SK12297A3 - Benzoxazoles, pyridine derivatives, process for producing same pharmaceutical composition containing them, their use and intermediate product - Google Patents
Benzoxazoles, pyridine derivatives, process for producing same pharmaceutical composition containing them, their use and intermediate product Download PDFInfo
- Publication number
- SK12297A3 SK12297A3 SK122-97A SK12297A SK12297A3 SK 12297 A3 SK12297 A3 SK 12297A3 SK 12297 A SK12297 A SK 12297A SK 12297 A3 SK12297 A3 SK 12297A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- formula
- compound
- acceptable salt
- benzoxazolyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález sa týka určitých nových látok, spôsobu výroby takýchto látok, farmaceutických zmesí obsahujúcich takéto látky a použitia týchto látok a zmesí v medicíne.
Doterajší stav techniky
Medzinárodná patentová prihláška, číslo zverejneného spisu VO 94/01420 opisuje látky so vzorcom (A):
Atx · - (CH2) n. -O-A2 ’ - A3 ’-Y
2’ (A) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, a/alebo ich farmaceutický prijateľné solváty, kde:
-J >
A znamená substituovanú alebo nesubstítuovanú aromatickú heterocyklickú skupinu;
o »
A^ znamená benzénový kruh s tromi voliteľnými substituentami ;
Q » 1 ’ 1 ’
A znamená skupinu so vzorcom -(Cl·^)m~CH(OR )-, kde R znamená substituovaný alebo nesubstituovaný alkyl, aryl aralkyl alebo alkylkarbonyl a m predstavuje celé číslo od a >
do 5, alebo A znamená skupinu so vzorcom
- (CH2) m > _-CH=C (OR^ )-, kde a m’ sú také, ako je definované vyššie;
R znamená 0RJ , kde RJ znamená vodík, alkyl, aryl alebo aralkyl alebo R znamená aromatickú heterocyklickú skupinu 4 ’ S ’ 4 ’ S ’ alebo -NR R , kde R a R každý nezávisle znamená vodík, 4 ’ 5 ’ alkyl alebo alkylkarbonyl alebo R a R spolu s dusíkovým atómom, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklický kruh, ža predpokladu, že R znamená aromatickú heterocyklickú skupinu iba vtedy, ak Y’ ako je definované nižšie znamená väzbu;
X’ znamená NR’, kde R’ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, aralkylovú skupinu, kde arylová skupina môže byť substituovaná alebo nesubstituovaná, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu;
Y’ znamená C=0 alebo C=S alebo väzbu, za predpokladu, že Y’ znamená väzbu len vtedy, ak R znamena vyššie spomínanú aromatickú heterocyklickú skupinu; a n’ znamená celé číslo v rozsahu od 2 do 6.
Bolo stanovené, že tieto látky majú inter alia dobrú aktivitu znižovania glukózy v krvi a sú preto potenciálne použiteľné na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykémie a sú zvlášť použiteľné na liečenie cukrovky II. typu.
Teraz sa prekvapivo zistilo, že zvláštna skupina látok, ktoré spadajú do generického rozsahu látok so vzorcom (A) má zvlášť dobrú aktivitu znižovania obsahu glukózy v krvi spojenú s neprítomnosťou nepriaznivých hematologických účinkov a účinkov na srdce. Tieto látky sa preto považujú za látky, ktoré majú potenciál používať sa zvlášť na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykémie a zvlášť sa používať na liečenie diabetes II. typu.
Tieto látky sa tiež indikujú na potenciálne použitie na liečenie a/alebo profylaxiu iných chorôb, vrátane hyperlipidémie a vysokého tlaku. Tiež sú indikované na použitie pri liečení a/alebo profylaxii kardiovaskulárnych chorôb, zvlášť aterosklerózy. Okrem toho sa tieto látky považujú za užitočné na liečenie niektorých porúch výživy, zvlášť na reguláciu chuti do jedla a prijímania potravy u subjektov trpiacich poruchami spojenými s podvýživou, ako je napríklad mentálna anorexia a porúch spojených s prejedaním sa, ako je napríklad obezita a anorexia bulímia.
Tieto látky sú tiež indikované na potenciálne použitie pri liečení a/alebo profylaxii obličkových chorôb, zvlášť obličkových chorôb spojených s vývojom diabetes II. typu, vrátane diabetickej nefropatie, glomerulonefritídy, glomerulárnej sklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy ä konečného štádia obličkovej nedostatočnosti. Profylaktické pôsobenie inzulínového senzibilizátora na nefro3 patiu je tiež znakom, že činidlo senzibilizujúce inzulín sa môže očakávať ako pôsobiace preventívne, reverzne, stabilizačné alebo retardačné na rozvoj mikroalbumínúrie na albumínúriu. Je to preto, lebo mikroalbumínúria sa považuje za prediktor budúcej nefropatie, zvlášť u pacientov s klinickým prejavom syndrómu pre-diabetickej inzulínovej rezistencie, alternatívne označovaného ako Syndróm X.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje látku so vzorcom (I):
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, kde ΙΙθ znamená 2-benzoxazolyl alebo 2-pyridyl a R3 znamená CH2OCH3 alebo CF3.
Výhodne znamená 2-benzoxazolyl.
Vhodne R1 znamená CH2OCH3.
Výhodne R3- znamená CF^.
Ako je uvedené vyššie, látka so vzorcom (I) a jej farmaceutický prijateľné soli, môže existovať v jednej z viacerých tautomérnych foriem, z ktorých všetky sú zahrnuté v tomto vynáleze ako individuálne tautomérne formy alebo ako ich zmesi.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli zahrnujú soli karboxy skupín a kyslé adičné soli.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli karboxylových skupín zahrnujú soli kovov, ako sú napríklad hliník, soli alkalických kovov, ako napríklad lítium, sodík alebo draslík, soli kovov alkalických zemín, ako napríklad vápnik alebo horčík a amónne alebo substituované amónne soli, ako sú napríklad soli s nižšími alkylamínami, napríklad trietylamínom, hydroxyalkylamínom, ako je napríklad 2-hydroxyetylamín, bis-(2-hydroxyetyl)amínom alebo tri-(2-hydroxyetyl)amínom, cykloalkylamínami, ako napríklad bicyklohexylamín, alebo s prokaínom, dibenzylpiperidínom, N-benzyl--fenetylamínom, dehydroabietylamínom, nom, N-metylglukamín
N,N’-bisdehydrabietylamínom, glukamíalebo zásadami pyridínového typu, ako je napríklad pyridín, kolodín, chinín alebo chinolín.
Vhodné kyslé adičné soli zahrnujú farmaceutický prijateľné anorganické soli, ako sú napríklad sírany, dusičnany, fosforečnany, boritany, hydrochloridy a hydrobromidy, a kde je to možné, farmaceutický prijateľné kyslé organické adičné soli ako sú napríklad octany, vínany, maleínany, citrany, jantarany,. benzoany, askorbáty, metánsulfonany, a-ketoglutaráty a α-glycerofosforečnany.
Vhodné farmaceutický prijateľné solváty zahrnujú hydráty.
Soli a/alebo solváty látok so vzorcom (I) sa môžu pripraviť a izolovať podľa konvenčných postupov, napríklad sodné soli sa môžu pripraviť použitím metylátu sodného v metanole.
V ďalšom aspekte tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, a/alebo jej farmaceutický prijateľného hydrátu, ktorý zahrnuje hydrolyzovanie látky so vzorcom (II):
(II) kde R® a R^ sú také, ako je definované vo vzťahu k vzorcu (I) a ΐΛ znamená hydrolyzovatelnú skupinu; a potom, ak sa to požaduje, prípravu farmaceutický prijateľnej soli látky so vzorcom (I) a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu.
Vhodná hydrolyzovateľná skupina ΐΛ je skupina so vzorcom (a) alebo jej epimér:
\
Ph
OH (a)
Vhodnou hydrolyzovatelnou skupinou ΐΛ je Evansová chirálna pomôcka, napríklad skupina so vzorcom (b) alebo jej epimér:
c
CH2Ph (b)
Vhodnou hydrolyzovatelnou skupinou je C^.galkoxylová skupina.
Hydrolýza látky so vzorcom (II) sa uskutočňuje za podmienok, ktoré sú vhodné pre hydrolyzovanie konkrétnej vybranej ΐΛ skupiny, napríklad ak ΐΛ je skupina so vzorcom (a) alebo C^galkoxy skupina, hydrolýza sa vhodne uskutočňuje v kyslom prostredí, napríklad použitím zriedenej kyseliny sírovej, bežne v zmesi voda/dioxán, napríklad zmes 1:1, pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, všeobecne pri vyššej teplote, ako napríklad v rozsahu od 50 °C do 120 °C, napríklad 90 °C; alebo keď ΐΛ je skupina so vzorcom (b), hydrolýza sa obyčajne uskutočňuje použitím hydroperoxidu lítneho v vo vodnom rozpúšťadle, ako napríklad vodný tetrahydrofurán, pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, všeobecne pri zníženej teplote, ako napríklad v rozsahu od -10 °C do 0 °C, napríklad 0 °C. Alebo ak L*· je skupina so vzorcom (b) hydrolýza sa môže uskutočniť v zásaditých podmienkach, použitím napríklad vodného hydroxidu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad vodný tetrahydrofurán, obyčajne pri laboratórnej teplote.
