JP2005537262A - 皮膚疾患の局所的治療 - Google Patents

Abstract

本発明は、置換ヒドロキシインドールを局所的投与することよりなる、炎症性皮膚疾患および／またはアレルギー性皮膚疾患を治療する方法に関する

Description

本発明は、置換ヒドロキシインドールを局所的投与することを特徴とする、炎症性皮膚疾患および／またはアレルギー性皮膚疾患を治療する方法に関する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アンソエンザイムは、環状ヌクレオチドレベルの変調による細胞間情報伝達カスケードの調整に含まれる。現在の処、１１ＰＤＥアンソエンザイム遺伝子系統群は、同定された（Giembycz, 2000）。このアンソエンザイム系統群は、細胞分布および生化学的機能の点で区別される。アトピー性皮膚炎を有する患者、殊に子供の白血球中で、高いＰＤＥ４活性が見出された（Butler et al., 1983; Cooper et al., 1985）。ＰＤＥ４は、炎症性細胞中、例えば単球および単球誘導マクロファージ（Gantner et al., 1997）、好酸球（Dent et al., 1994）およびＢリンパ球（Cooper et al., 1985）中での主要なアンソエンザイムである。ＰＤＥ４阻害物質は、細胞内ｃＡＭＰレベルの増大によって極めて強力な抗炎症性作用を示す。ｃＡＭＰ劣化の抑制により、ＰＤＥ４阻害物質は、細胞内機能（例えば、超酸化物の減衰）および遺伝子転写（例えば、炎症性サイトカインの合成および／または解放の抑制）を変調する（Giembycz, 2000, Kuss et al., 2002）。また、ＰＤＥ４が角化細胞内で発現される場合には、この角化細胞は、皮膚内での炎症性疾患をＰＤＥ４阻害物質を用いて制御するための付加的な潜在性の薬理学的標的であることができる（Chujor et al., 1998）。

ヒドロキシインドール、そのＰＤＥ４阻害物質としての使用および該ヒドロキシインドールの製造法は、ＷＯ９９／５５６９６中に開示されている。この化合物は、好酸球の活性と関連する疾患、特に炎症性気道疾患、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、アレルギー性脈管炎、炎症および増殖性皮膚疾患、例えば乾癬または角化症に使用されることができる。前記化合物のために可能な投与形は、経口的調製物、非経口的調製物、静脈内調製物、経皮的調製物、局所的調製物、吸入調製物および鼻腔内調製物である。特に好ましい化合物は、ＡＷＤ１２−２８１である。

ＰＤＥ４阻害物質ＡＷＤ１２−２８１（Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド）は、アレルギー性気管支収縮のモデルにおいて試験され成果を収めた。このＰＤＥ４阻害物質は、受動的に感作されたヒトの気道中でのアレルゲンの気管支スパスモーゲン作用を著しく減少させた（Schmidt et al., 2000）。ＡＷＤ１２−２８１は、鼻のポリープからの抗原刺激ヒト細胞中での炎症性メディエーター、例えばＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子α）およびヒスタミン（Kuss et al., 2002）の放出を阻害した。付加的に、ＡＷＤ１２−２８１は、インビトロでのヒトの好酸球の脱顆粒を阻害した（Ezeamuzie, 2001）。インビボで、ＡＷＤ１２−２８１は、感作されたブラウンノーウェイラット（Brown Norway rats）中での抗原に対する遅発相気道反応における気管支肺胞洗浄中の好酸球の蓄積を著しく減少させる。また、このＡＷＤ１２−２８１は、家畜の豚におけるＬＰＳにより誘発された肺好中球中で阻害作用を示した（Kuss et a., 2002）。

更に、ＰＤＥ４阻害物質は、喘息（Griswold et al., 1998, Giembycz, 2000）および慢性閉塞性肺疾患を治療するために通常評価されるcilomilastである。特に、慢性閉塞性肺疾患に関連する第ＩＩ／ＩＩＩ期の臨床的試みは、肺機能における臨床的に重要な増加を証明した（Giebbycz, 2001, Dyke & Monatana, 2002）。

免疫学的炎症を誘発させるために、トルエン−２，４−ジイソシアネート（ＴＤＩ）に対してGad et al.(1986)により感作された複数のマウスを用いての既に確立された（Ehinger et al., 2000）マウスの耳の膨脹試験（MEST）が使用された。Dearman et al.(1996)によれば、皮膚のＴＤＩ感作によりBALB/c中でTh2型のサイトカイン生産が導かれることが証明された。ＴＤＩに晒された動物からの活性化されたリンパ節細胞は、実質的な量のインターロイキン４および１０を生じるのではなく、低レベルのインターフェロンγのみを生じる。感作レジームに依存して、接触アレルゲンＴＤＩは、ＩｇＥ独立（短時間の晒し）アレルギー性皮膚炎またはＩｇＥ独立（長時間の晒し）アレルギー性皮膚炎を誘発する（Scheerens et al., 1999）。高いＩｇＥ値は、長時間の晒しの感作によってのみ得られる。１つの研究において、感作は、１２０日間に亘って実施された。

研究は、実施され、アレルギー性反応および／または炎症性反応に対する治療的作用に関連する異なるＰＤＥ４阻害物質の有効性についての情報を得ることができた。ＴＤＩにより誘発された耳の膨脹と特徴を改善するために、サイトカインインターロイキン（ＩＬ）４、ＩＬ−６およびＭＩＰ−２は、治療されたマウスの耳中で測定された。

治療的関与としてのＴＤＩ感染後のＡＷＤ１２−２８１の局所的投与は、耳の膨脹の重要な抑制を引き起こすことが見出された。これとは異なり、参照化合物として採用されたＰＤＥ４阻害物質cilomilast（ＳＢ２０７４９９）は、上記のように行なうためには不合格であった。この結果は、局所的に投与されたヒドロキシインドール、例えばＡＷＤ１２−２８１がアレルギー性皮膚疾患または炎症性皮膚疾患の予防および治療に有用であることを示す。

