SE503236C2 - Ny användning av 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo]8(] 22.3.1.0]64]6.]69]8)]-]4oktakos-18-en -2,3,10,16-tetraon-derivat för framställning av läkemedel för topisk behandling av psoriasis och atopisk dermatit - Google Patents

Ny användning av 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo]8(] 22.3.1.0]64]6.]69]8)]-]4oktakos-18-en -2,3,10,16-tetraon-derivat för framställning av läkemedel för topisk behandling av psoriasis och atopisk dermatit

Info

Publication number
SE503236C2
SE503236C2 SE8804036A SE8804036A SE503236C2 SE 503236 C2 SE503236 C2 SE 503236C2 SE 8804036 A SE8804036 A SE 8804036A SE 8804036 A SE8804036 A SE 8804036A SE 503236 C2 SE503236 C2 SE 503236C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
manufacture
psoriasis
test
atopic dermatitis
azatricyclo
Prior art date
Application number
SE8804036A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8804036D0 (sv
SE8804036L (sv
Inventor
Maximilian Grassberger
Josef Gottfried Meingassner
Anton Stuetz
Peter Stuetz
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25599336&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE503236(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from AT0295287A external-priority patent/AT400808B/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of SE8804036D0 publication Critical patent/SE8804036D0/sv
Publication of SE8804036L publication Critical patent/SE8804036L/sv
Publication of SE503236C2 publication Critical patent/SE503236C2/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

