SE519137C2 - Ny användning av azatricykloderivat och farmaceutiska kompositioner innehållande desamma - Google Patents

Ny användning av azatricykloderivat och farmaceutiska kompositioner innehållande desamma

Info

Publication number
SE519137C2
SE519137C2 SE9402558A SE9402558A SE519137C2 SE 519137 C2 SE519137 C2 SE 519137C2 SE 9402558 A SE9402558 A SE 9402558A SE 9402558 A SE9402558 A SE 9402558A SE 519137 C2 SE519137 C2 SE 519137C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
dermatitis
test
azatricyclo
inhibition
compound
Prior art date
Application number
SE9402558A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9402558D0 (sv
Inventor
Maximilian Grassberger
Josef Gottfried Meingassner
Anton Stuetz
Peter Stuetz
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25599336&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE519137(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from AT0295287A external-priority patent/AT400808B/de
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SE9402558D0 publication Critical patent/SE9402558D0/sv
Publication of SE519137C2 publication Critical patent/SE519137C2/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

25 519 137 2 cyklosporin A (Sandimmun®), ett ytterst aktivt immunsuppressivt medel, praktiskt taget inte har någon aktivitet vid topisk administrering vid t.ex. psoriasis (Lancet [1987] sid. 806; J. Invest Dermatol. QQ [1988] 251). Vid djurförsök med avseende på kontaktallergier hos möss och marsvin är cyklosporin A endast aktivt vid topisk administrering av kompositioner innehållande minst O,1%, och på gris är cyklosporin A inaktivt i kompositioner med upp till 5% cyklosporin A.
Det har nu överraskande visat sig att föreningarna med formeln I har utmärkt topisk aktivitet. De är sålunda mycket effektiva på grisar vid topisk administrering mot íß-kontaktallergier. På möss med oxazolon-allergi erhålls en överlägsenhet med en faktor minst 25 i förhållande till cyklosporin A. Vidare uppvisar föreningarna med formeln I även en antiinflammatorisk effekt vid topisk administrering vid djurmodeller för dermatit orsakad av retmedel. Detta tyder på en allmän antiinflammatorisk aktivitet vid epikutan applikation. Detta bekräftas av resultat från undersökningar in vitro: hämning av Ilï-inducerad PGEZ-frisättning från makrofager och hämning av FMLP- resp. kalciumjonofor A 23187-stimulerat oxidativt utbrott av humana neutrofila polymorfkärnförsedda leukocyter. Föreningarna med formeln I uppvisar vidare en hämningseffekt i cellkultur på tillväxten av humana keratinocyter.
Föreningarna med formeln I i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform är därför indicerade för användning vid topisk administrering vid terapi av inflammatoriska och hyperproliferativa hudsj ukdomar och av kutana manifes- tationer av immunologiskt förmedlade sjukdomar, såsom: psoriasis, atopisk dermatit, kontaktdermatit och vidare exematösa dermatiter, seborroisk dermatit, lichen planus, pemfigus, bullös pemfigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angi- ödem, vaskuliter, erytem, kutana eosinofilier, lupus erythematosus och alopecia areata.
Dessa aktiviteter visar sig i följande testsystem: 1. Bestämning av aktiviteten efter topisk administrering vid modeller för allergisk eller allergen-inducerad kontaktdermatit (BTH-reaktion) 1.1 Oxazolon-allergi' imuså: 101/41 av en 2%-ig oxazolon-lösning appliceras på bukhuden hos möss för sensibilisering. 8 dagar senare utförs en andra exponering med 10 pl av en 2%-ig oxazolon-lösning genom applicering på den perifera innerytan av ytterörat. 20 10 15 20 25 30 35 519 137 3 minuter och 2 timmar sedan den andra exponeringen utlöst provokationsreaktio- nen appliceras testlösningen på stället för den andra exponeringen. Utvärdering av inflamrnationshämningen med testsubstansen utförs med avseende på en obehandlad grupp som enbart behandlats med det lösningsmedel som använts för upplösning av testsubstansen. 24 timmar efter den andra exponeringen avlivas djuren, och de frånskilda ytteröronen vägs. Skillnaden i vikt mellan de båda ytteröronen används för utvärdering; de individuella skillnaderna i testgruppen och i lösningsmedelskontrollgruppen jämförs statistiskt (genom enkel varians- analys med efterföljande Dunnet-test genom normalfördelningstest om normalt fördelade, annars genom Kruskal-Wallis' U-test och Wilcoxon-Mann-Whitneys U- test). Aktiviteten för testsubstansen anges i % baserat på medelvärden.
