivatives - Google Patents

Single-vessel method of production of 3-quinolonecarboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK151494A3
SK151494A3 SK1514-94A SK151494A SK151494A3 SK 151494 A3 SK151494 A3 SK 151494A3 SK 151494 A SK151494 A SK 151494A SK 151494 A3 SK151494 A3 SK 151494A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
coor
ester
atom
Prior art date
Application number
SK1514-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279950B6 (sk
Inventor
Rudolf Zerbes
Paul Naab
Gerhard Franckowiak
Herbert Diehl
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK151494A3 publication Critical patent/SK151494A3/sk
Publication of SK279950B6 publication Critical patent/SK279950B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka jednonádobového spôsobu výroby
7-heterocyklylsubstituovaných derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovej. Takéto zlúčeniny sú známe a majú silné antibakteriálne účinky. Patria k nim účinné látky, ako je napríklad ofloxacín, ciprofloxacín alebo enrofloxacín.
Podlá predloženého vynálezu vyrábané zlúčeniny z tejto triedy sú v polohe 7 substituované heterocykly, ktoré ako heteroatóm obsahujú aspoň jeden dusíkový atóm, ale dodatočne môžu obsahovať tiež atóm kyslíka, síry alebo ďalšie dusíkové atómy. Tieto heterocykly môžu byt tiež substituované. Ako príklady monocyklických substituentov je možné uviesť piperazinylovú skupinu, N-etylpiperazinylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, 3-aminopyrrolidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo tiomorfolinylovú skupinu.
Vo výhodnej forme vyhotovenia sa týka predložený vynález takých derivátov 3-chinolónkarboxylovej kyseliny, ktoré sú substituované v polohe 7 bicyklickým heterocyklom, teda jednonádobového spôsobu derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca
X 0
COOH v ktorom
A znamená skupinu CH, CF, CCl, C-OCH-j a C-CH3
X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
Y znamená metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu a fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituované atómom halogénu a
R2 znamená vodíkový atóm, metyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-yl-metylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami a skupiny -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2COOR6, R6COO-CH=C-COOR6,
I
-CH=CH-COOR6 alebo -CH2-CH2CN, pričom
R6 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami.
Uvedené deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej sú cenné farmaceutický účinné látky, ktoré sú vhodné na výrobu antimikrobiálnych prípravkov.
Doterajší stav techniky
Doteraz sú známe rôzne spôsoby výroby derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej.
Podlá EP-A-0 167 763 sa cyklizujú zlúčeniny vzorca II, v ktorom znamená Z1, Z2 a Z3 nezávisle na sebe atóm fluóru alebo chlóru
(II)
pri teplote v rozmedzí 60 °C až 300 C za prítomnosti bázy, ako je fluorid alebo uhličitan alkalického kovu a v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, HMPT alebo v nasledujúcom kroku hydrolyzuje kyselina sa potom nechá reagovať
NMP. Ester vzorca III sa na kyselinu vzorca IV. Táto s prípadne cyklickými amínmi rozpúšťadle na substituované deriváty vzorca vzorca V, výhodne v VI
Celkový výťažok od zlúčeniny vzorca II do zlúčeniny vzorca VI 56 % je však neuspokojivý. K tomu sa môžu pri alkalickom zmydelnení esteru vzorca III vyskytovať vediajšie produkty, v ktorých je Z2 substituované hydro'xyskupinou alebo alkoxyskupinou, ako i oligomery a polyméry, hlavne ked Z znamena atóm fluóru. Keď sa zmydelnenie vykonáva za kyslých podmienok, uvoľňuje sa fluorovodík, čo vedie ku korózii výrobného zariadenia a k znečisteniu produktu komplexnými kovovými fluoridmi. Toto platí hlavne vtedy, keď sa po cyklizácii zlúčeniny II na zlúčeninu III, pri ktorej vzniká fluorovodík a viaže sa na bázu, táto reakčná zmes bez predchádzajúcej izolácie esteru vzorca III použije na kyslú hydrolýzu, pričom sa fluorovodík, prv naviazaný na bázu, nevyhnutne opäť uvoľní.
Podľa EP-A-0 275 971 sa môžu získať zlúčeniny všeobecného vzorca IX tak, že sa zavedie amín vzorca V už pred uzatvorením kruhu.
(Vil)
Potom sa syntetizuje vyššie uvedenej zlúčenine II zodpovedajúci cyklopropylaminoakrylátový predstupeň vzorca IX:
(VIII)
(IX)
1) DMF-Dimetylacetal
2) Cyclopropylamín
Cyklizácia zlúčeniny vzorca IX za prítomnosti ako je napríklad hydrid sodný, vedie k esteru vzorca silných báz, X:
Hydrolýzou zlúčenina vzorca zlúčeniny vzorca XI:
X sa konečne získa požadovaná
(XI)
Celkový výťažok XI je však iba 15 %, od zlúčeniny takže takýto vzorca VII po zlúčeninu vzorca spôsob je velmi nehospodárny.
Z EP-A-0 350 733 je známy viacstupňový spôsob, pomocou ktorého sa získajú antibakteriálne účinné chinolónkarboxylové kyseliny reakciou karboxylovej kyseliny (XII, R3 = H) so sčasti bicyklickými amínmi.
Výtažok asi 60 'Ó t keď sa vychádza z aminoakrylátového predstupňa, však nie je uspokojivý. K tomu tu existuje tiež problém nežiaducej substitúcie 7-halogénu hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou, špeciálne pri alkalickej hydrolýze esteru (XII, R3 = alkyl).
A, X1 a R1 pozri vzorec I
O t t
X = atóm halogénu, výhodne fluóru.
Uvádzané nevýhody, totiž viacstupňová syntéza, nízke výťažky, tvorba korozívnych produktov štiepenia a znečistenie konečných produktov, sťažujú velkovýrobnú produkciu týchto účinných látok.
