SA93140370B1 - استعمال جديد لمشتقات azatricyclo والتركيبات الصيدليه المحتويه عليها - Google Patents
استعمال جديد لمشتقات azatricyclo والتركيبات الصيدليه المحتويه عليها Download PDFInfo
- Publication number
- SA93140370B1 SA93140370B1 SA93140370A SA93140370A SA93140370B1 SA 93140370 B1 SA93140370 B1 SA 93140370B1 SA 93140370 A SA93140370 A SA 93140370A SA 93140370 A SA93140370 A SA 93140370A SA 93140370 B1 SA93140370 B1 SA 93140370B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- dermatitis
- skin
- methyl
- preparation
- diseases
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 16
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 10
- -1 methyl methyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 7
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 5
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 5
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 101100394230 Caenorhabditis elegans ham-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101000927265 Hyas araneus Arasin 2 Proteins 0.000 claims 1
- 101100045395 Mus musculus Tap1 gene Proteins 0.000 claims 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 8
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 8
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 6
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- FCFMCMQSDFZKHQ-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-2,3-dihydrobenzo[f]phthalazine-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C1=CC(N(C)C)=CC=C1C=C2 FCFMCMQSDFZKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 2
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 241000368845 Armorella Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UUKQNWJVWJLTEU-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin Y Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O UUKQNWJVWJLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101000852224 Mus musculus THO complex subunit 5 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 241001306288 Ophrys fuciflora Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 102100036436 THO complex subunit 5 homolog Human genes 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000019236 negative regulation of macrophage activation Effects 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WGCXTGBZBFBQPP-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 methyl ester Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(=O)OC WGCXTGBZBFBQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000004154 testing of material Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع باستخدام المركباتcutaneous manifestations للامراض المناعية .immunologicallyحيث بها R1 عبارة عن هيدروكسي محمي protected hydroxy إخباريا بأستيل acetyl ، R2 عبارة عن هيدروجين hydrogen أو هيدروكسي محمي protected hydroxy إختياريا . بأستيل r3 ، acetyl عبارة عن مثيل methyl ، إثيل ethyl ، بروبيل propyl أو R4 ، allyl عبارة عن methylمثيل , إثيل ethyl، بروبيلpropyl او n ، allyl عبارة عن ١ أو ٢ ويشير الخط والخط المنقوط الى رابطة احادية او رابطة ثنائية، في صورة حرة أو في صور ملح salt مقبول صيدلانيا لتحضير دواء مهيئ ، للاستخدام الموضعي في علاج الالتهاب inflammatory وأمراض فرط التكاثر في الجلد diseases hyperproliferative skin والظهور الجلدي
Description
—y— 0 إستعمال جديد لمشتقات azatricyclo والتركيبات الصيدلية المحتوية عليها ض الوصف الكامل | ض خلفية الإختراع: ّ| يتعلق الاختراع باستخدام المركبات في الصيغة ]: rls, CH 3 0 " . cit £0 0 د اله" معدا ض ض 0° بص ض Hs - ليمك CH, CCH, OCH, ْ حيث بها R! o عبارة عن هيدروكسي محمي protected hydroxy إختيارياً بأسئيل acetyl ؛ R? عبارة عن هيدروجين hydrogen أو هيدروكسي محمي protected hydroxy إختيارياً بأستيل acetyl ؛ ke R? 3 عن مثيل methyl « إثيل ethyl « بروبيل propyl أى allyl ke R’ 3 عن مثيل الإطاعت » إثيل cethyl بروبيل allyl sl propyl ¢ Ve « عبارة عن ١ أو ١و يشير الخط والخط المنقوط الى رابطة أحادية أو رابطة ثنائية؛ في صورة حرة أو في صور ملح salt مقبول صيدلانياً لتحضير دواء مهيئ للاستخدام الموضعي في علاج الالتهاب inflammatory وأمراض فرط التكاثر في الجلد hyperproliferative diseases skin والظهور الجلدي cutaneous manifestations للامراض المناعية immunologically oo Yo مثل إلتهاب الجلد الموضعي «atopic dermatitis وإلتهاب الجلد التلامسي contact dermatitis والتهابات الإكزيما الأخرى further eczematous = dermatitises ض ض ض | | Vis oo
