SK1362000A3 - Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives - Google Patents
Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK1362000A3 SK1362000A3 SK136-2000A SK1362000A SK1362000A3 SK 1362000 A3 SK1362000 A3 SK 1362000A3 SK 1362000 A SK1362000 A SK 1362000A SK 1362000 A3 SK1362000 A3 SK 1362000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- amino
- fluorophenoxy
- compound according
- benzenesulfonyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 21
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- -1 trifluoromethoxy, difluoromethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 claims description 10
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N Cp-471358 Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LLMCVPDKPNDQCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclopentyl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(=O)NO)CCCC1 LLMCVPDKPNDQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 NMDUJEUWNLCXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 102000011722 Matrix Metalloproteinase 13 Human genes 0.000 claims 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 12
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 5
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 4
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CUQBVKOADUOKPT-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 CUQBVKOADUOKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTOKUOTYXJUXSH-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-(3-hydroxypropyl)amino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCCO)C1(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 HTOKUOTYXJUXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICKPCMLGESBARJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)NC2(CCCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 ICKPCMLGESBARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- ZUHKQEYBHFAYKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(C(C)(C)C(=O)NO)CCC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 ZUHKQEYBHFAYKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNJQUXGHECPALD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(phenylmethoxycarbamoyl)cyclopentyl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 MNJQUXGHECPALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMKSWPOIJXENOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenoxy)ethane-1,1-diol Chemical compound CC(O)(O)OC1=CC=C(N)C=C1 PMKSWPOIJXENOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(O)=O)CCCC1 HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLZEJYVLISRGV-UHFFFAOYSA-N 3-[[1-(hydroxycarbamoyl)cyclopentyl]-(4-phenoxyphenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 IPLZEJYVLISRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWRMPLBCMHSOLA-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxyamino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C(C)(C)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 JWRMPLBCMHSOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCMKRLWZPHPYPX-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclopentyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 OCMKRLWZPHPYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAPMRSVBPMTKC-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(Cl)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 RLAPMRSVBPMTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPYWXABDJPBDY-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-(1-phenylmethoxycarbonylcyclopentyl)amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)O)C1(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 UEPYWXABDJPBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBZHDYBORSFHG-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclohexyl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCCC1 AXBZHDYBORSFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CECDVQVSYQTBIH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]-(4-phenoxyphenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 CECDVQVSYQTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSQZFEUUKBMFFB-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropoxy(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)OCCCI FSQZFEUUKBMFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGCVAQJHOXBYFL-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 RGCVAQJHOXBYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWREXKYHMWQRO-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(N)CCCC1 LXWREXKYHMWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJYBCNCYFOGJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]-(4-phenoxyphenyl)sulfonylamino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(=O)NO)CCOCC1 VSJYBCNCYFOGJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KTJOZDBANQOLHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-iodopropoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCI KTJOZDBANQOLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical class OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka derivátov aryloxyarylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny. Tieto zlúčeniny sú selektívne inhibítory matricovej metaloproteinázy-13 a ako také sú užitočné pri liečení stavu vybratého zo skupiny zahŕňajúcej artritídu, rakovinu, tkanivovú ulceráciu, restenózu, periodontálnu chorobu, bulóznu epidermolýzu, kostnú resorpciu, uvoľňovanie umelých kĺbových implantátov, aterosklerózu, sklerózu multiplex, okulárnu angiogenéziu (napríklad makulárnu degeneráciu) a iné choroby vyznačujúce sa aktivitou matricovej metaloproteinázy.
Vynález sa týka tiež spôsobu použitia týchto zlúčenín pri liečení vyššie uvedených chorôb u cicavcov, najmä ľudí a farmaceutických kompozícií, ktoré sú na to vhodné.
Doterajší stav techniky
Existujú početné enzýmy, ktoré spôsobujú rozklad štrukturálnych proteínov , a ktoré sú štrukturálne príbuzné metaloproteázam. Matricovo degradujúce metaloproteinázy ako je gelatináza, stromelyzín a kolagenáza sú zahrnuté v tkanivovej matričnej degradácii (napríklad kolagénový kolaps) a sú začlenené v mnohých patologických stavoch obsahujúcich abnormálne spojivové tkanivo a základný membránový matricový metabolizmus, ako je artritída (napríklad osteoartritída a revmatoidná artridída), tkanivová ulcerácia (napríklad korneálna, epidermálna a gastrická ulcerácia), abnormálne hojenie rán, periodontálna choroba, kostná choroba (napríklad Pagetova choroba a osteoporóza), nádorová metastáza alebo invázia, rovnako ako HIV infekcia (J.Leuk.Biol., 52(2):244-248, 1992). 0 faktore nekrózy tumorov (TNF) je zistené, že je zahrnutý v mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (W.Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Ďalej bolo ukázané, že TNF je predným mediátorom zápalovej reakcie pozorovanej pri sepsii a septickom šoku (C.E.Spooner et al., Clinical Immunology and Imunopathology, 1992, 62, Sll) .
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčeniny vzorca I
alebo jej farmaceutický akceptovateľných soli, kde
R1 je (Ci-Ce)alkyl,
R2 je (Ci-Ce) alkyl, alebo
R1 alebo R2 spoločne s atómom uhlika, ku ktorému sú pripojené, tvoria kruh vybratý z (C5-C7) cykloalkyl,
4-tetrahydropyranyl a 4-piperidinyl,
R3 je vodík alebo (Ci-C6) alkyl a
Y je substituent na ktoromkoľvek z atómov uhlíka na fenylovom kruhu schopný podporiť ďalšiu väzbu, výhodne z 1 až 2 substituentov (výhodnejšie jedného substituenta, najvýhodnejšie jedného substituenta v polohe 4) na fenylovom kruhu, nezávisle vybratých zo skupiny zahŕňajúcej vodík, fluór, chlór, trifluórmetyl, (Ci-Cô)alkoxy, trifluórmetoxy, difluórmetoxy a (Ci-Cô)alkyl.
Výraz alkyl, ako je tu použitý, pokial nie je označené inakšie, zahŕňa nasýtené monovalentné uhľovodíkové skupiny, ktoré majú nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú časť alebo ich kombinácie.
Výraz alkoxy, tak ako je tu použitý, zahŕňa O-alkylové skupiny, kde alkyl je definovaný vyššie.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutický akceptovatelných adičných solí s kyselinou zlúčenín vzorca I. Kyseliny, ktoré sa použijú na prípravu farmaceutický akceptovatelných adičných solí s kyselinou vyššie uvedených zásaditých zlúčenín tohto vynálezu, sú tie, ktoré tvoria netoxické adičné soli s kyselinou,
I napríklad soli obsahujúce farmakologicky akceptovateľné anióny ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, bisulfát, fosfát, hydrogénfosfát, acetát, laktát, citrát, hydrogéncitrát, tartrát, bitartrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukanát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát [to je 1,1'-metylén-bis-(2-hydroxy3-naftoát)] soli.
Vynález sa týka tiež adičných solí zlúčeniny vzorca I so zásadou. Chemické zásady, ktoré môžu byť použité ako reaktanty na prípravu farmaceutický akceptovatelných bázických solí týchto zlúčenín vzorca I, ktoré sú kyslej povahy sú tie, ktoré tvoria netoxické zásadité soli s takýmito zlúčeninami. Takéto netoxické zásadité soli zahŕňajú, ale bez obmedzenia na tie, ktoré sú odvodené od takých farmakologicky akceptovatelných katiónov, ako sú katióny alkalických kovov (napríklad draslíka a sodíka) a katióny kovov alkalických zemín (napríklad vápnika a horčíka), amónne alebo vo vode rozpustné amínové adičné soli ako je N-metylglukamín (meglumín), a nižšie alkanolamóniové alebo iné zásadité soli farmaceutický akceptovateľných organických amínov.
Zlúčeniny vzorca I môžu mať chirálne centrá, a preto existujú v rozdielnych enatiomérnych formách. Vynález sa týka všetkých optických izomérov a stereoizomérov zlúčenín vzorca I a ich zmesi.