15 20 25 30 503 236 2 med avseende på kontaktallergier hos möss och marsvin är cyklosporin A endast aktivt vid topisk administrering av kompositioner innehållande minst 0,1%, och på gris är cyklosporin A inaktivt i kompositioner med upp till 5% cyklosporin A.
Det har nu överraskande visat sig att föreningarna med formeln I har utmärkt topisk aktivitet. De är sålunda mycket effektiva på grisar vid topisk administrering mot QNE-kontaktallergier. På möss med oxazolon-allergi erhålls en överlägsenhet med en faktor minst 25 i förhållande till cyklosporin A. Vidare uppvisar föreningarna med formeln I även en antiinflammatorisk effekt vid topisk administrering vid djurmodeller för dermatit orsakad av retmedel. Detta tyder på en allmän antiinflammatorisk aktivitet vid epikutan applikation. Detta bekräftas av resultat från undersökningar in vitro: hämning av llfg-inducerad PGEz-frisättning från makrofager och hämning av FMLP- resp. kalciumjonofor A 23187-stimulerat oxidativt utbrott av humana neutrofila polymorfkärnförsedda leukocyter. Föreningarna med formeln I uppvisar vidare en hämningseffekt i cellkultur på tillväxten av humana keratinocyter.
Föreningarna med formeln I i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform är därför indicerade för användning vid topisk administrering vid terapi av psoriasis och atopisk dermatit.
Aktiviteterna framgår av följande testsystem: 1. Bestämning av aktiviteten efter topisk administrering vid modeller för allergisk eller allergen-inducerad kontaktdermatit (Il-reaktion) 1.1 Oxazolon-allergi flmusp 10 pl av en 2%-ig oxazolon-lösning appliceras på bukhuden hos möss för sensibilisering. 8 dagar senare utförs en andra exponering med 10 pl av en 2%-ig oxazolon-lösning genom applicering på den perifera innerytan av ytterörat. 20 minuter och 2 timmar sedan den andra exponeringen utlöst provokationsreaktio- nen appliceras testlösningen på stället för den andra exponeringen. Utvärdering av inflammationshämningen med testsubstansen utförs med avseende på en obehandlad grupp som enbart behandlats med det lösningsmedel som använts för upplösning av testsubstansen. 24 timmar efter den andra exponeringen avlivas djuren, och de frånskilda ytteröronen vägs. Skillnaden i vikt mellan de båda ytteröronen används för utvärdering; de individuella skillnaderna i testgruppen och i 1ösningsmedelskontrollgruppen jämförs statistiskt (genom enkel varians- 10 15 20 25 30 35 s 503 236 analys med efterföljande Durinet-test genom normalfördelningstest om normalt fördelade, annars genom Kruskal-Wallis' U-test och Wilcoxon-Mann-Whitneys U- test). Aktiviteten för testsubstansen anges i % baserat på medelvärden.
Tabell 1 visar resultaten erhållna med denna modell för föreningar med formeln I och cyklosporin A. Etanol används som lösningsmedel.
Tabell 1 Substans % koncentration % hämning A 0,18 65 0,01 65 0,005 52 0,002 38 0,0005 35 B 0,005 60 Cyklosporin A 0,4 71 0,13 56 0,04 28 0,01 15 1.2 N -a e ' svin: Användning av dinitrofl uorbensen (QNFE) eller dinitroklorbensen (QNCB) för att framkalla kontaktallergi är ett klassiskt experimentellt tillvägagångssätt som också används på människor (P.S. Friedmann och C. Moss, Models in Dermatology [1987] Maíbach, Lowe, Ed., vol. 2, sid. 275-281, Karger-Basel). Med hänsyn till likheten mellan gris- och människohud uppbyggs en motsvarande modell för topisk testning av substanser på svin. Den första och tredje dagen appliceras 100 ul vardera av en 10%-ig DNFB-preparation på innerytan av höger resp. vänster lår. Den 14:e dagen märks varje svin på höger och vänster sida av ryggen med cirkelforrniga märkningar med 5 cm diameter (8 märkningar per djur), och 150 pl vardera av en 0,5%-ig DNFB-preparation appliceras därpå.
Substansema testas antingen i form av galeniska kompositioner eller av en lösning. Bärarna används i vardera fallet som placebokontroller. I Testprodukterna appliceras försiktigt 4 gånger (först 30 minuter, därefter 10 15 20 25 30 503 236 4 6, 24 och 32 timmar efter utlösning av provokationsreaktionen). Före varje applikation utvärderas, testytorna med avseende på rödfärgning, svällning och konsistens. Färgningen av testytoma bestäms sedan upprepade gånger kvantita- tivt med en reflektometer. Ur värdena för klarhet (L*) och mättning (C*) be- räknas erytemindex enligt följande formel: 100 - L* x C*. Det genomsnittliga erytemindexet är en återspegling av aktiviteten enligt den följande formeln: delta (placebo) - delta (test) = 100 ' delta (placebo) % hämning (24, 32, 48, 56 timmar) delta = skillnad till initialvärde.
