SK279521B6 - Použitie rapamicínu - Google Patents
Použitie rapamicínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK279521B6 SK279521B6 SK2785-92A SK278592A SK279521B6 SK 279521 B6 SK279521 B6 SK 279521B6 SK 278592 A SK278592 A SK 278592A SK 279521 B6 SK279521 B6 SK 279521B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- skin
- rapamicin
- dermatitis
- erythema
- diseases
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia rapamicínu na výrobu liečiva na liečenie imunozápalových ochorení, najmä kože a čriev.
Doterajší stav techniky
Niektoré kožné ochorenia, napríklad kontaktná precitlivelosť, atopická dermatitída a psoriáza sú charakterizované hyperproliferatívnymi a zápalovými poruchami kože. Týmito poruchami trpí veľká časť populácie. Napríklad psoriáza (lupienka) sa v západnej Európe vyskytuje približne v 2 % populácie (Ziboh, V. A.: Psoriasis: Hyperproliferative/inflammatory skin disorder, Drug Development Research 13:137 až 146, 1988). Ochorenia kože u ľudí, napríklad psoriáza, sú charakterizované určitými histopatologickými zmenami ako sú infiltrácia T-bunkami, B-bunkami, monocytmi a granulocytmi. Tieto infiltráty leukocytárnych buniek sú dôsledkom uvoľňovania cytokínov a chemotaktických faktorov bunkami, ktoré nie sú odvodené od hematopoetického radu buniek, napríklad keratocyty z kože, čo ďalej zvyšuje hyperplaziu.
Súčasná liečba imunologický sprostredkovaných porúch kože zahrnuje použitie protizápalových látok, napríklad glukokortikoidov a antiproliferatívnych látok, napríklad metotrexátu, 5-fluóruracilu a retinoidov. V poslednom čase bolo opísané, že použitie inunosupresívnej látky cyklosporinu A spôsobilo zlepšenie klinických prejavov psoriázy (Ellis, J. Am. Med. Assoc. 256:3110 až 3116, 1986). Ale použitie tejto látky pri lupienke je obmedzené vzhľadom na vysoký výskyt nefrotoxických prejavov (Ellis, New England J. Med. 324:277 až 284, 1991) a po vysadení liečby cyklosporínom A bolo možné tiež pozorovať relapsy, ako bolo opísané v publikácii Griffiths, J. Am. Acad. Dermatol. 23:1242 až 1247, 1990.
Bolo už tiež dokázané, že rapamicín, makrocyklické trienové antibiotikum, produkované Síreptomyces hagroscopicus, (US patentový spis č. 3 929 992) bráni tvorbe protilátok typu IgE po pôsobení albumínu, vyvolávajúceho alergiu (Martel R., Can. J. Physiol. Pharm. 55:48 (1977), spôsobuje inhibíciu aktivácie T-buniek pri krysách (Staruch M., FASEB 3:3411 (1989) a predlžuje čas prežívania orgánových štepov pri histoinkompatibilných hlodavcoch (Morris R., Med. Sci. Res. 17:877, 1989).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí použitie rapamicínu na výrobu liečiva na liečenie imunozápalových ochorení kože alebo čriev u cicavcov. Prostriedok môže byť určený na perorálne, parenterálne, intranazálne, intrabronchiálne, miestne, transdermálne alebo rektálne podanie. Farmaceutické prostriedky s obsahom rapamicínu sú zvlášť vhodné na poskytnutie symptomatickej úľavy alebo na zabránenie progresie alebo na potlačenie prejavov zápalových ochorení kože a čriev. Farmaceutické prostriedky s obsahom rapamicínu je možné použiť na liečbu takých kožných ochorení ako sú lupienka, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída, ekzematózna dermatitída, seborrhoická dermatitída, lichen planus, pemfigus, pemfigoidné bully, epidermolysis bullosa, žihľavka, angioedémy, vaskulitidy, erytémy, kožné eo zinofilie a podobne, pri ochorení čriev ide napríklad o zápalové ochorenia.