Tento vynález tiež zahŕňa farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia alebo prevencie, zahŕňajúce podávanie predliečiv zlúčenín vzorca I.
Zlúčeniny vzorca I, ktoré majú voľné amino-, amido-, hydroxy- alebo kyrboxylové skupiny môžu byť prevedené na predliečivá. Predliečivá zahŕňajú zlúčeniny, kde aminokyselinový zvyšok alebo polypeptidový reťazec dvoch alebo viacerých (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) aminokyselinových zvyškov, ktoré sú kovalentne spojené peptidovými väzbami, sa viažu k voľným amino-, hydroxyalebo karboxykyselinovým skupinám zlúčenín vzorca I.
Aminokyselinové zvyšky zahŕňajú 20 prirodzene sa vyskytujúcich aminokyselín bežne označovaných troma písmenovými symbolmi a hydroxylyzín, demozín, norvalín, beta-alanín, tiež zahŕňajú 4-hydroxyprolín, izodemozín, 3-metylhistidín, gamaaminobutyrová kyselina, citrulín, homocysteín, homoserín, ornitín a metionínsulfón.
Predliečivá tiež zahŕňajä zlúčeniny, kde karbonáty, karbamáty, amidy a alkylestery, ktoré sú kovalentne viazané k vyššie uvedeným substituentom vzorca I cez karbonylový uhlíkový postranný reťazec predliečivá.
Predliečivá tiež zahŕňajú zlúčeniny vzorca I, v ktorých hydroxámová kyselina a karbonylová časť, keď sa spoja, tvoria skupinu vzorca
kde R1, R2 a Y majú význam uvedený u vzorca I, a
U a V sú nezávisle karbonyl, metylén, S02 alebo SO3, a b je celé číslo od 1 do 3, pričom každá metylová skupina je prípadne substituovaná hydroxy.
Výhodné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú zlúčeniny, kde Y je vodík, fluór alebo chlór, výhodne 4-fluór alebo 4-chlór.
Iné výhodné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú zlúčeniny, kde R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cyklopentylový alebo tetrahydropyranylový kruh.
Iné výhodné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú zlúčeniny, kde
R1 a R2 sú obidva metyl.
Iné výhodné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú zlúčeniny, kde R3 je vodík.
Konkrétne výhodné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú nasledujúce zlúčeniny:
etylester 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propiónovej kyseliny,
3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propiónová kyselina, etylester 3-([4- (4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-1-metyl)amino]propiónovej kyseliny, a
3-([4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl1-metyletyl)amino]propiónovú kyselinu.
Iné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú nasledujúce zlúčeniny:
3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyrán-4-yl)amino]propiónovú kyselinu, etylester 3-[[4- (4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyrán-4-yl)amino]propiónovej kyseliny,
3-[[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyrán-4-yl)amino]propiónovú kyselinu, etylester 3-[[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyrán-4-yl)amino]propiónovej kyseliny,
3-[(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyrán-4-yl)-(4-fenoxybenzénsulfonyl)amino]propiónovú kyselinu,
Ί etylester 3-[(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyrán-4-yl)(4-fenoxybenzénsulfonyl)amino]propiónovej kyseliny, etylester 3-[[4- (4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(4-hydroxykarbamoylpiperidín-4-yl) axnino]propiónovej kyseliny,
3- [ [4- (4-chlórfenoxy) benzénsulfonyl] - (1-hydroxykarbamoyl-lmetyletyl)amino]propiónovú kyselinu, etylester 3- [ [4- (4-chlórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-l-metyletyl)amino] propiónovej kyseliny,
3- [ [4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklohexyl)amino]propiónovú kyselinu,
3- [ (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) - (4-fenoxybenzénsufonyl) amino]propiónová kyselinu a
3—[[4— (4-chlórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) amino]propiónová kyselinu.
Predložený vynález sa týka tiež farmaceutickej zmesi na (a) liečenie stavu vybratého zo skupiny artritídu, rakovinu, tkanivovú ulceráciu, periodontálnu chorobu, bulóznu resorpciu, uvoľňovanie umelých zahŕňajúcej restenózu, epidermolýzu, kostnú kĺbových implantátov, aterosklerózu, sklerózu multiplex, okulárnu angiogenéziu (napríklad makulárnu degeneráciu) a iné choroby charakterizované matricovou metaloproteinázovou aktivitou alebo (b) selektívnou inhibíciou matricovej metaloproteinázy-13 u cicavcov vrátane človeka, obsahujúcej zlúčeninu podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický akceptovateľnú sol, v takom množstve, ktoré ja účinné na takéto liečenie, a farmaceutický akceptovateľný nosič.
Predložený vynález sa tiež týka selektívnej inhibície matricovej metaloproteinázy-13 u cicavca, vrátane človeka, a zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 alebo jej farmaceutickej soli uvedenému cicavcovi.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu liečenia stavu vybratého zo skupiny zahŕňajúcej artritídu, rakovinu, tkanivovú ulceráciu, restenózu, periodontálnu chorobu, bulóznu epidermolýzu, kostnú resorpciu, uvoľňovanie umelých kĺbových implantátov, aterosklerózu, sklerózu multiplex, okulárnu angiogenéziu (napríklad makulárnu degeneráciu) a iné choroby vyznačujúce sa aktivitou matricovej metaloproteinázy-13 u cicavcov vrátane človeka, zahŕňajúci podávanie množstva zlúčeniny podlá nároku 1 alebo jej farmaceutickej soli, účinnej pri liečení takéhoto stavu, uvedenému cicavcovi.
Detailný popis vynálezu
Nasledujúca reakčná schéma ilustruje prípravu zlúčenín tohto vynálezu. Pokial nie je vyznačené inakšie, Y, R1, R2 a R3 v reakčnej schéme a v diskusii, ktorá nasleduje, majú vyššie uvedené význam.
Schéma 1
(IV)
Schéma 1 - pokračovanie
(U
Schéma 1 sa týka prípravy zlúčenín vzorca I zo zlúčenín vzorca VII. Pokiaľ ide o schému Iz aminokyselinová zlúčenina vzorca VII, kde R16 je benzyl, sa prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu vzorca VI reakciou s reaktívnym funkčným derivátom arylsulfónovej kyseliny vzorca VIII
Y
Ci—so.
VIII v prítomnosti zásady ako je trietylamín a polárneho rozpúšťadla ako je tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán, dioxán, voda alebo acetonitril, výhodne 1,2-dimetoxyetán. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas doby dlhej od asi 10 minút až do asi 24 hodín, výhodne asi 60 minút.
Arylsulfonylaminozlúčenina vzorca VI, kde R16 je benzyl sa prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu vzorca V, kde R18 je skupina 3-terc.butyldimetylsilanyloxypropanyl, reakciou s terc.butyl-(3-halogénpropoxy)dimetylsilánom, výhodne jodidovým derivátom, v prítomnosti zásady ako je uhličitan draselný, uhličitan cézny, hexametyldisilazid draselný alebo hydrid sodný, výhodne hexametyldisilazid draselný. Reakcia sa mieša v polárnom rozpúšťadle ako je dimetylformamid alebo N-metylpyrrolidin-2-ón, pri izbovej teplote, počas doby dlhej od asi 2 hodín až do asi 48 hodín, výhodne asi 18 hodín.
Zlúčenina vzorca V sa prevedie na derivát karboxylovej kyseliny vzorca IV reakciou s bórtrifluoridéterátovým komplexom, čím sa vytvorí medziproduktový alkohol, a potom nasleduje oxidácia a ochrana esterifikáciou. Konkrétne sa reakcia s bórtrifluoridéterátovým komplexom uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle ako je metylénchlorid, chloroform, výhodne metylénchlorid, pri izbovej teplote od asi 15 minút do asi 4 hodín, výhodne 1 hodinu. Oxidácia alkoholu sa uľahčí použitím oxidu chrómového vo vodnej kyseline sírovej (Jonesov reaktant) pri asi 0°C počas asi 1 až 6 hodín, výhodne počas asi 2 hodín.
