KR20070113186A - 카르바졸 유도체를 사용한 증식성 피부 질환의 치료 방법 - Google Patents

카르바졸 유도체를 사용한 증식성 피부 질환의 치료 방법 Download PDF

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KR20070113186A
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사무엘 알. 덴미드
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세파론, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 trk 억제제의 치료유효량을 투여하는 것을 포함하는 증식성 피부 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
건선, 증식성 피부 질환, trk 억제제

Description

카르바졸 유도체를 사용한 증식성 피부 질환의 치료 방법{METHODS OF TREATING PROLIFERATIVE SKIN DISEASES USING CARBAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 증식성 피부 질환의 치료 분야에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 건선을 비롯한 증식성 피부 질환의 치료에 사용되는 융합 피롤로카르바졸 유도체를 포함하는 trk 억제제의 용도에 관한 것이다.
각질세포 내에서 세포 증식 속도의 이상은, 때로는 염증 및/또는 아폽토시스(apoptosis)의 비정상 속도와 결합되어, 화학선 각화증, 기저세포암, 편평상피암, 섬유성 조직구종, 융기성 피부섬유육종, 혈관종, 화염상모반, 황색종, 카포시 육종, 비만세포증, 균상식육종, 흑색점, 모반세포성 모반, 악성흑색점, 악성흑색종, 전이성 암종 및 심상성 건선 및 건선 호산구증가증을 비롯한 다양한 형태의 건선을 포함하는 많은 증식성 피부 질환을 발현하는 과다증식을 일으킬 수 있다.
과다증식성 피부 질환의 하나의 특정 형태는 건선이며, 이는 만성이며, 유전적으로 영향을 받고, 전세계 인구의 1 내지 3 퍼센트에 발병하는 피부 장애이다. 건선은 의사와 의료 공급자들에게 과소평가된 사회적, 경제적 영향을 미치는 불치병이다. 건선의 형태로는, 가장 통상적인 형태인 농포, 적상, 관절염성 변형 및 만성 플라크 건선 등의 몇 가지 형태가 있다. 건선의 발병은 가시적 발현과 관련 되며, 이는 소양성일 수 있으며 주로 팔꿈치, 무릎, 둔부, 두피 및 국소 외상 부위에서 발견되는 국한성이고, 비후된 비늘 모양의 플라크이다. 병발의 중증도는 건선 부위 및 중증도 지수로 측정할 수 있고, 이는 병발 부위의 크기, 발적, 두께 및 낙설(scaling)을 고려한 것이다.
건선의 한 형태인 플라크 건선은, 병리적으로 표피의 과다증식 및 표피 및 진피의 염증을 특징으로 한다. 건선성 표피의 증식성 활성은 정상적인 경우보다 훨씬 크다; 기저층에서 표피 표면으로의 각질세포의 이동이 더욱 빠르고, 각질세포의 세포 주기의 지속기간은 짧아진다.
현재 건선에 대한 치료법은 존재하지 않으며, 억제 요법만이 존재한다. 현재 건선에 가능한 치료로는 국소, 광선요법 및 전신요법이 있다. 환자들은 전형적으로 건선이 경도 내지 중등도 형태인 경우에 국소성 제제로 치료를 받고, 질환이 더욱 악화되면 일정 비율의 환자들은 전신 치료를 위한 광선요법을 받게 된다.
국소 치료의 예로는, 안트랄린, 콜타르, 코르티코스테로이드 연고, 비타민 기재-크림, 예컨대 타자로텐 및 칼시포트리엔, 피메크로리무스(엘리델(Elidel)®) 및 타크롤리무스(프로그라프(Prograf)®) 등을 들 수 있다. 국소화된 국소 치료와 관련된 장점들에도 불구하고, 국소 치료는 다음의 심각한 한계를 갖는다: 콜타르 - 불쾌한 냄새, 자극의 유발, 정상 피부상의 좌창상 발진 형성의 가능성 및 피부암과의 연관; 안트랄린 - 피부 및 의복에의 착색 가능성 및 피부 자극 유발; 코르티코스테로이드 - 피부, 선(striae)의 약화, 국소 감염의 차폐, 색소침착저하증 및 치료의 소염 작용에 대한 내성(속성내성); 및 칼시포트리엔 - 재발의 속도와 장기 치 료에 관한 안전성이 알려져 있지 않음.
일부 환자는 광선요법을 위해, 엑시머 레이저(고강도 UVB) 또는 더욱 종래의 UVB 및 UVA 등을 선택한다. 그러나, 이러한 치료는 통증 및 자극을 유발할 수 있고 피부암의 장기적 위험을 증가시킬 수 있다. 더욱이, 광선요법은 치료가 전형적으로 기술자에 의하여 진료소나 의사의 사무실에서 행해지므로 진료소 집중적이다. 이는 환자에게 많은 노력을 요하며, 따라서 이러한 종류의 치료는 바람직하지 않다.
건선을 겪고 있는 대부분의 환자들이 국소성 제제 및 광선요법으로 치료를 받고 있으나, 일부는 더욱 강한 치료가 필요할 수 있다. 더욱 강한 요법은, 넓은 부위(신체 표면의 20 퍼센트 초과)를 국소적으로 치료하는 것이 불편함과 비용 때문에 비실용적이거나, 환자가 국소 요법에 무반응성인 건선을 갖고 있거나, 직업상 불가능하거나, 질환에 의하여 심리적으로 영향을 받는 경우에 사용될 수 있다. 전신 치료는 레티노이드 아시트레틴(소리아탄(Soriatane)®), 시클로스포린(네오랄(Neoral)®) 및 메토트렉세이트를 포함한다. 이러한 요법은 일부 독성을 유발할 수 있으며, 이점과 관련된 과다한 위험을 피하기 위하여 각각의 치료 지수를 반복적으로 측정해야 한다. 메토트렉세이트가 중증 상태에 대한 대체 치료법이지만, 85 퍼센트의 약물이 신장을 통해 분비되기 때문에 적절한 신장의 기능이 필요하고, 신장의 기능이 약한 환자는 지속적으로 혈장 약물의 농도를 증가시키게 되어, 백혈구감소증 및 급성 위장 또는 피부 침식을 비롯한 급성 부작용을 유발한다. 메토트렉세이트 요법의 주요 장기적 부작용은 경화증이다; 간질환 또는 과다알콜섭취의 병력이 있는 환자 및 비정상적인 간 기능을 갖는 환자는 상기 약물을 복용해서는 안된다. 시클로스포린으로 치료받는 광범위한 건선을 갖는 환자는 호전을 보일 수도 있다; 그러나, 건선에 대한 다른 치료와 같이, 시클로스포린은 치료용이 아니다. 치료를 중단한 후 몇 일 또는 몇 주가 지나서 질병이 전형적으로 재발되는 것이 발견된다. 또한, 시클로스포린의 부작용은 고혈압 및 신장의 기능의 손상을 포함하며, 이는 회복불능일 수 있다. 시클로스포린의 면역억제 특성은 암 발생 위험이 증가될 가능성을 높인다. 지금까지 알려진 바에 따르면 시클로스포린은 1년 이하로 복용되어야 한다.
일반적인 각질세포는 성장 조절 방식으로 신경 성장 인자(NGF)를 발현한다. NGF는 낮은 친화도(p75) 및 높은 친화도 수용체(trkA)에 결합하는 것으로 알려져 있다. 광범위하게 연구되지는 않았지만, 최근의 몇몇 연구는 NGF가 건선에 효과가 있을 수 있다는 것을 보여주었다. 한 그룹은 건선성 각질세포에서 NGF 레벨이 일반적 각질세포에서의 레벨보다 높다는 것을 보고했다. 또한 NGF는 각질세포를 보호하는 영향을 갖는다는 것이 보고되었다. 한 연구는, 티로신 인산화의 억제제인 K-252a가 자가분비 NGF 루프를 막고, 각질세포의 아폽토시스를 일으킬 수 있다는 것을 보여준다. 이 그룹은 K-252a 치료를 통하여 건선의 SCID-마우스-인간 피부 모델의 피부 상태가 현저히 호전되는 것을 발견하였다 [레이차우두리(Raychaudhuri) SP 등. J. Invest.Dermatol. 122:812-819(2004)]. 이러한 연구가 흥미있는 결과를 보여주지만, 각질세포의 과다증식 및 염증에서 NGF의 역할을 해명하기 위해서는 연구가 더 필요하다.
치료유효한 조성물을 투여하여 증식성 피부 질환을 치료하거나 완화시키기 위한 새로운 방법의 필요성은 여전히 존재한다. 더욱 구체적으로, 건선을 치료하거나 완화시키기 위한 방법이 필요하다. 본 발명은 이러한 존재하는 필요성 및 다른 필요성에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 trk 억제제 화합물의 치료 조성물의 투여를 포함하는 증식성 피부 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 한 실시형태에서 trk 억제제는 다음의 화학식 A1을 갖는다.