V prípade, že je rapamicín použitý na liečbu imunozápalových ochorení kože a čriev je možné ho použiť bez nosiča alebo spolu s farmaceutickým nosičom. Tento farmaceutický nosič môže byť tuhý alebo kvapalný.
Tuhý nosič môže obsahovať jednu alebo väčší počet zložiek, ktoré môžu taktiež pôsobiť ako chuťové látky, klzné látky, pomocné rozpúšťadlá, činidlá na vznik suspenzie, plnidlá, látky uľahčujúce lisovanie alebo rozpad tabliet, môže isť tiež o materiál, vytvárajúci povlak. V prípade práškov je nosičom jemne prášková tuhá látky, ktorá vytvára zmes s jemne práškovou účinnou zložkou. V prípade tabliet sa nosič, ktorý má vhodné vlastnosti pri lisovaní zmieša vo vhodnom pomere s účinnou zložkou a potom sa zmes spracuje na vhodný tvar a rozmer. Prášky a tablety výhodne obsahujú až 99 % účinnej zložky. Vhodným nosičom je napríklad fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastenec, cukry, laktóza, dextrín, škrob, želatína, celulóza, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidón, vosky s nízkou teplotou topenia a ionomeničové živice.
Kvapalné nosiče sa používajú pri výrobe roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov a prípravkov pod tlakom. Účinnú zložku je možné rozpustiť alebo uviesť do suspenzie vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči, ako je napríklad voda, organické rozpúšťadlo alebo ich zmes alebo môže ísť o oleje alebo tuky, prijateľné z farmaceutického hľadiska. Kvapalný nosič môže obsahovať ešte ďalšie vhodné prísady, napríklad pomocné rozpúšťadlá, emulgátory, pufre, konzervačné prostriedky, sladidlá, chuťové látky, látky na vznik suspenzie, zahusťovadlá, farbivá, regulátory viskozity, stabilizátory a regulátory osmotického tlaku. Vhodnými príkladmi kvapalných nosičov na perorálne a parenterálne podanie sú napríklad voda (čiastočne obsahujúca ďalšie už uvedené prísady, napríklad deriváty celulózy, výhodne roztok sodnej soli karboxymetylcelulózy), alkoholy (vrátane jednosýtnych alkoholov a viacsýtnych alkoholov a, napríklad glykolov) a ich deriváty a oleje (napríklad frakcionovaný kokosový a arašidový olej). Na parenterálne podanie môže byť nosičom aj olejovitý ester, napríklad etyloleát a izopropylmyristát. Sterilné kvapalné nosiče sú použiteľné v sterilných kvapalných farmaceutických prostriedkoch na parenterálne podanie. Kvapalnými nosičmi pre prípravky pod tlakom môžu byť halogenované uhľovodíky alebo iné z farmaceutického hľadiska prijateľné uhľovodíky alebo iné z farmaceutického hľadiska prijateľné hnacie prostriedky.
Kvapalné farmaceutické prostriedky vo forme sterilných roztokov alebo suspenzií je možné využiť napríklad vo vnútrosvalových, intraperitoneálnych alebo podkožných injekciách. Sterilné roztoky je tiež možné podať vnútrosvalovo. Zlúčeninu je možné podávať aj perorálne vo forme kvapalného alebo tuhého farmaceutického prostriedku.
