SE503236C2 - Ny användning av 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo]8(] 22.3.1.0]64]6.]69]8)]-]4oktakos-18-en -2,3,10,16-tetraon-derivat för framställning av läkemedel för topisk behandling av psoriasis och atopisk dermatit - Google Patents
Ny användning av 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo]8(] 22.3.1.0]64]6.]69]8)]-]4oktakos-18-en -2,3,10,16-tetraon-derivat för framställning av läkemedel för topisk behandling av psoriasis och atopisk dermatitInfo
- Publication number
- SE503236C2 SE503236C2 SE8804036A SE8804036A SE503236C2 SE 503236 C2 SE503236 C2 SE 503236C2 SE 8804036 A SE8804036 A SE 8804036A SE 8804036 A SE8804036 A SE 8804036A SE 503236 C2 SE503236 C2 SE 503236C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- manufacture
- psoriasis
- test
- atopic dermatitis
- azatricyclo
- Prior art date
Links
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 title claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 7
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 4
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 compound Compound Chemical class 0.000 description 3
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 3
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- FCFMCMQSDFZKHQ-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-2,3-dihydrobenzo[f]phthalazine-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C1=CC(N(C)C)=CC=C1C=C2 FCFMCMQSDFZKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N octacos-18-ene-2,3,10,16-tetrone Chemical compound CCCCCCCCCC=CCC(=O)CCCCCC(=O)CCCCCCC(=O)C(C)=O CFZGEMKIQUVTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- RQYGKZGKXDOUEO-LFZNUXCKSA-N dihydro-fk-506 Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CCC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 RQYGKZGKXDOUEO-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000019236 negative regulation of macrophage activation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
15 20 25 30 503 236 2 med avseende på kontaktallergier hos möss och marsvin är cyklosporin A endast aktivt vid topisk administrering av kompositioner innehållande minst 0,1%, och på gris är cyklosporin A inaktivt i kompositioner med upp till 5% cyklosporin A.
Det har nu överraskande visat sig att föreningarna med formeln I har utmärkt topisk aktivitet. De är sålunda mycket effektiva på grisar vid topisk administrering mot QNE-kontaktallergier. På möss med oxazolon-allergi erhålls en överlägsenhet med en faktor minst 25 i förhållande till cyklosporin A. Vidare uppvisar föreningarna med formeln I även en antiinflammatorisk effekt vid topisk administrering vid djurmodeller för dermatit orsakad av retmedel. Detta tyder på en allmän antiinflammatorisk aktivitet vid epikutan applikation. Detta bekräftas av resultat från undersökningar in vitro: hämning av llfg-inducerad PGEz-frisättning från makrofager och hämning av FMLP- resp. kalciumjonofor A 23187-stimulerat oxidativt utbrott av humana neutrofila polymorfkärnförsedda leukocyter. Föreningarna med formeln I uppvisar vidare en hämningseffekt i cellkultur på tillväxten av humana keratinocyter.
Föreningarna med formeln I i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform är därför indicerade för användning vid topisk administrering vid terapi av psoriasis och atopisk dermatit.
Aktiviteterna framgår av följande testsystem: 1. Bestämning av aktiviteten efter topisk administrering vid modeller för allergisk eller allergen-inducerad kontaktdermatit (Il-reaktion) 1.1 Oxazolon-allergi flmusp 10 pl av en 2%-ig oxazolon-lösning appliceras på bukhuden hos möss för sensibilisering. 8 dagar senare utförs en andra exponering med 10 pl av en 2%-ig oxazolon-lösning genom applicering på den perifera innerytan av ytterörat. 20 minuter och 2 timmar sedan den andra exponeringen utlöst provokationsreaktio- nen appliceras testlösningen på stället för den andra exponeringen. Utvärdering av inflammationshämningen med testsubstansen utförs med avseende på en obehandlad grupp som enbart behandlats med det lösningsmedel som använts för upplösning av testsubstansen. 24 timmar efter den andra exponeringen avlivas djuren, och de frånskilda ytteröronen vägs. Skillnaden i vikt mellan de båda ytteröronen används för utvärdering; de individuella skillnaderna i testgruppen och i 1ösningsmedelskontrollgruppen jämförs statistiskt (genom enkel varians- 10 15 20 25 30 35 s 503 236 analys med efterföljande Durinet-test genom normalfördelningstest om normalt fördelade, annars genom Kruskal-Wallis' U-test och Wilcoxon-Mann-Whitneys U- test). Aktiviteten för testsubstansen anges i % baserat på medelvärden.