Látka so vzorcom (II) , kde je skupina vyššie defino6 vaná vzorcom (a) alebo (b) , môže byť pripravená z látky so vzorcom (III) :
kde RQa R3 sú také, ako je definované vo vzťahu k vzorcu (I) 9 a L znamená odchádzajúcu skupinu; (i) pre látky so vzorcom (II), kde L3 je skupina definovaná vyššie uvedeným vzorcom (a) , reakciou s (S)-fenylglycinol; alebo (ii) pre látky so vzorcom (II), kde L3 je skupina vyššie definovaná vzorcom (b) , reakciou s (S)-4-benzyloxazolidin-2-ónom, výhodne s jeho aktivovanou formou; a potom separáciou požadovaného izoméru zo vyrobenej zmesi diastereoizomérov.
Vhodnou odchádzajúcou L skupinou je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru.
Reakcia medzi látkami so vzorcom (III) a (S)-fenylglycinolom sa môže uskutočniť za bežných amidačných podmienok, napríklad v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetáne, pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, vhodne pri laboratórnej teplote a výhodne v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín.
Vhodnou aktivovanou formou (S)-4-benzyloxazolidin2-ónu je forma soli, ako je napríklad forma soli alkalického kovu, výhodne lítna sol.
Aktivovaná forma (S)-4-benzyloxazolidin-2-ónu sa môže pripraviť hociktorou vhodnou konvenčnou metódou. Ak je aktivovanou formou lítna soľ, táto sa môže pripraviť opracovaním (5)-4-benzyloxazolidin-2-ónu so zdrojom lítnych iónov v prítomnosti zásady, vhodne poskytnutým n-butyllítiom, v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, obyčajne pri nízkej teplote, ako je napríklad v rozsahu od -78 °C do 0 °C.
Reakcia medzi látkou so vzorcom (III) a aktivovanou formou (S)-4-benzyloxazolidin-2-ónu sa môže uskutočniť v ap7 rotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, obyčajne ponechaním sa reakčnej zmesi pomaly zohriať z -78 °C na 0 °C.
Výhodne sa pripraví aktivovaná forma (S)-4-benzyloxazolidin-2-ónu a potom sa nechá zreagovať ίη-situ s látkou so vzorcom (III).
Látka so vzorcom (III) sa môže pripraviť hydrolýzou esO téru karboxylovej kyseliny COOR látky so vzorcom (IV):
kde R®a R1 sú také, ako je definované vo vzťahu k vzorcu (I) 9 a R znamená alkylovú skupinu a potom premenu kyslej karboy 9 xylovej skupiny tak, že sa vytvorí skupina CO.L .
Vhodnou alkylovou skupinou je C-£_galkyl skupina, zvlášť metylová skupina.
Hydrolýza karboxylového esteru sa môže uskutočniť hociktorým konvenčným hydrolyzujúcim činidlom, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný.
Hydrolýza látky so vzorcom (IV) sa môže uskutočniť v hociktorom vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad zmes metanol/voda, vhodne zmes 1:1, pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, vhodne pri zvýšenej teplote a obyčajne pri teplote refluxu rozpúšťadla.
Konverzia kyslej karboxylovej skupiny na CO.L skupinu sa môže uskutočniť pomocou vhodného konvenčného postupu, v závislosti od konkrétnej povahy vybranej L skupiny, teda ak L je halogén, vhodný postup zahrnuje opracovanie karboxylovej kyseliny s oxalylhalogenidom, napríklad oxalyl9 chloridom, ak L je chlór.
Reakčné podmienky pre konverziu karboxylovej skupiny kyseliny na skupinu CO.L^ budú diktované konkrétnou povahou
9 9
L a zdrojom vybranej L , napríklad ak L je halogén a zdroj ο
Lz je oxalylchlorid, potom reakcia sa môže uskutočniť v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán alebo benzén pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, výhodne pri laboratórnej teplote alebo pri zvýšenej teplote, ako je napríklad teplota refluxu rozpúšťadla.
Treba oceniť, že príprava a separácia látky so vzorcom (II), v ktorom L1 je epimér vyššie uvedenej skupiny (a) alebo (b) a jej následná hydrolýza na poskytnutie látky so vzorcom (I) sa môže dosiahnuť použitím podobných postupov, ako sú opísané vyššie na prípravu, separáciu a hydrolýzu látky so vzorcom (II), v ktorom ΐΛ znamená vyššie uvedenú skupinu (a) alebo (b).
Látka so vzorcom (II), kde je skupina so vzorcom (a) sa môže tiež pripraviť dehydroxyláciou látky so vzorcom (V):
kde R® a R^ sú ako je definované v spojitosti so vzorcom (I) a X je skupina s vyššie uvedeným so vzorcom (b).
Dehydroxylácia látky so vzorcom (V) sa vhodne uskutočňuje opracovaním s trialkylsilánom, napríklad trietylsilánom, výhodne v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej a vhodne použitím kyseliny trifluóroctovej ako rozpúšťadla, pri hocijakej teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, napríklad pri teplote v rozsahu od 0 °C do laboratórnej teploty.
Treba oceniť, že látka so vzorcom (II), kde L1 je skupina so vzorcom (b), sa môže získať dehydroxyláciou látky so vzorcom (V), v ktorom je epimerizované stereocentrum, ktoré nesie hydroxy skupinu.
Látka so vzorcom (V) sa môže pripraviť reakciou látky (VIA):
CH3
R —N
O
CHO (VIA) kde ΙΙθ je také, ako je definované vo vzťahu k látke so vzorcom (I), s látkou so vzorcom (VIB):
O
com (I); a potom separáciou požadovaného izoméru zo zmesi vzniknutých diastereoizomérov.
V vyššie uvedenej reakcii je vhodne látka so vzorcom (VIB) v aktivovanej forme, ktorá sa výhodne získa opracovaním látky so vzorcom (VIB) s alkylbór-trifluórmetánsulfonátom, napríklad dibutylbór-trifluórmetánsulfonátom.
Aktivovaná forma látky so vzorcom (VIB) sa môže pripraviť vhodnou konvenčnou metódou, ktorá je závislá od špecifickej povahy vybranej aktivovanej formy, napríklad látka so vzorcom (VIB) sa nechá zreagovať s dibutylbó-trifluórmetánsulf onátom a trietylamínom v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, pri teplote v rozsahu od -78 °C do 0 °C.
Reakcia medzi látkami vzorcov (VIA) a (VIB) sa môže uskutočniť v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, pri teplote, ktorá poskytuje vhodnú rýchlosť tvorby požadovaného produktu, vhodne ponechaním reakčnej zmesi pomaly sa zohriať z teploty -78 “C na 0 C.
Výhodne sa pripraví aktivovaná forma látky so vzorcom (VIB) a potom reaguje in-situ s látkou so vzorcom (VIA).
Pre látky so vzorcom (I), kde rO znamená 2-benzoxazolyl, je vhodnou látkou so vzorcom (VIA) 4-[2-[N-(2-benzoxa10 zolyl)-N-metylamino]etoxy]benzaldehyd.
Vhodný prostriedok na separáciu akéhokoľvek požadovaného izoméru zo zmesi diastereoizomérov je chromatografia, ako je napríklad preparatívna vysokoúčinná kvapalinová chromatograf ia, alebo stĺpcová chromatografia na silikagéli.
Vhodnou metódou na prípravu látky so vzorcom (II), kde L1 je C^galkoxy skupina je zásaditá alkoholýza látky so vzorcom (II), kde ΐΛ je skupina so vzorcom (b).
Vhodnou zásadou je alkoxid alkalického kovu, napríklad keď L1 je metoxyl, látka so vzorcom (II), kde L1 je skupina (b), je opracovaná s metoxidom sodným v metanole.
Látka so vzorcom (I) sa tiež môže pripraviť rozdelením optických izomérov racemickej látky so vzorcom (VII):
kde ΙΙθ a sú také, ako je definované vo vzťahu k vzorcu (I); a potom, ak je to požadované, pripraviť farmaceutický prijateľnú soľ látky so vzorcom (I) a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát.
Rozdelenie optických izomérov látky so vzorcom (VII) sa môže uskutočniť použitím známych postupov na rozdelenie optických izomérov, napríklad reakciou látky so vzorcom (VII) s rozlišovacím činidlom, ako je napríklad opticky aktívna zásada alebo kyselina, poskytnutím zmesi diastereoizomérnych solí, ktoré môžu byť potom oddelené frakčnou kryštalizáciou a látka so vzorcom (I) sa potom môže regenerovať zo separovanej diastereoizomérnej soli bežnými prostriedkami, ako je napríklad hydrolýza.
Treba oceniť, že látky so vzorcom (VII) zahrnujú látky so vzorcom (I) zmiešané s ďalšími optickými izomérmi. Látka so vzorcom (VII) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo farmaceutický prijateľný solvát,·tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu. Separované izoméry látok so vzorcom (VII), okrem látok so vzorcom (I), alebo ich farmaceutický prijateľné soli a/alebo ich farmaceutický prijateľné solváty, zahrnuje tento vynález.
Vhodné kyseliny alebo zásady na rozdelenie optických izomérov látok so vzorcom (VII) sú tie, ktoré sú opísané v Enantiomers, Racemates and Resolution, J. Jaques a spol., 1981, Viley Interscience, konkrétne na stranách 255 a 256. Vhodné metódy na uskutočnenie rozdelenia optických izomérov sú tiež opísané Jaquesom a spol..
Látky so vzorcom (II) a (III) tvoria ďalší aspekt tohto vynálezu.
Látky so vzorcom (IV) a (VIA), napríklad 4-[2-[N-(2benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]benzaldehyd, sú známe látky, alebo môžu byť pripravené analogickými metódami k metódam používaným na prípravu známych látok, napríklad metódy opísané v medzinárodnej patentovej prihláške, číslo zverejneného spisu V094/01420.