Rapamicín je možné podávať rektálne vo forme zvyčajného čapíka. Na podanie intranazálne alebo do priedušiek vo forme inhalácie alebo insuflácie je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracovať na vodné alebo čiastočne vodné roztoky, ktoré môžu byť využité vo forme aerosólu. Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať kožou ako masť, ktorá obsahuje účinnú zložku a nosič, ktorý je inertný vzhľadom na účinnú látku, netoxický pre kožu a umožňuje uvoľňovanie účinnej zložky pre systemickú absorpciu do krvného obehu kožou. Nosič môže mať aj celý rad ďal2
SK 279521 Β6 ších foriem, napríklad môže ísť o krémy, masti, pasty, gély a uzavreté prostriedky, napríklad náplasti. Krémy a masti môžu byť viskózne kvapalné alebo polotuhé emulzie typu olej vo vode alebo voda v oleji. Pasty, obsahujúce práškové materiály, dispergované vo vazelíne alebo hydrofilnej vazelíne s obsahom účinnej zložky môžu byť taktiež vhodné. Z uzavretých prostriedkov na uvoľnenie účinnej látky do krvného obehu môže ísť o semipermeabilné membrány, prekrývajúce zásobník, obsahujúci účinnú zložku, prípadne spolu s nosičom, alebo môže ísť o matricu, ktorá obsahuje účinnú zložku. Ďalšie podobné prostriedky sú z literatúry taktiež známe.
Rapamicín je možné podávať miestne vo forme roztoku, krému alebo lotiónu po spracovaní spolu s farmaceutický prijateľným nosným prostredím, prostriedky obsahujú 0,1 až 5, výhodne 2 % hmotnostné účinnej zložky.
Dávka, ktorá je potrebná sa bude meniť v závislosti od použitého typu farmaceutického prostriedku, od cesty podania, od závažnosti príznakov ochorenia a od ďalších okolností, týkajúcich sa chorého. V závislosti od výsledkov, získaných pri uskutočnení štandardných farmakologických testov je však možné predpokladať denné dávky účinnej látky (rapamicínu samého osebe alebo v kombinácii s cyklosporínom A) v rozmedzí 0,001 až 100 mg/kg, výhodne 0,1 až 50 mg/kg a zvlášť 0,3 až 25 mg/kg. Liečenie je zvyčajne vhodné začať nižšími dávkami než optimálnymi dávkami zlúčeniny. Potom je možné dávku postupne zvyšovať až do dosiahnutia optimálneho účinku za daných okolností. Presnú dávku na perorálne, parenterálne, nazálne alebo intrabronchiálne podanie stanoví ošetrujúci lekár na základe svojich skúseností. Všeobecne je možné uviesť, že rapamicín je najlepšie podávať v koncentrácii, ktorá umožní dosiahnutie požadovaného účinku, bez toho aby súčasne došlo k akýmkoľvek nežiaducim alebo škodlivým vedľajším účinkom a je možné ho podávať vo forme jednotlivej dávky denne alebo v niekoľkých čiastkových dávkach, podávaných vo vhodných intervaloch v priebehu dňa.
Účinky rapamicínu na ochorenia kože a čriev boli dokázané in vivo štandardnými farmakologickými pokusmi na zvieratách, ktoré simulovali imunozápalové ochorenia cicavcov. Použité postupy a získané výsledky budú ďalej opísané.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Prvým štandardným farmakologickým testom bolo stanovenie účinku rapamicínu na kožný zápal. Bola skúmaná inhibícia vzniku edému ucha po pôsobení tetradekanoylphorbolacetátu (TPA) na myši kmeňa Webster. Na porovnanie bol použitý cyklofosfamid, cyklosporín (CsA), indometacín a BW755C. Ďalej bude podrobnejšie opísaný priebeh skúšky.
Samice myší kmeňa Swiss Webster vo veku 8 týždňov (Buckshire) boli rozdelené do skupín po šesť, tetradekanoylphorbolacetát (TPA) bol rozpustený v acetóne v množstve 200 pg/ml. Každej myši bol podaný TPA v dávke 4 pg/ucho do pravého ucha. Táto suboptimálna dávka zápalovej látky bola podaná automatickou pipetou na vnútorný a vonkajší povrch ucha. Na ľavé kontrolné ucho bolo nanesené nosné prostredie alebo acetón. Účinné látky boli nanesené miestne v acetóne, v niektorých prípadoch bol použitý na rozpustenie účinnej látky 95 % etanol pred zriedením acetónom. Postup podávania bol nasledujúci: účinné látky boli podávané 30 minút po podaní TPA. Veľkosť opuchu bola meraná posuvným meradlom Oditcst. Hrúbka ľavého a pravého ucha bola zvyčajne meraná s použitím 0,01 mm ako jednotky štyri hodiny po nanesení TPA. Opuch ucha bol vypočítaný odčítaním hrúbky ľavého ucha (kontrola, nosné prostredie) od hrúbky pravého ucha (hodnotené ucho).
