NL8802734A - Nieuwe toepassing van 11,28-dioxa-4-azatricyclo22, 3,1,04,9octacos-18-een-derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Nieuwe toepassing van 11,28-dioxa-4-azatricyclo22, 3,1,04,9octacos-18-een-derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8802734A NL8802734A NL8802734A NL8802734A NL8802734A NL 8802734 A NL8802734 A NL 8802734A NL 8802734 A NL8802734 A NL 8802734A NL 8802734 A NL8802734 A NL 8802734A NL 8802734 A NL8802734 A NL 8802734A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dermatitis
- psoriasis
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i « > • f 4 g> - Nieuwe toepassing van 11,28-dioxa-4-azatricyclo£22,3,1,0 ’j octacos-18-een-derivaten en farmaceutische preparaten die z-e bevatten -
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe toepassing van verbindingen met formule I, waarin een desgewenst beschermde hydroxylgroep, R2 een waterstofatoom of een desgewenst 5 beschermde hydroxylgroep,
Rg een methyl-, ethyl-,propyl- of allylgroep en n 1 of 2 voorstellen en het symbool van een lijn en een stippellijn een enkelvoudige binding of een 10 dubbele binding is , in vrije vorm of in zoutvorm, voor de plaatse lijke behandeling van met ontstekingen verlopende en zich snel uitbreidende huidziekten en van cutane aandoeningen van via immunologie verlopende ziekten, zoals psoriasis, atopische dermatitis, contactdermatitis en verder eczemateuse dermatitiden, 15 seborroische dermatitis, lichen planus, pemphigus, penphigus bullorus, epidermolysis bullosa, urticaria, angiooedemen, vasculitiden, erythema1έ, cutane eosinofilieën, lupus erythematosus en alopecia areata.
De verbindingen met formule I , hun bereiding 20 en hun immunosuppresieve en anti-micrdbLële werking zijn beschreven in bijvoorbeeld Fujisawa EP 184 162.
Er werd nu gevonden dat de verbindingen met formule I nog andere belangrijke farmacologische eigenschappen bezitten die ze geschikt maken om als farmaceutica voor andere 25 doeleinden te worden toegepast.
Het is bekend en herhaalde malen vermeld in de literatuur dat cyclosporine A (Sandimmun ), een zeer actief inmunosuppressief middel, bij plaatselijke toediening vrijwel geen werking uitoefent bij bijvoorbeeld psoriasis 30 (Lancet £l987j blz. 806; J. Invest. Dermatol. 90 /3988? 251) .
Bij onderzoek op dieren betreffende contactallergieën bij muizen en guinese biggetjes is cyclosporine A slechts actief bij plaatselijke toediening van verbindingen die tenminste 0,1 % bevatten en m .8802734 - 2 - « bij varkens is cyclosporine A inactief in preparaten met maximaal 5% cyclosporine A.
Verrassenderwijze werd nu gevonden dat de verbindingen met formule I een uitstekende plaatselijke werking 5 uitoefenen. Ze zijn dus zeer doeltreffend bij varkens indien ze plaatselijk worden toegediend tegen DNFB contactallergieën. Bij muizen met een oxazolonallergie wordt een veel betere werking, met een factor van tenminste 25 , ten opzichte van cyclosporine A gevonden.
Verder oefenen de verbindingenmet formule I eveneens een werking 10 tegen ontstekingen bij plaatselijke toediening aan diermodellen van dermatitis veroorzaakt door irriterende materialen uit.
Dit is een indicatie van een algemene anti-inflammatoire werking bij epicutane toediening. Dit wordt bevestigd door de resultaten van in vitro uitgevoerde onderzoekingen: de remming van de door TPA-ge-15 induceerde PGE^^rijmaking uit macrofagen en de remming van FMLP-en , respectievelijk^door calciumionofoor A 23187 gestimuleerde oxydatieve openbreking van humane neutrofiele polymorfkernige leukocyten. De verbindingen met formule I vertonen verder een remmende werking in een celcultuur op de vermeerdering van humane 20 keratinocyten.
De verbindingen met formule I in vrije vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm zijn daarom geïndiceerd voor toepassing bij plaatselijke toediening bij de therapie van inflammatoire en zich snel uitbreidende huidziekten en van cutane 25 aandoeningen van via immunologie verlopende ziekten, zoals psoriasis, atopische dermatitis, contactdermatitis en verder eczemateuze dermatitides , seborroische dermatitis, lichen planus, pemphigus, pemphigus bullosus , epidermolysis bullosa, urticaria, angiooedemen, vasculitiden, erythema*s,cutane eosinofilieën, lupus 30 erythematosus en alopecia areata.
Deze werkingen blijken uit de volgende onder- zoeksystemen: 1. Bepaling van de werking na plaatselijke toediening bij modellen van allergische of door allergeen geinduceer-35 de contactdermatitis ( DTH-reactie).
1.1. Oxazolonallergie (muizen):
Men bracht 10 jil van een 2%-ige oxazolon- • 880273 4 5 ' Μ - 3 - oplossing op de huid van de buik van .muizen voor sensibilisatie.