Figure 112007026911190-PCT00001
상기 식에서 구성 요소들은 하기에서 정의된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용 가능한 부형제 및 본 발명의 융합 피롤로카르바졸 화합물을 포함하는 치료유효량의 trk 억제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 하기에서 보다 상세히 기재된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 다음의 화학식 A1을 갖는 활성제 또는 이의 입체이성질체 또는 제 약상 허용 가능한 염 형태를 포함하는 치료 조성물의 투여를 포함하는 증식성 피부 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
<화학식 A1>
Figure 112007026911190-PCT00002
상기 식에서:
고리 B 및 F는 독립적으로, 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R1은 H; 알킬; 아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; -COR9; -OR10; -CONR7R8; -NR7R8; -(CH2)pNR7R8; -(CH2)pOR10; -O(CH2)pOR10; 또는 -O(CH2)pNR7R8이고;
R2는 H; -SO2R9; -CO2R9; -COR9; 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬; 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐; 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐; 또는 5 내지 7 개의 탄소를 갖는 단당류;
(여기서 단당류의 각 히드록실기는 독립적으로, 임의로 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 알킬카르보닐옥시 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시로 치환되고;
여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 1 내지 3 개의 R27 기로 치환 됨)이고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로, H; 아릴; 헤테로아릴; F; Cl; Br; I; -CN; CF3; -NO2; -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; -CH2OR14; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CONR7R8; -S(0)yR11; -CO2R9; -COR9; -CONR7R8; -CHO; -CH=NOR11; -CH=NR9; -CH=NNR12R13; -(CH2)pS(0)yR9; -CH2SR15; -CH2S(0)yR14; -(CH2)pNR7R8; -(CH2)pNHR14; 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬; 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐; 또는 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐
(여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 1 내지 3 개의 R27 기로 치환됨)이고;
X 는:
임의로 OH; =O; =NOR11; OR11; -OCOR9; -OCONR7R8; -O(CH2)pNR7R8; -O(CH2)pOR10; 아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴; -SO2R9; -CO2R9; -COR9; 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬; 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐; 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐; 또는 5 내지 7 개의 탄소를 갖는 단당류 중 하나 이상으로 치환된 1 내지 3 개의 탄소를 갖는 알킬렌
(여기서 단당류의 각 히드록실기는 독립적으로, 임의로 1 내지 4 개의 탄소 를 갖는 알킬, 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 알킬카르보닐옥시 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시로 치환되고;
여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 1 내지 3 개의 R27 기로 치환됨)이고;
-O-; -S(O)y-; N(R16); -CH2Z-; -Z-CH2-; 또는 -CH2ZCH2-
(여기서 Z는 C(OR11)(R11), O, S, C(=O), C(=NOR11) 또는 NR11; 또는 CHR16이고;
여기서 R16 및 R2는 임의로 함께 연결되어 위치 2 와 5를 통한 결합 푸란을 형성할 수 있고, 결합 푸란의 위치 2와 5는 임의로 각각 R28과 R29로 치환되며; 결합 푸란의 위치 3은 R17과 R18으로 이치환됨)이고;
A1 및 A2는 독립적으로, H, -OR11, -SR11 또는 -N(R11)2이거나; 또는, 함께 연결되어, =O, =S, 또는 =NR11 부분을 형성하며;
B1 및 B2는 독립적으로, H, -OR11, -SR11 또는 -N(R11)2이거나; 또는, 함께 연결되어, =O, =S, 또는 =NR11 부분을 형성하며;
단, A1 및 A2 또는 B1 및 B2 쌍 중 적어도 하나가 함께 연결되어 =O를 형성하 고;
R7 및 R8은 독립적으로, H 또는 1 내지 4 개 탄소의 알킬이거나 또는 이들이 결합한 질소와 함께, 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R9은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R10은 H 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
R11은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 6 내지 10 개 탄소를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R12 및 R13은 독립적으로, H, 알킬, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 이들이 결합한 질소와 함께, 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R14은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
R15은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
R16은 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R17은 OH, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-n-알킬 또는 2 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-아실이고;
R18은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, CONHC6H5 또는 CH2Y
(여기서 Y는 OR19; SOR20; NR21R22; 또는 SR23; N3; CO2R15; S-Glc; CONR24R25; CH=NNHCONH2; CONHOR10; CH=NOR10; CH=NNHC(=NH)NH2;
Figure 112007026911190-PCT00003
; CH=NN(R26)2; 또는 CH2NHCONHR16임)이거나; 또는
R17 및 R18은 임의로 함께 연결되어 -CH2NHC02-, -CH2OC(CH3)2O-, =O 또는 -CH2N(CH3)CO2-를 형성할 수 있고;
R19은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬 또는 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 아실이고;
R20는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴 또는 질소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기이고;
R21 및 R22는 독립적으로, H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, Pro, Ser, Gly, Lys 또는 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 아실이고, 단, R21 및 R22 중 오직 하나만이 Pro, Ser, Gly, Lys 또는 아실이고;
R23는 아릴, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬 또는 질소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기이고;
R24 및 R25는 독립적으로, H; 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬; 페닐; 또는 1-6 탄소의 히드록시알킬이거나; 또는 이들이 결합한 질소와 함께, 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R26는 아릴이고;
R27은 아릴; 헤테로아릴; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; O-테트라히드로피라닐; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CO2R9; -NR10CONR7R8; -NHC(=NH)NH2; -NR10SO2R9; -S(0)yR11; -CO2R9; -CONR7R8; -CHO; -COR9; -CH2OR7; -CH=NNR12R13; -CH=NOR11; -CH=NR9; -CH=NNHCH(N=NH)NH2; -SO2NR12R13; -PO(OR11)2; 또는 -OR14이고;
R28 및 R29는 독립적으로, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴알킬, -(CH2)pOR10, -(CH2)pOC(=O)NR7R8 또는 -(CH2)pNR7R8이고;
p는 1 내지 4의 정수이고; 및
y는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태는 다음 화학식 A2 또는 이의 입체이성질체 또는 제약상 허용 가능한 염 형태로 나타난다.
Figure 112007026911190-PCT00004
상기 식에서:
R1은 H; 알킬; 페닐; 7 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴알킬; 5-6 원 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; -COR9; -OR10; -CONR7R8; -NR7R8; -(CH2)pNR7R8; -(CH2)pOR10; -O(CH2)pOR10; 또는 -O(CH2)pNR7R8이고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로, H; 페닐; 5-6 원 헤테로아릴; F; Cl; Br; I; -CN; CF3; -NO2; -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; -CH2OR14; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CONR7R8; -S(0)yR11; -CO2R9; -COR9; -CONR7R8; -CHO; -CH=NOR11; -CH=NR9; -CH=NNR12R13; -(CH2)pS(0)yR9; -CH2SR15; -CH2S(0)yR14; -(CH2)pNR7R8; -(CH2)pNHR14; 1 내 지 8 개의 탄소를 갖는 알킬; 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐; 또는 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐
(여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 1 내지 3 개의 R27 기로 치환됨)이고;
X는 -CH-, -O- 또는 N이고;
A1 및 A2는 독립적으로, H, -OR11, -SR11 또는 -N(R11)2이거나; 또는 함께 연결되어, =O, =S 또는 =NR11 부분을 형성하며;
B1 및 B2는 독립적으로, H, -OR11, -SR11 또는 -N(R11)2이거나; 또는 함께 연결되어, =O, =S 또는 =NR11 부분을 형성하고; 단, A1 및 A2 또는 B1 및 B2 쌍 중 적어도 하나가 함께 연결되어 =O를 형성하며;
R7 및 R8은 독립적으로, H 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이거나, 또는 이들이 결합한 질소와 함께 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R9은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R10은 H 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
R11은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R12 및 R13은 독립적으로, H, 알킬, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 이들이 결합한 질소와 함께 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R14은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
R15은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
R17은 OH, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-n-알킬 또는 2 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-아실이고;
R18은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, CONHC6H5 또는 CH2Y
(여기서 Y는 OR19; SOR20; NR21R22; 또는 SR23; N3; CO2R15; S-Glc; CONR24R25; CH=NNHCONH2; CONHOR10; CH=NOR10; CH=NNHC(=NH)NH2;
Figure 112007026911190-PCT00005
; CH=NN(R26)2; 또는 CH2NHCONHR16임)이거나; 또는
R17 및 R18이 함께 연결되어 -CH2NHCO2-, -CH2OC(CH3)20-, =O 또는 -CH2N(CH3)CO2-를 형성하고;
R19은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬 또는 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 아실이고;
R20는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴 또는 질소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기이고;
R21 및 R22는 독립적으로, H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, Pro, Ser, Gly, Lys 또는 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 아실이고, 단, R21 및 R22 중 오직 하나만이 Pro, Ser, Gly, Lys 또는 아실이고;
R23는 아릴, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬 또는 질소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기이고;
R24 및 R25는 독립적으로, H; 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬; 페닐; 또는 1-6 탄소의 히드록시알킬이거나; 또는 이들이 결합한 질소와 함께 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R26는 아릴이고;
R27은 아릴; 헤테로아릴; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; O-테트라히드로피라닐; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CO2R9; -NR10CONR7R8; -NHC(=NH)NH2; -NR10SO2R9; -S(0)yR11; -CO2R9; -CONR7R8; -CHO; -COR9; -CH2OR7; -CH=NNR12R13; -CH=NOR11; -CH=NR9; -CH=NNHCH(N=NH)NH2; -SO2NR12R13; -PO(OR11)2; 또는 -OR14이고;
R28 및 R29은 독립적으로, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴알킬, -(CH2)pOR10; -(CH2)pOC(=O)NR7R8 또는 -(CH2)pNR7R8이고;
p는 1 내지 4의 정수이고; 및
y는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태는 화학식 A3 또는 이의 입체이성질체 또는 제약상 허용 가능한 염 형태로 나타난다.