Látky so vzorcom (VIB) sú známe látky, alebo môžu byť pripravené analogickými metódami k metódam používaným na prípravu známych látok, napríklad metódy opísané v Organic Syntesis Vol. 68, str. 83, 1990 Ed. J.D. Vhite, alebo metódami analogickými k týmto metódam, v kombinácii s konvenčnou metodológiou na prípravu kyslých chloridov.
Treba oceniť, že vo vyššie zmienených reakciách, každá reakčná skupina v základnej molekule môže byť chránená, podľa konvenčnej chemickej praxe. Vhodné ochranné skupiny vo vyššie zmienených reakciách sú tie, ktoré sa bežne používajú v tejto oblasti. Metódami tvorby a odstránenia takýchto ochranných skupín sú tie konvenčné metódy, ktoré sú vhodné pre molekulu, ktorá má byť chránená.
Treba oceniť, že vyššie uvedená príprava látok so vzorcom (I), alebo ich farmaceutický prijateľných solí a/alebo ich farmaceutický prijateľných solvátov, je stereoselektívny postup, a že látka so vzorcom (I) je jednotlivý stereoizomér. Tento vynález tiež zahrnuje látku so vzorcom (I), keď je prítomná v zmesi s menej ako 50 % hmotnostných jej race12 mického izoméru, to je vtedy, ak je viac ako na 50 % opticky čistá, vhodne 80 až 100 % a výhodne 90 až 100 % čistá, ako napríklad 90 až 95 %, najvýhodnejšie 95 až 100 %, ako napríklad 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % alebo 99,9 % opticky čistá.
V jednom výhodnom aspekte sa poskytuje látka so.vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo farmaceutický prijateľný solvát v opticky čistej forme.
Absolútna stereochémia látok sa môže stanoviť použitím bežných metód, ako je napríklad róntgenová kryštalografia.
Ako je spomenuté vyššie, látky podľa tohto vynálezu sa označujú ako látky s užitočnými terapeutickými vlastnosťami: Tento vynález podľa toho poskytuje látku so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jej farmaceutický prijatelný solvát, na použitie ako aktívnu terapeutickú látku.
Tento vynález teda poskytuje látku so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú sol a/alebo jej farmaceutický prijatelný solvát, na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykémie.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje látku so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu hyperlipidémie.
Ako je uvedené vyššie v tomto dokuente, tento vynález poskytuje látku so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú sol a/alebo jej farmaceutický prijatelný solvát, na použitie na liečenie hypertenzie, kardiovaskulárnych chorôb, niektorých porúch výživy a/alebo liečenie a/alebo profylaxiu obličkových ochorení.
Okrem toho, tento vynález tiež poskytuje látku so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jej farmaceutický prijatelný solvát, na použitie na prevenciu, zvrat, stabilizáciu alebo spomalenie postupu mikroalbuminúrie na albuminúriu.
Kardiovaskulárne ochorenie zahŕňa najmä aterosklerózu.
Niektoré ochorenia výživy zahŕňajú najmä reguláciu chu13 ti k jedlu a príjem potravy u subjektov trpiacich ochoreniami spojenými s podvýživou, ako je napríklad mentálna anorexia, a ochorenia spojené s prejedaním sa, ako je napríklad obezita a bulímia.
Obličkové ochorenia zahrnujú ochorenia spojené s rozvojom diabetes II. typu, zahŕňajúcu nefropatickú cukrovku, glomerulonefritídu, glomerulárnu sklerózu, nefrotický syndróm, hypertenznú nefrosklerózu a konečný stav obličkovej nedostatočnosti.
Látka so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát sa môže podávať samotný, alebo výhodne ako farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje tiež farmaceutický prijateľný nosič.
Podlá toho tento vynález tiež poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci látku všeobecného so vzorcom (I) , alebo jej farmaceutický prijatelná soľ alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, a jej farmaceutický prijateľný nosič.
Pojem farmaceutický prijateľný, ako sa poúžíva v tomto dokumente, zahrnuje látky, zmesi a prísady pre použitie u ľudí aj u zvierat: napríklad pojem farmaceutický prijateľná soľ zahrnuje veterinárne prijatelnú soľ.
Prostriedok môže, ak sa to požaduje, byť vo forme balíčka v spojení s písanými alebo tlačenými pokynmi na použitie .
Obyčajne farmaceutiké prostriedky podľa tohto vynálezu budú upravené na orálne podávanie, hoci sú tiež uvažované prostriedky na podávanie inými spôsobmi, ako napríklad injekčné a perkutánnou absorpciou.
Zvlášť vhodné prostriedky na orálne podávanie sú jednotkové dávkové formy, ako sú napríklad tablety a kapsuly. Môžu sa tiež použiť ďalšie tuhé jednotkové dávkové formy, ako sú napríklad prášky podávané v sáčkoch.
V zhode s bežnou farmaceutickou praxou, môže nosič obsahovať riedidlo, plnivo, dezintegračné činidlo, zvlhčovacie činidlo, mazadlo, farbivo, ochucovadlo alebo bežné pomocné látky.
Typický nosič zahrnuje, napríklad mikrokryštalickú celulózu, škrob, škrob-glykolát sodný, polyvinylpyrolidón, polyvinylpolypyrolidón, stearát horečnatý alebo laurylsíran sodný.
Najvhodnejšie sa zmes bude upravovať ako jednotková dávková forma. Takáto jednotka bude normálne obsahovať aktívnu zložku v rozsahu od 0,1 do 1000 mg, obvyklejšie od 0,1 do 500 mg a konkrétnejšie 0,1 až 250 mg.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia a/alebo profylaxie hyperglykémie u ľudí a nie-ľudských cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie účinného, netoxického, množstva látky so všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, ľuďom alebo nie-ľudským cicavcom s hyperglykémiou, ktorí to potrebujú.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia hyperlipidémie, vysokého tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, niektorých porúch výživy, liečenia a/alebo profylaxie obličkových chorôb a/alebo prevencie, zvratu, stabilizácie alebo spomalenia vývoja mikroalbuminúrie na albuminúriu u ľudí alebo nie-ľudských cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie účinného, netoxického, množstva látky so všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, ľuďom alebo nie-ľudským cicavcom, ktorí to potrebujú.
Vhodne sa aktívna zložka môže podávať ako vyššie definovaná farmaceutická zmes a táto tvorí zvláštny aspekt tohto vynálezu.
Na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykemických ľudí a/alebo liečenie a/alebo profylaxiu hyperlipidemických ľudí sa môže látka so všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát vziať v dávke, ako je dávka opísaná vyššie, jeden až šesť krát za deň takým spôsobom, že celková denná dávka pre 70 kg dospelého bude všeobecne v rozsahu od 0,1 do 6000 mg a obvyklejšie asi 1 až 1500 mg.
Na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykemických nie15 ľudských cicavcov, zvlášť psov, sa aktívna zložka môže podávať ústami, obyčajne jeden alebo dvakrát za deň a v množstve v rozsahu od asi 0,025 mg/kg do 25 mg/kg, napríklad 0,1 mg/kg až 20 mg/kg. Podobné dávkovacie režimy sú vhodné na liečenie a/alebo profylaxiu hyperlipidémie u nie-ludských cicavcov.
Dávkovacie režimy na liečenie vysokého tlaku, kardiovaskulárnych chorôb a niektorých porúch výživy, na liečenie a/alebo profylaxiu choroby obličiek a/alebo prevenciu, zvrat, stabilizáciu alebo spomalenie vývoja mikroalbumínúrie na albumínúriu, budú všeobecne také, ako je uvedené vyššie vo vzťahu ku hyperglykémii.
V ďalšom aspekte tento vynález poskytuje použitie látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykémie.
Tento vynález tiež poskytuje použitie látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu hyperlipidémie, vysokého tlaku, kardiovaskulárnych chorôb a niektorých porúch výživy, a/alebo na profylaxiu choroby obličiek a/alebo prevenciu, zvrat, stabilizáciu alebo spomalenie vývoja mikroalbumínúrie na albumínúriu.
Pre látku so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijatelnú soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát neboli zistené vo vyššie uvedených dávkových rozsahoch žiadne toxikologické účinky.
Nasledujúce Postupy a Príklady ilustrujú vynález, ale žiadnym spôsobom ho neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]- 2-(2-metoxyetoxy)propánová
Roztok [2S,N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-mety1amino]-etoxy]-fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)propánamidu (1,846 g) v zmesi 1 mol/1 kyseline sírovej (45 ml) a zmesi dioxán/voda (1:1, 150 ml) sa zohrieval pri 90 °C počas 56 hodín a potom sa pH zmesi upravilo na pH 3 pridaním vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje s etylacetátom a organické extrakty sa premyli vodou, soľankou, sušili (MgSO^) a odparili, čím poskytli olej. Čistenie chromatografiou na silikagéli s použitím gradientu 1 až 5 % metanolu v dichlórmetáne ako eluenta poskytne penu s 88 % enantiomérnym obohatením (podľa HPLC). Produkt sa reagoval s (S)-α-metylbenzylamínom v acetóne a výsledná soľ sa viacnásobne rekryštalizovala zo zmesi etylacetátu-hexánu predtým ako sa rozpustila vo vode, okyslila sa so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala sa etylacetátom, ktorý bol vysušený s MgSO^. Odparenie etyacetátového roztoku poskytne enantiomérne obohatenú látku z názvu tohto príklac du; [ ct ] j-j -28° (c = 0,625, CHCl^; enantiomérne obohatenie 94 % (HPLC); [nájdené M+ 414,1791. ^22^26^2^6 požadované M+ 414,1791]; ^H NMR spektrum je identické so spektrom opísaným v Príklade 5.