Ochrana karboxylovej kyseliny sa uskutoční spracovaním voľnej kyseliny s alkylačným prostriedkom ako je R3-L, kde L je odstupujúca skupina ako je jód, bróm, mesylát alebo tosylát, výhodne jód, so zásadou ako je uhličitan draselný alebo uhličitan cézny, výhodne uhličitan draselný v polárnom rozpúšťadle ako je dimetylformamid, N-metylpyrrolidín-2-ón alebo tetrahydrofurán, výhodne dimetylformamid počas asi 1 až asi 24 hodín, výhodne 16 hodín, približne pri izbovej teplote.
Zlúčeniny vzorca IV sa prevedie na zlúčeninu vzorca III odstránením R:í chrániacej skupiny hydrogenolýzou pri použití paládia na uhlíku v rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol, počas od asi 30 minút do asi 48 hodín, výhodne 16 hodín, pri teplote asi 20°C až asi 25°C, to znamená pri izbovej teplote.
Zlúčenina karboxylovej kyseliny vzorca III sa prevedie na derivát hydroxámovej kyseliny vzorca II, kde R16 je benzyl, aktiváciou zlúčeniny vzorca III, a potom nasleduje reakcia s benzylhydroxylamínom. Zlúčenina vzorca III sa aktivuje spracovaním s (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfátom v prítomnosti zásady pri izbovej teplote v polárnom rozpúšťadle. Vyššie uvedená reakcia sa uskutočňuje počas asi 15 minút až asi 4 hodín, výhodne 1 hodinu.
Aktivovaná zlúčenina odvodená od vzorca III sa prevedie in situ na zlúčeninu vzorca II reakciou s benzylhydroxylamínhydrochloridom. Reakcia s benzylhydroxylamínhydrochloridom sa uskutočňuje počas asi 1 hodiny až asi 5 dní, výhodne počas asi 16 hodín pri teplote asi 40°C až asi 80°C, výhodne asi 60°C. Vhodné zásady zahŕňajú N-metylmorfolín alebo diizopropyletylamín, výhodne diizopropyletylamín. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú Ν,Ν-dimetylformamid alebo N-metylpyrrolidín-2-ón, výhodne N,N-dimety1formamid.
Zlúčenina vzorca II sa prevedie na zlúčeninu vzorca I odstránením hydroxylaminovej chrániacej skupiny. Odstránenie hydroxylamínovej chrániacej skupiny sa uskutoční hydrogenolýzou benzylovej chrániacej skupiny pri použití katalytického paládia na sírane bárnatom v polárnom rozpúšťadle pri teplote od asi 20°C do asi 25°C, to znamená pri izbovej teplote, počas asi 1 hodiny až asi 5 hodín, výhodne asi 3 hodiny.
Zlúčeniny vzorca VII a VIII sú komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené spôsobmi dobre známymi odborníkom v odbore.
Farmaceutický akceptovateľné soli kyslých zlúčenín tohto vynálezu sú soli vytvorené so zásadami, to znamená katiónové soli ako sú alkalické soli alebo soli kovov alkalických zemín, ako sú sodné, lítne, draselné, vápenaté, horečnaté, rovnako ako amónne soli, ako sú amónne soli, trimetylamóniové soli, dietylamóniové soli a tris(hydroxymetyl)metylamóniové soli.
Podobne adičné soli s kyselinou ako sú minerálne kyseliny, organické karboxylové a organické sulfónové kyseliny, napríklad kyslina chlorovodíková, metánsulfónová kyselina, maleínová kyselina, môžu tiež obsahovať zásaditú skupinu ako je pyridyl, tvoriaci časť štruktúry.
Zlúčeniny vzorca I, ktoré sú zásaditej povahy, sú schopné tvoriť široký rozsah rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Aj keď takéto soli musia byť farmaceutický akceptovateľné na podávanie živočíchom, je často v praxi žiadúce na začiatku izolovať zlúčeninu vzorca I z reakčnej zmesi ako farmaceutický neakceptovateľnú soľ a potom jednoducho previesť túto soľ späť na voľnú zásaditú zlúčeninu spracovaním s alkalickým reaktantom a nasledovne previesť voľnú zásadu na farmaceutický akceptovateľnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli s kyselinou u zásaditých zlúčenín tohto vynálezu sa ľahko pripravia spracovaním zásaditej zlúčeniny a v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom médiu alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol. Po starostlivom odparení rozpúšťadla sa získa požadovaná sol.
Kyseliny, ktoré sa použijú na prípravu farmaceutický akceptovateľných adičných solí s kyselinou u zásaditých zlúčenín tohto vynálezu sú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli s kyselinou, to znamená soli obsahujúce farmakologicky akceptovateľné anióny, ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát alebo bisulfát, fosfát alebo kyslý fosfát, acetát, laktát, citrát alebo kyslý citrát, tartrát alebo bitartrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfonát a pamoát [to znamená 1,1'-metylénbis-(2-hydroxy-3-naftoátovej)] soli.
Tieto zlúčeniny vzorca I, ktoré sú tiež kyslej povahy, napríklad kde R3 je vodík, sú schopné vytvoriť zásadité soli s rôznymi farmakologicky akceptovateľnými katiónmi.
Príklady takýchto solí zahŕňajú soli alkalického kovu alebo soli kovu alkalických zemín a najmä sodné alebo draselné soli. Tieto soli sa všetky pripravia konvenčnými technikami. Chemické zásady, ktoré sa použijú ako reaktanty na prípravu farmaceutický akceptovateľných zásaditých soli tohto vynálezu sú tie, ktoré tvoria netoxické zásadité soli s tu popísanými kyslými zlúčeninami vzorca I.
Tieto netoxické zásadité soli zahŕňajú soli odvodené od takých farmakologicky akceptovateľných katiónov, ako je sodík, draslík, vápnik a horčík, a tak ďalej. Tieto soli môžu byť ľahko pripravené spracovaním zodpovedajúcich kyslých zlúčenín s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky akceptovateľné katióny a potom odparením výsledného roztoku do sucha, výhodne pri zníženom tlaku.
Alternatívne môžu byť tiež pripravené zmiešaním nízkoalkanolických roztokov kyslých zlúčenín a požadovaného alkoxidu alkalického kovu spolu a potom odparením výsledného roztoku do sucha rovnakým spôsobom ako vyššie. V oboch prípadoch sa výhodne použijú stechiometrické množstvá rektantov, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximálne výťažky produktov.
Schopnosť zlúčenín vzorca I alebo ich farmaceutický akceptovateľných solí (tu ďalej tiež označovaných ako MMP-13 selektívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu) inhibovať matricovú metaloproteinázu-13 (kolagenázu 3) a tak demonštrovať ich účinnosť pri liečení chorôb charakterizovaných matricovou metaloproteinázou-13, je znázornená nasledujúcimi skúšobnými testmi in vitro.
Biologická skúška
Inhibícia ľudskej kolagenázy (MMP-1)
Ľudská rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom pri použití nasledujúceho pomeru 10 mg trypsínu na 100 mg kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri izbovej teplote 10 minút, potom sa pridá päťnásobný prebytok (50 mg/10 mg trypsínu) sójového trypsínového inhibítora.
lOmM zásobné roztoky inhibítorov sa pripravia v dimetylsulfoxide a potom sa zriedia pri použití nasledujúcej schémy:
lOmM-► 120μΜ-► 12μΜ-► 1,2μΜ-► 0,12μΜ.
mikrolitrov každej koncentrácie sa potom pridá trojmo do príslušných jamiek 96-jamkovej mikrofluornej platničky. Výsledné koncentrácie inhibítora budú 1:4 zriedené po prídavku enzýmu a substrátu. Pozitívne kontroly (enzým, žiaden inhibítor) sú pripravené do jamiek Dl až D6 a slepé kontroly (žiaden enzým, žiadne inhibítory) sú pripravené v jamkách D7 až D12.
