NL195077C - Farmaceutisch preparaat dat 17-allyl,14-dihydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methocyclohexyl)-1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,0#4,9]octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon bevat. - Google Patents

Farmaceutisch preparaat dat 17-allyl,14-dihydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methocyclohexyl)-1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,0#4,9]octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon bevat. Download PDF

Info

Publication number
NL195077C
NL195077C NL8802734A NL8802734A NL195077C NL 195077 C NL195077 C NL 195077C NL 8802734 A NL8802734 A NL 8802734A NL 8802734 A NL8802734 A NL 8802734A NL 195077 C NL195077 C NL 195077C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
allyl
formula
med
octacos
Prior art date
Application number
NL8802734A
Other languages
English (en)
Other versions
NL8802734A (nl
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25599336&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL195077(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from AT0295287A external-priority patent/AT400808B/de
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NL8802734A publication Critical patent/NL8802734A/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL195077C publication Critical patent/NL195077C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

1 195077
Farmaceutisch preparaat dat 17-allyl,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3methocyclohexyl)-1-met * hylvinyl]-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-11,28dioxa-4 -azatricyclo[22,3,1,04,9]octacos-18-een- 2,3,10,16-tetraon bevat 5 De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten die een verbinding met formule I omvatten, waarin j R1 en R2 de hydroxylgroep, en ! R3 de allylgroep voorstellen, en n = 2, en het symbool van een lijn en een stippellijn een enkelvoudige binding is, in vrije vorm en/ofin de 10 vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout. 1
De verbindingen met formule I, hun bereiding en hun immunosuppresieve en anti-microbiële werking zijn beschreven in bijvoorbeeld ΕΡΆ 184 162 en J. Antibioties 40 (1987), 1249 1265, evenals oplossingen, bijvoorbeeld in ethanol daarvan.
Vermeld is, dat die verbindingen geschikt zijn voor de behandeling en voorkoming van afstotingsreaties 15 bij transplantaties, auto-immuunziekten, infectieziekten, e.d., waarvoor uitwendige, orale of parenteraie bij voorkeur orale en parenteraie, farmaceutische preparaten worden voorgesteld.
Het is bekend en herhaalde malen vermeld in de literatuur dat cyclosporine A (SandimmunR), een zeer actief immunosuppressief middel, bij plaatselijke toediening in de vorm van een 2 gewVgew. % zalf, vrijwel geen werking uitoefent bij bijvoorbeeld psoriasis (Lancet [1987] blz. 806; J. Invest. Dermatol. 90 [1988] 251).
20 Bij onderzoek op dieren betreffende contactallergieën bij muizen en guinese biggetjes is cyclosporine A slechts actief bij plaatselijke toediening van verbindingen die ten minste 0,1% bevatten en bij varkens is cyclosporine A inactief in preparaten met maximaal 5% cyclosporine A.
Verrassenderwijze werd nu gevonden dat de verbindingen met formule I een uitstekende plaatselijke werking uitoefenen en bij geschikte dosering systemische werking kan worden voorkomen. Ze zijn dus zeer 25 doeltreffend bij varkens indien ze plaatselijk worden toegediend tegen DNFB contactallergieën. Topicale toepassing in deze beschrijving betekent uitsluitend toepassing op de huid. Bij muizen met een oxazolonal·» lergie wordt een veel betere werking, met een factor vein ten minste 25, ten opzichte van cyclosporine A gevonden. Verder oefenen de verbindingenmet formule I eveneens een werking tegen ontstekingen bij plaatselijke toediening aan diermodellen van dermatitis veroorzaakt door irriterende materialen uit Dit Is een 30 indicatie van een algemene anti-inflammatoire werking bij epicutane toediening. Dit wordt bevestigd door de resultaten van in vitro uitgevoerde onderzoekingen: de remming van de door TPA-geinduceerde PGE2-vrijmaking uit macrofagen en de remming van FMLP-en, respectievelijk door caldumionofoor A 23187 gestimuleerde oxydatieve openbreking van humane neutrofiele polymorfkemige leukocyten. De verbindingen met formule I vertonen verder een remmende werking in een celcultuur op de vermeerdering van humane 35 keratinocyten.