ا | ٍِ bullous pemphigoid s « pemphigus « Lichen planus s ¢ seborrhoeic dermatitis « و bullosa 5 + وي urticaria و cangioedemas والثهاب الأوعية vasculitides « وإحمرار الجلد cerythemas و cutaneou cosinophilias »+ والذئبة : lupus erythematosuss! yes] ؛ والتعلبة alopecia ؛ باستثناء الامراض الجلدية المزمنة : ض .psoriasis © ويتم وصف مركبات الضيغة 1 وتحضيرهم وفاعليتهم المثبطة للمناعة والمضادة للميكروبات في على سبيل المثال Fujisawa البراءة الأوروبية رقم AAENVTY وقد وجد الان أن مركبات الصيغة 1 لها خواص صيدلية مهمة أخرى والتي تجعلهم مهمين للاستخدام أيضاً كمواد صيدلية. Ye ومن المعروف وقد تم نشره مرات عديدة في الكتابة أن سبورين الحلقي (Sandimmun®) A cyclosporin ؛ المثبط المناعي العالي الفاعلية a highly active immunosuppressant ¢ ليس لها فاعلية عملياً عند التعاطي الم وضعي administration topical في على سبيل المثال الامراض الجلدية المزمنة [V4AY] Lancet) psoriasis صفحة Dermatol ١ مهال +4 (Yo) 4 AA] وفي الاختبار الحيواني للحساسية ١ بالتلادمس animal testing for contact allergies في الفئران وخنازير Lie فإن سبورين الحلقي A cyclosporin فعال فقط عند تعاطي التركيبات المحتوية على 960,1 على الأقل is haan ل ض إلى %0 سبورين الحلقي A cyclosporine . الوصف العام للاختراع: Y. وقد وجد الآن بأسلوب مدهش أن لمركبات الصيغة 1 فاعلية موضعية topical ممتازة وبذلك تعتبر فعالة في الخنازير عند تعاطيها موضعياً ضد حساسية التلامس 8. وفي الفئران التي لديها حساسية للأوكسازولون oxazolone وبجد تفوق بعامل Yo على الأقل السبورين الحلقي. LA cyclosporin وأيضاء تعرض مركبات الصيغة 1 : تأثير مضاد للالتهاب عند تعاطيها موضعياً في نماذج حيوانية بها إلتهاب في الجلد ناتجة YO المواد المهيجة. وهذا دليل على الفاعلية العامة المضادة للالتهاب عند الاستخدام فوق Vee
ذم الجلد. ويوضح هذا بالنتائج من الاختبارات في المعمل: تثبيط تحرر PGE; المحفز بواسطة TPA من الماكروفاج macrophages ؛ وتثبيط الانشقاق inhibition أو الاتفجار Sisal respectively Sil بواسطة FMIP على_الترتيب»؛ وإنوفورم Cad caw Salll Wal A23 187 calcium ionophor النيتروفيلية neutrophil polymorphonucleated leukocytes © البشرية العددية الأنوية. وتعرض مركبات الصيغة 1 : La تأثير hie في زراعة الخلية على تكاثر Wa الكيراتين البشرية human keratinocytes . ْ إٍ الوصف التفصيلي:- _ . وبذلك يتم توضيح مركبات الصيغة 1 في صورة حرة أو في صورة ملح salt Vo مقبول صيدلانياً للاستخدام بعد التعاطي الموضعي في علاج الالتهاب inflammatory وأمراض فرط التكاثر في الجلد hyperproliferative diseases skin والظهور الجلدي cutaneous manifestations للامراض المناعية immunologically ء مثلء إلتهاب الجاد ْ الموضعي atopic dermatitis »+ وإلتهاب الجلد التلامسي contact dermatitis والتهابات الإكزيما الأخرى seborrhoeic dermatitis «further eczematous dermatitises و epidermolysis bullosa s « bullous pemphigoid 5 « pemphigus s « Lichen planus ٠ و leds angioedemas.s urticaria الأوعية vasculitides + وإحمرار الجلد cutaneou eosinophilias 5 + erythemas ¢ 4535 الحمراء lupus erythematosus موالتعلبة alopecia . وتعتبر هذه الفاعليات واضحة في أنظمة الاختبار التالي: -١ - ٠ تعيين الفاعلية بعد التعاطي الموضعي في نماذج التهاب الجلد التلامسي المحفز بالحساسية أو مولد الحساسية (تفاعل (DTH- -١ -١ حساسية الأوكسازولون oxozolone (فأر): يتم إستخدام ٠١ ميكرولتر من محلول أوكسازولون 00201006 967 على الجلد البطني abdominal skin للفثران لحثهم. وبعد A أيام يتم إجراء تعريض ثاني بواسطة ٠١ Yo ميكرولتر من محلول أوكسازولون 967 بالاستخدام على السطحي الداخلي الطرفي في Ve | | |
Coe
صوان pina ON) . وبعد ساعتين و ٠١0 دقيقة من تحرير التعرض الثاني للتفاعل المناعي challenge reaction ؛ يتم إستخدام محلول الاختبار عند موضع التعرض الثاني. ٍّ ويتم عمل تقييم لتثبيط الالتهاب Sale الاختبار بالاشارة إلى المجموعة الغير معالجة بالمذيب المستخدم لإذابة مادة الاختبارء بمفرده. وبعد YE من التعرض الثاني يتم J
الحيوانات ووزن صيوان الاذن المفصولة. ويتم إستخدام الفرق في الوزن بين صيواني الأذن الاثنين للتقييم؛ ويتم إحصائياً مقارنة الفروق الفردية في مجموعة الاختبار وفي مجموعة مقارنة المذيب (بالتحليل المتغير البسيط بأختيار Dunnet اللاحق بإختبار التوزيع . الطبيعي إذا وزع طبيعياً؛ خلاف ذلك بواسطة إختبار Kruskal-Wallis “U وإختبار U ا Jy (Wilcoxon-Mann-Whitney توضيح فاعلية مادة الاختبار بالنسبة المثوية؛
٠ بناءاً على متوسط القيم. ويوضح جدول ١ النتائج التي تم الحصول عليها في هذا النموذج لمركبات الصيغة 1 والسبورين الحلقي A ويتم إستخدام الايثاتول ethanol كمذيب. Veg :
جدول ١ ّ So tosis no YY A م Ho تيم oY YA any Yo | rv, 00 Ta v,e1 0 B السبورين ٠ إلا الحلقي o1 GAY A YA ved Cyclosporin A ام yo -١ ؟- حساسية DNFB (خنزير) يعتبر إستخدام ثاني نيترو فلورو بنزين (DNFB) أو ثاني نيترو كلورو بنزين (CNCB) لتحفيز حساسية التلامس cotact allergy هو إستخدام تجريبي كلاسيكي والذي © يتم إستخدامه أيضاً في البشر P.S.Friedmann) ري Model in Dermatology «C.Moss ض Ed.