Den kliniska utvärderingen av testställena ger klara skillnader mellan de ställen som behandlats med placebo och med testsubstans. Medan ställen behandlade med placebo ger ytor som är körsbärsröda, upphöjda och hårdnade, kan med förening A i 5%-ig preparation (lösningi 15% dimetylformamid, 42,5% etanol och 42,5% propylenglykol) de behandlade ytorna knappast skiljas från den angränsande normala huden. De visar endast en lätt rödaktig färg. Skillnaden i färgning kan klart visas med reflektometern. Dexametason visar för denna modell i samma koncentration och i samma preparation endast svag aktivitet, och för cyklosporin A kan ingen aktivitet visas över huvud taget. 2. Bestämning av aktiviteten efter topisk administrering med modell för retmedelsinducerad dermatit (mus) 2.1 TPA-inducerad dermatit: -Hudirritation med TPA på försöksdjur är en metod för testning av sub- stanser med avseende på deras antiinflammatoriska aktivitet efter lokal applika- tion (Maibach, Lowe, Ed. Models in Dermatology, vol. 3 [1987] sid. 86-92, Karger- Basel). NMRI-möss ges 10 pl av en TPA-lösning på den inre och yttre sidan av höger ytteröra (2 x 10 pel/mus = 2 x 0,5 pg TPA/mus). De vänstra ytteröronen förblir obehandlade. Behandlingen utförs 30 minuter efter irritation genom applicering av 2 x 10 ,ul testlösning på de irriterade öronytorna såsom beskrivits ovan. Utvärderingen av testgruppen utförs genom jäinfórelse med en grupp där det högra ytterörat behandlats med endast den irriterande lösningen och med det lösningsmedel som används för testsubstansen. 6 timmar efter appliceringen av retmedlet avlivas djuren, ytteröronen frånskiljs och vägs. Skillnaden i vikt mellan 10 15 20 25 30 5 503 236 de båda ytteröronen används för utvärderingen, varvid de individuella skillnader- na för testgrupperna jämförs statistiskt med de individuella skillnaderna för kontrollgruppema (som under 1.1). Aktiviteten för testsubstanserna anges i % på basis av medelvärdena.
Resultaten jämförda med indometacin återges i Tabell 2. Det använda lösningsmedlet är en blandning av dimetylacetamid, aceton och etanol (2/4/4): Tabell 2 Substans % koncentration % hämning A 3,6 56 1,2 52 Indometacin 3,6 31 1,2 26 2.2 Deggatit inducerad av krotonolja Krotonolja används ofta, liksom TPA, för att framkalla en retmedelsinduce- rad dermatit, på vilken substanser kan testas med avseende på deras anti- inflammatoriska aktivitet (Maibach, Lowe, Ed. Models in Demiatology, vol. 3
[1987] sid. 86-92, Karger-Basel). NMRI-möss ges 15 ,ul 0,23%-ig krotonolja (i en blandning av dimetylacetamid, aceton och etanol 2/4/4) på innersidan av det högra ytterörat. Behandlingen sker samtidigt med irritationen, varvid testsub- stansen är upplöst i den lösning av retmedel som appliceras på öronteststället.
Utvärdering av testgruppen utförs genom jämförelse av inflammatíonen med en grupp som endast får retmedelslösningen på ytterörat. Djuren avlivas 6 timmar efter appliceringen av retmedlet, och ytteröronen frånskiljs och vägs. Skillnaden mellan vikterna för de båda enskilda ytteröronen används för utvärderingen genom statistisk jämförelse av de enskilda skillnaderna i testgruppen med de enskilda skillnaderna i kontrollgmppen (som under 1.1). Aktíviteten för testsub- stanserna anges i % baserat på medelvärden.
De resultat som erhölls med förening A jämförda med indometacin visas i Tabell 3: 10 15 20 25 503 236 6 Tabell 3 Substans % koncentration % hämning A 8,6 85 1,2 64 0,4 52 Indometacin 3,6 96 1,2 63 0,4 11 3. Hâmning av det oxidativa utbrottet i humana polymorfkârniga neut- rofila leukocyter (hämning av FMLP- resp. A 23187-stimulerad kemilum- inescens): Flerkärniga leukocyter (PMNL) framställs ur humant perifert blod (M.
Schaude et al, Mycoses 31 (5) [1988] 259-267). Förrådslösningar av testsubstanser- na (500 mg/1) färskprepareras dagen för försöket i 5%-ig DMSO/RPMI 1640. För bestämningen av kemiluminescensen (QL) med Biolumat LB 9505 används luminescensindikatom DMN H. Reaktionsblandningen för bestämning av CL hos PMNL-celler består av 200 pl PMNL-suspension (5 x 106 celler/ml), 100 pl av respektive testsubstansspädning eller lösningsmedelssystemet som kontroll och 25 pl DMNH-lösning (2,5 x l0'6 M). CL-reaktionen startas genom tillsats av antingen 1oo nl av pepnden FMLP (4 x 1o'6 M) enar av knlninnnnnnfnren A 23187 (4 x 1O'6 M). (IL-reaktionen mäts vid 37° vid 20 sekunder under en tidsrymd av 20 minuter. 3 parametrar används for utvärdering av resultaten: toppintensitet fór det utstrålade ljuset, tidsrymd fram till toppen och ytarea under reaktionskurvan. Som minsta hämmande koncentration väljs den koncentration av testsubstans där en signifikant hämning av alla 3 parametrarna kan obser- V81' aS. 10 15 20 25 30 35 7 503 236 Tabell 4 Substans MIC (uM) MIC (pM) (FMLP) (A 23187) A 0,005 0,05 B 0,01 0,01 C 0,5 5 D < 0,5 0,5 E < 0,5 0,05 4. Hämning av makrofagaktivering (hämning av TPA-inducerad PGE2- frisättning).
Peritoneala exsudatceller från N MRI-möss, som 3 dagar tidigare förbehand- lats med 1,5 ml tioglykolat i.p., skördas genom peritonealsköljning, tvättas med deñcient RB_S_ och återsuspenderas i DMEM-medium kompletterat med 10% _E(_3§. 1 x 106 celler överförs till varje brunn i en 24-brunnplatta, och cellerna får stå för att häfta fast 4 timmar vid 370 och 5% C02. Cellema tvättas därefter två gånger med deficient PBS. Den erhållna, mer än 95% rena makrofagpopulationen stimuleras med TPA (20 yl/l timme) i DMEM-medium utan FCS. De kondi- tionerade medierna centrifugeras, och PGEZ-haltema bestäms med användning av ett lzöl-radioimmuntest. PGEz-frisättningshämningen med testsubstanserna mäts som procentuell hämning jämfört med kontrollerna.
Resultaten är sammanfattade i Tabell 5: Tabell 5 Substans % hämning vid 1 ,uM A 30 B 60 C 60 5. Hâmning av tillväxt av humana keratinocyter Kulturer av humana keratinocyter erhålls genom trypsineríng av mänsklig förhud från nyfödda eller erhålls som EpiPack från Clonetics Corp. (San Diego).