De verbindingen met formule I in vrije vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm zijn daarom geïndiceerd voor toepassing bij plaatselijke toediening bij de therapie van inflammatoire en zich snel uitbreidende huidziekten en van cutane aandoeningen van via immunologie verlopende ziekten, zoals psoriasis, atopische dermatitis, contactdermatitis en verder eczemateuze dermatitides, seborroische 40 dermatitis, lichen planus, pemphigus, pemphigus bullosus, epidermolysis bullosa, urticaria, angiooedemen, vasculitiden, erythema’s, cutane eosinofilieën, lupus erythematosus en alopecia areata.
De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat volgens de aanhef gekenmerkt doordat het preparaat in een voor rechtstreekse topicale toepassing geschikte vorm is.
Deze werkingen blijken uit de volgende onderzoeksystemen: 45 1. Bepaling van de werking na plaatselijke toediening bij modellen van allergische of door allergeen geïnduceerde contactdermatitis (DTH-reactie) 1.1. Oxazolonallergie (muizen)
Men bracht 10 pl van een 2%-ige oxazolonoplossing op de huid van de buik van muizen voor sensibilisa-tie. Acht dagen later stelde men ze ten tweede male bloot aan 10 pl van een 2%-ige oxazolonoplossing 50 door toediening aan het perifere, inwendige oppervlak van de oorschelp. 20 Min en 2 uren na de tweede blootstelling trad er provocatie op; de te onderzoeken oplossing werd aangebracht op de plaats van de tweede behandeling. De beoordeling van de remming van de ontsteking met de te onderzoeken verbinding werd uitgevoerd door vergelijkingmet een niet-behandelde groep die alleen behandeld was met het oplosmiddel dat gebruikt werd voor het oplossen van de te onderzoeken verbinding. De dieren werden 24 55 uren na de tweede behandeling gedood en de afgescheiden oorschelpen werden gewogen. Het gewichts-verschil tussen de twee oorschelpen werd toegepast voor de beoordeling; de individuele verschillen in de onderzoekgroep en in de met oplosmiddel behandeld controlegroep werden statistisch vergeleken (door 195077 2 eenvoudige variantieanalyse met daarna de proef volgens Dunnet volgens de normale verdelingsproef indien het een normale verdeling betrof, anders met de Kruskal-Wallis’ U-proef en de Wilcoxon-Mann-Whitney’s U-proef). De werking van de te onderzoeken verbinding werd uitgedrukt in %, op basis van de gemiddelde waarden.
5 In tabel 1 zijn de bij dit model verkregen resultaten voor verbindingen met formule I en cyclosporine A opgenomen. Als oplosmiddel werd ethanol gebruikt.
TABEL 1 10 Verbinding Percentage concentratie Percentage remming A 0,13 65 0,01 65 0,005 52 15 0,002 38 0,0005 35
Cyclosporine A 0,4 71 0,13 56 0,04 26 20 0,01 15 1.2. DNFB allergie (varkens):
Toepassing van dinitrofluorbenzeen (DNFB) of dinitrochloorbenzeen (DNCB) voor het induceren van een 25 contactallergie is een klassieke, experimentele proef die eveneens wordt toegepast bij mensen (P.S.
Friedmann and C. Moss, Models In Dermatology Maibach, Lowe, Ed., deel 2 (1987), blz. 275-281,
Karger-Basel). Gezien de overeenkomst tussen de huid van varkens en mensen werd een overeenkomstig model voor het plaatselijk onderzoeken van verbindingen bij varkens opgesteld. Op de eerste en derde dag werden telkens 100 pl van een 10%-ig DNFB preparaat aangebracht op het inwendige oppervlak van 30 respectievelijk de rechter en linkerdij. Op de 14e dag werd elk varken gemerkt op de rechter-en linkerzijkant van de achterkant met cirkelvormige merktekens met een middellijn van 5 cm (8 merktekens per dier) en -telkens werden 150 μΙ van een 0,5%-ig DNFB preparaat daarop aangebracht. De verbindingen werden in de vorm van galenische preparaten of van een oplossing onderzocht. De dragers werden telkens als placebo-controles gebruikt 35 De te onderzoeken producten werden voorzichtig 4 maal aangebracht (eerst 30 min, daarna 6, 24 en 32 uren na het optreden van de provocatiereactie). Voor elke toediening werden de onderzoekgebieden beoordeeld wat betreft rood worden, opzwellen en consistentie. Daarna werd de verkleuring van de onderzoekgebieden kwantitatief, herhaalde malen, bepaald met een reflectometer. Uit de waarden wat betreft helderheid (L*) en verzadiging (C*) werd de erytheemindex berekend met behulp van de volgende 40 formule: 100 - L* x C*. De gemiddelde erytheemindex is een weerspiegeling van de werking volgens de volgende formule: „ .... delta (placebo)-delta (proef)