Lowe «Maibad [VAY] جزء 7 صفحة -(Karger-Basel «YA) ~YVo وفي ضوء التشابه بين الخنزير والجلد البشري فإنه يتم عمل نموذج مناظر للاختبار الموضعي للمواد في الخنزير. وفي اليوم الأول والثالث يتم إستخدام كل ٠٠١ ميكرولتر من مستحضر 96٠0 DNFB على السطح الداخلي للفخذ الأيمن و؛ على الترتيب الفخذ ٠ الأيسر. وفي اليوم ١4 يتم توضيح أو تمييز كل خنزير على الجانب الأيمن والأيسر في الخلف بعلامات دائرية © سم في القطر A) علامات في كل حيوان) ويتم إستخدام Vou ils Sse من مستحضر ade ٠ © DNFB ويتم إختبار المواد إما في صورة ٍ Vet :
ض سل التركيبات الطبية المصنوعة من الأعشاب أو الخضروات. ويتم إستخدام المواد الحاملة في كل حالة للمقارنة. ويتم بعناية إستخدام نواتج الاختبار ؛ مرات (أول © دقيقة؛ وبعد ذلك 7 4؟ و ا YY ساعة بعد تحرر التفاعل المناعي). وقبل كل إستخدام يتم تقييم مساحات AY) © بالإشارة إلى الإحمرارء الإنتفاخ والمطابقة. وبعد ذلك يتم تعيين لون مساحات الإختبار كمياً بمقياس الانعكاس 816010006068 بأسلوب متكرر. ومن البيانات على البريق (L*) والتشبع (*0) يتم حساب معامل إحمرار الجلد طبقاً للصيغة التالية: X L¥ =) ee *0. ويكون متوسط معامل إحمرار الجلد هو إنعكاس على الفاعلية المطابقة للصيغة التالية: 4-٠١١ = % Lain ٠ | (مجموعة مقارنة)- A (إختبار) / de gana) A المقارنة) (Acla 0% (EA (FY (YE) A = الفرق بالقيمة المبدئية. ويعطي التقييم الطبي لمواضع الاختبار فروق واضحة بين المواضع المعالجة بعلاج المقارنة (المواد الحاملة) وبمادة الاختبار. وبينما تعطي المواضع المعالجة بعلاج : ١ _المقارنة مساحة والتي تكون حمراء بلون OS مرتفعة ومنتفخة؛ بمركب م في مستحضر 9060 (محلول في 9619 ثاني مثيل dimethyl formamide mle sh « 967,5 : إيثانول ethanol و £Y,0 بروبيلين جليكول propylenglycol ) وقد يتم بصعوبة تمييز المساحات المعالجة من الجلد الطبيعي المجاور. ويوضحوا فقط لون محمر بدرجة خفيفة. وقد يتم بوضوح إظهار الفرق في اللون بمقياس الانعكاس :60600000618 ويوضح ٠ الديكسا ميثازون dexamethasone 8 هذا_النموذج. عند نفس OS وفي نفس المستحضر فاعلية ضعفية فقط» بالنسية للسبورين الحلقي Y LA cyclossporin يتم توضيح أي فاعلية على الاطلاق. Veg
- "- تعيين الفاعلية بعد التعاطي الموضعي في نموذج التهاب الجلد المحفز بمادة مهيجة (فأر) ض | ٍِ -١ -" إلتهاب الجلد المحفز بواسطة TPA ّ . يعتبر تهيج الجلد skin irritation بواسطة TPA في حيوانات الاختبار هي طريقة الإختبار المواد والكشف عن فاعليتهم المضادة للالتهاب بعد الاستخدام الموضعي( Model in Dermatology «Ed. «Lowe «Maibad جزء ¥ [1947] صفحة 85- (AY Sg. (Karger-Basel إعطاء عنوان ٠١ NMRI ميكرولتر من محلول TPA على الجانب الداخلي والخارجي لصيوان الأذن اليمنى ٠١ XY) right pinna ميكرولتر/ فأر = xY ٠ ميكروجرام TPA فأر ؛. ويبقى لصيوان الأذن الأيسر غير معالج. ويتم العلاج saad : ©١ > ٠ دقيقة. وبعد التهيج؛ باستخدام ٠١ XY ميكرولتر من محلول الاختبار على أسطح الأذن المهيجة؛ كما ذكر سابقا. ويتم إجراء تقييم do sane الاختبار بالمقارنة بالمجموعة التي فيها يتم معالجة صيوان الأذن اليمنى بالمحلول المهيج فقط وبالمذيب المستخدم لمادة الاختبار. وبعد +7 ساعات إستخدم المادة المهيجة يتم قتل الحيوانات؛ وفصل صيوانات الأذن ووزنها. ويتم إستخدام الفرق في وزن الصيوانين الأثنين للتقييم؛ حيث يتم إحصائياً ض jie Vo الفروق الفردية لمجموعات الاختبار بالفروق الفردية لمجموعات المقارنة (كما تحت .)