Tabell 1 visar resultaten erhållna med denna modell för föreningar med formeln I och cyklosporin A. Etanol används som lösningsmedel.
Tabell 1 Substans % koncentration % hämning A 0,18 65 0,01 65 0,005 52 0,002 38 0,0005 35 B 0,005 60 Cyklosporin A 0,4 71 0,13 56 0,04 28 0,01 15 1.2 N -a e ' svin: Användning av dinitrofl uorbensen (QNFE) eller dinitroklorbensen (QNCB) för att framkalla kontaktallergi är ett klassiskt experimentellt tillvägagångssätt som också används på människor (P.S. Friedmann och C. Moss, Models in Dermatology [1987] Maíbach, Lowe, Ed., vol. 2, sid. 275-281, Karger-Basel). Med hänsyn till likheten mellan gris- och människohud uppbyggs en motsvarande modell för topisk testning av substanser på svin. Den första och tredje dagen appliceras 100 ul vardera av en 10%-ig DNFB-preparation på innerytan av höger resp. vänster lår. Den 14:e dagen märks varje svin på höger och vänster sida av ryggen med cirkelforrniga märkningar med 5 cm diameter (8 märkningar per djur), och 150 pl vardera av en 0,5%-ig DNFB-preparation appliceras därpå.
Substansema testas antingen i form av galeniska kompositioner eller av en lösning. Bärarna används i vardera fallet som placebokontroller. I Testprodukterna appliceras försiktigt 4 gånger (först 30 minuter, därefter 10 15 20 25 30 503 236 4 6, 24 och 32 timmar efter utlösning av provokationsreaktionen). Före varje applikation utvärderas, testytorna med avseende på rödfärgning, svällning och konsistens. Färgningen av testytoma bestäms sedan upprepade gånger kvantita- tivt med en reflektometer. Ur värdena för klarhet (L*) och mättning (C*) be- räknas erytemindex enligt följande formel: 100 - L* x C*. Det genomsnittliga erytemindexet är en återspegling av aktiviteten enligt den följande formeln: delta (placebo) - delta (test) = 100 ' delta (placebo) % hämning (24, 32, 48, 56 timmar) delta = skillnad till initialvärde.
Den kliniska utvärderingen av testställena ger klara skillnader mellan de ställen som behandlats med placebo och med testsubstans. Medan ställen behandlade med placebo ger ytor som är körsbärsröda, upphöjda och hårdnade, kan med förening A i 5%-ig preparation (lösningi 15% dimetylformamid, 42,5% etanol och 42,5% propylenglykol) de behandlade ytorna knappast skiljas från den angränsande normala huden. De visar endast en lätt rödaktig färg. Skillnaden i färgning kan klart visas med reflektometern. Dexametason visar för denna modell i samma koncentration och i samma preparation endast svag aktivitet, och för cyklosporin A kan ingen aktivitet visas över huvud taget. 2. Bestämning av aktiviteten efter topisk administrering med modell för retmedelsinducerad dermatit (mus) 2.1 TPA-inducerad dermatit: -Hudirritation med TPA på försöksdjur är en metod för testning av sub- stanser med avseende på deras antiinflammatoriska aktivitet efter lokal applika- tion (Maibach, Lowe, Ed. Models in Dermatology, vol. 3 [1987] sid. 86-92, Karger- Basel). NMRI-möss ges 10 pl av en TPA-lösning på den inre och yttre sidan av höger ytteröra (2 x 10 pel/mus = 2 x 0,5 pg TPA/mus). De vänstra ytteröronen förblir obehandlade. Behandlingen utförs 30 minuter efter irritation genom applicering av 2 x 10 ,ul testlösning på de irriterade öronytorna såsom beskrivits ovan. Utvärderingen av testgruppen utförs genom jäinfórelse med en grupp där det högra ytterörat behandlats med endast den irriterande lösningen och med det lösningsmedel som används för testsubstansen. 6 timmar efter appliceringen av retmedlet avlivas djuren, ytteröronen frånskiljs och vägs. Skillnaden i vikt mellan 10 15 20 25 30 5 503 236 de båda ytteröronen används för utvärderingen, varvid de individuella skillnader- na för testgrupperna jämförs statistiskt med de individuella skillnaderna för kontrollgruppema (som under 1.1). Aktiviteten för testsubstanserna anges i % på basis av medelvärdena.