Výsledky, získané pri vyvolaní edému pomocou TPA sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
Hviezdičkou sú označené hodnoty, ktoré sa štatisticky významne líšia od hodnôt, dokázaných pre kontrolné myši pri (p <0,05).
Skupina | Dávka mg/ucho | priemerný edém | zmena v % | ||
mm 2 | ± | SEM | |||
Kontroly | - | 2B.3 | ± | 1.1 | |
Rapamicín | 0,25 | 17,8 | ± | 4.1 | -37.1« |
Rapamicín | 1,0 | 12,0 | ± | 2,5 | -57,6X |
Cyklofosfamid | 0,25 | 15,5 | ± | 3,1 | -41,7* |
Cyklofosfamid | 1,0 | 15,0 | ± | 2.4 | -47,0* |
Cyklosporín A | 0,25 | 23,8 | ± | 2.0 | -15.9 |
Cyklosporín A | 1,0 | 26,0 | ± | 1.3 | -7,1 |
Indometacín | 0,5 | 12,0 | ± | 2.3 | -57,5K |
BV755C | 0,5 | 12,0 | 2.4 | -57,6* | |
BV755C | 1,0 | 12,7 | ± | 1.4 | -55,A |
Výsledky tejto štandardnej farmakologickej skúšky dokazujú, že rapamicín účinne bráni (p = 0,05) akútnej zápalovej odpovedi po miestnom podaní TPA. Cyklosporín A, imunosupresívna látka, ktorá je zvyčajne porovnávaná s účinkami rapamicínu, bráni vzniku zápalovej odpovede v značne menšej miere.
Druhým štandardným farmakologickým testom, ktorý bol použitý, bolo hodnotenie účinku rapamicínu pri zabránení vzniku kontaktnej hypersenzitivity myšacieho ucha, vyvolanej pôsobením oxazalónu. Tento test simuluje zápalovú odpoveď, akú je možné pozorovať u cicavcov pri niektorých imunozápalových ochoreniach kože a čriev. Ďalej bude krátko opísaný postup skúšky a dosiahnuté výsledky. Ako porovnávacia látka bol použitý dexametazón a cyklosporín A.
Krysie samice kmeňa Swiss Webster vo veku 8 týždňov boli rozdelené do skupín po 6 a každej myši bola oholená oblasť brucha. Potom boli myši senzitizované na oxazolón, t. j. 4-etoxymetylén-2-fenyloxazol-5-ón podaním 100 μΐ 2 % roztoku v 95 % alkohole priamo na oholenú kožu brucha automatickou pipetou s vtretím zvyšného oxazolónu do kože zaoblenou drevenou tyčinkou. Po šiestich dňoch po senzitizácii bolo každej myši podaných 20 μΐ 2 % roztoku oxazolónu v 95 % alkohole na pravé ucho (10 μΐ na každú stranu), na ľavé ucho bolo nanesených 20 μΐ alkoholu. Zlúčeniny na miestne podanie boli pripravené v acetóne a nanesené na pravé ucho 30 minút po podaní oxazolónu. Na ľavé ucho bol nanesený acetón (nosné prostredie). Zlúčeniny na perorálne podanie boli uvedené do suspenzie v 0,5 ml 0,5 % metylcelulózy a boli podané 10 minút pred nanesením oxazolónu. Hrúbka každého ucha bola meraná v mm. 10‘2 po 24 a 48 hodinách po podaní oxazolónu s použitím kontaktného meradla Oditest. Veľkosť opuchu bola vypočítaná odčítaním hrúbky ľavého ucha od hrúbky pravého ucha. Účinok skúmaných látok bol stanovený vypočítaním percentuálnej zmeny v porovnaní s kontrolou v každom časovom úseku. Získané výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