Acht dagen later stelde men ze ten tweede male bloot aan 10 jil van een 2%-ige oxazolonoplossing door toediening aan het perifere, inwendige oppervlak van de oorschelp. 20 Min en 2 uren na de tweede 5 blootstelling trad .er provocatie opj de te onderzoeken oplossing werd aangebracht op de plaats van de tweede behandeling. De beoordeling van de remming van de ontsteking met de te onderzoeken verbinding werd uitgevoerd door vergelijkirg met een niet-behandelde groep die alleen behandeld was met het oplosmiddel dat gebruikt 10 werd voor het oplossen· van de te onderzoeken verbinding. De dieren werden 24 uren na de tweede behandeling gedood en de afgescheiden oorschelpen werden gewogen . Het gewichtsverschil tussen de twee oorschelpen werd toegepast voor de beoordeling; de individuele verschillen in de onderzoekgroep en in de met oplosmiddel behandelde 15 controlegroep werden statistisch vergeleken ( door eenvoudige variantanalyse met daarna de proef volgens Dunnet volgens de normale verdelingsproef indien het een normale verdeling betrof, anders met de Kruskal-Wallis1 U-proef en de Wilcoxon-Mann-Whitney's U-proef). De werking van de te onderzoeken verbinding 20 werd uitgedrukt in % , op basis van de gemiddelde waarden.
In tabel I zijn de bij dit model verkregen resultaten voor verbindingen met formule I en cyclosporine A
opgenomen. Als oplosmiddel werd ethanol gebruikt.
Tabel 1 25 Verbinding Percentage concentratie Percentage remming A 0,13 65 0,01 : 65 0,005 52 30 0,002 38 0,0005 35 B 0,005 60 35 Cyclosporine A 0,4 71 0,13 56 0,04 28 0,01 15 .8802734 t f - 4 - 1.2. DNFB allergie (varkens);
Toepassing van dinitrofluorbenzeen (DNFB); of dinitrochloorbenzeen (DNCB) voor het induceren van een contactaller-gie is een klassieke, experimentele proef die eveneens wordt 5 toegepast bij mensen (P.S. Friedmann and C. Moss, Models in
Dermatology (1987) Maibach, Lowe, Ed., deel 2, blz. 275-281, Karger-Basel). Gezien de overeenkomst tussen de huid van varkens en mensen werd een overeenkomstig model voor het plaatselijk onderzoeken van verbindingen bij varkens opgesteld. Op de eerste en 10 derde dag werden telkens 100 jil van een 10%-ig DNFB preparaat aangebracht op het inwendige oppervlak van respectievelijk de rechter en linkerdij. Op de t4e dag werd elk varken gemerkt op de rechter-en linkerzijkant van de achterkant met cirkelvormige merktekens met een middellijn van 5 cm ( 8 merktekens per dier) 15 en telkens werden 150 yil van een 0,5%-ig DNFB preparaat daarop aangebracht . De verbindingen werden in de vorm van galenische preparaten of van een oplossing onderzocht. De dragers werden telkens als placebocontroles gebruikt.
De te onderzoeken produkten werden voorzich-20 tig 4 maal aangebracht ( eerst 30 min , daarna 6 , 24 en 32 uren na het optreden van de provocatiereactie). Voor elke toediening werden de onderzoekgebieden beoordeeld wat betreft rood worden, opzwellen en consistentie. Daarna werd de verkleuring van de onderzoekgebieden kwantitatief , herhaalde malen , bepaald met 25 een reflectometer. Uit de waarden wat betreft helderheid (L*) en verzadiging (C*) werd de erytheemindex berekend met behulp van de volgende formule: 100 - L* x C* . De gemiddelde erytheemindex is een weerspiegeling van de werking volgens de volgende formule: 30 delta (placebo)-delta (proef) Percentage remming = 100 - -------------—-------------— (24,32,48,56 uren) delta (placebo) 35 delta = verschil met de beginwaarde .8802734 * - 5 -
Klinische beoordeling van de te onderzoeken gebieden geeft duidelijk de verschillen tussen de gebieden aan die met placebo en die met het te onderzoeken materiaal zijn behandeld.
Terwijl gebiadai die net placebo zijn behandeld oppervlakken geven 5 die kersenrood, verhoogd en verhard zijn, kunnen de met verbinding A als 5%-ig -preparaat ( oplossing in 15 % dimethylformamide, 42,5 % ethanol en 42,5 % propyleenglycol) behandelde oppervlakken nauwelijks van de aangrenzende normale huid worden onderscheiden.
Ze vertonen alleen een enigszins rodere kleur. Het verschil in 10 kleur kan duidelijk worden aangetoond met de reflectometer.
Dexamethason vertoont bij dit model in dezelfde concentratie en in hetzelfde preparaat slechts een zwakke werking, terwijl voor cyclosporine A in het geheel geen werking kan worden gevonden.