Keratínocytkulturerna odlas i odlingskolvar i ett kompletterat keratínocyt- 10 15 20 25 30 503 236 8 medium (KGM). Passagerna 3 till 5 av 80-90% sammanflytande keratinocyter återsuspenderas i KGM i en koncentration av 1 x 105 celler/ml, och antingen 0,1 ml vardera av denna cellsuspension sätts till en 96-brunnars mikrotiterplatta eller 1 ml vardera av denna cellsuspension sätts till en 24-brunnars platta i närvaro av testsubstans. Cellerna odlas i 48 timmar vid 37 ° och 5% C02. 3H- tymidin inkorporeras under de sista 16 timmarna (rnikrotiterplatta, 1 yCi/brunn), cellerna kontrolleras med avseende på sin morfologi, tvättas tre gånger med iskall, deficient PBS och två gånger med triklorättiksyra, solubiliseras i 100 yl 0,1 N NaOH innehållande 1% SDS, och radioaktiviteten mäts. Alternativt trypsineras celler från 24-brunnplattan (txypsin/EDTA), kontrolleras med avseende på viabilitet genom trypanblåttexklusion, och trefaldiga alikvoter räknas i en cellräknare.
Resultaten visar att förening A orsakar en dosberoende minskning i tillväxt i koncentrationsornrådet från 0,5 till 5 yM (Tabell 6).
Tabell 6 Substans % hämning jämfört med kontroll A 0,5 /LM 57 A 1 pM 74 A 5 pM 94 Lösningsmedel O Fgrkortningar: DNFB 2,4-dinitrofluorbensen DNCB dinitroklorbensen TPA IZ-O-tetradekanoylforbol-13-acetat PGEZ prostaglandin E2 FMLP N-tformyl-L-metionyl-L-leucyl-L-fenylalanin DTH överkänslighet av fördröjd typ A 23187 kalciumjonofor DMSO dimetylsulfoxid DMNH 7-dimetylarninonaftalen-l,2-dikarboxylsyrahydrazid PMNL polymorikärniga leukocyter 10 15 20 25 9 503 256 CL kemiluminescens MIC minsta hämningskoncentration PBS fosfatbuffrad saltlösning FCS fetalt kalvserum SDS natriumdodecylsulfat Förening A (FK 506): 17-allyl-1,14-dihydroxi-12-[2-(4-hydroxi-3-metoxícykl ohexyD-l-metylvinyll- 23,25-dimetoxí-l3,19,2 l,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo- [22.s.1.o4»910k:ak0s-1s-en-2,3,1o,iß-tetraøn (beskriven på sid. 32 i EP 184 162) (RI, 122 = OH; H3 = auyl; n = 2; enkeibindmngx Förening B (dihydro-FK 506): 1, 14-dihydroxí-12-[2-(4-hydroxi-3-metoxi cykIOhexyD-l-metyl vi nyl]-2 3,25- dimetoxi-13, 1 9,2 1,27 -tetrametyl-1 7-propyl-1 1,28-dioxa-4-azatricyklo- 122.3.1.o4»910ktakos-1sen-2,s,1o,16-tetra0n (beskriven på sid. 98 som Exempel 21 i EP 184 162) (RI, Rz = OH; H3 = n-propyl; n = 2; enkelbindningk Förening C (dehydratiserad FK 506): 17-allyl-1-hydroxi-12-[2-(4-hydroxi-3-metoxicyklohexyl)-1-metylvinyl]- 23,25-dímetoxi-13,19,2l,27-tetrametyl-11,28-díoxa-4-azatricyklo- [22.s.1.o4»91°1<:a1<0sa-14,is-dien-zgiiø,is-tetraøn (beskriven på sid. 95 som del av Exempel 17 i EP 184 162) (sl = OH; R2 = H; Rß = anyl; n = 2;dubbe1bindmng>; Förening D (diacetyl-FK 506): 14-acetoxi-12-l2-(4-acetoxi-3-metoxicyklohexyD-l-metylvinyl]-17-al1yl-1- 10 15 20 503 236 w hydroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatri- cyklo[22.3 . 1 .O4'9]oktakos-18-en-2,3, 10,16-tetraon (beskriven på sid. 89 som del av Exempel 6 i EP 184 162) (Rl, Rz = acetoxi; Rs = allyl; n = 2; enkelbindning); Förening E (monoacetyl-FK 506): 12-[2-(4-acetoxi-3-metoxi cyklohexyl)-1-metylvinyl]-1 7 -allyl-1 , 14-dihydroxi- 23,25-dímetoxi-13, 19,2 1,2 7 -tetrametyl-1 1,28-dioxa-4-azatricyklo- [22.3.1.04'9]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon (beskriven på sid. 88 som Exempel 5 i EP 184 162) (Rl = acetoxi; R2 = hydroxí; RS = allyl; n = 2; enkelbindning); Förening A (FK 506) är en produkt isolerad från naturen. Den har en bestämd stereokemisk konfiguration. Även om den beskrivs i EP 184 162 med omfattande karakteriseringsdata, anger emellertid den på sid. 32 i EP 184 162 för FK 506 angivna formeln inte någon stereokernisk konfiguration. Det finns vidare ingen antydan om den exakta konfigurationen hos någon av de föreningar som specifikt beskrivs i EP 184 162. Eftersom det finns många asymmetricentra omfattar således formeln på sid. 32 många möjliga föreningar, men endast en av dem motsvarar FK 506. Den exakta konfigurationen för FK 506 har publicerats senare, t.ex. i H. Tanaka et al, J. Am. Chem. Soc. LQQ (1987) 5031-5033, T. Kino et al, J. Antibiotícs QQ (1987) 1249-1255 och T. Taga et al, Acta Cryst. C43 (1987) 751-753, och förefaller vara den följande: H0~.
Ia OCH 3 OCH 3 10 15 11 503 236 Eftersom i EP 184 162 framställningen av föreningarna B, C, D och E sker utgående från FK 506 och med användning av reaktionssteg som inte förändrar konfigurationen, har föreningarna B, C, D och E indirekt också en konfiguration motsvarande den som visas ovan för förening A.
En aspekt av uppfinningen är således användning av föreningama med formeln I i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform för framställning av ett läkemedel avpassat för topisk användning vid behandling av psoriasis och atopisk dermatit.
Föredragna är de föreningar med formeln I där RI, Rz och n är som definierats ovan för formeln I, H3 är propyl eller allyl och symbolen en linje och streckad linje är en enkelbindning; speciellt föredragen är förening A.
För den ovan angivna användningen beror givetvis den dos som skall administreras på den förening som skall administeras, administreringssättet och typen av behandling. Tillfredsställande resultat erhålls för större däggdjur med lokal administrering av en 1-3%-ig koncentration aktiv substans flera gånger per dag, t.ex. 2 till 5 gånger per dag. Exempel på indicerade galeniska former är lotioner, geler och krämer.