Zlúčenina | Dávka | Podanie | Edém mm. | 10’2±SE | Zmena f |
Kontrola | 34,7 | ± 2,9 | |||
Bez senziti- | |||||
zácíe | 4,2 | ± 1,3 | |||
Raparoi cín | 20 mg/kg | per os | 26,8 | ± 5,6 | *22,6 |
Repami cín | 0,5 mg/ucho | miestne | 9,7 | i 3,4 | -72,1: |
Cyklosporín A | 50 mg/kg | per os | 27,5 | ± 3,9 | -20,7 |
Cyklosporín A | 1,0 mg/ucho | miestne | 4,7 | i 1.5 | -86,5' |
Dexametazón | 1 mg/kg | per os | 25,8 | ± 4,2 | -25,5 |
Dexametazón | 0,1 mg/ucho | miestne | 1.2 | ± 0,4 | -96,6- |
Výsledky tohto štandardného farmakologického testu in vivo, simulujúceho imunozápalové ochorenie kože a čriev ukazujú, že rapamicín je schopný zabrániť zápalovým zmenám, ku ktorých dochádza na základe zápalu, vyvolaného oxazolónom. Podobné výsledky boli dosiahnuté s použitím dexametazónu a cyklosporinu A.
V súhrne teda výsledky uvedených farmakologických testov dokazujú, že rapamicín je možné použiť pri liečbe imunozápalových ochorení kože a čriev u cicavcov. Rapamicín je použiteľný na liečbu kožných ochorení ako sú lupienka, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída, ekzematózna dermatitída, seborrhoická dermatitis, lichen planus, pemfígus, bullosis pemfigoides, epidermolysis bullosa, žihľavka, angioedémy, vaskulitídy, erytémy, kožné eozinofilie a podobne a tiež ochorenia čriev, napríklad jeho zápalové ochorenia.
Bolo dokázané, že rapamicín má účinok, synergný s účinkom cyklosporinu A in vitro a in vivo. Napríklad Kahan dokázal, že rapamicín štatisticky významne zvyšuje inhibičný účinok cyklosporinu A na aktiváciu periférnych lymfocytov u človeka fytohemaglutinínom, monoklonálnou protilátkou proti CD3 a zmiešanou lymfocytámou reakciou. Cyklosporín A spôsobil potenciáciu účinku rapamicínu na proliferácie bunkových línií IL-2 a IL-6, závislých od lymfokínu. Okrem toho kombinácia rapamicínu a cyklosporinu potlačovala na krysách imunologickú reakciu, pri ktorej dochádzalo pri krysách k odmietnutiu heterotopických alogénnych srdcových štepov, pričom boli použité koncentrácie, ktoré samé osebe boli neúčinné (Transplantation 51:232, 1991).
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie rapamicínu na výrobu liečiva na dosiahnutie symptomatického zlepšenia, na prevenciu alebo vyliečenie imunozápalových ochorení kože alebo čriev u cicavcov.
