CZ25497A3

CZ25497A3 - Benzoxazoles and pyridine derivatives usable for treating type ii diabetes

Info

Publication number: CZ25497A3
Application number: CZ97254A
Authority: CZ
Inventors: David Haigh; Harshad Kantilal Rami
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1994-07-29
Filing date: 1995-07-28
Publication date: 1997-09-17
Also published as: IL114759A0; HUT76637A; MX9700763A; FI970357A; AP9700918A0; SK12297A3; NO970373L; CA2196079A1; FI970357A0; OA10470A; WO1996004260A1; EP0772605A1; IL114759A; NO307827B1; MA23632A1; IL125525A; WO1996004261A1; IL125525A0; NO970373D0; BR9508468A

Description

Oblast techniky

Z. 6 β - ²015 OQ

Tento vynález se týká určitých nových sloučén^n^ 9 0 V, způsobu přípravy takových sloučenin, farmaceutických proI ’ I středků s obsahem těchto sloučenin a použití takových^ sloučenin a farmaceutických prostředků v medicíně »

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní patentová přihláška publikovaná pod číslem WO 94/01420, uvádí sloučeniny obecného vzorce A

A^-X'-(CH2)n’‘O-A2'-A2'-Y.R2' (A) ve kterém

A¹' představuje substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou skupinu,

A²' představuje benzenový kruh, který popřípadě obsahuje tři volitelné substituenty, o Ί

A ' znamená skupinu vzorce -(CH₂ )_m-CH(OR·*·' )-, kde R¹' představuje substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou, arylovou, aralkylovou nebo alkylkarbonylovou skupinu a m znamená celé číslo v rozmezí od 1 do 5, nebo

A³' znamená skupinu vzorce -(CH₂)_m,_₁-CH=C(OR¹')-, kde R¹' a m' mají význam uvedený výše,

R²' znamená OR³', kde R³' představuje atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu, nebo

R²' představuje aromatickou heterocyklickou skupinu nebo a pr skupinu vzorce -NR 'R ', kde R⁴ ' a R⁵' znamenají každý nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou nebo alkylkarbonylovou skupinu nebo R⁴' a R⁵' dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh, za předpokladu, že R²' představuje aromatickou heterocyklickou skupinu pouze když Y', jak je definován dále, představuje vazbu,

X' představuje skupinu vzorce NR', kde R' znamená atom vodíku, alkylovou, acylovou nebo aralkylovou skupinu, kde arylová část může být substituována nebo nesubstituována, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu,

Y' představuje skupinu vzorce C=0 nebo C=S nebo vazbu, za předpokladu, že Y' představuje toliko vazbu, pokud R²' znamená výše zmíněnou aromatickou heterocyklickou skupinu, a n představuje celé číslo v rozmezí od 2 do 6, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo farmaceuticky přijatelné solváty.

Pro tyto sloučeniny je mimo jiné uvedeno , že mají dobrou aktivitu snižující glukózu v krvi, a proto jsou potenciálně použitelné při ošetřování a/nebo profylaxi hyperglykémie a mají být obzvláště vhodné při ošetřování diabetes typu II.

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením nalezeno, že zvláštní skupina sloučenin spadajících do generického rozsahu sloučenin obecného vzorce A má obzvláště dobrou aktivitu snižující glukózu v krvi, kombinovanou s uvolněním nepříznivých hematologických a kardiatických účinků. U těchto sloučenin se proto předpokládá, že v důsledku udržení svých vlastností mají být obzvláště použity pro ošetřování a/nebo profylaxi hyperglykémie a zvláště použity při ošetřování diabetes typu II.

U těchto sloučenin se také zjistilo, že mají potenciální použití pro ošetřování a/nebo profylaxi jiných chorob, včetně hyperlipidémie a hypertenze. Bylo též zjištěno, že se tyto sloučeniny mohou použít při ošetřování a/nebo profylaxi kardiovaskulárních chorob, obzvláště aterosklerózy. Kromě toho tyto sloučeniny se pokládají za vhodné pro ošetřování určitých poruch spojených s přijímáním potravy, zejména s regulací chuti a příjmem potravy u jedinců, kteří trpí poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je nervozita spojená s chorobným nechutenstvím, a poruchami souvisejícími s přejídáním, jako je obézita a anorexní bulimie.

Pro tyto sloučeniny se také uvádí, že mají potenciální použití při ošetřování a/nebo profylaxi renálních chorob, obzvláště renálních chorob spojených s vývojem diabetes typu II, včetně diabetické nefrepatie, glomerulonefritidy, glomerulární sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní nefrosklerózy a konečného stádia renální choroby.

Profylaktický účinek inzulínového sensibilizátoru na nefropatii je také ukazatelem toho, že se u inzulínového sensibilizujícího přípravku může očekávat, že přispěje k prevenci, obrácení, stabilizaci nebo retardaci postupu mikroalbuminurie k albuminurii. Tak je tomu proto, že mikroalbuminurie je pokládána za předchůdce budoucí nefropatie, zvláště u pacientů s klinicky zřejmým příznakem prediabetické resistence k inzulínu, alternativně označované jako syndrom X.

Proto tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I

ve kterém

R° představuje 2-benzoxazolylovou nebo 2-pyridylovou skupinu a

R¹ znamená skupinu vzorce CH₂OCH₃ nebo trifluormethylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceu ticky přijatelný solvát.

Výhodně R° představuje 2-benzoxazolylovou skupinu.

Účelně R³· znamená skupinu vzorce CH₂OCH₃.

S výhodou R¹ představuje trifluormethylovou skupinu.

Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou existovat v jedné z několika tautomerních forem, z nichž všechny jsou zahrnuty do tohoto vynálezu jako jednotlivé tautomerní formy nebo jako jejich směsi.

Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné soli se zahrnují soli vzniklé na karboxyskupinách a adiční soli s kyselinami.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli vzniklé na karboxyskupinách se zahrnují kovové soli, například soli hliníku, soli alkalických kovů, jako lithia, sodíku nebo draslíku, soli alkalických zemin, jako vápníku nebo hořčíku, a amonné nebo substituované amonné soli, například soli s nižšími alkylaminy, jako je triethylamin, hydroxyalkylaminy, jako je 2-hydroxyethylamin, di-(2-hydroxyethyl)amin nebo tri-(2-hydroxyethyl)amin, cykloalkylaminy, jako je bicyklohexylamin, nebo s prokainem, dibenzylpiperidinem, N-benzyl-p-fenethylaminem, dehydroabietylaminem, N,N'-bisdehydroabietylaminem, glukaminem, N-methylglukaminem nebo bázemi pyridinového typu, jako je pyridin, kolidin, chinin nebo chinolin.

Mezi vhodné adiční soli s kyselinami se zahrnují farmaceuticky přijatelné anorganické soli, jako je sulfát, nitrát, fosfát, borát, hydrochlorid a hydrobromid, a vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s organickými kyselinami, jako je acetát, tartrát, maleát, citát, sukcinát, benzoát, askorbát, methansulfonát, α-ketoglutarát a a-glycerofosfát.

Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné solváty se zahrnují hydráty.

Soli a/nebo solváty sloučenin obecného vzorce I se mohou připravovat a izolovat obvyklými způsoby, například sodná sůl se může připravit za použití methoxidu sodného v methanolu.

Z dalšího hlediska tento vynález také poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného hydrátu, který spočívá v tom, že se hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce II ve kterém

R°

(II) a R¹ mají význam definovaný v vzorcem I a souvislosti s obecným

L¹ představuje hydrolýzovatelnou skupinu, a potom, pokud je to žádoucí, připraví se farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.

η

Vhodná hydrolýzovatelna skupina L vzorce a) je skupina obecného

nebo její epimer.

Ί

Vhodná hydrolýzovatelna skupina L je Evansova chirální pomocná skupina, například skupina obecného vzorce b)

O \ Λ

N O

VJ

CH₂Ph (b) nebo její epimer.

Vhodná hydrolýzovatelná skupina L¹ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomů uhlíku.

Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce II se provádí za použití podmínek vhodných pro hydrolýzu zvláštní zvolené skupiny L¹. Například pokud L¹ je skupina obecného vzorce a) nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomů uhlíku, hydrolýza se účelně provádí za kyselých podmínek, například za použití zředěné kyseliny sírové, obvykle ve směsi vody a dioxanu, například ve směsi v poměru 1:1, při libovolné teplotě, která umožňuje vhodnou rychlost vzniku požadovaného produktu, obvykle při zvýšené teplotě, jako v rozmezí od 50 do 120 °C, například při 90 °C. Pokud L¹ znamená skupinu obecného vzorce b), hydrolýza se obvykle provádí za použití lithiumhydroperoxidu ve vodném rozpouštědle, jako ve vodném tetrahydrofuranu, při libovolné teplotě, která umožňuje vhodnou rychlost vzniku požadovaného produktu, obvykle při snížené teplotě, jako v rozmezí od -10 do 0 °C, například za teploty 0 °C. Podle jiného provedení, pokud L¹ je skupina obecného vzorce b), hydrolýza se může provádět za bázických podmínek, například za použití vodného roztoku hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako je vodný tetrahydrofuran, obvykle za teploty místnosti.

Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém L¹ znamená některou z výše definovaných skupin obecného vzorce a) a b), se může připravit ze sloučenin obecného vzorce III

CH₃

R-N /COL² r ,

OCH,R (ΙΠ) ve kterém

R° a R¹ jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I a

L² představuje odštěpítelnou skupinu,

i) reakcí s (S)-fenylglycinolem, v případě sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém L¹ je skupina výše definovaného obecného vzorce a), nebo ii) reakcí s (S)-4-benzyloxazolidin-2-onem, výhodně s jeho aktivovanou formou, v případě sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém L¹ je skupina výše definovaného obecného vzorce b), a potom se oddělí požadovaný isomer ze směsi připravovaných diastereoisomerů.

Vhodnou odštěpítelnou skupinou L² je atom halogenu, například atom chloru.

Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce III a (S)-fenylglycinolem se může provádět za obvyklých podmínek pro amidaci, například v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, za teploty, která umožňuje vhodnou rychlost vzniku požadovaného produktu, účelně za teplotu místnosti, a výhodně v přítomnosti báze, jako je triethylamin.

Vhodnou aktivovanou formou (S)-4-benzyloxazolidin-2-onu je forma soli, například forma soli s alkalickým kovem, výhodně lithná sůl.

Aktivovaná forma (S)-4-benzyloxazolidin-2-onu se může připravit libovolným obvyklým způsobem. Tak pokud aktivovanou formou je lithná sůl, aktivovaná forma se může připravit zpracováním (S)-4-benzyloxazolidin-2-onu se zdrojem lithných ionů v přítomnosti báze, účelně poskytovaným n-butyllithiem, ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, obvykle při nízké teplotě, například v rozmezí od -78 do 0 °C.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce III a aktivovanou formou (S)-4-benzyloxazolidin-2-onu se může provádět v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za teploty, která umožňuje vhodnou rychlost vzniku požadovaného produktu, obvykle ponecháním reakční směsi, aby se pomalu ohřála z teploty -78 °C na teplotu 0 °C.

Výhodně se nejprve připraví aktivovaná forma (S)-4-benzyloxazolidin-2-onu a ta se potom nechá reagovat in sítu se sloučeninou obecného vzorce III.

Sloučenina obecného vzorce III se může připravovat hydrolýzou esteru (vzorce COOR²) na karboxyskupině sloučeniny obecného vzorce IV

R-N

.CO.OR²

OCH-R¹ (IV) ve kterém

R° a R¹ jsou definovány v souvislosti s obecného vzorce I a

R‘ představuje alkylovou skupinu, a potom se skupina karboxylové kyseliny takto vzniklá o konvertuje na skupinu vzorce COL .

Účelně je alkylovou skupinou R² alkylová skupina s 1 až 6 atomů uhlíku, obzvláště methylová skupina.

Hydrolýza esteru na karboxyskupině se může provádět za použití libovolného běžného hydrolyzačního činidla, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný.

Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce IV se může provádět v libovolném vhodném rozpouštědle, jakým je například směs methanolu a vody, obvykle směs v poměru 1:1, za teploty, která umožňuje vhodnou rychlost vzniku požadovaného produktu, účelně za zvýšené teploty a obvykle při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Konverze skupiny karboxylové kyseliny na skupinu vzorce COL² se může provést vhodným obvyklým technickým způsobem v závislosti na zvláštní povaze zvolene skupiny L. Tak pokud L² znamená atom halogenu, vhodný způsob zahrnuje zpracování karboxylové kyseliny s oxalylhalogenidem, a například s oxalylchloridem, pokud L znamena atom chloru.

Reakční podmínky pro konverzi skupiny karboxylové kyseliny na skupinu COL² budou určeny zvláštní povahou L²a zvoleným zdrojem L , například pokud L je atom halogenu a zdrojem L² je oxalylchlorid, potom se reakce může provádět v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo benzen, za teploty, která umožňuje vhodnou rychlost vzniku požadované sloučeniny, účelně za teploty místnosti nebo za zvýšené teploty, jako za teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Bude třeba vzít v úvahu, že příprava a oddělení η

sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém L je epimer výše definované skupiny obecného vzorce a) nebo b), a její následující hydrolýza k získání sloučeniny obecného vzorce I, se může dosáhnout za použití analogických způsobů, jako jsou popsány výše pro přípravu, oddělení a hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém L¹ představuje výše definovanou skupinu obecného vzorce a) nebo b).

Sloučenina obecného vzorce II, ve kterem L znamena skupinu obecného vzorce b), se může také připravit dehydroxylací sloučeniny obecného vzorce V

(V) ve kterém

R° a R¹ jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I a

X znamená skupinu výše definovaného obecného vzorce b).

Dehydroxylace sloučeniny obecného vzorce V se obvykle provádí zpracováním s trialkylsilanem, například s triethylsilanem, výhodně v přítomnosti kyseliny trifluoroctové a obvykle za použití této kyseliny trifluoroctové jako rozpouštědla, za libovolné teploty, která umožňuje vhodnou rychlost vzniku požadované sloučeniny, účelně za teploty v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti.

Bude třeba vzít v úvahu, že sloučenina obecného vzorce II, ve kterém L¹ je skupina obecného vzorce b), by se také dostala dehydroxylací sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém hydroxyskupina nesoucí stereocentrum je epimerována.

Sloučenina obecného vzorce V sloučeniny obecného vzorce VIA se může připravit reakcí

ve kterém

R¹ je definován v souvislosti s obecným vzorcem I, se sloučeninou obecného vzorce VIB

(VIB) ve kterém

R° je definován v souvislosti s obecným vzorcem I, a potom se oddělí požadovaný isomer ze směsi připravených diastereoisomerů.

Účelně se při reakci uvedené výše používá sloučeniny obecného vzorce VIB v aktivované formě, která se výhodné dostane zpracováním sloučeniny obecného vzorce VIB s alkylbor-trifluormethansulfonátem (-triflátem), například dibutylbortrifluormethansulfonátem, výhodně v přítomnosti aminu jako báze, jako například triethylaminu.

Aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce VIB se může připravit vhodným obvyklým způsobem, v závislosti na zvláštní povaze zvolené aktivované formy. Například se sloučenina obecného vzorce VIB nechá reagovat s dibutylbortrifluormethansulfonátem a triethylaminem v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, za teploty v rozmezí od -78 do 0 °c.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce VIA a sloučeninou obecného vzorce VIB se může provádět v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, za teploty, která umožňuje vhodnou rychlost vzniku požadované sloučeniny, účelně tím, že se reakční směs ponechá pomalu ohřát z teploty -78 na teplotu 0 °C.

Výhodně se nejprve připraví aktivovaná forma sloučeniny obecného vzorce VIB a ta se potom podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce VIA in šitu.

Pro sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R° představuje 2-benzoxazolylovou skupinu, je vhodnou sloučeninou obecného vzorce VIA 4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]benzaldehyd.

Vhodné prostředky pro oddělení libovolného požadovaného isomeru ze směsi diastereomerů spočívají v chromatografií, jako preparativní vysoko účinné kapalinové chromatografií nebo sloupcové chromatografií na silikagelu.

Jedním z obvyklých způsobů přípravy sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém L¹ znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomů uhlíku, je bázická alkoholýza, při které se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, kde L¹ představuje skupinu obecného vzorce b).

Vhodnou bází je alkoxid alkalického kovu. Například pokud L¹ je methoxyskupina, sloučenina obecného vzorce II, ve kterém L¹ znamená skupinu obecného vzorce b), se zpracuje s methoxidem sodným v methanolu.

Sloučenina obecného vzorce I se také připravuje štěpením racemické sloučeniny obecného vzorce VII

,CO₂H och₂r¹ (VII) ve kterém

R° a R¹ jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, a potom, pokud je to požadováno, připraví se farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.

Štěpení sloučeniny obecného vzorce VII se může provádět za použití známých způsobů štěpení, spočívajících například v tom, že se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat se štěpícím činidlem, jako je opticky aktivní kyselina nebo báze, aby se dostala směs diatereoisomerních solí, která se potom dělí frakční krystalizací a poté se sloučenina obecného vzorce I může regenerovat z oddělené diastereisomerní soli obvyklým způsobem, jako hydrolýzou.

Bude zapotřebí vzít v úvahu, že sloučeniny obecného vzorce VII zahrnují sloučeniny obecného vzorce I smíchané s jinými optickými isomery. Sloučenina obecného vzorce VII nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát tvoří další znak tohoto vynálezu. Oddělené isomery sloučeniny obecného vzorce VII, kromě sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich farmaceuticky přijatelného solvátu, jsou také zahrnuty do tohoto vynálezu.

Vhodné kyseliny nebo báze štěpící sloučeniny obecného vzorce VII popsal J. Jaques a kol. v Enantiomers, Racemates and Resolution [Wiley Interscience (1981)], obzvláště na str. 255 a 256. Jaques a kol. popisuje také vhodné způsoby k provedení takového štěpení.

Sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce III tvoří další znak tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce IV a obecného vzorce VIA, například 4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]benzaldehyd, jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit způsoby, které jsou analogické způsobům použitým pro přípravu známých sloučenin, například jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce, která byla publikována pod číslem WO 94/01420.

Sloučeniny obecného vzorce VIB jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit za použití způsobů, které jsou analogické způsobům použitým pro přípravu známých sloučenin, například jak je popsáno v Organic Synthesis, 68., 83, vyd. J. D. White (1990), nebo způsoby tomu analogickými, v kombinaci s běžnou metodologií pro přípravu chloridů kyselin.

Bude zapotřebí vzít v úvahu, že při libovolné z výše uvedených reakcí se jakákoli reaktivní skupina v molekule sloučeniny se může chránit, podle běžné chemické praxe.

Vhodné chránící skupiny pro kteroukoli z výše popsaných reakcí jsou skupiny, které se v oboru běžně používají.

Způsoby pro přípravu a odstranění takových chránících skupin spočívají v běžných způsobech, které jsou vhodné pro molekuly určené k ochraně.

Dále bude zapotřebí vzít v úvahu, že výše zmíněný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejich farmaceuticky přijatelného solvátu spočívá ve stereoselektivním postupu a že sloučenina obecného vzorce I je jediný stereoisomer. Tento vynález také zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I, pokud je přítomna ve směsi s méně než 50 % hmotnostními svého racemického isomeru, to znamená, že je z více než 50 % opticky čistá, účelně z 80 až 100 % a výhodně z 90 až 100 % čistá, jako má 80 až 95%, výhodněji 95 až 100%, například 95%, 96%, 97%, 98%, 99% nebo 99,9% optickou čistotu.

Při jednom výhodném znaku se dostává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát v opticky čisté formě.

Absolutní stereochemické uspořádání sloučeniny se může stanovit za použití obvyklých metod, jako je krystalografie rentgenovým zářením.

Jak již bylo uvedeno výše, zjistilo se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají vhodné terapeutické vlastnosti. Tento vynález proto poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát k použití jako aktivní terapeutickou látku.

Tak tento vynález skýtá sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát k použití při ošetřování a/nebo profylaxi hyperglykémie.

Ještě další znak tohoto vynálezu skýtá sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát k použití při ošetřování a/nebo profylaxi hyperlipidémie.

Jak již bylo uvedeno výše, tento vynález také poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát k použití při ošetřování hypertenze, kardiovaskulárních chorob, určitých poruch přijímání potravy a/nebo při ošetřování a/nebo profylaxi renálních chorob.

Kromě výše uvedeného, tento vynález také poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát k použití při prevenci, reverzi, stabilizaci nebo retardaci postupu mikroalbuminurie na albuminurii.

Mezi kardiovaskulární choroby se zahrnuje obzvláště ateroskleróza.

Určité poruchy přijímání potravy zahrnují zejména regulaci chuti na jídlo a příjmu potravin u pacientů, kteří trpí poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je nervozita spojená s chorobným nechutenstvím, a poruchami spojenými s přejídáním, jako je obézita a anorexní bulimie.

Mezi renální choroby se zahrnují choroby ledvin spojené s vývojem diabetes typu II, včetně diabetické neuropatie, glomerulonefritidy, glomerulární sklerózy, nefrotického syndromu, hypertenzní neurosklerózy a konečného stádia renální choroby.

Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát se může podávat jako taková nebo výhodně ve farmaceutickém prostředku, který také obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

Tento vynález také poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.

Pokud se zde používá výrazu farmaceuticky přijatelný, tento výraz zahrnuje sloučeniny, prostředky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití. Například výraz farmaceuticky přijatelná sůl také zahrnuje veterinárně přijatelnou sůl.

Pokud je to žádoucí, prostředky mohou být ve formě balení doprovázeného psanými nebo tištěnými instrukcemi.

Obvyklé farmaceutický prostředky podle tohoto vynálezu budou uzpůsobeny pro orální podání, třebaže se také předpokládají prostředky pro podání jinými cestami, jako jsou injekce a perkutánní absorbce.

Obzvláště vhodné prostředky pro orální podání jsou jednotkové dávkové formy, jakými jsou tablety a kapsle. Mohou se také používat jiné pevné jednotkové dávkové formy, jako jsou prášky přítomné v sašetách.

V souladu s obvyklou farmaceutickou praxí, nosná látka může zahrnovat ředidlo, plnivo, složku napomáhající rozpadu, smáčedlo, mazivo, barvivo, ochucovadlo nebo jiné běžné pomocné látky.

Mezi obvyklé nosné látky se například zahrnuje mikrokrystalická celulóza, škrob, natriumglykolát škrobu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylpolypyrrolidon, stearát horečnatý nebo laurylsulfát sodný.

- 19 19

-Tlbd

JUDr. Pavel ZELENY advokát v

Hálkova 2, Praha 2

JAiOiNJLSVIA.

0Η3ΛΟ iSWNQyd čivy o / 6 Ία ό ε

Nejúčelnější prostředky budou tvořeny jednotkovbu gj^oQ dávkovou formou. Taková jednotková dávka bude obvykle | obsahovat aktivní látku v množství, které je v rozmezí ’od j· ι B h J 0,1 do 1000 mg, účelněji od 0,1 do 500 mg a obzvláště od 0,1 do 250 mg.

/hodně (•3

Tento vynález dále skýtá použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo profylaxi hyperglykémie u člověka nebo savce odlišného od člověka.

Způsob ošetřování a/nebo profylaxe hyperglykémie u člověka nebo savce odlišného od člověka spočívá v tom, že se podává účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu člověku trpícímu hyperglykémií nebo savci, jenž je odlišný od člověka, trpícímu hyperglykémií, pokud potřebuje takové ošetření.

Tento vynález dále skýtá použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování hyperlipidémie, hypertenze, kardiovaskulární choroby, určitých poruch přijímání potravy, pro ošetřování a/nebo profylaxi renální choroby a/nebo pro prevenci, reverzi, stabilizaci nebo retardaci postupu mikroalbuminurie k albuminurii u člověka nebo savce odlišného od člověka.

Způsob ošetřování hyperlipidémie, hypertenze, kardiovaskulárních chorob, určitých poruch přijímání potravy

JUDr. Pavel ZELENY advokát

Hálkova 2, Praha 2

- 19a ošetřování a/nebo profylaxe renálních chorob a/nebo prevence, reverze, stabilizace nebo retardace postupu mikroalbuminurie k albuminurii u člověka nebo savce odlišného od člověka spočívá v tom, že se podává účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu člověku nebo savci, jenž je odlišný od člověka, a který potřebuje takové ošetření.

Běžně se aktivní složka může podávat ve farmaceutickém prostředku zde definovaném výše, který tvoří zvláštní znak přítomného vynálezu.

Při ošetřování a/nebo profylaxi člověka trpícího hyperglykémií nebo ošetřování a/nebo profylaxi člověka trpícího hyperlipidémií se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát může zahrnout do dávky, jako je popsána výše, která se podává jednou až šestkrát denně způsobem, při kterém celková denní dávka pro dospělého jedince o hmotnosti 70 kg bude obecně v rozmezí od 0,1 do 6000 mg a běžněji od přibližně 1 do 1500 mg.

Při ošetřování a/nebo profylaxi savce odlišného od člověka, trpícího hyperglykémií, obzvláště takových psů, se aktivní složka může podávat tlamou, obvykle jednou nebo dvakrát denně, v množství, které je v rozmezí od přibližně 0,025 do 25 mg/kg, například od 0,1 do 20 mg/kg. Podobné dávkové režimy jsou vhodné pro ošetřování a/nebo profylaxi savců odlišných od člověka, kteří trpí hyperlipidémií.

Dávkové režimy pro ošetřování hypertenze, kardiovaskulárních chorob, určitých poruch přijímání potravy, ošetřování a/nebo profylaxe renálních chorob a/nebo pro prevenci, reverzi, stabilizaci nebo retardaci postupu mikroalbuminurie k albuminurii bude obecně stejný, jako je zmíněn v souvislosti s hyperglykémií.

Ještě další znak tohoto vynálezu skýtá použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu k přípravě léčiva pro ošetřování a/nebo profylaxi hyperglykémie.

Tento vynález také poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu k přípravě léčiva pro ošetřování a/nebo profylaxi hyperlipidémie, hypertenze, kardiovaskulárních chorob, určitých poruch přijímání potravy, ošetřování a/nebo profylaxe renálních chorob a/nebo pro prevenci, reverzi, stabilizaci nebo retardaci postupu mikroalbuminurie k albuminurii.

Pro sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát nebyly stanoveny žádné toxikologické účinky ve výše uvedeném dávkovém rozmezí.

Příklady provedení vynálezu

Dále uvedené postupy a příklady ilustrují tento vynález, aniž by směřovaly k jakémukoli jeho omezení.

Příklad 1

Způsob přípravy kyseliny (S)-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanové

Roztok [2S,N(1S)]-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)-N-(2-hydroxy-1-fenylethyl)propanamidu (1,846 g) ve směsi 1-molární kyseliny sírové (45 ml) s dioxanem a vodou (v poměru 1:1,

150 ml) se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 56 hodin a potom se upraví na hodnotu pH 3 přidáním vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem a organické extrakty se promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostal olej. Chromatografickým čištěním tohoto oleje na silikagelu, za použití gradientu 1 až 5 % methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, se dostane pěna o enantiomerní čistotě (e.e.) 88 % (podle vysoko účinné kapalinové chromatografie). Získaná sloučenina se nechá reagovat s (S)-a-methylbenzylaminem v acetonu a výsledná sůl se několikrát rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, po svém předchozím rozpuštění ve vodě, okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem, který byl vysušen síranem hořečnatým. Odpařením ethylacetátového roztoku se dostane enantiomerně obohacená sloučenina pojmenovaná v nadpisu.

[a]_D ²⁰ = -28° (c = 0,625, methanol), enantiomerní čistota = 94 % (stanoveno vysoko účinnou kapalinovou chromatográfií), ^C22^H26^N2°6' předpokládáno: M⁺ 414,1791, nalezeno: M⁺ 414,1791.

η

H NMR spektrum je identické se spektrem, ktere je popsáno v příkladu 5.

Příklad 2

Způsob přípravy kyseliny (S)-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanové hydrolýzou amidu

N o'

OCHjCR, [2S,N(1S))-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamidu (z přípravy 3) se hydrolýzuje analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 1. Chromatográfickým čištěním na silikagelu, za použití gradientu 0 až 5 % methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 116 až 117 °C, po trituraci s diethyletherem a hexanem.

[a]_D ^{20 -} 24,6° (c = 0,24, methanol), enantiomerní čistota = 95 % (stanoveno vysoko účinnou kapalinovou chromatografií),

Elementární analýza	pro C₂₁'.	^H21^F3^N2°5
vypočteno: C, 57,5,	H, 4,8,	N, 6,4,
nalezeno: C, 57,9,	H, 4,7,	N, 6,8,
MS: předpokládáno	>: M⁺	438,1403 ,
nalezeno:	M⁺	438,1403,

¹H NMR (DMSO-dg) δ_Η 2,96 (2H, m), 3,22 (3H, s), 3,88 (2H, m) 3,95-4,18 (2H, m), 4,27 (3H, m), 6,8-7,37 (8H, m) a 12,9 (1H, široký s, výměny s D₂O).

Příklad 3

Způsob přípravy kyseliny (S)-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanové přímou hydrolýzou imidu

2,5-molární vodný roztok hydroxidu sodného (65 ml, 0,163 mol, 2,3 ekvivalentů) se přidá k míchanému roztoku [3(2S),4S]-3-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxyJpropanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-onu (z přípravy 10) (42,5 g, 0,071 mol) v tetra hydrofuranu (500 ml) a vodě (125 ml). Směs se míchá po dobu 20 minut, reakční směs se zředí vodou (1 litr) a extrahuje dichlormethanem (3 x 700 ml). Získané dichlormethanové roztoky se odpaří a odparek se čistí chromatografií na silikagelu, za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, aby se dostal (S)-4-benzyloxazolidin-2-on. Původní vodný roztok se okyselí na hodnotu pH 3,5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a znovu extrahuje dichlormethanem (3 x 700 ml). Dichlormethanové roztoky z kyselé extrakce se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se získala tuhá látka. Tato látka se rekrystaluje ze směsi dichlormethanu a diethyletheru a tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 119,5 až 120,5°C.

[a]_D ²⁵ = -31° (c = 2,50, chloroform), enantiomerní čistota = 99,6 % (stanoveno vysoko účinnou kapalinovou chromatografií), elementární analýza pro ^C21^H21^F3^N2°5 vypočteno: C, 57,5, H, 4,8, N, 6,4, nalezeno: C, 57,7, H, 4,7, N, 6,2%,

MS (El): předpokládáno: M⁺ 438,1403, nalezeno: M⁺ 438,1412, ¹H NMR (CDC13) δΗ 3,05 (1H, dd), 3,13 (1H, dd), 3,31 (3H, s), 3,72 (1H, m), 3,89 (2H, m), 4,04-4,14 (3H, m), 4,21 (1H, dd), 6,78 (2H, d), 7,03-7,40 (6H, m) a 11,20 (1H, široký signál, výměny s D20), δρ (DMSO-dg) = -7 2,7 (3F, t, ³JjjF 9,3 Hz, cf₃).

Příklad 4

Způsob přípravy kyseliny (S)-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanové hydrolýzou methylesteru

N

O

H OCHjCFj

Směs (S)-methyl-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanoátu] (1,256 g, 2,8 mmol), 2,0-molární vodné kyseliny chlorovodíkové (50 ml) a dioxanu (50 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se suspenduje ve vodném roztoku chloridu sodného (200 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené ethylacetátové roztoky se vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostala voskovitá tuhá látka. Tato tuhá látka se trituruje hexanem, filtruje a odpaří za teploty 65 °C při sníženém tlaku na požadovanou sloučeninu, která má teplotu tání 113 až 115 °C.

[a]_D ²⁵ = -32° (c = 1,02, chloroform), enantiomerní čistota = 99,4 % (stanoveno vysoko účinnou kapalinovou chromatografií), elementární analýza pro ^c2i^H21^F3^N2°5 vypočteno: C, 57,5, H, 4,8, N, 6,4, nalezeno: C, 57,25, H, 4,8, N, 6,3, ^FH NMR spektrum je identické se spektrem, které je popsáno v příkladu 3.

Příklad 5

H OCHjCH₂OMe (S)-Methyl-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanoát] se hydrolýzuje analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 4. Surová reakční směs se chromátografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě gumovité látky.

[a]_D ²⁵ = -27° (c = 0,73, chloroform), enantiomerní čistota = 99,8 % (stanoveno vysoko účinnou kapalinovou chromatografií),

MS (El) pro C₂₂ ^h26ⁿ2°6^: předpokládáno: M⁺ 414,1791, nalezeno: M⁺ 414,1779,

NMR (CDC1₃) S_H 2,90 (1H, dd), 3,15 (1H, dd), 3,33 (3H, s) , 3,37 (3H, s), 3,40-3,70 (4H, m), 3,93 (2H, t), 4,05 (1H, dd) , 4,21 (2H, t), 6,81 (2H, d) a 6,95-7,40 (6H,m).

Příprava l

Způsob přípravy kyseliny (±)-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanové

Směs methyl-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanoátu] (1,08 g, mezinárodní patentová přihláška publikovaná pod číslem WO 94/01420) a hydroxid sodný (253 mg) ve směsi methanolu a vody (v poměru 1:1, 10 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po odpaření výsledné směsi za sníženého tlaku se odparek zředí vodou, okyselí na hodnotu pří 5 pomocí 2-molární kyseliny chlorovodíkové a potom extrahuje ethylacetátem. Promytim ethylacetátových extraktů vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpařením se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě oleje, který se krystaluje směsí diethyletheru a hexanu.

Elementární analýza pro C₂₂H₂₆N₂O₆ (%):

vypočteno: C, 63,8, H, 6,3, N, 6,8, nalezeno: C, 63,8, H, 6,5, N, 7,0,

MS: předpokládáno: M⁺ 414,1791, vypočteno: M⁺ 414,1791, ^XH NMR (CDC1₃) δ_Η 2,91 (1H, dd), 3,15 (1H, dd), 3,34 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,41-3,69 (4H, m) , 3,93 (2H, t), 4,05 (1H, dd), 4,21 (2H, t), 6,80 (2H, d) a 6,83-7,38 (6H, m) .

Příprava 2

Způsob přípravy (±)-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanoylchloridu

Oxalylchlorid (92 mg) se přidá ke kyselině (±)-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanové (100 mg) v dichlormethanu (2 ml). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin a odpaří dosucha, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě gumovité látky, jež se použije bez dalšího čištění.

Příprava 3

Způsob přípravy [2S,N(1S))-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamidu

N

(±)-3-[4-[2-/N-(2-Benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanoylchloridu se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a k roztoku se přidá (S)-2-fenylglycinol (33 mg) a suchý triethylamin (37 mg) v dichlormethanu (1 ml). Vše se míchá po dobu 5 minut, přidá se voda a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se promyjí vodou, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu, za použití gradientu 10 až 50 % acetonu v hexanu jako elučního činidla a dostane se nejprve [2R,

N(1S)]-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]f eny1]-2-(2-methoxyethoxy)-N-(2-hydroxy-1-fenylethy1)propanamid a potom požadovaný [2S,N(1S)Jpropanamid, jako sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě pěny.

[a]_D ²⁵ = 33° (c = 1,1, chloroform), enantiomerní čistota = 92,6 % (stanoveno vysoko účinnou kapalinovou chromatografií),

MS pro C_3QH₃₅N₃O₅: předpokládáno: M⁺ 533,2526, nalezeno: M⁺ 533,2526, ¹H NMR (CDC1₃) S_h 2,81 (1H, dd), 3,07 (1H, dd), 3,35 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,48-3,58 (2H, m), 3,52-3,62 (2H, m), 3,71 (1H, dd), 3,82 (1H, dd), 3,94 (1H, dd), 3,93 (2H, t), 4,22 (3H, t), 5,05 (1H, dt), 6,75-7,35 (13H, komplex), 7,54 (1H, široký signál, výměny s D₂O).

Příprava 4

Způsob přípravy kyseliny (±)-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanové

ΧΟ,Η

QCHjCF₃

Methyl-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanoát] (mezinárodní patentová přihláška publikovaná pod číslem WO 94/01420) se hydrolýzuje analogickým způsobem, jako je popsán v přípravě 1, aby se získala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako tuhá látka, která má teplotu tání 116 až 117 °C.

Elementární analýza pro ^c2i^H21^F3^N2°5 (%):

vypočteno: C, 57,5, H, 4,8, N, 6,4, nalezeno: C, 57,4, H, 4,9, N, 6,4, ^FH NMR (CDC1₃) S_h 3,03-3,17 (2H, m) , 3,29 (3H, s), 3,73-3,83 (1H, m), 3,85 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,04-4,30 (2H, m) a 6,74-7,40 (8H, m).

Příprava 5

Způsob přípravy (±)-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanoylchloridu

Oxalylchlorid (1,1 ml) se vnese do roztoku kyseliny (±)-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2—trifluorethoxy)propanové (1,72 g) v suchém benzenu (30 ml). Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, ochladí a odpaří dosucha. Tak se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako gumovitá látka, která se použije bez dalšího čištění.

Příprava 6

Způsob přípravy [2S,N(1S)]-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]—2—(2,2,2-trifluorethoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamidu

(±)-3-[4-[2-/N-(2-Benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy] fenyl]-2-(2,2,2- trifluorethoxy)propanoylchlorid se nechá reagovat s (S)-2-fenylglycinolem analogickým způsobem, jako je popsán v přípravě 3. Chromatografií na silikagelu, za použití gradientu 10 až 70 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla, se dostane nejprve [2R,N(1,S)]-3-[4-[2-/N- ( 2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2trifluorethoxy)-N-(2-hydroxy-l-fenylethyl)propanamid a potom požadovaný [2S,N(1,S)]-propanamid, tedy sloučenina pojmenova ná v nadpisu, která je ve formě pěny.

[a]_D ²⁵ = +14° (c = 0,5, methanol), enantiomerní čistota = 99 % (stanoveno vysoko účinnou kapalinovou chromatografií),

MS pro ^c29^H30^F3^N3°5^: předpokládáno: M⁺ 557,2138, nalezeno: M⁺ 557,2136, ¹H NMR (CDC1₃) δ_Η 2,35 (1H, široký signál, výměny s D₂O) , 2,91 (1H, dd), 3,13 (1H, dd), 3,36 (3H, s), 3,70-3,87 (2H, m), 3,84 (2H, d) , 3,95 (2H, t), 4,12 (1H, dd), 4,22 (2H, t) , 5,01 (1H, m), 6,75 (2H, d), 6,97 (1H, široký s, výměny s D₂O) a 7,01-7,36 (11H, komplex).

Příprava 7

Způsob přípravy (2,2,2-trifluorethoxy)ethanoylchloridu ^COCI OCH₂CF₃

Roztok oxalylchloridu (20 ml, 0,23 mol, 1,15 ekvivalentu) v suchém dichlormethanu (50 ml) se přikape za teploty místnosti a při míchání k roztoku kyseliny (2,2,2trifluorethoxy)ethanové (mezinárodní patentová přihláška publikovaná pod číslem WO 87/07270, 31,6 g, 0,2 mol) a N,N-dimethylformamidu (5 kapek) v suchém dichlormethan (400 ml) Směs se míchá další hodinu, potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, ochladí a objem rozpouštědla se oddestiluje (teplota varu 40 až 45 °C/100 kPa). Odparek se přenese do Claisenovy destilační baňky a zbývající rozpouštědlo a oxalylchlorid se oddestilují (teplota varu 45 až 60 °C/100 kPa). Vakuová destilace odparku poskytne požadovanou sloučeninu pojmenovanou v nadpisu, která má teplotu varu 50 až 55 °C/3325 až 4256 Pa.

¹H NMR (CDC13) Sh 4,00 (2H, q, ³JHF 8,3) a 4,57 (2H, s).

Příprava 8

Způsob přípravy (4S)-4-benzyl-3-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)ethanoyl]oxazolidin-2-onu

(4S)-4-Benzyloxazolidin-2-on (5,21 g, 0,029 mol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) a ochladí na teplotu -70 °C pod argonovou atmosférou. K roztoku se přidá n-butyllithium (18,4 ml, 1,6-molární roztok v hexanu, 1,1 ekvivalentu) během 10 minut a výsledná směs se míchá za teploty -70 °C po dobu 20 minut. K reakční směsi se přidá roztok (2,2,2-trifluorethoxy)ethanoylchloridu (5,19 g, 1 ekvivalent) v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) během 10 minut, směs se míchá za teploty -70 °C během dalších 30 minut a potom se ohřívá na teplotu místnosti přes noc. Reakce se přeruší přidáním vodného roztoku chloridu sodného (20 ml) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zředí vodným roztokem chloridu sodného (300 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu s dichlormethanem jako elučním činidlem, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako olej.

[a]_D ²⁵ = +48° (c = 2,55, chloroform), enantiomerní čistota = 100% (stanoveno vysoko účinnou kapalinovou chromatografií), [nalezeno

MS pro C₁₄H₁₄NO₄F₃ (Cl, amoniak):

předpokládáno: MH⁺ 318,0953, nalezeno: MH⁺ 318,0934, l-H NMR (CDC1₃) 8_h 2,82 (IH, dd), 3,34 (IH, dd), 4,02 (2H, q, ³<7hf 8,6), 4,30 (2H, m) , 4,69 (IH, m) , 4,84 (2H, s) a 7,15-7,40 (5H, m) , Sp (CDC13) = -74,8 (3F, t, ³<7Ηρ 8,6, cf₃).

Příprava 9

Způsob přípravy [3(2S,3R),4S]-3-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-3-hydroxy-2-(2,2,2-trifluorethoxy )propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-onu

(4S)-4-Benzyl-3-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)ethanoyl]oxazolidin-2-on (31,7 g, 0,1 mol) se rozpustí v suchém dichlormethanu (300 ml) pod argonovou atmosférou a ochladí na teplotu -78 °C (vnitřní teplota roztoku), za použití kapalného dusíku a/nebo argonu jako chladicího prostředí.

K reakční směsi se přidá triethylamin (16,72 ml, 1,2 ekvivalentu) a poté se pomalu přidá, během přibližně 10 minut, di-n-butylbortrifluormethansulfonát (Aldrich Chemical

Company, 1,0-molární roztok v dichlormethanu, 110 ml, 1,1 ekvivalentu) tak, že se reakční teplota udrží pod -70 °C.

Směs se míchá za teploty -78 °C po dobu 50 minut, potom se chladicí lázeň nahradí ledovou lázní a směs se míchá za teploty 0 °C během dalších 50 minut a nato se znovu ochladí na teplotu -78 °C. K reakční směsi se přidá roztok

4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]benzaldehydu (29,6 g, 1,0 ekvivalent) v suchém dichlormethanu (220 ml), předchlazený na teplotu -50 °C, během přibližně 12 minut takovou rychlostí, že se udrží reakční teplota pod -70 °C.

Výsledná směs se míchá za teploty -78 °C po dobu 30 minut, potom se zahřeje z teploty -78 °C na teplotu 0 °C během 60 minut, při dodržování lineárního gradientu (ohřívání rychlostí přibližně 1,3 °C za minutu) a míchá se za teploty °C během dalších 75 minut. Reakční směs se vylije do zchlazeného roztoku methanolu (500 ml), fosfátového pufru o hodnotě pH 7 (250 ml) a peroxidu vodíku (27,5 % hmotnost/ /objem, 110 ml) a vše se intenzivně míchá po dobu 30 minut.

K reakční směsi se přidá voda (4 litry), vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3x1 litr).

Dichlormethanové roztoky se znovu spojí s původní dichlormethanovou vrstvou z reakční směsi a tento organický roztok se potom promyje vodou (2 litry) a vodným roztokem chloridu sodného (2 litry), vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se _v 1 _x dostala pěna. H NMR spektrum teto surové reakční směsi ukazuje na směs požadovaného aldolového produktu (3 diastereoisomery, obsahující 95 % hlavního diastereoisomeru) a výchozích látek. Surová směs se chromátografuje na silikagelu za použití gradientového eluování 15 % ethylacetátem v dichlormethanu na počátku (až se začne eluovat požadovaná sloučenina), se zvyšujícím se obsahem, na 50 %, ethylacetátu v dichlormethanu, k úplnému eluování požadované sloučeniny. Nezreagovaný imid a aldehyd se znovu získají z časných frakcí, potom následuje značné množství znečištěné sloučeniny a nakonec sloučenina pojmenovaná v nadpisu (obsahující 2 diastereoisomery v poměru 97,8:2,2, podle NMR spektra).

[a]_D ²⁵ = +45° (c = 2,82, chloroform),

MS (El) pro C₃₁H₃₀F₃N₃O₇: předpokládáno: M⁺ 613,2036, nalezeno^: M⁺ 613,2042, ¹H NMR (CDC13, je zaznamenán pouze majoritní diastereoisomer) SH 2,7 5 (1H, dd), 2,90 (1H, d, výměny S D2O), 3,25 (1H, dd) , 3,34 (3H, s), 3,80-4,00 (5H, m), 4,07 (1H, dd), 4,24 (2H, t) , 4,45 (1H, m), 4,99 (1H, zřejmě t), 5,48 (1H, d), 6,85 (2H, d) 5 a 6,95-7,40 (11H, m), (CDC13) = -74,7 (3F, t, ³JHF 8,5,

CF₃). Minoritní diastereoisomer ve vyčištěném produktu je identifikován jako [3(2S,3S),4S]-diastereoisomer.