Tabell 1 visar resultaten erhållna med denna modell för föreningar med formeln I och cyklosporin A. Etanol används som lösningsmedel.
Tabell 1 Substans % koncentration % hämning A 0,13 65 0,01 65 0,005 52 0,002 38 0,0005 35 B 0,005 60 Cyklosporin A 0,4 71 0,13 56 0,04 28 0,01 15 1.2 DNFB-allergj gsvinl: Användning av dinitrofluorbensen (DN FB) eller dinitroklorbensen (DNCB) för att framkalla kontaktallergi är ett klassiskt experimentellt tillvägagångssätt som också används på människor (P.S. Friedmann och C. Moss, Models in Dermatology [1987] Maibach, Lowe, Ed., vol. 2, sid. 275-281, Karger-Basel). Med hänsyn till likheten mellan gris- och människohud uppbyggs en motsvarande 10 15 20 25 30 519 137 4 modell för topisk testning av substanser på svin. Den första och tredje dagen appliceras 100 pl vardera av en 10%-ig DNFB-preparation på innerytan av höger resp. vänster lår. Den 14:e dagen märks varje svin på höger och vänster sida av ryggen med cirkelformiga märkningar med 5 cm diameter (8 märkningar per djur), och 150 pl vardera av en O,5%-ig DNFB-preparation appliceras därpå.
Substanserna testas antingen i form av galeniska kompositioner eller av en lösning. Bärarna används i vardera fallet som placebokontroller.
Testprodukterna appliceras försiktigt 4 gånger (först 30 minuter, därefter 6, 24 och 32 timmar efter utlösning av provokationsreaktionen). Före varje applikation utvärderas testytorna med avseende på rödfärgning, svällning och konsistens. Färgningen av testytorna bestäms sedan upprepade gånger kvantita- tivt med en reflektometer. Ur värdena för klarhet (L*) och mättning (C*) be- räknas erytemindex enligt följande formel: 100 - L* x C*. Det genomsnittliga erytemindexet är en återspegling av aktiviteten enligt den följande formeln: delta (placebo) - delta (test) = 100 _ delta (placebo) % hämning (24, 32, 48, 56 timmar) delta = skillnad till initialvärde.