従って、本発明は、局所的投与を必要とする被験者に治療的に有効量の式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１は、
（ｉ）モノ不飽和またはポリ不飽和で、場合によっては−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−（ＣＳ）Ｒ^６、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ^６、３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環によってモノ置換またはポリ置換された−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、直鎖もしくは分枝鎖または−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニルであり、この場合前記基の一部分のためのＣ_６〜Ｃ_１４−アリール基ならびに炭素環置換基および複素環置換基は、場合によってはＲ^４によってモノ置換されていてもよいし、ポリ置換されていてもよく、
（ｉｉ）場合によっては−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−（ＣＳ）Ｒ^６、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ^６、３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環によってモノ置換またはポリ置換された、３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、または５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環、または３〜１０個の環員を有する、炭素環もしくは複素環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和のスピロ環であり、この場合複素環系は、有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を含有し、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール基ならびに炭素環置換基および複素環置換基は、場合によってはＲ^４によってモノ置換されていてもよいし、ポリ置換されていてもよく、
Ｒ^５は、
場合によっては−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−（ＣＳ）Ｒ^６、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ^６、３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環によってモノ置換またはポリ置換された、３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、または５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環、または３〜１０個の環員を有する、炭素環もしくは複素環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和のスピロ環であり、この場合複素環系は、有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を含有し、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール基ならびに炭素環置換基および複素環置換基は、場合によってはＲ^４によってモノ置換されていてもよいし、ポリ置換されていてもよく、但し、この場合Ｒ^５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉから選択された少なくとも１個の置換基を含有するものとし；
Ｒ^２、Ｒ^３は、水素または−ＯＨであり、この場合２個の置換の少なくとも１個は、−ＯＨでなければならず；
Ｒ^４は、
−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｒ^６、−（ＣＳ）Ｒ^６、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、この場合アリールまたはアルキルは、それぞれ−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉによってモノ置換されていてもよいし、ポリ置換されていてもよく；
Ｒ^６は、
−Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、
−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、直鎖または分枝鎖、
−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、モノ不飽和またはポリ不飽和の直鎖または分枝鎖、
３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、
５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環であり；
Ａは、１個の結合または
−（ＣＨ_２）_ｍ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ＣＨ＝ＣＨ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨＯＺ）_ｍ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｚ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＺ−であり、この場合ｍは０〜３であり、ｐは０〜３であり、ｎは０〜２であり、
Ｚは、
−Ｈ、または
−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、直鎖または分枝鎖、
−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、モノ不飽和またはポリ不飽和の直鎖または分枝鎖、
３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、
５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環であり；
Ｂは、炭素もしくは硫黄または−（Ｓ＝Ｏ）−であり；
Ｄは、酸素、硫黄、ＣＨ_２またはＮ−Ｚであり、この場合
Ｂが炭素である場合には、Ｄは、ＳまたはＣＨ_２であり；
Ｅは、１個の結合または
−（ＣＨ_２）_ｍ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＺ−であり、この場合ｍおよびＺは、既に上記した意味を有する〕で示される化合物その薬理学的に認容性の塩を局所的投与することを特徴とする、皮膚疾患の治療法に関する。

更に、本発明は、式（Ｉ）による化合物の製薬学的に認容性の塩に関する。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^５は、好ましくは少なくとも１個のハロゲン置換基を有する、単環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環および複素環、よりいっそう好ましくは少なくとも１個、例えば２または３個のハロゲン置換基を有する、単環の芳香族炭素環および芳香族複素環から選択される。Ｒ^５の殊に好ましい例は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有するピリジン環またはフェニル環、例えば３，５−ジクロロ−４−ピリジル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル等である。

Ｒ^１は、好ましくは場合により炭素環、例えばフェニル環によって置換された、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、例えばＣ_１〜Ｃ_４−アルキルから選択される。Ｒ^１の殊に好ましい例は、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ベンジルおよびハロゲン置換されたベンジル、例えば４−フルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル等である。更に、Ｒ^１は、場合によっては置換された単環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環または複素環から選択されてよい。

Ｒ^２は、好ましくはＯＨであり、Ｒ^３は、好ましくはＨである。Ａは、好ましくは−（Ｃ＝Ｏ）−および−（ＣＨＯＨ）−から選択される。Ｂは、好ましくはＣであり、Ｄは、好ましくはＯであり、Ｅは、好ましくは−（Ｎ−Ｈ）−である。化合物（Ｉ）の殊に好ましい例は、ＡＷＤ１２−２８１ （Ｎ−３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−[１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミドまたはその製薬学的に認容性の塩である。

本発明の化合物は、特に炎症性疾患および／またはアレルギー性皮膚疾患、殊に病理学的に増加したＰＤＥ４活性に関連した疾患、例えばアレルギー性疾患、アレルギー性皮膚炎である。

一般に、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的認容性の塩は、皮膚の炎症反応ならびに皮膚細胞の妨害された予防および分化によって引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳動物における任意の疾患状態の予防的処置または治療的処置のための医薬品の製造に使用されることができる。式（Ｉ）の化合物は、皮膚様強膜炎、限局性強皮症、丹毒、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡および天疱瘡様水疱（bullus pemphigoid）の炎症反応の治療に使用されることができる。また、前記化合物は、免疫系の活性化されたＴ細胞または他の細胞、例えば顆粒球、肥満細胞、マクロファージまたは前記免疫細胞の放出されたメディエーター、例えばサイトカインによって引き起こされた炎症性皮膚疾患（例えば、扁平紅色苔癬）に対して有用な作用を有する。更に、前記化合物は、自動免疫疾病の皮膚症状発現、例えば皮膚筋炎、紅斑性狼そう等の治療において活性である。

