KR0133916B1 - 11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔 유도체를 함유한 약학 조성물 - Google Patents

11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔 유도체를 함유한 약학 조성물

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예안 크라메르, 한스 루돌프 하우스
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Abstract

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Description

11.28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.04,9]옥타코스-18-엔 유도체를 함유한 약학 조성물
본 발명은 염증성 및 과증식성 피부질환과 면역학적-매개 질환의 피부발현, 예를들어 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 표피 수포증, 담마진, 혈관부종, 맥관염, 홍반, 피부호산구 증각증, 원판상 혼반성 루푸스 또는 원형 탈모증을 국소적으로 치료할 때, 유리형태 또는 염형태의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하는 신규한 방법에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기식중, R1은 임의로 보호된 히드록시이고, R2는 수소 또는 임의로 보호된 히드록시이고, R3는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 알릴이고, n은 1 또는 2이며, 실선 및 점선은 단일결합 또는 2중결합을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 그것을 약물로서 사용할 수 있게 하는 약리학적 특성을 지닌 것으로 알려져 있다.
문헌에 의해 여러번 공지된 바에 의하면, 높은 활성의 면억억제제인 사이클로스포린 A(SandimmunR)는 건선에 국소투여시 실제로 활성이 없는 것으로 밝혀졌다(Lancet[1987] p.806 ; J. Invest. Dermatol. 90[1988] 251). 마우스와 기니아피그에 대한 접촉성 알레르기의 도물테스트에서, 사이클로스포린 A는 0.1% 이상을 함유하는 조성물을 국소투여할 때만 활성을 보이고, 돼지의 경우에는 5% 이하의 사이클로스포린 A를 함유하는 조성물을 국소투여했을 때에도 활성이 없었다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 우수한 국소적 활성이 있음이 본 발명에서 의외적으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 화합물은 돼지의 DNFB 접촉 알레르기에 대해 국소투여되었을 경우 돼지에게 매우 효과적이다. 옥사졸론 알레르기가 있는 마우스에서는, 사이클로스포린 A에 비해 25배 이상 우수하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 자극에 의해 유발된 피부염을 지닌 동물모델에게 일반식(Ⅰ)의 화합물을 국소투여할 경우 소염 효과를 나타낸다. 이로써 상피(epicutaneous)에 도포하는 경우 일반적인 소염증 활성을 지님을 알 수 있다. 이러한 것은 다음의 시험관내 연구를 통해 입증된다 : 대식세포로부터 TPA-유도 PGE2방출의 억제, 및 사람 호중구 다형핵 백혈구의 FMLP-및 칼슘 이오노퍼(ionophor) A 23187-자극 산화방출의 억제, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 세포배양액중 사람의 케라티노사이트 증식에 대한 억제효과도 나타낸다.
유리형태 또는 약학적 허용염 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염증성 및 과증식성 피부질환, 및 면역학적-매개-질환의 피부 발현, 예를들어 건선, 아토피성피부염, 접촉성 피부염 및 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 표피 수포증, 담마진, 혈관부종, 맥관염, 홍반, 피부 호산구 증가증, 원판상 홍반성 루푸스 또는 원형 탈모증을 국소치료할때 유용하다.
이러한 활성은 다음의 테스트 시스템을 통해 명백히 알 수 있다.
1. 알레르기 또는 알레르겐-유도 접촉성 피부염이 있는 모델에게 소투여한 후 활성의 측정(DTH-반응)
1.1 옥사졸론 알레르기(마우스) : 2% 옥사졸론 용액 10μl를 마우스의 복강쪽 피부에 도포하여 감작시켰다. 8일 후, 깃볼 주변의 내부표면에 다시 2%의 옥사졸론 용액 10μl를 도포하였다. 2차 도포에 따른 도전(challege)반응이 있고, 2시간 20분이 지난후, 2차 투여부위에 테스트 용액을 투여했다. 테스트물질을 옹해시키는데 사용된 용매만으로 처리된 미투여군과 비교하여 테스트물질의 염증에 대한 억제도를 평가하였다. 2차 투여하고 24시간이 지난 후 동물을 치사시키고 귓불을 분리하여 칭량하였다. 두 귓볼의 중량 차이는 평가를 위해 사용하였다. 테스트군과 용매 대조군의 각 차이는 통계학적으로 비교하였다[정규분포인 경우에는, 정규 분포 테스트, 또는 Kruskal-Wallis의 U-테스트와 Wilcoxon-Mann-Whitney의 U-테스트에 의한 연속적 Dunnet 테스트로 단순 편차 분석]. 테스트 물질의 활성은 평균치를 기준으로 하여 %로 나타냈다.