Den kliniska utvärderingen av testställena ger klara skillnader mellan de ställen som behandlats med placebo och med testsubstans. Medan ställen behandlade med placebo ger ytor som 'är körsbärsröda, upphöjda och hårdnade, kan med förening A i 5%-ig preparation (lösning i 15% dimetylformamid, 42,5% etanol och 42,5% propylenglykol) de behandlade ytorna knappast skiljas från den angränsande normala huden. De visar endast en lätt rödaktig färg. Skillnaden i färgning kan klart visas med reflektometern. Dexametason visar för denna modell i samma koncentration och i samma preparation endast svag aktivitet, och för cyklosporin A kan ingen aktivitet visas över huvud taget. 2. Bestämning av aktiviteten efter topisk administrering med modell för retmedelsinducerad dermatit (mus) 2.1 TPA-inducerad dermatit: Hudirritation med TPA på försöksdjur är en metod för testning av sub- stanser med avseende på deras antiinflammatoriska aktivitet efter lokal applika- tion (Maibach, Lowe, Ed. Models in Dermatology, vol. 3 [1987] sid. 86-92, Karger- 10 15 20 25 30 519 137 5 Basel). NMRI-möss ges 10 ,ul av en TPA-lösning på den inre och yttre sidan av höger ytteröra (2 x 10 yl/mus = 2 x 0,5 ,ug TPA/mus). De vänstra ytteröronen förblir obehandlade. Behandlingen utförs 30 minuter efter irritation genom applicering av 2 x 10 pl testlösning på de irriterade öronytorna såsom beskrivits ovan. Utvärderingen av testgruppen utförs genom jämförelse med en grupp där det högra ytterörat behandlats med endast den irriterande lösningen och med det lösningsmedel som används för testsubstansen. 6 timmar efter appliceringen av retmedlet avlivas djuren, ytteröronen frånskiljs och vägs. Skillnaden i vikt mellan de båda ytteröronen används för utvärderingen, varvid de individuella skillnader- na för testgrupperna jämförs statistiskt med de individuella skillnaderna för kontrollgrupperna (som under 1.1). Aktiviteten för testsubstanserna anges i % på basis av medelvärdena.
Resultaten jämförda med indometacin återges i Tabell 2. Det använda lösningsmedlet är en blandning av dimetylacetamid, aceton och etanol (2/4/4): Tabell 2 Substans % koncentration % hämning A 3,6 56 1,2 52 Indometacin 3,6 31 1,2 26 2.2 Dermatit inducerad av krotonolja Krotonolja används ofta, liksom TPA, för att framkalla en retmedelsinduce- rad dermatit, på vilken substanser kan testas med avseende på deras anti- inflammatoriska aktivitet (Maibach, Lowe, Ed. Models in Dermatology, vol. 3
[1987] sid. 86-92, Karger-Basel). NMRI-möss ges 15 pl O,23%-ig krotonolja (i en blandning av dimetylacetamid, aceton och etanol 2/4/4) på innersidan av det högra ytterörat. Behandlingen sker samtidigt med irritationen, varvid testsub- stansen är upplöst i den lösning av retmedel som appliceras på öronteststället.
Utvärdering av testgruppen utförs genom jämförelse av inflammationen med en grupp som endast får retmedelslösningen på ytterörat. Djuren avlivas 6 timmar 10 15 20 25 30 35 519 137 6 efter appliceringen av retmedlet, och ytteröronen frånskiljs och vägs. Skillnaden mellan vikterna för de båda enskilda ytteröronen används för utvärderingen genom statistisk jämförelse av de enskilda skillnaderna i testgruppen med de enskilda skillnaderna i kontrollgruppen (som under 1.1). Aktiviteten för testsub- stanserna anges i % baserat på medelvärden.
De resultat som erhölls med förening A jämförda med indometacin visas i Tabell 3: Tabell 3 Substans % koncentration % hämning A 3,6 85 1,2 64 0,4 52 Indometacin 3,6 96 1,2 63 0,4 11 3. Hämning av det oxidativa utbrottet i humana polymorfkârniga neut- rofila leukocyter (hämning av FMLP- resp. A 23187-stimulerad kemilum- inescensh Flerkâniiga leukocyter (PMNL) framställs ur humant perifert blod (M.