Figure 112007026911190-PCT00006
상기 식에서:
R1은 H; 알킬; 페닐; 7 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴알킬; 5-6 원 헤테로 아릴; 헤테로아릴알킬; -COR9; -OR10; -CONR7R8; -NR7R8; -(CH2)pN7R8; -(CH2)pOR10; -O(CH2)pOR10; 또는 -O(CH2)pNR7R8이고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로, H; 페닐; 5-6 원 헤테로아릴; F; Cl; Br; I; -CN; CF3; -NO2; -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; -CH2OR14; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CONR7R8; -S(0)yR11; -CO2R9; -COR9; -CONR7R8; -CHO; -CH=NOR11; -CH=NR9; -CH=NNR12R13; -(CH2)pS(0)yR9; -CH2SR15; -CH2S(0)yR14; -(CH2)pNR7R8; -(CH2)pNHR14; 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬; 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐; 또는 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐
(여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 1 내지 3 개의 R27 기로 치환됨)이고;
X는 -CH-, -O- 또는 N이고;
A1 및 A2는 독립적으로, H, -OR11, -SR11 또는 -N(R11)2이거나; 또는 함께 연결되어, =O, =S 또는 =NR11 부분을 형성하고; 및
B1 및 B2는 독립적으로, H, -OR11, -SR11 또는 -N(R11)2이거나; 또는 함께 연결 되어, =O, =S, 또는 =NR11 부분을 형성하며; 단, A1 및 A2 또는 B1 및 B2 쌍 중 적어도 하나가 함께 연결되어 =O를 형성하고;
R7 및 R8은 독립적으로, H 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이거나, 또는 이들이 결합한 질소와 함께, 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R9은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R10은 H 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
R11은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R12 및 R13은 독립적으로, H, 알킬, 6 내지 10 개 탄소를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 이들이 결합한 질소와 함께, 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R14은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
R15은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
R17은 OH, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-n-알킬 또는 2 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-아실이고;
R18은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, CONHC6H5 또는 CH2Y (여기서 Y는 OR19; SOR20; NR21R22; 또는 SR23; N3; CO2R15; S-Glc; CONR24R25; CH=NNHCONH2; CONHOR10; CH=NOR10; CH=NNHC(=NH)NH2;
Figure 112007026911190-PCT00007
; CH=NN(R26)2; 또는 CH2NHCONHR16임)이거나; 또는
R17 및 R18은 함께 연결되어 -CH2NHCO2-, -CH2OC(CH3)2O-, =O 또는 -CH2N(CH3)CO2-를 형성하고; 및
R19은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬 또는 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 아실이고;
R20는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴 또는 질소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기이고;
R21 및 R22는 독립적으로, H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, Pro, Ser, Gly, Lys 또는 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 아실이고, 단, R21 및 R22 중 오직 하나만이 Pro, Ser. Gly, Lys 또는 아실이고;
R23는 아릴, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬 또는 질소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기이고;
R24 및 R25는 독립적으로, H; 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬; 페닐; 또는 1-6 탄소의 히드록시알킬이거나; 또는, 이들이 결합한 질소와 함께, 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R26는 아릴이고;
R27은 아릴; 헤테로아릴; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; O-테트라히드로피라닐; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CO2R9; -NR10CONR7R8; -NHC(=NH)NH2; -NR10SO2R9; -S(0)yR11; -CO2R9; -CONR7R8; -CHO; -COR9; -CH2OR7; -CH=NNR12R13; -CH=NOR11; -CH=NR9; -CH=NNHCH(N=NH)NH2; -SO2NR12R13; -PO(OR11)2; 또는 -OR14이고;
R28 및 R29은 독립적으로, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴알킬, -(CH2)pOR10, -(CH2) pOC(=O)NR7R8 또는 -(CH2)pNR7R8이고;
p는 1 내지 4의 정수이고; 및
y는 O, 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시형태는 다음 화학식 A4 또는 이의 입체이성질체 또는 제약상 허용 가능한 염 형태로 나타난다.
Figure 112007026911190-PCT00008
상기 식에서:
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로, H; 페닐; F; Cl; -OR10; -NR7R8; -CHO; -(CH2)pNR7R8; 또는 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬 (여기서 알킬기는 임의로 1 내지 3 개의 R27 기로 치환됨)이고;
X는 -CH- 또는 N이고;
R7 및 R8은 독립적으로, H 또는 1 내지 4 개 탄소의 알킬이거나, 또는, 이들이 결합한 질소와 함께 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R9은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R10은 H 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
R11은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아 릴 또는 헤테로아릴이고;
R12 및 R13은 독립적으로, H, 알킬, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는, 이들이 결합한 질소와 함께 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R14은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
R17은 OH, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-n-알킬 또는 2 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-아실이고;
R18은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, CONHC6H5; CH20H; CH20CH; CH2OCCH3; CH2NH2; CO2CH3; CONR24R25이고;
R24 및 R25는 독립적으로, H; 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬; 페닐; 또는 1-6 개 탄소의 히드록시알킬이거나; 또는 이들이 결합한 질소와 함께 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
R27은 아릴; 헤테로아릴; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; O-테트라히드로피라닐; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CO2R9; -NR10CONR7R8; -NHC(=NH)NH2; -NR10SO2R9; -S(0)yR11; -CO2R9; -CONR7R8; -CHO; -COR9; -CH2OR7; -CH=NNR12R13; -CH=NOR11; -CH=NR9; -CH=NNHCH(N=NH)NH2; -SO2NR12R13; -PO(OR11)2; 또는 -OR14이고;
R28 및 R29은 독립적으로, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴알킬, -(CH2)pOR10, -(CH2)pOC(=O)NR7R8 또는 -(CH2)pNR7R8이고;
p는 1 내지 4의 정수이고; 및
y는 O, 1 또는 2이다.
다르게는, 본 발명의 일부 실시형태는 다음 화학식 A5 또는 이의 입체이성질체 또는 제약상 허용 가능한 염 형태로 나타난다.
Figure 112007026911190-PCT00009
상기 식에서:
X는 CH 또는 N이고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로, H, Cl, 1-4 개 탄소의 알킬, -OR10, CH20H, CHO, NH2, CH2NH2,CH2OCH, CH20CCH3, CONHC6H5 또는 CONH2이고;
R10은 H 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
R17은 OH, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 O-알킬이고;
R18은 H, CH20H, CO2CH3, CHOOCH3, CHOOCH2CH3, CHOOCH2CH2CH3 또는 CHOOCH(CH3)2이고; 또는
R28 및 R29은 독립적으로, H 또는 CH3이다.
본 발명의 한 바람직한 실시형태는 화학식 A6으로 나타나며, 이는 또한 "레스타우르티닙(lestaurtinib)"으로 지칭된다.
Figure 112007026911190-PCT00010
이 화합물 레스타우르티닙은 전신요법 또는 광선요법을 받으려는 중등도 내지 중증인 만성 플라크 건선을 가진 성인 환자의 치료에 사용된다.
또 다른 본 발명의 바람직한 실시형태는 다음 화학식 A7의 화합물을 포함한다.
Figure 112007026911190-PCT00011
본 발명의 한 측면에서, 치료 조성물은 하기 표 A에 기재된 화학식을 갖는 활성제를 포함한다.
Figure 112007026911190-PCT00013
Figure 112007026911190-PCT00014
Figure 112007026911190-PCT00015
Figure 112007026911190-PCT00016
Figure 112007026911190-PCT00017
(1) 달리 나타내지 않는 한 R1, R5 및 R6는 각각 H임.
(2) Al 및 A2는 H,H; H,OH; 또는 표시된 경우에 둘이 함께 연결되어 산소를 나타냄.
(3) Bl 및 B2는 H,H; H,OH; 또는 표시된 경우에 둘이 함께 연결되어 산소를 나타냄.
(4) 화합물 1-5는 A1A2 = H,H; B1B2 = 0/A1A2 = O; B1B2 = H,H인 화합물들의 5/1 몰비의 혼합물.
(5) 화합물 1-8은 A1A2 = H,H; B1B2 = 0/A1A2 = O; B1B2 = H,H인 화합물들의 2/1 몰비의 혼합물.
(7) R6 = Br.
(8) R5 = Br.
(9) R6 = F.
(1O) R6 = 2-피리딜비닐.
(11) R6 = 2-피리딜에틸.
(12) 2-pyr= 2-피리딜.
표 A의 바람직한 화합물은 화합물 1-2, 1-3, 1-12, 1-17, 1-23 및 1-29를 포함한다.
표 A에 기재된 화학식을 갖는 화합물들은 예를 들어 미국 특허 제5,705,511호에 기재된 합성 방법으로 형성될 수 있고, 이는 또한 trkA 티로신 키나제 활성을 억제하는 이러한 화합물 중의 일부의 능력을 보여주며, 상기 특허의 이러한 개시는 전체로서 참고문헌으로 본 명세서에 도입된다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하기의 구조 중 하나를 갖는 활성제를 포함하는 치료 조성물이다.
Figure 112007026911190-PCT00018
Figure 112007026911190-PCT00019
W = CH2, O, S, NH 또는 R42W = H
R41 = H 또는 저급 알킬
R42 = 저급 알킬
Figure 112007026911190-PCT00020
바람직한 화합물은 VI, VII, X, XIV 또는 XV에 나타난 것과 같은 구조를 갖는다.