15 2. Bepaling van de werking na plaatselijke toediening aan het door een irriterend middel geïnduceerde dermatitis-model (muis).
2.1. Door TPA geïnduceerde dermatitis * 20 .... .. ,
Huidirritatie met TPA bij onderzoekdieren is een methode voor het onderzoeken van verbindingen wat betreft hun anti-inflammatoire werking na plaatselijke toediening (Maibach,
Lowe, Ed. Models in Dermatology, Deel 3 /1987/ blz. 86-92 , Karger-
Basel). Men diende aan NMRI-muizen 10 ul van een TPA oplossing 25 ' aan de binnen- en buitenkant van de rechter oorschelp toe (2x10 jil/ muis = 2 x 0,5 jxg TPA/muis). De linker oorschelp werd niet behandeld.
De behandeling werd 30 min na de irritatie uitgevoerd, door toediening van 2 x 10 jig van de te onderzoeken oplossing op de geïrriteerde ooroppervlakken, zoals hiervoor werd beschreven. De 30 ....
beoordeling van de te onderzoeken groep geschiedde door vergelijking met een groep waarbij de rechter oorschelp alleen met de irriterende oplossing en met het oplosmiddel dat voor de te onderzoeken verbinding werd gebruikt was behandeld. De dieren werden 6 uren na het aanbrengen van het irriterende middel gedood, de oorschelpen 35 werden afgescheiden en gewogen. Het verschil in gewicht tussen de twee .8802734 [· « « - 6 - oorschelpen werd benut voor de beoordeling , waarbij de individuele verschillen in de te onderzoeken groepen statistisch werd vergeleken met de individuele verschillen van de controlegroepen (zoals bij 1.1.). De werking van de te onderzoeken verbindingen 5 werd uitgedrukt in percenten op basis van de gemiddelde waarden.
De resultaten vergeleken met indomethacine zijn opgenomen in tabel 2. Het gebruikte oplosmiddel is een mengsel van dimethylaceetamide , aceton en ethanol ( 2:4:4).
' Tabel 27.
10 _;__
Verbinding Percentage Percentage concentratie. remming A 3,6 56 15 1,2 52
Indomethacine 3,6 31 1,2 26 20 2.2. Dermatitis geïnduceerd door crotonolie .
Crotonolie wordt vaak als TPA toegepast teneinde een door een irritatiemiddel geïnduceerde dermatitis te induceren. , met behulp waarvan verbindingen kunnen worden onder-25 zocht op hun anti-inflammatoire werking (Maibach, Lowe, Ed.,
Models in Dermatology, deel 3(1987), blz. 86-92, Kargel-Basel).
Men diende aan de NMRI-muizen 15 jil 0,23%-ige crotonolie (in een mengsel van dimethylaceetamide, aceton en ethanol, 2:4:4) op het inwendige oppervlak van de rechter oorschelp toe. De behandeling 30 geschiedde gelijktijdig met de irritatie, waarbij de te onder zoeken verbinding werd opgelost in de oplossingjvan het irriterende middel dat op de betreffende plaats van het gehoororgaan: werd toegediend. De beoordeling van de te onderzoeken groep geschiedde door vergelijking van de ontsteking met een groep die alleen 35 de irriterende oplossing op de oorschelp ontving. De dieren werden 6 uren na het toedienen van het irriterende middel gedood en de oorschelpen werden afgescheiden en gewogen. Het verschil tussen de _____ .8802734 - 7 - gewichten van de twee afzonderlijke oorschelpen werd toegepast voor de beoordeling, door statistische vergelijking van de afzonderlijke verschillen in de onderzoekproef met de afzonderlijke verschillen in de controlegroep ( zoals bij 1.1.). De werking 5 van de te onderzoeken verbindingen is aangegeven in procenten op basis van de gemiddelde waarden.
De resultaten verkregen met verbinding A vergeleken met indomethacine zijn opgenomen in tabel 3.
Tabel 3 10 _
Verbinding Percentage Percentage concentratie remming A 3,6 85 1.2 64 15 0,4 52 3,6 96 1.2 63
Indomethacine 0,4 11 20 3. Remming van de oxydatieve openbreking van humane polymorfkernige neutrofiele leukocyten (remming van FMLP- of , respectievelijk, A 23187-gestimuleerde chemiluminescentie):
Polymorfkernige leukocyten ( PMNL) werden verkregen uit humaan perifeer bloed (M. Schaude en med., Mycoses 31 (5) (1988) 259-267 ). Op de dag van de proef werden stamoplossingen van de te onderzoeken verbindingen ( 500 mg/1) vers bereid in 30 5% DMSO/RPMI 1640. Ter bepaling van de chemiluminescentie (CL) met
Biolumat LB 9505 werd gebruik gemaakt van de luminéscentie-indicator DMNH. Het reactiemengsel voor de bepaling van de CL van PMNL-cellen bestond uit 200 μΐ PMNL suspensie ( 5 x 10^ cellen/ml), \
lOOjil van de respectievelijke verdunning^van het te onderzoeken 35 materiaal ^ of het oplosmiddelsysteem als controle en 25 jil DMNH
oplossing (2,5 x 10^ De CL-reactie werd gestart door toevoeging r __*4 .8802734 r , % - 8 - _6 van 100 ul van het peptide FMLP (4 x 10 M) of van het calcium-' —6 ionofoor A 23187 ( 4 x 10 M). De CL-reactie werd 20 sec bij 37°C gemeten gedurende een tijdsverloop\an 20 min. Voor de beoordeling van de resultaten werden drie parameters benut: de piekinten-5 siteit van het uitgestraalde licht, het tijdsverloop tot de piek en het oppervlak onder de reactiekromme, Als minimale remmende concentratie werd de concentratie van de te onderzoeken verbinding gekozen waarbij een significante remming van alle drie parameters kan worden waargenomen ( tabel 4).