Schaude et al, Mycoses 31 (5) [1988] 259-267). Förrådslösningar av testsubstanser- na (500 mg/l) färskprepareras dagen för försöket i 5%-ig DMSO/RPMI 1640. För bestämningen av kemiluminescensen (QQ med Biolumat LB 9505 används luminescensindikatorn DMN H. Reaktionsblandningen för bestämning av CL hos PMNL-celler består av 200 ,ul PMNL-suspension (5 x 106 celler/ml), 100 pl av respektive testsubstansspädning eller lösningsmedelssystemet som kontroll och 25 pl DMNH-lösning (2,5 x 10'6 M). CL-reaktionen startas genom tillsats av antingen 100 ,ul av peptiden FMLP (4 x 10'6 M) eller av kalciumjonoforen A 23187 (4 x 106 M). cL-reektienen mäts vid 37° vid 20 sekunder under en tidsrymd av 20 minuter. 3 parametrar används för utvärdering av resultaten: toppintensitet för det utstrålade ljuset, tidsrymd fram till toppen och ytarea under reaktionskurvan. Som minsta hämmande koncentration väljs den koncentration av testsubstans där en signifikant hämning av alla 3 parametrarna kan obser- VQYHS. 10 15 20 25 30 35 519 137* 7 _ Tabell 4 Substans MIC (uM) MIC (uM) (FMLP) (A 23187) A 0,005 0,05 B 0,01 0,01 C 0,5 5 D < 0,5 0,5 E < 0,5 0,05 Håmning av makrofagaktivering (hämning av TPA-inducerad PGEZ- frisättning).
Peritoneala exsudatceller från NMRI-möss, som 3 dagar tidigare förbehand- lats med 1,5 ml tioglykolat i.p., skördas genom peritonealsköljning, tvättas med deficient BBS och återsuspenderas i DMEM-medium kompletterat med 10% FiCS. 1 x 106 celler överförs till varje brunn i en 24-brunnplatta, och cellema får stå fór att häfta fast 4 timmar vid 370 och 5% C02. Cellerna tvättas därefter två gånger med deñcient PBS. Den erhållna, mer än 95% rena makrofagpopulationen stimuleras med TPA (20 yl/l timme) i DMEM-medium utan FCS. De kondi- tionerade medierna centrifugeras, och PGEZ-halterna bestäms med användning av ett 125I-radioimmuntest. PGEz-frisättningshämningen med testsubstanserna mäts som procentuell hämning jämfört med kontrollerna.
Resultaten är sammanfattade i Tabell 5: Tabell 5 Substans % hämning vid 1 pM A 30 B 60 C 60 5. Hämning av tillväxt av humana keratinocyter Kulturer av humana keratinocyter erhålls genom trypsinering av mänsklig forhud från nyfödda eller erhålls som EpiPack från Clonetics Corp. (San Diego).
Keratinocytkulturerna odlas i odlingskolvar i ett kompletterat keratinocyt- medium (KGM). Passagerna 3 till 5 av 80-90% sammanflytande keratinocyter 10 15 20 25 30 519 137 s återsuspenderas i KGM i en koncentration av 1 x 105 celler/ml, och antingen 0,1 ml vardera av denna cellsuspension sätts till en 96-brunnars mikrotiterplatta eller 1 ml vardera av denna cellsuspension sätts till en 24-brunnars platta i närvaro av testsubstans. Cellerna odlas i 48 timmar vid 370 och 5% C02. 3H- tymidin inkorporeras under de sista 16 timmarna (mikrotiterplatta, 1 yCi/brunn), cellerna kontrolleras med avseende på sin morfologi, tvättas tre gånger med iskall, deficient PBS och två gånger med triklorättiksyra, solubiliseras i 100 pl 0,1 N NaOH innehållande 1% SDS, och radioaktiviteten mäts. Alternativt trypsineras celler från 24-bru1mplattan (trypsin/EDTA), kontrolleras med avseende på viabilitet genom trypanblåttexklusion, och trefaldiga alikvoter räknas i en cellräknare.
Resultaten visar att förening A orsakar en dosberoende minskning i tillväxt i koncentrationsområdet från 0,5 till 5 ,uM (Tabell 6).