표 1은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 사이클로스포린 A을 상기 모델에 적용한 결과를 나타낸 것이다. 용매로는 에탄올을 사용하였다.
Figure kpo00002
1.2. DNFB 알레르기(돼지) :
접촉성 알레르기를 유도하기 위해 디니트로플루오로벤젠(DNFB) 또는 디니트로클로로벤젠(DNCB)를 사용하는 것은 사람에게도 사용되는 종래의 실험 방법이다(P.S. Friedmann 및 C. Moss의, Models in Dermatology[1987] Maibach, Lowe, Ed., 제2권, p.275-281, Karger-Basel 참조). 돼지와 사람 피부가 유사한 점에 비추어, 물질을 국소적으로 테스트하기 위한 대응 모델로서 돼지를 사용하였다. 1일과 3일때 10% DNFB 제제를 각각 100μl씩 오른쪽과 왼쫀 허벅다리의 안쪽 피부에 도포했다. 14일째에, 돼지의 등 오른쪽 및 왼쪽면상에 5cm 직경의 원형 반점(1마리당 8개의 반점)을 그렸으며, 이 위에 0.5% DNFB 제제를 각각 150μl씩 투여하였다. 상기 물질을 생약 조성물 또는 용액형태로 테스트하였다. 각 경우, 위약 대조군으로서 담체를 사용했다.
테스트 제품은 조심스럽게 4회(도전 반응후 30분, 6시간, 24시간 및 32시간째)에 걸쳐 투여하였다. 투여하기 전에, 테스트 부위의 발적, 종창 및 지속성 여부를 평가했다. 이어서, 테스트부위의 색상을 반사 측정계로 반복적으로 정량 측정하였다. 명도(L ) 및 포화도(C )에 대한 데이타를 하기 식에 적용하여 홍반 지수를 계산하였다 : (100-L ×C ). 평균 홍반지수로써 다음 식을 통해 활성을 알 수 있다 :
Figure kpo00003
테스트 부위를 임상학적으로 평가함으로써, 위약으로 처리된 부위와 테스트 물질로 처리된 부위 사이의 명백한 차이를 알 수 있었다. 위약으로 처리된 부위가 체리빛-적색으로 되고, 부풀어올라 경화되는 반면, 5% 제제(15% 디메틸포름아미드, 42.5% 에탄올 및 42.5% 프로필렌글리콜중의 용액)중의 화합물 A로 처리된 부위는 부근의 정상 피부와 차이가 없었다. 화합물 A로 처리된 부위는 연한 적색만을 나타냈다. 색상의 차이는 반사측정계로 명백히 알 수 있다. 동일한 농도 및 동일한 제제의 덱사메타존은 이 모델에서 약간의 활성만 나타냈으며, 사이클로스포린 A는 전혀 활성을 보이지 않았다.
2. 자극물-유도된 피부염이 있는 모델(마우스)에 국소투여한 후 활성의 측정
2.1. TPA-유도 피부염 :
테스트 동물의 피부를 TPA로 자극함으로써, 국소 투여후 활성성분의 소염작용을 테스트하였다(Maibach, Lowe, Ed. Models in Dermatology, 제3권[1987] p.86-92, Karger-Basel). NMRI 마우스의 오른쪽 귓볼의 내면 및 외면에 10μl의 TPA 용액을 투여하였다(2×10μl/마우스=2×0.5㎍ TPA/마우스). 좌측 귓볼은 처리하지 않은 상태로 두었다. 자극하고 30분이 지난 후 상기와 같이 자극된 귀 표면을 2×10μl의 테스트 용액으로 처리하였다. 자극용액으로만 오른쪽 귓볼을 처리한 군 및 테스트 물질을 위해 사용된 용매로 처리한 군과 비교함으로써 테스트군을 평가하였다. 자극물을 투여하고 6시간 후에 동물을 치사시키고 귓볼을 분리하여 무게를 측정하였다. 두 개 귓볼 중량의 차이를 평가 기준으로 사용하여, 테스트군의 개별적 차이를 대조군의 개별적 차이와 통계학적으로 비교하였다(1.1 참조). 테스트 물질의 활성도는 평군치를 기준으로 했을때 1%로 나타났다.