10
Tabel 4
Verbinding MIC (pM) MIC (pM) (FMLP) (A 23187) 15 A 0,005 0,05 B 0,01 0,01 C 0,5 5 D <0,5 0,5 E <0,5 0,05 20 4« Remming van de macrofaagactivering (remming van de door TPA-geinduceerde PGE2 vrijmaking)> 25
Peritoneale exudaatcellen van NMRI muizen, die 3 dagen eerder waren behandeld met 1,5 ml thioglycolaat i.p., werden gewonnen door peritoneaal wassen, werden gewassen met deficient PBS en weer gesuspendeerd in DMEM medium aangevuld met 10%-ige g FCS. Men bracht 1 x 10 cellen over in elke holte van een plaat 30 met 24 holten en liet de cellen 4 uren bij 37°C en 5% CO2 hechten. Daarna werden de cellen 2 malen gewassen met deficient PBS.
De verkregen, meer dan 95% zuivere, macrofaagpopulatie werd gestimuleerd met TPA ( 20 pl/ 1 uur) in een DMEM-medium zonder FCS.
De geconditioneerde media werden gecentrifugeerd en de PGE9-gehalten 35 . 125 . .
werden bepaald onder toepassing van één I-radioimmunoproef.
De remming van de PGE2~vrijmaking door de te onderzoeken verbindingen .8802734 - 9 - werd gemeten als percentage remming ten opzichte van de controles.
De resultaten zijn samengevat in tabel 5: 5 Tabel 5
Verbinding Percentage remming bij 1 jiM
A 30 B 60 10 c 60 5. Remming van de vermeerderingen humane keratinocyten.
Cultures van humane keratonicyten werden verkregen door trypsinering van de humane voorhuid van pasgeborenen of werden verkregen als EpiPack van Clonetics Corp. (San Diego). De keratinocytencultures liet men groeien in cultuurkolven in een aangevuld keratinocytenmedium ( KOI). De passages 3-5 van 20 80-90%-ige confluente keratinocyten werden weer gesuspendeerd in KGM met een concentratie van 1 x 10"* cellen/ml en telkens 0,1 ml van deze celsuspensie werd toegevoegd aan een microtiterplaat met 96 holten , of telkens 1 ml van deze celsuspensie werd toegevoegd aan een plaat met 24 holten in aanwezigheid van de te onderzoeken 25 verbinding. Men liet de cellen 48 uren bij 37°C en 5% C09 groeien.
3 . . ^
Gedurende de laatste 16 uren werd H-thymidine opgenomen (microtiterplaat, 1 pCi/holtë ) en de cellen werden onderzocht op hun morfologie , werden 3 malen gewassen met ijskoude, deficiënte PBS en 2 malen met trichloorazijnzuur , werden opgelost in 100 ul van 30 een 0,1 N natriumhydroxydeoplossing die 1% SDS bevatte en daarna werd de radioactiviteit gemeten.
Alternatief werden cellen van de plaat met 24 holten getrypsiniseerd (trypsine/EDTA) , onderzocht op levensvatbaarheid door uitsluiting met trypan blauw en drievoudige
OC
evenredige porties werden geteld m een celteller.
Uit de resultaten blijkt dat verbinding A een dosis_afhankelijke vermindering van de vermeerdering veroor- .8802734 0 - 10 - zaakt in het concentratietraject van 0,5 tot 5 jiM (tabel 6).
Tabel 6
Verbinding Percentage remming t.o.v, de controle 5 A 0,5 jiM 57 A 1 jiM 74 A5 pM 94
Oplosmiddel 0 10 ---—---
Afkortingen: DNFB 2,4-dinitrofluorbenzeen 1 2 DNCB dinitrochloorbenzeen TPA 12-0-tetradecanoylforbol-13-acetaat PGE2 prostaglandine E2 FMLP N-formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-fenylalanine DTH late hypersensibiliteit 2q A 23187 calciumionofoor DMSO dimethylsulfoxide DMNH 7-dimethylaminonaftaleen-1,2-dicarbonzuur-hydrazine PMNL polymorfokernige leukocyten CL chemiluminescentie 2^ MIC minimale remmende concentratie PBS door forfaat gebufferde zoutoplossing FCS serum van een foetaal kalf SDS natriumdodecylsulfaat.