Tabell 6 Substans % håmning jämfört med kontroll A 0,5 pM 57 A 1 yM 74 A 5 ,uM 94 Lösningsmedel O Förkortningar: DNFB ZA-dinitrofluorbensen DNCB dinitroklorbensen TPA 12-O-tetradekanoylforbol-1B-acetat PGE2 prostaglandin E2 FMLP N-formyl-L-metionyl-L-leucyl-L-fenylalanin DTH överkänslighet av fördröjd typ A 23187 kalciumjonofor DMSO dimetylsulfoxid DMNH 7-dimety1aminonaitalen-1,2-dikarboxylsyrahydrazid PMNL polymoríkärniga leukocyter CL kemiluminescens 10 15 20 25 519 137 9 MIC minsta hämningskoncentration PBS fosfatbuffrad saltlösning FCS fetalt kalvserum SDS natriumdodecylsulfat Förening A (FK 506): 1 7-allyl-1, 14-dihydroxi-12-[2-(4-hydroxi-3-metoxicyklohexyD-l-metylvinyll- 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo- [22.3.1.O4'9]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon (beskriven på sid. 32 i EP 184 162) Förening B (dihydro-FK 506): 1 , 14-dihydroxi-12-[2-(4-hydroxi-3-metoxicykl ohexyD-l-metylvinyl]-23,25-di- metoxi-l 3,1 9,2 1 ,27 -tetrametyl-17 -propyl-1 1 ,28-dioxa-4-azatricyklo- [22.3.1.o4ß910ktak0s-1s-en-2,3,10,is-tetraon (beskriven på sid. 98 sam Exempel 21 i EP 184 162) (Rl, R2 = OH; H3 = n-propyl; n = 2; enkelbindning); Förening C (dehydratiserad FK 506): 17-allyl-1-hydroxi-12-[2-(4-hydroxi-3-metoxicyklohexyD-l-metylvinyll- 23,25-dimetoxi-13, 19,2 1 ,2 7-tetrametyl-1 1 ,28-dioxa-4-azatricyklo- [22.3.1.O4'9]oktakosa-14, 18-dien-2,3, 10, lö-tetraon (beskriven på sid. 95 som del av Exempel 17 i EP 184 162) (Rl = oH; 112 = H; R3 = a11y1; n = 2;dubbe1bindmng); Förening D (diacetyl-FK 506): 14-acetoxi-12-[2-(4-acetoxi-3-metoxicyklohexyD-l-metylvinyll-l7-allyl-l- hydroxi-23,25-dimetoxi-13, 1 9,2 1,27 -tetrametyl-1 1,28-dioxa-4-azatricyklo- 10 15 20 519 137 10 (223.1.o4»91<>ktakos-1s-en-2,3,loge-tetraon (beskriven på sid. 89 som del av Exempel 6 i EP 184 162) (RI, R2 = acetoxi; R3 = ally1;n = 2; enkelbindning); Förening E (monoacetyl-FK 506): 12-[2-(4-acetoxi-3-metoxicyklohexyl)-1-metylvinyl]-1 7-allyl-1, 14-dihydroxi- 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-1LZS-dioxa-fl-azatricyklo- [22.3.1.o4,910ktak0s-1s-en-2,3,1o,16-tetra0n (beskriven på sid. 88 som Exempel 5 i EP 184 162) (RI = acetoxi; RZ = hydroxi; R3 = ally1;n = 2; enkelbindning); Förening A (FK 506) år en produkt isolerad från naturen. Den har en bestämd stereokemisk konfiguration. Även om den beskrivs i EP 184 162 med omfattande karakteriseringsdata, anger emellertid den på sid. 32 i EP 184 162 för FK 506 angivna formeln inte någon stereokemisk konfiguration. Det finns vidare ingen antydan om den exakta konfigurationen hos någon av de föreningar som specifikt beskrivs i EP 184 162. Eftersom det finns många asymmetricentra omfattar således formeln på sid. 32 många möjliga föreningar, men endast en av dem motsvarar FK 506. Den exakta konfigurationen för FK 506 har publicerats senare, tex. i H. Tanaka et al, J. Am. Chem. Soc. i (1987) 5031-5033, T. Kino et al, J. Antibiotics QQ (1987) 1249-1255 och T. Taga et al, Acta Cryst. C43 (1987) 751-753, och förefaller vara den följande: 10 15 20 25 519 137 11 Eftersom i EP 184 162 framställningen av föreningarna B, C, D och E sker utgående från FK 506 och med användning av reaktionssteg som inte förändrar konfigurationen, har föreningarna B, C, D och E indirekt också en konfiguration motsvarande den som visas ovan för förening A.