Percentageremming = 100 - ^ (pfaSfe)- (24,32,48,56 uren) 45 delta = verschil met de beginwaarde
Klinische beoordeling van de te onderzoeken gebieden geeft duidelijk de verschillen tussen de gebieden aan die met placebo en die met het te onderzoeken materiaal zijn behandeld. Terwijl gebieden diemet placebo zijn behandeld oppervlakken geven die kersenrood, verhoogd en verhard zijn, kunnen de met 50 verbinding A als 5%-ig preparaat (oplossing in 15% dimethylformamide, 42,5% ethanol en 42,5% propyleen-glycol) behandelde oppervlakken nauwelijks van de aangrenzende normale huid worden onderscheiden.
Ze vertonen alleen een enigszins rodere kleur. Het verschil in kleur kan duidelijk worden aangetoond met de reflectometer. Dexamethason vertoont bij dit model in dezelfde concentratie en in hetzelfde preparaat slechts een zwakke werking, terwijl voor cyclosporine A in het geheel geen werking kan worden gevonden.
55 2. Bepaling van de werking na plaatselijke toediening aan het door een irriterend middel geïnduceerde dermatitismodel (muis) 2.1. Door TPA geïnduceerde dermatitis i 3 195077
Huidirritatie met TPA bij onderzoekdieren is een methode voor het onderzoeken van verbindingen wat betreft hun anti-inflammatoire werking na plaatselijke toediening (Maibach, Lowe, Ed. Models in Dermatology, Deel 3 (1987) blz. 86-92, Karger-Basel). Men diende aan NMRI-muizen 10 μΙ van een TPA oplossing aan de binnen- en buitenkant van de rechter oorschelp toe (2x10 pi/ muis = 2 x 0,5 pg TPA/muis). De linker 5 oorschelp werd niet behandeld. De behandeling werd 30 min na de irritatie uitgevoerd, door toediening van 2 x 10 pg van de te onderzoeken oplossing op de geïrriteerde ooroppervlakken, zoals hiervoor werd beschreven. De beoordeling van de te onderzoeken groep geschiedde door vergelijking met een groep waarbij de rechter oorschelp alleen met de irriterende oplossing en met het oplosmiddel dat voor de te onderzoeken verbinding werd gebruikt was behandeld. De dieren werden 6 uren na het aanbrengen van het 10 irriterende middel gedood, de oorschelpen werden afgescheiden en gewogen. Het verschil in gewicht tussen de twee oorschelpen werd benut voor de beoordeling, waarbij de individuele verschillen in de te onderzoeken groepen statistisch werd vergeleken met de individuele verschillen van de controlegroepen (zoals bij , 1.1). De werking van de te onderzoeken verbindingen werd uitgedrukt in percenten op basis van de gemiddelde waarden.
15 De resultaten vergeleken met indomethacine zijn opgenomen in tabel 2. Het gebruikte oplosmiddel is een mengsel van dimethylaceetamide, aceton en ethanol (2:4:4).
TABEL 2 20 Verbinding Percentage concentratie Percentage remming A 3,6 56 1.2 52
Indomethacine 3,6 31 25 1,2 26 2.2. Dermatitis geïnduceerd door crotonolie
Crotonolie wordt vaak als TPA toègepast teneinde een door een irritatiemiddel geïnduceerde dermatitis te 30 induceren, met behulp waarvan verbindingen kunnen worden onder zocht op hun anti-inflammatoire werking (Maibach, Lowe, Ed., Models in Dermatology, deel 3 (1987), blz. 86-92, Kargel-Basel).
Men diende aan de NMRI-muizen 15 pl 0,23%-ige crotonolie (in een mengsel van dimethylaceetamide, aceton en ethanol, 2:4:4) op het inwendige oppervlak van de rechter oorschelp toe. De behandeling geschiedde gelijktijdig met de irritatie, waarbij de te onderzoeken verbinding werd opgelost in de oplossing 35 van het irriterende middel dat op de betreffende plaats van het gehoororgaan werd toegediend. De beoordeling van de te onderzoeken groep geschiedde door vergelijking van de ontsteking met een groep die alleen de irriterende oplossing op de oorschelp ontving. De dieren werden 6 uren na het toedienen van het irriterende middel gedood en de oorschelpen werden afgescheiden en gewogen. Het verschil tussen de gewichten van de twee afzonderlijke oorschelpen werd toegepast voor de beoordeling, door statistische 40 vergelijking van de afzonderlijke verschillen in de onderzoekproef met de afzonderlijke verschillen in de controlegroep (zoals bij 1.1). De werking van de te onderzoeken verbindingen is aangegeven in procenten op basis van de gemiddelde waarden.