2q Verbinding A (FK 506): 17-Allyl-1,l4-dihydroxy-12-Z2”(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1- methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy1-11,28-dioxa-- 4 9-r 4-azatricyclo£22,3,1,0 ’„/octacos-ie-een^jB, 10,16-tetraon 25 (beschreven op blz. 32. in EP 184 162) (R^, R2 = OH ; R3 = allyl; n = 2; enkelvoudige binding) .8802734 - 11 -
Verbinding B (dihydro-FK 506): 1,14-dihydroxy-l2-/2-(4-hydroxy-3-methocycyclohexyl)-1-methyl- vinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy1-17-propy1-11,28- 4 9 5 dioxa-4-azatricyclo/22,3,1,0 * _7octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon (beschreven op blz. 98 als voorbeeld 21 in EP 184 162) (Rj, R2 = OH; Rg = n-propyl; n * 2 ; enkelvoudige binding) 10 Verbinding C (gedehydrateerd FK 506): 17-ally1-1-hydroxy-12-/2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methyl- vinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy1-11,28-dioxa-4- 4,9 azatricyclo/22,3,1,0 Joctacosa-14,18-dien-2,3,10,16-tetraon 15 (beschreven op blz. 95 als deel van voorbeeld 17 in EP 184 162) (Rj = OH; R2 = H; R^ = allyl; n = 2 ; dubbele binding)
Verbinding D ( diacetyl-FK 506) : 20 14-aeetoxy-l2-12-(4-acetoxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl7- 17-allyl-1-hydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy1-11,28- - 4 9-r dioxa-4-azatricyclo£22,3,1,0 ’joctaco-18-een-2,3,10,16-tetraon 25 (beschreven op blz. 89 als deelvan voorbeeld 6 in EP 184 162) (Rj, R2 = acetoxy; R^ = allyl; n = 2 ; enkelvoudige binding)
Verbinding E (monoacetyl-FK 506: 30 12-/2-(4-acetoxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylviny1,/-17-ally1- 1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy1-11,28-dioxa-4-azatricyclo/22,3,1,0^* ^7octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon (beschreven op blz. 88 als voorbeeld 5 in EP 184 162) 35 (Rj = acetoxy; R2 = hydroxy; = allyl; n = 2 ; enkelvoudige binding) .
.8802734 - 12 -
Verbinding A (EK 506) is een produkt dat uit de natuur is geïsoleerd. Ze heeft een bepaalde stereochemische configuratie. Hoewel ze echter beschreven is in EP 184.162 met uitgebreide kenmerkende waarden, geeft de formule op blz. 32 in 5 EP 184.162 voor FK 506 geen enkele stereochemische configuratie aan. Er is verder geen indicatie betreffende de nauwkeurige configuratie van enige verbinding die specifiek beschreven is in EP 184.162. Aangezien er vele asymmetriecentra aanwezig zijn, omvat de formule op blz. 32 dus vele potentiële verbindingen, doch slechts 10 één ervan komt overeen met FK 506, De nauwkeurige configuratie van FK 506 is daarna gepubliceerd, bijvoorbeeld in H. Tanaka en med., J. Am. Chem. Soc. 109 (1987) 5031-5033, T. Kino en med., J. Antibiotics 40 (1987) 1249-1255 en T. Taga en med., Acta Cryst. C43 (1987) 751-753 en schijnt die van formule Ia re zijn.
15 Aangezien in EP 184.162 de bereiding van de verbindingen B, C, D en E uitgaande van FK 506 en onder toepassing van reactiestappen die niet de configuratie veranderen wordt uitgevoerd, houdt dit in dat de verbindingen B, C, D en E eveneens een configuratie overeenkomende met Ia voor de verbinding A hebben.
20 Een aspect van de uitvinding is dus het gebruik van de verbindingen met formule I in vrijevorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout voor de plaatselijke behandeling van inflammatoire en zich snel uitbreidende huidziekten en van cutane uitingen van via immunologie verlopende ziekten, zoals 25 psoriasis, atopische dermatitis, contactdermatitis en verder eczema-teuze dermatitides, seborroische dermatitis, lichen planus, pemphigus, pemphigus bullosus, epidermolysis bullosa, urticaria, angiooedemen, vasculitiden, erythema's, cutane eosinofiliën, lupus erythematosus en alopecia areata.
30 Aanbevolen worden de verbindingen met formule I , waarin en n de hiervoor voor formule I gedefinieerde betekenissen hebben, Rg een propyl- of allylgroep en het symbool van een lijn en een stippellijn een enkelvoudige binding voorstelt , waarbij in het bijzonder verbinding A wordt aanbevolen.
35 Voor de hiervoor genoemde toepassing is de toe te passen dosis natuurlijk afhankelijk van de toe te dienen ver- .8802734 * * - 13 - binding, de wijze van toediening en het soort behandeling.