En aspekt av uppfinningen är således användning av föreningarna med formeln I i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform vid topisk behandling av inflammatoriska och hyperproliferativa hudsjukdomar och av kutana manifes- tationer av immunologiskt förmedlade sjukdomar, såsom: psoriasis, atopisk dermatit, kontaktdermatit och vidare exematösa dermatiter, seborroisk dermatit, lichen planus, pemfigus, bullös pemfigoid, epidermolysis bullosa, urticaria, angi- ödem, vaskuliter, erytem, kutana eosinofïlier, lupus eiythematosus och alopecia areata.
Föredragna är de föreningar med formeln I där RI, R2 och n är som definierats ovan för formeln I, R3 är propyl eller allyl och symbolen en linje och streckad linje är en enkelbindning; speciellt föredragen är förening A.
För den ovan angivna användningen beror givetvis den dos som skall administreras på den förening som skall administeras, administreringssättet och typen av behandling. Tillfredsställande resultat erhålls för större däggdjur med lokal administrering av en 1-3%-ig koncentration aktiv substans flera gånger per dag, t.ex. 2 till 5 gånger per dag. Exempel på indicerade galeniska former är lotioner, geler och krämer.
En ytterligare aspekt av uppfinningen är en farmaceutisk komposition för de ovan angivna topiska användningarna, vilken innehåller en förening med formelnI i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform, tillsammans med en farmaceutiskt godtagbar bärare eller ett farmaceutiskt godtagbart spädnings- medel.

Claims (2)

10 '519 137 12. PATENTKRAV
1. Användning av en förening med formeln I OCH 3 OCH 3 där RI R2 är väte eller eventuellt skyddad hydroxi, är eventuellt skyddad hydroxi, R3 är metyl, etyl, propyl eller allyl, n är 1 eller 2 och symbolen med en linje och en streckad linje är en enkelbindning eller en dubbelbindning, för framställning av ett läkemedel som, med undantag av psoriasis och atopisk dermatit, är avpassat för topisk användning vid behandling av inflammatoriska eller hyperproliferativa hudsj ukdomar eller av kutana manifestationer av immunologiskt inducerade sjukdomar.
2. Användningen enligt patentkravet 1 för framställning av ett läkemedel avpassat för topisk användning vid behandling av kontaktdermatit och vidare exematösa dermatiter, seborroisk dermatit, lichen planus, pemfigus, bullös pemñgoid, epidermolysisbullosa, urticaria, angiödem, vaskuliter, erytem, kutana eosinofilier, lupus erythematosus eller alopecia areata.