Claims (7)

10 15 503 236 H P A T E N T K R A V
1. Användning av en förening med formeln I där RI är eventuellt skyddad hydroxi, H2 är väte eller eventuellt skyddad hydroxi, Ra är metyl, etyl, propyl eller allyl, n är 1 eller 2 och symbolen med en lirfle och en streckad linje är en enkelbindning eller en dubbelbindning, i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform, för framställning av ett läkemedel avpassat för topisk användning vid behandling av psoriasis och atopisk dermatit.
2. Användning enligt patentkravet 1 av en förening med formeln I, där Rl och R2 är hydroxi, R3 är allyl, n är 2 och symbolen med en linje och en streckad linje är en enkelbindning, i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform.
3. Användning enligt patentkravet 1 av föreningen med formeln Ia i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform.
4. Användning enligt patentkravet 1 för framställning av ett läkemedel avpassat för topisk användning vid behandling av psoriasis.
5. Användning enligt patentkravet 1 för framställning av ett läkemedel avpassat för topisk användning vid behandling av atopisk dermatit.
6. Användning enligt patentkravet 1, vid vilken läkemedlet innehåller aktiv substans i en koncentration av 1-3%.
7. Användning enligt patentkravet 1, vid vilken läkemedlet är en lotion, gel eller
SE8804036A 1987-11-09 1988-11-08 Ny användning av 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo]8(] 22.3.1.0]64]6.]69]8)]-]4oktakos-18-en -2,3,10,16-tetraon-derivat för framställning av läkemedel för topisk behandling av psoriasis och atopisk dermatit SE503236C2 (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0295287A AT400808B (de) 1987-11-09 1987-11-09 Verwendung von tricyclischen verbindungen zur herstellung von topischen arzneimitteln
DE3742805 1987-12-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8804036D0 SE8804036D0 (sv) 1988-11-08
SE8804036L SE8804036L (sv) 1989-05-10
SE503236C2 true SE503236C2 (sv) 1996-04-22