前記化合物が環状ＡＭＰレベルを上昇させることができる場合には、それ故に、この前記化合物は、ヒトまたはヒトではない哺乳動物における良性および悪性の増殖性皮膚疾患の治療に使用される。本明細書中で使用する場合には、”増殖性皮膚疾患”の表現は、不完全な組織分化に関連した、表皮、真皮またはそれに対する付属物中での加速された細胞分裂によって特徴付けられる良性および悪性の増殖性皮膚疾患を意味する。このような疾患は、次のものを含む：乾癬、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、一次刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、またはアレルギー性疾患、例えばアトピー、蕁麻疹、湿疹、角膜結膜炎、皮膚の基底細胞癌腫および扁平上皮細胞癌腫、層状魚鱗癬、表皮剥離性角化症、単純型先天性表皮水疱症、前悪性直射日光誘発角化症（premalignant sun induced keratosis）、良性の角化症、ざ瘡、ならびに脂漏性皮膚炎、ライエル症候群、ヒトの肉芽腫性皮膚外傷およびアトピー性皮膚炎、家畜における心因性掻痒症および疥癬。

前記化合物は、炎症性反応を減少させることができるので、この化合物は、細菌類、ウィルス類、真菌類または寄生生物類での感染によって誘発される皮膚疾患の治療に有用である。この皮膚疾患の例は、遊走性紅斑、結核性真皮、ライム病、皮膚リーシュマニア症、毒性表皮壊死症、膿皮症、白癬および痔である。

また、式（Ｉ）の化合物は、強膜炎様皮膚、限局性強皮症、丹毒、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡および天疱瘡様水疱の炎症性反応の治療に使用されてもよい。

皮膚細胞の増殖が細胞内ｃＡＭＰレベルによって影響を及ぼされる場合には、式（Ｉ）の化合物は、創傷の治癒を支持する。

化合物（Ｉ）は、局所的、例えば経皮的な調製物として、好ましくは活性成分ならびに適当な製薬学的に認容性の担持剤、希釈剤および賦形剤を含有する水性懸濁液または油性懸濁液の形で投与される。

一般に、式（Ｉ）の化合物または必要に応じて、その製薬学的認容性の塩は、局所的調製物として常用の局所的賦形剤との組合せで投与されてよい。局所的調製物は、例えば軟膏剤、ペースト剤、リニメント剤、ドロップ剤、クリーム剤またはローション、含浸された包帯剤、ゲル剤、ゲル状スティック剤、噴霧剤およびエーロゾル剤として表わされてもよく、適当な常用の添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を補助する溶剤ならびに軟膏剤およびクリーム剤中の緩和薬を含有していてもよい。前記調製物は、相容性の常用の担持剤、例えばクリーム基剤または軟膏基剤ならびにローション剤のためのエタノールまたはオレイルアルコールを含有することができる。式Ｉの化合物または必要に応じてその製薬学的に認容性の塩に適したクリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粘着剤、軟膏剤、噴霧剤またはエーロゾル剤の調製物を使用することができる。直腸皮膚および肛門皮膚または直腸粘膜および肛門粘膜の治療が指摘される場合には、式（Ｉ）の化合物は、坐薬として投与されてよい。

活性化合物の投与量は、患者の年齢および体重、治療すべき疾病の性質および重症度ならびに同様にファクターに依存して変動することができる。日用量は、個々の用量としてかまたは２つ以上の日用量に細分された用量として投与されてよく、０．０１〜５０００ｍｇの範囲内であることができる。

本発明のことに好ましい実施態様において、前記化合物は、既に疾病に罹っている皮膚領域に投与される。例えば、前記化合物は、アレルギーの感染後、即ち治療すべき患者がアレルゲンに晒された後、好ましくは第１のアレルギー性症候群が観察された後に投与される。特に、前記化合物の第１の投与は、アレルギーの感染後４８時間まで、好ましくは２５時間までであることができる。更に、投与は、望ましい作用が得られるまで連続される。

化合物（Ｉ）は、単独の成分として投与されてもよいし、少なくとも１つの他の製薬学的薬剤との組合せで投与されてもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ｃＡＭＰ生産を刺激する薬剤、例えば交感神経興奮作用を有するアミン、例えばイソプレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフリンおよびエフェドリンと組み合わせてよく；キサンチン誘導体、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンならびにコルチコステロイド、例えばプレドニソロンならびに副腎興奮剤、例えばＡＣＴＨが含まれてよい。製薬学的薬剤、例えばステロイド、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムス）、シクロオキシゲナーゼ抑制剤（例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、イブプロフェン）または抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ロラタジン、セチリジン）との組合せは、免疫系に対して影響を及ぼす。式（Ｉ）の化合物は、皮膚疾患の治療または管理に有用な他の薬剤、例えばレチノイド、ジトラノール、ビタミンＤ誘導体、アレファセプト、ダクリズナブ（daclizumab）、エタネルセプト（etanercept）および類似物と同時に投与されてよい。細菌類、ウィルス類、真菌類または寄生生物類での感染によって引き起こされた皮膚疾患の治療は、抗生物質、例えばスルホンアミド、エリトリマイシンおよびテトラサイクリンで支持されてよい。蛋白質、例えばケモカイン（ＩＰ−１０）またはサイトカイン（例えば、ＩＬ−１β、ＩＬ−２）が皮膚細胞の分化および増殖に影響を及ぼす場合には、前記メディエーターまたは抗体での補充は、皮膚疾患の治療にとって利点を有することができる。