SE9402558A 1987-11-09 1994-07-22 Ny användning av azatricykloderivat och farmaceutiska kompositioner innehållande desamma SE519137C2 (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0295287A AT400808B (de) 1987-11-09 1987-11-09 Verwendung von tricyclischen verbindungen zur herstellung von topischen arzneimitteln
DE3742805 1987-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE9402558D0 SE9402558D0 (sv) 1994-07-22
SE519137C2 true SE519137C2 (sv) 2003-01-21

Family

ID=25599336

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8804036A SE503236C2 (sv) 1987-11-09 1988-11-08 Ny användning av 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo]8(] 22.3.1.0]64]6.]69]8)]-]4oktakos-18-en -2,3,10,16-tetraon-derivat för framställning av läkemedel för topisk behandling av psoriasis och atopisk dermatit
SE9402558A SE519137C2 (sv) 1987-11-09 1994-07-22 Ny användning av azatricykloderivat och farmaceutiska kompositioner innehållande desamma

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8804036A SE503236C2 (sv) 1987-11-09 1988-11-08 Ny användning av 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo]8(] 22.3.1.0]64]6.]69]8)]-]4oktakos-18-en -2,3,10,16-tetraon-derivat för framställning av läkemedel för topisk behandling av psoriasis och atopisk dermatit

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20050059694A1 (sv)
EP (2) EP0596541B1 (sv)
JP (1) JP2604834B2 (sv)
KR (1) KR0133916B1 (sv)
AU (1) AU619772B2 (sv)
CH (1) CH677448A5 (sv)
CY (1) CY1730A (sv)
DK (1) DK175235B1 (sv)
GB (1) GB2212061B (sv)
HK (1) HK8694A (sv)
NL (1) NL195077C (sv)
PH (1) PH26083A (sv)
SE (2) SE503236C2 (sv)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5519049A (en) * 1989-06-06 1996-05-21 Fisons Plc Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases
IE64214B1 (en) * 1989-06-06 1995-07-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases
EP0406791B1 (en) * 1989-07-05 1995-02-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous liquid composition for external use
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
US5215995A (en) * 1989-10-16 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hair revitalizing agent
US5208228A (en) * 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
GB8925797D0 (en) * 1989-11-15 1990-01-04 Fisons Plc Compositions
US5064835A (en) * 1990-03-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
KR0177158B1 (ko) * 1990-03-01 1999-03-20 후지사와 도모기찌로 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제
JPH05504956A (ja) * 1990-03-12 1993-07-29 藤沢薬品工業株式会社 トリシクロ化合物
EP0455427A1 (en) * 1990-04-30 1991-11-06 Merck & Co. Inc. Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
US5342935A (en) * 1990-06-25 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
US5190950A (en) * 1990-06-25 1993-03-02 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
ES2099112T3 (es) * 1990-09-04 1997-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Pomadas que contienen un compuesto triciclico.
GB2248184A (en) * 1990-09-28 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New use of macrolide compounds for active oxygen-mediated diseases
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5348966A (en) * 1990-10-24 1994-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating pyoderma and Sezary's syndrome using FK 506 and related compounds
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
US5250678A (en) 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
ZA926812B (en) 1991-09-09 1993-04-28 Merck & Co Inc O-heteroaryl,o-alkylheteroaryl,o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides having immunosupressive activity
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5286731A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory bowel disease
GB9218597D0 (en) * 1992-08-25 1992-10-14 Fisons Plc Novel method of treatment
MY110603A (en) * 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
KR100434682B1 (ko) 1994-10-26 2004-08-18 노바티스 아게 약학조성물
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2004069247A1 (en) * 2003-02-06 2004-08-19 Cipla Ltd Topical immunotherapy and compositions for use therein