앞서 말한 구조 Vl, VII, VIII, X, XII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XXV 및 XXVII를 갖는 화합물은 예를 들어 미국 특허 제6,093,713호에 기재된 합성 방법으로 형성될 수 있고, 이는 또한 trkA 티로신 키나제 활성을 억제하는 이러한 화합물 중의 일부의 능력을 보여주며, 상기 특허의 이러한 개시는 전체로서 참고문헌으로 본 명세서에 도입된다.
본 발명의 또 다른 측면은, R1, R4, R6, R7이 H; Y가 O; 및 n이 1인 경우를 포함하는 화학식 2에 따라서, 하기 표 B에 기재된 화학식을 갖는 활성제를 포함하는 치료 조성물이다.
Figure 112007026911190-PCT00021
Figure 112007026911190-PCT00022
표 B에 기재된 바람직한 화합물은 화학식 2-1, 2-3, 2-5, 2-6, 2-7a, 2-7b, 2-11, 2-12 및 2-14a의 화합물을 포함한다.
표 B에 기재된 화학식을 갖는 화합물은 예를 들어 미국 특허 제6,127,401호에 기재된 합성 방법으로 형성될 수 있으며, 이는 또한 trkA 티로신 키나제 활성을 억제하는 이러한 화합물 중의 일부의 능력을 보여주며, 상기 특허의 이러한 개시는 전체로서 참고문헌으로 본 명세서에 도입된다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하기 표 C1 및 C2에 기재된 화학식을 갖는 활성제를 포함하는 치료 조성물이다.
표 C1에서, 각 의미들은 화학식 3A에서 나타낸 구조에 상응하며, 여기서 R1, R4 및 R6의 의미는 H; Q의 의미는 NH이고 G의 의미는 결합이다. 표 C2에서, 각 의미들은 화학식 3B에서 나타낸 구조에 상응하며, 여기서 Rl, R4, R5, R6 및 R8의 의미는 H; W의 의미는 CH2, m은 0이고 G의 의미는 CH2이다.
Figure 112007026911190-PCT00023
Figure 112007026911190-PCT00024
Figure 112007026911190-PCT00025
Figure 112007026911190-PCT00026
Figure 112007026911190-PCT00027
Figure 112007026911190-PCT00028
Figure 112007026911190-PCT00029
표 C1 및 C2에 기재된 바람직한 화합물은 화학식 3B-Ola, 3A-02, 3A-03, 3A-04, 3A-06, 3A-07, 3A-21, 3A-22, 3A-23, 3A-26, 3A-29, 3A-35, 3A-36, 3A-40a, 3A-40b, 3A-44, 3A-47, 3A-52, 3A-53 및 3A-54의 화합물을 포함한다.
표 C1 및 C2에 기재된 화학식을 갖는 화합물은 예를 들어 PCT 공개 WO 00/47583에 기재된 합성 방법으로 형성될 수 있고, 이는 또한 trkA 티로신 키나제 활성을 억제하는 이러한 화합물 중의 일부의 능력을 보여주며, 상기 특허의 이러한 개시는 전체로서 참고문헌으로 본 명세서에 도입된다.
하기 표 D1 및 D2는 화학식 4에 따라서 치환기 X, R, R1 및 R2를 정의하여(각주 참조), 증식성 피부 질환, 바람직하게는 건선의 치료에 유용한, 본 발명에 따른 많은 화합물을 기재한다.
Figure 112007026911190-PCT00030
상기 식에서, R3, R4, R6 및 R30은 H이고, R29는 메틸이며 X는 CH이다.
Figure 112007026911190-PCT00031
Figure 112007026911190-PCT00032
Figure 112007026911190-PCT00033
(1)각주 6, 7 및 8에서 달리 나타내지 않는 한 R2는 수소임.
(2)X 및 R은 함께 연결되어 결합기를 형성.
(3)NH - 아미노산 결합은 아미노산의 카르복실기를 통한 아미드 결합임.
(4)Glc는 글루코스; 결합은 1-위치를 통함.
(5)R2는 Br.
(6)R2는 Cl.
(7)화합물은 히드로클로라이드의 형태.
Figure 112007026911190-PCT00034
Figure 112007026911190-PCT00035
Figure 112007026911190-PCT00036
(1)각주 4 및 5에서 달리 나타내지 않는 한 R2는 수소임.
(2)X 및 R는 함께 연결되어 결합기를 형성.
(3)NH - 아미노산 결합은 아미노산의 카르복실기를 통한 아미드 결합임.
(4)R2는 CH20H.
(5)R2는 CH2S(0)C2H5.
표 D1 및 D2에 기재된 화학식을 갖는 화합물, 특히 표 D1의 화합물 2는 예를 들어 Lewis 등(미국 특허 제5,756,494호)에 기재된 합성 방법을 통해 형성될 수 있으며, 상기 특허의 이러한 개시는 전체로서 참고문헌으로 본 명세서에 도입된다.
정의
용어 "치료"는 고통받는 사람의 삶의 질을 향상시키기 위한 치료적 개선 및/또는 경감 및/또는 치료적 관용성의 증가, 또는 질환의 원인 또는 증상 또는 그러한 질환의 임상 상태의 제거를 의미한다. 치료라는 용어는 "완화시키다", "개선시키다" 또는 "개선"의 의미를 포함하며, 이는 고통받는 사람의 삶의 질을 향상시키기 위한 치료적 개선 및/또는 경감 및/또는 치료적 관용성의 증가를 의미한다.
두문자어 "NGF"는 신경 성장 인자를 나타낸다.
NGF 또는 NGF-수용체와 관련된 용어 "억제하다" 또는 "억제"는 본 발명의 화합물의 존재가 NGF가 그것의 자연 수용체, p75 또는 trkA에 결합하는 것을 감소 및/또는 저해 및/또는 예방하는데 비교적 더 큰 효과를 갖는다는 것과, 유사분열촉진 활성 및 아폽토시스로부터의 보호를 비롯한 다운스트림 신호전달 효과를 예방한다는 것을 의미한다.
용어 "NGF 수용체"는 p75 또는 trkA를 비롯한 NGF의 자연 수용체를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "Atrk"는 trk A, trk B 및 trk C를 포함하고 있는 고친화성 신경영양물질 수용체 족 및 신경영양물질, 특히 NGF가 결합할 수 있는 다른 막 관련 단백질을 나타낸다.
용어 "Pro" "Ser" "Gly" "Lys"은 아미노산의 3 문자 약어를 나타낸다.
용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄, 환식 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 옥틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 등을 나타낸다. 알킬-함유기 (예컨대, 알콕시, 알콕시카르보닐 및 알킬아미노카르보닐기)의 알킬 부분은 상기 정의된 알킬과 동일한 의미를 갖는다. 환식 알킬기는 또한 "시클로알킬"로 나타난다. 바람직한 저급 알킬기는 1개 내지 4개의 탄소를 함유하는, 상기 정의된 알킬기이다. 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄를 나타낸다. 알케닐기의 예로는 에테닐 및 프로페닐기 등이 있다. 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄를 나타낸다. 알키닐기의 예로는 에티닐 및 프로피닐기 등이 있다. "1-4 탄소의 알킬" 또는 "1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬"과 같은 표현은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 2개의 수소 원자가 제거된 알칸, 바람직하게는 선형 알칸을 의미하며, 예를 들어 메틸렌 (-CH2-) 또는 =CH2 등이 있다.
"헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 고리 탄소 원자가 O, N 또는 S와 같은 헤테로 (즉, 비-탄소) 원자로 치환된 3 내지 7 개 탄소 원자의 환식 알킬이다.
아실옥시기와 같은 아실-함유기의 아실 부분은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알카노일기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 발레릴, 피발로일 또는 헥사노일 등을 포함한다.
알킬의 한 형태는 "O-n-알킬"이며, 이는 하나의 말단에 산소 원자를 갖는 직쇄 알킬기를 의미한다. 산소 원자에서 또다른 탄소로 결합된 경우는 에테르 부분이 형성되는 경우이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 예컨대 페닐, 비페닐 및 나프틸기 등을 의미한다. 바람직한 아릴기는 비치환 또는 치환된 페닐 및 나프틸기를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 탄소 원자가 O, N 또는 S와 같은 헤테로 (즉, 비-탄소) 원자로 치환된 아릴기를 나타낸다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 트라아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 및 벤조티아졸릴기 등을 포함한다.
용어 "아르알킬" (또는 "아릴알킬")은 7 내지 15 개의 탄소를 갖고, 아릴기를 포함하는 알킬기로 구성된 기를 나타낸다. 아르알킬기의 예로는, 벤질, 펜에틸, 벤즈히드릴 및 나프틸메틸기 등을 들 수 있다. 아르알킬, 알콕시, 아릴알콕시, 히드록시알콕시, 알콕시-알콕시, 히드록시-알킬티오, 알콕시-알킬티오, 알킬카르보닐옥시, 히드록시알킬 및 아실옥시기와 같은 치환기에 포함된 알킬기 및 알킬 부분은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 알킬기는 1 내지 3개의 독립적으로, 선택된 치환기, 바람직하게는 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시-저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알콕시-저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 아릴알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알콕시, 할로겐, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디-저급 알킬아미노, 디옥소란, 디옥산, 디티오란, 디티온, 푸란, 락톤 또는 락탐을 갖는다.