Resultaten jämförda med indometacin återges i Tabell 2. Det använda lösningsmedlet är en blandning av dimetylacetamid, aceton och etanol (2/4/4): Tabell 2 Substans % koncentration % hämning A 3,6 56 1,2 52 Indometacin 3,6 31 1,2 26 2.2 Deggatit inducerad av krotonolja Krotonolja används ofta, liksom TPA, för att framkalla en retmedelsinduce- rad dermatit, på vilken substanser kan testas med avseende på deras anti- inflammatoriska aktivitet (Maibach, Lowe, Ed. Models in Demiatology, vol. 3
[1987] sid. 86-92, Karger-Basel). NMRI-möss ges 15 ,ul 0,23%-ig krotonolja (i en blandning av dimetylacetamid, aceton och etanol 2/4/4) på innersidan av det högra ytterörat. Behandlingen sker samtidigt med irritationen, varvid testsub- stansen är upplöst i den lösning av retmedel som appliceras på öronteststället.
Utvärdering av testgruppen utförs genom jämförelse av inflammatíonen med en grupp som endast får retmedelslösningen på ytterörat. Djuren avlivas 6 timmar efter appliceringen av retmedlet, och ytteröronen frånskiljs och vägs. Skillnaden mellan vikterna för de båda enskilda ytteröronen används för utvärderingen genom statistisk jämförelse av de enskilda skillnaderna i testgruppen med de enskilda skillnaderna i kontrollgmppen (som under 1.1). Aktíviteten för testsub- stanserna anges i % baserat på medelvärden.
De resultat som erhölls med förening A jämförda med indometacin visas i Tabell 3: 10 15 20 25 503 236 6 Tabell 3 Substans % koncentration % hämning A 8,6 85 1,2 64 0,4 52 Indometacin 3,6 96 1,2 63 0,4 11 3. Hâmning av det oxidativa utbrottet i humana polymorfkârniga neut- rofila leukocyter (hämning av FMLP- resp. A 23187-stimulerad kemilum- inescens): Flerkärniga leukocyter (PMNL) framställs ur humant perifert blod (M.
Schaude et al, Mycoses 31 (5) [1988] 259-267). Förrådslösningar av testsubstanser- na (500 mg/1) färskprepareras dagen för försöket i 5%-ig DMSO/RPMI 1640. För bestämningen av kemiluminescensen (QL) med Biolumat LB 9505 används luminescensindikatom DMN H. Reaktionsblandningen för bestämning av CL hos PMNL-celler består av 200 pl PMNL-suspension (5 x 106 celler/ml), 100 pl av respektive testsubstansspädning eller lösningsmedelssystemet som kontroll och 25 pl DMNH-lösning (2,5 x l0'6 M). CL-reaktionen startas genom tillsats av antingen 1oo nl av pepnden FMLP (4 x 1o'6 M) enar av knlninnnnnnfnren A 23187 (4 x 1O'6 M). (IL-reaktionen mäts vid 37° vid 20 sekunder under en tidsrymd av 20 minuter. 3 parametrar används for utvärdering av resultaten: toppintensitet fór det utstrålade ljuset, tidsrymd fram till toppen och ytarea under reaktionskurvan. Som minsta hämmande koncentration väljs den koncentration av testsubstans där en signifikant hämning av alla 3 parametrarna kan obser- V81' aS. 10 15 20 25 30 35 7 503 236 Tabell 4 Substans MIC (uM) MIC (pM) (FMLP) (A 23187) A 0,005 0,05 B 0,01 0,01 C 0,5 5 D < 0,5 0,5 E < 0,5 0,05 4. Hämning av makrofagaktivering (hämning av TPA-inducerad PGE2- frisättning).