Príklad 2
Kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy ]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová - príprava hydrolyzovaním amidu
och2cf3
CO2H [2S,N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]-fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)propánamid (z Postupu 3) sa hydrolyzoval obdobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 1. Čistenie chromatografiou na silikagéli s použitím gradientu 0 až 5 % metanolu v dichlórmetáne ako eluenta poskytlo látku z názvu tohto príkladu, t.t. 116 až 117 ’C, po rozotretí so zmesou dietylo e éter-hexán; [a]p -24,6° (c = 0,24, CHCl^; enantiomérne obohatenie 95 % (HPLC); [nájdené C, 57,9; H, 4,7; N, 6,8%; M+ 438,1403. C21H21F3N2O5 požaduje C, 57,5; H, 4,8; N,
6,4 %; M+ 438,1403]; δΗ (DMSO-dg) 2,96 (2H, m), 3,22 (3H,
s), 3,88 (2H, m), 3,95-4,18 (2H, m), 4,27 (3H, m), 6,8-7,37 (8H, m) a 12,9 (1H, široký s, vymenený s D20).
Príklad 3
Kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy ]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová, príprava priamym hydrolyzovaním imidu
H OCHjCFj
Vodný roztok hydroxidu sodného (2,5 mol/1 65 ml, 0,163 mol, 2,3 ekv.) sa za miešania pridal k roztoku [3(2S),4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2(2,2,2-trifluóretoxy)propanoyl-4-benzyloxazolidin-2-ónu (z Postupu 10) (42,5 g, 0,071 mol) v THF (500 ml) a vody (125 ml). Zmes sa premiešavala počas 20 minút, reakčná zmes sa zriedila vodou (1 1) a extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 700 ml). Tieto dichlórmetánové roztoky sa odparili a chromatografické čistenie zvyšku na silikagéli s použitím 5 % metanolu v dichlórmetáne ako eluenta poskytlo (S)-4-benzyloxazolidin-2-ón. Pôvodný vodný roztok sa okyslil na pH 3,5 so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a re-extrahoval sa dichlórmetánom (3 x 700 ml). Dichlórmetánový roztok z kyslej extrakcie sa sušil (MgS04) a odparenie poskytlo tuhú látku. Rekryštalizácia tejto tuhej látky zo zmesi dichlórmetán-dietyéter poskytla látku z názvu tohto príkladu, t.t. 119,5 až 120,5 °C. [α]ρ25 _3i° (c = 2,50, CHC13; enantiomérne obohatenie 99,6 % (HPLC); [nájdené C, 57,7; H, 4,7; N, 6,25 %; M+(EI) 438,1412. ^2^2^5^05 požaduje C, 57,5; H, 4,8; N, 6,4 %;M+ 438,1403]; δΗ (CDC13) 3,05 (1H, dd), 3,13 1H, dd), 3,31 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,89 (2H, m), 4,04-4,14 (3H, m), 4,21 (1H, dd), 6,78 (2H, d), 7,03-7,40 (6H, m) a 11,20 (1H, široký s, vymenený s D2O); δρ (DMSO-dg) = -72,7 (3F, t, 3Jhf 9,3 Hz, CF3).
Príklad 4
Kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová, príprava hydrolyzovaním metylesteru
H OCHjCFj
Zmes (S)-metyl-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]-fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propanoátu (1,256 g,
O
2,8 x 10 mol), vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2,0 mol/1, 50 ml) a dioxánu (50 ml) sa zohrievala pod refluxom počas 7 hodín, ochladila sa a skoncentrovala za vákua. Zvyšok sa suspendoval v soľanke (200 ml) a extrahoval s etylacetátom (3 x 300 ml). Spojené etylacetátové roztoky sa sušili (MgSO^) a odparením poskytli voskovitú tuhú látku. Táto tuhá látka sa rozotrela s hexánom, prefiltrovala sa a sušením za vákua pro teplote 65 °C poskytla požadovaný produkt, t.t. 113 až 115 ’C. [a]D 25 -32° (c = 1,02, CHC13; enantiomérne obohatenie 99,4 % (HPLC); [nájdené C, 57,25; H, 4,8; N, 6,3 %. C2jlH2^F3N2O3 požadované C, 57,5; H, 4,8; N, 6,4
%] . NMR spektrum tejto látky je identické so spektrom produktu v Príklade 3.
Príklad 5
Kyselina (S)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propánová
H OCHjCHjOMe (S)-metyl 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy] fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propanoát sa hydrolyzoval obdobným spôsobom, ako je opísané v Príklade 4. Surová reakčná zmes sa chromatografovala na silikagéli s použitím 5 % metanolu v dichlórmetáne ako eluenta, čo poskytlo látku z názvu tohto príkladu, živicu. [α]β^5 -27° (c = 0,73, CHCI3; enantiomérne obohatenie 99,8 % (HPLC); [nájdené M+(EI) 414,1779. C22H26N206 požadované M+ 414,1791]; δΗ (CDC13)
2,90 (1H, dd), 3,15 1H, dd), 3,33 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,40 - 3,70 (4H, m), 3,93 (2H, t), 4,05 (1H, dd), 4,21 (2H, t, 6,81 (2H, d) a 6,95 - 7,40 (6H, m).
Postup 1
Kyselina (±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propánová
Zmes metyl 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metyl-amino]etoxy]fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propanoátu (1,08 g, medzinárodná patentová prihláška, číslo zverejneného spisu VO 9401420) a hydroxid sodný (253 mg) v zmesi metanol:voda (1:1, 10 ml) sa zohrievali pod refluxom počas 2 hodín. Po odparení výslednej zmesi za vákua sa zvyšok rozpustil vo vode, okyslil sa na pH 5 s 2 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou a potom sa extrahoval etylacetátom. Premytie etylacetátových extraktov s vodou a sušenie (MgSO^) a odparenie poskytli látku z názvu tohto postupu ako olej, ktorý kryštalizoval pri rozotrení so zmesou dietyléter/hexán. [Nájdené C, 63,8; H, 6,5; N, 7,0 %; M+ 414,1791. ^22^26^2^6 P°žaduje C, 63,8; H, 6,3; N, 6,8 %; M+ 414,1791]; δΗ (CDC13) 2,91 (1H, dd),
3,15 1H, dd), 3,34 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,41 - 3,69 (4H, m), 3,93 (2H, t), 4,05 (1H, dd), 4,21 (2H, t), 6,80 (2H, d) a 6,83 - 7,38 (6H, m).
Postup 2 (±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]-fenyl]2-(2-metoxyetoxy)propanoylchlorid
Oxalylchlorid (92 mg) sa pridal ku kyseline (±)-3-[4[2- [N- (2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propánovej (100 mg) v dichlórmetáne (2 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a odparením do sucha poskytla látku z názvu tohto postupu ako živicu, ktorá sa použila ďalej bez bez čistenia.
Postup 3 [2S,N(1S)]-3-[4-[2-[N- (2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl] -2-(2-metoxyetoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)propánamid
(±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]étoxy]fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propanoylchlorid sa rozpustil v dichlórmetáne (2 ml) a pridala sa zmes (S)-2-fenylglycinolu (33 mg) a suchého trietylamínu (37 mg) v dichlórmetáne (1 ml). Po 5 minútovom miešaní sa pridala voda a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyli s vodou, soľankou, sušili (MgSO^) a odparili. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s použitím gradientu 10 až 50 % acetónu v hexáne ako eluenta a poskytol najprv [2R,N(1S)]-3-[4-[2[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]-etoxy]-fenyl]-2-(2-metoxyetoxy) -N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)propánamid a nasledoval požadovaný [2S,N(1S)]-propánamid z názvu tohto postupu ako pena. -33° (c = 1,1, CHCI3; 92,6 % diastereoizomérne obohatenie (HPLC); [nájdené M+ 533,2526. požaduje
M+ 533,2526]; δΗ (CDC13) 2,81 (1H, dd), 3,07 (1H, dd), 3,35 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,48-3,58 (2H, m), 3,52 - 3,62 (2H, m), 3,71 (1H, dd), 3,82 (1H, dd), 3,94 (1H, dd), 3,93 (2H, t), 5,05 (1H, dt), 6,75 - 7,35 (13H, komplex), 7,54 (1H, široký, vymenený s D2O).
Postup 4
Kyselina (±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy ]fenyl]- 2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová
Metyl 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metyl-amino]etoxy]fenyl ] -2-(2,2,2-trifluóretoxy)propanoát (medzinárodná patentová prihláška, číslo zverejneného spisu VO 9401420) sa hydrolizoval obdobným spôsobom, ako je opísané v Postupe 1 a poskytol látku z názvu tohto postupu ako tuhú látku, t.t. 116 až 117 °C; [Nájdené C, 57,4; H, 4,9; N, 6,4 %. C21H21F3N2®5 požaduje C, 57,5; H, 4,8; N, 6,4 %] ; δΗ (CDC13) 3,03 - 3,17 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,73 - 3,83 (1H,
m), 3,85 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,04 - 4,30 (2H, m) a 6,74
- 7,40 (8H, m).
