KR20050021464A - 피부병의 국소 치료 - Google Patents

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KR20050021464A
KR20050021464A KR10-2005-7000572A KR20057000572A KR20050021464A KR 20050021464 A KR20050021464 A KR 20050021464A KR 20057000572 A KR20057000572 A KR 20057000572A KR 20050021464 A KR20050021464 A KR 20050021464A
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호프만요아힘
배우머볼프강
쿠쓰힐데가르트
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엘비온 아게
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Abstract

본 발명은 치환된 하이드록시 인돌을 국소적으로 투여함을 포함하는 염증 및/또는 알레르기 피부병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

피부병의 국소 치료{Topical treatment of skin diseases}
1. 재료 및 방법
1.1 감작화 방법
8주령(20g 체중)된 암컷 BALB/c-마우스를 기관[Charles River(Sulzfeld, Germany)]으로부터 구입하였다. 모든 동물들은 건강하고 12시간 암/광 주기를 사용하고 22℃에서 케이지당 6마리의 마우스 그룹으로 거주시켰다. 물과 표준 식이물(Altromin, Lage/Lippe, Germany)을 자유롭게 섭취가능하도록 하였다.
1주 동안 거주시킨 후, 마우스의 복부 피부를 면도하고 비트(Veet?)를 사용하여 제모시켰다. 이어서, 복부 피부의 각질층을 접착 테이프로 10회 제거하였다. 활성 감작화 동안, 아세톤중의 5% TDI 100㎕를 4일 연속으로 제거된 표피에 투여하였다.
21일 후에, 아세톤중의 0.5% TDI 10㎕를 왼쪽 귀의 내부 및 외부 표면 둘다에 투여하여 알레르기 반응을 챌린지 촉진시켜 감작화 상태를 조사하였다. 챌린지하기 전 뿐만 아니라 24시간 후에 귀의 두께를 쿠티미터(cutimeter)(model 7309, Mitutoyo, Neuss, Germany)로 측정하였다. 챌린지 전과 챌린지 24시간 후의 값을 비교하여 부종을 계산하였다. 조기에 측정된 각각의 기본 값(계산치. 230㎛)와 비교하여 평균 부종 차이가 챌린지 24시간 후에 20% 미만인 동물은 감작화되지 않은 것으로서 제외시켰다. 다른 마우스를, 이의 부종 강도에 따라 처리 그룹(n = 6)으로 균등하게 분배하여 각각의 그룹이 다양한 정도로 반응하는 동물들을 포함하도록 하였다. 이들은 귀 두께가 7일 후에 거의 정상적인 수준으로 도달할때까지 휴식을 취하도록 하였다. 귀에 알레르기항원의 잔류량을 배제하기 위해, 비처리된 오른쪽 귀를 주요 실험을 위해 사용하였다.
1.2 국소 적용
마우스 한 그룹(n = 6)을 감작화 및 챌린지하지 않았다. 제2 그룹(n = 12)은 아세톤중의 0.5% TDI 20㎕(내부 및 외부 표면 둘다에 10㎕)를 오른쪽 귀에 국소적으로 투여하여 챌린지시켰다. TDI 챌린지 2시간 전에, 제3 및 제4 그룹(각각 n = 6)은 오른쪽 귀에 AWD 12-281 20㎕(내부 및 외부 표면 둘다에 10㎕)(1% = 20㎍) 또는 20㎕의 실로밀라스트(3% = 600㎍; 각각 아세톤/DMSO 9:1중에)로 처리하였다. 디플로라손(20㎕, 0.05%=아세톤중의 10㎍)은 코르티코이드 포지티브 대조군(n = 6)으로서 사용하였다. 이들 마우스는 TDI 챌린지 24시간 후에 경부 탈골시켜 희생시키고 귀를 수거하였다(하기 참조).
치료학적 조건을 자극하기 위해, 3개의 추가 그룹(n = 6)에 TDI 챌린지 1시간 후에, 즉 귀 두께를 측정한 후 직접, AWD 12-281(1%), 실로밀라스트(3%) 또는 디플로라손(0.05%)을 국소적으로 투여하였다. 귀 두께는 또한 TDI 챌린지 5시간 및 24시간 후에 측정하였다.
제1 챌린지 5주 후에, AWD 12-281(1%) 및 실로밀라스트(3%)로 처리된 동물은 치료학적으로 다시 챌린지되었다. 챌린지전에, 하나의 그룹은 AWD 12-281(3%)로 처리하였다.
추가로, TDI에 대한 장기 노출 모델에서 AWD 12-281의 치료학적 효과에 대한 정보를 수득하기 위한 실험을 수행하였다. 따라서, 10마리의 마우스를 120일동안 10일 간격으로 복부 피부에 대해 100㎕의 0.5% TDI로 처리하였다. 마지막 복부 TDI 처리 한지 10일 후에 귀의 내부 및 외부 표면에 10㎕씩 각각 나누어서 마우스의 왼쪽 귀에 20㎕의 0.5% TDI를 챌린지하였다. TDI 챌린지 1시간 후, 5마리의 마우스를 AWD 12-281(3%)로 처리하고 5마리의 마우스를 모의로 처리하였다. 챌린지하기 전 및 1시간, 5시간 및 24시간 후에 귀 두께를 측정하였다.
1.3 사이토킨의 측정
수거된 귀의 한쪽 부분을 조직학적 절개를 위해 4% 포름알데하이드중에 고정시키고 표피 두께 및 과립구 축적에 대해 해마톡실린-에오신으로 염색하였다. 이들 계수를 40배 확대하여 10개 영역에서 측정하였다. 잔류 조직을 쇼크 동결시키고 샘플 채취후 즉시 액체 질소에 저장시켰다. 생화학적 계수를 측정하기 위해, 마우스 귀를 액체 질소하에서 파쇄시켰다. 파쇄물을 200㎕의 RPMI 1640 배지중에 취하고 프로테아제 억제제 페파블록(Pefabloc?)(1mmol)을 첨가하고 샘플을 강하게 혼합하였다. 원심분리(10000g, 10분, 4℃) 후에, 상등액을 수거하고 단백질 함량을 측정하였다. 사이토킨이 측정될때까지 -80℃에서 샘플을 저장하였다. 샘플중의 인터류킨(IL) 4, IL-6 및 MIP-2를, 제조업자의 지침에 따라 시판되는 ELISA를 사용하여 측정하였다.