Peritoneala exsudatceller från N MRI-möss, som 3 dagar tidigare förbehand- lats med 1,5 ml tioglykolat i.p., skördas genom peritonealsköljning, tvättas med deñcient RB_S_ och återsuspenderas i DMEM-medium kompletterat med 10% _E(_3§. 1 x 106 celler överförs till varje brunn i en 24-brunnplatta, och cellerna får stå för att häfta fast 4 timmar vid 370 och 5% C02. Cellema tvättas därefter två gånger med deficient PBS. Den erhållna, mer än 95% rena makrofagpopulationen stimuleras med TPA (20 yl/l timme) i DMEM-medium utan FCS. De kondi- tionerade medierna centrifugeras, och PGEZ-haltema bestäms med användning av ett lzöl-radioimmuntest. PGEz-frisättningshämningen med testsubstanserna mäts som procentuell hämning jämfört med kontrollerna.
Resultaten är sammanfattade i Tabell 5: Tabell 5 Substans % hämning vid 1 ,uM A 30 B 60 C 60 5. Hâmning av tillväxt av humana keratinocyter Kulturer av humana keratinocyter erhålls genom trypsineríng av mänsklig förhud från nyfödda eller erhålls som EpiPack från Clonetics Corp. (San Diego).
Keratínocytkulturerna odlas i odlingskolvar i ett kompletterat keratínocyt- 10 15 20 25 30 503 236 8 medium (KGM). Passagerna 3 till 5 av 80-90% sammanflytande keratinocyter återsuspenderas i KGM i en koncentration av 1 x 105 celler/ml, och antingen 0,1 ml vardera av denna cellsuspension sätts till en 96-brunnars mikrotiterplatta eller 1 ml vardera av denna cellsuspension sätts till en 24-brunnars platta i närvaro av testsubstans. Cellerna odlas i 48 timmar vid 37 ° och 5% C02. 3H- tymidin inkorporeras under de sista 16 timmarna (rnikrotiterplatta, 1 yCi/brunn), cellerna kontrolleras med avseende på sin morfologi, tvättas tre gånger med iskall, deficient PBS och två gånger med triklorättiksyra, solubiliseras i 100 yl 0,1 N NaOH innehållande 1% SDS, och radioaktiviteten mäts. Alternativt trypsineras celler från 24-brunnplattan (txypsin/EDTA), kontrolleras med avseende på viabilitet genom trypanblåttexklusion, och trefaldiga alikvoter räknas i en cellräknare.
Resultaten visar att förening A orsakar en dosberoende minskning i tillväxt i koncentrationsornrådet från 0,5 till 5 yM (Tabell 6).
Tabell 6 Substans % hämning jämfört med kontroll A 0,5 /LM 57 A 1 pM 74 A 5 pM 94 Lösningsmedel O Fgrkortningar: DNFB 2,4-dinitrofluorbensen DNCB dinitroklorbensen TPA IZ-O-tetradekanoylforbol-13-acetat PGEZ prostaglandin E2 FMLP N-tformyl-L-metionyl-L-leucyl-L-fenylalanin DTH överkänslighet av fördröjd typ A 23187 kalciumjonofor DMSO dimetylsulfoxid DMNH 7-dimetylarninonaftalen-l,2-dikarboxylsyrahydrazid PMNL polymorikärniga leukocyter 10 15 20 25 9 503 256 CL kemiluminescens MIC minsta hämningskoncentration PBS fosfatbuffrad saltlösning FCS fetalt kalvserum SDS natriumdodecylsulfat Förening A (FK 506): 17-allyl-1,14-dihydroxi-12-[2-(4-hydroxi-3-metoxícykl ohexyD-l-metylvinyll- 23,25-dimetoxí-l3,19,2 l,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatricyklo- [22.s.1.o4»910k:ak0s-1s-en-2,3,1o,iß-tetraøn (beskriven på sid. 32 i EP 184 162) (RI, 122 = OH; H3 = auyl; n = 2; enkeibindmngx Förening B (dihydro-FK 506): 1, 14-dihydroxí-12-[2-(4-hydroxi-3-metoxi cykIOhexyD-l-metyl vi nyl]-2 3,25- dimetoxi-13, 1 9,2 1,27 -tetrametyl-1 7-propyl-1 1,28-dioxa-4-azatricyklo- 122.3.1.o4»910ktakos-1sen-2,s,1o,16-tetra0n (beskriven på sid. 98 som Exempel 21 i EP 184 162) (RI, Rz = OH; H3 = n-propyl; n = 2; enkelbindningk Förening C (dehydratiserad FK 506): 17-allyl-1-hydroxi-12-[2-(4-hydroxi-3-metoxicyklohexyl)-1-metylvinyl]- 23,25-dímetoxi-13,19,2l,27-tetrametyl-11,28-díoxa-4-azatricyklo- [22.s.1.o4»91°1<:a1<0sa-14,is-dien-zgiiø,is-tetraøn (beskriven på sid. 95 som del av Exempel 17 i EP 184 162) (sl = OH; R2 = H; Rß = anyl; n = 2;dubbe1bindmng>; Förening D (diacetyl-FK 506): 14-acetoxi-12-l2-(4-acetoxi-3-metoxicyklohexyD-l-metylvinyl]-17-al1yl-1- 10 15 20 503 236 w hydroxi-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa-4-azatri- cyklo[22.3 . 