Postup 5 (±) -3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2(2,2,2-trifluóretoxy)propánoylchlorid
Oxalylchlorid (1,1 ml) sa pridal k roztoku kyseliny (±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]-fenyl]2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánovej (1,72 g) v suchom benzéne (30 ml) . Zmes sa zohrievala pod refluxom počas 2 hodín, ochladila sa a odparením do sucha poskytla látku z názvu tohto postupu ako živicu, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Postup 6 [2S,N(1S)]-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenyletyl)propánamid
(±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]-fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánoylchlorid sa nechal zreagovať s (S)-2-fenylglycinolom obdobným spôsobom, ako je opi23 sane v Postupe 3. Chromatografovanie na silikagéli s použitím gradientu 10 až 70 % acetónu v hexáne ako aluenta poskytlo najprv [2R,N(lS)]-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylaminojetoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)-N-(2-hydroxy1-fenyletyl)propánamid a nasledoval požadovaný [2S,N(1S)]propánamid z názvu tohto postupu ako pena. +14° (c =0,5, MeOH); 99 % diastereomérne obohatenie (HPLC);
[nájdené M+ 557,2136. ^29^30^3^3θ5 P°žaduje M+ 557,2138];
(CDCl^) 2,35 (1H, široký, vymenený s D2O) , 3,95 (2H, t), 4,12 (1H, dd), 4,22 (2H,t), 5,01 (1H, m), 6,75 (2H, d),
6,97 (1H, široký, vymenený s D20), 7,01 - 7,36 (11H, komplexný) .
Postup 7 (2,2,2-trifluóretoxy)etanoylchlorid
COCI
OCH2CF3
Roztok oxalylchloridu (20 ml, 0,23 mol, 1,15 ekvivalentu.) v suchom dichlórmetáne (50 ml) sa pridal po kvapkách pri laboratórnej teplote za miešania k roztoku kyseliny (2,2,2-trifluóretoxy)etánovej (medzinárodná patentová prihláška, číslo zverejneného spisu VO 87/07270, 31,6 g, 0,2 mol) a N,N-dimetylformamidu (5 kvapiek) v suchom dichlórmetáne (400 ml). Zmes sa miešala počas ďalšej hodiny, potom sa zahrievala pod počas 2 hodín pod refluxom, ochladila sa a väčšina rozpúšťadla sa odstránila destiláciou (t.v. 40 až 45 °C/101,3 kPa). Zvyšok sa preniesol do Claisenovej destilačnej banky a zvyšok rozpúšťadla a oxalylchlorid sa odstránili destiláciou (t.v. 45 až 60 °C/101,3 kPa). Vákuová destilácia zvyšku potom poskytla produkt, t.v. 50 až 55 °C/3.33 kPa až 4,27 kPa. δΗ (CDC13) 4,00 (2H, q, 37HF 8,3) a 4,57 (2H, s).
Postup 8 (45)-4-benzyl-3-[2-(2,2,2-trifluóretoxy)etanoyl]oxazolidin2-ón
(45)-4-benzyloxazolidin-2-ón (5,21 g, 0,209 mol) sa rozpustil v suchom THF (60 ml) a ochladil na -70 °C v argónovej atmosfére. Počas 10 minút pridalo sa n-butyllítium (18,4 ml, 1,6 mol/1 roztok v hexáne, 1,1 ekv.) a výsledná zmes sa miešala pri -70 C počas 20 minút. Počas 10 minút sa pridal roztok (2,2,2-trifluóretoxy)etanoylchloridu 5,19 g, 1 ekv.) v suchom THF (60 ml), zmes sa miešala pri -70 °C počas 30 minút a potom sa nechala počas noci zohriať na laboratórnu teplotu. Reakcia sa ukončila pridaním soľanky (20 ml) a roztok sa skoncentroval za vákua. Zvyšok sa rozpustil v soľanke (300 ml) a extrahoval sa s etylacetátom (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO^J , odparili sa a chromatografovanie zvyšku na silikagéli s dichlórmetánom ako eluentom poskytlo produkt ako olej. [a]^5 +48° (c = 2,55, CHCl^); enantiomérne obohatenie 100 % (HPLC); [nájdené (CI , amoniak ) MH+ 318,0934. požaduje MH+ 318,0953]; δΗ (CDC13) 2,82 (1H, dd), 3,34 (1H, dd), 4,02 (2H, q, 3JHp 8,6), 4,30 (2H, m), 4,69 (1H, m), 4,84 (2H, s) a 7,15 - 7,40 (5H, m); δρ (CDC13) = -74,8 (3F, t, 37hF 8’6· CF3)·
Postup 9 [3(25,3R) ,45]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-3-hydroxy-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propanoyl] -4benzyloxazolidin-2-ón
(4S)-4-benzyl-3-[2-(2,2,2-trifluóretoxy)etanoyl]-oxazolidin-2-ón (31,7 g, 0,1 mol) sa rozpustil v suchom dichlórmetáne (300 ml) v dusíkovej atmosfére ochladil sa na -70 °C (vnútorná teplota roztoku), pomocou zmesi kvapalný dusík/acetón ako chladiaceho média. Pridal sa trietylamín (16,72 ml, 12 ekv.), nasledovalo pomalé pridanie, počas asi 10 minút, di-n-butylbór-trifluórmetánsulfonanu (Aldrich Chemical Company, 1,0 mol/1 roztok v dichlórmetáne, 110 ml, 1,1 ekv.) tak, že sa reakčná teplota udržiavala pod -70 °C. Zmes sa miešala pri -78 °C počas 50 minút, potom sa chladiaci kúpeľ nahradil ľadovým kúpeľom a zmes sa miešala pri 0 ° počas ďalších 50 minút predtým ako sa znovu ochladila na -78 °C. Počas cca. 12 minút sa pridal sa roztok 4-[2-[N-(2benzoxazolyl)-N-metylamino]-etoxy]benzaldehydu (29,6 g, 1,0 ekv.) v suchom dichlórmetáne (220 ml) predchladený na -50 °C tak, že sa reakčná teplota udržiavala pod -70 °C. Výsledná zmes sa miešala pri -78 “C počas 30 minút, potom sa zohriala z -78 °Cna0 °C počas 60 minút s lineárnym gradientom (rýchlosť zohrievania cca. 1,3 ’C.min'1) a miešala sa pri 0°C počas ďalších 75 minút. Reakčná zmes sa naliala do zhasínacieho roztoku metanolu (500 ml), pH 7 fosfátového pufra (250 ml) a peroxidu vodíka (27,5 % v/v, 110 ml) a miešala sa intenzívne počas 30 minút. Pridala sa voda (4 1), vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (3x11). Dichlórmetánový roztok sa spojil s pôvodnou dichlórmetánovou vrstvou z reakčnej zmesi a tento organický roztok sa potom premyl s vodou (2 1) a solankou (2 1), sušil (MgSO^) a odparením poskytol penu. ^H NMR tejto surovej reakčnej zmesi potvrdila zmes požadovaného aldolového produktu (3 diastereoizoméry, s obsahom 95 % hlavného diastereoizoméru) a východiskové materiály. Surová zmes sa chro26 matografovala na silikagéli použitím gradientovej elúcie s obsahom 15 % hmotnostných etylacetátu v dichlórmetáne spočiatku (kým nezačal eluovať požadovaný produkt) a zvýšením na 50 % hmotnostných etylacetátu v dichlórmetáne na dokončenie elúcie požadovaného produktu. Nezreagovaný imid a aldehyd sa spätne získal z počiatočných frakcií, potom nasledovalo množstvo nečistého produktu a potom látka z názvu tohto postupu (obsahujúca 2 diastereoizoméry, pomer 97,8:2,2 podľa NMR). [a]D 25 +45° (c = 2,82, CHC13). [Nájdené (EI, M+
| 613,2042. | C31H | 30F3N3O7 požaduje M+ 613,2036]; | ôpj (CDC13 zaz- | |
| namenaný | bol | iba hlavný diastereoizomér) | 2,75 | (1H, dd), |
| 2,90 (1H, | d, | vymenený s D2O), 3,25 (1H, dd, | 3,34 | (3H, s), |
| 3,80-4,00 | (5H, | m), 4,07 (1H, dd), 4,24 (2H, | t) . | 4,45 (1H, |
m), 4,99 (1H, zdanlivý t), 5,48 (1H, d) 6,85 (2H, d) a 6,95-7,40 (11H, m); δρ (CDC13) = -74,7 (3F, t, 37HF 8,5, CF3). Minoritné diastereoizoméry v čistom produkte boli identifikované ako [3(25,35),45]-diastereoizoméry.
Postup 10
Príprava [3(2S,45]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-ón, príprava dehydroxyláciou
Trietylsilán (120 ml, 0,75 mol) sa pridal počas 5 minút k miešanému, ľadovému roztoku [ 3 (25,37?) 45] -3-[ 3- [ 4-[ 2-[N-(2benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-3-hydroxy-2-(2,2,2trifluóretoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-ónu (46,23 g, 7,5 x 10 mol) kyseliny trifluóroctovej (650 ml). Zmes sa miešala pri 0°C počas 1 hodiny, potom pri laboratórnej teplote počas ďalších 60 hodín. Väčšina rozpúšťadla a zvyšný trietylsilán sa odstránil rotačným odparovaním, na začiatku pri 5,33 kPa a nakoniec pri asi 0.66 kPa. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (800 ml) a vode (800 ml), potom sa intenzívne miešal počas opatrného pridávania tuhého uhličitanu sodného (asi 29 g) (penenie!) pokiaľ pH vodnej vrstvy nebolo pH 7. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (800 ml). Spojené dichlórmetánové vrstvy sa premyli vodou (600 ml), sušili (MgSO^) a odparili. Zvyšok sa rozotrel s horúcim hexánom a výsledná tuhá látka sa získala filtráciou. Kryštalizácia z dietyéteru-hexánu poskytla látku z názvu tohto postupu, t.t. 107 až 109 °C jednotlivý diastereoizomér podľa ·*·Η NMR spektroskopie. [a]p J +38° (c = 1,51, CHC13). [Nájdené (C, 62,1; H 4,9; N 7,2 %; M+ (EI) 597,2089. C31H30N3O6F3 požaduje (C, 62,3; H 5,1; N 7,0 %; M+ 597,2087]; δΗ (CDC13) 2,82 (1H, dd), 2,96 (1H, dd), 3,04 (1H, dd), 3,32 (1H, dd), 3,34 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,94 (2H, t), 4,12 (1H, m), 4,18 (1H, m) 4,25 (2H,
t) a 4,57 (1H, m), 5,34 (1H, dd), 6,8, d)a 7,00 - 7,35 (11H, m) ; δρ (CDC13) = -74,8 (3F, t, 37HP 8,6, CF3).