질소 원자와 함께 형성된 헤테로시클릭기 또는 "헤테로시클로알킬"은 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, N-메틸피페라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이미다졸, 이미다졸린, 옥사졸린, 옥사졸, 트리아졸, 티아졸린, 티아졸, 피라졸, 피라졸론 및 트리아졸기 등을 포함한다. 산소 원자와 함께 형성된 헤테로시클릭기는 푸란, 테트라히드로푸란, 피란, 및 테트라히드로피란기 등을 포함한다.
"히드록시알킬"기는 히드록실기가 결합된 알킬기이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로원자를 함유하는 아릴알킬기를 의미한다. 용어 "옥시"는 산소 원자의 존재를 나타낸다. 따라서, "알콕시" 기는 산소 원자가 결합된 알킬기이고, "카르보닐옥시" 기는 산소 원자가 결합된 카르보닐기이다.
용어 "헤테로시클로알콕시"는 헤테로시클로기가 이의 알킬 부분에 결합된 알콕시기를 의미하며, 용어 "아릴알콕시"는 아릴기가 이의 알킬 잔기에 결합된 알콕시기를 의미한다. 용어 "알킬카르보닐옥시"는 화학식 -O-C(=O)-알킬인 기를 의미한다.
용어 "알킬카르보닐옥시"는 카르보닐 또는 아실, 말단 반응성 산소를 갖는 작용기를 갖는 알킬기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬옥시-알콕시"는 이의 알킬 부분에 결합된 알킬옥시 치환기를 함유하는 알콕시기를 나탄낸다. 용어 "알콕시-알킬티오"는 이의 알킬 부분에 결합된 알콕시 치환기를 함유하는 알킬티오기 (즉, 화학식 -S-알킬인 기)를 의미한다. 용어 "히드록시-알킬티오"는 이의 알킬 부분에 결합된 히드록시 치환기를 함유하는 알킬티오기 (즉, 화학식 -S-알킬인 기)를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "단당류"는 단당으로서의 그의 관용적 의미를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "아미노산"은 아미노기 및 카르복실기를 모두 함유하는 분자를 나타낸다. 아미노산의 실시형태는 α-아미노산, 즉, 일반 화학식 HOOC-CH(NH2)-(측쇄)의 카르복실산을 포함한다.
아미노산의 측쇄는 자연 발생 및 비-자연 발생 부분을 포함한다. 비-자연 발생 (즉, 비천연) 아미노산 측쇄는 자연 발생 아미노산 측쇄 대신 사용되는 부분, 예를 들어, 아미노산 유사체이다 [예를 들어, 레닝거(Lehninger), Biochemistry, 제2판, 워쓰(Worth) 출판사, 1975, 페이지 73-75가 참조로서 본 명세서에 도입된다].
바람직한 α-아미노산은 D 배위(configuration), L 배위 또는 라세미체인 글리신, 알라닌, 프롤린, 글루탐산, 및 라이신을 포함한다.
추가로 대표적인 α-아미노산의 측쇄를 하기 표 i에 나타내었다:
Figure 112007026911190-PCT00037
Figure 112007026911190-PCT00038
용어 "Glc"는 글루코스를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "푸란"은 푸릴 치환기를 나타낸다. 푸란의 "위치 2" 또는 "2 위치"는 푸란의 특정 고리 탄소를 나타내는 당업계의 표준 명명법에 의한다. 추가로, "결합 푸란"은 다른 고리 구조의 2 개의 원자를 결합하는 푸란기이며, 예를 들어, 특히 12 및 13 위치에서의 피롤로카르바졸이다. 용어 "2 및 5 위치를 통한 결합 푸란"은, 예를 들어 피롤로카르바졸인, 다른 고리 구조로 푸란을 결합시키는 결합 푸란 상의 위치를 나타낸다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술적, 과학적 용어들은 본 발명이 관련된 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 비슷하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있으나, 바람직한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 모든 발간물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 전체로서 참고문헌으로 본 명세서에 도입된다. 충돌이 있는 경우, 정의를 비롯한 본 문헌에 따를 것이다. 달리 나타내지 않는다면, 본 명세서에 기재된 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 제한하려는 것이 아니다. 본 발명의 다양한 특징 및 장점은 하기 발명의 상세한 설명 및 청구범위를 통해 명확해 질 것이다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용 가능한 산 부가 염, 금속 염, 암모늄 염, 유기 아민 부가 염 및 아미노산 부가 염을 비롯한 제약상 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 제약상 허용 가능한 산 부가 염의 예로는, 히드로클로라이드, 술페이트 및 포스페이트와 같은 무기 산 부가염; 및 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 시트레이트와 같은 유기 산 부가염 등을 들 수 있다. 제약상 허용 가능한 금속 염의 예로는, 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리금속 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염 및 아연 염 등을 들 수 있다. 제약상 허용 가능한 암모늄 염의 예로는 암모늄 염 및 테트라에틸 암모늄 염 등을 들 수 있다. 제약상 허용 가능한 또는 유기 아민 부가 염의 예로는 모르폴린 및 피페리딘의 염 등을 들 수 있다. 제약상 허용 가능한 아미노산 부가 염의 예로는 라이신, 글리신 및 페닐알라닌의 염 등을 들 수 있다.
투여량 및 제형
치료 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 대상체의 신체에서 활성제가 그의 작용 부위와 접촉하도록 하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 개별 치료제로서, 또는 다른 치료제 (예를 들어, 진통제)와 함께, 약제와 관련하여 사용하기 위해 입수가능한 임의의 종래 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 본원에 기재된 질환 및 장애의 치료가 필요한 대상체에게 상기 질환 및 장애의 치료를 위한 치료유효량으로 투여된다.
치료유효량은 당업자인 주치 진단 의사가 종래의 기술을 이용하여 용이하게 결정할 수 있다. 효과적 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 적당한 부형제와 혼합된 활성제의 제형 및 투여 경로를 비롯한 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 처음엔 보다 낮은 투여량 수준으로 화합물을 투여하고, 원하는 효과를 나타낼 때까지 점점 투여량을 증가시킨다.
전형적 투여량 범위는 1일 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg이고, 바람직한 투여량은 1일 체중 1 kg 당 약 0.01mg 내지 10 mg이다. 성인의 바람직한 1일 투여량에는 약 25, 50, 100 및 200 mg이 포함되며, 어린이에게는 이와 동등하게 투여한다. 화합물을 하나 이상의 단위 투여 형태로 투여할 수 있다. 단위 투여량의 범위는 1일 1 내지 4회 투여로 약 1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 1일 2회 투여로 약 10 mg 내지 약 300 mg이다. 유효 투여량을 기술하는 다른 방법에서, 경구 단위 투여량은 대상체에서 약 0.05 내지 20 ㎍/ml, 바람직하게는 약 1 내지 20 ㎍/ml의 혈청 수준을 달성하는 데 필요한 양이다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 부형제는 예를 들어, 문헌[레밍턴(Remington): The Science and Practice of Pharmacy, 제20판; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams ＆ Wilkins: 필라델피아, PA, 2000]에 기술된 바와 같이, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 기초하여 선택한다. 조성물을 활성제(들)의 방출을 제어하고/제거하거나 지연시키도록 제형화될 수 있는데, 그 예로는 속용성 제형, 변형-방출형 제형 또는 지연-방출형 제형이 있다. 그러한 제어-방출 또는 연장-방출 조성물은 예를 들어, 생체적합성인 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 또는 당업계에 공지된 다른 고체 또는 반고체 중합성 매트릭스를 이용할 수 있다.
조성물은 경구 수단; 정맥내, 근육내 및 피하 경로를 비롯한 비경구 수단; 국소 또는 경피 수단; 직장, 질, 설하 및 구강 경로를 비롯한 경점막 수단; 안과 수단; 또는 흡입 수단에 의한 투여용으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여를 위해, 특히 정제, 캡슐제 또는 시럽제의 형태로; 비경구 투여를 위해, 특히 액상 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼의 형태로; 비강내 투여를 위해, 특히 분말제, 점비제 또는 에어로졸의 형태로; 또는 국소 투여를 위해, 예컨대 크림제, 연고제, 용액제, 현탁액제, 에어로졸, 분말제 등으로 제조된다.
경구 투여를 위해, 정제, 환제, 분말제, 캡슐제, 트로키제 등은 하나 이상의 하기 물질을 함유할 수 있다: 희석제 또는 충전제 (예컨대, 전분 또는 셀룰로오스), 결합제 (예컨대, 미정질 셀룰로오스, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈), 붕해제 (예컨대, 전분 또는 셀룰로오스 유도체), 윤활제 (예컨대, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트), 활택제 (예컨대, 콜로이드성 이산화규소), 감미제 (예컨대, 수크로스 또는 사카린), 또는 향미제 (예컨대, 페퍼민트 또는 체리향 향미제). 캡슐제는 임의의 상기 열거한 부형제를 함유할 수 있고, 추가로 반-고체 또는 액상 담체 (예컨대, 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 고체 경구 투여 형태는 당, 셸락 또는 장 제제로 코팅될 수 있다. 액상 제제는 수성 또는 오일성 현탁액제, 용액제, 에멀젼, 시럽제, 엘릭시르 등의 형태이거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용하여 재구성되는 건조 제품으로 존재할 수 있다. 그러한 액상 제제는 종래의 첨가제 (예컨대, 계면활성제, 현탁화제, 유화제, 희석제, 감미제 및 향미제, 염료 및 보존제)를 함유할 수 있다.