인도메타신과 비교된 결과는 표 2에 제시하였다. 사용된 용매는 디메틸아세트아미드, 아세톤 및 에탄올의 혼합물(2/4/4)이다.
Figure kpo00004
2.2 크로톤 오일에 의해 유도된 피부염
물질의 소염작용을 테스트하기 위해 피부염 자극을 유도하도록 TPA로서 크로톤 오일을 사용하였다(Maibach, Lowe, Ed. Models in Dermatology, Vol.3[1987] p. 86-92, Karger-Basel). NMRI 마우스의 오른쪽 귓불 내부에 0.23% 크로톤 오일(디메틸아세트아미드, 아세톤 및 에탄올의 혼합물(2/4/4) 15μl을 투여하였다. 자극과 동시에 테스트 물질로 처리하였는데, 테스트물질은 귀의 테스트부위에 적용된 자극용액중에 용해된 상태로 하였다. 귓볼상에 자극 용액만을 투여받은 군과 테스트 군의 염증도를 비교함으로써 평가하였다. 자극물을 도포하고 6시간후에 동물을 치사시킨 후, 귓불을 분리하여, 무게를 칭량하였다. 두개의 각 깃볼의 무게 차이는, 테스트군의 단일차이와 대조군의 단일차이를 통계학적으로 비교하여 평가하는데 사용하였다(1.1 참조). 테스트물질의 활성은 평균치를 기준으로 하여 %로 나타냈다.
인도메타신과 화합물 A의 비교 결과는 표 3에 제시하였다.
Figure kpo00005
3. 사람 다형핵 호중성 백혈구에서의 산화 방출의 억제작용
(FMLP-또는, A23187-자극된 화학 루미네슨스의 억제) :
사람의 말초 혀관으로부터 다형핵 백혈구(PMNL)를 제조하였다(M. Schaude 외 다수의, Mycoses 31(5)[1988] 259-267). 테스트물질의 원료용액(500mg/l)을 실험당일에 5% DMSO/RPMI 1640중에 제조하였다. Biolumat LB 9505로써 화학 루미네슨스(CL)를 측정하기 위해, 루미네슨스 지시약 DMNH를 사용하였다. PMNL 세포의 CL 측정을 위한 반응 혼합물은 200μl의 PMNL 현탁액(5×10 세포/ml), 대조군인 100μl의 펩티드 FMLP(4×10 M) 또는 칼슘 이오노퍼 A 23187(4×10 M)을 첨가하여 CL 반응을 개시하였다. CL 반응은 37℃에서 20분에 걸쳐 20초 간격으로 측정하였다. 결과를 평가하는 데에는 하기 3가지 파라미터를 사용하였다 : 조사광선의 피크강도, 피크까지 소요되는 시간 및 반응 곡선하의 표면적. 상기3개 파라미터가 모두 상당히 억제되는 지점의 테스트물질의 농도를 최소 억제 농도로 정하였다(표 4).
Figure kpo00006
4. 대식세포 활성의 억제(TPA-유도 PGE방출의 억제)
3일전에 1.5ml의 티오글리콜레이트를 복강주사하여 예비처리한 NMRI 마우스의 복강 삼출세포를 복강 세척하여 수거하고, 소량의 PBS로 세척한 후, 10% FCS가 강화된 DMEM 배지에 재현탁하였다. 1×10 세포를 24-웰 플레이트의 각각의 웰로 옮긴 후, 37℃의 5% CO하에서 4시간동안 세포를 방치하여 부착하게 하였다. 이어서, 세포를 소량의 PBS로 2회 세척하였다. 순도가 95% 이상인 대식세포군인 생성물을, FCS가 없는 DMEM-배지중에서 TPA(20μl/1시간)로 자극하였다. 콤디쇼닝된 매질을 원심분리하고 I-방사성면역 테스트를 통해 PGE함량을 측정하였다. 테스트물질에 의한 PGE-방출 억제도는 대조군과의 비교 억제율(%)로 측정하였다.