Bevredigende resultaten worden verkregen bij grotere zoogdieren door lokale toediening van een 1-3%-ige concentratie van het actieve bestanddeel een aantal malen per dag , bijvoorbeeld ^ 2 tot 5 malen daags . Voorbeelden van geïndiceerde galenische vormen zijn lotions , gelen en crèmes.
Een ander aspect van de uitvinding is een farmaceutisch preparaat voor de hiervoor beschreven plaatselijke toepassingen , dat één of een aantal verbindingen met formule ^ I in vrije vorm, en/of in de vorm van een farmaceutisch aan vaardbaar zout, desgewenst met een farmaceutisch aanvaardbare drager en/of verdunningsmiddel, bevat.
ψ .8802734
Claims (12)
1. Toepassing van een verbinding met formule I, waarin R.j een desgewenst beschermde hydroxylgroep, een waterstofatoom of een desgewenst 5 beschermde hydroxylgroep, Rg de methyl-, ethyl- , propyl- öf allylgroep en n 1 of 2 voorstellen, en het symbool van een lijmen een stippellijn een enkelvoudige binding of een dubbele 10 binding is, in vrije vorm of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout , voor de plaatselijke behandeling van inflamma-toire of zich snel uitbreidende huidziekten of van cutane uitingen van via immunologische processen verlopende ziekten, psoriasis, atopische dermatitis, contact-dermatitis en verder eczemateuze 15 dermatitides , seborroische dermatitis , lichen planus, pemphigus, pemphigus bullosus, epidermolysis bullosa, urticaria, angio-oedemen, vasculitiden, erythema* s^ cutane eosinofiliën , lupus erythematosus of alopecia areata.
2. Toepassing volgens conclusie 1 van een 20 verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 1, in vrije vorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, voor de plaatselijke behandeling van psoriasis.
3. Toepassing volgens conclusie 1 of 2 van een verbinding met formule I , waarin
25 R,j en R2 de hydroxylgroep, en R^ de allylgroep voorstellen, en n = 2 , en het symbool van een lijn en een stippellijn een enkelvoudige binding is, in vrije vorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout .
4. Toepassing volgens conclusie 1 of 2 van de verbinding met formule Ia , in vrije vorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout.
5. Een farmaceutisch preparaat van één of .8802734 A jr * ·> - 15 - % een aantal verbindingen met formule I , zoals gedefinieerd in conclusie 1, in vrije vorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, voor toepassing bij de plaatselijke behandeling van inflammatoire of zich snel uitbreidende huidziekten of van 5 cutane uitingen van via immunologische processen verlopende ziekten, psoriasis, atopische dermatitis, contactdermatitis en verder eczemateuze dermatitides , seborraische dermatitis, lichen planus, pemphigus, phemphigus bullosus, epidermolysis bullosa, urticaria, angiooedemen, vasculitiden, erythema's , cutane 10 eosinofiliën , lupus erythematosus of alopecia areata.
6. Preparaat volgens conclusie 5 voor toepassing bij psoriasis.
7. Preparaat volgens conclusie 5 of 6 dat 1-3% actief materiaal bevat.
8. Preparaat volgens conclusie 5 of 6 dat een lotion, gel of crème is.
9. Toepassing van een verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 1 voor de bereiding of vervaardiging van een geneesmiddel voor plaatselijke toepassing van 20 inflammatoire of zich snel uitbreidende huidziekten of van cutane uitingen van immunologisch-geinduceerde ziekten.
10. Toepassing volgens conclusie 9 voor de bereiding of vervaardiging van een geneesmiddel voor de plaatselijke behandeling van psoriasis, atopische dermatitis, 25 contactdermatitis en verder eczemateuze dermatitides, seborroische dermatitis, lichen planus, pemphigus , phemphigus bullosus, epidermolysis bullosa, urticaria, angiooedemen, vasculitiden, erythema's, cutane eosinofiliën , lupus erythematosus of alopecia areata.