١ -١ ويتم توضيح فاعلية مواد الاختبار بالنسبة المثوية لمتوسط القيم. ويتم إنعكاس النتائج المقارنة بالإندوميثاسين indomethacin في جدول 7. ويكون ٠ المذيب المستخدم عبارة عن خليط من ثاني مثيل أسيتاميد dimethylacetamide ¢ وأسيثون ا acetone وإيثانول [Y) ethanol ¢/ ؛): Yo جدول ١ on Yn A إندوميثاسين oY VY indomethacin ار | صن Vig iN ض ٍِ . ؟- التهاب الجلد المحفز بزيت أصفر من شجرة أسيوية (زيت حب الملوك) -" وذلك لتحفيز التهاب" (TPA ؛ مثل croton oil يتم غالباً إستخدام زيت حب الملوك الجلد المحفز بمادة مهيجة التي عليها قد يتم إختبار المواد للكشف عن فاعليتهم المضادة جزء ¥ [/ا948١] صفحة Model in Dermatology «Ed. «Lowe «Maibad) «gill ميكرولتر من زيت حب ١١ NMRI- إعطاء فئران Sys .(Karger-Basel ¢4Y —AT © . الملوك 960,77 (في خليط من ثاني مثيل أسيتاميد؛ وأسيتون وإيثانول ؟/ 4؛/ ؛) على الجانب الداخلي لصيوان الأذن اليمنى. ويتم إتمام المعالجة في وقت واحد بالتهيج؛ وإستخدمت مادة الاختبار المذابة في محلول المادة المهيجة عند موضع الاختبار الأذني. ويتم إجراء تقييم مجموعة بمقارنة الالتهاب بمجموعة تستقبل المحلول المهيج فقط على صيوان الاذن. ويتم قتل الحيوانات بعد 6 ساعات من إستخدام المادة المهيجة؛ وفصل ٠ بين الأوزن للضيوانين_ الاثنين_ للتقييم؛ GOA ووزنها. ويتم إستخدام ON) صيوان_ بالمقارنة الإحصائية للفروق في مجموعة الاختبار بالفروق المفردة في مجموعة المقارنة : ويتم توضيح فاعلية مادة الاختبار بالنسبة المئوية مبنية على متوسط .)١-١ تحت WS) القيم. ض مقارن مع الاندوميثاسين في A ويتم توضيح النتائج التي تم الحصول عليها بالمركب Vo جدول ؟:
Yds ض Ao Yo A oo “4 ١ إندوميثاسين oY oui indomethacin 49 v1
Ty ١ 6ل ye ] CuwsSsd LA في oxidative burst تثبيط الانفجار أو الإنشاق المؤكسد -v : _المتعددة human polymorphonuclear النط رمعت leukocytes النيتروفيل البشرية :)23187 أو FMLP الانوية (تثبيط التألق الكيميائي المحفز بواسطة من دم بشري طرفي PMNL) يتم تحضير خلايا الليوكويت المتعددة الأنوية ويتم تحضير محاليل (YTV =Yod [Y4AA] (©) ١ Mycoses وزملاثه» M.Schaude © [DMSO 968 خام من مواد الاختبار )000 مجم/ لتر) تحضير جديد في يوم التجربة في يتم إستخدام Biolumat LB 9505 بواسطة (CL) ولتعيين التألق الكيميائي . 140 RPMI من PMNL لخلايا CL ويتكون خليط التفاعل لتعيين DMNH كاشف التألق الكيميائي ميكرولتر من تخفيف ٠٠١ خلايا/ ملي)؛ و '٠١ x0) PMNL ميكرولتر من معلق ٠
X Y,0) DMNH ميكرولتر من Yoo -مادة الاختبار الخاصة أو نظام المذيب للمقارنة ٠
Xx £) FMLP ميكرولتر من الببتيد ٠٠١ بإضافة إما CL مول)ء. ويتم بدء تفاعل ٠ الا مول). ويتم og ) A 23187 calcium ionophor م مول) أو أيونوفور الكالسيوم دقيقة. ويتم إستخدام ؟ ٠١ jee ثانية خلال فترة ٠١ عند “م عند CL قياس التفاعل مقادير لتقييم النتائج: شدة القمة للضوء المشع. فترة العمر إلى القمة ومساحة السطح تحت منحنى التفاعل. وكتركيز مثبط أدنى يتم أختيار تركيز مادة الاختبار حيث قد يتم ملاحقة Ne :)4 تثبيط ملحوظ لجميع الثلاثي مقادير (جدول ]ّ | جدول ؛ 0 0 ا 0 A vo) fe B o v, 5 0 ل +,0< D } ve o 0 oo < E
Yet
-١١- (TPA المحفز بواسطة PGE, (تثبيط تحرر macrophage ؛- تثبيط تنشيط الماكروفاج