更に、本発明を次の図および実施例につきさらに詳説する。

”フランツ（Franz）”拡散細胞およびネズミの背中の皮膚を用いて測定した^１４Ｃ ＡＷＤ １２−２８１の皮膚の透過率を示す線図。^１４Ｃ ＡＷＤ １２−２８１の３６０分間の恒温保持中に血漿中で測定された。２つの独立した試験の結果。^１４Ｃ ＡＷＤ １２−２８１ １５μｌ（１１０３２２９７０ｄｐｍ）（アセトン／ＤＭＳＯ １：１中に溶解した）を剥ぎ取った皮膚に塗布した。 ＴＤＩ感染する２時間前にＴＤＩに対して感作されたマウスの耳上にＡＷＤ １２−２８１、シロミラスト（cilomilast）およびジフロラゾンの１回局所的に投与した際の作用を示すグラフ図。棒グラフは、ＴＤＩ感染前に得られた値に関連した１．５時間後および２４時間後の耳の膨張率を示す。治療されていない対照（白の棒グラフ）と比較したＴＤＩ処置したマウス（黒の棒グラフ）においては耳の膨張率の著しい増加が存在する。ＡＷＤ １２−２８１（１％、垂直方向に細かい平行線を引いた棒グラフ）ならびにシロミラスト（３％、斜め方向に細かい平行線を引いた棒グラフ）およびジフロラゾン（０．０５％、灰色の棒グラフ）は、全ての測定された時間で膨脹を著しく抑制した。ＴＤＩ処置した動物（ｎ＝６（ＴＤＩ＝１２）各群）と比較して＊＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 ＴＤＩ感染から１時間後にＴＤＩに対して感作されたマウスの耳上にＡＷＤ １２−２８１、シロミラストおよびジフロラゾンの１回局所的に投与した際の作用を示すグラフ図。棒グラフは、ＴＤＩ感染から５時間後および２４時間後の耳の膨張率を示す。感染から５時間後に治療された群の中では著しい差異は存在しなかった。ＴＤＩ感染された対照のマウスと比較して、ＡＷＤ １２−２８１（１％、白色の棒グラフ）ならびにジフロラゾン（０．０５％、灰色の棒グラフ）は、感染から２４時間後に膨脹を著しく抑制した。シロミラスト（３％、斜め方向に細かい平行線を引いた棒グラフ）は、あまり抑制を引き起こさなかった。＊＊Ｐ＜０．０１、（ｎ＝６（ＴＤＩ＝１２）各群）。 長時間（１２０日間）繰り返された露光感作範例を用いてＴＤＩに対して感作されたマウス中でのＴＤＩ誘発された耳の膨脹に対するＡＷＤ １２−２８１の作用を示すグラフ図。棒グラフは、ＴＤＩ感染から１．５時間後および２４時間後の耳の膨張率を示す。感染から１時間後の群と５時間後の群とでは差異は存在しなかった。ＴＤＩ治療された対照のマウス（白色の棒グラフ）と比較して、ＴＤＩ感染から１時間後に投与されたＡＷＤ １２−２８１（３％、黒色の棒グラフ）は、感染から２４時間後に膨脹を著しく抑制した。＊＊Ｐ＜０．０１、（ｎ＝５各群）。 ＴＤＩ感染から２４時間後の均質化されたマウスの耳中でのインターロイキン４の濃度を示すグラフ図。試料は、局所的治療を伴なう実験から採取した（図２参照）。ＴＤＩ感染されたマウスの耳中でのインターロイキン４の著しい増加はなかった。ＡＷＤ １２−２８１（１％）は、増加率を僅かに減少させる（ＩＬ−４、ＭＩＰ−２）かまたは著しく減少させる（ＩＬ−６）。シロミラスト（３％）ならびにジフロラゾン（０．０５％）は、全てのメディエーターの濃度を著しく減少させた。ＴＤＩ処置した動物（ｎ＝６（ＴＤＩ＝１２）各群）と比較して＊＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 ＴＤＩ感染から２４時間後の均質化されたマウスの耳中でのインターロイキン６の濃度を示すグラフ図。試料は、局所的治療を伴なう実験から採取した（図２参照）。ＴＤＩ感染されたマウスの耳中でのインターロイキン６の著しい増加はなかった。ＡＷＤ １２−２８１（１％）は、増加率を僅かに減少させる（ＩＬ−４、ＭＩＰ−２）かまたは著しく減少させる（ＩＬ−６）。シロミラスト（３％）ならびにジフロラゾン（０．０５％）は、全てのメディエーターの濃度を著しく減少させた。ＴＤＩ処置した動物（ｎ＝６（ＴＤＩ＝１２）各群）と比較して＊＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 ＴＤＩ感染から２４時間後の均質化されたマウスの耳中でのマクロファージ炎症性蛋白質２（Ｃ）の濃度を示すグラフ図。試料は、局所的治療を伴なう実験から採取した（図２参照）。ＴＤＩ感染されたマウスの耳中でのマクロファージ炎症性蛋白質２の著しい増加はなかった。ＡＷＤ １２−２８１（１％）は、増加率を僅かに減少させる（ＩＬ−４、ＭＩＰ−２）かまたは著しく減少させる（ＩＬ−６）。シロミラスト（３％）ならびにジフロラゾン（０．０５％）は、全てのメディエーターの濃度を著しく減少させた。ＴＤＩ処置した動物（ｎ＝６（ＴＤＩ＝１２）各群）と比較して＊＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１。 マウスにおけるＴＤＩ誘発された耳の膨脹に対するＰＤＥ４阻害物質の作用を示すグラフ図。マウスの耳は、０．５％のＴＤＩで処置された。１時間後にマウスの群（灰色の群）は、３％のＡＷＤ １２−２８１、１０％のシロミラストで処置されたかまたは未処置のままであった（ＴＤＩ）。２４時間後、耳の膨脹が測定された（黒色の棒グラフ）。ＡＷＤ １２−２８１は、耳の膨脹を著しく減少させたのに対して、シロミラストは、重要な阻害作用を示さなかった（ｐ＝０．０９）。

例
１．材料および方法
１．１感作方法
雌のＢＡＬＢ／ｃマウスをチャールズ川Charles River（Sulzfeld, Germany）から８週間の年齢で得た（体重２０ｇ）。全ての動物は、健康であり、これらを１個のケージ当たり６匹のマウスの群で２２℃で１２時間の明暗のサイクルで収容した。水および標準の食餌（Altromin, Lage/Lippe, Germany）は、好きなように利用可能であった。

１週間生活させた後、複数のマウスの腹部の皮を剥ぎ、Veet（登録商標）で脱毛した。その後に、腹部の皮の角質層を１０回粘着テープで剥離した。活性の感作のために、アセトン中の５％のＴＤＩ １００μｌを剥離した表皮に４日間連続して投与した。