11. Werkwijze als beschreven in de beschrij ving en/of voorbeelden.
12. Gevormde farmaceutische preparaten, verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens één der voorgaande conclusies. ^ -o-o-o-Q-o-o- < 8802734
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT295287 | 1987-11-09 | ||
AT0295287A AT400808B (de) | 1987-11-09 | 1987-11-09 | Verwendung von tricyclischen verbindungen zur herstellung von topischen arzneimitteln |
DE3742805 | 1987-12-17 | ||
DE3742805 | 1987-12-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8802734A true NL8802734A (nl) | 1989-06-01 |
NL195077C NL195077C (nl) | 2003-07-23 |
Family
ID=25599336
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8802734A NL195077C (nl) | 1987-11-09 | 1988-11-08 | Farmaceutisch preparaat dat 17-allyl,14-dihydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methocyclohexyl)-1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,0#4,9]octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon bevat. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20050059694A1 (nl) |
EP (2) | EP0315978B1 (nl) |
JP (1) | JP2604834B2 (nl) |
KR (1) | KR0133916B1 (nl) |
AU (1) | AU619772B2 (nl) |
CH (1) | CH677448A5 (nl) |
CY (1) | CY1730A (nl) |
DK (1) | DK175235B1 (nl) |
GB (1) | GB2212061B (nl) |
HK (1) | HK8694A (nl) |
NL (1) | NL195077C (nl) |
PH (1) | PH26083A (nl) |
SE (2) | SE503236C2 (nl) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4894366A (en) * | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
IE64214B1 (en) * | 1989-06-06 | 1995-07-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases |
US5519049A (en) * | 1989-06-06 | 1996-05-21 | Fisons Plc | Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases |
DK0406791T3 (da) * | 1989-07-05 | 1995-03-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Vandigt flydende præparat til ekstern anvendelse |
KR0159766B1 (ko) * | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
US5215995A (en) * | 1989-10-16 | 1993-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Hair revitalizing agent |
US5208228A (en) * | 1989-11-13 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
GB8925797D0 (en) * | 1989-11-15 | 1990-01-04 | Fisons Plc | Compositions |
KR0177158B1 (ko) * | 1990-03-01 | 1999-03-20 | 후지사와 도모기찌로 | 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제 |
US5064835A (en) * | 1990-03-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity |
WO1991013899A1 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclo compounds |
EP0455427A1 (en) * | 1990-04-30 | 1991-11-06 | Merck & Co. Inc. | Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity |
US5342935A (en) * | 1990-06-25 | 1994-08-30 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of immunosuppressive macrolides |
US5190950A (en) * | 1990-06-25 | 1993-03-02 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of immunosuppressive macrolides |
ATE150304T1 (de) * | 1990-09-04 | 1997-04-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclische verbindungen enthaltende salben |
GB2248184A (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use of macrolide compounds for active oxygen-mediated diseases |
US5143918A (en) * | 1990-10-11 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
US5348966A (en) * | 1990-10-24 | 1994-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating pyoderma and Sezary's syndrome using FK 506 and related compounds |
PH31204A (en) * | 1990-11-02 | 1998-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition. |
US5147877A (en) * | 1991-04-18 | 1992-09-15 | Merck & Co. Inc. | Semi-synthetic immunosuppressive macrolides |
US5565560A (en) * | 1991-05-13 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
US5250678A (en) | 1991-05-13 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
US5162334A (en) * | 1991-05-13 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity |
US5189042A (en) * | 1991-08-22 | 1993-02-23 | Merck & Co. Inc. | Fluoromacrolides having immunosuppressive activity |
ZA926812B (en) | 1991-09-09 | 1993-04-28 | Merck & Co Inc | O-heteroaryl,o-alkylheteroaryl,o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides having immunosupressive activity |
US5208241A (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
US5286730A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
GB9218597D0 (en) * | 1992-08-25 | 1992-10-14 | Fisons Plc | Novel method of treatment |
MY110603A (en) * | 1993-05-27 | 1998-08-29 | Novartis Ag | Tetrahydropyran derivatives |
JPH06345646A (ja) * | 1993-06-08 | 1994-12-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ローション剤 |
US5693648A (en) * | 1994-09-30 | 1997-12-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity |
EP0786986B1 (en) | 1994-10-26 | 2002-03-20 | Novartis AG | Use of an unsaturated fatty alcohol |
GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1603560A1 (en) * | 2003-02-06 | 2005-12-14 | Cipla Ltd. | Topical immunotherapy and compositions for use therein |
US7186518B2 (en) * | 2003-11-21 | 2007-03-06 | Dade Behring Inc. | Method and composition useful for determining FK 506 |
US8575189B2 (en) * | 2008-10-08 | 2013-11-05 | Takata Seiyaku Co., Ltd. | Tacrolimus preparation for external applications |
EP2308468A1 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-13 | Novaliq GmbH | Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug |
CN106074367A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-11-09 | 中山大学中山眼科中心 | 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4139563A (en) * | 1977-07-01 | 1979-02-13 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-ACETYLENIC DERIVATIVES OF AMINES |