Kvôli vylúčeniu viacstupňových postupov syntézy sa môže uvažovať o tzv. jednonádobovom postupe. Pritom sa syntéza vykonáva bez izolácie medzistupňov v tej istej reakčnej nádobe po sebe nasledujúcimi prídavkami reaktantov. Takýto spôsob syntézy predstupňov typu zlúčenín vzorca IV derivátov chinolónkarboxylových kyselín vzorca VI je známy z EP-A 0 300 311.
Tu popísaný spôsob však končí na stupni chinolónkarboxylovej kyseliny (analogické vzorcu IV), ktorá sa potom musí nechať reagovať s amínom, zavádzaným do polohy 7. Vyššie popisované nevýhody sa tým teda nemôžu vylúčiť.
Podstata vynálezu
Teraz bol vypracovaný výhodný jednonádobový spôsob výroby
7-heterocyklylsubstituovaných derivátov kyseliny chinolónkarboxy7 lovej, pri ktorom vyššie popisované nevýhody, týkajúce sa tvorby nežiaducich 7-hydroxysubstituovaných vedľajších produktov a korózia zariadenia pôsobením uvolňovaného fluorovodíka absolútne odpadajú. Požadované účinné látky vzorca I sa pritom získajú vo vysokej čistote a s výťažkami väčšinou cez 90 %, vzťahujúc na stupeň zlúčeniny vzorca XIII alebo XXIV.
Podlá predloženého vynálezu kyseliny vzorca XXVI sa nechá reagovať halogenid
Hal (XXVI) v ktorom Hal, X2 a X3 znamená atóm fluóru alebo chlóru a
A a X1 majú významy uvedené pri vzorci I, buď s esterom dimetylaminoakrylovej kyseliny vzorca (ch3)2n-ch=ch-coor v rozpúšťadle, načo sa prídavkom amínu vzorca R1-NH2 vyrobí výmenou amínu v akrylesterovej časti primárneho produktu aminoakrylester vzorca XIII, alebo sa halogenid kyseliny vzorca XXVI nechá rovnako reagovať s aminoakrylesterom vzorca
R1NH-CH=CH-COOR, pričom v tomto prípade odpadá vyššie popísaná výmena amínu a rovnako sa vyrobí zlúčenina vzorca XIII.
1
Aminoakrylestery vzorca XIII, v ktorom majú A, X a R významy uvedené pri vzorci I, X2 a X3 znamená atóm halogénu a R znamená organický zvyšok, vhodný pre tvorbu esterov, výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, sa potom v rovnakom rozpúšťadle zahrieva s pomocnou bázou a pritom sa cyklizuje na ester vzorca XIV.
Potom sa k tejto zmesi pridá heterocyklus, napríklad amín vzorca XVII a po skončení tvorby 7-substitučného produktu vzorca XVI sa 3-esterová funkcia zmydelní prídavkom silnej bázy. Reakčná zmes sa potom zneutralizuje kyselinou a vyzrážaný produkt vzorca I sa izoluje.
Priebeh tejto jednonádobovej reakcie je možné príkladovo znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
(XVI)
Vo vzorcoch I, XIII, XIV, XVI a XVII majú všeobecné symboly nasledujúce významy:
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3
R znamená organický zvyšok, vhodný na tvorbu esterov, výhodne metylovú, etylovú alebo propylovú skupinu,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu a fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituované atómom halogénu a
R2 znamená vodíkový atóm, metyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-yl-metylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami a Skupiny -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2COOR6, R6COO-CH=C-COOR6,
I
-CH=CH-COOR6 alebo -CH2-CH2CN, pričom
Zľ
R znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami.
Y znamená metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm,
X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu a
X2 a X3 znamená atóm halogénu.
Výhodne sa podlá predloženého vynálezu vykonáva syntéza zlúčenín vzorca I s predstupňami zlúčenín vzorca XIII a XVII, v ktorých
A znamená skupinu CH, CF, CCl, C-OCH3 a C-CH3
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo skupinu Si(CH3)3,
R1 znamená etylovú skupinu, prípadne raz až trikrát fluórom substituovanú cyklopropylovú skupinu alebo
2,4-difluórfenylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm, atómy a skupinu -CH2~O-CH3,
-ch2-co-c6h5, -ch2ch2co-ch3, -ch2-ch2coor6,
R6COO-CH=C-COOR6, -CH=CH-COOR6 alebo -CH2CH2~CN, pričom
R6 alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami.
Y znamená metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm,
X1 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
X a X znamena atóm chlóru alebo fluóru.
Obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny vyššie všeobecného vzorca, v ktorom uvedeného
R'
XJ
X'
X' znamená skupinu CC1 alebo CF, znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, znamená cyklopropylovú skupinu, znamená vodíkový atóm, znamená metylénovú skupinu, znamená vodíkový atóm, znamená atóm fluóru alebo chlóru a znamená atóm fluóru.
Podlá predloženého vynálezu sa vyrobia tiež kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca Ib deriváty
v ktorom
A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3
X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2~, cyklopropylovú skupinu a fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituované atómom halogénu a
R7 znamená vodíkový atóm, prípadne substituovanú alkylovú alebo fenylovú skupinu alebo skupinu, zvyčajne vhodnú na ochranu dusíkového atómu, výhodne ale etylovú skupinu, tak, že sa bez izolácie kyseliny vzorca XXVI medzistupňov nechá reagovať halogenid
v ktorom Hal, X‘ znamenajú atóm fluóru alebo chlóru a A a X^majú vyššie uvedený význam, s esterom kyseliny dimetylaminoakrylovej vzorca (ch3)2n-ch=ch-coor v rozpúšťadle, načo sa prídavkom amínu vzorca R1-NH2 vyrobia výmenou amínu v akrylesterovej časti primárneho produktu aminoakrylester vzorca XIII
X Ο Ο
F
X Λ Λ ΙΝγΙ
R1
OR (XIII) v ktorom majú A, X3· a R1 významy uvedené pri vzorci lb, X2 a X3 znamenajú atóm halogénu a R znamená organický zvyšok, vhodný na tvorbu esterov, výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, ktorá sa potom v rovnakom rozpúšťadle zahrieva s pomocnou bázou a pritom sa cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca XIV
OR
Ί 1 7 >
v ktorom majú A, R, R , Xx a X vyššie uvedený význam, ktorá sa reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XV
N
N v ktorom má R7 vyššie uvedený význam, prevedie na ester všeobecného vzorca XXVII
v ktorom majú A, R, R1, X1 a X3 vyššie uvedený význam, z ktorého alkalickým zmydelnením esterovej funkcie vznikne derivát 3-chinolónkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca Ib, ktorý sa vyzráža neutralizáciou reakčnej zmesi.