Postup 11
Príprava [3(25,45]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino] etoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-ón, príprava separáciou diastereoizomérov
(5)-4-benzyloxazolidin-2-ón (0,291 g, 1,64 x 10~3 mol) sa rozpustil v suchom THF (10 ml) a výsledný roztok sa ochladil na -70 °C v dusíkovej atmosfére. Pridalo sa n-butyllítium (1,6 mol/1 v hexáne, 1,03 ml, 1,64 x 10-J) a zmes sa miešala pri -70 “C počas 10 minút pred pridaním roztoku (±)-3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl] -2(2,2,2-trifluóretoxy)propanoylchloridu (pripraveného z 0,36 g kyseliny spôsobom uvedeným vyššie v Postupe 5) v suchom THF (15 ml). Reakčná zmes sa miešala a nechala sa zohriať na laboratórnu teplotu počas noci predtým, ako sa zriedila s vodou (200 ml) a extrahovala sa s etylacetátom (2 x 200 ml).. Spojené etylacetátové vrstvy sa premyli vodou (200 ml) a soľankou (200 ml), sušili (MgSO^) a odparením poskytli hnedú živicu. Táto živica sa chromatografovala na silikagéli použitím gradientu od 35 % hmotnostných do 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne ako eluenta poskytlo počiatočné (/?, 5)-diastereoizomér, následne látku podľa tohto postupu, ako penu. Táto látka bola spektroskopicky totožná s látkou pripravenou aldolovým postupom (Postup 10).
Postup 12 (S)-metyl 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fény 1 ]- 2-(2,2,2-trifluóretoxy)propanoát
Roztok metoxidu sodného [pripravený z hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 138 mg, 3,41 x 10“^ mol) rozpustený v suchom metanole (3,5 ml) sa pridal ku na ľadovú teplotu ochladenej a miešanej suspenzii [3(25,45]-3-[3-[4[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-2-(2,2,2trifluóretoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-ónu (1,879 g, 3,1 x 10 mol) v suchom metanole (100 ml). Zmes sa miešala pri 0 °C celkove 20 minút, potom sa reakcia zastavila pridaním zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej (2,0 mol/1, 1,75 ml) a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšok sa suspendoval vo vode (100 ml), extrahoval s etylacetátom ((3 x 200 ml) a spojené etylacetátové roztoky sa premyli soľankou (500 ml), sušili (MgSO^) a odparili. Chromatografovanie výslednej živice sa na silikagéli použitím 4 % etylacetátu v dichlór29 metáne ako eluenta poskytlo produkt ako priezračnú živicu. [a]D 25 -17° (c = 1,24, CHC13); [Nájdené (EI) M+ 452,1561. ^22^23^2θ5^3 P°žaduje M+ 452,1559]; enantiomérne obohatenie 100 % (HPLC); δΗ (CDC13) 3,02 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,94 (2H, t), 4,00 (1H, m), 4,13 (1H, dd), 4,24 (2H, t), 6,80 (2H, d) a 6,96 - 7,40 (6H, m).
Postup 13 (4S)-4-benzyl-3-[2-(2-metoxyetoxy)etanoyl]oxazolidin-2-ón
Látka z názvu tohto postupu sa pripravila z 2-(2-metoxyetoxy) etanoylchloridu obdobným spôsobom, ako je opísané v Postupe 8. Chromatografovanie na silikagéli použitím gradientu 70 až 80 % hmotnostných dietyléteru v hexáne ako eluenta poskytlo produkt CHC13); [Nájdené (EI) 293,1264]; δΗ (CDC13) (3H, s), 3,63 (2H, t) (1H, m), 4,74 (1H, d), ako živicu. [a]j)25 +54° (c = 2,70, M+ 293,1263. C-^^H^gNO^ požaduje M+ 2,81 (1H, dd), 3,33 (1H, dd), 3,41 , 3,78 (2H, t), 4,25 (2H, m), 4,70
4,76 (1H, d) a 7,10 - 7,40 (5H, m).
Postup 14 [3(2S,3 R),4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]-3-hydroxy-2-(2-metoxyetoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-ón
Látka z názvu tohto postupu sa pripravila zo (45)-4benzyl-3-[2-(2-metoxyetoxy)etanoyl]oxazolidin-2-ónu obdobnou metódou, ako je opísané v Postupe 9. Surová reakčná zmes sa chromatografovala na silikagéli použitím gradientu 15 až 40 % hmotnostných etylacetátu v dichlórmetáne a poskytla produkt ako živicu (obsahujúca 2 diastereoizoméry, pomer >99:1 podľa aH NMR). [α]β25 +49° (c = 1,14, CHC13). [Nájdené (FAB, NOBA/Na) MH+ 590,2472. C32H35N30g požaduje MH+ 590,2502]; δ^ (CDC13, zaznamenaný bol iba hlavný diastereoizomér) 2,71 (1H, dd), 3,25 (1H, dd), 3,31 (3H, s), 3,56 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,78 (1H, d vymenený s D20) , 3,85-4,00 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,31 (1H, m), 4,89 (1H, dd) 5,42 (1H, d), 6,83 (2H, d) a 6,95-7,40 (11H, m); Minoritné diastereoizoméry v čistom produkte boli identifikovaané ako [3(25,35), 45]-diastereoizoméry.
Postup 15 [3(25),45]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy] -fenyl]-2-(2-metoxyetoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin2-ón
[3(25,37?) ,45] -3- [3-[4- [2- [N- (2-benzoxazolyl) -N-metylamino] -etoxy]fenyl]-3-hydroxy-2-(2-metoxyetoxy)propanoyl]-4benzyloxazolidin-2-ón (0,561 g) sa nechal zreagovať s trietylsilánom počas 6,25 hodín obdobným spôsobom, ako je opísané v Postupe 10. Reakčná zmes sa zriedila vodou (200 ml) a dichlórmetánom (200 ml) a opatrne sa pridal tuhý uhličitan sodný, kým vodná vrstva nevykazovala pH 6,5. Vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala s dichlórmetánom (2 x 300 ml) a spojené dichlórmetánové roztoky sa premyli soľankou (400 ml), sušili (MgSO^) a odparili. Chromatografovanie zvyšku na silikagéli pomocou 35 % etylacetátu v dichlórmetáne ako eluenta poskytlo látku z názvu tohto postupu ako živicu, ako jednotlivý diastereoizomér podľa XH NMR. [a]p +45° (c = 1,39, CHC13); [Nájdené M+ (EI) 573,2473.
C32H35N3°7 požaduje M+ 573,2475]; δΗ (CDC13) 2,76 (1H, dd), 2,94 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,33 (4H, m), 3,40 - 3,70 (4H,
m), 3,93 (2H, t), 4,00 (1H, dd), 4,12 (1H, dd), 4,22 (2H,
t), 4,52 (1H, m), 5,31 (1H, dd), 6,79 (2H, d) a 6,90 - 7,40 (11H, m).
Postup 16 (S)-metyl 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]etoxy]fenyl]- 2-(2-metoxyetoxy)propanoát
,CO,Me i
OCHjCH,OWe [ 3(2S),4S]-3-[3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino] -etoxy]fenyl]- 2-(2-metoxyetoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-ón sa nechal zreagovať s metoxidom sodným obdobným spôsobom, ako je opísané v Postupe 12. Chromatografovanie surového produktu na silikagéli pomocou 20 % izohexánu v dietyléteri ako eluenta poskytlo látku z názvu tohto postupu ako živicu. [a]p25 -12 (c = 1,26, CHC13); [Nájdené (EI) M+
428,1974. <“23^28^2θ6 požaduje M+ 428,1948]; enantiomérne obohatenie >99,8 % (podľa HPLC) ; Spj (CDC13) 2,95 (2H, m),
3,29 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,35 (3H, m), 3,69 4H, m), 3,93 (2H, t), 4,05 (1H, dd), 4,23 (2H, t) a 6,75 - 7,40 (8H, m).
Demonštrácia účinnosti látok
Obézne myši, orálny glukózový tolerančný test
C57bll/6 obézne (ob/ob) myši sa kŕmili práškovou oxoidnou diétou. Po najmenej jednom týždni pokračovali myši v práškovej oxoidnej diéte alebo v práškovej oxoidnej diéte
obsahujúcej testovanú látku. Po 8 dňoch dodatočnej diéty s všetky myši postili počas 5 hodín pred prijatím orálnej dávky glukózy (3 g/kg). Vzorky krvi na analýzu glukózy sa odoberali 0 , 45 , 90 a 135 minút po podaní glukózy a sú uvedené nižšie ako percento zníženia plochy pod krivkou obsahu glukózy v krvi, pričom testovanou látkou liečené skupiny sa porovnávajú s kontrolnou skupinou. Pre každý test sa použilo 8 myší.