ATE2269T1 (de) * | 1978-12-21 | 1983-02-15 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 3h-naphtho(1,2-d)imidazole, verfahren zu deren herstellung, verbindungen zur verwendung als entzuendungshemmende und antimikrobielle mittel und sie enthaltende zusammensetzungen zu dieser verwendung. |
US4411893A (en) * | 1981-08-14 | 1983-10-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Topical medicament preparations |
US4556654A (en) * | 1983-06-28 | 1985-12-03 | Warner-Lambert Company | Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones |
US4894366A (en) * | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
CA1272953A (en) * | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
-
1988
- 1988-11-07 CH CH4131/88A patent/CH677448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 GB GB8826066A patent/GB2212061B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 DK DK198806203A patent/DK175235B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 PH PH37779A patent/PH26083A/en unknown
- 1988-11-08 JP JP63283524A patent/JP2604834B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-08 AU AU24902/88A patent/AU619772B2/en not_active Expired
- 1988-11-08 SE SE8804036A patent/SE503236C2/sv unknown
- 1988-11-08 KR KR1019880014649A patent/KR0133916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-08 NL NL8802734A patent/NL195077C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-11-09 EP EP88118669A patent/EP0315978B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-09 EP EP93120261A patent/EP0596541B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-21 HK HK86/94A patent/HK8694A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 CY CY173094A patent/CY1730A/xx unknown
- 1994-07-22 SE SE9402558A patent/SE519137C2/sv unknown
-
2004
- 2004-09-24 US US10/948,188 patent/US20050059694A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0596541A1 (en) | 1994-05-11 |
GB2212061A (en) | 1989-07-19 |
SE8804036D0 (sv) | 1988-11-08 |
KR0133916B1 (ko) | 1998-04-22 |
SE519137C2 (sv) | 2003-01-21 |
DK620388D0 (da) | 1988-11-07 |
US20050059694A1 (en) | 2005-03-17 |
DK620388A (da) | 1989-05-10 |
SE8804036L (sv) | 1989-05-10 |
DK175235B1 (da) | 2004-07-19 |
GB8826066D0 (en) | 1988-12-14 |
CY1730A (en) | 1994-05-06 |
HK8694A (en) | 1994-02-04 |
AU2490288A (en) | 1989-05-11 |
GB2212061B (en) | 1991-08-28 |
AU619772B2 (en) | 1992-02-06 |
NL195077C (nl) | 2003-07-23 |
CH677448A5 (nl) | 1991-05-31 |
EP0315978A2 (en) | 1989-05-17 |
SE9402558D0 (sv) | 1994-07-22 |
JP2604834B2 (ja) | 1997-04-30 |
JPH01157913A (ja) | 1989-06-21 |
SE503236C2 (sv) | 1996-04-22 |
PH26083A (en) | 1992-02-06 |
EP0596541B1 (en) | 2000-03-15 |
EP0315978A3 (en) | 1990-06-13 |
KR890007736A (ko) | 1989-07-05 |
EP0315978B1 (en) | 1994-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8802734A (nl) | Nieuwe toepassing van 11,28-dioxa-4-azatricyclo22, 3,1,04,9octacos-18-een-derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
US20200276156A1 (en) | Compounds for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ros) production | |
US4933330A (en) | Benzoic acid derivatives and use thereof | |
KR101332869B1 (ko) | 항-egfr 치료법에 속발된 피부 발진의 예방 및 치료를위한 비타민 k | |
KR20080012339A (ko) | 과증식성 상피 질환 치료 조성물 및 방법 | |
SK279521B6 (sk) | Použitie rapamicínu | |
Nolan et al. | Mitogen-activated protein kinases signal inhibition of apoptosis in lipopolysaccharide-stimulated neutrophils | |
Wang et al. | A new pharmacological effect of levornidazole: inhibition of NLRP3 inflammasome activation | |
SK154796A3 (en) | Use of rapamycin for the inhibition of neuronal cells necrosis | |
US20190160128A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising refined indigo naturalis extracts and the use thereof | |
KR100694752B1 (ko) | 말초형 벤조디아제핀 수용체의 기능 장애와 연관된 질병치료용 의약을 제조하기 위한피리다지노[4,5-b]인돌-1-아세트아미드 유도체의 용도 | |
KR20050021464A (ko) | 피부병의 국소 치료 | |
US5665727A (en) | Use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9 ]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP1373271A1 (de) | Indolderivate mit inhibitorischer wirkung auf proteinkinasen | |
US20030171379A1 (en) | Methods of treating, preventing, or inhibiting inflammation with Mactanamide compounds | |
WO2004096222A1 (en) | Use of 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine, its active metabolites, isomers and salts for treating and preventing hypopigmentary disorders | |
DE3838035C2 (de) | Neue Verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.O·4··,··9·]octacos-18-en-Derivaten | |
DE3844904C2 (de) | Neue Verwendung von 11,28-Dioxa-4-azatricyclo-[22.3.1.0·4·,·9·]octacos-18-en-Derivaten | |
US20080004235A1 (en) | Topical compositions comprising one or more of 4-thiouridine, isomaltitol and uridine | |
US6225332B1 (en) | Compositions containing histamine H2 agonists and methods of use in treating allergy and inflammation | |
US7074938B2 (en) | Method for the synthesis of soritin compounds | |
AT407957B (de) | Neue verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo- (22.3.1.04,9)octacos-18-en-derivaten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
EP3566700A1 (en) | Ambroxol for dna damage repair disease therapies | |
EP0499337A1 (en) | Use of tetra:hydro-thieno-pyrido-indole derivatives for the treatment of skin disorders | |
US20030166516A1 (en) | Methods of treating, preventing, or inhibiting inflammation with exumolide compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
NP1G | Patent granted (not automatically) [patent specification modified] | ||
SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD. Effective date: 20051222 |
|
TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: ASTELLAS PHARMA INC. Effective date: 20051222 |
|
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20081108 |