결과는 표 5에 요약되어 있다.
Figure kpo00007
5. 사람 케라티노사이트의 증식억제
사람 케라티노사이트의 배양물은 클론틱스 회사(산 디에고)에서 시판되는 EpiPack을 사용하거나 또는 신생아의 포피(foreskin)를 트립신화하여 수득하였다. 상기 케라티노사이트 배양물은 강화된 케라티노사이트 배지(KGM)중의 배양 플라스크중에서 배양하였다. 80-90%의 융합성 케라티노사이트의 통과물 3 내지 5번을 1×10 세포/ml의 농도로 KGM중에 재현탁하고, 이 세포 현탁액 0.1ml씩을 각각 96-웰의 마이크로티터 플레이트에 가하거나 또는 이 세포 현탁액 1ml식을 각각 테스트물질의 존재하에 24-웰 플레이트에 가하였다. 37℃ 및 5%의 CO하에 세포를 48시간 동안 배양하였다. 마지막 16시간동안에 H-티미딘을 혼합하여(마이크로티터 플레이트, 1μCi/웰), 세포의 형태를 체크하고, 얼음으로 냉각된 소량의 PBS로 3회 세척하고, 트리클로로아세트산으로 2회 세척한 후, 1% SDS-함유 0.1N NaOH 100μl에 용해시켜 방사성을 측정하였다. 대안적으로, 24-웰 플레이트 중의 세포를 트립신화하고(트립신/EDTA), 트립판 블루 배제방식으로 생존도를 체크하고, 세포 계수기로 3개의 분획을 계측하였다.
이 결과를 통해, 화합물 A가 0.5~5μM의 농도에서 용량에 따라 증식을 감소시킴을 알 수 있다(표 6).
Figure kpo00008
약어 :
DNFB 2,4-디니트로플루오로벤젠
DNCB 디니트로클로로벤젠
TPA 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트
PGE프로스타글란딘 E2
FMLP N-포르밀-L-메티오닐-L-류실-L-페닐알라닌
DTH 지연형 과민증
A 23187 칼슘 이오노퍼(ionophor)
DMSO 디메틸설폭시드
DMNH 7-디메틸아미노나프탈린-1,2-디카르복실산 히드라지드
PMNL 다형액 백혈구
CL 화학루미네슨스
MIC 최소억제농도
PBS 인산염-완충 염수
FCS 태아송아지의 혈청
SDS 나트륨 도데실 설페이트
화합물 A(FK 506) :
17-알릴-1,14-디히드록시-12-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리 시클로[22.3.1.0 ]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온
(유럽 특허 제184,162호의 p32에 개시)
(R , R =OH ; R =알릴 ; n=2; 단일결합) ;
화합물 B(디히드로-FK 506) :
1,14-디히드록시-12-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-17-프로필-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0 ]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온
(유럽 특허 제184,162호의 p98에 실시예 21로서 개시)
(R , R =OH ; R =n-프로필 ; n=2; 단일결합) ;
화합물 C(탈수된-FK 506)
17-알릴-1-히드록시-12-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-2-3,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0 ]옥타코사-14,18-디엔-2,3,10,16-테트라온
(유럽 특허 제184,162호의 p95에 실시예 17의 일부로서 개시)
(R =OH ; R =H ; R =알릴 ; n=2 ; 이중결합) ;
화합물 D(디아세틸-FK 506)
14-아세톡시-12-[2-(4-아세톡시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-17-알릴-1-히드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0 ]옥타코사-14,18-디엔-2,3,10,16-테트라온
(유럽 특허 제184,162호의 p89의 실시예 6의 일부로서 개시)
(R ,R =아세톡시 ; R =알릴 ; n=2 ; 단일결합) ;
화합물 E(모노아세틸-FK 506) :
12-[2-(4-아세톡시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-17-알릴-1,14-디히드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0 ]옥타코사-14,18-디엔-2,3,10,16-테트라온
(유럽 특허 제184,162호의 p88에 실시예 5로서 개시)
(R =아세톡시 ; R =히드록시 ; R =알릴 ; n=2 ; 단일결합)