1 .O4'9]oktakos-18-en-2,3, 10,16-tetraon (beskriven på sid. 89 som del av Exempel 6 i EP 184 162) (Rl, Rz = acetoxi; Rs = allyl; n = 2; enkelbindning); Förening E (monoacetyl-FK 506): 12-[2-(4-acetoxi-3-metoxi cyklohexyl)-1-metylvinyl]-1 7 -allyl-1 , 14-dihydroxi- 23,25-dímetoxi-13, 19,2 1,2 7 -tetrametyl-1 1,28-dioxa-4-azatricyklo- [22.3.1.04'9]oktakos-18-en-2,3,10,16-tetraon (beskriven på sid. 88 som Exempel 5 i EP 184 162) (Rl = acetoxi; R2 = hydroxí; RS = allyl; n = 2; enkelbindning); Förening A (FK 506) är en produkt isolerad från naturen. Den har en bestämd stereokemisk konfiguration. Även om den beskrivs i EP 184 162 med omfattande karakteriseringsdata, anger emellertid den på sid. 32 i EP 184 162 för FK 506 angivna formeln inte någon stereokernisk konfiguration. Det finns vidare ingen antydan om den exakta konfigurationen hos någon av de föreningar som specifikt beskrivs i EP 184 162. Eftersom det finns många asymmetricentra omfattar således formeln på sid. 32 många möjliga föreningar, men endast en av dem motsvarar FK 506. Den exakta konfigurationen för FK 506 har publicerats senare, t.ex. i H. Tanaka et al, J. Am. Chem. Soc. LQQ (1987) 5031-5033, T. Kino et al, J. Antibiotícs QQ (1987) 1249-1255 och T. Taga et al, Acta Cryst. C43 (1987) 751-753, och förefaller vara den följande: H0~.
Ia OCH 3 OCH 3 10 15 11 503 236 Eftersom i EP 184 162 framställningen av föreningarna B, C, D och E sker utgående från FK 506 och med användning av reaktionssteg som inte förändrar konfigurationen, har föreningarna B, C, D och E indirekt också en konfiguration motsvarande den som visas ovan för förening A.
En aspekt av uppfinningen är således användning av föreningama med formeln I i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform för framställning av ett läkemedel avpassat för topisk användning vid behandling av psoriasis och atopisk dermatit.
Föredragna är de föreningar med formeln I där RI, Rz och n är som definierats ovan för formeln I, H3 är propyl eller allyl och symbolen en linje och streckad linje är en enkelbindning; speciellt föredragen är förening A.
För den ovan angivna användningen beror givetvis den dos som skall administreras på den förening som skall administeras, administreringssättet och typen av behandling. Tillfredsställande resultat erhålls för större däggdjur med lokal administrering av en 1-3%-ig koncentration aktiv substans flera gånger per dag, t.ex. 2 till 5 gånger per dag. Exempel på indicerade galeniska former är lotioner, geler och krämer.
Claims (7)
1. Användning av en förening med formeln I där RI är eventuellt skyddad hydroxi, H2 är väte eller eventuellt skyddad hydroxi, Ra är metyl, etyl, propyl eller allyl, n är 1 eller 2 och symbolen med en lirfle och en streckad linje är en enkelbindning eller en dubbelbindning, i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform, för framställning av ett läkemedel avpassat för topisk användning vid behandling av psoriasis och atopisk dermatit.