K obzvlášť výhodným zlúčeninám vzorca I, vyrobítelným spôsobom podľa predloženého vynálezu, patria tiež opticky aktívne deriváty, získatelné reakciou zlúčenín vzorca XII s enantiomérne čistými amínmi vzorca XVIIa až XVIId, ktoré sú popísané V DE-A 4 208 789 a DE-A-4 208 792.
(a) t>) (c) y) (XVII a-d)
Obzvlášť výhodné jednotlivé zlúčeniny vyrobitelné podlá predloženého vynálezu sú napríklad kyselina 8-chlór-l-cyklopropyl -7-([S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.0]nón-8-yl)—6—fluór-1,4-dihydro4-oxo-3-chinolínkarboxylová vzorca XXX
a kyselina l-cyklopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyklo-[4.3.O]nón-8yl)-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová vzorca
XVIII
Na vykonávanie jednonádobového spôsobu podlá predloženého vynálezu sa principiálne môžu použiť všetky bežné inertné organické rozpúšťadlá. Ako príklady je možné uviesť dimetyletylénmočovinu (DMEU), dimetylpropylénmočovinu (DMPU), N-metylkaprolaktám, terc.-butylalkohol, tetrametylmočovinu, sulfolan a dimetoxyetán. Výhodne sa používajú s vodou rieditelné rozpúšťadlá, ako je napríklad N-metylpyrrolidón (NMP), diglym, N,N-dimetylformamid (DMF) alebo dioxan, obzvlášť výhodne NMP.
Cyklizácia sa vykonáva pri najnižšej možnej teplote. Všeobecne sú dostatočné teploty v rozmedzí 60 až 100 “C, čo sa môže ľahko zistiť orientačným pokusom so zvoleným predstupňom (XIII) vo zvolenom médiu rozpúsťadlo/pomocná báza, rovnako tak, ako sa môže zistiť optimálne množstvo rozpúšťadla.
Ako pomocné bázy sa môžu pri cyklizácii v organickej syntéze použiť zvyčajné látky viažuce kyseliny. Ako príklady pre tento reakčný stupeň je možné uviesť terc.-butanolát draselný, butyllítium, fenyllítium, metylát sodný, hydrid sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, fluorid draselný alebo fluorid sodný. Môže byť výhodné použiť prebytok až 10 % mólových bázy, prípadne tiež vyšší.
Výhodne sa používa uhličitan sodný alebo uhličitan draselný.
Po skončení cyklizácie sa pri rovnakej, prípadne ďalej zvýšenej teplote, dávkuje napríklad amín vzorca XV alebo XVII. Optimálna reakčná teplota je závislá na reakčných partneroch, môže sa však opäť zistiť predbežným pokusom. Všeobecne sú dostatočné teploty v rozmedzí 60 ’C až 100 “C.
Po skončení substitúcie v polohe 7 na zlúčeninu vzorca XIV sa reakčná zmes zriedi prídavkom vody a ochladí sa. Všeobecne použije rovnaký objem vody ako je objem reakčnej zmesi. Na zmydelnenie esterovej funkcie sa potom pridá alkalický lúh, výhodne hydroxid sodný, v ekvimolárnom množstve alebo v prebytku až 10 % mólových. Zmydelnenie sa výhodne vykonáva pri teplote asi 60 °C.
Nakoniec sa reakčná zmes ďalej zriedi vodou, pričom sa spravidla pridáva asi dvojnásobný objem vody na objem reakčnej zmesi. Pomocou minerálnej kyseliny, výhodne kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny octovej, sa hodnota pH nastaví na asi 7,8 a reakčná zmes sa prípadne ďalej ochladí na teplotu 0 až 5 °C.
Pritom sa vyzrážaný reakčný produkt, napríklad vzorce
I alebo Ib, nakoniec izoluje napríklad odfiltrovaním.
Spravidla sa produkt vzorca I alebo Ib získa v čistote > 95 % pri výťažku > 85 %, väčšinou však > 90 %, vzťahujúc na východiskovú zlúčeninu vzorca XIII.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Nasledujúce príklady vyhotovenia slúžia na objasnenie predloženého vynálezu.
1. Syntéza kyseliny 8-chlór-l-cyklopropyl-([S,S]-2,8-diazabicyklo [4.3.0]nón-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (XXX)
(XIX) L (XX)
1) OH /aq.
2) H+/aq.
OH (XXX)
a) Metylester (R = CH3)
Zahrieva sa 10,2 g uhličitanu draselného a 17,7 g (0,053 m) zlúčeniny vzorca XIX (metylester) v 30 ml NMP po dobu 50 minút na teplotu 60 C.
Pridá sa a reakčná zmes
7,5 g (0,059 m) S,S-pyrrolpiperidínu vzorca XXIXa sa mieša po dobu 90 minút pri teplote 90 ’C.
Vzniknutý ester vzorca XXII sa zmydelní pomocou 33 g 8,5 % hydroxidu sodného po dobu 50 minút pri teplote 60 “C. Po zriedení vsádzky 120 ml vody sa táto okyslí pomocou 6 kyseliny chlorovodíkovej na pH 7,8.