Kolagenáza sa zriedi na 400 ng/ml a 25 ml sa potom pridá do príslušných jamiek mikrofluornej platničky. Výsledná koncentrácia kolagenázy v skúške je 100 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH2) sa pripraví ako 5mM zásoba v dimetylsulfoxide a potom sa zriedi na 20mM skúškovým pufrom. Skúška sa začne prídavkom 50 ml substrátu na jamku mikrofluornej platničky, čím sa získa finálna koncentrácia lOmM.
Fluorescenčné čítanie (360nm excitácia, 460nm emisia) boli odobraté v čase 0 a potom v dvadsaťminútových intervaloch. Skúška sa uskutočňuje pri izbovej teplote s typickou skúškovou dobou 3 hodiny.
Fluorescencia oproti času sa potom vynesie takisto ako slepé a kolagenázu obsahujúce vzorky (z údajov z trojitých určení sa vypočíta priemerná hodnota). Časový bod, ktorý vytvára dobrý signál (slepý), a ktorý je na lineárnej časti krivky (zvyčajne okolo 120 minút) sa zvolí na určenie IC50 hodnôt. Nulový čas sa použije ako slepý pre každú zlúčeninu pri každej koncentrácii a tieto hodnoty sa vypočítajú zo 120 minútového údaja. Údaje sa zakreslia ako koncentrácie inibítora oproti percentuálnej kontrole (inhibítorová fluorescencia delená fluorescenciou samotnej kolagenázy x 100) . IC50 sa určí z koncentrácie inhibítora, ktorá dáva signál, ktorý je 50% signálom kontroly.
Ak sa zaznamenajú ICsoz ktoré sú menšie ako 0.3mM než inhibítory, sú skúšané pri koncentráciách 0.3mM, 0.03mM, 0.03mM a 0.003mM.
Inhibícia MMP-13.
Ľudská rekombinantná MMP-13 sa aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (octan p-aminofenylortutnatý) počas 1,5 hodiny pri 37°c a je zriedená na 400 mg/ml skúšobným pufrom (50mM tris, pH 7,5, 200mM chloridu sodného, 5mM chloridu vápenatého, 20 mM chloridu zinočnatého, 0.02 % brij.). 25 mikrolitrov zriedeného enzýmu sa pridá do jamiek 96 jamkovej mikrofluornej platničky. Enzým sa potom zriedi v pomere 1:4 pri skúške prídavkom inhibítora a substrátu, čím sa získa koncová koncentrácia pri skúške 100 mg/ml.
lOmM zásobný roztok inhibítora sa pripraví v dimetylsulfoxide a potom sa zriedi v skúškovom pufri podía inhibítorového zrieďovacej schémy na inhibíciu ludskej kolagenázy (MMP-1). 25 mikrolitrov každej koncentrácie sa pridá trojmo na mikrofluórnu platničku.
Výsledné koncentrácie v skúške sú 30mM, 3mM, 0.3mM a 0.03mM.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH2) sa pripraví ako na inhibíciu ludskej kolagenázy (MMP-1) a 50 ml sa pridá do každej jamky, čím sa získa finálna skúšková koncentrácia 10 mM.
Fluorescenčné čítanie’ (360 nm excitácia, 450 nm emisia) sa získa v čase 0 a potom každých 5 minút po dobu 1 hodiny. Pozitívne kontroly sa skladajú z enzýmu a substrátu s žiadnym inhibítorom a slepé vzorky obsahujú len substrát.
IC50 sa určí ako pri inhibícii ludskej kolagenázy (MMP-1).
Ak sa zaznamenajú IC50/ ktoré sú menšie ako 0.3mM než inhibítory, sú skúšané pri výsledných koncentráciách 0.3mM, 0.03mM, 0.003mM a 0.0003mM.
Zlúčeniny podía predloženého vynálezu majú prekvapivo selektívnu aktivitu voči matricovej metaloproteináze-13 (kolagenáza 3) v porovnaní s matricovou metaloproteinázou 1 (kolagenáza 1).
Konkrétne zlúčeniny vzorca I sú lOOx selektívnejšie voči matricovej metaloproteináze-13 (kolagenáza 3) v porovnaní s matricovou metaloproteinázou 1 (kolagenáza 1) a majú IC50 menšie ako lOmM voči matricovej metaloproteináze-13 (kolagenáza 3) .
Tabulka 1 uvádza niekoľko zlúčenín, ktoré demonštrujú neočakávanú selektivitu zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Tabulka 1
(I)
R’
R2
| Pr | R1 | R2 | R3 | R | MMP-1 ICso(nM) | MMP-13 ICso(nM) |
| 1 | cyklopentyl | — | etyl | 4-fluórfenoxy | 100 | 0,9 |
| 1 | cyklopentyl | — | etyl | 4-fluórfenoxy | 100 | 0,9 |
| 2 | cyklopentyl | — | vodík | 4-fluórfenoxy | 350 | 1,2 |
| 2 | cyklopentyl | — | vodík | 4-fluórfenoxy | 200 | 0, 6 |
| 3 | metyl | metyl | etyl | 4-fluórfenoxy | 1200 | 1,6 |
| 3 | metyl | metyl | etyl | 4-fluórfenoxy | 1800 | 2,3 |
| 4 | metyl | metyl | vodík | 4-fluórfenoxy | 3500 | 5,7 |
| 4 | metyl | metyl | vodík | 4-fluórfenoxy | 2000 | 2,3 |
| 4 | metyl | metyl | vodík | 4-fluórfenoxy | 4800 | 8 |
| cyklopentyl | — | vodík | metoxy | 800 | 21 | |
| cyklopentyl | vodík | metoxy | 700 | 25 | ||
| metyl | metyl | vodík | metoxy | 12000 | 590 | |
| metyl | metyl | vodík | metoxy | 12000 | 730 | |
| cyklohexyl | vodík | vodík | metoxy | 18 | 4 | |
| cyklohexyl | vodík | vodík | metoxy | 22 | 2 |
Na podávanie luďom na inhibiciu matricovej metaloproteinázy-13 alebo produkciu faktora nekrózy tumorov (TNF) môžu byť použité rozličné konvenčné cesty vrátane orálnej, parenterálnej a topickej. Všeobecne aktívna zlúčenina bude podávaná orálne alebo parenterálne v dávkach medzi asi 0,1 a 25 mg/kg telesnej hmotnosti subjektu, ktorý má byť ošetrený na deň, výhodne od asi 0,3 do 5 mg/kg. Avšak určité variácie v dávkovaní sa budú nevyhnutne vyskytovať v závislosti od subjektu, ktorý má byť liečený. Osoba, zodpovedná za podávanie bude v každom prípade určovať príslušnú dávku pre individuálny subjekt.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu môžu byť podávané v širokom rozsahu rôznych dávkovacích foriem, všeobecne sú terapeuticky účinné zlúčeniny tohto vynálezu prítomné v takýchto dávkovacích formách v koncentráciách v rozmedzí od asi 5,0 % až asi 70 % hmotnostných.
Na orálne podávanie môžu byť použité tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi desintegrantmi ako je škrob (a výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina alginová a rôzne komplexné kremičitany, spolu s granulačnými spojivami ak je polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma.
Ďalej sú často velmi užitočné lubrikačné prostriedky ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a mastenec na tabletovacie účely.
Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež použité ako plnivá v želatínových tobolkách, výhodnými látkami v tomto spojení sú tiež laktóza alebo mliečny cukor, rovnako ako vysokomolekulárne polyetylénglykoly.
Keď sú požadované suspenzie a/alebo elixíry na orálne podávanie, môže byť aktívna zložka kombinovaná s rôznymi sladidlami, príchuťami, farbiacimi látkami alebo farbivami, a keď je to potrebné, emulgačnými a/alebo suspendačnými prostriedkami rovnako spoločne s takými prostriedkami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a rôzne ich kombinácie.