1.4 쥐 등 피부를 통한 14C AWD 12-281의 침투
쥐 등 피부를 통해 침투하는 14C AWD 12-281의 능력을 확산 세포(프란즈 세포)에서 시험하였다. 무수 면도된 쥐 등 피부를 확산 세포상에 위치시켜 표피 측면 1.5cm(직경)가 가온된(34℃) 완충액(소 혈청)과 접촉하도록 하였다. 14C AWD 12-281(아세톤/DMSO 1:1중에 용해됨) 15㎕(110322970dpm)을 면도된 피부에 적용하였다. 15, 60. 120, 180, 240, 300, 360분 후에 샘플을 채취하고 방사능은 β 계산기(Beckman, Munich, Germany)로 측정하였다. 실험을 2회 수행하였다.
1.5 시약
TDI는 제조원[Sigma-Aldrich Chemie(Deisenhofen, Germany)]으로부터 공급받았고 AWD 12-281, 14C AWD 12-281 및 실로밀라스트는 제조원[AWD(Dresden, Germany)]으로부터 구입하였다. 아세톤, PEG200 및 DMSO는 제조원[Merck(Darmstadt, Germany)]으로부터 구입하였고 포름알데하이드 용액은 제조원[Fluka(Deisenhofen, Germany)]으로부터 구입하였으며 미글리올 및 하이드록실에틸세룰로스는 제조원[Caesar & Loritz(Hilden, Germany)]으로부터 구입하였고 RPMI 1640 배지는 제조원[Biochrom(Berlin, Germany)]으로부터 구입하였다. 사이토킨의 결정을 위한 ELISA는 제조원[R&D Systems(Wiesbaden, Germany)]으로부터 구입하였다. 페파블록(Pefabloc?)은 제조원[Boehringer Mannheim(Germany)]으로부터 구입하였다. 제모 크림(Veet?)은 제조원[Reckitt & Colman(Hamburg, Germany)]의 상표명이다. 접착 테이프(Tesafilm?)는 제조원[Beiersdorf(Hamburg, Germany)]으로부터 구입하였다. 단백질 함량은 바이오래드(Biorad?) 분석(제조원: Munchen, Germany)으로 측정하였다.
1.6 통계학적 평가
결과는 평균 및 표준 오차(SE)로서 제공하였다. 상이한 처리 그룹은 만-휘트니 시험(U-시험)을 사용하여 상당한 차이에 대해 조사받았다. TDI 처리 대조군 마우스를 3개 내지 5개의 상이한 그룹과 비교함으로써 TDI 처리된 마우스의 수를 대부분의 실험에서 2배로 증가시켰다(n = 12).
2. 결과
2.1 쥐 등 피부를 통한 14C AWD 12-281의 침투
2개의 실험에서, 방사능의 증가는 AWD 12-281의 피부 침투를 나타내는 완충액중에서 측정하였다. 적용한지 360분후에 측정된 방사능의 양은 총 양의 0.22 및 0.08%와 유사하였다(도 1).
2.2 국소 투여
마우스 귀 부종
대조군 마우스는 TDI 챌린지 1시간, 5시간 및 24시간 후에 귀 두께가 평균적으로 약 30%, 20% 및 60%로 증가하였음을 보여주었다. TDI 챌린지 2시간 전에 투여되는 경우, 국소적으로 투여된 AWD 12-281(1%), 실로밀라스트(3%) 및 디플로라손(0.05%)은 모든 측정된 시간에서 TDI 유도된 부종을 상당히 억제시켰다(도 2).
AWD 12-281의 치료학적 효과를 시험하기 위해 사용되는 그룹은 TDI 챌린지 1시간 후, 즉, 약물 투여 전에 25 내지 30%의 부종을 나타내었다. TDI 챌린지 5시간 후에 약물 투여 후, 추가의 부종이 별로 관찰되지 않았으며 상이한 처리 그룹은 별로 차이가 없었다. 그러나, 챌린지 24시간 후, 디플로라손 뿐만 아니라 AWD 12-281은 TDI 유도된 부종을 상당히 억제하였다. 실로밀라스트는 부종을 약간의 감소를 유도하였지만 상당히 감소시키지는 않았다(도 3).
장기 감작화(120일)에 따른 마지막 실험에서, 귀에 대한 TDI의 적용은 챌린지 1시간 후 귀의 두께를 거의 40% 증가시켰다. 챌린지 1시간 후 치료학적으로 적용된 국소적으로 투여된 AWD 12-281(3%)은 챌린지 5시간 후 단지 약하게 억제시켰다. 비처리된 대조군 그룹과 비교하여, 챌린지 24시간 후 부종은 AWD 12-281에 의해 거의 제거되었다(도 4).
조직학적 검사
TDI 챌린지 24시간 후 마우스 귀 피부에 대한 조직학적 검사는 명백한 부종 및 염증 세포(주로 과립구)의 유입을 보여준다. AWD 12-281, 실로밀라스트 및 디플로라손은 이들 염증 과정을 현저하게 억제시켰다(표 1).
마우스 피부에서 염증 매개인자
사이토킨의 농도는 일반적으로 제1 처리한지 5주후에 다시 챌린지된 마우스의 귀에서 높다. 이의 원인은 명백하게 귀 피부에 염증 세포가 잔류하기 때문이다. 따라서 이들 결과(AWD 12-281 3%와 대비되는 TDI)는 표 2에 별도로 제공한다.
챌린지 24시간 후 TDI 처리된 마우스 피부에서 IL-4가 상당히 증가하였다(도 5a). 1%의 AWD 12-281은 약간의 억제 효과를 나타낸 반면 3% AWD 12-281(표 2), 실로밀라스트(3%) 및 디플로라손(0.05%)은 이의 증가를 상당히 억제하였다.
IL-6의 농도는 또한 TDI 챌린지 24시간 후에 상당히 증가하였다. AWD 12-281(1%, 3%), 실로밀라스트(3%) 및 디플로라손(0.05%)은 당해 반응을 상당히 억제하였다. AWD 12-281(3%), 실로밀라스트 및 디플로라손의 억제 효과는 유사한 것으로 나타났지만 AWD 12-281(1%)은 단지 약한 효과를 보여주었다(도 5b 및 표 2).