２１日後、アレルギー性反応を左側の耳の内面上と外面上の双方にアセトン中の０．５％のＴＤＩ １０μｌを投与することによって追加免疫検査し、感作状態を調べた。感染前ならびに感染から２４時間後に、耳の厚さを表皮計量器（型７３０９、Mitutoyo, Neuss, Germany）で測定した。膨潤率を感染前の値と感染から２４時間後の値との比較によって計算した。早期に評価した個々の基礎値（約２３０μｍ）と比較した感染から２４時間後に２０％未満の平均膨張率の差を有する動物を、感作されていないものとして除外した。他のマウスは、膨脹強度にしたがった処理群（ｎ＝６）に等しく分布され、したがってそれぞれの群は、変動する範囲に応答した動物を含んでいた。この他のマウスは、耳の厚さが７日後に殆んど標準のレベルに達するまで休養させた。耳上のアレルゲンの残分を排除するために、未処置の右側の耳を主要な実験のために使用した。
１．２局所的投与
マウスの１群（ｎ＝６）は、感作せずに、感染させた。第２の群（ｎ＝１２）は、右側の耳にアセトン中の０．５％のＴＤＩ２０μｌ（内面上および外面上に１０μｌ）を投与することによって局所的に感染させた。ＴＤＩ感染の２時間前に、第３の群および第４の群（それぞれｎ＝６）の右側の耳をＡＷＤ １２−２８１ ２０μｌ（内面上および外面上の双方に対して１０μｌ）（１％＝２００μｇ）またはシロミラスト２０μｌ（３％＝６００μｇ；それぞれアセトン／ＤＭＳＯ ９：１中）で処置した。ジフロラゾン（２０μｌ、０．０５％＝アセトン中１０μｇ）は、コルチコイドの陽性の対照（ｎ＝６）として役立った。前記マウスは、ＴＤＩ感染の２４時間後に頸部の脱臼によって犠牲となったが、耳は、捕集された（下記参照）。

治療条件をシミュレートさせるために、３つの付加的な群（ｎ＝６）は、ＴＤＩ感染から１時間後、即ち耳の厚さの測定直後にＡＷＤ １２−２８１（１％）、シロミラスト（３％）またはジフロラゾン（０．０５％）を受けた。また、耳の厚さは、ＴＤＩ感染の５時間後および２４時間後にも測定された。

第１の感染から５週間後に、ＡＷＤ １２−２８１（１％）およびシロミラスト（３％）で”治療的に”処置された動物に再び感染を行なった。感染前に、１つの群をＡＷＤ １２−２８１（３％）で処置した。

更に、１つの実験を実施し、ＴＤＩに長時間晒したモデルにおけるＡＷＤ １２−２８１の治療的作用に対する情報を得た。従って、１０匹のマウスを１２０日間の中に１０日間の間隔で腹部の皮に対して０．５％のＴＤＩ １００μｌで処置した。最後の腹部のＴＤＩ処置から１０日後に、マウスを左側の耳に対して０．５％のＴＤＩ ２０μｌで感作させ、それぞれ耳の外面上と内面上に１０μｌずつ分流させた。ＴＤＩの感染から１時間後に、５匹のマウスをＡＷＤ １２−２８１（３％）で処置し、５匹のマウスを擬似的に処置した。感染前ならびに感染から１．５時間後および２４時間後に、耳の厚さを測定した。
１．３サイトカインの測定
捕集した耳の一部分を組織学的部門のために４％のホルムアルデヒド中で固定し、皮膚の厚さおよび顆粒球の蓄積に関連してヘマトキシリン−エオシンで染色した。これらのパラメーターを１０個のフィールドで４０倍の倍率で測定した。残存する組織をショック凍結（shock-frozen）させ、採取後直ちに液体窒素中に貯蔵した。生化学的パラメーターの測定のために、マウスの耳を液体窒素の下で均質化した。ホモジェネートをＲＰＭＩ １６４０媒体 ２００μｌ中に取り、プロテアーゼ阻害物質Pefabloc（登録商標）（１ミリモル）を添加し、試料を強力に混合した。遠心分離（１００００ｇ、１０分間、４℃）後、上澄み液を捕集し、蛋白質含量を測定した。試料をサイトカインが測定されるまで−８０℃で貯蔵した。インインターロイキン（ＩＬ）４、ＩＬ−６およびＭＩＰ−２を、製造業者の指示書に従って商業的に入手可能なキットを用いてＥＬＩＳＡによって試料中で測定した。
１．４ネズミの背中の皮膚を通過する^１４Ｃ ＡＷＤ １２−２８１の透過率
ネズミの背中の皮膚を透過する^１４Ｃ ＡＷＤ １２−２８１の可能性を拡散細胞（フランツ（Franz）細胞）中で試験した。剥ぎ取られた乾燥した、ネズミの背中の皮膚を拡散細胞上に設置し、したがって１．５ｃｍ（直径）の皮膚側を温かい（３４℃）緩衝液（牛の血清）と接触させた。^１４Ｃ ＡＷＤ １２−２８１ １５μｌ（１１０３２２９７０ｄｐｍ）（アセトン／ＤＭＳＯ １：１中に溶解した）を剥ぎ取った皮膚に塗布した。試料を１５分後、６０分後、１２０分後、１８０分後、２４０分後、３００分後、３６０分後に取り、放射能をβカウンター（Beckman, Munich, Germany）中で測定した。実験を２回実施した。
１．５試薬
ＴＤＩをSigma-Aldrich Chemie社（Deisenhofen, Germany）から供給した。ＡＷＤ １２−２８１、^１４Ｃ ＡＷＤ １２−２８１およびシロミラストをＡＷＤ社（Dresden, Germany）から入手した。アセトン、ＰＥＧ２００およびＤＭＳＯをMerck社（Darmstadt, Germany）から購入し；ホルムアルデヒド溶液をFluka社（Deisenhofen, Germany）から購入し、ミグリオール（Miglyol）およびヒドロキシエチルセルロースをCaesar & Loritz社（Hilden, Germany）から購入し、ＲＰＭＩ １６４０をBiochrom社（Berlin, Gewrmany）から購入した。サイトカインを測定するためのＥＬＩＳＡｓをR&D Systems社（Wiesbaden, Germany）から購入した。Pefabloc（登録商標）をBoehringer Mannheim社（Germany）から購入した。脱毛クリーム（Veet（登録商標））は、Reckitt & Colman社（Hamburg, Germany）の商標である。粘着テープ（Tesafilm（登録商標））は、Beiersdorf社（Hamburg, Germany）から入手した。蛋白質含量は、Biorad（登録商標）アッセイ社（Muenchen, Germany）で測定された。
１．６統計的評価
結果は、平均と標準誤差（ＳＥ）として表わされている。異なる処置群をMann-Whitney試験（U-test）により重大な差についてチェックした。ＴＤＩ処置した対照マウスを３つないし５つの異なる群で比較した場合には、ＴＤＩ処置したマウスの数は、殆んどの実験（ｎ＝１２）において２倍であった。
２．結果
２．１ネズミの背中の皮膚を通過する^１４Ｃ ＡＷＤ １２−２８１の透過率
２つの実験において、放射能の増加率をＡＷＤ １２−２８１の皮膚浸透を示す緩衝液中で測定した。放射能の量を全活性の０．２２％および０．０８％の類似した投与から３６０分後に測定した（図１）。
２．２局所的投与
マウスの耳の膨脹
対照のマウスは、ＴＤＩ感染から１時間後、５時間後および２４時間後に耳の厚さの点で約３０％、２０％および６０％の平均的増加率を示した。ＴＤＩ感染の２時間前の投与の場合には、局所的投与されたＡＷＤ １２−２８１（１％）、シロミラスト（３％）およびジフロラゾン（０．０５％）は、全ての測定された時間でＴＤＩ誘発された膨脹を著しく抑制した（図２）。