Na parenterálne podávanie (intramuskulárnez intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne použitie) sa zvyčajne pripravuje sterilný injektovatelný roztok aktívnej zložky. Roztoky terapeutickej zlúčeniny podía predkladaného vynálezu v tak sezamovom ako podzemnicovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole môžu byť tiež použité. Vodné roztoky by mali byť vhodne nastavené a pufrované, výhodne pri pH vyššom ako 8, keď je to potrebné/ a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr upravené ako izotonické. Tieto vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné účely. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne podávanie. Príprava všetkých týchto roztokov v sterilných podmienkach sa uskutočňuje lahko štandardnými farmaceutickými technikami dobre známymi odborníkom v odbore.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Nasledovné príklady znázorňujú prípravu zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Teploty topenia nie sú korigované. NMR údaje sú uvádzané v dieloch na milión (δ) a sú vztiahnuté k deutériovému stabilizačnému signálu zo vzorkového rozpúšťadla (deutériobimetylsulfoxidu pokiaľ nie je uvedené inak). Komerčné reaktanty sa použijú bez ďalšieho čistenia. THF sa vzťahuje k tetrahydrofuránu. DMF sa vzťahuje k Ν,Ν-dimetylformamidu. Chromatografia sa vzťahuje k stĺpcovej chromatografii uskutočňovanej pri použití 36 až 63mm silikagélu a prebieha pod tlakovým dusíkom (okamihová chromatografia). Izbová teplota alebo teplota okolia sa vzťahuje k 20 až 25°C.
Všetky nevodné reakcie boli uskutočňované v atmosfére dusíka z hladiska vhodnosti a maximalizovania výťažkov. Koncentrácia pri zníženom tlaku znamená, že bola použitá rotačná odparovačka.
Príklad 1
Etylester 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)aminojpropiónovej kyseliny.
(A) Do roztoku benzylesteru 1-aminocyklopentánkarboxylovej kyseliny, soli p-toluénsulfónovej kyseliny (200 g, 0,51 mol) a trietylamínu (177 ml, 1,27 mol) vo vode (1 liter) a 1,2-dimetoxyetánu (1 1) bol pridaný 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylchlorid (161 g, 0,56 mol). Zmes bola miešaná pri izbovej teplote 16 hodín a potom bola väčšina rozpúšťadla odstránená odparením vo vákuu. Zmes bola zriedená etylacetátom a postupne bola premytá zriedeným roztokom chlorovodíkovej kyseliny, vodou a solankou. Roztok bol vysušený nad síranom horečnatým a koncentrovaný, čím sa získala hnedá pevná látka. Triturácia dietyléterom poskytla benzylester 1-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-cyklopentánkarboxylovej kyseliny ako žltohnedú tuhú látku, 167 g, (77 %).
(B) Do roztoku benzylesteru 1-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino] cyklopentánkarboxylovej kyseliny (199 g, 0,42mol) v suchom N,N-dimetylformamide (2,5 1) pri izbovej teplote bol pridaný hexametyldisilazid (100 g, 0,50 mol) a po 3 hodinách terc.butyl-(3-jódpropoxy)dimetylsilán (150 g, 0,50 mol). Výsledná zmes bola miešaná pri izbovej teplote 16 hodín. Potom bol pridaný ďalší terc.butyl24 (3-jódpropoxy)dimetylsilán (20 g, 0,067 mol). Miešanie pri izbovej teplote pokračovalo ďalších 3,5 hodiny. Zmes bola ochladená prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho. Ν,Ν-dimetylformamid bol odstránený odparením vo vákuu.
Zvyšok bol extrahovaný dietyléterom a premytý vodou a solankou. Po vysušení síranom horečnatým bol dietyléter odparený, čím sa získal surový benzylester l—{[3— (terc.butyl-dimetylsilanyloxy)propyl]-[4-(4-fluórfenoxy) benzénsulfonyl]aminojcyklopentánkarboxylovej kyseliny ako ambrový olej (279,6 g).
(C) Do roztoku surového benzylesteru 1-{ [3-terc.butyldimetylsilanyloxy)propyl]-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl] amino }cyklopentánkarboxylove j kyseliny (279 g) v metylénchloride (1 1) pri izbovej teplote bol pridaný bórtrifluoridéterát (103 ml, 84 mol) . Po 1 hodine bola reakcia ochladená postupným pridávaním nasýteného roztoku chloridu amónneho a vody. Organická fáza bola oddelená, premytá vodou a solankou a vysušená síranom horečnatým. Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo surový benzylester 1-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(3-hydroxypropyl)amino]-cyklopentán karboxylovej kyseliny ako jantárov ý olej (235 g).
D) Roztok surového benzylesteru 1-[ [4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(3-hydroxypropyl)amino]cyklopentán karboxylovej kyseliny (235 g) v acetóne (2 1) bol ochladený v ladovom kúpeli a spracovaný s Jonesovým reaktantom (asi 200 ml) až sa udržala oranžová farba. Zmes bola miešaná od 0°C do izbovej teploty 1 hodinu. Po ochladení prebytku oxidantu izopropanolom (10 ml) bola zmes odfiltrovaná a filtrát bol koncentrovaný vo vákuu. Zvyšok bol extrahovaný v etylacetáte, premytý vodou a soľankou, vysušený nad síranom horečnatým a koncentrovaný, čím sa získala pevná látka, ktorá bola tritúrovaná zmesou dietyléteru a hexánu, čím sa získal benzylester l-{ (2-karboxyetyl)-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]amino}cyklopentánkarboxylovej kyseliny ako biela pevná látka (147 g).
(E) Do roztoku benzylesteru 1-{(2-karboxyetyl)[ 4- (4-f luór fenoxy) benzénsulf onyl ] amino} cyklopentánkarboxylovej kyseliny (147 g) v N,N-dimetylformamide (3 1) pri izbovej teplote bol pridaný uhličitan draselný (150 g, 1,08 mol) a etyljodid (32,4 ml, 0,405 mol). Zmes bola miešaná pri izbovej teplote 16 hodín. Po filtrácii bola väčšina rozpúšťadla odstránená vo vákuu. Zvyšok bol extrahovaný vo vode a okyslený pomocou 6N vodného roztoku chlorovodíka. Výsledná zmes bola extrahovaná dietyléterom. Organický extrakt bol premytý vodou a solankou, vysušený síranom horečnatým a koncentrovaný, čím sa získal benzylester l-{(2-etoxykarbonyletyl)-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl] amino}cyklopentánkarboxylovej kyseliny ako žltá polopevná látka (149,1 g, 96 %) .
(F) Roztok benzylesteru l-{(2-etoxykarbonyletyl)-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]aminoJcyklopentánkarboxylovej kyseliny (74,5 g, 0,13 mol) v etanole (1,8 1) bol spracovaný desaťpercentným paládiom na aktívnom uhlí (7,4 g) a hydrogénovaný v Parrovej pretrepávačke pri tlaku 3 atm 16 hodín. Po filtrácii nylonom (velkosť pórov 0,45 mikrometra) na odstránenie katalyzátora, bolo rozpúšťadlo odparené, čím sa získala l-{(2-etoxykarbonyletyl) -[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]aminoJcyklopentánkarboxylová kyselina, ako biela pena. Reakcia bola opakovaná v rovnakom meradle, čím sa vytvorilo spolu 125 g požadovaného produktu.
(G) Diizopropyletylamín (50 ml, 0,286 mol) a (benzotriazol1-yloxy) tris (dimetylamino) fosfóniumhexafluórfosfát (126,5 g, 0,286 mol) boli pridané postupne do roztoku 1- { (2-etoxykarbonyletyl) - [4- (4-fluórfenoxy) benzénsulfonyl] amino}cyklopentánkarboxylovej kyseliny (125,2 g, 0,26 mol) v N,N-dimetylformamide (2 1) . Zmes bola miešaná 1 hodinu. Potom bol pridaný ďalší diizopropyletylamín (91 ml, 0,52 mol) a O-benzylhydroxylamínhydrochlorid (53,8 g, 0,338 mol) a výsledná zmes bola miešaná pri 60°C 96 hodín. Po skoncentrovaní vo vákuu bol zvyšok extrahovaný vo vode a okyslený IN vodným roztokom chlorovodíku. Zmes bola extrahovaná etylacetátom a extrakt bol postupne premytý vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou.