CA “© مفرزة بريتونية من فئران 10081 معالجة من قبل قبل WIA يتم تجميع داخل البريتوني بالغسل البريتوني؛ وغسلهم بواسطة thioglycolate بواسطة ثيوجليكولات ويتم نقل 961٠0 FCS معدهم بواسطة DMEM Jaws غير كافي ومعاد تعليقه في 8 أنبوبة ويتم ترك الخلايا لتلتصق لمدة ؛ YE خلايا إلى كل انبوبة من طبق به ٠١ xy 0 غير PBS الخلايا مرتين بواسطة Jue ساعات عند 7١م و و00 900. وبعد ذلك يتم . 7١( TPA كافي. ويتم تحفيز الناتج؛ أكثر من 9698 من تجمع ماكروفاج نقي بواسطة ويتم وضع الاوساط المحددة في FCS خالي من DMEM ميكرولتر/ ساعة) في وسط ويتم قياس ٠ المعنية باستخدام 01681 تةصتدواهنف--271! PGE; الطرد المركزي ومحتويات تثبيط تحرر 2022 بمواد الاختبار كتثبيط بالنسبة المثوية مقارن بمجموعات المقارنة. ٠ ويتم تلخيص النتائج في جدول ° جدول : Yo A 0 8
Co c ه- تثبيط تكاثر خلايا الكيراتين البشرية كيراتين بشرية بإضافة التربسين من جلد WA يتم الحصول على مزارع من (سان دييجو). EpiPack trom 0008068 Corp. القلفة البشرية من حديثي الولادة أو الناتجة مثل vo ويتم إنماء مزراع خلايا الكيراتين في قارورات للزرع في وسط خلايا كبراتين مدعم (6014)._ويتم إعادة تعليق الكميات “ إلى 5# من 86- % من خلايا الكيراتين ملي من معلق ١٠١ يضاف كل Ws خلايا/ ملي؛ "٠١ 7١ المتلاقية في 16014 عند تركيز ملي من معلق الخلايا هذا إلى ١ الخلايا هذا في طبق ميكروتيتر 45 أنبوبة أو يضاف كل أنبوبة في وجود مادة الاختبار. ويتم إنماء الخلايا لمدة 8؛ ساعة عند لام و YE طبق ٠
Vit ض 0 :
١ ٠١ cing Se Gab) ساعة على الأقل ١١ ثيميدين خلايا PH ويتم إدخال .965 CO, ٍ ميكرو :0/ أنبوبة)؛ ويتم فحص الشكل الظاهري للخلاياء وغسلها مرتين بثلج بارد؛ و ميكرولتر من ٠٠١ ض 5 غير كافي ومرتين بحمض ثالث كلورو خليك؛ وإذابته في ويتم قياس الفاعلية الإشعاعية. وكبديل؛ يتم 901 SDS عياري يحتوي على ١,١ 3 (EDTA أنبوبة بالتريبسين (تريبسين/ YE معالجة الخلايا من الطبق المحتوي على © وفحص حيويتها بخروج أزرق التريبان؛ ويتم عد الأجزاء المقسمة الثلاثية في عداد يسبب إنخفاض معتمد على الجرعة في التكائر A وتوضح النتيجة أن المركب (1 إلى © ميكرومول (جدول ١,5 بمدى تركيز من + جدول ٠ ض OV هر 9 ميكرومتر ض Vil رتموركيم ١ A it ميكرومتر © A : a solvent مذيب التي منها يعتبر التحديد الحالي هو ce YYOAVA وفي تحديد البراءة الأوروبية رقم طلب جزئي؛ يتم ذكر الاستخدام السابق لعلاج الصدفية؛ والذي بذلك قد يستبعد من مجال ّ الطلب الحالي. 2,4-( ثاني نيترو فلأورو بنزين =f 018 ( dinitrofluorobenzen ( dinitrochlorobenzene) ثاني نيترو كلورو بنزين 0108 12-0-( خلات -١١ صفر- رابع ديكانويل فوربول- -١ TPA
EX
١- | ض tetradecanoylphorbol-13-acetate ) PGE, بروستاجلانيدين (prostaglandinE2) Ep . oN Fup فورميل- -L مثينويل- “LL ليوسيل- .1-_فنيل الانين N-formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-) phemylalanine ( DTH فرط الحساسية من النوع المتأخر ) delayed-type (hypersensitivity : 7 م1 أيونوفر كالسيوم (calcium ionophor) DMSO ثاني مثيل سلفوكسيد (dimethylsulfoxide) DMNH ١-_ثاني مثيل أمينو نفثالين- -١ ١١ حمض SB كربوكسيليك هيدرازيد 7-dimethylaminonaphthalin-1,2-) (dicarboxylic acid hydrazide ٍ PMNL خلايا Cue Sad متعدد الأنوية ) polymorphonuclear (leukocytes cL التألق (chemiluminescence ), lass) MIC | أدني تركيز (minimal inhibitory concentration) bie محلول ملحي منظم من الفوسفات ) phosphate-buffered (saline FCS مصل جنين بقري (fetal calf serum) SDS كبريتات دوديسيل الصوديوم (sodim dodecyl sulphate.) مركب {(FK 506) A SVE - Allyl VY ثاني -7[-١١7 —dihydroxy Sous ( ؛ هيدروكسي ~hydroxy *- ميثوكسي هكسيل حلفي methoxycyclohexyl )- )= مثيل فنيل الإساطاع Yo (YY ] ثاني ميثوكسي AY - dimethoxy قا -7١7 (YY رابع مثيل “tetramethyl م“ Vit