- 2. Použitie rapamicínu podľa nároku 1, kde imunozápalovým ochorením kože je lupienka, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída, ekzematózna dermatitída, seborrhoická dermatitis, lichen planus, pemfígus, bullosis pemfigoides, epidermolysis bullosa, žihľavka, angioedém, vasculitis, erytémy alebo kožná eozinofília.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76112091A | 1991-09-17 | 1991-09-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK278592A3 SK278592A3 (en) | 1995-03-08 |
SK279521B6 true SK279521B6 (sk) | 1998-12-02 |
Family
ID=25061205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK2785-92A SK279521B6 (sk) | 1991-09-17 | 1992-09-09 | Použitie rapamicínu |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5286730A (sk) |
EP (1) | EP0533433B1 (sk) |
JP (1) | JP2810599B2 (sk) |
KR (1) | KR100299394B1 (sk) |
AT (1) | ATE151289T1 (sk) |
AU (1) | AU659868B2 (sk) |
CA (1) | CA2078379C (sk) |
CZ (1) | CZ281900B6 (sk) |
DE (1) | DE69218864T2 (sk) |
DK (1) | DK0533433T3 (sk) |
ES (1) | ES2100297T3 (sk) |
GR (1) | GR3023680T3 (sk) |
HK (1) | HK108697A (sk) |
HU (1) | HU211112B (sk) |
IL (3) | IL117640A (sk) |
MX (1) | MX9205202A (sk) |
NZ (2) | NZ244340A (sk) |
PH (1) | PH30270A (sk) |
SG (1) | SG43126A1 (sk) |
SK (1) | SK279521B6 (sk) |
TW (1) | TW212759B (sk) |
UA (1) | UA27742C2 (sk) |
ZA (1) | ZA927010B (sk) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
JP2741285B2 (ja) * | 1992-05-22 | 1998-04-15 | 千寿製薬株式会社 | 緑内障治療剤 |
US5434260A (en) * | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5480988A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5489680A (en) * | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5480989A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
AT408520B (de) * | 1993-05-27 | 2001-12-27 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Galenische formulierungen |
CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
US6204243B1 (en) | 1993-09-01 | 2001-03-20 | Novatis Ag | Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis |
DE4329503A1 (de) * | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa |
EP0729471A1 (en) * | 1993-11-19 | 1996-09-04 | Abbott Laboratories | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
US5389639A (en) * | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
US5525610A (en) * | 1994-03-31 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof |
US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
US5463048A (en) * | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
WO1996006847A1 (en) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Pfizer Inc. | Process for preparing demethylrapamycins |
US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
US5496832A (en) * | 1995-03-09 | 1996-03-05 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiac inflammatory disease |
BE1009856A5 (fr) | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
WO1997031020A1 (en) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | The General Hospital Corporation | METHODS AND COMPOSITIONS FOR ENHANCING CELLULAR RESPONSE TO TGF-β LIGANDS |
ATE340586T1 (de) * | 1996-07-30 | 2006-10-15 | Novartis Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der transplantatabstossung sowie der autoimmun- oder entzündlichen zustände |
JP2001503061A (ja) * | 1996-10-31 | 2001-03-06 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | ラパマイシンおよびカルシトリオールを含んでなる相乗組成物 |
DE19844397A1 (de) * | 1998-09-28 | 2000-03-30 | Hilti Ag | Abrasive Schneidkörper enthaltend Diamantpartikel und Verfahren zur Herstellung der Schneidkörper |
US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
ES2313983T3 (es) | 2000-09-19 | 2009-03-16 | Wyeth | Esteres hidrosolubles de rapamicina. |
US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
US20040018228A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
TWI286074B (en) | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
KR20020050135A (ko) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | 조명재 | 피부 주름 예방 및 완화를 목적으로 하는 피부 외용 조성물 |
TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
US20020198137A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-26 | Wyeth | Antineoplastic combinations |
UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
WO2003018573A1 (en) | 2001-08-22 | 2003-03-06 | Wyeth | Rapamycin 29-enols |
EP1419153A1 (en) | 2001-08-22 | 2004-05-19 | Wyeth | Rapamycin dialdehydes |
US6641611B2 (en) * | 2001-11-26 | 2003-11-04 | Swaminathan Jayaraman | Therapeutic coating for an intravascular implant |
AU2003210787B2 (en) | 2002-02-01 | 2009-04-23 | Medinol Ltd. | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
UA82328C2 (uk) | 2002-07-30 | 2008-04-10 | Уайт | Парентеральна композиція на основі гідроксіестеру рапаміцину (варіанти) та спосіб її приготування |
EP1389480A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-18 | Mondobiotech Interferon SA | Therapeutical use of guanylhydrazones for the inhibition of CD83 dependent processes and dendritic cell maturation |
DK1635830T3 (da) * | 2002-09-17 | 2009-02-23 | Wyeth Corp | Granulatformulering af rapamycinesteren CCI-779 |
AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
UA83484C2 (uk) * | 2003-03-05 | 2008-07-25 | Уайт | Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція |
MXPA05010582A (es) * | 2003-04-22 | 2005-11-23 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplasicas. |
US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
JP2007511521A (ja) * | 2003-11-13 | 2007-05-10 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 炎症性障害を治療する方法および試薬 |
EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
CN102579467A (zh) | 2005-11-14 | 2012-07-18 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 雷帕霉素衍生物在治疗癌症中的用途 |
RU2010104916A (ru) * | 2006-08-16 | 2011-08-20 | Михаил В. Благосклонный (US) | Способ профилактики и лечения возрастных заболеваний |
CN101557814B (zh) | 2006-09-13 | 2015-05-20 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及它们的使用方法 |
CA2668645A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-15 | Alcon Research, Ltd. | Method of treating asthma, allergic rhinitis, and skin disorders |
WO2008063563A2 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-29 | Transderm, Inc. | Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mtor inhibitors |
JP2012504654A (ja) * | 2008-10-03 | 2012-02-23 | エリクシアー メディカル コーポレイション | 多環状ラクトン化合物およびその使用方法 |
EP2965763B8 (en) * | 2009-04-10 | 2018-08-15 | Haiyan Qi | Anti-aging agents |
US10172789B2 (en) | 2013-01-24 | 2019-01-08 | Palvella Therapeutics Llc | Compositions for transdermal delivery of mTOR inhibitors |
EP3057601A4 (en) * | 2013-10-14 | 2017-06-21 | Izun Pharmaceuticals Corp. | Methods for treatment of m-tor inhibitor-associated stomatitis |
HUP1400075A2 (hu) | 2014-02-14 | 2015-08-28 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói |
US20160184279A1 (en) * | 2014-12-10 | 2016-06-30 | Transderm, Inc. | METHODS OF TREATING PAIN AND/OR ITCH WITH SMALL MOLECULE INHIBITORS TARGETING AN mTOR PATHWAY |
US10695326B2 (en) | 2015-09-24 | 2020-06-30 | Drexel University | Compositions and methods for treating or preventing dermal disorders |
EP3565520A4 (en) | 2017-01-06 | 2020-08-19 | Palvella Therapeutics, Inc. | Anhydrous compositions of MTOR inhibitors and method of use |
US10456383B2 (en) * | 2017-06-01 | 2019-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeted approach in the management of Epidermolysis bullosa |
US11000513B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-05-11 | Palvella Therapeutics, Inc. | Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use |
US20200069661A1 (en) * | 2018-08-30 | 2020-03-05 | Chemistryrx | Sirolimus containing compositions |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
US4023264A (en) * | 1976-06-21 | 1977-05-17 | Littelfuse, Inc. | Method of making miniature plug-in fuses of different fuse ratings |
CH677448A5 (sk) * | 1987-11-09 | 1991-05-31 | Sandoz Ag | |
US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
US5023263A (en) * | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