사람 IL-8의 기능적 유사체인 MIP-2는 또한 TDI 챌린지 후 증가하였다. 1% AWD 12-281은 이의 증가를 약하게 감소시킨 반면에 3% AWD 12-281, 실로밀라스트(3%) 및 디플로라손(0.05%)는 MIP-2의 농도 증가를 상당히 감소시켰다(도 5c 및 표 2).
3. 토론
TDI 유도된 마우스 귀 부종에 대한 PDE4 억제제의 효과를 조사하기위한 연구를 수행하였다. 피부에 투여된 TDI는 주로 Th2-형 사이토킨 매개 반응을 유도하고 이는 TDI 노출된 동물 기원의 활성화된 림프절 세포에서 인터류킨 4 및 10의 양이 높을 뿐만 아니라 인터페론 α의 수준이 낮음으로써 입증되었다[문헌참조: Dearman et al., 1996, Hayashi et al., 2001]. 본 발명자의 결과는 IL-1β, IL-6 및 MIP-2와 같은 추가의 사이토킨이 또한 TDI의 알레르기/염증 피부 반응에 관여함을 시사한다. 예비 염증 사이토킨의 증가는 호중구 및 호산구와 같은 염증 세포의 유입(표 1) 및 명백한 부종을 수반한다. 따라서, 귀 부종은 기능성 계수로써 유용하다.
AWD 12-281의 피부 침투 시험을 수행하였다. 본 실험에서, AWD 12-281은 매우 잘 흡수되었고 완충액으로 침투할 수 있었다. 6시간 후 각각의 관찰된 누적 흡수 0.08 및 0.22%는 프란즈 확산 세포에서 사람 피부에 대해 측정된 하이드로코르티손과 비교하여 10배 높은 흡수량이다[문헌참조: Hueber et al., 1994].
TDI 챌린지 전에 PDE4 억제제의 국소 치료에 대한 결과는 이전의 사실[문헌참조: Ehinger et al., 2000]을 확증한다. 본 연구에서, AWD 12-281은 PDE4에 대한 상이한 IC50을 고려하여 보다 낮은 투여량으로 투여하였다. AWD 12-281의 IC50은 실로밀라스트 보다 약 10배 낮다[문헌참조: Griswold et al., 1998, Kuss et al., 2002].
이전의 결과와는 대조적으로, 감작화 프로토콜을 변형시켜 보다 명백한 포지티브 대조군을 수득할 수 있었다. 본 연구에 기재된 감작화 프로토콜을 반복적으로 사용하여, TDI 챌린지 24시간 후의 높은 반응을 재생시키고 표준화시킬 수 있었다(데이타는 나타내지 않음). 당해 시점에서의 높은 반응으로 인해, 본 발명자는 높은 양의 사이토킨을 검출할 수 있었다. 임상적 상황에 보다 근접하기 위해, 이미 설정된 알레르기/염증 반응을 치료하는데 있어서 PDE4 억제제의 효과를 조사하기로 결정하였다. 따라서, PDE4 억제제는 TDI 챌린지 1시간 후에 투여되었고 여기서, 염증 반응의 개시는 평균 귀 부종이 30%임을 반영한다. 낮은 투여량(1%)으로 투여된다 하더라도 AWD 12-281은 챌린지 24시간 후 TDI에 대한 염증 반응을 감소시켰다. 이것은, TDI에 대한 장기 노출의 효과를 조사하는 연구에서 확증되었다. 당해 장기 노출의 한 효과는 보다 많은 IgE 매개 반응으로 인해 유도될 수 있는 챌린지 1시간 후에 귀 부종이 상승한다는 것이었다(도 4)(문헌참조: Scheerens et al., 1999). 보다 높은 농도(3%)로 투여되는 경우 AWD 12-281은 당해 장기 노출 연구에서 TDI 유도된 귀 부종을 거의 제거하였다(도 4). 포지티브 대조군과 상반되게, AWD 12-281 처리된 마우스 귀의 조직학적 검사는 염증 세포 및 혈관 누출이 거의 없음을 보여준다(나타내지 않음).
TDI 유도된 귀 부종에 관여하는 염증 매개인자를 조사하기 위해, 처리된 마우스 귀에서 사이토킨 인터류킨(IL) 4, IL-6 및 MIP-2를 측정하였다.
아토피성 피부염을 앓고 있는 환자의 급성으로 영향받은 피부 병변에서 IL-4의 과생산이 명백하다[문헌참조: Hanifin et al., 1996, Spergel et al., 1999]. 따라서, 본 발명자는 마우스 피부에서 IL-4 생산에 미치는 TDI의 영향력에 관심이 있었다. 피부에서 IL-4에 대한 공급원은 각질세포 및 랑게르한스(Langerhans) 세포가 당해 사이토킨을 생산하지 않기때문에 제한되어 있다[문헌참조: Shreedhar et al., 1998, Morita et al., 2001]. 따라서, 당해 막대한 효과는 포지티브 대조군에서 나타난 다는 것이 흥미롭다. 비만 세포(문헌참조: Harvima et al., 1994; Dastych et al., 1999) 및 Th2 세포의 유입(문헌참조: Shreedhar et al., 1998)은 피부에서 명백한 IL-4의 공급원이다. 생체내에서 IL-4를 억제하는 실로밀라스트의 능력은 또한 만성 옥사졸론 유도된 접촉 민감성의 모델에서 입증되었다[문헌참조: Griswold et al., 1998]. AWD 12-281(1%)에 의한 불충분한 조절 효과는, 3%의 AWD 12-281이 IL-4 농도의 80%를 억제하기 때문에(표 2B) 보다 낮은 투여량에 의한 것이다.
IL-6은 시험관내에서 TDI를 통해 상승되는 것으로서 기재되어 있다[문헌참조: Mattoli et al., 1991]. IL-6은 염증 자극 후 각질세포에 의해 분비된다[문헌참조: McKenzie et al., 1990]. PDE4 억제제에 의한 IL-6 방출 억제는 또한 LPS 자극 대식세포에 대해 기재되어 있다[문헌참조: Kambayashi et al., 1995].