-١؟- ©] صفر oF YY] azatricyclo ila أزا ثالث —¢ - dioxa ثاني أوكسا -78 a) . : . tetraone رابع أون -1 6 Ve YoY ين- -١8 - octacos أوكتاكوز OH عد (R') )١84157 في البراءة الأوروبية رقم YY (منشور على صفحة : ؟؛ رابطة مفردة)؛ =n Jl = R
HFK 506- (ثاني هيدرو B مركب ° ~hydroxy (4؛- هيدروكسي —Y] -١١ —dihydroxy ثأني هيدروكسي -١٠ 0 ٠. 7؟- ٠ YY -] methylvinyl مثيل فنيل -) methoxycyclohexyl ميثوكسي هكسيل حلقي -" “YA لل - tetramethylie رابع - 7١7 (YY 14 AY - dimethoxy ثاني ميثوكسي ين -١ 8 —octacos صفر *'] أوكتاكوز ٠١ YY] azatricyclo - 4 — dioxaluS ثاني ٍ 1808006 رابع أون 176 a FY ene ٠ -82 RY) )١841357 في البراءة الأوروبية رقم 7١ (منشور على صفحة 98 كمثال 7؛ رابطة مفردة)؛ =n «gale propyl بروبيل < R’ «OH ((FK 506- stall مركب © (منزوع ؟- ~hydroxy mS 5 هيدر - €) -7[ -١١ —hydroxy هيدروكسي -١ allyl VY ثاني - © YY [methylvinyl فيل Jie =) —(methoxycyclohexyl ila ميثوكسي هكسيل VO ثاني YA AY tetramethyl رابع YY (YY) TY —dimethoxy ميثوكسي “YA 4 —octacosa أوكتاكوزا [MF ا صفر YY] azatricyclo - 4 —dioxa LS tetraone رابع أون YT همل YY دايينعدعله- في_ البراءة الأوروبية رقم ١١7 (منشور على صفحة 95 كجزء من المثال رابطة ثائية)؛ oY =n (Jd = تع «OH =R? R') (VAENIY Yu :(FK 506- (ثاني أستيل D مركب هكسيل Sse —Y —acetoxy—¢ ) -7[ -yvy ~ acetoxy aS sul = ¢ هيدروكسي- -١- alyl= YY —[methyivinyldid Jie =) —(methoxycyclohexyl حلقي ل١ —tetramethyldifie رابع =YY 1 قل VY ~dimethoxy ous sie ثاني - © (YT
Vee
و : =YA ثاني Ye) YY] azatricyclo— ¢ —dioxalus J صفر ع أوكتاكوز -١8 —octacos ٠٠ YY —enegy 176 رابع أون tetraone . (منشور على صفحة AY كجزء من مثال +“ في البراءة الأوروبية رقم (VAEYTY «OH =R? (R') 83 = أسيتوكسي؛ « - ؟؛ رابطة مفردة)؛ © مركب E (أحادي. أستيل -506 1162): OY [7- )£— أسيتوكسي/26610:0- *- ميثوكسي هكسيل حلقي)- die -١ -١ N=alyl -١١ —[methylvinyl José ثاني هيد روكسي —Yo (YY dihydroxy ثاني : “YY ١ 14 AT —dimethoxy sus sie رابع YA ء١١ —tetramethyldfie ثاني (Fo) XY] azatrioyclo— ¢ —dioxaluS Jf صفر [MF أوكتاكوز —enecy -١8 —octacos 7 Yay رابع أون tetraone (منشور على صفحة JES AA في البراءة الأوروبية رقم )١84157 (ل8- أسيتوكسي/::20610 =R? هيدروكسي R’ ¢ hydroxy = الإال؛ =n 7ء رابطة مفردة)؛ Vo ويعتبر مركب (FK S06) A هو ناتج معزول من الطبيعة. وله شكل كيميائي pune معرف. ومع ذلك؛ حتى بالرغم_ من أنه تم نشره في البراءة الأوروبية رقم ٠ 7 ببيانات تمييز واضحة ولا توضح الصيغة المعطاة على صفحة 7؟ في البراءة الأوربية رفم ١84157 بالنسبة 506 FK أي شكل كيميائي مجسم. ولا يوجد دليل أيضاً على دقة شكل أي مركب منشور تحديداً في البراءة الأوروبية رقم 1854177. وحيث Yo يوجد عديد من المراكز عدم التماثل فإن الصيغة على الصفحة © تغطي بذلك مركبات عديدة محتملة؛ لكن ليس فقط واحد منهكم يتطابق مع 506 JFK وقد تم لاحقاً نشر الشكل ْ المضبوط بالنسبة إلى 6 ك21؛_على_سبيل_المثال»؛ في H.Tanaka وزملائه؛ 0١ (Y41AY) ٠١4١ « J.
Am.Chem.Soc : - ادف J.