De resultaten verkregen met verbinding A vergeleken met indomethacine zijn opgenomen in tabel 3.
45 TABEL 3
Verbinding Percentage concentratie Percentage remming A 3,6 85 50 1,2 64 0,4 52 3,6 96 1.2 63
Indomethacine 0,4 11 55 - 195077 4 3. Remming van de oxydatieve openbreking van humane polymorfkemige neutrofieie leukocyten (remming van FMLP- of respectievelijk, A 23187-gestimuleerde chemiluminescentie)
Polymorfkemige leukocyten (PMNL) werden verkregen uit humaan perifeer bloed (M. Schaude en med., Mycoses 31 (5; 1988) 259-267). Op de dag van de proef werden stamoplossingen van de te onderzoeken 5 verbindingen (500 mg/l) vers bereid in 5% DMSO/RPMI1640. Ter bepaling van de chemiluminescentie (CL) met Biolumat LB 9505 werd gebruik gemaakt van de luminescentieindicator DMNH. Het reactiemengsel voor de bepaling van de CL van PMNL-cellen bestond uit 200 pl PMNL suspensie (5X106 cellen/ml), 100 μΙ van de respectievelijke verdunning van het te onderzoeken materiaal of het oplosmiddelsysteem als controle en 25 μΙ DMNH oplossing (2,5 x 10-6 M). De CL-reactie werd gestart door toevoeging van 100 μΙ van het 10 peptide F£ (4 x 10'6 M) of van het calciumionofoor A 23187 (4x10*° M). De CL-reactie werd 20 sec bij 37°C gemeten gedurende een tijdsverloopvan 20 min. Voor de beoordeling van de resultaten werden drie parameters benut: de piekintensiteit van het uitgestraalde licht, het tijdsverloop tot de piek en het oppervlak onder de reactiekromme. Als minimale remmende concentratie werd de concentratie van de te onderzoeken verbinding gekozen waarbij een significante remming van alle drie parameters kan worden waargenomen 15 (tabel 4).
TABEL 4
Verbinding MIC (μΜ) (FMLP) MIC (μΜ) (A 23187) 20 A 0,005 0,05 4. Remming van de macrofaagactivering (remming van de door TPA-geinduceerde PGES vrijmaking) Peritoneale exudaatcellen van NMRI muizen, die 3 dagen eerder waren behandeld met 1,5 ml thioglycolaat 25 i.p., werden gewonnen door peritoneaal wassen, werden gewassen met deficient PBS en weer gesuspendeerd in DMEM medium aangevuld met 10%-ige FCS. Men bracht 1 x 10® cellen over in elke holte van een plaat met 24 holten en liet de cellen 4 uren bij 37°C en 5% C02 hechten. Daarna werden de cellen 2 meden gewassen met deficient PBS. De verkregen, meer dan 95% zuivere, macrofaagpopulatie werd gestimuleerd met TPA (20 μΙ/1 uur) in een DMEM-medium zonder FCS. De geconditioneerde media werden gecentrifu-30 geerd en de PGE2-gehalten werden bepaald onder toepassing van een 125l-radioimmunoproef. De remming van de PGE2-vrijmak!ng door de te onderzoeken verbindingen werd gemeten als percentage remming ten opzichte van de controles.
De resultaten zijn samengevat in tabel 5: 35 TABEL 5
Verbinding Percentage remming bij 1 μΜ A 30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 2 5. Remming van de vermeerdering van humane keratinocyten 3
Cultures van humane keratonicyten werden verkregen door trypsinering van de humane voorhuid van 4 pasgeborenen of werden verkregen als EpiPack van Clonetics Corp. (San Diego) De keratinocytencultures 5 liet men groeien in cultuurkolven in een aangevuld keratinocytenmedium (KGM). De passages 3-5 van 6 80-90%-ige confluente keratinocyten werden weer gesuspendeerd in KGM met een concentratie van 1x10* 7 cellen/ml en telkens 0,1 ml van deze celsuspensie werd toegevoegd aan een microtiterplaat met 96 holten, 8 of telkens 1 ml van deze celsuspensie werd toegevoegd aan een plaat met 24 holten in aanwezigheid van 9 de te onderzoeken verbinding. Men liet de cellen 48 uren bij 37°C en 5% C02 groeien. Gedurende de 10 laatste 16 uren werd 3H-thymidine opgenomen (microtiter plaat, 1 pCi/holte) en de cellen werden onderzocht 11 op hun morfologie, werden 3 malen gewassen met ijskoude, deficiënte PBS en 2 malen met trichloor- 12 azijnzuur, werden opgelost in 100 μΙ van een 0,1 N natriumhydroxideoplossing die 1% SDS bevatte en 13 daarna werd de radioactiviteit gemeten.
14
Alternatief werden cellen van de plaat met 24 holten getrypsiniseerd (trypsine/EDTA), onderzocht op 15 levensvatbaarheid door uitsluiting met trypan blauw en drievoudige evenredige porties werden geteld in een 16 celteller.
17
Uit de resultaten blijkt dat verbinding A een dosis-afhankelijke vermindering van de vermeerdering 18 veroorzaakt in het concentratietraject van 0,5 tot 5 μΜ (tabel 6).

Claims (4)

5 195077 TABEL 6 « Verbinding Percentage remming t.o.v. de controle 5 Α0,5μΜ 57 A 1 uM 74 Α5μΜ 94 Oplosmiddel 0 10 -- Afkortingen: i DNFB 2,4-dinitrofluorbenzeen 13 DNCB dinitrochloorbenzeen TPA 12-0-tetradecanoylforbol-13-acetaat PGEa prostaglandine E2 FMLP N-formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-fenylalanine DTH late hypersensibiliteit 20 A 23187 caldumionofoor DMSO dimethylsulfoxide DMNH 7-dimethylaminonaftaleen-1,2-dicarbonzuur-hydrazine PMNL polymorfekernige leukocyten CL chemiluminescentle 23 MIC minimale remmende concentratie PBS door fosfaat gebufferde zoutoplossing FCS serum van een foetaal kalf SDS natriumdodecylsulfaat. 30 Verbinding A (FK 506) 17-Allyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-methoxycycloh exyl)-1 methylvinyl [-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-1 1,28-dioxa 4-azatricyclo [222,3,1,04·®] octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon 35 (beschreven op blz. 32 in EP 184 162) (R1, R2 = OH; Rg = allyl; n = 2; enkelvoudige binding) Verbinding A (RK 506) is een product dat uit de natuur is geïsoleerd. Ze heeft een bepaalde stereo-chemische configuratie. Hoewel ze echter beschreven is in EP 184. 162 met uitgebreide kenmerkende waarden, geeft de formule op blz. 32 in EP 184.162 voor FK 506 geen enkele stereochemische configuratie 40 aan. De nauwkeurige configuratie van FK 506 is daarna gepubliceerd, bijvoorbeeld in H. Tanaka en med., J. Am. Chem. Soc. 109 (1987) 5031-5033, T. Kino en med., J. Antibiotics 40 (1987) 1249-1255 en T. Taga en med., Acta Cryst. C43 (1987) 751-753 en schijnt die van formule la te zijn, welke volgens de uitvinding de voorkeur heeft. Met betrekking tot de toe te passen dosis worden bevredigende resultaten - verkregen bij grotere 45 zoogdieren door lokale toediening van een 1-3%-ige concentratie van het actieve bestanddeel een aantal malen per dag, bijvoorbeeld 2 tot 5 malen daags. Voorbeelden van geïndiceerde galenische vormen zijn lotions, gelen en crèmes. 1
1. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding met formule I omvat, waarin R1 en R2 de hydroxylgroep, en R3 de allylgroep voorstellen, en 55 n = 2, en het symbool van een lijn en een stippellijn een enkelvoudige binding is, in vrije vorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout gekenmerkt doordat het preparaat in een voor rechtstreekse, topicale toepassing geschikte vorm is. 195077 6
2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 dat een verbinding met formule la omvat.
3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2 dat 1 -3% actief materiaal bevat ’
4. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2 dat een lotion, gel of crème is. Hierbij 1 blad tekening o
NL8802734A 1987-11-09 1988-11-08 Farmaceutisch preparaat dat 17-allyl,14-dihydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methocyclohexyl)-1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,0#4,9]octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon bevat. NL195077C (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0295287A AT400808B (de) 1987-11-09 1987-11-09 Verwendung von tricyclischen verbindungen zur herstellung von topischen arzneimitteln
AT295287 1987-11-09
DE3742805 1987-12-17
DE3742805 1987-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL8802734A NL8802734A (nl) 1989-06-01
NL195077C true NL195077C (nl) 2003-07-23

Family

ID=25599336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8802734A NL195077C (nl) 1987-11-09 1988-11-08 Farmaceutisch preparaat dat 17-allyl,14-dihydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methocyclohexyl)-1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,0#4,9]octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon bevat.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20050059694A1 (nl)
EP (2) EP0596541B1 (nl)
JP (1) JP2604834B2 (nl)
KR (1) KR0133916B1 (nl)
AU (1) AU619772B2 (nl)
CH (1) CH677448A5 (nl)
CY (1) CY1730A (nl)
DK (1) DK175235B1 (nl)
GB (1) GB2212061B (nl)
HK (1) HK8694A (nl)
NL (1) NL195077C (nl)
PH (1) PH26083A (nl)
SE (2) SE503236C2 (nl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
IE64214B1 (en) * 1989-06-06 1995-07-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases
US5519049A (en) * 1989-06-06 1996-05-21 Fisons Plc Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases
AU635286B2 (en) * 1989-07-05 1993-03-18 Astellas Pharma Inc. Aqueous liquid composition for external use
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
US5215995A (en) * 1989-10-16 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hair revitalizing agent
US5208228A (en) * 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
GB8925797D0 (en) * 1989-11-15 1990-01-04 Fisons Plc Compositions
US5064835A (en) * 1990-03-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
KR0177158B1 (ko) * 1990-03-01 1999-03-20 후지사와 도모기찌로 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제
JPH05504956A (ja) * 1990-03-12 1993-07-29 藤沢薬品工業株式会社 トリシクロ化合物
EP0455427A1 (en) * 1990-04-30 1991-11-06 Merck & Co. Inc. Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
US5190950A (en) * 1990-06-25 1993-03-02 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
US5342935A (en) * 1990-06-25 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
ATE150304T1 (de) * 1990-09-04 1997-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclische verbindungen enthaltende salben
GB2248184A (en) * 1990-09-28 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New use of macrolide compounds for active oxygen-mediated diseases
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5348966A (en) * 1990-10-24 1994-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating pyoderma and Sezary's syndrome using FK 506 and related compounds
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5250678A (en) 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
ZA926812B (en) 1991-09-09 1993-04-28 Merck & Co Inc O-heteroaryl,o-alkylheteroaryl,o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides having immunosupressive activity
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5286731A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory bowel disease
GB9218597D0 (en) * 1992-08-25 1992-10-14 Fisons Plc Novel method of treatment
MY110603A (en) * 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
PL184750B1 (pl) 1994-10-26 2002-12-31 Novartis Ag Kompozycja w postaci emulsji do stosowania miejscowego
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2004210201B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-08 Cipla Limited Topical immunotherapy and compositions for use therein
US7186518B2 (en) * 2003-11-21 2007-03-06 Dade Behring Inc. Method and composition useful for determining FK 506
US8575189B2 (en) * 2008-10-08 2013-11-05 Takata Seiyaku Co., Ltd. Tacrolimus preparation for external applications
EP2308468A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug
CN106074367A (zh) * 2016-07-20 2016-11-09 中山大学中山眼科中心 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4139563A (en) * 1977-07-01 1979-02-13 Merrell Toraude Et Compagnie α-ACETYLENIC DERIVATIVES OF AMINES
DE2964567D1 (en) * 1978-12-21 1983-02-24 Lepetit Spa New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
US4411893A (en) * 1981-08-14 1983-10-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Topical medicament preparations
US4556654A (en) * 1983-06-28 1985-12-03 Warner-Lambert Company Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
CA1272953A (en) * 1984-10-08 1990-08-21 Yuji Makino Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3

Also Published As

Publication number Publication date
SE8804036L (sv) 1989-05-10
US20050059694A1 (en) 2005-03-17
DK175235B1 (da) 2004-07-19
CH677448A5 (nl) 1991-05-31
EP0596541B1 (en) 2000-03-15
GB2212061B (en) 1991-08-28
AU619772B2 (en) 1992-02-06
JPH01157913A (ja) 1989-06-21
SE519137C2 (sv) 2003-01-21
GB2212061A (en) 1989-07-19
PH26083A (en) 1992-02-06
DK620388A (da) 1989-05-10
CY1730A (en) 1994-05-06
EP0315978A2 (en) 1989-05-17
GB8826066D0 (en) 1988-12-14
KR890007736A (ko) 1989-07-05
SE503236C2 (sv) 1996-04-22
EP0315978B1 (en) 1994-10-26
HK8694A (en) 1994-02-04
DK620388D0 (da) 1988-11-07
NL8802734A (nl) 1989-06-01
AU2490288A (en) 1989-05-11
EP0596541A1 (en) 1994-05-11
JP2604834B2 (ja) 1997-04-30
KR0133916B1 (ko) 1998-04-22
SE8804036D0 (sv) 1988-11-08
SE9402558D0 (sv) 1994-07-22
EP0315978A3 (en) 1990-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL195077C (nl) Farmaceutisch preparaat dat 17-allyl,14-dihydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methocyclohexyl)-1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,0#4,9]octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon bevat.
Ellis et al. Cyclosporine improves psoriasis in a double-blind study
Strickland et al. Prevention of ultraviolet radiation-induced suppression of contact and delayed hypersensitivity by Aloe barbadensis gel extract
DK1478327T3 (en) Method for reducing and treating UVB-induced immunosuppression
JP2644955B2 (ja) 過剰増殖血管病の治療用医薬組成物
JP2001522801A (ja) 皮膚浸透増強成分
HU211112B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing rapamycin for treating immunoinflammatory diseases
KR20050021464A (ko) 피부병의 국소 치료
US5665727A (en) Use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9 ]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR20170045343A (ko) 피부의 장벽 기능의 ｕｖ-유도 상실을 치료하는데 사용하기 위한 국소 프테로스틸벤 조성물
MX2008009442A (es) Uso de la minosina o un derivado de la misma, en el tratamiento de las manifestaciones cutaneas de la psoriasis y de los desordenes cutaneos relacionados con esta y una composicion cosmetica o farmaceutica que la comprende.
DE3844904C2 (de) Neue Verwendung von 11,28-Dioxa-4-azatricyclo-[22.3.1.0·4·,·9·]octacos-18-en-Derivaten
US20200129486A1 (en) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome
Fretland et al. Effect of the leukotriene B 4 receptor antagonist, SC-41930, on experimental allergic encephalomyelitis (EAE) in the guinea pig
DE3838035C2 (de) Neue Verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.O·4··,··9·]octacos-18-en-Derivaten
US20080004235A1 (en) Topical compositions comprising one or more of 4-thiouridine, isomaltitol and uridine
AU2004226819B2 (en) Synergistic combinations of macrolide T-cell modulator or inmunosuppressant and a retinoid
AT407957B (de) Neue verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo- (22.3.1.04,9)octacos-18-en-derivaten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
KR100431503B1 (ko) 자외선에 의한 피부세포 손상을 억제하는 프럭토스1,6-디포스페이트 및 그의 염을 함유한 화장료 조성물
JPH11501311A (ja) 皮膚イソホスホジエステラーゼの阻害剤を含んでなる皮膚疾患を治療するための組成物
KR102224110B1 (ko) Abh 항원의 발현을 조절하는 물질을 포함하는 모공 축소용 조성물
Friedli et al. Effects of acute, low-dose UVB radiation on the induction of contact hypersensitivity to diphenylcyclopropenone in man
Sahut et al. Topical and bioavailability of benzoyl peroxide
Wolska et al. Clinical evaluation of a PAF-antagonist in psoriasis vulgaris
BR102018003523A2 (pt) composição farmacêutica para tratamento cicatrizante de feridas contendo substância isolada de folhas da espécie argemone mexicana linn.

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: NOVARTIS AG

NP1G Patent granted (not automatically) [patent specification modified]
SNR Assignments of patents or rights arising from examined patent applications

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

SNR Assignments of patents or rights arising from examined patent applications

Owner name: YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD.

Effective date: 20051222

TNT Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications

Owner name: ASTELLAS PHARMA INC.

Effective date: 20051222

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20081108