Tabuľka
| Príklad | Hladina v diéte (gmol.kg* 1) | % zníženia plochy pod krivkou obsahu glukózy v krvi |
| 1 | 0,3 | 24 |
| 2 | 0,3 | 24 |
| Účinok na objem | zhluknutých červených | krviniek a hmotnosť |
srdca
Tieto účinky sa určili po opakovanom orálnom podaní ŕ
látky (jeden krát denne pri dávke 3 gmol/kg telesnej hmotnosti počas 14 dní, žalúdočnou sondou) samiciam potkanov Sprague-Dawley počas 14 dní. Uvedené zmeny sú percentuálne zmeny oproti kontrolnej vzorke. Štatistické porovnanie sa robilo Študentovým t-testom pre nespárované údaje; *p<0,05, ***p<0,001 oproti kontrolným vzorkám. Nebol pozorovaný významný účinok oproti kontrolnej skupine. Výsledky sa získali pre pred-liečenú skupinu 8 potkanov.
Príklad
Zložená hmotnosť srdca objem zhluknutých (% vzrastu) buniek (% zníženia) bez účinku bez účinku bez účinku bez účinku pi/ ήΰ,ί-^Τ-
Claims (14)
1. Látka so vzorcom (I):
CO2H och2r’ (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, kde znamená 2-benzoxazolyl a r! znamená CH^OCH^ alebo CF^.
2. Látka podlá nároku 1, kde rQ znamená 2-benzoxazolyl.
Látka podľa nároku 1, kde R1 znamená CF^.
4. Látka podľa nároku 1, ktorou je kyselina (5)-metyl 3-[4-[2-[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]-etoxy]fenyl]- 2-(2metoxyetoxy)propánová alebo kyselina (S)-metyl 3-[4-[2[N-(2-benzoxazolyl)-N-metylamino]-etoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)propánová; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát.
5. Látka podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorá je prítomná v zmesi s menej ako 50 % hmotnostných svojho racemického izoméru.
6. Látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, s 90 až 100 % optickou čistou
7. Látka podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, v opticky čistej forme.
8. Spôsob prípravy látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijatelnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného hydrátu, vyznačujúci sa tým, že zahr34 (II) (a) hydrolyzovanie látky so vzorcom (II):
kde rO a sú také, ako je definované vo vzťahu ku vzorcu (I) a ΐΛ znamená hydrolyzovatelnú skupinu; alebo (b) rozdelením na optické izoméry racemickej látky so vzorcom (VII):
(VII) kde R® a R^ sú také, ako je definované vo vzťahu k vzorcu (I); a potom ak sa to požaduje, prípravou farmaceutický prijateľnej soli látky so vzorcom (I) a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu.
9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje látku so vzorcom (I) podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát a farmaceutický prijateľný nosič.
10. Spôsob liečenia a/alebo profylaxie hyperglykémie ľudí alebo nie ľudských cicavcov, vyznačujúci sa tým, že podávanie účinného, netoxického, množstva látky so všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, ľuďom alebo nie-ludským cicavcom s hyperglykémiou, ktorí to potrebuj ú.
11. Spôsob liečenia hyperlipidémie, vysokého tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, niektorých porúch výživy, liečenia a/alebo profylaxie obličkových chorôb a/alebo prevencie, zvratu, stabilizácie alebo spomalenia vývoja mikroalbuminúrie na albuminúriu u ľudí alebo nie-ľudských cicavcov, vyznačujúci sa tým, že podávanie účinného, netoxického, množstva látky so ktorý zahrnuje podávanie účinného, netoxického, množstva látky so všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej faarmaceuticky prijateľného solvátu, ľuďom alebo nie-ľudským cicavcom, ktorí to potrebujú.
12. Látka so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, na použitie ako aktívna terapeutická látka.
13. Látka so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, na použitie na liečenie a/alebo profylaxiu hyperglykémie, hyperlipidémie, vysokého tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, niektorých porúch výživy, liečenie a/alebo profylaxiu obličkových chorôb a/alebo prevenciu, zvrat, stabilizáciu alebo spomalenie vývoja mikroalbumínúrie na albuminúriu.
14. Použitie látky so vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu lieku na liečenie a/alebo profylaxiu hyperlipidémie, vysokého tlaku, kardiovaskulárnych chorôb, niektorých porúch výživy, profylaxiu obličkových chorôb a/alebo prevenciu, zvrat, stabilizáciu alebo spomalenie vývoja mikroalbumínúrie na albuminúriu.
15. Medziprodukt vzorca (II) alebo (III)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9415330A GB9415330D0 (en) | 1994-07-29 | 1994-07-29 | Novel compounds |
| GBGB9425599.9A GB9425599D0 (en) | 1994-12-19 | 1994-12-19 | Novel compounds |
| GBGB9509923.0A GB9509923D0 (en) | 1995-05-17 | 1995-05-17 | Novel compounds |
| PCT/EP1995/003038 WO1996004260A1 (en) | 1994-07-29 | 1995-07-28 | Benzoxazoles and pyridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK12297A3 true SK12297A3 (en) | 1997-08-06 |
Family
ID=27267309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK122-97A SK12297A3 (en) | 1994-07-29 | 1995-07-28 | Benzoxazoles, pyridine derivatives, process for producing same pharmaceutical composition containing them, their use and intermediate product |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0772605A1 (sk) |
| AP (1) | AP776A (sk) |
| BR (1) | BR9508468A (sk) |
| CA (1) | CA2196079A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ25497A3 (sk) |
| DZ (1) | DZ1916A1 (sk) |
| FI (1) | FI970357A (sk) |
| HU (1) | HUT76637A (sk) |
| IL (3) | IL114759A (sk) |
| MA (1) | MA23632A1 (sk) |
| MX (1) | MX9700763A (sk) |
| NO (1) | NO307827B1 (sk) |
| OA (1) | OA10470A (sk) |
| PL (1) | PL318766A1 (sk) |
| SK (1) | SK12297A3 (sk) |
| WO (2) | WO1996004261A1 (sk) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9600464D0 (en) * | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
| DE69725585T2 (de) * | 1996-04-04 | 2004-07-01 | Sankyo Co., Ltd. | Phenylalkylcarbonsäure-derivate |
| US6090839A (en) * | 1996-12-23 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
| US6160000A (en) * | 1996-12-23 | 2000-12-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents based on aryl and heteroarylacetic acids |
| PL339660A1 (en) | 1997-10-02 | 2001-01-02 | Sankyo Co | Derivatives of amidocarboxylic acids |
| US6440961B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6265401B1 (en) | 1997-10-27 | 2001-07-24 | Reddy-Cheminor, Inc. | Bicyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6369067B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-04-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| BR9812770A (pt) | 1997-10-27 | 2000-12-12 | Reddy Research Foundation | Compostos bicìclicos, processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo os mesmos |
| CN1280574A (zh) | 1997-10-27 | 2001-01-17 | 雷迪研究基金会 | 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 |
| MXPA00004036A (es) * | 1997-10-27 | 2006-05-24 | Reddys Lab Ltd Dr | Compuestos triciclicos novedosos y su uso en medicina; proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.. |
| WO1999019313A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-04-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6444816B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-09-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof |
| NZ504106A (en) * | 1998-05-27 | 2003-02-28 | Dr | Fused Oxazine, Thiazine and pipyridine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| TR200100773T2 (tr) | 1998-09-17 | 2001-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Bir aP2 önleyicisinin ve kombinasyonunun kullanıldığı diyabet tedavi yöntemi |
| US6214820B1 (en) | 1998-10-21 | 2001-04-10 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| JP2002527516A (ja) * | 1998-10-21 | 2002-08-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物、それらの製造及び使用 |
| WO2000023415A1 (en) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| JP2002527503A (ja) * | 1998-10-21 | 2002-08-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物類、それらの調製及び使用 |
| US6365586B1 (en) | 1998-10-21 | 2002-04-02 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| US6300339B1 (en) | 1998-10-21 | 2001-10-09 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| EP1123279A1 (en) * | 1998-10-21 | 2001-08-16 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| WO2000023416A1 (en) * | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| US6468996B1 (en) | 1998-10-21 | 2002-10-22 | Novo Nordisk A/S | Substituted hetero-polycyclic compounds as PPARα and PPARγ activators |
| US6248781B1 (en) | 1998-10-21 | 2001-06-19 | Novo Nordisk A/S | Compounds useful in the treatment of conditions mediated by peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) |
| JP2002527520A (ja) * | 1998-10-21 | 2002-08-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物、その製造及び使用 |
| UA60386C2 (uk) | 1998-10-29 | 2003-10-15 | Reddys Laboratories Ltd | Спосіб одержання похідних 3-[4-[2-(феноксазин-10-іл)метокси]феніл]пропіонової кислоти (варіанти) та проміжні сполуки для їх отримання |
| US6531596B1 (en) | 1998-10-29 | 2003-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of new antidiabetic agents |
| AU4465200A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them |