Roztok bol vysušený síranom horečnatým a koncentrovaný, čím sa získal surový etylester 3—{ (1— benzyloxykarbamoylcyklopentyl) - [4- (4-fluórfenoxy) benzénsulfonyl] amino} propiónovej kyseliny ako žltý olej (164 g).
(H) Roztok surového etylesteru 3-{(1-benzyloxykarbamoylcyklopentyl) - [4- (4-fluórfenoxy) benzénsulfonyl] amino}propiónovej kyseliny (164 g) v etanole (2,4 1) bol spracovaný päťpercentným paládiom na sírane bárnatom (50 g) a hydrogénovaný v Parrovej pretrepávačke pri tlaku 3 atm 3 hodiny. Po filtrácii cez nylon (velkosť pórov 0,45 mikrometra) na odstránenie katalyzátora, bolo rozpúšťadlo odparené, čím sa získal olej. Po prídavku etylacetátu a hexánu bol etylester 3-[[4-(4-fluórfenoxy) benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)27 aminojpropiónovej kyseliny, biela kryštalická pevná látka (73,5 g), zhromaždený filtráciou.
Filtrát bol koncentrovaný a zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli elúciou 40% etylacetátom v hexáne, čím sa získalo viac požadovaného produktu (32,5 g).
T.t.: 79-83°C ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 10, 40 (br s, IH), 8, 78 (br s, IH),
7,80-7,77(m,2H), 7,31-7,03(m,6H), 4, 02 (q, J=7,3Hz, 2H) ,
3,49-3,45(m,2H), 2,70-2,67 (m,2H), 2,24-2,21(m,2H),
1,86-1,83(m,2H), 1,53-1,50(m,4H), 1,16(t,J=7,3Hz,3H).
MS 493 (M-l)
Analýza vypočítaná pre C23H27FN2O7S.H2O: C 53,90, H 5,70, N 5,47
Nájdené: C 54,52, H 5,63, N 5,27.
Príklad 2
3-[[4-(4-Fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propiónová kyselina.
Roztok etylesteru 3-[[4-(4-Fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propiónovej kyseliny (106 g, 0,214 mol) v etanole (2,5 1) bol spracovaný vodným roztokom IN hydroxidu sodného (856 ml, 0,356 mol) a miešaný pri izbovej teplote 2 hodiny. Zmes bola koncentrovaná na odstránenie etanolu, zriedená vodou, okyslená 6N vodným roztokom chlorovodíkovej kyseliny a extrahovaná etylacetátom. Po premytí vodou a soľankou bol organický extrakt vysušený síranom horečnatým a koncentrovaný na penu. Kryštalizácia z 30% etylacetátu v hexáne poskytla 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl](1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)aminoIpropiónovú kyselinu ako bielu kryštalickú pevnú látku (81,5 g, 81 %).
T.t.: 170-172°C XH NMR (DMSO-dg) δ 12, 25 (br s,lH) ,
8,74(br s,IH), 3,45-3,41(m,2H), 1,88-1,82(m,2H),
7,79-7,77(m, 2H), 2, 61-2, 57(m,2H),
1,53-1,50(m,4H).
10, 40 (br S,1H), 7,29-7,03(m,6H), 2,24-2,21(m,2H),
MS 456 (M-l)
Analýza vypočítaná pre C21H23FN2O7S: C 54,07, H 4,97, N 6,00
Nájdené: C 54,17, H 5,02, N 6,05.
Príklad 3
Etylester 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-l-metyletyl)aminojpropiónovej kyseliny
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená postupom analogickým postupu, ktorý bol popísaný v príklade 1, kde východiskovým produktom je soľ p-toluénsulfónovej kyseliny benzylesteru 2-amino
T.t.: 124,8-125°C.
XH NMR (DMSO-dg) : 7,86(d,2H, J=8,9Hz) , 3,99(q,2H,J=7,1Hz), l,40(s,6H), l,13(t,3
2-metylpropiónovej kyseliny.
δ 10, 37 (s, IH), 7,16-7, 30(m,4H),
3,33-3,37(m,2H), ,J=7,1Hz).
8,74(s,lH), 7,04(d,2H,J=8,7Hz), 2, 62-2, 66(m,2H),
MS 467 (M-l).
Analýza vypočítaná pre C21H25FN2O7S: C 53,84, H 5,38, N 5,93
Nájdené: C 54,00, H 5,12, N 5,87.
Príklad 4
3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl1-metyletyl)aminoJpropiónová kyselina
V nadpise uvedená zlúčenina bola pripravená z etylesteru 3-[[4- (4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-l-metyletyl)amino]propiónovej kyseliny podía analogického postupu z príkladu 2.
T.t.: 162-162,5°C.
MS: 439 (N-l).
XH NMR (DMSO-ds): δ 12,26 (s, IH) , 10,38(s,lH), 8,75 (s, IH) ,
7, 86-7,88 (m, 2H) , 7,16-7,30(m,4H), 7, 03-7, 06 (m, 2H) ,
3, 29-3, 35 (m, 2H), 2, 47-2, 59 (m, 2H) , l,40(s,6H).
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina vzorca I alebo jej farmaceutický akceptovateľné soli, kdeR1 je (Ci-Cg) alkyl,R2 je (Ci-Cs) alkyl, aleboR1 alebo R- spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria kruh vybratý z (C5-C7) cykloalkyl,4-tetrahydropyranyl a 4-piperidinyl,R3 je vodík alebo (Ci-Ce) alkyl aY je substituent na ktoromkoľvek atóme uhlíka fenylového kruhu, schopný niesť ďalšiu väzbu, nezávisle vybratú zo fluór, chlór, trifluórmetyl, (C1-C6)alkoxy, trifluórmetoxy, difluórmetoxy a (Ci—C6) alkyl.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je vodík, fluór alebo chlór.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je 4-fluór alebo
- 4-chlór.4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cyklopentylový kruh.
- 5. Zlúčenina podlá nároku 3, kde R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria cyklopentylový kruh.
- 6. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R1 a R2 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria4-tetrahydropyranylový kruh.
- 7. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R1 a R2 sú obidva metyl.
- 8. Zlúčenina podlá nároku 3, kde R1 a R2 sú obidva metyl.
- 9. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R3 je vodík.
- 10. Zlúčenina podlá nároku 3, kde R3 je vodík.
- 11. Zlúčenina podlá nároku 4, kde R3 je vodík.
- 12. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorá je vybratá zo skupiny zahŕňajúcej:etylester 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propiónovej kyseliny,3- [ [4- (4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propiónovú kyselinu, etylester 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-l-metyletyl)amino]propiónovej kyseliny, a3- [ [4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl1-metyletyl)amino]propiónovú kyselinu.
- 13. Farmaceutická zmes na (a) liečenie artritídy alebo rakoviny a iných chorôb charakterizovaných aktivitou matricovej metaloproteinázy-13 alebo (b) selektívnu inhibíciu matricovej metaloproteinázy-13 u cicavcov vrátane človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podía nároku 1 alebo jej farmaceutický akceptovatelnú sol, ktoré sú účinné pri takomto liečení alebo inhibícii, a farmaceutický akceptovatelný nosič.
- 14. Spôsob selektívnej inhibície matricovej metaloproteinázy-13 u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa tomuto cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny podía nároku 1 alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli.