ＡＷＤ １２−２８１の治療作用を試験するために使用された群は、ＴＤＩ感染から１時間後、即ち薬剤投与の直前で２５〜３０％の膨張率を示した。更に、薬剤の投与後、ＴＤＩ感染から５時間後に、重大な膨脹は観察されず、異なる処置群は、あまり差異を示さなかった。しかし、感染から２４時間後に、ＡＷＤ １２−２８１ならびにジフロラゾンは、ＴＤＩ誘発された耳の膨脹を著しく抑制した。シロミラストは、膨脹の僅かな減少を誘発したが、しかし、著しい減少は示さなかった（図３）。

長時間（１２０日間）の感作を伴なう最後の実験において、耳上へのＴＤＩの適用は、感染から１時間後に約４０％の耳の厚さの増加を誘発した。感染から１時間後に”治療的に”適用された、局所的投与されたＡＷＤ １２−２８１（３％）は、感染から５時間後に僅かな抑制を誘発した。未処置の対照群と比較して、感染から２４時間後に、膨脹は、ＡＷＤ １２−２８１によってほぼ排除された（図４）。
組織学的試験
ＴＤＩの感染から２４時間後のマウスの耳の皮膚の組織学的試験は、明らかな水腫および炎症性細胞（主に顆粒球）の内向き流束を示す。ＡＷＤ １２−２８１、シロミラストおよびジフロラゾンは、前記の炎症のプロセスを著しく抑制した（第１表）。

マウスの皮膚中の炎症性メディエーター
サイトカインの濃度は、一般に第１の処置から５週間後に再感染されたマウスの耳中でよりいっそう高い。これは、明らかに耳の皮膚中の炎症性細胞の残分に基づくものである。即ち、この結果（ＡＷＤ １２−２８１ ３％に対して比較されたＴＤＩ）は、第２表中に別々に表わされている。

感染から２４時間後のＴＤＩ処置されたマウスの皮膚中には、著しく増加されたＩＬ−４が存在した（図５ａ）。ＡＷＤ １２−２８１ １％は、僅かな阻害作用を示し、これに対して、ＡＷＤ １２−２８１ ３％（第２表）、シロミラスト（３％）およびジフロラゾン（０．０５％）は、増加を著しく抑制した。

また、ＩＬ−６の濃度は、感染から２４時間後にＴＤＩによって著しく増加された。ＡＷＤ １２−２８１（１％、３％）、シロミラスト（３％）およびジフロラゾン（０．０５％）は、この応答を著しく抑制した。ＡＷＤ １２−２８１（３％）、シロミラストおよびジフロラゾンの阻害作用は、比較可能であり、一方で、ＡＷＤ １２−２８１（１％）は、僅かな作用のみを示した（図５ｂおよび第２表）。

また、ＭＩＰ−２、ヒトＩＬ−８の機能的同族体は、ＴＤＩ感染後に増加した。ＡＷＤ １２−２８１ １％は、この増加をわずかに減少させたが、これに対して、ＡＷＤ １２−２８１ ３％、シロミラスト（３％）およびジフロラゾン（０．０５％）は、ＭＩＰ−２濃度の増加率を著しく減少させた（図５ｃおよび第２表）。
３．討論
この研究は、ＴＤＩ誘発されたマウスの耳の膨脹に対してＰＤＥ４阻害物質の作用を研究するために実施された。皮膚に投与されたＴＤＩは、主にＴＤＩに晒された動物からの活性化されたリンパ節細胞中での大量のインインターロイキン４および１０によって証明されるのではなく、低レベルのインターフェロンαによってのみ実証された、Ｔｈ２型サイトカイン仲介反応を誘発させる（Dearman et al., 1996, Hayashi et al., 2001）。我々自身の結果は、付加的なサイトカイン、例えばＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＭＩＰ−２がＴＤＩのアレルギー性皮膚反応／炎症性皮膚反応にも含まれることを示す。前炎症性サイトカインの増加は、炎症性細胞の内向き流束、例えば好中球および好酸球（第１表）ならびに明らかな水腫によって達成される。それ故、耳の膨脹は、機能的パラメーターとして有用である。