조성물은 또한 비경구적으로 투여될 수도 있다. 주사용으로 적합한 제약 형태로는 예를 들어, 살균 수용액제 또는 현탁액제가 있다. 수성 담체로는 알코올과 물의 혼합물, 완충 매질 등이 있다. 비수성 용매로는 알코올 및 글리콜 (예컨대, 에탄올 및 폴리에틸렌 글리콜), 오일 (예컨대, 식물성 오일), 지방산 및 지방산 에스테르 등이 있다. 계면활성제 (예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스), 등장화제 (예컨대, 염화나트륨), 유체 및 영양분 보충물, 전해질 보충물, 활성 화합물의 방출을 제어하는 물질 (예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 각종 공중합체), 항균제 (예컨대, 클로로부탄올 또는 페놀), 완충제 등을 비롯한 다른 성분이 첨가될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 다중 투여 바이알 중에 내재될 수 있다. 활성 화합물의 비경구 전달에 잠재적으로 유용한 다른 시스템으로는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 이식형 주입 시스템 및 리포좀이 있다.
다른 가능한 투여 방식으로는 흡입용 제형이 있으며, 그 예로는 건조 분말, 에어로졸 또는 액적과 같은 수단이 있다. 이들은 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액, 또는 점비제의 형태로 투여하거나 비내 도포되는 겔로서 투여하는 오일성 용액일 수 있다. 국소용 제형은 연고제, 크림제 또는 겔의 형태이다. 전형적으로, 이들 형태는 담체 (예컨대, 바셀린, 라놀린, 스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합), 및 유화제 (예컨대, 소듐 라우릴 술페이트) 또는 겔화제 (예컨대, 트라가칸스)를 포함한다. 경피 투여용으로 적합한 제형은 저장고 또는 미세저장고 시스템, 접착성 확산-제어 시스템 또는 매트릭스 분산형 시스템의 개별 패치로 존재할 수 있다. 구강 투여용 제제로는, 예를 들어 로젠지 (lozenge) 또는 파스틸 (pastille)이 있고, 이는 또한 향미 기재 (예컨대, 수크로스 또는 아카시아) 및 다른 부형제 (예컨대, 글리코콜레이트)를 포함할 수도 있다. 직장 투여에 적합한 제형은, 바람직하게는 고체 기재 담체 (예컨대, 코코아 버터)와 함께 단위-투여 좌제로 존재하며, 이는 살리실레이트를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 제약에서 단독 활성제로 사용될 수 있거나 다른 활성제, 예를 들어 다른 NGF 억제제 또는 건선 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
건선은 표피 내에서 각질세포의 과다증식에 의한 피부 장애이다. NGF는 인간 각질세포에 의하여 건선성 병변 및 외상 부위에서 증가된 양으로 생성 및 분비된다. 본 발명의 물질은 NGF의 유사분열촉진 효과, 특히 그것의 수용체에 결합한 NGF의 다운스트림 효과의 억제제 및 본 발명의 방법에 따른 그들의 용도를 제공한다. 추가적으로, 이러한 물질들은 또한 증식성 피부 질환, 특히 건선의 억제 및 본 발명에 따른 증식성 피부 질환과 관련된 증상의 완화에 유용하다.
- 건선에 대한 대부분의 임상시험은 정량화를 위하여 건선 부위 및 중증도 지수 (PASI)를 사용하였고, 여기서 75% 감소 (PASI 75)는 시험의 1차 종료 시기의 기준이다. 일부 당업계에서는 50% 감소 (PASI 50)가 상당한 호전을 초래하며 질환을 갖는 환자의 삶의 질에 상당한 향상을 제공한다는 것이 보고되었다.
- 치료를 받는 환자는 피부과 의사 또는 전문 의사에 의하여 건선을 겪는 신체 각 부위에 대하여 분석되었다. 신체의 각 부위는 평균 플라크 또는 그 영역내의 플라크의 전반적인 상태에 대한 홍반, 낙설 및 두께로 측정되었다. 플라크는 검사일에 실제로 보이는 것으로 측정하였고, 시작 시점의 상태와 비교하지 않았다.
PASI 스코어링
PASI 스코어는 O 내지 72의 범위일 수 있다. 피부 질환 중증도는 다음과 같이 스코어링된다:
10%, 30%, 20% 및 40%의 총 신체 표면적(BSA)에 각각 상응하는 머리, 몸통, 상부 사지 및 하부 사지의 4 개의 주요 신체 부위를 평가한다. 각 신체 부위에 대한 건선성 병발의 부위에는 다음과 같이 병발의 정도에 따른 수치가 부여된다.
- 0 = 병발이 없음
1 = <10% 병발
2 = 10% 내지 <30% 병발
3 = 30% 내지 <50% 병발
4 = 50% 내지 <70% 병발
5 = 70% 내지 <90% 병발
6 = 90% 내지 100% 병발
BSA 측정의 일반 사항은 다음과 같다:
- 질환을 겪는 부위의 현재 활성 질환만을 포함
- 작고 분산된 병변에서는 측정시 병변 사이의 피부는 포함하지 않음
- 중앙이 투명한 플라크에서는, 염증을 일으킨 외부 고리만을 계산
- 잔류 과색소침착, 색소침착저하증, 색소침착된 황반 또는 미만성 약
분홍변은 포함하지 않음
- 목 - 머리에 포함
- 둔부 - 하부 사지에 포함
- 겨드랑이 - 몸통에 포함
- 성기 - 몸통에 포함
- 몸통 및 하부 사지의 분리 - 서혜관이 앞에서 몸통과 다리를 분리함
또한, 건선성 병변의 중증도의 3 가지 주요 징후 - 홍반 (E), 두께 (T), 및 낙설 (S) - 은 각 신체 부위에 대하여, O은 피부 병발이 전혀 없음을 나타내고 4는 가능한 가장 중증의 병발을 나타내는 척도 (0-4)로 평가된다.
건선성 병변 징후
1. 2. 홍반a 3. 낙설 4. 두께
1) O=없음 2) 1=약함 3) 2=중등도 4) 3=중증 5) 4=심한 중증 발적이 없음 연한 발적 발적 착색 진하거나 밝은 발적 착색 심한 발적 착색; 검거나 짙은 발적 착색 낙설이 없음 부분적으로 병변을 덮는 미세한 인설 대부분 또는 모든 병변을 덮는 미세 내지 조대한 인설 조대한 비-강인성 인설이 우세함 대부분 또는 모든 병변을 덮음 대부분 또는 모든 병변상의 조대하고 두꺼운 강인성 인설; 거친 표면 정상 피부보다 상승되지 않음 약하지만 분명한 상승이 있고, 전형적으로 가장자리가 불명확하거나 경사짐 거칠거나 경사진 가장자리를 갖는 중간 정도의 상승 전형적으로 굳거나 가파른 가장자리를 갖는 현저한 상승 전형적으로 굳고 가파른 가장자리를 갖는 매우 현저한 상승
a잔류 과색소침착, 색소침착저하증, 색소침착된 황반, 또는 미만성 약 분홍변은 홍반에 포함하지 않음.
PASI 계산
PASI 계산을 위하여, 3 가지 주요 징후에 대한 중증도 등급의 합을 질환을 겪는 부위의 수치 및 4 가지 신체 부위의 백분율 변수와 곱한다. 이 후 다음의 식과 같이 이 값들을 더한다:
PASI = 0.1 (Eh + Th + Sh) Ah + 0.3 (Et + Tt + St) At +
0.2 (Eu + Tu + Su) Au + 0.4 (El+ Tl + Sl) Al
행 6) 5. 머리 6. 몸통 7. 상부 사지 8. 하부 사지
1 7) 홍반a 8) 9) 10) 11)
2 12) 두께a
3 13) 낙설a
4 14) 각 열의 합
5 15. 병발의 정도b
6 16) 4 행과 5 행의 곱
7 17) x 0. 10 x 0.30 x 0.20 x 0.40
8 18) 6 행과 7 행의 곱
9 19) 총 PASI (8 행의 각 열을 더함)
a건선성 병변의 중증도 등급: O=없음, 1=약함, 2=중등도, 3=중증, 4=심한 중증.
b건선성 병발 부위의 등급: O=없음, 1=<10%, 2=10% 내지 <30%, 3=30% 내지 <50%, 4=50% 내지 <70%, 5=70% 내지 <90%, 6=90% 내지 100%.
PASI 스코어는 각 환자에 대하여 연구 시작 시점 및 최종 연구 평가 시점에서 측정하였다. PASI-50 및 PASI-75 기준을 충족하는 환자의 수를 측정하였고, 여기서 PASI-50은 시작 시점보다 50% 이상의 PASI 스코어 감소를 보이는 경우로 정의되며, PASI-75는 75% 이상의 PASI 스코어 감소를 보이는 경우로 정의된다.
실시예 1
Trk 억제 시험
각질세포 증식 억제의 후보 화합물은 trkA와 관련된 티로신 키나제 활성을 억제하는 능력에 따라서 선택될 수 있다. NGF와 결합되면, trkA는 그것의 티로신 키나제 도메인의 작용의 결과로 자동인산화가 된다 [카프란(Kaplan) 등. Nature 350:158-160, 1991].