화합물 A(FK 506)는 천연물에서 분리된 생성물이다. 이 화합물은 정해진 입체화학주고를 갖는다. 그러나, 이 화합물이 유럽 특허 제184,162호에 광범위한 특성 데이타와 함게 개시되어 있다고는 하나, 유럽 특허 제184,162호의 32면에 기재된 FK 506 의 구조식은 어떤 입체화학구조도 나타내지 않는다. 또한, 유럽 특허 제184,162호에는 구체적으로 개시된 임의의 화합물의 정확한 구조를 나타내지 않는다. 32면의 구조식에는 다수의 비대칭 중심이 존재함에 따라, 다수의 잠재적인 화합물들이 포함되나, 이들중 하나만이 FK 506에 해당한다. 이후에, FK 506의 정확한 구조는, 예를들어 타나카(H. Tanaka)외 다수의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 109(1987) 5031-5033], 키노(T. Kino)외 다수의 문헌[J. Antibiotics 40(1987) 1249-1255] 및 타가(T. Taga)외 다수의 문헌[Acta Cryst. C 43(1987) 751-753]에 공개되었으며, 이는 일반식(Ⅰa)와 같다 :
Figure kpo00009
유럽 특허 제184,162호에서는, 화합물 B, C, D 및 E를 FK 506으로 시작하여 그 구조를 변경시키지 않는 반응단계를 사용함으로써 제조하였기 때문에, 화합물 B, C, D 및 E도 또한 상기 화합물 A의 구조와 상응하는 구조를 가진다.
본 발명은 우리형태 또는 약학적허용염 형태의 일반식(Ⅰ) 화합물을 염증성 및 과증식성 피부병 및 면역학적으로 매개된 질환의 피부발현, 예를 들면 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 표피수포증, 담마진, 혈관부종, 맥관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 원판상 홍반승 루푸스 및 원형탈모증의 국소치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
R1, R2및 n이 상기 일반식(Ⅰ)에 정의된 바와 같고, R3는 프로필 또는 알릴이고, 실선 및 점선은 단일결합인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하며, 화합물 A가 특히 바람직하다.
상기와 같은 사용방법에 있어서, 투여용량은 투여할 화합물, 투여방식 및 치료형태에 따라 달라진다. 큰 포유동물의 경우, 1일 수회, 예를들면 2~5회/일(日)로 1~3% 농도의 활성물질을 국소투여할때 만족할 만한 결과가 얻어진다. 처방된 생약형태의 예로는 로션, 겔 및 크림이 있다.
본 발명은 또한 유리형태 또는 약학적 허용염 형태의 일반식(Ⅰ) 화합물과 약학적 허용 담체 또는 부형제를 함유한 상기 국소치료용 약학조성물에 관한 것이다.

Claims (6)

  1. 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 하기 일반식(Ⅰ)으로 나타내는 화합물을 포함하는, 염증성 또는 과증식성 피부질환 또는 면역학적 매개질환의 피부발현을 국소 치료하기 위한 국소 투여용 약학 조성물.
    Figure kpo00010
    상기 식에서, R1은히드록시 또는 아세틸로 보호된 히드록시이고, R2는 수소, 히드록시 또는 아세틸로 보호된 히드록시이며, R3은 에틸, 프로필 또는 알릴이고, n은 2이며, 실선 및 점선은 단일결합 또는 이중결합이다.
  2. 제1항에 있어서, 조성물은 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진성 피부염, 지루성 피부염, 또는 담마진을 국소 치료하기 위한 것인 국소투여용 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R2는 히드록시이고, R3은 알릴이며, n은 2이며, 실선 및 점선은 단일결합인 것인, 유리 형태 또는 약학적 허용 염 형태의 일반식(Ⅰ)으로 나타내는 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 유리 형태 또는 약학적 허용 염 형태의 하기 일반식(Ⅰa)으로 나타내는 화합물을 포함하는 것인 국소 투여용 약학 조성물.
    Figure kpo00011
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 활성 물질의 농도가 1~3%인 국소 투여용 약학 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 로션, 겔 또는 크림 형태인 국소 투여용 약학 조성물.
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