US7186518B2 (en) * 2003-11-21 2007-03-06 Dade Behring Inc. Method and composition useful for determining FK 506
WO2010041684A1 (ja) 2008-10-08 2010-04-15 高田製薬株式会社 タクロリムス外用剤
EP2308468A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug
CN106074367A (zh) * 2016-07-20 2016-11-09 中山大学中山眼科中心 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4139563A (en) * 1977-07-01 1979-02-13 Merrell Toraude Et Compagnie α-ACETYLENIC DERIVATIVES OF AMINES
DE2964567D1 (en) * 1978-12-21 1983-02-24 Lepetit Spa New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
US4411893A (en) * 1981-08-14 1983-10-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Topical medicament preparations
US4556654A (en) * 1983-06-28 1985-12-03 Warner-Lambert Company Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
CA1272953A (en) * 1984-10-08 1990-08-21 Yuji Makino Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3

Also Published As

Publication number Publication date
HK8694A (en) 1994-02-04
GB2212061B (en) 1991-08-28
SE9402558D0 (sv) 1994-07-22
GB2212061A (en) 1989-07-19
US20050059694A1 (en) 2005-03-17
EP0315978A3 (en) 1990-06-13
SE8804036D0 (sv) 1988-11-08
JP2604834B2 (ja) 1997-04-30
CY1730A (en) 1994-05-06
EP0315978B1 (en) 1994-10-26
CH677448A5 (sv) 1991-05-31
EP0315978A2 (en) 1989-05-17
DK175235B1 (da) 2004-07-19
DK620388D0 (da) 1988-11-07
AU619772B2 (en) 1992-02-06
NL195077C (nl) 2003-07-23
PH26083A (en) 1992-02-06
SE8804036L (sv) 1989-05-10
NL8802734A (nl) 1989-06-01
SE503236C2 (sv) 1996-04-22
AU2490288A (en) 1989-05-11
GB8826066D0 (en) 1988-12-14
KR890007736A (ko) 1989-07-05
DK620388A (da) 1989-05-10
EP0596541A1 (en) 1994-05-11
KR0133916B1 (ko) 1998-04-22
EP0596541B1 (en) 2000-03-15
JPH01157913A (ja) 1989-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE519137C2 (sv) Ny användning av azatricykloderivat och farmaceutiska kompositioner innehållande desamma
KR100299394B1 (ko) 면역염증성질환치료용약제학적조성물
DE69328981T2 (de) Verfahren zur Behandlung von hyperproliferaktiven Gefässerkrankungen unter Verwendung von Rapamycin, eventuell in Kombination mit Mykophenolsäure
KR100299395B1 (ko) 면역염증성장질환치료용약제학적조성물
EP1071419B1 (en) Cannabinoids as antioxidants and neuroprotectants
RU2687285C2 (ru) Ретиноиды и их применение
SK154796A3 (en) Use of rapamycin for the inhibition of neuronal cells necrosis
Gootz et al. Placement of alkyl substituents on the C-7 piperazine ring of fluoroquinolones: dramatic differential effects on mammalian topoisomerase II and DNA gyrase
KR20050021464A (ko) 피부병의 국소 치료
US11912691B2 (en) Tocotrienols derivates, methods and uses thereof
US5366971A (en) Use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9 ]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20030171379A1 (en) Methods of treating, preventing, or inhibiting inflammation with Mactanamide compounds
Ward et al. Antagonism of the platelet activating factor-induced rise of the intracellular calcium ion concentration of U937 cells.
CN106794192B (zh) 包含齐墩果酸衍生物及其药学上可接受的盐的用于防止脱发或促进毛发生长的组合物
WO2004096222A1 (en) Use of 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine, its active metabolites, isomers and salts for treating and preventing hypopigmentary disorders
ES2378374T3 (es) Inhibidores de la PDE 4 para el tratamiento de la cistitis intersticial
US7074938B2 (en) Method for the synthesis of soritin compounds
JP4693140B2 (ja) トコトリエノール含有医薬用剤
DE3838035C2 (de) Neue Verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.O·4··,··9·]octacos-18-en-Derivaten
JP2004359657A (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ−９の産生を阻害するための薬剤
DE3844904C2 (de) Neue Verwendung von 11,28-Dioxa-4-azatricyclo-[22.3.1.0·4·,·9·]octacos-18-en-Derivaten
DE69001240T2 (de) Methoden zur verwendung von 2-isopropyl-2-phenylaminovaleriansaeurenitrilen als immunosupressoren und vasodilatoren.
Herbert et al. Effect of SR 27417 on oedema formation induced in rabbit skin by platelet-activating factor or antigen
Ockenfels et al. Inhibition of T cell cAMP formation by cyclosporin A and FK506
AT407957B (de) Neue verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo- (22.3.1.04,9)octacos-18-en-derivaten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen