NL195077C - Farmaceutisch preparaat dat 17-allyl,14-dihydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methocyclohexyl)-1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,0#4,9]octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon bevat. - Google Patents
Farmaceutisch preparaat dat 17-allyl,14-dihydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methocyclohexyl)-1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,0#4,9]octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL195077C NL195077C NL8802734A NL8802734A NL195077C NL 195077 C NL195077 C NL 195077C NL 8802734 A NL8802734 A NL 8802734A NL 8802734 A NL8802734 A NL 8802734A NL 195077 C NL195077 C NL 195077C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- allyl
- formula
- med
- octacos
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone Chemical compound CCCCCCCCCC=CCC(=O)CCCCCC(=O)CCCCCCC(=O)C(C)=O CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 16
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 5
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 claims description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 claims description 4
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 claims description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- FCFMCMQSDFZKHQ-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-2,3-dihydrobenzo[f]phthalazine-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C1=CC(N(C)C)=CC=C1C=C2 FCFMCMQSDFZKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims 2
- QWNZOUPBEISBKP-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylamino)naphthalene-1,2-dicarboxylic acid hydrazine Chemical compound NN.C1=CC(C(O)=O)=C(C(O)=O)C2=CC(N(C)C)=CC=C21 QWNZOUPBEISBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 244000309466 calf Species 0.000 claims 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 9
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 5
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 5
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 101150058514 PTGES gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033076 Prostaglandin E synthase Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000019236 negative regulation of macrophage activation Effects 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 108010091742 peptide F Proteins 0.000 description 1
- RJSZPKZQGIKVAU-UXBJKDEOSA-N peptide f Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 RJSZPKZQGIKVAU-UXBJKDEOSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 195077
Farmaceutisch preparaat dat 17-allyl,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3methocyclohexyl)-1-met * hylvinyl]-23,25-dimethoxy-l3,19,21,27-tetramethyl-11,28dioxa-4 -azatricyclo[22,3,1,04,9]octacos-18-een- 2,3,10,16-tetraon bevat 5 De uitvinding heeft betrekking op farmaceutische preparaten die een verbinding met formule I omvatten, waarin j R1 en R2 de hydroxylgroep, en ! R3 de allylgroep voorstellen, en n = 2, en het symbool van een lijn en een stippellijn een enkelvoudige binding is, in vrije vorm en/ofin de 10 vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout. 1
De verbindingen met formule I, hun bereiding en hun immunosuppresieve en anti-microbiële werking zijn beschreven in bijvoorbeeld ΕΡΆ 184 162 en J. Antibioties 40 (1987), 1249 1265, evenals oplossingen, bijvoorbeeld in ethanol daarvan.
Vermeld is, dat die verbindingen geschikt zijn voor de behandeling en voorkoming van afstotingsreaties 15 bij transplantaties, auto-immuunziekten, infectieziekten, e.d., waarvoor uitwendige, orale of parenteraie bij voorkeur orale en parenteraie, farmaceutische preparaten worden voorgesteld.
Het is bekend en herhaalde malen vermeld in de literatuur dat cyclosporine A (SandimmunR), een zeer actief immunosuppressief middel, bij plaatselijke toediening in de vorm van een 2 gewVgew. % zalf, vrijwel geen werking uitoefent bij bijvoorbeeld psoriasis (Lancet [1987] blz. 806; J. Invest. Dermatol. 90 [1988] 251).
20 Bij onderzoek op dieren betreffende contactallergieën bij muizen en guinese biggetjes is cyclosporine A slechts actief bij plaatselijke toediening van verbindingen die ten minste 0,1% bevatten en bij varkens is cyclosporine A inactief in preparaten met maximaal 5% cyclosporine A.
Verrassenderwijze werd nu gevonden dat de verbindingen met formule I een uitstekende plaatselijke werking uitoefenen en bij geschikte dosering systemische werking kan worden voorkomen. Ze zijn dus zeer 25 doeltreffend bij varkens indien ze plaatselijk worden toegediend tegen DNFB contactallergieën. Topicale toepassing in deze beschrijving betekent uitsluitend toepassing op de huid. Bij muizen met een oxazolonal·» lergie wordt een veel betere werking, met een factor vein ten minste 25, ten opzichte van cyclosporine A gevonden. Verder oefenen de verbindingenmet formule I eveneens een werking tegen ontstekingen bij plaatselijke toediening aan diermodellen van dermatitis veroorzaakt door irriterende materialen uit Dit Is een 30 indicatie van een algemene anti-inflammatoire werking bij epicutane toediening. Dit wordt bevestigd door de resultaten van in vitro uitgevoerde onderzoekingen: de remming van de door TPA-geinduceerde PGE2-vrijmaking uit macrofagen en de remming van FMLP-en, respectievelijk door caldumionofoor A 23187 gestimuleerde oxydatieve openbreking van humane neutrofiele polymorfkemige leukocyten. De verbindingen met formule I vertonen verder een remmende werking in een celcultuur op de vermeerdering van humane 35 keratinocyten.
De verbindingen met formule I in vrije vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm zijn daarom geïndiceerd voor toepassing bij plaatselijke toediening bij de therapie van inflammatoire en zich snel uitbreidende huidziekten en van cutane aandoeningen van via immunologie verlopende ziekten, zoals psoriasis, atopische dermatitis, contactdermatitis en verder eczemateuze dermatitides, seborroische 40 dermatitis, lichen planus, pemphigus, pemphigus bullosus, epidermolysis bullosa, urticaria, angiooedemen, vasculitiden, erythema’s, cutane eosinofilieën, lupus erythematosus en alopecia areata.
De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat volgens de aanhef gekenmerkt doordat het preparaat in een voor rechtstreekse topicale toepassing geschikte vorm is.
Deze werkingen blijken uit de volgende onderzoeksystemen: 45 1. Bepaling van de werking na plaatselijke toediening bij modellen van allergische of door allergeen geïnduceerde contactdermatitis (DTH-reactie) 1.1. Oxazolonallergie (muizen)
Men bracht 10 pl van een 2%-ige oxazolonoplossing op de huid van de buik van muizen voor sensibilisa-tie. Acht dagen later stelde men ze ten tweede male bloot aan 10 pl van een 2%-ige oxazolonoplossing 50 door toediening aan het perifere, inwendige oppervlak van de oorschelp. 20 Min en 2 uren na de tweede blootstelling trad er provocatie op; de te onderzoeken oplossing werd aangebracht op de plaats van de tweede behandeling. De beoordeling van de remming van de ontsteking met de te onderzoeken verbinding werd uitgevoerd door vergelijkingmet een niet-behandelde groep die alleen behandeld was met het oplosmiddel dat gebruikt werd voor het oplossen van de te onderzoeken verbinding. De dieren werden 24 55 uren na de tweede behandeling gedood en de afgescheiden oorschelpen werden gewogen. Het gewichts-verschil tussen de twee oorschelpen werd toegepast voor de beoordeling; de individuele verschillen in de onderzoekgroep en in de met oplosmiddel behandeld controlegroep werden statistisch vergeleken (door 195077 2 eenvoudige variantieanalyse met daarna de proef volgens Dunnet volgens de normale verdelingsproef indien het een normale verdeling betrof, anders met de Kruskal-Wallis’ U-proef en de Wilcoxon-Mann-Whitney’s U-proef). De werking van de te onderzoeken verbinding werd uitgedrukt in %, op basis van de gemiddelde waarden.
5 In tabel 1 zijn de bij dit model verkregen resultaten voor verbindingen met formule I en cyclosporine A opgenomen. Als oplosmiddel werd ethanol gebruikt.
TABEL 1 10 Verbinding Percentage concentratie Percentage remming A 0,13 65 0,01 65 0,005 52 15 0,002 38 0,0005 35
Cyclosporine A 0,4 71 0,13 56 0,04 26 20 0,01 15 1.2. DNFB allergie (varkens):
Toepassing van dinitrofluorbenzeen (DNFB) of dinitrochloorbenzeen (DNCB) voor het induceren van een 25 contactallergie is een klassieke, experimentele proef die eveneens wordt toegepast bij mensen (P.S.
Friedmann and C. Moss, Models In Dermatology Maibach, Lowe, Ed., deel 2 (1987), blz. 275-281,
Karger-Basel). Gezien de overeenkomst tussen de huid van varkens en mensen werd een overeenkomstig model voor het plaatselijk onderzoeken van verbindingen bij varkens opgesteld. Op de eerste en derde dag werden telkens 100 pl van een 10%-ig DNFB preparaat aangebracht op het inwendige oppervlak van 30 respectievelijk de rechter en linkerdij. Op de 14e dag werd elk varken gemerkt op de rechter-en linkerzijkant van de achterkant met cirkelvormige merktekens met een middellijn van 5 cm (8 merktekens per dier) en -telkens werden 150 μΙ van een 0,5%-ig DNFB preparaat daarop aangebracht. De verbindingen werden in de vorm van galenische preparaten of van een oplossing onderzocht. De dragers werden telkens als placebo-controles gebruikt 35 De te onderzoeken producten werden voorzichtig 4 maal aangebracht (eerst 30 min, daarna 6, 24 en 32 uren na het optreden van de provocatiereactie). Voor elke toediening werden de onderzoekgebieden beoordeeld wat betreft rood worden, opzwellen en consistentie. Daarna werd de verkleuring van de onderzoekgebieden kwantitatief, herhaalde malen, bepaald met een reflectometer. Uit de waarden wat betreft helderheid (L*) en verzadiging (C*) werd de erytheemindex berekend met behulp van de volgende 40 formule: 100 - L* x C*. De gemiddelde erytheemindex is een weerspiegeling van de werking volgens de volgende formule: „ .... delta (placebo)-delta (proef)
Percentageremming = 100 - ^ (pfaSfe)- (24,32,48,56 uren) 45 delta = verschil met de beginwaarde
Klinische beoordeling van de te onderzoeken gebieden geeft duidelijk de verschillen tussen de gebieden aan die met placebo en die met het te onderzoeken materiaal zijn behandeld. Terwijl gebieden diemet placebo zijn behandeld oppervlakken geven die kersenrood, verhoogd en verhard zijn, kunnen de met 50 verbinding A als 5%-ig preparaat (oplossing in 15% dimethylformamide, 42,5% ethanol en 42,5% propyleen-glycol) behandelde oppervlakken nauwelijks van de aangrenzende normale huid worden onderscheiden.
Ze vertonen alleen een enigszins rodere kleur. Het verschil in kleur kan duidelijk worden aangetoond met de reflectometer. Dexamethason vertoont bij dit model in dezelfde concentratie en in hetzelfde preparaat slechts een zwakke werking, terwijl voor cyclosporine A in het geheel geen werking kan worden gevonden.
55 2. Bepaling van de werking na plaatselijke toediening aan het door een irriterend middel geïnduceerde dermatitismodel (muis) 2.1. Door TPA geïnduceerde dermatitis i 3 195077
Huidirritatie met TPA bij onderzoekdieren is een methode voor het onderzoeken van verbindingen wat betreft hun anti-inflammatoire werking na plaatselijke toediening (Maibach, Lowe, Ed. Models in Dermatology, Deel 3 (1987) blz. 86-92, Karger-Basel). Men diende aan NMRI-muizen 10 μΙ van een TPA oplossing aan de binnen- en buitenkant van de rechter oorschelp toe (2x10 pi/ muis = 2 x 0,5 pg TPA/muis). De linker 5 oorschelp werd niet behandeld. De behandeling werd 30 min na de irritatie uitgevoerd, door toediening van 2 x 10 pg van de te onderzoeken oplossing op de geïrriteerde ooroppervlakken, zoals hiervoor werd beschreven. De beoordeling van de te onderzoeken groep geschiedde door vergelijking met een groep waarbij de rechter oorschelp alleen met de irriterende oplossing en met het oplosmiddel dat voor de te onderzoeken verbinding werd gebruikt was behandeld. De dieren werden 6 uren na het aanbrengen van het 10 irriterende middel gedood, de oorschelpen werden afgescheiden en gewogen. Het verschil in gewicht tussen de twee oorschelpen werd benut voor de beoordeling, waarbij de individuele verschillen in de te onderzoeken groepen statistisch werd vergeleken met de individuele verschillen van de controlegroepen (zoals bij , 1.1). De werking van de te onderzoeken verbindingen werd uitgedrukt in percenten op basis van de gemiddelde waarden.
15 De resultaten vergeleken met indomethacine zijn opgenomen in tabel 2. Het gebruikte oplosmiddel is een mengsel van dimethylaceetamide, aceton en ethanol (2:4:4).
TABEL 2 20 Verbinding Percentage concentratie Percentage remming A 3,6 56 1.2 52
Indomethacine 3,6 31 25 1,2 26 2.2. Dermatitis geïnduceerd door crotonolie
Crotonolie wordt vaak als TPA toègepast teneinde een door een irritatiemiddel geïnduceerde dermatitis te 30 induceren, met behulp waarvan verbindingen kunnen worden onder zocht op hun anti-inflammatoire werking (Maibach, Lowe, Ed., Models in Dermatology, deel 3 (1987), blz. 86-92, Kargel-Basel).
Men diende aan de NMRI-muizen 15 pl 0,23%-ige crotonolie (in een mengsel van dimethylaceetamide, aceton en ethanol, 2:4:4) op het inwendige oppervlak van de rechter oorschelp toe. De behandeling geschiedde gelijktijdig met de irritatie, waarbij de te onderzoeken verbinding werd opgelost in de oplossing 35 van het irriterende middel dat op de betreffende plaats van het gehoororgaan werd toegediend. De beoordeling van de te onderzoeken groep geschiedde door vergelijking van de ontsteking met een groep die alleen de irriterende oplossing op de oorschelp ontving. De dieren werden 6 uren na het toedienen van het irriterende middel gedood en de oorschelpen werden afgescheiden en gewogen. Het verschil tussen de gewichten van de twee afzonderlijke oorschelpen werd toegepast voor de beoordeling, door statistische 40 vergelijking van de afzonderlijke verschillen in de onderzoekproef met de afzonderlijke verschillen in de controlegroep (zoals bij 1.1). De werking van de te onderzoeken verbindingen is aangegeven in procenten op basis van de gemiddelde waarden.
De resultaten verkregen met verbinding A vergeleken met indomethacine zijn opgenomen in tabel 3.
45 TABEL 3
Verbinding Percentage concentratie Percentage remming A 3,6 85 50 1,2 64 0,4 52 3,6 96 1.2 63
Indomethacine 0,4 11 55 - 195077 4 3. Remming van de oxydatieve openbreking van humane polymorfkemige neutrofieie leukocyten (remming van FMLP- of respectievelijk, A 23187-gestimuleerde chemiluminescentie)
Polymorfkemige leukocyten (PMNL) werden verkregen uit humaan perifeer bloed (M. Schaude en med., Mycoses 31 (5; 1988) 259-267). Op de dag van de proef werden stamoplossingen van de te onderzoeken 5 verbindingen (500 mg/l) vers bereid in 5% DMSO/RPMI1640. Ter bepaling van de chemiluminescentie (CL) met Biolumat LB 9505 werd gebruik gemaakt van de luminescentieindicator DMNH. Het reactiemengsel voor de bepaling van de CL van PMNL-cellen bestond uit 200 pl PMNL suspensie (5X106 cellen/ml), 100 μΙ van de respectievelijke verdunning van het te onderzoeken materiaal of het oplosmiddelsysteem als controle en 25 μΙ DMNH oplossing (2,5 x 10-6 M). De CL-reactie werd gestart door toevoeging van 100 μΙ van het 10 peptide F£ (4 x 10'6 M) of van het calciumionofoor A 23187 (4x10*° M). De CL-reactie werd 20 sec bij 37°C gemeten gedurende een tijdsverloopvan 20 min. Voor de beoordeling van de resultaten werden drie parameters benut: de piekintensiteit van het uitgestraalde licht, het tijdsverloop tot de piek en het oppervlak onder de reactiekromme. Als minimale remmende concentratie werd de concentratie van de te onderzoeken verbinding gekozen waarbij een significante remming van alle drie parameters kan worden waargenomen 15 (tabel 4).
TABEL 4
Verbinding MIC (μΜ) (FMLP) MIC (μΜ) (A 23187) 20 A 0,005 0,05 4. Remming van de macrofaagactivering (remming van de door TPA-geinduceerde PGES vrijmaking) Peritoneale exudaatcellen van NMRI muizen, die 3 dagen eerder waren behandeld met 1,5 ml thioglycolaat 25 i.p., werden gewonnen door peritoneaal wassen, werden gewassen met deficient PBS en weer gesuspendeerd in DMEM medium aangevuld met 10%-ige FCS. Men bracht 1 x 10® cellen over in elke holte van een plaat met 24 holten en liet de cellen 4 uren bij 37°C en 5% C02 hechten. Daarna werden de cellen 2 meden gewassen met deficient PBS. De verkregen, meer dan 95% zuivere, macrofaagpopulatie werd gestimuleerd met TPA (20 μΙ/1 uur) in een DMEM-medium zonder FCS. De geconditioneerde media werden gecentrifu-30 geerd en de PGE2-gehalten werden bepaald onder toepassing van een 125l-radioimmunoproef. De remming van de PGE2-vrijmak!ng door de te onderzoeken verbindingen werd gemeten als percentage remming ten opzichte van de controles.
De resultaten zijn samengevat in tabel 5: 35 TABEL 5
Verbinding Percentage remming bij 1 μΜ A 30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 2 5. Remming van de vermeerdering van humane keratinocyten 3
Cultures van humane keratonicyten werden verkregen door trypsinering van de humane voorhuid van 4 pasgeborenen of werden verkregen als EpiPack van Clonetics Corp. (San Diego) De keratinocytencultures 5 liet men groeien in cultuurkolven in een aangevuld keratinocytenmedium (KGM). De passages 3-5 van 6 80-90%-ige confluente keratinocyten werden weer gesuspendeerd in KGM met een concentratie van 1x10* 7 cellen/ml en telkens 0,1 ml van deze celsuspensie werd toegevoegd aan een microtiterplaat met 96 holten, 8 of telkens 1 ml van deze celsuspensie werd toegevoegd aan een plaat met 24 holten in aanwezigheid van 9 de te onderzoeken verbinding. Men liet de cellen 48 uren bij 37°C en 5% C02 groeien. Gedurende de 10 laatste 16 uren werd 3H-thymidine opgenomen (microtiter plaat, 1 pCi/holte) en de cellen werden onderzocht 11 op hun morfologie, werden 3 malen gewassen met ijskoude, deficiënte PBS en 2 malen met trichloor- 12 azijnzuur, werden opgelost in 100 μΙ van een 0,1 N natriumhydroxideoplossing die 1% SDS bevatte en 13 daarna werd de radioactiviteit gemeten.
14
Alternatief werden cellen van de plaat met 24 holten getrypsiniseerd (trypsine/EDTA), onderzocht op 15 levensvatbaarheid door uitsluiting met trypan blauw en drievoudige evenredige porties werden geteld in een 16 celteller.
17
Uit de resultaten blijkt dat verbinding A een dosis-afhankelijke vermindering van de vermeerdering 18 veroorzaakt in het concentratietraject van 0,5 tot 5 μΜ (tabel 6).
Claims (4)
1. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding met formule I omvat, waarin R1 en R2 de hydroxylgroep, en R3 de allylgroep voorstellen, en 55 n = 2, en het symbool van een lijn en een stippellijn een enkelvoudige binding is, in vrije vorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout gekenmerkt doordat het preparaat in een voor rechtstreekse, topicale toepassing geschikte vorm is. 195077 6
2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 dat een verbinding met formule la omvat.
3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2 dat 1 -3% actief materiaal bevat ’
4. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1 of 2 dat een lotion, gel of crème is. Hierbij 1 blad tekening o
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0295287A AT400808B (de) | 1987-11-09 | 1987-11-09 | Verwendung von tricyclischen verbindungen zur herstellung von topischen arzneimitteln |
| AT295287 | 1987-11-09 | ||
| DE3742805 | 1987-12-17 | ||
| DE3742805 | 1987-12-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8802734A NL8802734A (nl) | 1989-06-01 |
| NL195077C true NL195077C (nl) | 2003-07-23 |
Family
ID=25599336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8802734A NL195077C (nl) | 1987-11-09 | 1988-11-08 | Farmaceutisch preparaat dat 17-allyl,14-dihydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methocyclohexyl)-1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,0#4,9]octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon bevat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050059694A1 (nl) |
| EP (2) | EP0596541B1 (nl) |
| JP (1) | JP2604834B2 (nl) |
| KR (1) | KR0133916B1 (nl) |
| AU (1) | AU619772B2 (nl) |
| CH (1) | CH677448A5 (nl) |
| CY (1) | CY1730A (nl) |
| DK (1) | DK175235B1 (nl) |
| GB (1) | GB2212061B (nl) |
| HK (1) | HK8694A (nl) |
| NL (1) | NL195077C (nl) |
| PH (1) | PH26083A (nl) |
| SE (2) | SE503236C2 (nl) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4894366A (en) | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| US5519049A (en) * | 1989-06-06 | 1996-05-21 | Fisons Plc | Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases |
| IE64214B1 (en) * | 1989-06-06 | 1995-07-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases |
| AU635286B2 (en) * | 1989-07-05 | 1993-03-18 | Astellas Pharma Inc. | Aqueous liquid composition for external use |
| KR0159766B1 (ko) * | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
| US5215995A (en) * | 1989-10-16 | 1993-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Hair revitalizing agent |
| US5208228A (en) * | 1989-11-13 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
| GB8925797D0 (en) * | 1989-11-15 | 1990-01-04 | Fisons Plc | Compositions |
| KR0177158B1 (ko) * | 1990-03-01 | 1999-03-20 | 후지사와 도모기찌로 | 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제 |
| US5064835A (en) * | 1990-03-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity |
| WO1991013899A1 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclo compounds |
| CA2040551A1 (en) * | 1990-04-30 | 1991-10-31 | Mark T. Goulet | Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity |
| US5190950A (en) * | 1990-06-25 | 1993-03-02 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of immunosuppressive macrolides |
| US5342935A (en) * | 1990-06-25 | 1994-08-30 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of immunosuppressive macrolides |
| ES2099112T3 (es) * | 1990-09-04 | 1997-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pomadas que contienen un compuesto triciclico. |
| GB2248184A (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use of macrolide compounds for active oxygen-mediated diseases |
| US5143918A (en) * | 1990-10-11 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
| US5348966A (en) * | 1990-10-24 | 1994-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating pyoderma and Sezary's syndrome using FK 506 and related compounds |
| PH31204A (en) * | 1990-11-02 | 1998-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition. |
| US5147877A (en) * | 1991-04-18 | 1992-09-15 | Merck & Co. Inc. | Semi-synthetic immunosuppressive macrolides |
| US5162334A (en) * | 1991-05-13 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5250678A (en) | 1991-05-13 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5565560A (en) * | 1991-05-13 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5189042A (en) * | 1991-08-22 | 1993-02-23 | Merck & Co. Inc. | Fluoromacrolides having immunosuppressive activity |
| ZA926812B (en) | 1991-09-09 | 1993-04-28 | Merck & Co Inc | O-heteroaryl,o-alkylheteroaryl,o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides having immunosupressive activity |
| US5208241A (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5247076A (en) * | 1991-09-09 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity |
| US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
| US5286730A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
| GB9218597D0 (en) * | 1992-08-25 | 1992-10-14 | Fisons Plc | Novel method of treatment |
| MY110603A (en) * | 1993-05-27 | 1998-08-29 | Novartis Ag | Tetrahydropyran derivatives |
| JPH06345646A (ja) * | 1993-06-08 | 1994-12-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ローション剤 |
| US5693648A (en) * | 1994-09-30 | 1997-12-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity |
| ATE214593T1 (de) | 1994-10-26 | 2002-04-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Verwendung eines ungesättigten fettalkohols |
| CA2326222C (en) * | 1998-04-27 | 2008-09-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions |
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1603560A1 (en) * | 2003-02-06 | 2005-12-14 | Cipla Ltd. | Topical immunotherapy and compositions for use therein |
| US7186518B2 (en) * | 2003-11-21 | 2007-03-06 | Dade Behring Inc. | Method and composition useful for determining FK 506 |
| CN102176913B (zh) * | 2008-10-08 | 2014-08-13 | 高田制药株式会社 | 外用的他克莫司制剂 |
| EP2308468A1 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-13 | Novaliq GmbH | Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug |
| CN106074367A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-11-09 | 中山大学中山眼科中心 | 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4139563A (en) * | 1977-07-01 | 1979-02-13 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-ACETYLENIC DERIVATIVES OF AMINES |
| DE2964567D1 (en) * | 1978-12-21 | 1983-02-24 | Lepetit Spa | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them |
| US4411893A (en) * | 1981-08-14 | 1983-10-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Topical medicament preparations |
| US4556654A (en) * | 1983-06-28 | 1985-12-03 | Warner-Lambert Company | Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones |
| US4894366A (en) * | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| CA1272953A (en) * | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
-
1988
- 1988-11-07 CH CH4131/88A patent/CH677448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 GB GB8826066A patent/GB2212061B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 DK DK198806203A patent/DK175235B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 PH PH37779A patent/PH26083A/en unknown
- 1988-11-08 SE SE8804036A patent/SE503236C2/sv unknown
- 1988-11-08 KR KR1019880014649A patent/KR0133916B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-08 JP JP63283524A patent/JP2604834B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-08 AU AU24902/88A patent/AU619772B2/en not_active Expired
- 1988-11-08 NL NL8802734A patent/NL195077C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 EP EP93120261A patent/EP0596541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-09 EP EP88118669A patent/EP0315978B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-21 HK HK86/94A patent/HK8694A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 CY CY173094A patent/CY1730A/en unknown
- 1994-07-22 SE SE9402558A patent/SE519137C2/sv unknown
-
2004
- 2004-09-24 US US10/948,188 patent/US20050059694A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8804036D0 (sv) | 1988-11-08 |
| KR0133916B1 (ko) | 1998-04-22 |
| EP0315978B1 (en) | 1994-10-26 |
| JP2604834B2 (ja) | 1997-04-30 |
| EP0315978A2 (en) | 1989-05-17 |
| SE519137C2 (sv) | 2003-01-21 |
| PH26083A (en) | 1992-02-06 |
| DK620388D0 (da) | 1988-11-07 |
| AU2490288A (en) | 1989-05-11 |
| KR890007736A (ko) | 1989-07-05 |
| DK175235B1 (da) | 2004-07-19 |
| SE9402558D0 (sv) | 1994-07-22 |
| HK8694A (en) | 1994-02-04 |
| SE503236C2 (sv) | 1996-04-22 |
| AU619772B2 (en) | 1992-02-06 |
| NL8802734A (nl) | 1989-06-01 |
| GB2212061B (en) | 1991-08-28 |
| SE8804036L (sv) | 1989-05-10 |
| CY1730A (en) | 1994-05-06 |
| JPH01157913A (ja) | 1989-06-21 |
| GB8826066D0 (en) | 1988-12-14 |
| EP0315978A3 (en) | 1990-06-13 |
| CH677448A5 (nl) | 1991-05-31 |
| US20050059694A1 (en) | 2005-03-17 |
| EP0596541A1 (en) | 1994-05-11 |
| EP0596541B1 (en) | 2000-03-15 |
| GB2212061A (en) | 1989-07-19 |
| DK620388A (da) | 1989-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL195077C (nl) | Farmaceutisch preparaat dat 17-allyl,14-dihydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methocyclohexyl)-1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,0#4,9]octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon bevat. | |
| Ellis et al. | Cyclosporine improves psoriasis in a double-blind study | |
| Strickland et al. | Prevention of ultraviolet radiation-induced suppression of contact and delayed hypersensitivity by Aloe barbadensis gel extract | |
| DK1478327T3 (en) | Method for reducing and treating UVB-induced immunosuppression | |
| JP2644955B2 (ja) | 過剰増殖血管病の治療用医薬組成物 | |
| Nolan et al. | Mitogen-activated protein kinases signal inhibition of apoptosis in lipopolysaccharide-stimulated neutrophils | |
| JP2001522801A (ja) | 皮膚浸透増強成分 | |
| KR20050021464A (ko) | 피부병의 국소 치료 | |
| US5665727A (en) | Use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9 ]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20170045343A (ko) | 피부의 장벽 기능의 ｕｖ-유도 상실을 치료하는데 사용하기 위한 국소 프테로스틸벤 조성물 | |
| WO2004096222A1 (en) | Use of 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine, its active metabolites, isomers and salts for treating and preventing hypopigmentary disorders | |
| DE3844904C2 (de) | Neue Verwendung von 11,28-Dioxa-4-azatricyclo-[22.3.1.0·4·,·9·]octacos-18-en-Derivaten | |
| DE3838035C2 (de) | Neue Verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.O·4··,··9·]octacos-18-en-Derivaten | |
| US20080004235A1 (en) | Topical compositions comprising one or more of 4-thiouridine, isomaltitol and uridine | |
| US20200129486A1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of olmsted syndrome | |
| KR20040016353A (ko) | 피토스핑고신 유도체를 함유하는 아폽토시스 유도용 조성물 | |
| KR100431503B1 (ko) | 자외선에 의한 피부세포 손상을 억제하는 프럭토스1,6-디포스페이트 및 그의 염을 함유한 화장료 조성물 | |
| AT407957B (de) | Neue verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo- (22.3.1.04,9)octacos-18-en-derivaten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| Glickman et al. | 668 An integrated model of alopecia areata biomarkers highlights TH1 and TH2 pathways | |
| Tordesillas et al. | 672 Pramlintide produces immunomodulatory effects on myeloid-derived suppressor cells and T-cells in squamous cell carcinoma in-vivo | |
| Gu et al. | 667 Targeting the JAK/STAT pathway for CTCL therapy | |
| Larsen et al. | 671 Discovery of LEO 39652 a novel PDE4 inhibitor for topical treatment of atopic dermatitis | |
| Ponedal et al. | 670 Topical treatment for abnormal scars using spherical nucleic acids | |
| KR102224110B1 (ko) | Abh 항원의 발현을 조절하는 물질을 포함하는 모공 축소용 조성물 | |
| Wolska et al. | Clinical evaluation of a PAF-antagonist in psoriasis vulgaris |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| NP1G | Patent granted (not automatically) [patent specification modified] | ||
| SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD. Effective date: 20051222 |
|
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: ASTELLAS PHARMA INC. Effective date: 20051222 |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20081108 |