2. Användning enligt patentkravet 1 av en förening med formeln I, där Rl och R2 är hydroxi, R3 är allyl, n är 2 och symbolen med en linje och en streckad linje är en enkelbindning, i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform.
3. Användning enligt patentkravet 1 av föreningen med formeln Ia i fri form eller i farmaceutiskt godtagbar saltform.
4. Användning enligt patentkravet 1 för framställning av ett läkemedel avpassat för topisk användning vid behandling av psoriasis.
5. Användning enligt patentkravet 1 för framställning av ett läkemedel avpassat för topisk användning vid behandling av atopisk dermatit.
6. Användning enligt patentkravet 1, vid vilken läkemedlet innehåller aktiv substans i en koncentration av 1-3%.
7. Användning enligt patentkravet 1, vid vilken läkemedlet är en lotion, gel eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0295287A AT400808B (de) | 1987-11-09 | 1987-11-09 | Verwendung von tricyclischen verbindungen zur herstellung von topischen arzneimitteln |
| DE3742805 | 1987-12-17 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8804036D0 SE8804036D0 (sv) | 1988-11-08 |
| SE8804036L SE8804036L (sv) | 1989-05-10 |
| SE503236C2 true SE503236C2 (sv) | 1996-04-22 |
Family
ID=25599336
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8804036A SE503236C2 (sv) | 1987-11-09 | 1988-11-08 | Ny användning av 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo]8(] 22.3.1.0]64]6.]69]8)]-]4oktakos-18-en -2,3,10,16-tetraon-derivat för framställning av läkemedel för topisk behandling av psoriasis och atopisk dermatit |
| SE9402558A SE519137C2 (sv) | 1987-11-09 | 1994-07-22 | Ny användning av azatricykloderivat och farmaceutiska kompositioner innehållande desamma |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9402558A SE519137C2 (sv) | 1987-11-09 | 1994-07-22 | Ny användning av azatricykloderivat och farmaceutiska kompositioner innehållande desamma |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050059694A1 (sv) |
| EP (2) | EP0596541B1 (sv) |
| JP (1) | JP2604834B2 (sv) |
| KR (1) | KR0133916B1 (sv) |
| AU (1) | AU619772B2 (sv) |
| CH (1) | CH677448A5 (sv) |
| CY (1) | CY1730A (sv) |
| DK (1) | DK175235B1 (sv) |
| GB (1) | GB2212061B (sv) |
| HK (1) | HK8694A (sv) |
| NL (1) | NL195077C (sv) |
| PH (1) | PH26083A (sv) |
| SE (2) | SE503236C2 (sv) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4894366A (en) | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| US5519049A (en) * | 1989-06-06 | 1996-05-21 | Fisons Plc | Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases |
| IE64214B1 (en) * | 1989-06-06 | 1995-07-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases |
| AU635286B2 (en) * | 1989-07-05 | 1993-03-18 | Astellas Pharma Inc. | Aqueous liquid composition for external use |
| KR0159766B1 (ko) * | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
| US5215995A (en) * | 1989-10-16 | 1993-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Hair revitalizing agent |
| US5208228A (en) * | 1989-11-13 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
| GB8925797D0 (en) * | 1989-11-15 | 1990-01-04 | Fisons Plc | Compositions |
| KR0177158B1 (ko) * | 1990-03-01 | 1999-03-20 | 후지사와 도모기찌로 | 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제 |
| US5064835A (en) * | 1990-03-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity |
| WO1991013899A1 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclo compounds |
| CA2040551A1 (en) * | 1990-04-30 | 1991-10-31 | Mark T. Goulet | Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity |
| US5190950A (en) * | 1990-06-25 | 1993-03-02 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of immunosuppressive macrolides |
| US5342935A (en) * | 1990-06-25 | 1994-08-30 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of immunosuppressive macrolides |
| ES2099112T3 (es) * | 1990-09-04 | 1997-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pomadas que contienen un compuesto triciclico. |
| GB2248184A (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use of macrolide compounds for active oxygen-mediated diseases |
| US5143918A (en) * | 1990-10-11 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