MIP-2는 호중구의 화학주성을 위해 중요한 사이토킨이다. 본원에서 입증된 TDI 유도된 귀 부종은 호중구를 막대하게 유입시킨다. 실로밀라스트, 디플로라손 및 AWD 12-281(3%)의 억제 효과는, PDE4 억제제 또는 글루코코르티코이드로 처리 후 호중구 유입의 감소를 설명할 수 있다.
이를 종합해 보면, 당해 결과는 실로밀라스트 뿐만 아니라 AWD 12-281이 알레르기 피부염 모델에서 염증 반응을 억제할 수 있음을 시사한다. AWD 12-281의 소염 반응은 국소 경로로 투여되는 경우 신뢰할 수 있고 1%와 비교하여 3%의 투여시 명백하게 개선된 억제가 나타난다(도 3 및 4). 실로밀라스트(3%)는 경구 및 직장내 경로를 통해 억제 효과를 나타내지만 TDI 챌린지 후 투여되는 경우 상당한 억제 효과를 나타내지 않는다(도 3). 알레르기 반응이 임상적으로 예방 투여 보다 중요함을 고려할때, 이들 데이타는 피부병, 특히, 피부에서 알레르기/염증 반응의 치료에서 AWD 12-281 및 관련된 하이드록시 인돌 화합물의 잇점을 지적한다.
TDI 챌린지 24시간 후에 마우스 귀에서의 세포 유입에 대한 조직학적 검사(조직 샘플은 국소 처리를 사용한 실험으로부터 채취한다(도 2 참조))
비처리된 톨루엔-2,4-디이소시아네이트
대조군 비히클 AWD 12-281(1%) 실로밀라스트(3%) 디플로라손(0.05%)
진피에서 과립구 스코어 - +++ + -/+ -/+
A) TDI 챌린지 24시간 후 귀 부종 및 AWD 12-281(3%)로 처리한 후 TDI 챌린지 24시간 후의 파쇄된 마우스 귀에서 IL-4, IL-6 및 MIP-2(pg/400㎍ 단백질)의 평균 값(± s.e. 평균),**P < 0.01
B) AWD 12-281(3%), 실로밀라스트(3%) 및 디플로라손(0.05%)의 억제 효과(%)(TDI 유도된 합성의 평균 억제(%))의 비교
A)
TDI 챌린지
비히클(대조군) AWD 12-281(3%)
귀 부종(%) 51±7 1±2**
IL-4 67±2 12±3**
IL-6 89±5 42±6**
MIP-2 286±39 72±8**
B)
사이토킨 AWD 12-281(3%) 실로밀라스트(3%) 디플로라손(0.05%)
IL-4 81 74 50
IL-6 52 49 52
MIP-2 75 66 76
문헌참조:
본 발명은 치환된 하이드록시 인돌을 국소 투여함을 포함하는, 염증 및/또는 알레르기 피부병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
포스포디에스테라제(PDE) 동위효소는 사이클릭 뉴클레오타이드 수준을 조절하여 세포 시그날 전달 연쇄 반응을 조절하는데 관여한다. 지금까지, 11개의 PDE 동위효소 유전자 계열이 동정되었다(문헌참조: Giembycz, 2000). 이들 동위효소는 이의 세포 분포 및 생화학적 작용에서 차이가 있다. 아토피성 피부염을 앓는 환자, 특히, 어린이 환자의 백혈구에서는 PDE4 활성이 높은 것으로 밝혀졌다(문헌참조: Butler et al., 1983; Cooper et al., 1985). PDE4는 단핵구 및 단핵구 유래 대식세포(문헌참조: Gantner et al., 1997), 호산구(문헌참조: Dent et al., 1994) 및 B 림프구(문헌참조: Cooper et al., 1985)와 같은 염증 세포에서의 주요 동위효소이다. PDE4 억제제는 세포내 cAMP 수준을 증가시킴으로써 매우 강한 소염 효과를 나타낸다. cAMP의 분해를 억제함으로써 PDE4 억제제는 세포내 작용(예를 들어, 초산화물(superoxide)의 생성 약화) 및 유전자 전사(예를 들어, 염증 사이토킨의 합성 및/또는 방출 억제)를 조절한다[문헌참조: Giembycz, 2000, Kuss et al., 2002]. PDE4는 또한 각질세포에서 발현되기 때문에, 이들 세포는 PDE4 억제제를 사용한 피부의 염증 장애를 제어하기 위한 추가의 잠재적인 약리학적 표적물이 될 수 있다[문헌참조: Chujor et al., 1998].
하이드록시 인돌, PDE4의 억제제로서의 이의 용도 및 이의 제조 방법은 문헌[참조: WO99/55696]에 기재되어 있다. 당해 화합물은 특히, 염증 기도 장애( 예를 들어, 기관지 천식 및 알레르기 비염), 알레르기 결막염, 아토피성 피부염, 습진, 알레르기 혈관염 및 염증과 같은 호산구의 활성과 연관된 장애 및 건선 또는 각화증과 같은 증식성 피부 장애에 사용될 수 있다. 당해 화합물의 가능한 투여 형태는 경구, 비경구, 정맥내, 경피, 국소, 흡입 및 비강내 제형이다. 특히 바람직한 화합물은 AWD12-281이다.
PDE4 억제제인 AWD 12-281(N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로-벤질)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드)는 알레르기 기관지수축 모델에서 성공적으로 시험되었다. 이는 수동적으로 감작화된 사람 기도에서 알레르기항원의 기관지 연축 효과를 상당히 감소시켰다[문헌참조: Schmidt et al., 2000]. AWD 12-281은 비강 폴립(polyp) 기원의 항원 자극된 사람 세포에서 GM-CSF(과립구-대식세포 콜로니 자극 인자), TNF-α(종양 괴사 인자 α) 및 히스타민(문헌참조: Kuss et al., 2002)과 같은 염증 매개인자의 방출을 억제하였다. 추가로, AWD 12-281은 시험관내에서 사람 호산구의 탈과립을 억제하였다[문헌참조: Ezeamuzie, 2001]. 생체내에서, AWD 12-281은 감작화된 브라운 노르웨이 랫트에서 항원에 대한 후기 기도 반응에 있어서 기관지폐포 세척에서 호산구의 축적을 상당히 감소시켰다. 또한, LPS에서의 억제 효과는 사육 돼지에서 폐 호중구를 유도함을 보여주었다[문헌참조: Kuss et al., 2002].