ＡＷＤ １２−２８１の皮膚浸透性試験が実施された。我々の実験において、ＡＷＤ １２−２８１は、極めて十分に吸収され、緩衝液中に浸透することができた。それぞれ６時間後の０．０８％および０．２２％の観察された累加吸収率は、フランツ（Franz）拡散細胞中でヒトの皮膚について測定されたヒドロコルチゾンと比較して１０倍の高い吸収率に達する（Hueber et al., 1994）。

ＴＤＩ感染前のＰＤＥ４阻害物質の局所的治療に関連する結果は、先の所見を確認するものである（Ehinger et al., 2000）。この研究において、ＡＷＤ １２−２８１は、低い用量で投与され、ＰＤＥ４に対して異なるＩＣ_５０を考慮することができた。ＡＷＤ １２−２８１のＩＣ_５０は、シロミラストのＩＣ_５０よりも約１０分の１低い（Griswold et al., 1998, Kuss et al., 2002）。

先の結果とは異なり、感作プロトコルを変調することによってよりいっそう明らかに陽性の対照を得ることができた。この研究において記載された感作プロトコルを繰返し使用することによって、感染から２４時間後にＴＤＩに対する高い応答を再生かつ標準化することができた（データは、示されていない）。この時点での高い応答により、我々は、大量のサイトカインを検出することができた。臨床的環境に近いＰＤＥ４阻害物質の効果を得るために、既に設定されたアレルギー性反応／炎症性反応の処置においてＰＤＥ４の効果を試験することを決定した。それ故、ＰＤＥ４阻害物質をＴＤＩ感染から１時間後に与え、この場合には、炎症性処置の開始を３０％の膨張率により表わす。よりいっそう低い用量（１％）で投与したけれども、ＡＷＤ １２−２８１は、感染から２４時間後にＴＤＩに対する炎症性応答を著しく減少させた。これは、ＴＤＩに長時間晒した場合の効果を試験するという研究によって確認された。この長時間晒したという１つの効果は、よりいっそうＩｇＥにより仲介された応答（Scheerens et al., 1999）に基づくであろうと思われる、感染から１時間後の高められた耳の膨脹率であった（図４）。よりいっそう高い濃度（３％）で投与した場合には、ＡＷＤ １２−２８１は、長時間晒した場合の研究においてＴＤＩにより減少された膨張をほぼ終了させた（図４）。ＡＷＤ １２−２８１により処置されたマウスの耳の組織学的試験は、陽性の対照とは著しく異なり、炎症性細胞および血管の漏洩のほぼ完全な不在を示した。

ＴＤＩにより減少された耳の膨脹に応答しうる炎症性メディエーターを試験するために、サイトカインインターロイキン（ＩＬ）４、ＩＬ−６およびＭＩＰ−２は、処置されたマウスの耳中で測定された。

ＩＬ−４の過剰生産は、アトピー性皮膚炎に罹っている患者の急性で罹患した皮膚の外傷に明らかである（Hanifin et al., 1996, Spergel et al., 1999）。即ち、我々は、マウスの皮膚におけるＩＬ−４生産に対するＴＤＩの影響に興味を抱いた。ケラチン合成細胞およびランゲルハンス細胞が前記のサイトカインを生産しない場合には、皮膚中のＩＬ−４の源は、制限されている（Shreedhar et al., 1998, Morita et al., 2001）。それ故、このような計り知れない効果が陽性の対照において記録されることは、重要なことである。肥満細胞（Harvima et al., 1994; Dastych et al., 1999）およびＴｈ２細胞の内向き流束（Shreedhar et al., 1998）は、明らかに皮膚内でのＩＬ−４の源である。また、インビボでＩＬ−４を阻害するためのシロミラストの能力は、慢性のオキサゾロン誘発接触感受性のモデルにおいて証明された（Griswold et al., 1998）。ＡＷＤ １２−２８１ ３％がＩＬ−４濃度の８０％の阻害を生じるように、ＡＷＤ １２−２８１（１％）による不十分な変調効果は、よりいっそう低い用量に基づくものである（第２Ｂ表）。

ＩＬ−６は、インビトロでＴＤＩによって高められるものとして記載されている（Mattoli et al., 1991）。ＩＬ−６は、炎症性刺激の後にケラチン合成細胞によって分泌される（McKenzie et al., 1990）。また、ＰＤＥ４阻害物質によるＩＬ−６放出の阻害は、ＬＰＳ刺激マクロファージに関連して記載されている（Kambayashi et a., 1995）。

ＭＩＰ−２は、好中球の走化性に対して重要なサイトカインである。本明細書中で証明されているように、ＴＤＩにより誘発された耳の膨脹は、好中球の広大な内向き流束に沿って進行する。シロミラスト、ジフロラゾンおよびＡＷＤ １２−２８１（３％）の阻害効果は、ＰＤＥ４阻害物質またはグルココルチコイドでの処置後の好中球の内向き流束が減少されることであると説明することができる。

総括的に、前記結果は、ＡＷＤ １２−２８１ならびにシロミラストがアレルギー性皮膚炎のモデルにおいて炎症性反応を阻害しうることを示す。ＡＷＤ １２−２８１の抗炎症性の応答は、局所的経路により確実に生じ、１％と比較して３％の投与によって改善された阻害が明らかに存在する（図３および４）。また、シロミラスト（３％）は、経口的経路および腹腔内経路を介して阻害効果を有するけれども、ＴＤＩ感染後に投与された場合には、このシロミラストは、重要な阻害効果を欠いている（図３）。アレルギー性反応の治療が予防的投与よりも臨床的に重要であることが考慮される場合には、このデーターは、皮膚疾患、特に皮膚内のアレルギー性反応／炎症性反応の治療においてＡＷＤ １２−２８１および関連したヒドロキシインドール化合物の利点を示す。