- 15. Spôsob liečenia artritídy alebo rakoviny alebo iných chorôb charakterizovaných aktivitou matricovej metaloproteinázy-13 u cicavcov vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že uvedenému cicavcovi sa podáva množstvo zlúčeniny podía nároku 1 alebo jej farmaceutický akceptovateľnej soli, účinné pri liečení takéhoto stavu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5520797P | 1997-08-08 | 1997-08-08 | |
| PCT/IB1998/001113 WO1999007675A1 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-21 | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1362000A3 true SK1362000A3 (en) | 2000-10-09 |
Family
ID=21996358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK136-2000A SK1362000A3 (en) | 1997-08-08 | 1998-07-21 | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
Country Status (43)
Families Citing this family (193)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PA8469301A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos. |
| GT199900044A (es) * | 1998-04-10 | 2000-09-14 | Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo. | |
| PA8469601A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente |
| ATE266634T1 (de) * | 1998-04-10 | 2004-05-15 | Pfizer Prod Inc | Cyclobutyl-aryloxysulfonylamin- hydroxamsäurederivate |
| WO2000058278A1 (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Shionogi & Co., Ltd. | β-AMINO ACID DERIVATIVES |
| AU3196300A (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Carbocyclic sulfonamide derivatives |
| ES2200783T3 (es) * | 1999-03-31 | 2004-03-16 | Pfizer Products Inc. | Acidos dioxociclopentil hidroxamicos. |
| US6677355B1 (en) | 1999-08-18 | 2004-01-13 | Warner-Lambert Company | Hydroxamic acid compounds useful as matrix metalloproteinase inhibitors |
| IL138686A0 (en) * | 1999-10-01 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS |
| PL228041B1 (pl) | 2001-01-05 | 2018-02-28 | Amgen Fremont Inc | Przeciwciało przeciwko receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu I, zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna, sposób jego wytwarzania, zastosowania, linia komórkowa, wyizolowana czasteczka kwasu nukleinowego, wektor, komórka gospodarza oraz zwierze transgeniczne. |
| WO2002072577A2 (en) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Novartis Ag | Azacycloalkyl substituted acetic acid derivatives for use as mmp inhibitors. |
| US6995171B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-02-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
| JP4313678B2 (ja) | 2001-12-27 | 2009-08-12 | 大日本住友製薬株式会社 | ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とするｍｍｐ阻害剤 |
| MXPA05006676A (es) | 2002-12-19 | 2005-08-16 | Pfizer | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y procedimientos para su uso. |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| GB0326546D0 (en) * | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Amersham Plc | Inhibitor imaging agents |
| WO2005051302A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
| WO2006004429A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-01-12 | Ge Healthcare As | Imaging agents comprising a non- peptidic vector linked to a fluorophore via a polyethylene glycol linker |
| PL1786785T3 (pl) * | 2004-08-26 | 2010-08-31 | Pfizer | Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe |
| US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| CA2608201C (en) | 2005-05-18 | 2013-12-31 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
| US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| US7842836B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-30 | Ardea Biosciences | N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors |
| EA016674B1 (ru) | 2006-04-18 | 2012-06-29 | Ардеа Байосайенсиз, Инк. | Пиридон сульфонамиды и пиридон сульфамиды в качестве ингибиторов mek |
| WO2008089459A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Ardea Biosciences, Inc. | Inhibitors of mek |
| CN103951658B (zh) | 2007-04-18 | 2017-10-13 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物 |
| US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| PE20131210A1 (es) | 2007-12-19 | 2013-10-31 | Genentech Inc | Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek |
| WO2009082687A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Genentech, Inc. | Azaindolizines and methods of use |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| ES2586032T3 (es) | 2008-03-28 | 2016-10-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administración de composiciones de benzodiazepinas |
| RU2545080C2 (ru) | 2009-02-05 | 2015-03-27 | Иммьюноджен, Инк. | Новые производные бензодиазепина |
| US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
| US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US20120128670A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| JP5892612B2 (ja) | 2009-10-13 | 2016-03-23 | アロメック セラピューティクス エルエルシーＡｌｌｏｍｅｋ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｌｃ | 疾患の処置に有用な新規のｍｅｋ阻害剤 |
| CA3022722A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Pi3k protein kinase modulators |
| TW201141536A (en) | 2009-12-21 | 2011-12-01 | Colgate Palmolive Co | Oral care compositions and methods |
| CN105001334A (zh) | 2010-02-10 | 2015-10-28 | 伊缪诺金公司 | Cd20抗体及其用途 |
| CA3024216C (en) | 2010-02-12 | 2021-03-30 | Pfizer Inc. | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
| US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| WO2011109584A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CN104689314B (zh) | 2010-06-16 | 2018-02-02 | 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 | 内质蛋白的抗体及其用途 |
| JP2014501790A (ja) | 2011-01-10 | 2014-01-23 | インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | イソキノリノンの調製方法及びイソキノリノンの固体形態 |
| PL2675479T3 (pl) | 2011-02-15 | 2016-09-30 | Cytotoksyczne pochodne benzodiazepiny | |
| US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| WO2012174158A2 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine |
| WO2013013188A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
| US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| ES2668044T3 (es) | 2012-02-22 | 2018-05-16 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Derivados de bouvardina y usos terapéuticos de los mismos |
| US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| DK2859017T3 (da) | 2012-06-08 | 2019-05-13 | Sutro Biopharma Inc | Antistoffer omfattrende stedsspecifikke ikke-naturlige aminosyrerester, fremgangsmåder til fremstilling heraf og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
| US9732161B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-08-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
| EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| ES2728864T3 (es) | 2012-08-31 | 2019-10-29 | Sutro Biopharma Inc | Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido |
| JP6243918B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-12-06 | トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法 |
| WO2014134483A2 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| EP2961435B1 (en) | 2013-02-28 | 2019-05-01 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| TR201911151T4 (tr) | 2013-03-14 | 2019-08-21 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Jak2 ve alk2 inhibitörleri ve bunların kullanım yöntemleri. |
| WO2014143659A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c |
| US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
| WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| ES2658039T3 (es) | 2013-07-10 | 2018-03-08 | Sutro Biopharma, Inc. | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
| TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑 |
| US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| EP3197870B1 (en) | 2014-09-25 | 2020-08-19 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
| EP3233829B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-08-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
| WO2016164675A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| US10428064B2 (en) | 2015-04-15 | 2019-10-01 | Araxes Pharma Llc | Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof |
| CA2982928A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
| KR102608921B1 (ko) | 2015-05-18 | 2023-12-01 | 스미토모 파마 온콜로지, 인크. | 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그 |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| CN108289861B (zh) | 2015-08-03 | 2021-11-02 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗癌症的组合疗法 |
| EP3356359B1 (en) | 2015-09-28 | 2021-10-20 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058902A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10975071B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-04-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017058805A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10647703B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3364977A4 (en) | 2015-10-19 | 2019-09-04 | Araxes Pharma LLC | PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS |
| JP7015059B2 (ja) | 2015-11-16 | 2022-02-15 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 置換複素環式基を含む２－置換キナゾリン化合物およびその使用方法 |
| US20180371551A1 (en) | 2015-12-03 | 2018-12-27 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer |
| US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| WO2017132617A1 (en) | 2016-01-27 | 2017-08-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates |
| US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| EP3454945B1 (en) | 2016-05-12 | 2022-01-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith |
| WO2017201302A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Btk mutation and ibrutinib resistance |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| EP3507305A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
| WO2018064510A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| CN110312711A (zh) | 2016-10-07 | 2019-10-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法 |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2018119000A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-28 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
| HUE056777T2 (hu) | 2016-12-22 | 2022-03-28 | Amgen Inc | Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére |
| US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| US11267885B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-08 | Zlip Holding Limited | CD47 antigen binding unit and uses thereof |
| US11358959B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-06-14 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| EP3573971A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
| EP3573967A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof |
| US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| WO2018218069A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
| EP3630746A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
| JP2020521742A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｋｒａｓの共有結合性阻害剤 |
| US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
| EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
| MA50077A (fr) | 2017-09-08 | 2020-07-15 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| JP7423513B2 (ja) | 2017-09-18 | 2024-01-29 | ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド | 抗葉酸受容体α抗体コンジュゲート及びその使用 |
| WO2019060365A1 (en) | 2017-09-20 | 2019-03-28 | Kura Oncology, Inc. | SUBSTITUTED MÉNINE-MLL INHIBITORS AND METHODS OF USE |
| CN111542318A (zh) | 2017-11-10 | 2020-08-14 | 密歇根大学董事会 | Ash1l降解剂及用其进行治疗的方法 |
| CN112533602A (zh) | 2018-04-05 | 2021-03-19 | 大日本住友制药肿瘤公司 | Axl激酶抑制剂及其用途 |
| MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
| CA3098574A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| MA52564A (fr) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
| MA52765A (fr) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
| US11319302B2 (en) | 2018-06-07 | 2022-05-03 | The Regents Of The University Of Michigan | PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith |
| AU2019284472B2 (en) | 2018-06-11 | 2024-05-30 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
| CA3100390A1 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
| CA3103995A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
| US20220047716A1 (en) | 2018-09-17 | 2022-02-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
| JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| MX2021005700A (es) | 2018-11-19 | 2021-07-07 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos. |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| US11034710B2 (en) | 2018-12-04 | 2021-06-15 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| CA3123227A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| EP3897855B1 (en) | 2018-12-20 | 2023-06-07 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| US20220002311A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-01-06 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| MX2021007156A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| MX2021009371A (es) | 2019-02-12 | 2021-09-10 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos. |
| US20230148450A9 (en) | 2019-03-01 | 2023-05-11 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| JP2022522778A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-20 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用 |
| US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
| MX2021011289A (es) | 2019-03-22 | 2021-11-03 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Composiciones que comprenden moduladores de isoenzima m2 muscular de piruvato cinasa pkm2 y metodos de tratamiento que usan las mismas. |
| US20220362394A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-11-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| US11236091B2 (en) | 2019-05-21 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | Solid state forms |
| CA3145864A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
| MX2022001302A (es) | 2019-08-02 | 2022-03-02 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| CN114269731A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-01 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
| JP2022542319A (ja) | 2019-08-02 | 2022-09-30 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 |
| WO2021026098A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| US20220402916A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
| MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
| CN114867726B (zh) | 2019-10-28 | 2023-11-28 | 默沙东有限责任公司 | Kras g12c突变体的小分子抑制剂 |
| US20230023023A1 (en) | 2019-10-31 | 2023-01-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof |
| WO2021091967A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| JP2022553859A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-26 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ｒａｓ阻害剤 |
| CA3159561A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| US20210139517A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-13 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| MX2022005726A (es) | 2019-11-14 | 2022-06-09 | Amgen Inc | Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras. |
| CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| AU2021206217A1 (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Revolution Medicines, Inc. | SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
| US20230174518A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| BR112022025550A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-03-07 | Revolution Medicines Inc | Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras |
| CA3185209A1 (en) | 2020-07-10 | 2021-01-27 | Alyssa WINKLER | Gas41 inhibitors and methods of use thereof |
| EP4183395A4 (en) | 2020-07-15 | 2024-07-24 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT |
| MX2023002248A (es) | 2020-09-03 | 2023-05-16 | Revolution Medicines Inc | Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2. |
| CA3194067A1 (en) | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| TW202241885A (zh) | 2020-12-22 | 2022-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Ｓｏｓ１抑制劑及其用途 |
| PE20240327A1 (es) | 2021-04-13 | 2024-02-22 | Nuvalent Inc | Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr |
| JP2024519205A (ja) | 2021-04-30 | 2024-05-09 | セルジーン コーポレーション | 抗ｂｃｍａ抗体薬物コンジュゲート（ａｄｃ）をガンマセクレターゼ阻害剤（ｇｓｉ）と組み合わせて使用する併用療法 |
| WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| AR125787A1 (es) | 2021-05-05 | 2023-08-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
| PE20240088A1 (es) | 2021-05-05 | 2024-01-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
| WO2022250170A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
| WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
| WO2024206858A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
| WO2024211663A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
| WO2024211712A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5863949A (en) * | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
| US5929097A (en) * | 1996-10-16 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
-
1998
- 1998-07-21 EA EA200000096A patent/EA002490B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 DE DE69822839T patent/DE69822839T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 KR KR10-2000-7001303A patent/KR100372138B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 ES ES98930987T patent/ES2216293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 AU AU81253/98A patent/AU730248B2/en not_active Ceased
- 1998-07-21 DK DK98930987T patent/DK1003720T3/da active
- 1998-07-21 PT PT98930987T patent/PT1003720E/pt unknown
- 1998-07-21 US US09/380,163 patent/US6214872B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 CA CA002299355A patent/CA2299355C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 WO PCT/IB1998/001113 patent/WO1999007675A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-21 EP EP98930987A patent/EP1003720B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-21 NZ NZ502309A patent/NZ502309A/en unknown
- 1998-07-21 CN CNB988078961A patent/CN1171866C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 IL IL13430098A patent/IL134300A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-21 BR BR9811868-4A patent/BR9811868A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-21 ID IDW20000232A patent/ID23668A/id unknown
- 1998-07-21 PL PL98338633A patent/PL338633A1/xx unknown
- 1998-07-21 UA UA2000020651A patent/UA61963C2/uk unknown
- 1998-07-21 SK SK136-2000A patent/SK1362000A3/sk unknown
- 1998-07-21 TR TR2000/00368T patent/TR200000368T2/xx unknown
- 1998-07-21 JP JP2000506179A patent/JP3448275B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 YU YU1900A patent/YU1900A/sh unknown
- 1998-07-21 HU HU0002960A patent/HUP0002960A3/hu unknown
- 1998-07-21 AT AT98930987T patent/ATE263147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 PE PE1998000696A patent/PE110899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-05 DZ DZ980191A patent/DZ2581A1/xx active
- 1998-08-05 PA PA19988456801A patent/PA8456801A1/es unknown
- 1998-08-05 TW TW087112896A patent/TW426662B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-06 MY MYPI98003591A patent/MY120235A/en unknown
- 1998-08-06 AP APAP/P/1998/001313A patent/AP1220A/en active
- 1998-08-06 CO CO98045260A patent/CO4960658A1/es unknown
- 1998-08-07 TN TNTNSN98150A patent/TNSN98150A1/fr unknown
- 1998-08-07 HR HR980438A patent/HRP980438B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 MA MA25207A patent/MA26530A1/fr unknown
- 1998-08-07 GT GT199800124A patent/GT199800124A/es unknown
- 1998-08-07 ZA ZA9807126A patent/ZA987126B/xx unknown
- 1998-08-07 AR ARP980103929A patent/AR015419A1/es unknown
- 1998-08-10 UY UY25131A patent/UY25131A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 IS IS5340A patent/IS5340A/is unknown
- 2000-02-01 BG BG104118A patent/BG104118A/bg unknown
- 2000-02-04 OA OA1200000028A patent/OA11284A/en unknown
- 2000-02-07 NO NO20000604A patent/NO313189B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 UY UY26098A patent/UY26098A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-11 HK HK01100279A patent/HK1029575A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK1362000A3 (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| AP733A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| AP826A (en) | Arysulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| CA2268484C (en) | Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| DE69912379T2 (de) | Antithrombosemittel | |
| HRP980062A2 (en) | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives | |
| EP0895988B1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| EP1004578A2 (en) | 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives | |
| US6300337B1 (en) | Acetamide derivative and use thereof | |
| DE69907337T2 (de) | Hydroxamsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
| CZ2000306A3 (cs) | Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny | |
| EP1415984A1 (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| US6107337A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| MXPA00001349A (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| AU2023226548A1 (en) | Preparation method of nitrogen-containing heterocyclic compound | |
| KR20240150486A (ko) | 질소-함유 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법 | |
| MXPA99010152A (en) | Hydroxyamide derivatives of 5-oxo-pirrolidine-2-carboxyl acid |