Family

ID=25599336

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8804036A SE503236C2 (sv) 1987-11-09 1988-11-08 Ny användning av 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo]8(] 22.3.1.0]64]6.]69]8)]-]4oktakos-18-en -2,3,10,16-tetraon-derivat för framställning av läkemedel för topisk behandling av psoriasis och atopisk dermatit
SE9402558A SE519137C2 (sv) 1987-11-09 1994-07-22 Ny användning av azatricykloderivat och farmaceutiska kompositioner innehållande desamma

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9402558A SE519137C2 (sv) 1987-11-09 1994-07-22 Ny användning av azatricykloderivat och farmaceutiska kompositioner innehållande desamma

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20050059694A1 (sv)
EP (2) EP0315978B1 (sv)
JP (1) JP2604834B2 (sv)
KR (1) KR0133916B1 (sv)
AU (1) AU619772B2 (sv)
CH (1) CH677448A5 (sv)
CY (1) CY1730A (sv)
DK (1) DK175235B1 (sv)
GB (1) GB2212061B (sv)
HK (1) HK8694A (sv)
NL (1) NL195077C (sv)
PH (1) PH26083A (sv)
SE (2) SE503236C2 (sv)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
IE64214B1 (en) * 1989-06-06 1995-07-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases
US5519049A (en) * 1989-06-06 1996-05-21 Fisons Plc Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases
DK0406791T3 (da) * 1989-07-05 1995-03-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Vandigt flydende præparat til ekstern anvendelse
KR0159766B1 (ko) * 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
US5215995A (en) * 1989-10-16 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hair revitalizing agent
US5208228A (en) * 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
GB8925797D0 (en) * 1989-11-15 1990-01-04 Fisons Plc Compositions
KR0177158B1 (ko) * 1990-03-01 1999-03-20 후지사와 도모기찌로 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제
US5064835A (en) * 1990-03-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
WO1991013899A1 (en) * 1990-03-12 1991-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds
EP0455427A1 (en) * 1990-04-30 1991-11-06 Merck & Co. Inc. Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
US5342935A (en) * 1990-06-25 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
US5190950A (en) * 1990-06-25 1993-03-02 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
ATE150304T1 (de) * 1990-09-04 1997-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclische verbindungen enthaltende salben
GB2248184A (en) * 1990-09-28 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New use of macrolide compounds for active oxygen-mediated diseases
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5348966A (en) * 1990-10-24 1994-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating pyoderma and Sezary's syndrome using FK 506 and related compounds
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5250678A (en) 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
ZA926812B (en) 1991-09-09 1993-04-28 Merck & Co Inc O-heteroaryl,o-alkylheteroaryl,o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides having immunosupressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5286731A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory bowel disease
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
GB9218597D0 (en) * 1992-08-25 1992-10-14 Fisons Plc Novel method of treatment
MY110603A (en) * 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
EP0786986B1 (en) 1994-10-26 2002-03-20 Novartis AG Use of an unsaturated fatty alcohol
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
EP1603560A1 (en) * 2003-02-06 2005-12-14 Cipla Ltd. Topical immunotherapy and compositions for use therein
US7186518B2 (en) * 2003-11-21 2007-03-06 Dade Behring Inc. Method and composition useful for determining FK 506
US8575189B2 (en) * 2008-10-08 2013-11-05 Takata Seiyaku Co., Ltd. Tacrolimus preparation for external applications
EP2308468A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-13 Novaliq GmbH Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug
CN106074367A (zh) * 2016-07-20 2016-11-09 中山大学中山眼科中心 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4139563A (en) * 1977-07-01 1979-02-13 Merrell Toraude Et Compagnie α-ACETYLENIC DERIVATIVES OF AMINES
ATE2269T1 (de) * 1978-12-21 1983-02-15 Gruppo Lepetit S.P.A. 3h-naphtho(1,2-d)imidazole, verfahren zu deren herstellung, verbindungen zur verwendung als entzuendungshemmende und antimikrobielle mittel und sie enthaltende zusammensetzungen zu dieser verwendung.
US4411893A (en) * 1981-08-14 1983-10-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Topical medicament preparations
US4556654A (en) * 1983-06-28 1985-12-03 Warner-Lambert Company Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
CA1272953A (en) * 1984-10-08 1990-08-21 Yuji Makino Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3