Příprava 10

Způsob přípravy [3(2S),4S]-3-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-onu dehydroxylací

Triethylsilan (120 ml, 0,75 mol) se přidá během 5 minut k míchanému, ledově chladnému roztoku [3(2S,3R),4S]-3-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-3-hydroxy-2-(2,2,2-trifluorethoxyJpropanoyl]-4-benzyloxazoli35 din-2-onu (46,23 g, 7,5 x 10~² mol) v kyselině trifluoroctové (650 ml). Směs se míchá za teploty 0 °C po dobu 1 hodiny a potom za teploty místnosti během dalších 60 hodin. Objem rozpouštědla a zbývající triethylsilan se odstraní odpařením na rotační odparce, nejprve za tlaku 5320 Pa a nakonec za tlaku přibližně 665 Pa. Odparek se rozpustí v dichlormethanu (800 ml) a vodě (800 ml), intenzivně míchá během opatrného přidávání tuhého hydrogenuhličitanu sodného (přibližně 29 g, pozor na pěnění) až hodnota pH vodné vrstvy činí 7. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (800 ml). Spojené dichlormethanové vrstvy se promyjí vodou (600 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se trituruje horkým hexanem a výsledná tuhá látka se zachytí filtrací. Rekrystalizací ze směsi diethyletheru a hexanu se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má teplotu tání 107 až 109 °C a jde o jediný diastereoisomer podle stanovení ¹H NMR spektroskopií.

[a]_D ²⁵ = +38° (c =1,51, chloroform), elementární analýza pro C₃₁H_3QN₃O₆F₃ (%): vypočteno: C, 62,3, H, 5,1, N, 7,0, nalezeno: C, 62,1, H, 4,9, N, 7,2,

MS (El): předpokládáno: M⁺ 597,2087, nalezeno: M⁺ 597,2089, ^ΤΗ NMR (CDC13) Sh 2,82 (1H, dd) , 2,96 (1H, dd) , 3,04 (1H, dd), 3,32 (1H, dd), 3,34 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,88 (1H, m), 3,94 (2H, t), 4,12 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,25 (2H, t), 4,57 (1H, m), 5,34 (1H, dd), 6,82 (2H, d) a 7,00-7,35 (11H, m), δρ (CDC13) = -74,8 (3F, t, ³t7RF 8,6, CF₃).

Příprava 11

Způsob přípravy [3(2S),4S]-3-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2, 2,2-trifluorethoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-onu dělením diastereoisomerů

(S)-4-Benzyloxazolidin-2-on (0,291 g, 1,64 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) a výsledný roztok se míchá za teploty -70 °C pod argonovou atmosférou.

K roztoku se přidá n-butyllithium (1,6-molární roztok v hexanu, 1,03 ml, 1,64 mmol) a vzniklá směs se míchá za teploty -70 °C po dobu 10 minut před tím, než se přidá roztok (±)-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanoylchloridu (připraven z 0,36 g kyseliny způsobem popsaným v přípravě 5 výše) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml). Reakční směs se míchá a nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc a potom se zředí vodou (200 ml) a extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí vodou (200 ml) a poté vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostala hnědá látka charakteru gumy. Tato látka se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu 35 až 50 % ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla. Nejprve se dostane (R,S)-diastereoisomer a potom sloučenina pojmenovaná v nadpisu, kterou tvoří pěna. Tato sloučenina je podle spektroskopického stanovení identická se sloučeninou připravenou aldolovou cestou (příprava 10).

Příprava 12

Způsob přípravy (S)-methyl-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanoátu]

.CO.Me och₂cf₃

Roztok methoxidu sodného (připraven z natriumhydridu /60% disperze v minerálním oleji, 138 mg, 3,41 mmol/, rozpuštěn v absolutním methanolu, 3,5 ml) se přidá k ledově chladné a míchané suspenzi [3(2S),4S]-3-[3-[4-[2-/N-(2benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy )propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-onu (1,879 g, 3,1 mmol) v absolutním methanolu (100 ml). Směs se míchá za teploty 0 °C celkem 20 minut, potom se reakce přeruší přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové (2,0-molární, 1,75 ml) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se suspenduje ve vodě (100 ml), extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml) a spojené ethylacetátové roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (500 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří.

Výsledná látka charakteru gumy se chromatografuje na silikagelu za použití 4% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla. Požadovaná sloučenina se dostane ve formě čiré látky gumovité povahy.

[a]_D ²⁵ = -17° (c = 1,24, chloroform),

MS (El) pro C₂2H23N₂O₅F₃: předpokládáno: M⁺ 452,1559, nalezeno: M⁺ 452,1561, enantiomerní čistota = 100 % (stanoveno vysoko účinnou kapalinovou chromatografií), ¹H NMR (CDC1₃) δ_Η 3,02 (2H, m) , 3,34 (3H, s), 3,65 (1H, m) , 3,72 (3H, s), 3,94 (2H, t), 4,00 (1H, m), 4,13 (1H, dd),

4,24 (2H, t), 6,80 (2H, d) a 6,96-7,40 (6H, m).

Příprava 13

Způsob přípravy (4S)-4-benzyl-3-[2-(2-methoxyethoxy)38 ethanoyl ] oxazoličtin-2-onu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z 2-(2-methoxyethoxy)ethanoylchloridu způsobem, který je analogický jako se popisuje v přípravě 8. Chromatografií na silikagelu, za použití gradientu 70 až 80 % diethyletheru v hexanu jako elučního činidla, se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která má charakter gumovité látky.

[a]_D ²⁵ = +54° (c = 2,70, chloroform),

MS (El) pro C₁₅H₁₉N₅5: předpokládáno: M⁺ 293,1264, nalezeno: M⁺ 293,1263, ¹H NMR (CDC1₃) S_h 2,81 (1H, dd), 3,33 (1H, dd), 3,41 (3H, s) 3,63 (2H, t), 3,78 (2H, t), 4,25 (2H, m), 4,70 (1H, m), 4,74 (1H, d), 4,76 (1H, d) a 7,10-7,40 (5H, m).

Příprava 14

Způsob přípravy [3(2S,3R),4S]-3-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl) -N-methylamino/ethoxy]fenyl]-3-hydroxy-2-(2-methoxyethoxy) propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-onu

Sloučenina pojmenovaná v nadpisu se připraví z (4S)-4-benzyl-3-[2-(2-methoxyethoxy)ethanoyl]oxazolidin-2-onu způsobem analogickým jako je popsán v postupu 9. Surová reakční směs se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu 15 až 40 % ethylacetátu v dichlormethanu. Dostane se tak sloučenina, která má charakter gumy (obsahuje 2 diastereoisomery v poměru >99:1, stanoveno na zaklade H NMR spektra).

[a]_D ²^ = +49° (c = 1,14, chloroform),

MS (FAB, NOBA/Na) pro C₃₂H₃₅N₃O₈:

předpokládáno: MH⁺ 590,2502, nalezeno: MH⁺ 590,2472, •^H NMR (CDC1₃, je zaznamenán pouze majoritní diastereoisomer) δ_Η 2,71 (1H, dd), 3,25 (1H, dd), 3,31 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,56 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,78 (1H, d, výměny s D₂0, 3,85-4,00 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,31 (1H, m), 4,89 (1H, dd), 5,42 (1H, d), 6,83 (2H, d) a 6,95-7,40 (11H, m). Minoritní diastereoisomer ve vyčištěném produktu je identifikován jako [3(2S,3S),4S]-diastereoisomer.

Příprava 15

Způsob přípravy [3(2S),4S]-3-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanoyl]-4-

[3(2S, 3R),4S]-3-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy ]feny1]-3-hydroxy-2-(2-methoxyethoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-on (0,561 g) se nechá reagovat s trimethylsilanem po dobu 6,25 hodin způsobem, který je analogický postupu z přípravy 10. Reakční směs se zředí vodou (200 ml) a dichlormethanem (200 ml) a opatrně se přidává tuhý hydrogenuhlióitan sodný, až se hodnota pH vodné vrstvy sníží na 6,5. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2 x 300 ml) a spojené dichlormethanové roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu sodného (400 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se chromátografuje na silikagelu za použití 35% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu ve formě látky charakteru gumy, kterou tvoří jediný diastereoisomer, podle stanovení ¹H NMR spektra.

[a]_D ²⁵ = +45° (c = 1,39, chloroform),

MS (El) pro C₃₂H₃₅N₃O₇: předpokládáno: M⁺ 573,2475, nalezeno: M⁺ 573,2473, ¹H NMR (CDC1₃) δ_Η 2,76 (1H, dd), 2,94 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,33 (4H, m), 3,40-3,70 (4H, m), 3,93 (2H, t), 4,00 (1H, dd) , 4,12 (1H, dd), 4,22 (2H, t), 4,52 (1H, m), 5,31 (1H, dd),

6,79 (2H, d) a 6,90-7,40 (11H, m).

Příprava 16

Způsob přípravy (S)-methyl-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2-methoxyethoxy)propanoátu]

.CO.Me r

OCH₂CHjOMe [3(2S),4S]-3-[3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy] f enyl ] -2- (2-methoxyethoxy)propanoyl]-4-benzyloxazolidin-2-on se nechá reagovat s methoxidem sodným obdobným způsobem, jako je popsán v přípravě 12. Surová reakční směs se chromátografuje na silikagelu za použití 20 % isohexanu v diethyletheru jako elučního činidla. Dostane se sloučenina pojmenovaná v nadpisu, která je ve formě látky charakteru gumy.

[a]_D ²⁵ = -12° (c = 1,26, chloroform),

MS (El) pro ^C23^H28^N2°6^: předpokládáno: M⁺ 428,1948, nalezeno: M⁺ 428,1974, enantiomerní čistota = >99,8 % (stanoveno vysoko účinnou kapalinovou chromatografií), ¹H NMR (CDClg) δ_Η 2,95 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3,35 (3H, m), 3,69 (4H, m), 3,93 (2H, t), 4,05 (1H, dd),

4,23 (2H, t) a 6,75-7,40 (8H, m).

Doložení účinnosti sloučenin

Test tolerance glukózy při orálním podávání obézním myším

Obézní myši kmene C57bll/6 (ob/ob) dostávají práškovou oxoidovou dietu. Alespoň po jednom týdnu se buď pokračuje v krmení myší práškovou oxoidovou dietou nebo se myším podává prášková oxoidová dieta obsahující testovanou sloučeninu. Po 8 dnech na doplňkové dietě se myši ponechají hladovět po dobu 5 hodin před tím, než dostanou orálně zavedenou dávku glukózy (3 g/kg). Za 0, 45, 90 a 135 minut po podání glukózy se odeberou vzorky krve k analýze glukózy a výsledky se ukážou jako procentuální snížení v oblasti pod křivkou krev glukóza, přičemž skupiny ošetřené testovanou sloučeninou se srovnávají s kontrolní skupinou. Pro každé ošetření se používá 8 myší.

Tabulka

Příklad Hladina při dietě % snížení plochy ^mol.kg z diety) pod křivkou krev - glukóza

0,3 24

Účinky na objem obalených červených buněk (packed red cell volume) a hmotnost srdce

Tyto účinky se stanoví po opakovaném orálním podávání sloučeniny (jednou denně dávka 3 ^mol/kg tělesné hmotnosti po dobu 14 dnů, podáváno sondou) samicím krys kmene Sprague-Dawley po dobu 14 dnů. Zjištěné změny se vyjadřují jako procentuální změna, vztažená na kontrolní stanovení.

Statistické srovnání se provádí Studentovým t testem pro nepárové hodnoty: *p <0,05, ***p < 0,001 oproti kontrolnímu stanovení. Nezjistí se žádný účinek ani žádný významný rozdíl od kontrolní skupiny. Výsledky jsou získány od 8 krys na ošetřenou skupinu.

Příklad Sloučenina - Objem obalených hmotnost srdce červených krvinek (% zvýšení) (% snížení) bez účinku bez účinku bez účinku bez účinku

JUDr. Pavel 1EI Mílkova 81, Pfj

2r<rJUDr. Pavel ZELENÁ advokát

Hálkova 2, Praha 2

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém

R° představuje 2-benzoxazolylovou nebo 2-pyridylovou skupinu a

R¹ znamená skupinu vzorce CH₂OCH₃ nebo trifluormethylovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R° představuje 2-benzoxazolylovou skupinu.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ představuje trifluormethylovou skupinu.
4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (S)-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy)feny1]-2-(Z-methoxyethoxy)propanová nebo kyselina (S)-3-[4-[2-/N-(2-benzoxazolyl)-N-methylamino/ethoxy]fenyl]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)propanová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že je přítomna ve směsi s méně než 50 % hmotnostními svého racemického isomeru.
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, která má 90 až 100% optickou čistotu.
7. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, která je v opticky čisté formě.
8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceutic ky přijatelného hydrátu, vyznačující se tím že se

a) hydrolýzuje sloučenina obecného vzorce II (Π) ve kterém

R° a R¹ mají význam definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I a

L¹ představuje hydrolýzovatelnou skupinu, nebo

b) štěpí racemická sloučenina obecného vzorce VII

CH,

CO,H

R-N.

och₂r’ (VII) ve kterém

R° a R¹ jsou definovány v souvislosti s obecným vzorcem I, a potom, pokud je to žádoucí, připraví farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a/nebo jej farmaceuticky přijatelný solvát a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo profylaxi hyperglykémie u člověka nebo savce odlišného od člověka.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu k přípravě farmaceutického prostředku pro ošetřování hyperlipidémie, hypertenze, kardiovaskulární choroby, určitých poruch přijímání potravy, pro ošetřování a/nebo profylaxi renální choroby a/nebo pro prevenci, reverzi, stabilizaci nebo retardaci postupu mikroalbuminurie k albuminurii u člověka nebo savce odlišného od člověka.
12. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát k použití jako aktivní terapeutická složka.
13. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a/nebo její farmaceuticky přijatelný solvát k použití při ošetřování a/nebo profylaxi hyperglykémie, hyperlipidémie, hypertenze, kardiovaskulární choroby, určitých poruch přijímání potravy, při ošetřování a/nebo profylaxi renální choroby a/nebo prevenci, reverzi, stabilizaci nebo retardaci postupu mikroalbuminurie k albuminurii.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a/nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu k přípravě léčiva pro ošetřování a/nebo profylaxi hyperglykémie, hyperlipidémie, hypertenze, kardiovaskulární choroby, určitých poruch přijímání potravy, pro ošetřování a/nebo profylaxi renální choroby a/nebo pro prevenci, reverzi, stabilizaci nebo retardaci postupu mikroalbuminurie k albuminurii.
15. Sloučenina obecného vzorce II nebo III, jako meziprodukt.

JUDr. Pavel ZELENÝ advokát

Hálkova 2, Praha 2