| US6369055B1 (en) | 1999-04-20 | 2002-04-09 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| JP2002542218A (ja) * | 1999-04-20 | 2002-12-10 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規な化合物、それらの製造および使用 |
| US6972294B1 (en) | 1999-04-20 | 2005-12-06 | Novo Nordisk, A/S | Compounds, their preparation and use |
| EP1171438A1 (en) | 1999-04-20 | 2002-01-16 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| US7414128B2 (en) | 1999-04-20 | 2008-08-19 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Crystalline R-guanidines, Arginine or (L)-Arginine (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(10H -phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate |
| US6274608B1 (en) | 1999-04-20 | 2001-08-14 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| WO2000063190A1 (en) * | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| SK15092001A3 (sk) * | 1999-04-28 | 2002-05-09 | Dr. Reddy's Research Foundation | Substituované bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy a ich použitie ako antiobezitných a hypocholesterolemických činidiel |
| PT1206457E (pt) | 1999-08-27 | 2004-03-31 | Lilly Co Eli | Derivados de diaril-oxa(tia)zol e seu uso como moduladores dos ppars |
| BRPI0108024B8 (pt) * | 2000-01-19 | 2021-05-25 | Cadila Healthcare Ltd | composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso do composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário |
| US6555577B1 (en) | 2000-01-28 | 2003-04-29 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| US6569901B2 (en) | 2000-01-28 | 2003-05-27 | Novo Nordisk A/S | Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use |
| CN1396904A (zh) * | 2000-01-28 | 2003-02-12 | 诺沃挪第克公司 | 新颖的化合物、它们的制备和用途 |
| US6509374B2 (en) | 2000-04-17 | 2003-01-21 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| AU2001261503A1 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-26 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Methods of treatment using benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators |
| US6908908B2 (en) | 2000-05-12 | 2005-06-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Biologically active 4H-benzo [1,4] oxazin-3-ones |
| US6599899B2 (en) | 2000-05-12 | 2003-07-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators and method of treatment |
| ES2288957T3 (es) * | 2000-05-12 | 2008-02-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4h-benzo(1.4)oxazin-3-ina biologicamente activas. |
| US6987123B2 (en) | 2001-07-26 | 2006-01-17 | Cadila Healthcare Limited | Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine |
| US7067530B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-06-27 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| US6869967B2 (en) | 2001-07-30 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) active vinyl carboxylic acid derivatives |
| US7220877B2 (en) | 2001-10-17 | 2007-05-22 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| JP2005518408A (ja) | 2001-12-29 | 2005-06-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 異常脂肪血症を治療するための、ｇｌｐ−１化合物と他の薬物との組み合わせ使用 |
| US7015345B2 (en) | 2002-02-21 | 2006-03-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Propionic acid derivatives |
| US7816385B2 (en) | 2002-12-20 | 2010-10-19 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use |
| US6653334B1 (en) | 2002-12-27 | 2003-11-25 | Kowa Co., Ltd. | Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same |
| JPWO2008139879A1 (ja) * | 2007-04-26 | 2010-07-29 | ファルマフロンティア株式会社 | Ｇ蛋白質共役型レセプター抑制剤および医薬 |
| BR112013019352A2 (pt) | 2011-01-31 | 2020-07-14 | Cadila Healthcare Limited | método para o tratamento de lipodistrofia, uso de um composto, dosagem diária, método de tratamento, composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica e composto |
| WO2014174524A1 (en) | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Cadila Healthcare Limited | A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld) |
| ES2889916T3 (es) | 2013-05-30 | 2022-01-14 | Cadila Healthcare Ltd | Un procedimiento para la preparación de pirroles con actividades hipolipidémicas e hipocolesterémicas |
| TW201513857A (zh) | 2013-07-05 | 2015-04-16 | Cadila Healthcare Ltd | 協同性組成物 |
| IN2013MU02470A (sk) | 2013-07-25 | 2015-06-26 | Cadila Healthcare Ltd | |
| IN2013MU02905A (sk) | 2013-09-06 | 2015-07-03 | Cadila Healthcare Ltd | |
| WO2017064635A2 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Cadila Healthcare Limited | Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof |
| WO2018104916A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Cadila Healthcare Limited | Treatment for primary biliary cholangitis |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5089514A (en) * | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
| WO1994001420A1 (en) * | 1992-07-03 | 1994-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic compounds as pharmaceutical |
-
1995
- 1995-06-07 BR BR9508468A patent/BR9508468A/pt unknown
- 1995-06-07 WO PCT/GB1995/001323 patent/WO1996004261A1/en active Search and Examination
- 1995-07-26 DZ DZ950094A patent/DZ1916A1/fr active
- 1995-07-27 MA MA23972A patent/MA23632A1/fr unknown
- 1995-07-27 IL IL11475995A patent/IL114759A/xx unknown
- 1995-07-27 IL IL12552595A patent/IL125525A/xx unknown
- 1995-07-28 EP EP95930436A patent/EP0772605A1/en not_active Withdrawn
- 1995-07-28 CA CA002196079A patent/CA2196079A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-28 PL PL95318766A patent/PL318766A1/xx unknown
- 1995-07-28 AP APAP/P/1997/000918A patent/AP776A/en active
- 1995-07-28 SK SK122-97A patent/SK12297A3/sk unknown
- 1995-07-28 CZ CZ97254A patent/CZ25497A3/cs unknown
- 1995-07-28 HU HU9700264A patent/HUT76637A/hu unknown
- 1995-07-28 MX MX9700763A patent/MX9700763A/es unknown
- 1995-07-28 WO PCT/EP1995/003038 patent/WO1996004260A1/en not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-01-28 NO NO970373A patent/NO307827B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-28 FI FI970357A patent/FI970357A/fi unknown
- 1997-01-29 OA OA60957A patent/OA10470A/en unknown
-
1998
- 1998-07-27 IL IL12552598A patent/IL125525A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL114759A0 (en) | 1995-12-31 |
| CZ25497A3 (en) | 1997-09-17 |
| HUT76637A (en) | 1997-10-28 |
| MX9700763A (es) | 1997-05-31 |
| FI970357A (fi) | 1997-03-26 |
| AP9700918A0 (en) | 1997-01-31 |
| NO970373L (no) | 1997-03-18 |
| CA2196079A1 (en) | 1996-02-15 |
| FI970357A0 (fi) | 1997-01-28 |
| OA10470A (en) | 2002-04-08 |
| WO1996004260A1 (en) | 1996-02-15 |
| EP0772605A1 (en) | 1997-05-14 |
| IL114759A (en) | 1999-10-28 |
| NO307827B1 (no) | 2000-06-05 |
| MA23632A1 (fr) | 1996-04-01 |
| IL125525A (en) | 2000-02-29 |
| WO1996004261A1 (en) | 1996-02-15 |
| IL125525A0 (en) | 1999-03-12 |
| NO970373D0 (no) | 1997-01-28 |
| BR9508468A (pt) | 1997-11-25 |
| AP776A (en) | 1999-10-28 |
| PL318766A1 (en) | 1997-07-07 |
| DZ1916A1 (fr) | 2002-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK12297A3 (en) | Benzoxazoles, pyridine derivatives, process for producing same pharmaceutical composition containing them, their use and intermediate product | |
| JP4229701B2 (ja) | β−ラクタム化合物及びその製造方法並びにこれを含有する血清コレステロール低下剤 | |
| RU2133743C1 (ru) | Производные оксазолидин-2-она и лекарственное средство на их основе | |
| DE60107820T2 (de) | Neue verwendung von phenylheteroalkylamin-derivaten | |
| KR19990077099A (ko) | 증후군 x의 치료를 위한 ppar-알파 및 ppar-감마 길항제의 용도 | |
| WO1994013650A1 (en) | Heterocyclic derivatives and their use in pharmaceuticals | |
| KR20060010770A (ko) | 아제티딘카르복스아미드 유도체와 씨비1 수용체로 매개된질병의 치료에 대한 이들의 용도 | |
| CA2310627C (en) | Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists | |
| WO1998021185A1 (fr) | Arylurees ou derives d'arylmethylcarbamyle | |
| JPH03101643A (ja) | ハロゲノアルキルフェニルアルコール、ケトンおよびそれらの水和物 | |
| DE60103033T2 (de) | Neue phenylheteroalkylamin-derivate | |
| JPH064604B2 (ja) | モルホリン誘導体，それらの製法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| CS159192A3 (en) | 2-hydroxy-2-phenylethylamino derivatives, process of their preparation andtheir use | |
| JPH03193747A (ja) | ２―ヒドロキシ―３―フエノキシプロピルアミノ化合物、該化合物を含有する肥満症及び類縁症状の治療用薬剤学的組成物、該化合物の製造方法、及び中間体 | |
| EP1165528B1 (fr) | Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH03169841A (ja) | アミノプロパノール誘導体およびそれを含有する薬剤組成物、ならびにそれらの製造方法 | |
| EP4186891A1 (en) | Substituted benzimidazole derivative and use thereof | |
| HRP20010566A2 (en) | (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
| AU697545B2 (en) | Benzoxazoles and pyridine derivatives useful in the treatment of the ty pe II diabetes | |
| JPH0347165A (ja) | ピロールカルボン酸誘導体 | |
| JP3048643B2 (ja) | ５，７−ジヒドロ−３−［２−｛１−ベンジルピペリジン−４−イル｝エチル］−６Ｈ−ピロロ−［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−オンの製造方法及び中間体 | |
| WO2022232025A1 (en) | Substituted amide macrocyclic compounds with orexin-2 receptor agonist activity | |
| US5221686A (en) | Spiro[1,2-benzisothiazole-3(2H),5'-oxazolidine]-2',4'-dione 1,1-dioxides as antihyperglycemic agents | |
| JP3113447B2 (ja) | アミノカルボン酸誘導体、その製造方法および用途 | |
| JP2002167371A (ja) | フェニルプロピオン酸誘導体 |