Also Published As

Publication number Publication date
EP0596541A1 (en) 1994-05-11
NL8802734A (nl) 1989-06-01
GB2212061A (en) 1989-07-19
SE8804036D0 (sv) 1988-11-08
KR0133916B1 (ko) 1998-04-22
SE519137C2 (sv) 2003-01-21
DK620388D0 (da) 1988-11-07
US20050059694A1 (en) 2005-03-17
DK620388A (da) 1989-05-10
SE8804036L (sv) 1989-05-10
DK175235B1 (da) 2004-07-19
GB8826066D0 (en) 1988-12-14
CY1730A (en) 1994-05-06
HK8694A (en) 1994-02-04
AU2490288A (en) 1989-05-11
GB2212061B (en) 1991-08-28
AU619772B2 (en) 1992-02-06
NL195077C (nl) 2003-07-23
CH677448A5 (sv) 1991-05-31
EP0315978A2 (en) 1989-05-17
SE9402558D0 (sv) 1994-07-22
JP2604834B2 (ja) 1997-04-30
JPH01157913A (ja) 1989-06-21
PH26083A (en) 1992-02-06
EP0596541B1 (en) 2000-03-15
EP0315978A3 (en) 1990-06-13
KR890007736A (ko) 1989-07-05
EP0315978B1 (en) 1994-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE503236C2 (sv) Ny användning av 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo]8(] 22.3.1.0]64]6.]69]8)]-]4oktakos-18-en -2,3,10,16-tetraon-derivat för framställning av läkemedel för topisk behandling av psoriasis och atopisk dermatit
US11318113B2 (en) Compounds for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production
KR100299394B1 (ko) 면역염증성질환치료용약제학적조성물
KR100299395B1 (ko) 면역염증성장질환치료용약제학적조성물
US9173920B2 (en) Methods of treating muscular wasting diseases using NF-KB activation inhibitors
SK154796A3 (en) Use of rapamycin for the inhibition of neuronal cells necrosis
Xiao et al. Possible treatment for UVB-induced skin injury: anti-inflammatory and cytoprotective role of metformin in UVB-irradiated keratinocytes
JP2016534091A (ja) 尋常性ざそうを治療するためのアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害薬の使用
KR20050021464A (ko) 피부병의 국소 치료
WO2010085788A1 (en) Methods of treating muscular dystrophies
US5665727A (en) Use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9 ]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US20030171379A1 (en) Methods of treating, preventing, or inhibiting inflammation with Mactanamide compounds
Hegemann et al. Effects of tiflucarbine as a dual protein kinase C/calmodulin antagonist on proliferation of human keratinocytes and release of reactive oxygen species from human leukocytes
CN113521071A (zh) 氯喹那多的新应用
WO2004096222A1 (en) Use of 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine, its active metabolites, isomers and salts for treating and preventing hypopigmentary disorders
US7074938B2 (en) Method for the synthesis of soritin compounds
US20080004235A1 (en) Topical compositions comprising one or more of 4-thiouridine, isomaltitol and uridine
CN116949169B (zh) Smek1在缺血性脑卒中诊治中的应用
Kameda et al. Irsogladine Inhibits Ionomycin-Induced Decrease in Intercellular Communication in Cultured Rabbit Gastric Epithelial Cells.
DE3838035C2 (de) Neue Verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.O·4··,··9·]octacos-18-en-Derivaten
Ockenfels et al. Inhibition of T cell cAMP formation by cyclosporin A and FK506
SA93140370B1 (ar) استعمال جديد لمشتقات azatricyclo والتركيبات الصيدليه المحتويه عليها
WO2012106287A2 (en) Methods of treating acute kidney injury with retinoc acid