후보 화합물은 종래 기재된 바와 같이 [앙게레스(Angeles) 등, Anal. Biochem. 236: 49-55, 1996] ELISA-기재 분석을 사용하여 바쿨로바이러스-발현 인간 trkA 세포질 도메인의 키나제 활성 억제 능력을 시험하였다. 간단하게, 96-웰 마이크로타이터 플래이트를 기질 용액 (재조합 인간 포스포리파제 C-γl/글루타티온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질) [로틴(Rotin) 등, EMBO J., 11: 559-567, 1992]으로 코팅시킨다. 억제 연구는 50 mM Hepes, pH 7.4, 4OμM ATP, 10 mM MnCl2, 0.1% BSA, 2% DMSO 및 다양한 농도의 억제제를 함유하는 100 μ1 분석 혼합물에서 수행하였다. trkA 키나제를 첨가하여 반응을 시작하고 37oC 에서 15분 동안 진행되도록 놓아두었다. 이후 포스포티로신에 대한 항체 (UBI)를 첨가한 후, 2차 효소-결합 항체, 알칼리성 포스파타제-표지 염소 항-마우스 IgG (Bio-Rad)를 첨가하였다. 결합 효소의 활성은 증폭 검출 시스템 (Gibco-BRL)을 통하여 측정하였다. 억제 데이타는 그래패드 프리즘(GraphPad Prism)에서 S자형 용량-반응 (가변 기울기) 방정식을 사용하여 분석하였다. 50% 키나제 활성의 억제를 유발하는 농도를 "IC50"으로 나타낸다.
실시예 2
신장 및 전립선암의 병력과 관절염 통증 및 만성 기관지염이 있는 70세의 백인 남자 환자가 발목 부위에 중증 건선을 보이고 있었다. 이 환자를 레스타우르티닙 60 mg 1일 2회의 투여량으로 치료를 시작하였다. 레스타우르티닙을 1일 2회 경구 용액으로 25 mg/mL 농도에서 폴리소르베이트 80 NF (10 mL) 및 프로필렌 글리콜 USP (10 mL) 내에서, 주스로 희석하여 투여하였다. 다음 주스들이 레스타우르티닙 투여에 사용 가능하다: 포도, 파인애플, 사과, V8® 100% 야채 주스 및 오렌지 주스 (무펄프). 시작부터 29일이 지난 후, 투여량을 80 mg 1일 2회로 증가시켰다. 치료 시작 후 60일이 되는 날, 환자의 건선이 비교적 완화된 것을 관찰하였다.
실시예 3
10% 이상의 신체 표면 부위 병발의 특징을 갖는 중등도 내지 중증의 건선을 갖는 환자를 선택하였다. 환자에게 레스타우르티닙 제약 조성물을 60 mg 1일 2회의 투여량으로 투여하였다.
치료중인 환자는 피부과 의사 또는 전문 의사에 의하여 건선을 겪는 신체 각 부위에 대하여 분석되었다. 신체의 각 부위는 평균 플라크에 대한 홍반, 낙설 및 두께 또는 그 영역내의 플라크의 전반적인 상태로 등급을 매겼다. 플라크는 검사일에 실제로 보이는 것으로 측정하였고, 시작 시점의 상태와 비교하지 않았다.
PASI 스코어는 환자에 대하여 연구 시작 시점 및 최종 연구 평가 시점에서 측정하였다. 환자가 시작 시점보다 50% 이상의 PASI 스코어 감소를 보이는 경우로 정의되는 PASI-50 클래스에 포함되는지, 75% 이상의 PASI 스코어 감소를 보이는 경우로 정의되는 PASI-75 클래스에 포함되는지가 결정되었다.
당업자는 상기 내용에 비추어 본 발명의 수많은 변형 및 변동이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 따라서 첨부된 청구항의 범위 내에서, 본 발명은 본원에서 구체적으로 설명한 것과 다르게 실시될 수 있으며, 본 발명의 범위는 이러한 모든 변동을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (16)

  1. trk 억제제인 화합물의 치료유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 증식성 피부 질환의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, trk 억제제가 다음 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약상 허용 가능한 염 형태인 방법.
    Figure 112007026911190-PCT00039
    상기 식에서:
    고리 B 및 F는 독립적으로, 페닐 또는 헤테로아릴이고;
    R1은 H; 알킬; 아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; -COR9; -OR10; -CONR7R8; -NR7R8; -(CH2)pNR7R8; -(CH2)pOR10; -O(CH2)pOR10; 또는 -O(CH2)pNR7R8이고;
    R2는 H; -SO2R9; -CO2R9; -COR9; 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬; 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐; 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐; 또는 5 내지 7 개의 탄소를 갖는 단당류
    (여기서 단당류의 각 히드록실기는 독립적으로, 임의로 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 알킬카르보닐옥시 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시로 치환되고;
    여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 1 내지 3 개의 R27 기로 치환됨)이고;
    R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로, H; 아릴; 헤테로아릴; F; Cl; Br; I; -CN; CF3; -NO2; -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; -CH2OR14; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CONR7R8; -S(0)yR11; -CO2R9; -COR9; -CONR7R8; -CHO; -CH=NOR11; -CH=NR9; -CH=NNR12R13; -(CH2)pS(0)yR9; -CH2SR15; -CH2S(0)yR14; -(CH2)pNR7R8; -(CH2)pNHR14; 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬; 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐; 또는 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐
    (여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 1 내지 3 개의 R27 기로 치환됨)이고;
    X 는:
    임의로 OH; =O; =NOR11; OR11; -OCOR9; -OCONR7R8; -O(CH2)pNR7R8; -O(CH2)pOR10; 아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴; -SO2R9; -CO2R9; -COR9; 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬; 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐; 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐; 또는 5 내지 7 개의 탄소를 갖는 단당류 중 하나 이상으로 치환된 1 내지 3 개의 탄소를 갖는 알킬렌
    (여기서 단당류의 각 히드록실기는 독립적으로, 임의로 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 알킬카르보닐옥시 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시로 치환되고;
    여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 1 내지 3 개의 R27 기로 치환됨)이고;
    -O-; -S(O)y-; N(R16); -CH2Z-; -Z-CH2-; 또는 -CH2ZCH2-
    (여기서 Z는 C(OR11)(R11), O, S, C(=O), C(=NOR11) 또는 NR11; 또는 CHR16이고;
    여기서 R16 및 R2는 임의로 함께 연결되어 위치 2와 5를 통한 결합 푸란을 형성할 수 있고, 결합 푸란의 위치 2와 5는 임의로 각각 R28과 R29로 치환되며; 결합 푸란의 위치 3은 R17 및 R18로 이치환됨)이고;
    A1 및 A2는 독립적으로, H, -OR11, -SR11 또는 -N(R11)2이거나; 또는 함께 연결 되어, =O, =S 또는 =NR11 부분을 형성하며;
    B1 및 B2는 독립적으로, H, -OR11, -SR11 또는 -N(R11)2이거나; 또는 함께 연결되어, =O, =S, 또는 =NR11 부분을 형성하며; 단, A1 및 A2 또는 B1 및 B2 쌍 중 적어도 하나가 함께 연결되어 =O를 형성하고;
    R7 및 R8은 독립적으로, H 또는 1 내지 4 개 탄소의 알킬이거나 또는 이들이 결합한 질소와 함께, 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R9은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R10은 H 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
    R11은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R12 및 R13은 독립적으로, H, 알킬, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 이들이 결합한 질소와 함께, 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R14은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
    R15은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
    R16은 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R17은 OH, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-n-알킬 또는 2 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-아실이고;
    R18은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, CONHC6H5 또는 CH2Y
    (여기서 Y는 OR19, SOR20, NR21R22, 또는 SR23; N3; CO2R15; S-Glc; CONR24R25; CH=NNHCONH2; CONHOR10; CH=NOR10; CH=NNHC(=NH)NH2;
    Figure 112007026911190-PCT00040
    ; CH=NN(R26)2; 또는 CH2NHCONHR16임)이거나; 또는
    R17 및 R18은 임의로 함께 연결되어 -CH2NHC02-, -CH2OC(CH3)2O-, =O 또는 -CH2N(CH3)CO2-를 형성할 수 있고;
    R19은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬 또는 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 아실이고;
    R20는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴 또는 질소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기이고;
    R21 및 R22는 독립적으로, H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, Pro, Ser, Gly, Lys 또는 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 아실이고, 단, R21 및 R22 중 오직 하나만이 Pro, Ser, Gly, Lys 또는 아실이고;
    R23는 아릴, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬 또는 질소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기이고;
    R24 및 R25는 독립적으로, H; 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬; 페닐; 또는 1-6 탄소의 히드록시알킬이거나; 또는 이들이 결합한 질소와 함께, 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R26는 아릴이고;
    R27은 아릴; 헤테로아릴; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; O-테트라히드로피라닐; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CO2R9; -NR10CONR7R8; -NHC(=NH)NH2; -NR10SO2R9; -S(0)yR11; -CO2R9; -CONR7R8; -CHO; -COR9; -CH2OR7; -CH=NNR12R13; -CH=NOR11; -CH=NR9; -CH=NNHCH(N=NH)NH2; -SO2NR12R13; -PO(OR11)2; 또는 -OR14이고;
    R28은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴알킬, -(CH2)pOR10, -(CH2)pOC(=O)NR7R8 또는 -(CH2)pNR7R8이고;
    R29는 수소, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴알킬, -(CH2)pOR10, -(CH2)pOC(=O)NR7R8 또는 -(CH2)pNR7R8이고;
    p는 1 내지 4의 정수이고; 및
    y는 0, 1 또는 2이다.
  3. 제1항에 있어서, trk 억제제가 다음 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약상 허용 가능한 염 형태인 방법.