추가의 PDE4 억제제는 현재 천식 치료(문헌참조: Griswold et al., 1998, Giembycz, 2000) 및 만성 폐쇄성 폐병 치료에 대해 평가받고 있는 실로밀라스트이다. 특히, 만성 폐쇄성 폐병에 관한 단계 II/III 임상 시험은 임상적으로 폐 기능이 상당히 증가하였음을 입증하였다[문헌참조: Giembycz, 2001, Dyke & Montana, 2002].
면역학적 염증을 자극하기 위해, 문헌[참조: Gad et al.(1986)]에 따라 톨루엔-2,4-디이소시아네이트(TDI)에 대해 감작화된 마우스를 사용하여 이미 확립된(문헌참조: Ehinger et al., 2000) 마우스 귀 부종 시험(MEST)을 사용하였다. 문헌[참조: Dearman et al.(1996)]은 피부의 TDI 감작화가 BALB/c 마우스에서 Th2형 사이토킨의 생성을 유도함을 입증하였다. TDI 노출된 동물로부터 활성화된 림프절 세포는 상당한 양의 인터류킨 4 및 10을 생산하였지만 인터페론 γ의 생산 수준은 낮았다. 감작화 섭생에 의존하여, 접촉성 알레르기항원 TDI는 IgE-무관한(단기 노출) 또는 IgE-의존성(장기 노출) 알레르기 피부염을 유도한다[문헌참조: Scheerens et al., 1999]. 높은 IgE 값은 단지 장기 노출 감작화에 의해서만 수득되었다. 한 연구에서, 감작화는 120일 이상 수행되었다.
알레르기 및/또는 염증 반응에 대한 치료 효과에 있어서, 상이한 PDE4 억제제의 효능에 대한 정보를 수득하기 위한 연구를 수행하였다. TDI 유도된 귀 부종의 특징 분석을 개선하기 위해, 처리된 마우스 귀에서 사이토킨 인터류킨(IL) 4, IL-6 및 MIP-2를 측정하였다.
치료학적 중재로서 TDI 챌린지(Challenge) 후 AWD12-281의 국소 투여는 귀 부종을 상당히 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 이와는 반대로, 표준 화합물로서 사용된 PDE4 억제제 실로밀라스트(SB207499)는 그렇게 하지 못하였다. 당해 결과는 AWD12-281과 같은 국소적으로 투여된 하이드록시인돌이 알레르기 또는 염증 피부병의 예방 및 치료에 효능적임을 시사한다.
따라서, 본 발명은 피부병을 앓는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 국소적으로 투여함을 포함하는, 피부병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은,
(i) -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC6-14 아릴, -N(C6-14아릴)2, -N(C1-6알킬)(C6-14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14아릴, -SOR 6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6알킬, -OSO2C6-14아릴, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개의 환 구성원을 갖는 카보사이클, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 5 내지 15개의 환 구성원 및 바람직하게 N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클[여기서, C6-14 아릴 그룹 및 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체는 임의로 R4에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다]에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는, 단일- 또는 다중 불포화된 -C1-12-알킬, 직쇄 또는 측쇄 또는 -C2-C12 알케닐이거나,
(ii) -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC 6-14 아릴, -N(C6-14아릴)2, -N(C1-6알킬)(C6-14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14아릴, -SOR 6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6알킬, -OSO2C6-14아릴, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개의 환 구성원을 갖는 카보사이클, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 5 내지 15개의 환 구성원 및 바람직하게 N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클[여기서, C6-14 아릴 그룹 및 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체는 임의로 R4에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다]에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개 환 구성원을 갖는 카보사이클 또는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중 불포화된 5 내지 15개의 환 구성원 및 바람직하게 N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클 또는 카보- 또는 헤테로사이클릭 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 10개의 환 구성원을 갖는 스피로사이클[여기서, 헤테로사이클릭 시스템은 바람직하게, N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 함유한다]이고;
R5는,
-OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC6-14 아릴, -N(C6-14아릴)2, -N(C1-6알킬)(C6-14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14아릴, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6알킬, -OSO2C6-14아릴, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개의 환 구성원을 갖는 카보사이클, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 5 내지 15개의 환 구성원 및 바람직하게 N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클[여기서, C6-14 아릴 그룹 및 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체는 임의로 R4에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다]에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개 환 구성원을 갖는 카보사이클 또는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중 불포화된 5 내지 15의 환 구성원 및 바람직하게 N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클 또는 카보- 또는 헤테로사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 10개의 환 구성원을 갖는 스피로사이클[여기서, 헤테로사이클릭 시스템은 바람직하게, N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 함유한다]이고, 단, R5는 -F, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 함유하고;
R2 및 R3은 수소 또는 -OH이고, 여기서, 2개의 치환체중 적어도 하나는 -OH이어야만 하고;
R4는,
-H, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC6-14 아릴, -N(C6-14아릴)2, -N(C1-6알킬)(C6-14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -COOH, -(CO)R6, -(CS)R6, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14아릴, -SOR6, -SO2R6, 또는 -C1-C6-알킬[여기서, 각각의 아릴 또는 알킬은 -OH, -F, -Cl, -Br 또는 -I에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다]이고;
R6은,
-H, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC6-14아릴, -N(C6-14아릴)2, -N(C1-6알킬)(C6-14아릴), -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14아릴, 직쇄 또는 측쇄의 -C1-12-알킬, 단일- 또는 다중불포화된, 직쇄 또는 측쇄의 -C2-12-알케닐, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개의 환 구성원을 갖는 카보사이클, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 5 내지 15개의 환 구성원 및 바람직하게, N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클이고;
A는 결합이거나, -(CH2)m-, -(CH2)m-(CH=CH)n-(CH 2)p-, -(CHOZ)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N-Z)-, -O-, -S- 또는 -NZ-(여기서, m 및 p는 0 내지 3이고 n은 0 내지 2이다)이고,
Z는 -H이거나, 직쇄 또는 측쇄의 -C1-12-알킬, 단일- 또는 다중불포화된 직쇄 또는 측쇄의 -C2-12-알케닐, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개의 환 구성원을 갖는 카보사이클, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 5 내지 15개의 환 구성원 및 바람직하게, N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클이고;
B는 탄소 또는 황 또는 -(S=O)-이고;
D는 산소 황, CH2 또는 N-Z이고, 여기서, B가 탄소인 경우, D는 S 또는 CH2이고;
E는 결합 또는 -(CH2)m-, -O-, -S- 또는 -(N-Z)-(여기서, m 및 Z는 이미 상기 정의된 바와 같다)이다.
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물에서, R5는 바람직하게, 모노사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 카보사이클 및 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 헤테로사이클로부터 선택되거나 보다 바람직하게는 모노사이클릭 방향족 카보사이클 및 하나 이상, 예를 들어, 2 개 또는 3개의 할로겐 치환체를 갖는 헤테로사이클로부터 선택된다. 특히, 바람직한 R5의 예는 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 피리딘 또는 페닐 환, 예를 들어, 3,5-디클로로-4-피리딜, 2,6-디클로로페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2,6-디클로로-4-트리플루오로메톡시페닐등이다.
R1은 바람직하게, 카보사이클릭 환, 예를 들어, 페닐 환에 의해 임의로 치환되는 C1-C12 알킬, 예를 들어, C1-4 알킬로부터 선택된다. 특히 바람직한 R1의 예는 에틸, 프로필(n-프로필 또는 이소프로필), 벤질 및 할로겐 치환된 벤질, 예를 들어, 4-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질등이다. 추가로, R1은 임의로 치환되는, 모노사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다.
R2는 바람직하게 OH이고 R3은 바람직하게 H이다. A는 바람직하게 -(C=O)- 및 -(CHOH)-로부터 선택된다. B는 바람직하게 C이고 D는 바람직하게 O이고 E는 바람직하게 -(N-H)-이다. 특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 AWD 12-281 (N-3,5-디클로로-4-피리디닐)-2[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 화합물은 특히, 염증 및/또는 알레르기 피부병, 보다 특히, 병리학적으로 증가된 PDE4-활성과 연관된 피부병, 예를 들어, 알레르기병, 예를 들어, 알레르기 피부염의 치료에 적합하다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 피부의 염증 반응 뿐만 아니라 피부 세포의 증식 및 분화 방해로 인해 야기되는, 사람 또는 기타 포유동물의 임의의 질병 상태를 예방학적 또는 치료학적으로 치료하기 위한 약물을 제조하는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 공막염, 경화피부염 탈모증, 얕은연조직염, 보통 천포창, 낙엽 천포창 및 물집 유사 천포창과 같은 피부의 염증 반응을 치료하는데 사용될 수 있다. 당해 화합물은 또한 과립구, 비만 세포, 대식세포와 같은 면역계의 활성화된 T 세포 또는 기타 세포에 의해 야기되거나 사이토킨과 같은 당해 면역 세포의 방출된 매개인자에 의해 야기되는 염증 피부병(예를 들어, 편평 적색 태선)에 대해 이로운 효과를 갖는다. 추가로, 당해 화합물은 피부근육염, 홍반 루푸스와 같은 자가 면역학적 질병의 피부 증상의 치료에 활성이다.
당해 화합물은 사이클릭 AMP 수준을 상승시킬 수 있기 때문에, 따라서 이들은 사람 또는 사람외 포유동물의 양성 및 악성의 증식성 피부병의 치료에 사용된다. 본원에 사용되는 표현 "증식성 피부병"은 불완전한 조직 분화와 관련되어 있고 표피, 피부 또는 이의 부속물에서 세포 분열이 가속화됨을 특징으로 하는 양성 및 악성의 증식성 피부병을 의미한다. 당해 질병은 사람의 건선, 아토피성 피부염, 비특이적 피부염, 1차 자극 접촉 피부염, 알레르기 접촉 피부염 또는 아토피, 두드러기, 습진, 각막결막염, 피부의 기저 및 편평 세포 암종, 라멜라 비늘증, 표피박리각화과다증, 표피박리증 단순물집, 전암성 태양 유도된 각화증, 비악성 각화증, 여드름 및 지루 피부염, 리엘(Lyell) 증후군, 육아종 피부 병변 및 가축 동물의 아토피성 피부염, 가려움증 및 옴을 포함한다.
당해 화합물은 염증 반응을 감소시킬 수 때문에, 이들은 세균, 바이러스, 진균류 또는 기생충으로 감염되어 유도되는 피부병의 치료에 유용하다. 당해 질병의 예는 이동 홍반, 결핵 피부염, 리메(lyme)병, 피부 리슈만편모충증, 독성 표피 괴사용해, 고름피부증, 백선증 및 치질이다.
화학식 I의 화합물은 또한 공막염, 죽상피부염 탈모증, 얕은조직염, 보통 천포창, 낙엽 천포창 및 물집 유사 천포창과 같은 피부의 염증 반응의 치료에 사용될 수 있다.
피부 세포의 증식은 세포내 cAMP 수준에 의해 영향을 받기 때문에 화학식 I의 화합물은 상처 치유를 촉진한다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게, 활성 성분 및 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 보조제를 함유하는 수성 또는 유성 현탁제 형태로 국소적으로, 예를 들어, 경피 제형으로서 투여된다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물 또는 경우에 따라, 약제학적으로 허용되는 이의 염은 통상적인 국소 부형제와 배합된 국소 제형으로서 투여될 수 있다. 국소 제형은 예를 들어, 연고, 페이스트, 외용제, 점적제, 크림 또는 로션, 함침된 드레싱, 겔, 겔 스틱, 분무제 및 에어로졸로서 제공될 수 있고 방부제, 약물 침투를 도와주는 용매 및 연고 및 크림에서 피부연화제와 같은 적당한 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 당해 제형은 크림 또는 연고 기제와 같은 혼화성인 통상적인 담체 및 로션용 에탄올 또는 올레일 알콜을 함유할 수 있다. 적합한 크림, 로션, 겔, 스틱, 연고, 분무제 또는 에어로졸 제형이 화학식 I의 화합물 또는 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 이의 염을 위해 사용될 수 있다. 직장 및 항문 피부 호흡 점막층의 치료가 요구되는 경우, 화학식 I의 화합물은 좌제로서 투여될 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 환자의 연령 및 체중, 치료될 질병의 특성 및 중증도 및 유사 인자에 따라 다양할 수 있다. 하루 투여량은 단독 투여량으로 또는 2회 이상의 하루 투여량으로 분할하여 투여될 수 있고 이의 범위는 0.01 내지 5000mg일 수 있다.
특히 바람직한 본 발명의 양태에서, 화합물은 이미 질병에 걸린 피부 부위로 투여된다. 예를 들어, 당해 화합물은 알레르기 챌린지, 즉, 치료될 환자가 알레르기항원에 노출된 후 및 바람직하게는 제1 알레르기 증상이 관찰된 후 투여된다. 특히, 화합물의 제1 투여는 알레르기 챌린지 후 48시간, 바람직하게는 24시간이내일 수 있다. 이어서, 목적하는 효과가 수득될때까지 계속 투여한다.
화학식 I의 화합물은 단독의 활성 성분으로서 또는 하나 이상의 추가의 약제와 배합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 cAMP 생산 자극 약물, 예를 들어, 이소프레날린, 이소에타린, 살부타몰, 페닐에프린 및 에페드린과 같은 교감신경유사작용 아민과 배합될 수 있고 테오필린 및 아미노필린과 같은 크산틴 유도체 및 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드 및 ACTH와 같은 아드레날린 자극제가 포함될 수 있다. 면역계상에 영향을 미치는 스테로이드, 면역 억제제(예를 들어, 타크롤리무스, 시로릴리무스, 사이클로스포린, 피메크롤리무스), 사이클로옥시게나제 억제제(예를 들어, 인도메타신, 디클로페낙, 이부프로펜) 또는 항히스타민제(디펜하이드라민, 하이드록시진, 롤라타딘, 세티리진)가 배합될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 피부병의 치료 또는 조치를 위해 유용한 기타 제제(예를 들어, 레티노이드, 디트라놀, 비타민 D 유도체, 알레파셉트, 다클리주마브 및 에타네르셉트등)와 동시에 투여될 수 있다. 세균, 바이러스, 진균류 또는 기생충으로 감염되어 야기되는 피부병의 치료는 설폰아미드, 에리트로마이신 및 테트라사이클린과 같은 항생제의 지원을 받을 수 있다. 케목킨(IP-10) 또는 사이토킨(예를 들어, IL-1β, IL-2)와 같은 단백질은 피부 세포의 분화 및 증식에 영향을 미치기 때문에, 이들 매개인자 또는 항체의 보충은 피부병을 치료하는데 유익할 수 있다.
추가로, 본 발명은 하기의 도면 및 실시예를 통해 보다 상세하게 설명될 것이다.
도 1: 14C AWD 12-281의 피부 침투는 "프란즈(Franz)" 확산 세포 및 쥐 등 피부를 사용하여 측정하였다. 14C AWD 12-281의 활성은 360분동안 항온처리하는 동안에 혈장에서 측정하였다. 2개의 독립적인 실험 결과. 14C AWD 12-281(아세톤/DMSO 1:1중에 용해됨) 15㎕(110322970 dpm)을 면도된 피부에 적용하였다.
도 2: TDI 챌린지 2시간 전에 TDI로 감작화된 마우스의 귀에 대한 1회 국소 적용된 AWD 12-281, 실로밀라스트 및 디플로라손의 효과. 막대 그래프는 TDI 챌린지 전에 수득한 값과 상대적인 1시간, 5시간 및 24시간 후의 귀 부종을 나타낸다. 비처리된 대조군(백색 막대)과 비교하여 TDI 처리된 마우스(검은 막대)에서 귀 부종이 상당히 증가한다. 실로밀라스트(3%, 교차 평행선 막대) 및 디플로라손(0.05%, 회색 막대) 뿐만 아니라 AWD 12-281(1%, 수직 평행선 막대)는 측정된 모든 시점에서 부종을 상당히 억제하였다. TDI 처리된 동물(각 그룹당 n=6(TDI= 12))과 대비하여 *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.
도 3: TDI 챌린지 1시간 후(치료학적 중재)에 TDI로 감작화된 마우스 귀에 대한 AWD 12-281, 실로밀라스트 및 디플로라손의 단일- 국소 적용 효과. 막대 그래프는 TDI 챌린지 5시간 및 24시간 후의 귀 부종을 나타낸다. 챌린지 5시간 후의 처리된 그룹간에는 별로 차이가 없었다. TDI 챌린지된 대조군 마우스와 비교하여 AWD 12-281(1% 백색 막대) 뿐만 아니라 디플로라손(0.05%, 회색 막대)는 투여 24시간 후에 부종을 상당히 억제하였다. 실로밀라스트(3%, 교차 평행 막대)는 별로 억제하지 않았다. **P < 0.01, (n = 6(TDI = 12)의 각각의 그룹).
도 4: 장기간(120일)동안 반복적인 노출 감작화 패러다임을 사용한 TDI로 감작화된 마우스에서 TDI 유도된 귀 부종에 대한 AWD 12-281의 효과. 막대 그래프는 TDI 챌린지 1, 5 및 24시간 후의 귀 부종을 나타낸다. 챌린지 1시간 및 5시간 후의 그룹간에는 별로 차이가 없었다. TDI 처리된 대조군 마우스(백색 막대)와 비교하여 TDI 챌린지 1시간 후에 투여된 AWD 12-281(3%, 검은 막대)는 챌린지 24시간 후에 부종을 상당히 억제하였다. **P < 0.01(n =5의 각각의 그룹).
도 5: TDI 챌린지 24시간 후의 파쇄된 마우스 귀에서 인터류킨 4(A), 인터류킨 6(B) 및 대식세포 염증 단백질 2(C)의 농도. 국소 처리와 함께 실험으로부터 샘플을 채취하였다(도 2 참조). TDI 챌린지된 마우스 귀에서 인터류킨 4, 인터류킨 6 및 대식세포 염증 단백질 2가 상당히 증가하였다. AWD 12-281(1%)는 약하게(IL-4, MIP-2) 또는 상당히 약하게(IL-6) 그 증가를 감소시켰다. 실로밀라스트(3%) 뿐만 아니라 디플로라손(0.05%)은 모든 매개인자의 농도를 상당히 감소시켰다. TDI 처리된 동물(n = 6(TDI = 12)의 각각의 그룹)과 비교하여 *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001.
도 6: 마우스에서 TDI 유도된 귀 부종에 대한 PDE 4 억제제의 효과. 마우스 귀를 0.5%의 TDI로 처리하였다. 1시간 후(회색 막대) 마우스의 그룹을 3% AWD 12-281, 10% 실로밀라스트로 처리하거나 미처리된(TDI) 상태로 방치하였다. 24시간 후, 귀 부종을 결정하였다(검은 막대). 반면에 AWD 12-281은 귀 부종을 상당히 감소시킨 반면에 실로밀라스트는 상당한 억제효과(p = 0.09)를 나타내지 못하였다.

Claims (21)

  1. 피부병을 앓는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 국소 투여함을 포함하는, 피부병의 치료 방법.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은,
    (i) -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC6-14 아릴, -N(C6-14아릴)2, -N(C1-6알킬)(C6-14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14아릴, -SOR 6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6알킬, -OSO2C6-14아릴, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개의 환 구성원을 갖는 카보사이클, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 5 내지 15개의 환 구성원 및 바람직하게 N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클[여기서, C6-14 아릴 그룹 및 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체는 임의로 R4에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다]에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는, 단일- 또는 다중 불포화된 -C1-12-알킬, 직쇄 또는 측쇄 또는 -C2-C12 알케닐이거나,
    (ii) -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC 6-14 아릴, -N(C6-14아릴)2, -N(C1-6알킬)(C6-14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14아릴, -SOR 6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6알킬, -OSO2C6-14아릴, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개의 환 구성원을 갖는 카보사이클, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 5 내지 15개의 환 구성원 및 바람직하게 N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클[여기서, C6-14 아릴 그룹 및 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체는 임의로 R4에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다]에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개 환 구성원을 갖는 카보사이클 또는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중 불포화된 5 내지 15개의 환 구성원 및 바람직하게 N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클 또는 카보- 또는 헤테로사이클릭 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 10개의 환 구성원을 갖는 스피로사이클[여기서, 헤테로사이클릭 시스템은 바람직하게, N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 함유한다]이고;
    R5는,
    -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC6-14 아릴, -N(C6-14아릴)2, -N(C1-6알킬)(C6-14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14아릴, -SOR6, -SO3H, -SO2R6, -OSO2C1-6알킬, -OSO2C6-14아릴, -(CS)R6, -COOH, -(CO)R6, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개의 환 구성원을 갖는 카보사이클, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 5 내지 15개의 환 구성원 및 바람직하게 N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클[여기서, C6-14 아릴 그룹 및 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 치환체는 임의로 R4에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다]에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되는, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개 환 구성원을 갖는 카보사이클 또는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중 불포화된 5 내지 15의 환 구성원 및 바람직하게 N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클 또는 카보- 또는 헤테로사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 10개의 환 구성원을 갖는 스피로사이클[여기서, 헤테로사이클릭 시스템은 바람직하게, N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 함유한다]이고, 단, R5는 -F, -Cl, -Br 및 -I로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 함유하고;
    R2 및 R3은 수소 또는 -OH이고, 여기서, 2개의 치환체중 적어도 하나는 -OH이어야만 하고;
    R4는,
    -H, -OH, -SH, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC6-14 아릴, -N(C6-14아릴)2, -N(C1-6알킬)(C6-14아릴), -NHCOR6, -NO2, -CN, -COOH, -(CO)R6, -(CS)R6, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -O(CO)R6, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14아릴, -SOR6, -SO2R6, 또는 -C1-C6-알킬[여기서, 각각의 아릴 또는 알킬은 -OH, -F, -Cl, -Br 또는 -I에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다]이고;
    R6은,
    -H, -NH2, -NHC1-6-알킬, -N(C1-6-알킬)2, -NHC6-14아릴, -N(C6-14아릴)2, -N(C1-6알킬)(C6-14아릴), -O-C1-6-알킬, -O-C6-14-아릴, -S-C1-6-알킬, -S-C6-14아릴, 직쇄 또는 측쇄의 -C1-12-알킬, 단일- 또는 다중불포화된, 직쇄 또는 측쇄의 -C2-12-알케닐, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개의 환 구성원을 갖는 카보사이클, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 5 내지 15개의 환 구성원 및 바람직하게, N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클이고;
    A는 결합이거나, -(CH2)m-, -(CH2)m-(CH=CH)n-(CH 2)p-, -(CHOZ)m-, -(C=O)-, -(C=S)-, -(C=N-Z)-, -O-, -S- 또는 -NZ-(여기서, m 및 p는 0 내지 3이고 n은 0 내지 2이다)이고,
    Z는 -H이거나, 직쇄 또는 측쇄의 -C1-12-알킬, 단일- 또는 다중불포화된 직쇄 또는 측쇄의 -C2-12-알케닐, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 3 내지 14개의 환 구성원을 갖는 카보사이클, 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 5 내지 15개의 환 구성원 및 바람직하게, N, O 또는 S인 헤테로원자 1 내지 6개를 갖는 헤테로사이클이고;
    B는 탄소 또는 황 또는 -(S=O)-이고;
    D는 산소 황, CH2 또는 N-Z이고, 여기서, B가 탄소인 경우, D는 S 또는 CH2이고;
    E는 결합 또는 -(CH2)m-, -O-, -S- 또는 -(N-Z)-(여기서, m 및 Z는 이미 상기 정의된 바와 같다)이다.
  2. 제1항에 있어서, R5가 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 모노사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, R5가 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 모노사이클릭 방향족 카보사이클 및 헤테로사이클로부터 선택되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, R5가 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 피리딘 환인 방법.
  5. 제3항에 있어서, R5가 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 페닐 환인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환되는 C1-C12 알킬로 부터 선택되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, R1이 임의로 치환되는, 모노사이클릭의 포화되거나 단일- 또는 다중불포화된 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, R2가 OH이고 R3이 H인 방법.
  9. 제1항에 있어서, A가 -(C=O)- 및 -(CHOH)-로부터 선택되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, B가 C인 방법.
  11. 제1항에 있어서, D가 O인 방법.
  12. 제1항에 있어서, E가 -(N-H)-인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (N-3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드)인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 피부병이 알레르기 및/또는 염증병인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 알레르기병이 알레르기 피부염인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 병에 걸린 피부 부위에 투여되는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 화합물이 알레르기 챌린지(Challenge) 후 투여되는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 화합물이 알레르기 챌린지 후 48시간 이내에 투여되는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 추가의 약제와 동시 투여되는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 추가의 약제가 cAMP 생산을 자극하는 약물인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 추가의 약제가 코르티코스테로이드인 방법.
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