Antibiotics «4D js T.Kino (Y4AV) C43 «Acta Cryst. «alas T.Taga 5 0968 -١ 4 (YaAV) ٠6 ١دل7ا- Voy Yo ويظهر أنه كتالي: :ْ ٍ ض ل
-0 H - ع CH40 cH ' CHy 0 is = 13 7 i 4 6 3 و . HO on Le ° 8 THT No 18,777 CH ,~CH=CH "CH 19 2 .0 oH 0 3 7 CH 8 “~CH ; 21 928 1 3 26 2 ابد 24 af OCH, OCH, za . وبالاستدلال؛_ حيث في البراءة الأوروبية رقم 184157 يتم عمل تحضير المركبات E 5D «CB بداية من 506 FK باستخدا خطوات تفاعل والتي لا تعدل الشكل؛ وللمركبات «CB 7 و Lad BE شكل مناظر لهذا الموضح سابقا للمركب A \o وبذلك تكونت صورة الاختراع وهي استخدام مركبات الصيغة 1 في صورة حرة أو في صورة ملح salt مقبول صيد لانيا لتحضير دو {sig ol للاستخد أم الموضعي في علاج الالتهاب al yds inflammatory فرط التكاثر في الجلد diseases hyperproliferative والظهور الجلدي al OM cutaneous manifestations المناعية immunologically « مثل إلتهاب الجلد الموضعي atopic dermatitis + وإلتهاب الجلد iY. لتلامسي contact dermatitis والتهابات الإكزيما الأخرى further eczematios seborrhoeic dermatitis 5 > dermatitises ؛ و pemphigus ¢ lichen planus « angioedemasy « urticaria ¢ epidermolysis bullosa sy « bullous pemphigoid 5 ¢ vasculitidess ؛ و إحمرار الجلد erythemas ¢ و cutaneous eosinophilias + و الذئبة Vit
ض ل ١ 03 الحمراء Tupus erythematosus ؛ والتعلبة alopecia ؛ بإستثناء الامراض الجلدية المزمنة psoriasis . وتفضل مركبات الصيغة 1 التي بها GR! 82 و « كما عرف سابقاً للصيغة 1 RP عبارة عن بروبيل propyl أو allyl ورمز الخط والخط المنقوط عبارة عن رابطة أحادية؛ © ويفضل بصفة خاصة المركب A | وللاستخدام السابق فإن الجرعة المراد تعاطيها تعتمد على المركب المراد تعاطيه؛ : وأسلوب التعاطي ونوع العلاج. ويتم الحصول على النتائج المرضية في كائنات ثديية . أكبر بالتعاطي الموضعي لتركيز -١ 907 من المادة الفعالة مرات عديدة La sy على ' سبيل المثال ؟ إلى © مرات يومياً. وتشتمل أمثلة صور التركيبات الطبية المألفة من ٠ الأعشاب أو الخضراوات الموضحة على لوثنات lotions ؛ و جيل gels وكريمات cremes . Vet
Claims (1)
- -١ حم ٍ عناصر_الحمابة 1 إستخدام مركب الصيغة -١ ١ rt wr H CH, 0" 3 CH 3CH . 0(CH. (- د 1 Zn] WH ارا 2 م : AY R "3 I > 0° i 9 Tou CH, CH AG cit OCH, OCH, Y dus V ؛ acetyl إختياريا بأستيل protected hydroxy ؛ ليج عبارة عن هيدروكسي محمي إختياريا protected hydroxy أو هيدروكسي محمي hydrogen عبارة عن هيدروجين RP © ¢ acetyl بأستيل 1 ¢ allyl of propyl بروبيل ¢ ethyl إقيل « methyl عبارة عن مثيل RPV ¢ allyl propyl بروبيل ¢ ethyl إثيل « methyl عبارة عن مثيل 84 A عبارة عن ١أو "و « 8 يشير الخط والخط المنقوط الى رابطة أحادية أو رابطة ثنائية؛ فى صورة حرة أو فى ٠ للاستخدام الموضعي في علاج {sen el 5a مقبول صيد لانيا لتحضير salt صور ملح ١ hyperproliferative skin فرط التكائر في الجلد ual ds inflammatory الالتهاب ٠ للامراض المناعية cutaneous manifestations والظهور الجلدي diseases ٠ وإلتهاب الجلد ١ atopic dermatitis إلتهاب الجلد الموضعي (Jie dmmunologically ٠١ eczematous dermatitises والتهابات الإكزيما الأخرى contact dermatitis التلادمسي Vo bullous و +» pemphigus s «Lichen planus ¢« seborrhoeic dermatitis 3 » further 1 vied-١- وإلتهاب cangioedemas و « urticaria 5 « epidermolysis bullosa « pemphigoid ) ¢ cutaneous eosinophilias و » erythemas و إحمرار الجلد ¢ vasculitides الأوعية ؛ باستثناء الأمراض الجلدية alopecia والثعلبة « erythematosus lupus والذئبة الحمراء ¥ . psoriasis ؛ المزمنة حيث به: ١ إستخدام مركب الصيغة 1 طبقا لعنصر الحماية رقم =Y ١ : ؛ hydroxy "الع و 82 عبارة عن هيدروكسي allyl لج عبارة عن عبارة عن و n ¢ salt يشير الخط والخط المنقوط الى رابطة أحادية؛ في صورة حرة أو في صورة ملح © . مقبول صيدلانياً 1 لتحضير دواء مهيئ للاستخدام الموضعي في ١ إستخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم -© ٠ عرف في عنصر الحماية رقم ٠؛ ويتضمن على مركب الصيغة 1 كما LS علاج الحالات Y من المادة الفعالة. 967 -١ ا عرف في عنصر الحماية رقم 3 بتركيز لتحضير دواء مهيئ للاستخدام الموضعي في ١ ؛- إستخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم ١ علاج الحالات كما عرف في عنصر الحماية رقم 3 والذي يكون عبارة عن لوشن Y . creme أو كريم gel جل ¢ lotion Y لتحضير دواء مهيئ: للاستخدام الموضعي في ١ إستخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم -# ١ hyperproliferative skin في الجلد Sill وأمراض فرط inflammatory الالتهاب zie “ المحفزة مناعياً (al Ja cutaneous manifestations أو الظهور الجلدي diseases ¥ . psoriasis باستثناء الأمراض الجلدية المزمنة immunologically ¢ vitٍ حا : ٍ !