Po ochladení na teplotu 5 ’C sa vyzrážaný produkt vzorca XXX odfiltruje, premyje sa trikrát 100 ml vody a suší sa vo vákuu cez noc pri teplote 80 ’C.
Výťažok: 19 g = 86,1 % teória (pri 97,5 % hmotnostných).
b) Etylester (R - C2H3)
Zahrieva sa 20,4 g uhličitanu draselného a 36,8 g (0,106 m) zlúčeniny vzorca XIX v 60 ml diglymu po dobu 2,5 hodín na teplotu 'C.
Pridá sa 15 g (0,118 m) S,S-pyrrolpiperidínu vzorca XXIXa a reakčná zmes sa mieša po dobu 4 hodín pri teplote 90 až 100 °C.
Vzniknutý ester vzorca XXII sa po prídavku 60 ml vody zmydelní pomocou 22 g 45 % hydroxidu sodného po dobu 2,5 hodín pri teplote 80 ’C. Po zriedení vsádzky 240 ml vody sa táto okyslí pomocou 6 N kyseliny chlorovodíkovej na pH 7,8.
Po ochladení na teplotu 5 ’C sa vyzrážaný produktu vzorca XXX odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu cez noc pri teplote 70 ’C.
Výťažok: 43 g = 96,5 % teória (pri 96,5 % hmotnostných).
2. Syntéza kyseliny 1-cyklopropyl-([S,S]-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nón-8-yl)-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (XVIII)
(XXIII) (XXIV)
2) H+ /aq.
-, (XVIII)
Zahrieva sa 20,4 g uhličitanu draselného a 35,2 g (0,106 m) zlúčeniny vzorca XXIII v 60 ml NMP po dobu jednej hodiny na teplotu 60 “C (po 40 minútach vzniklo podía HPLC 97,6 % zlúčeniny vzorca XXIV).
Pridá sa 15,5 g (0,12 m) S,S-pyrrolpiperidínu vzorca XXIX. Po 2 hodinách pri teplote 80 °C je ešte prítomných 0,2 % zlúčeniny vzorca XXIV (HPLC).
Po prídavku 60 ml vody a 12 g hydroxidu sodného sa vzniknutý ester vzorca XXV za štyri hodiny pri teplote 60 °C zmydelní na zlúčeninu vzorca XVIII.
Vsádzka sa zriedi 240 ml vody a hodnota pH sa pomocou kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 7,8.
Vzniknutý produkt sa odsaje, premyje sa vodou a usuší sa vákuu pri teplote 70 “C.
Výťažok: 38,1 g = 91,4 % teória (pri 98,9 % hmotnostných).
3. Syntéza kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-(1-piperazinyl)1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (XXXIVa) a 1-cyklopropy1-6-fluór-7 - (4-etyl-1-piperazinyl)-1,4-dihydrooxo-3-chinolínkarboxylovej (XXXIVb) (XXVIa)
COCI +
F (CH3)2N
N(C2 h5)3 F. c/ /CO2C2H5
toluén F (XXXI) kN(CH3)2
>-nh2
->
Κ^03
->
(XXXII)
(XXXIII) co2c2h5
NMP/KjCO-j
CO2C2Hs (XVa R7= H) (XXVlIa R?= h>
(XVb R7= C2H5) (XXVlIb R?= C2HS>
6N vo
NMP
Ο
NaOH/H2O
COOH (XXXIVa R7 = H) (XXXIVb R7 = C2H5)
Predloží sa 35,8 g (0,25 m) etylesteru kyseliny dimetylaminoakrylovej a 27,3 g (0,27 m) trietylamínu v 50 ml toluénu a pri teplote 50 °C sa v priebehu 30 minút prikvapká
48,6 g (0,25 m) 2,4,5-trifluórbenzoylchloridu vzorca XXVIa. Reakčná zmes sa mieša ešte po dobu jednej hodiny pri teplote 50 až 55 ’C a potom sa prikvapká 17,3 g (0,28 m) ladovej kyseliny octovej a 15,5 g (0,27 m) cyklopropylamínu pri teplote 30 až 36 ’C. Po jednej hodine sa soli extrahujú 100 ml vody. Organická fáza sa odparí pri teplote 40 ’C za vákua vodnej vývevy. Získa sa takto 80,3 g zlúčeniny vzorca XXXII vo forme olejovitého zvyšku.
Prídavkom 250 ml N-metylpyrrolidónu sa olejovitá zlúčenina vzorca XXXII rozpustí a zahreje sa so 48,4 g (0,35 m) potaše na teplotu 80 až 90 C. Po jednej hodine sa pridá 86 g (lm) piperazínu vzorca XVa, prípadne 114 g (1 ) N-etylpiperazínu (XVb) a mieša sa ešte po dobu jednej hodiny pri teplote 80 až 90 °C, načo sa vsádzka zriedi 150 ml vody.
Po prídavku 20 g (0,5 m) hydroxidu sodného sa udržiava teplota po dobu jednej hodiny na 70 ’C a zriedi sa potom ďalej 500 ml vody. Nepatrné nečistoty sa z roztoku odfiltrujú a hodnota pH sa nastaví polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na
7,5.
Po ochladení na teplotu v rozmedzí 0 až 5 ’C sa betaín vzorca XXXIV po dvoch hodinách odsaje, premyje sa dvakrát 200 ml vody a produkt sa suší cez noc vo vákuu.
Výťažok: XXXIVa 71,7 (98,0 % hmotnostných, HPLC) = 84,5 % teórie, XXXIVb 78,2 (98,5 % hmotnostných, HPLC) = 87,0 % teórie.
4. Syntéza kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-(1-piperazinyl)1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a l-cyklopropyl-6-fluór-7-(4-etyl-l-piperazinyl)-1,4-dihydro-4oxo-3-chinolínkarboxylovej
NH co2c2h5
Κ^03
->
DMEU
CO2C2H5 (XXXV) +HN N-R
>
(XVa/b) (XXXIII)
CO2C2HS (XXVIIa, R7= H (XXVIIb, R7= C2H5)
1. NaOH
2. HCI
COOH (XXXIVa, R7= H (XXXIVb, R7= C2H5)
82,4 g zlúčeniny vzorca XXXV sa rozpustí v 250 ml DMEU a zahrieva sa so 48,4 g (0,35 m) uhličitanu draselného na teplotu v rozmedzí 100 až 120 °C.