EP0542860B1 (en) * | 1990-08-10 | 1998-05-20 | AnorMED Inc | Immunosuppressive compositions |
US5023262A (en) * | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
-
1992
- 1992-08-17 US US07/931,242 patent/US5286730A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 CZ CS922785A patent/CZ281900B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-09 SK SK2785-92A patent/SK279521B6/sk unknown
- 1992-09-11 MX MX9205202A patent/MX9205202A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-14 ZA ZA927010A patent/ZA927010B/xx unknown
- 1992-09-14 JP JP4244549A patent/JP2810599B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-15 DK DK92308384.4T patent/DK0533433T3/da active
- 1992-09-15 SG SG1996004061A patent/SG43126A1/en unknown
- 1992-09-15 DE DE69218864T patent/DE69218864T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-15 NZ NZ244340A patent/NZ244340A/xx unknown
- 1992-09-15 AT AT92308384T patent/ATE151289T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 NZ NZ328124A patent/NZ328124A/xx unknown
- 1992-09-15 EP EP92308384A patent/EP0533433B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-15 ES ES92308384T patent/ES2100297T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-16 AU AU24507/92A patent/AU659868B2/en not_active Ceased
- 1992-09-16 KR KR1019920016795A patent/KR100299394B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-16 IL IL11764092A patent/IL117640A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-09-16 IL IL10318992A patent/IL103189A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-16 CA CA002078379A patent/CA2078379C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-16 HU HU9202955A patent/HU211112B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-16 PH PH44946A patent/PH30270A/en unknown
- 1992-10-02 TW TW081107842A patent/TW212759B/zh active
-
1993
- 1993-06-15 UA UA93002912A patent/UA27742C2/uk unknown
-
1996
- 1996-03-25 IL IL11764096A patent/IL117640A0/xx unknown
-
1997
- 1997-06-04 GR GR970401324T patent/GR3023680T3/el unknown
- 1997-06-26 HK HK108697A patent/HK108697A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW212759B (sk) | 1993-09-11 |
DE69218864T2 (de) | 1997-07-17 |
CZ278592A3 (en) | 1993-04-14 |
JP2810599B2 (ja) | 1998-10-15 |
SG43126A1 (en) | 1997-10-17 |
HK108697A (en) | 1997-08-22 |
AU2450792A (en) | 1993-03-18 |
IL117640A0 (en) | 1996-07-23 |
CA2078379A1 (en) | 1993-03-18 |
UA27742C2 (uk) | 2000-10-16 |
ES2100297T3 (es) | 1997-06-16 |
IL103189A0 (en) | 1993-02-21 |
DE69218864D1 (de) | 1997-05-15 |
ATE151289T1 (de) | 1997-04-15 |
HU9202955D0 (en) | 1992-12-28 |
HU211112B (en) | 1995-10-30 |
SK278592A3 (en) | 1995-03-08 |
CA2078379C (en) | 2003-07-29 |
EP0533433A1 (en) | 1993-03-24 |
IL103189A (en) | 1996-08-04 |
IL117640A (en) | 1999-08-17 |
KR100299394B1 (ko) | 2001-10-22 |
ZA927010B (en) | 1994-03-14 |
GR3023680T3 (en) | 1997-09-30 |
PH30270A (en) | 1997-02-20 |
CZ281900B6 (cs) | 1997-03-12 |
EP0533433B1 (en) | 1997-04-09 |
DK0533433T3 (da) | 1997-05-12 |
NZ244340A (en) | 1999-06-29 |
AU659868B2 (en) | 1995-06-01 |
US5286730A (en) | 1994-02-15 |
JPH05194529A (ja) | 1993-08-03 |
HUT64846A (en) | 1994-03-28 |
MX9205202A (es) | 1993-03-01 |
NZ328124A (en) | 2000-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK279521B6 (sk) | Použitie rapamicínu | |
US5286731A (en) | Method of treating immunoinflammatory bowel disease | |
CA2074641C (en) | Method of treating ocular inflammation | |
CA2086642C (en) | Method of treating hyperproliferative vascular disease | |
EP0746314A1 (en) | Method of treating hyperproliferative vascular disease | |
EP1689390B1 (en) | Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders | |
CA2612244A1 (en) | Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders | |
EP0561772A1 (en) | A new pharmaceutical use of fusidic acid and derivatives thereof | |
AU757489B2 (en) | Method for inhibiting cytokine production by cells | |
TR201803213A2 (tr) | Psori̇asi̇s tedavi̇si̇ i̇çi̇n pi̇mekroli̇mus, klobetazol ve kalsi̇potri̇ol i̇çeren topi̇kal farmasöti̇k formülasyonlar |