ّ لتحضير دواء مهيئ للاستخدام الموضعي في ١ إستخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم -+ ١ ٍِ contact والتهاب الجلد التلامسي ¢ atopic dermatitis علاج التهاب الجلد الموضعي " gs further eczematous dermatitises والتهابات الاكزيما الأخرى dermatitis ¥ « bullous pemphigoid و « pemphigus و «Lichen planus 5 « seborrhoeic dermatitis ؛ © ى urticaria + epidermolysis bullosa + و angioedemas + والتهاب الأوعية vasculitides 1 : + وإحمرار cutaneous eosinophiliass » erythemas Mall + 4435: . alopecia الثعلبة J erythematosus lupus الحمراء V ١ 7- إستخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم + لتحضير دواء مهيئ للاستخدام الموضعي في. atopic dermatitis علاج التهاب الجلد Y ل
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA93140370A SA93140370B1 (ar) | 1993-11-24 | 1993-11-24 | استعمال جديد لمشتقات azatricyclo والتركيبات الصيدليه المحتويه عليها |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SA93140370A SA93140370B1 (ar) | 1993-11-24 | 1993-11-24 | استعمال جديد لمشتقات azatricyclo والتركيبات الصيدليه المحتويه عليها |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA93140370B1 true SA93140370B1 (ar) | 2006-05-01 |
Family
ID=58232814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA93140370A SA93140370B1 (ar) | 1993-11-24 | 1993-11-24 | استعمال جديد لمشتقات azatricyclo والتركيبات الصيدليه المحتويه عليها |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SA (1) | SA93140370B1 (ar) |
-
1993
- 1993-11-24 SA SA93140370A patent/SA93140370B1/ar unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0315978B1 (en) | New use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.0 4,9]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2724053C2 (ru) | Фармацевтические составы для местного применения для лечения связанных с воспалением состояний | |
| Hutt et al. | The metabolism of aspirin in man: a population study | |
| CA1142091A (en) | Dimethyl isosorbide in liquid formulation of aspirin | |
| EP3007557B1 (en) | Preparation of (s,s)-secoisolariciresinol diglucoside and (r,r)-secoisolariciresinol diglucoside | |
| Nunez et al. | A structurally simple self-immolative reagent that provides three distinct, simultaneous responses per detection event | |
| AU2010292043B2 (en) | Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS) | |
| Yamamoto et al. | In vitro method for prediction of the phototoxic potentials of fluoroquinolones | |
| US11912691B2 (en) | Tocotrienols derivates, methods and uses thereof | |
| SA93140370B1 (ar) | استعمال جديد لمشتقات azatricyclo والتركيبات الصيدليه المحتويه عليها | |
| US5366971A (en) | Use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9 ]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Yu et al. | HPLC determination of a chemically modified nonantimicrobial tetracycline: biological implications | |
| US20040116499A1 (en) | Indole derivatives having an inhibitory effect on protein kinases | |
| Šturm et al. | Permeability characteristics of novel aldose reductase inhibitors using rat jejunum in vitro | |
| Itoh et al. | In vivo photochemical micronucleus induction due to certain quinolone antimicrobial agents in the skin of hairless mice | |
| JP3023254B2 (ja) | メラニン生成抑制剤 | |
| RU2163021C2 (ru) | Способ определения антиокислительной активности веществ | |
| IT1202759B (it) | Soluzioni farmaceutiche stabili di alcaloidi idrogenati e loro sali ricavati da segale cornuta e loro procedimento di preparazione | |
| ATE10280T1 (de) | (8-(dialkylaminoalkoxy)-coffein)-platinkomplexe verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. | |
| Jaju et al. | Evaluation of genotoxicity of ampicillin and carbenicillin on human lymphocytes in vitro: chromosome aberrations, mitotic index, cell cycle kinetics, satellite associations of acrocentric chromosomes and sister chromatid exchanges | |
| JPH10175820A (ja) | メラニン生成抑制剤および美白化粧料 | |
| PT964681E (pt) | Derivados anticonvulsivos uteis no tratamento da psoriase | |
| Boullin et al. | The metabolism of 5-hydroxytryptamine by blood platelets from children with mongolism | |
| CN118001263A (zh) | 叶绿醌在制备治疗缺血缺氧性脑损伤药物中的应用 | |
| US3895115A (en) | Method of inhibiting platelet aggregation |