Po 2 hodinách sa pridá 86 g (1 m) piperazínu vzorca XVa, prípadne 114 g (lm) N-etylpiperazínu vzorca XVb a reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote v rozmedzí 80 až 90°C, načo sa vsádzka zriedi 150 ml vody.
Po prídavku 20 g (0,5 m) hydroxidu sodného sa teplota udržiava po dobu jednej hodiny na 70 ’C a potom sa vsádzka zriedi 500 ml vody. Nepatrné nečistoty sa z roztoku odfiltrujú a hodnota pH sa nastaví pomocou polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 7,5.
Po ochladení na teplotu 0 až 5 °C sa po 2 hodinách betaín odsaje, dvakrát sa premyje 200 ml vody a produkt sa suší cez noc vo vákuu.
Výťažok: XXXIVa 73,0 (98,5 % hmotnostných, HPLC) = 86,8 teórie,
XXXIVb 77,2 (99,0 % hmotnostných, HPLC) = 85,1 % teórie
5. Kyselina 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-8-chlór-l-cyklopropyl6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová (XI)
K.CO3
-->
DMEU
(XX,R=C2H5)
(X)
1. NaOH
2. HCI
COOH (XI)
20,6 g zlúčeniny vzorca XIX (R = C2H5) sa rozpustí v 65 ml DMEU a po dobu 2 hodín sa zahrieva s 12,2 g uhličitanu draselného na teplotu v rozmedzí 100 až 120 C.
Potom sa pridá 8,5 g 3-acetamidopyrrolidónu vzorca V a mieša sa po dobu jednej hodiny pri teplote v rozmedzí 80 až 90°C. Reakčná zmes sa potom zriedi 40 ml vody a pridá sa 10 g hydroxidu sodného. Po 4 hodinách pri teplote v
100 ’C sa pridá ďalších 125 ml vody, vsádzka rozmedzí 90 až sa prefiltruje a zneutralizuje sa polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa vodou a izopropylalkoholom a suší sa cez noc vo vákuu.
Výťažok: 17,3 g zlúčeniny vzorca IX (98,7 % hmotnostných, HPLC) = 83 % teória.
Príklad
Syntéza kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-7-(l-piperazinyl)1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (XXXIVa)
COCI +
X (CH3)2N
CO2C2Hs tolue'n
N(C2H5)3
(XXVIa): X = F (XXXI) (XXVIb): X = Cl [>—nh2
--—►
ιςοο3
-► (XXXIIa): X = F (XXXIlb): X = Cl
(XXXIII) co2c2hs
NaOH/H2O
NMP
HN^_/NH '-k
ΝΜΡ/Κ^Ο., (XVa)
co2c2h5
COOH (XXXIVa)
Predloží sa 35,8 g (0,25 mól) etylesteru kyseliny dimetylaminoakrylovej a 27,3 g (0,27 mól) trietylamínu v 50 ml toluénu a pri teplote 50 °C sa v priebehu 30 minút prikvapká zmes 24,3 g (0,125 mól) 2,4,5-trifluórbenzoylchloridu vzorca XXVIa a 26,3 g (0,125 mól) 2-chlór-4,5-difluórbenzoylchloridu vzorca XXVIb. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote v rozmedzí 50 až 55 “C a potom sa prikvapká 17,3 g (0,28 mól) ladovej kyseliny octovej a 15,5 g (0,27 mól) cyklopropylamínu pri teplote v rozmedzí 30 až 36 °C. Po jednej hodine sa soli extrahujú 100 ml vody. Organická fáza sa pri teplote 40 °C odparí za vákua vodnej vývevy a získa sa 81,5 g zlúčeniny vzorca XXXIIa/b vo forme olejovitého zvyšku.
Prídavkom 250 ml N-metylpyrrolidónu sa olejovitý zvyšok zlúčeniny vzorca XXXIIa/b rozpustí a zahrieva sa so 48,4 g (0,35 mól) uhličitanu draselného na teplotu v rozmedzí 90 až 120 “C. Po dvoch hodinách sa pridá 86 g (1 mól) piperazínu vzorca XVa, reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote v rozmedzí 80 až 90 C a potom sa zmieša so 150 ml vody.
Po prídavku 20 g (0,5 mól) hydroxidu sodného sa teplota vsádzky udržiava po dobu jednej hodiny na 70 °C a potom sa zriedi 500 ml vody. Nepatrné nečistoty sa z roztoku odfiltrujú a hodnota pH sa nastaví pomocou polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 7,5.
Po ochladení na teplotu 0 až 5 °C sa betaín vzorca XXXIV po dvoch hodinách odsaje, dvakrát sa premyje 200 ml vody a produkt sa cez noc vysuší vo vákuu.
Výťažok: XXXIVa: 73,4 g (98,0 % hmotnostných) = 86,5 % teórie.

Claims (9)

  1. - 29 PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca la v ktorom
    R' a R tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, ktorý prípadne vo všetkých častiach kruhu môže obsahovať ďalšie dusíkové, kyslíkové alebo sírové heteroatómy a ktorý môže byť prípadne substituovaný,
    A znamená skupinu CH, CF, CCl, C-OCH^ a C-CH^
    X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu a
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu a fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituované atómom halogénu, vyznačujúci sa tým, že sa bez izolácie medzistupňov nechajú reagovať halogenidy kyselín všeobecného vzorca XXVI v ktorom majú A a X1 vyššie uvedený význam a Hal, X2 a X3 znamená atóm fluóru alebo chlóru, buď s esterom dimetylaminoakrylovej kyseliny vzorca (ch3)2n-ch=ch-coor v rozpúšťadle, načo sa prídavkom amínu vzorca R1-NH2 vyrobí výmenou amínu v akrylesterovej časti primárneho produktu aminoakrylester vzorca XIII, alebo sa halogenid kyseliny nechá rovnako reagovať s aminoakrylesterom vzorca
    R1NH-CH=CH-COOR, pričom v tomto prípade odpadá vyššie popísaná výmena amínu a rovnako sa vyrobí zlúčenina vzorca XIII.