| US5348966A (en) * | 1990-10-24 | 1994-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating pyoderma and Sezary's syndrome using FK 506 and related compounds |
| PH31204A (en) * | 1990-11-02 | 1998-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition. |
| US5147877A (en) * | 1991-04-18 | 1992-09-15 | Merck & Co. Inc. | Semi-synthetic immunosuppressive macrolides |
| US5162334A (en) * | 1991-05-13 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5250678A (en) | 1991-05-13 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5565560A (en) * | 1991-05-13 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5189042A (en) * | 1991-08-22 | 1993-02-23 | Merck & Co. Inc. | Fluoromacrolides having immunosuppressive activity |
| ZA926812B (en) | 1991-09-09 | 1993-04-28 | Merck & Co Inc | O-heteroaryl,o-alkylheteroaryl,o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides having immunosupressive activity |
| US5208241A (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5247076A (en) * | 1991-09-09 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity |
| US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
| US5286730A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
| GB9218597D0 (en) * | 1992-08-25 | 1992-10-14 | Fisons Plc | Novel method of treatment |
| MY110603A (en) * | 1993-05-27 | 1998-08-29 | Novartis Ag | Tetrahydropyran derivatives |
| JPH06345646A (ja) * | 1993-06-08 | 1994-12-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ローション剤 |
| US5693648A (en) * | 1994-09-30 | 1997-12-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity |
| ATE214593T1 (de) | 1994-10-26 | 2002-04-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Verwendung eines ungesättigten fettalkohols |
| CA2326222C (en) * | 1998-04-27 | 2008-09-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions |
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1603560A1 (en) * | 2003-02-06 | 2005-12-14 | Cipla Ltd. | Topical immunotherapy and compositions for use therein |
| US7186518B2 (en) * | 2003-11-21 | 2007-03-06 | Dade Behring Inc. | Method and composition useful for determining FK 506 |
| CN102176913B (zh) * | 2008-10-08 | 2014-08-13 | 高田制药株式会社 | 外用的他克莫司制剂 |
| EP2308468A1 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-13 | Novaliq GmbH | Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug |
| CN106074367A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-11-09 | 中山大学中山眼科中心 | 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4139563A (en) * | 1977-07-01 | 1979-02-13 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-ACETYLENIC DERIVATIVES OF AMINES |
| DE2964567D1 (en) * | 1978-12-21 | 1983-02-24 | Lepetit Spa | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them |
| US4411893A (en) * | 1981-08-14 | 1983-10-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Topical medicament preparations |
| US4556654A (en) * | 1983-06-28 | 1985-12-03 | Warner-Lambert Company | Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones |
| US4894366A (en) * | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| CA1272953A (en) * | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
-
1988
- 1988-11-07 CH CH4131/88A patent/CH677448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 GB GB8826066A patent/GB2212061B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 DK DK198806203A patent/DK175235B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 PH PH37779A patent/PH26083A/en unknown
- 1988-11-08 SE SE8804036A patent/SE503236C2/sv unknown
- 1988-11-08 KR KR1019880014649A patent/KR0133916B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-08 JP JP63283524A patent/JP2604834B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-08 AU AU24902/88A patent/AU619772B2/en not_active Expired
- 1988-11-08 NL NL8802734A patent/NL195077C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 EP EP93120261A patent/EP0596541B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-09 EP EP88118669A patent/EP0315978B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-21 HK HK86/94A patent/HK8694A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 CY CY173094A patent/CY1730A/en unknown
- 1994-07-22 SE SE9402558A patent/SE519137C2/sv unknown
-
2004