    Figure 112007026911190-PCT00041
    상기 식에서:
    R1은 H; 알킬; 페닐; 7 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴알킬; 5-6 원 헤테로 아릴; 헤테로아릴알킬; -COR9; -OR10; -CONR7R8; -NR7R8; -(CH2)pNR7R8; -(CH2)pOR10; -O(CH2)pOR10; 또는 -O(CH2)pNR7R8이고;
    R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로, H; 페닐; 5-6 원 헤테로아릴; F; Cl; Br; I; -CN; CF3; -NO2; -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; -CH2OR14; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CONR7R8; -S(0)yR11; -CO2R9; -COR9; -CONR7R8; -CHO; -CH=NOR11; -CH=NR9; -CH=NNR12R13; -(CH2)pS(0)yR9; -CH2SR15; -CH2S(0)yR14; -(CH2)pNR7R8; -(CH2)pNHR14; 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬; 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알케닐; 또는 2 내지 8 개의 탄소를 갖는 알키닐
    (여기서 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 임의로 1 내지 3 개의 R27 기로 치환됨)이고;
    X는 -CH- 또는 N이고;
    A1 및 A2는 독립적으로, H, -OR11, -SR11 또는 -N(R11)2이거나; 또는 함께 연결되어, =O, =S 또는 =NR11 부분을 형성하며;
    B1 및 B2는 독립적으로, H, -OR11, -SR11 또는 -N(R11)2이거나; 또는 함께 연결 되어, =O, =S 또는 =NR11 부분을 형성하고; 단, A1 및 A2 또는 B1 및 B2 쌍 중 적어도 하나가 함께 연결되어 =O를 형성하며;
    R7 및 R8은 독립적으로, H 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이거나, 또는 이들이 결합한 질소와 함께 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R9은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R10은 H 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
    R11은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R12 및 R13은 독립적으로, H, 알킬, 6 내지 10 개 탄소를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 이들이 결합한 질소와 함께 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R14은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
    R15은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
    R17은 OH, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-n-알킬 또는 2 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-아실이고;
    R18은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, CONHC6H5 또는 CH2Y
    (여기서 Y는 OR19; SOR20; NR21R22; 또는 SR23; N3; CO2R15; S-Glc; CONR24R25; CH=NNHCONH2; CONHOR10; CH=NOR10; CH=NNHC(=NH)NH2;
    Figure 112007026911190-PCT00042
    ; CH=NN(R26)2; 또는 CH2NHCONHR16임) 이거나; 또는
    R17 및 R18이 함께 연결되어 -CH2NHCO2-, -CH2OC(CH3)20-, =O 또는 -CH2N(CH3)CO2-를 형성하고;
    R19은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬 또는 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 아실이고;
    R20는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴 또는 질소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기이고;
    R21 및 R22는 독립적으로, H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, Pro, Ser, Gly, Lys 또는 2 내지 5 개의 탄소를 갖는 아실이고, 단, R21 및 R22 중 오직 하나만이 Pro, Ser, Gly, Lys 또는 아실이고;
    R23는 아릴, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬 또는 질소 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬기이고;
    R24 및 R25는 독립적으로, H; 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬; 페닐; 또는 1-6 탄소의 히드록시알킬이거나; 또는 이들이 결합한 질소와 함께, 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R26는 아릴이고;
    R27은 아릴; 헤테로아릴; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; O-테트라히드로피라닐; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CO2R9; -NR10CONR7R8; -NHC(=NH)NH2; -NR10SO2R9; -S(0)yR11; -CO2R9; -CONR7R8; -CHO; -COR9; -CH2OR7; -CH=NNR12R13; -CH=NOR11; -CH=NR9; -CH=NNHCH(N=NH)NH2; -SO2NR12R13; -PO(OR11)2; 또는 -OR14이고;
    R28은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴알킬, -(CH2)pOR10; -(CH2)pOC(=O)NR7R8 또는 -(CH2)pNR7R8이고;
    R29은 수소, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴알킬, -(CH2)pOR10; -(CH2)pOC(=O)NR7R8 또는 -(CH2)pNR7R8이고;
    p는 1 내지 4의 정수이고; 및
    y는 0, 1 또는 2이다.
  4. 제3항에 있어서, trk 억제제가 다음 화학식을 갖는 화합물인 방법.
    Figure 112007026911190-PCT00043
  5. 제1항에 있어서, trk 억제제가 다음 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약상 허용 가능한 염 형태인 방법.
    Figure 112007026911190-PCT00044
    상기 식에서:
    R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로, H; 페닐; F; Cl; -OR10; -NR7R8; -CHO; -(CH2)pNR7R8; 또는 1 내지 8 개의 탄소를 갖는 알킬 (여기서 알킬기는 임의로 1 내지 3 개의 R27 기로 치환됨)이고;
    X는 -CH- 또는 N이고;
    R7 및 R8은 독립적으로, H 또는 1 내지 4 개 탄소의 알킬이거나, 또는 이들이 결합한 질소와 함께, 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R9은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R10은 H 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
    R11은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R12 및 R13은 독립적으로, H, 알킬, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 이들이 결합한 질소와 함께, 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R14은 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
    R17은 OH, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-n-알킬 또는 2 내지 6 개의 탄소를 갖는 O-아실이고;
    R18은 H, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, CONHC6H5; CH20H; CH20CH3; CH2OC(CH3)3; CH2NH2; CO2CH3; CONR24R25이고;
    R24 및 R25는 독립적으로, H; 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 알킬; 페닐; 또는 1-6 개 탄소의 히드록시알킬이거나; 또는 이들이 결합한 질소와 함께, 5 내지 7 원 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    R27은 아릴; 헤테로아릴; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -OR10; -O(CH2)pNR7R8; -OCOR9; -OCONHR9; O-테트라히드로피라닐; -NR7R8; -NR10COR9; -NR10CO2R9; -NR10CONR7R8; -NHC(=NH)NH2; -NR10SO2R9; -S(0)yR11; -CO2R9; -CONR7R8; -CHO; -COR9; -CH2OR7; -CH=NNR12R13; -CH=NOR11; -CH=NR9; -CH=NNHCH(N=NH)NH2; -SO2NR12R13; -PO(OR11)2; 또는 -OR14이고;
    R28은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴알킬, -(CH2)pOR10, -(CH2)pOC(=O)NR7R8 또는 -(CH2)pNR7R8이고;
    R29은 수소, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시, 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 아릴알킬, -(CH2)pOR10, -(CH2)pOC(=O)NR7R8 또는 -(CH2)pNR7R8이고;
    p는 1 내지 4의 정수이고; 및
    y는 O, 1 또는 2이다.
  6. 제1항에 있어서, trk 억제제가 다음 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 제약상 허용 가능한 염 형태인 방법.
    Figure 112007026911190-PCT00045
    상기 식에서:
    X는 CH 또는 N이고;
    R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로, H, Cl, 1-4 개 탄소의 알킬, -OR10, CH20H, CHO, NH2, CH2NH2,CH2OCH, CH20C(CH3)3 또는 CONH2이고;
    R10은 H 또는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬이고;
    R17은 OH, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 O-n-알킬이고;
    R18은 H, CH20H, CO2CH3, CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3 또는 CO2CH(CH3)2이고; 또는
    R28은 CH3이고; 및
    R29은 H 또는 CH3이다.
  7. 제1항에 있어서, trk 억제제가 다음 화학식을 갖는 화합물인 방법.
    Figure 112007026911190-PCT00046
  8. 제1항에 있어서, trk 억제제가 다음 화학식을 갖는 화합물인 방법.
    Figure 112007026911190-PCT00047
  9. 제1항에 있어서, 증식성 피부 질환이 화학선 각화증, 기저세포암, 편평상피암, 섬유성 조직구종, 융기성 피부섬유육종, 혈관종, 화염상모반, 황색종, 카포시 육종, 비만세포증, 균상식육종, 흑색점, 모반세포성 모반, 악성흑색점, 악성흑색종, 전이성 암종 또는 건선인 방법.
  10. 제2항에 있어서, 증식성 피부 질환이 화학선 각화증, 기저세포암, 편평상피암, 섬유성 조직구종, 융기성 피부섬유육종, 혈관종, 화염상모반, 황색종, 카포시 육종, 비만세포증, 균상식육종, 흑색점, 모반세포성 모반, 악성흑색점, 악성흑색종, 전이성 암종 또는 건선인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 증식성 피부 질환이 화학선 각화증, 기저세포암, 편평상피암, 섬유성 조직구종, 융기성 피부섬유육종, 혈관종, 화염상모반, 황색종, 카포시 육종, 비만세포증, 균상식육종, 흑색점, 모반세포성 모반, 악성흑색점, 악성흑색 종, 전이성 암종 또는 건선인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 증식성 피부 질환이 화학선 각화증, 기저세포암, 편평상피암, 섬유성 조직구종, 융기성 피부섬유육종, 혈관종, 화염상모반, 황색종, 카포시 육종, 비만세포증, 균상식육종, 흑색점, 모반세포성 모반, 악성흑색점, 악성흑색종, 전이성 암종 또는 건선인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 증식성 피부 질환이 건선인 방법.
  14. 제2항에 있어서, 증식성 피부 질환이 건선인 방법.
  15. 제7항에 있어서, 증식성 피부 질환이 건선인 방법.
  16. 제8항에 있어서, 증식성 피부 질환이 건선인 방법.
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