    íl ? 3 v ktorom majú A, Xx a RA významy uvedené pri vzorci la, X a X znamená atóm halogénu a R znamená organický zvyšok, vhodný pre tvorbu esterov, výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, táto sa potom v rovnakom rozpúšťadle zahrieva s pomocnou bázou a pritom sa cyklizuje na zlúčeninu vzorca XIV (XIV) v ktorom majú A, R, R1 a X3 vyššie uvedený význam, ktorá sa bez izolácie vykoná reakciou s heterocyklickou zlúčeninou vzorca V zNH (V) v ktorom majú R' a R vyššie uvedený význam, na ester všeobecného vzorca XXVIII v ktorom majú A, R, R1, X1, R' a R vyššie uvedený význam, z ktorého sa alkalickým zmydelnením esterovej funkcie získajú deriváty kyseliny 3-chinolónkarboxylovej vzorca la, ktoré sa vyzrážajú neutralizáciou reakčnej zmesi.
  2. 2. Jednonádobový spôsob podía nároku 1 na výrobu derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca Ib v ktorom
    A znamená skupinu CH, CF, CC1, C-OCH3 a C-CH3
    X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu a fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituované atómom halogénu a
    R7 znamená vodíkový atóm, prípadne substituovanú alkylovú alebo fenylovú skupinu alebo skupinu, zvyčajne vhodnú na ochranu dusíkového atómu, výhodne ale etylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa bez izolácie medzistupňov nechá reagovať halogenid kyseliny vzorca XXVI v ktorom Hal, X'
    X' znamenajú atóm fluóru alebo chlóru a A a X-^majú uvedený význam uvedený v nároku 1, s esterom kyseliny dimetylaminoakrylovej vzorca (ch3)2n-ch=ch-coor v rozpúšťadle, načo sa prídavkom amínu vzorca R1-NH2 vyrobí výmenou amínu v akrylesterovej časti primárneho produktu aminoakrylester vzorca XIII (XIII)
    11 2 3 v ktorom majú A, Xx a R významy uvedene pri vzorci Ib, X a X znamenajú atóm halogénu a R znamená organický zvyšok, vhodný na tvorbu esterov, výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu, ktorá sa potom v rovnakom rozpúšťadle zahrieva s pomocnou bázou a pritom sa cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca XIV v ktorom majú A, R, R1, X1 a X3 ktorá sa reakciou so zlúčeninou vyššie uvedený význam, všeobecného vzorca XV
    H f Ί (xv) v ktorom ma R vyššie uvedený význam, prevedie na ester všeobecného vzorca XXVII > 1 1 Ί v ktorom majú A, R, R , X a XJ vyššie uvedený význam, z ktorého alkalickým zmydelnením esterovej funkcie vznikne derivát 3-chinolónkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca Ib, ktorý sa vyzráža neutralizáciou reakčnej zmesi.
  3. 3. Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny 3-chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca I i
    v ktorom
    A znamená skupinu CH, CF, CCl, C-OCH3 a C-CH3
    X1 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
    Y znamená metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm,
    R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu a fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituované atómom halogénu a
    R2 znamená vodíkový atóm, 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-yl-metylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami a skupiny -CH2-CO-C6H5, -CH2CH2COOR6, R6COO-CH=C-COOR6,
    I
    -CH=CH-COOR6 alebo -CH2-CH2CN, pričom z:
    R znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s l až 3 uhlíkovými atómami.
    vyznačujúci sa tým, že sa bez izolácie medzistupňov nechá
    reagovať halogenid kyseliny všeobecného vzorca XXVI x1 0 II ^Hal (XXVI) x3 A/ X2 v ktorom Hal, X2 a X3 znamenajú atóm fluóru alebo chlóru a A a X1 majú význam uvedený pre zlúčeninu I,
    s esterom kyseliny dimetylaminoakrylovej vzorca (ch3)2N-CH=CH-COOR v rozpúšťadle, načo sa prídavkom amínu výmenou amínu v akrylesterovej časti aminoakrylester vzorca XIII vzorca R3’-NH2 vyrobí primárneho produktu (XIII)
    11 2 3 v ktorom majú A, X a R významy uvedené pri vzorci I, X a X znamenajú atóm halogénu a R znamená organický zvyšok, vhodný na tvorbu esterov, výhodne metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá sa potom v rovnakom rozpúšťadle zahrieva s pomocnou bázou a pritom sa cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca XIV v ktorom majú A, R, R1, X1 a X3 vyššie uvedený význam, ktorá sa reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca XVII
    R2 v ktorom
    R2 znamená vodíkový atóm, 5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolén-4-yl-metylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami a skupiny -CH2-CQ-C6H5, -CH2CH2COOR6,
    R6COO-CH=C-COOR6, -CH=CH-COOR6 alebo -CH2-CH2CN,
    I pričom
    R6 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
    Y znamená metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm, prevedie na ester všeobecného vzorca XVI v ktorom majú A, R, R1, X1 a X3 vyššie uvedený význam, z ktorého alkalickým zmydelnením esterovej funkcie vznikne derivát 3-chinolónkarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I, ktorý sa vyzráža neutralizáciou reakčnej zmesi.