- 2004-09-24 US US10/948,188 patent/US20050059694A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8804036D0 (sv) | 1988-11-08 |
| KR0133916B1 (ko) | 1998-04-22 |
| EP0315978B1 (en) | 1994-10-26 |
| JP2604834B2 (ja) | 1997-04-30 |
| EP0315978A2 (en) | 1989-05-17 |
| SE519137C2 (sv) | 2003-01-21 |
| PH26083A (en) | 1992-02-06 |
| DK620388D0 (da) | 1988-11-07 |
| AU2490288A (en) | 1989-05-11 |
| KR890007736A (ko) | 1989-07-05 |
| DK175235B1 (da) | 2004-07-19 |
| SE9402558D0 (sv) | 1994-07-22 |
| HK8694A (en) | 1994-02-04 |
| AU619772B2 (en) | 1992-02-06 |
| NL8802734A (nl) | 1989-06-01 |
| GB2212061B (en) | 1991-08-28 |
| SE8804036L (sv) | 1989-05-10 |
| CY1730A (en) | 1994-05-06 |
| JPH01157913A (ja) | 1989-06-21 |
| GB8826066D0 (en) | 1988-12-14 |
| EP0315978A3 (en) | 1990-06-13 |
| CH677448A5 (sv) | 1991-05-31 |
| US20050059694A1 (en) | 2005-03-17 |
| EP0596541A1 (en) | 1994-05-11 |
| EP0596541B1 (en) | 2000-03-15 |
| NL195077C (nl) | 2003-07-23 |
| GB2212061A (en) | 1989-07-19 |
| DK620388A (da) | 1989-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE503236C2 (sv) | Ny användning av 23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametyl-11,28- dioxa-4-azatricyclo]8(] 22.3.1.0]64]6.]69]8)]-]4oktakos-18-en -2,3,10,16-tetraon-derivat för framställning av läkemedel för topisk behandling av psoriasis och atopisk dermatit | |
| US11318113B2 (en) | Compounds for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production | |
| Fukuyama et al. | Topically administered Janus-kinase inhibitors tofacitinib and oclacitinib display impressive antipruritic and anti-inflammatory responses in a model of allergic dermatitis | |
| Xiao et al. | Possible treatment for UVB-induced skin injury: anti-inflammatory and cytoprotective role of metformin in UVB-irradiated keratinocytes | |
| KR100299394B1 (ko) | 면역염증성질환치료용약제학적조성물 | |
| US20140005127A1 (en) | Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors | |
| SK154796A3 (en) | Use of rapamycin for the inhibition of neuronal cells necrosis | |
| Zang et al. | AMP-activated protein kinase is involved in neural stem cell growth suppression and cell cycle arrest by 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-d-ribofuranoside and glucose deprivation by down-regulating phospho-retinoblastoma protein and cyclin D | |
| KR20050021464A (ko) | 피부병의 국소 치료 | |
| WO2010085788A1 (en) | Methods of treating muscular dystrophies | |
| US5366971A (en) | Use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9 ]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20030171379A1 (en) | Methods of treating, preventing, or inhibiting inflammation with Mactanamide compounds | |
| Hegemann et al. | Effects of tiflucarbine as a dual protein kinase C/calmodulin antagonist on proliferation of human keratinocytes and release of reactive oxygen species from human leukocytes | |
| EP4013402B1 (en) | Cdc-42 inhibitors for use in the treatment of age-related depression, sarcopenia or frailty | |
| WO2004096222A1 (en) | Use of 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine, its active metabolites, isomers and salts for treating and preventing hypopigmentary disorders | |
| Ban et al. | Molecular mechanisms involved in the antiproliferative action of protein tyrosine phosphatase inhibitor potassium bisperoxo (1, 10-phenanthroline) oxovanadate | |
| CN119097710B (zh) | Ape1抑制剂在制备治疗过敏性鼻炎药物中的应用 | |
| US20080004235A1 (en) | Topical compositions comprising one or more of 4-thiouridine, isomaltitol and uridine | |
| Kameda et al. | Irsogladine Inhibits Ionomycin-Induced Decrease in Intercellular Communication in Cultured Rabbit Gastric Epithelial Cells. | |
| Ockenfels et al. | Inhibition of T cell cAMP formation by cyclosporin A and FK506 | |
| DE3838035C2 (de) | Neue Verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.O·4··,··9·]octacos-18-en-Derivaten | |
| SA93140370B1 (ar) | استعمال جديد لمشتقات azatricyclo والتركيبات الصيدليه المحتويه عليها | |
| US20140303251A1 (en) | Methods Of Treating Acute Kidney Injury With Retinoic Acid | |
| Gu et al. | 667 Targeting the JAK/STAT pathway for CTCL therapy | |
| Tordesillas et al. | 672 Pramlintide produces immunomodulatory effects on myeloid-derived suppressor cells and T-cells in squamous cell carcinoma in-vivo |