Claims (21)

1. 皮膚疾患の治療法において、局所的投与を必要とする被験者に治療的に有効量の式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、
   Ｒ^１は、
   （ｉ）モノ不飽和またはポリ不飽和で、場合によっては−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−（ＣＳ）Ｒ^６、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ^６、３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環によってモノ置換またはポリ置換された−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、直鎖もしくは分枝鎖または−Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニルであり、この場合前記基の一部分のためのＣ_６〜Ｃ_１４−アリール基ならびに炭素環置換基および複素環置換基は、場合によってはＲ^４によってモノ置換されていてもよいし、ポリ置換されていてもよく、
   （ｉｉ）場合によっては−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−（ＣＳ）Ｒ^６、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ^６、３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環によってモノ置換またはポリ置換された、３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、または５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環、または３〜１０個の環員を有する、炭素環もしくは複素環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和のスピロ環であり、この場合複素環系は、有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を含有し、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール基ならびに炭素環置換基および複素環置換基は、場合によってはＲ^４によってモノ置換されていてもよいし、ポリ置換されていてもよく、
   Ｒ^５は、
   場合によっては−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＯＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＳＯ_２Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−（ＣＳ）Ｒ^６、−ＣＯＯＨ、−（ＣＯ）Ｒ^６、３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環によってモノ置換またはポリ置換された、３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、または５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環、または３〜１０個の環員を有する、炭素環もしくは複素環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和のスピロ環であり、この場合複素環系は、有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を含有し、Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール基ならびに炭素環置換基および複素環置換基は、場合によってはＲ^４によってモノ置換されていてもよいし、ポリ置換されていてもよく、但し、この場合Ｒ^５は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉから選択された少なくとも１個の置換基を含有するものとし；
   Ｒ^２、Ｒ^３は、水素または−ＯＨであり、この場合２個の置換の少なくとも１個は、−ＯＨでなければならず；
   Ｒ^４は、
   −Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−ＮＨＣＯＲ^６、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｒ^６、−（ＣＳ）Ｒ^６、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｏ（ＣＯ）Ｒ^６、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−ＳＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルであり、この場合アリールまたはアルキルは、それぞれ−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉによってモノ置換されていてもよいし、ポリ置換されていてもよく；
   Ｒ^６は、
   −Ｈ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）_２、−ＮＨＣ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｎ（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）（Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール）、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、−Ｓ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｓ−Ｃ_６〜Ｃ_１４−アリール、
   −Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、直鎖または分枝鎖、
   −Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、モノ不飽和またはポリ不飽和の直鎖または分枝鎖、
   ３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、
   ５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環であり；
   Ａは、１個の結合または
   −（ＣＨ_２）_ｍ−、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ＣＨ＝ＣＨ）_ｎ−（ＣＨ_２）_ｐ−、−（ＣＨＯＺ）_ｍ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｎ−Ｚ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＺ−であり、この場合ｍは０〜３であり、ｐは０〜３であり、ｎは０〜２であり、
   Ｚは、
   −Ｈ、または
   −Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、直鎖または分枝鎖、
   −Ｃ_２〜Ｃ_１２−アルケニル、モノ不飽和またはポリ不飽和の直鎖または分枝鎖、
   ３〜１４個の環員を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環、
   ５〜１５個の環員および有利にＮ、ＯおよびＳである１〜６個のヘテロ原子を有する単環、二環もしくは三環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の複素環であり；
   Ｂは、炭素もしくは硫黄または−（Ｓ＝Ｏ）−であり；
   Ｄは、酸素、硫黄、ＣＨ_２またはＮ−Ｚであり、この場合
   Ｂが炭素である場合には、Ｄは、ＳまたはＣＨ_２であり；
   Ｅは、１個の結合または
   −（ＣＨ_２）_ｍ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＺ−であり、この場合ｍおよびＺは、既に上記した意味を有する〕で示される化合物その製薬学的に認容性の塩を局所的投与することを特徴とする、皮膚疾患の治療法。
2. Ｒ^５は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有する、単環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環および複素環から選択される、請求項１記載の方法。
3. Ｒ^５は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有する、単環の芳香族炭素環および芳香族複素環から選択される、請求項２記載の方法。
4. Ｒ^５は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有するピリジン環である、請求項３記載の方法。
5. Ｒ^５は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有するフェニル環である、請求項３記載の方法。
6. Ｒ^１は、場合によっては置換されているＣ_１〜Ｃ_１２−アルキルから選択される、請求項１記載の方法。
7. Ｒ^１は、場合によっては置換されている単環の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和の炭素環および複素環から選択される、請求項１記載の方法。
8. Ｒ^２は、ＯＨであり、Ｒ^３は、Ｈである、請求項１記載の方法。
9. Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）−および−（ＣＨＯＨ）−から選択される、請求項１記載の方法。
10. ＢはＣである、請求項１記載の方法。
11. ＤはＯである、請求項１記載の方法。
12. Ｅは−（Ｎ−Ｈ）−である、請求項１記載の方法。
13. 化合物（Ｉ）は、（Ｎ−３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−[１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル]−２−オキソアセトアミドである、請求項１記載の方法。
14. 皮膚疾患はアレルギー性疾患および／または炎症性疾患である、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
15. アレルギー性疾患は、アレルギー性皮膚炎である、請求項１４記載の方法。
16. 化合物は、疾患に罹っている皮膚領域に投与される、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の方法。
17. 化合物は、アレルギー感染後に投与される、請求項１６記載の方法。
18. 化合物は、アレルギー感染後４８時間以内に投与される、請求項１７記載の方法。
19. 化合物（Ｉ）は、少なくとも１つの他の製薬学的薬剤と一緒に同時投与される、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
20. 他の製薬学的薬剤は、ｃＡＭＰ生産を刺激する薬物である、請求項１９記載の方法。
21. 他の製薬学的薬剤は、副腎皮質ホルモンである、請求項２０記載の方法。

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