  4. 4. Spôsob podlá nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa použije acylester všeobecného vzorca XIII, v ktorom
    A znamená skupinu CH, CF, CCl, C-OCH3 a C-CH3 znamená organický zvyšok, vhodný pre tvorbu esterov,
    RJ znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, skupinu FCH2CH2-, cyklopropylovú skupinu a alebo prípadne raz až trikrát halogénom substituovanú fenylovú alebo cyklopropylovú skupinu,
    X3· znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
    X2 a X3 znamená atóm halogénu a ako zlúčeniny vzorca XVII také, v ktorých
    R2 znamená vodíkový atóm, atómy a skupiny -CH2-O-CH3,
    -ch2-co-c6h5, -ch2ch2co-ch3, -ch2-ch2coor6,
    R6COO-CH=C-COOR6, -CH=CH-COOR6 alebo -CH2CH2-CN,
    I pričom
    Zľ >
    R znamená alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
    Y znamená metylénovú skupinu alebo kyslíkový atóm.
  5. 5. Spôsob podlá nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako halogenid kyseliny všeobecného vzorca XXVI použije taký, v ktorom
    A znamená skupinu CH,
    X3· znamená vodíkový atóm,
    X2 znamená atóm fluóru alebo chlóru a
    XJ znamena atóm fluóru, a ako zlúčenina vzorca XV sa použije taká, v ktorej
    R7 znamená vodíkový atóm alebo etylovú skupinu.
  6. 6. Spôsob podlá nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa použije acylester všeobecného vzorca XIII, v ktorom
    A znamená skupinu CC1 alebo CF,
    R
    R
    X
    X
    X znamená metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, znamená cyklopropylovú skupinu, znamená vodíkový atóm, znamená atóm fluóru alebo chlóru a znamená atóm fluóru a ako zlúčeniny vzorca XVII sa použijú také, v ktorých
    R1 znamená vodíkový atóm a
    Y znamená metylénovú skupinu.
  7. 7. Spôsob podlá nárokov 1, 3, 4 a 6, vyznačujúci sa tým, že sa u zlúčenín vzorca XVII jedná o enantiomérne čisté látky.
  8. 8. Spôsob podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že u zlúčeniny vzorca XVII sa jedná o enantiomérne čistú zlúčeninu zo skupiny zlúčenín vzorcov XXIXa až XXIXd (a) (b) (d) (c) (XXIX a-d)
  9. 9. Spôsob podía nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa pre cyklizáciu zlúčenín vzorca XXXI použije ako pomocná báza uhličitan draselný.
SK1514-94A 1993-12-10 1994-12-07 Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny3-ch SK279950B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4342186A DE4342186A1 (de) 1993-12-10 1993-12-10 Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK151494A3 true SK151494A3 (en) 1995-07-11
SK279950B6 SK279950B6 (sk) 1999-06-11

Family

ID=6504693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1514-94A SK279950B6 (sk) 1993-12-10 1994-12-07 Jednonádobový spôsob výroby derivátov kyseliny3-ch

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5639886A (sk)
EP (1) EP0657448B1 (sk)
JP (1) JP3963490B2 (sk)
KR (1) KR950018008A (sk)
CN (1) CN1109877A (sk)
AT (1) ATE163645T1 (sk)
AU (1) AU693818B2 (sk)
BG (1) BG61947B1 (sk)
CA (1) CA2137523C (sk)
CO (1) CO4180607A1 (sk)
CZ (1) CZ288078B6 (sk)
DE (2) DE4342186A1 (sk)
DK (1) DK0657448T3 (sk)
EE (1) EE03215B1 (sk)
ES (1) ES2113040T3 (sk)
FI (1) FI945776A (sk)
GR (1) GR3026383T3 (sk)
HR (1) HRP940950B1 (sk)
HU (1) HU220597B1 (sk)
IL (1) IL111921A (sk)
LV (1) LV11470B (sk)
MY (1) MY113302A (sk)
NO (1) NO307180B1 (sk)
NZ (1) NZ270086A (sk)
PE (1) PE33795A1 (sk)
PL (1) PL180022B1 (sk)
RO (1) RO113345B1 (sk)
RU (1) RU2138483C1 (sk)
SI (1) SI0657448T1 (sk)
SK (1) SK279950B6 (sk)
SV (1) SV1994000071A (sk)
TW (1) TW401412B (sk)
UA (1) UA41323C2 (sk)
YU (1) YU48865B (sk)
ZA (1) ZA949830B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19826050A1 (de) * 1998-06-12 1999-12-16 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester
CA2400819A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
DE10026903A1 (de) * 2000-06-03 2002-01-10 Cpc Cellular Process Chemistry Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6664267B1 (en) 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
KR100519158B1 (ko) * 2002-12-21 2005-10-06 주식회사유한양행 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법
KR20120030558A (ko) * 2003-09-04 2012-03-28 욱크하트 리미티드 벤조퀴놀리진-2-카복실산 아르기닌 염 사수화물
WO2005026145A2 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
CN100412075C (zh) * 2004-06-22 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 左旋氧氟沙星和氧氟沙星的制备方法
JP2010509305A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 シプラ・リミテッド モキシフロキサシン塩酸塩の合成方法
EP1992626A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-19 Sandoz AG Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
FR2916446B1 (fr) * 2007-05-24 2009-08-21 Biocodex Sa Nouveau procede de synthese de fluoroquinolones
EP2083010A1 (en) 2008-01-08 2009-07-29 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof
CN101781299B (zh) * 2010-01-13 2012-06-27 杭州师范大学 一种喹诺酮类药物关键中间体的一锅法合成方法
IT1398952B1 (it) * 2010-03-19 2013-03-28 F S I Fabbrica Italiana Sint Processo di preparazione della moxifloxacina e suoi sali
CN102675306A (zh) * 2011-03-17 2012-09-19 苏州中科天马肽工程中心有限公司 一种莫西沙星或其盐的制备方法
CN102267994B (zh) * 2011-06-17 2013-01-30 江苏正大丰海制药有限公司 一种盐酸莫西沙星已知杂质的制备方法
WO2013157018A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics
US9388178B2 (en) 2012-12-04 2016-07-12 Mankind Research Centre Process for the preparation of moxifloxacin hydrochloride
UA106556C2 (uk) * 2013-05-13 2014-09-10 Наталья Николаевна Деркач СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (1-ЦИКЛОПРОПІЛ-6-ФТОР-1,4-ДИГІДРО-8-МЕТОКСІ-7-[(4aS,7aS)-ОКТАГІДРО-6Н-ПІРОЛО[3,4-b]-4-ОКСО-3-ХІНОЛІНКАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ
EP3638648A4 (en) * 2017-06-12 2021-02-17 Virginia Commonwealth University STREAMLINED SYNTHESES OF FLUORCHINOLONES
CN115385856A (zh) * 2022-09-05 2022-11-25 常州大学 一锅法合成诺氟沙星中间体的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3420743A1 (de) 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US5468861A (en) * 1984-06-04 1995-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
JPS63179856A (ja) 1987-01-21 1988-07-23 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
DE3724466A1 (de) 1987-07-24 1989-02-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
DE3906365A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DE4208792A1 (de) 1992-03-19 1993-09-23 Bayer Ag Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate
DE4208789A1 (de) 1992-03-19 1993-09-23 Bayer Ag Enantiomerenreine chinolincarbonsaeure-derivate
TW209865B (sk) * 1992-01-10 1993-07-21 Bayer Ag
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
EP0713487B1 (en) * 1993-08-13 2000-04-19 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Novel quinolone carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL111921A0 (en) 1995-03-15
IL111921A (en) 1999-07-14
AU8024494A (en) 1995-06-15
HU9403553D0 (en) 1995-02-28
NZ270086A (en) 1996-02-27
ES2113040T3 (es) 1998-04-16
CZ288078B6 (cs) 2001-04-11
KR950018008A (ko) 1995-07-22
NO307180B1 (no) 2000-02-21
LV11470A (lv) 1996-08-20
DE4342186A1 (de) 1995-06-14
CN1109877A (zh) 1995-10-11
RU94043645A (ru) 1996-10-27
ZA949830B (en) 1995-08-22
JPH07196621A (ja) 1995-08-01
YU71694A (sh) 1996-10-18
DE59405376D1 (de) 1998-04-09
FI945776A (fi) 1995-06-11
NO944786D0 (no) 1994-12-09
SI0657448T1 (en) 1998-06-30
PL180022B1 (pl) 2000-12-29
BG61947B1 (bg) 1998-10-30
CA2137523A1 (en) 1995-06-11
CA2137523C (en) 2007-05-22
NO944786L (no) 1995-06-12
US5639886A (en) 1997-06-17
DK0657448T3 (da) 1998-12-21
PE33795A1 (es) 1995-12-15
RU2138483C1 (ru) 1999-09-27
RO113345B1 (ro) 1998-06-30
PL306198A1 (en) 1995-06-12
BG99248A (en) 1995-09-29
HUT72058A (en) 1996-03-28
TW401412B (en) 2000-08-11
GR3026383T3 (en) 1998-06-30
EE03215B1 (et) 1999-08-16
FI945776A0 (fi) 1994-12-08
HU220597B1 (hu) 2002-03-28
SV1994000071A (es) 1995-07-29
EP0657448B1 (de) 1998-03-04
HRP940950A2 (en) 1997-02-28
UA41323C2 (uk) 2001-09-17
YU48865B (sh) 2002-08-12
ATE163645T1 (de) 1998-03-15
SK279950B6 (sk) 1999-06-11
MY113302A (en) 2002-01-31
HRP940950B1 (en) 1998-12-31
CO4180607A1 (es) 1995-06-07
JP3963490B2 (ja) 2007-08-22
EP0657448A1 (de) 1995-06-14
CZ310594A3 (en) 1995-09-13
AU693818B2 (en) 1998-07-09
LV11470B (en) 1996-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK151494A3 (en) Single-vessel method of production of 3-quinolonecarboxylic acid derivatives
US4794185A (en) Process for the preparation of imidazopyridines
CZ181197A3 (cs) Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)-fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob
AU732977B2 (en) Method for producing 8-methoxy-quinolinecarboxylic acids
CA1339373C (en) 6-7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-c arboxylic acids
IE840443L (en) Quinolonecarboxylic acids
SU1551248A3 (ru) Способ получени 4-пиридон-производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами или основани ми, или их гидратов
HU187356B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
EP0622367A1 (en) Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
KR910003617B1 (ko) 퀴놀론-및 나프티리돈-카르복실산의 제조방법
US20040073030A1 (en) Process for the preparation of quinolone derivatives
RU2105007C1 (ru) Способ получения производных бензо(b)нафтиридинов и производные бензо(b)нафтиридинов
RU2109014C1 (ru) Производные фторхинолин-3-карбоновой кислоты и способ их получения
CS261250B2 (en) Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production
KR870000894B1 (ko) 퀴놀론 카복실산의 제조방법
AU624102B2 (en) Optically active benzoquinolizine compounds, process for preparing same, and antibacterial preparation containing same as active ingredient
EP0675880B1 (en) Quinoline disulfides as intermediates
Khodair et al. Synthesis of substituted quinolines and heterocyclo [x, yc] quinolines by the nucleophilic substitution and rearrangements of 4-chloro-2-methyl-3-nitroquinolines
PL173784B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu 1-podstawionego-6-fluoro-4-okso-7-(1-piperazynylo)-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego
MXPA00004917A (en) Method for producing 8-methoxy-quinoline carboxylic acids
JPH04297467A (ja) ３−アミノ−２−ベンゾイルアクリル酸誘導体、その製造法およびそれを用いたキノロンカルボン酸誘導体の新規な製造法
SK46896A3 (en) Preperation method of 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7- -£(1s,4s)-5-methyl-2,5-diazabicyclo-£2.2.1.|hept-2-yl|-4-oxo-3- -quinoline-carboxylic acid and its salts
JPH02215749A (ja) ３―アミノ―２―置換―アクリル酸誘導体