TW212759B - - Google Patents

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212759 Λ 6 Bfi 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 五、發明説明（1 ) 皮膚病如接觸性過敏症，異位性皮_炎，和乾游，其 特激為過度增生和發炎性皮慮病。大規模人口苦於這些 疾病，乾癣；例如於西方國家使近約2¾人口受苦[Ziboh ,V.A.乾癣：過度增生/發炎性皮虜病，Drug Development Research 1 3:1 37 - 1 46, ( 1 988 )]。人類皮膚病如乾癣其' 特擻為由T細胞，B細胞，單細胞和粒細胞之滲透的組 鏃病理不同型式。道些白血球細胞的滲透物為細胞間黏 附分子表現和細胞激動素之釋放及由皮虜非造血衍生細 胞（如角質細胞）依序增大增生趨化因子的結果。 目前治療免疫中介皮虜病包括使用消炎劑如糖皮質瀲 素及抗增生劑如胺甲蟝昤，5-氟尿嘧啶，和視網膜素。 近來，已報導免疫抑制薄I環抱菌素A的使用産生乾癣的 臨床改善[Ellis, J. Am. Med. Assoc. 256:3110-3116 ,(1986)]。然而，其於乾癖上的可用性因醫棄性的离 事件而受到限制[Ellis, New England J. Med. 324:277 -84(1991)],並觀察到於停止琛孢菌素A治療後復發。 雷帕徽素（由吸水鐽霉菌所産生之巨琛三烯抗生素） [美國專利3,929,992]顯示出預防對白蛋白過敏挑意反 應之醱液（類IgE)抗體的形成[Martel, R., Can. J. Physiol. Pharm. 55:48(1977)],抑制，鼠 T -細胞活化 作用[Staruch. M..FASEB 3:34 1 1 ( 1 989 )],並於組雜不相 容嚙齒動物中延長器官移殖物之存活時間[Morris, R. . Med. Sci. Res. 17:877(1989)]。 ~ 3 - (請先閲-背面之注念事項再填寫本頁) —裝· 訂· 本紙張尺度適用f國國家標準（CNS)甲4 見恪（〉U〇 X 297公缝〉 81.9,20,000 ΛΓ, 212759 五、發明説明（2 ) 發明描述 本發明提供一種於需此之哺乳動物中治療免疫發炎皮 慮或腸疾病之方法，其包括經口，非經腸，釋内，支氣 管内，局部，經皮，或直腸投予免疫消炎量之雷帕徽素 。特別的，雷帕徽素可用於發炎皮膚和腸疾病之症狀減 輕，預防進行或根除。此雷帕徽素為可用於治療皮虜疾 病如乾癣，異位性皮虜炎，接觸性皮虜炎，exczematous 皮虜炎，皮脂漏性皮虜炎，扁平苔蘚，天疱瘡，大水泡 性類天疱瘡，大泡性表皮鬆懈，奪麻疹，血管水腫，脈 管炎，紅斑，皮虜嚙伊紅血球過多等；和賭疾病如發炎 性賭疾病。 雷帕徽素於皮虜和腸疾病之功效，已於兩個生體内標 準動物藥理試驗步驟觀察哺乳動物競爭皮虜和腸免疫發 炎疾病中被確立。所使用之步驟及取得之結果如下述。 第一個生體内標準藥理試驗步驟為測定雷帕徽素於皮 虜炎上之功效，由預防十四醛大戟二萜醇醋酸鹽（TPA) 誘發鼠耳浮腫測定。環磷醯胺，環孢菌素（CsA),吲呤 美灑辛（indomethacin),和BW755C亦被評估用於比較目 的。下列簡述所使用之步驟。 瑞士 Webster母鼠（Buckshi re, 8週齡）被分成六群。 十四醯大戟二ίί醇醋酸鹽（TPA)以200w g/m丨濃度溶入丙 酮中。每隻鼠右耳接受4Wg/耳之TPA。炎症之更適剤量 為10u丨醴積之自動吸移管投予至耳朵的内部和外部表

—A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X W7公货> (-"閲-、背而之;1悉卞項再塌寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印奴 81.9.20,000 A(; BC, 212759 五、發明説明（3 ) (清先間-背面之注-事項再填寫本頁) 面。左耳（對照組）則接受丙酮或賦形藥。藥物為於丙_ 中局部投予旦於有些情形中，為於以丙酮稀釋前使用955S 酒精將藥物溶解。局部藥物攝生法如下：藥物於TPA處 理3 0分鐘後給予。以〇 d i t e s t測徑器測置浮腫。右耳和 左耳的厚度通常於TPA投予4小時後以O.Olnm單位測定 。耳朵浮腫為由左耳（賦形藥對照組）減去右耳（處理耳） 厚度所計得。 於TPA誘發耳浮腫標準藥理試驗步驟中所得之結果示 於下 表 中 0 處 理 群 劑 量1 〔m g / 耳） 平 均 浮 腫 改變百 分比 (m ra 2 土 SEM) 對 照 組 28 .3 士 1 . 1 雷 帕 徽 素 0 . 25 17 .8 土 4 . 1 -37 . 1 1 雷 粕 徽 素 1 . ,0 12 .0 土 2 . 5 -57 . 6 1 琛 磷 酿 按 0 . ‘25 16 .5 土 3 . 1 -41 . 7 1 琢 m 醣 胺 1 . .0 15 .0 ) 士 2 . 4 -47 . 0 1 環 孢 菌 素 A 0 . .25 23 .8 土 2 . 0 -15 . 9 琛 孢 菌 素 A 1 ' .0 26 .0 土 1 . 3 -7 . 1 吲 η 美 鱺 辛 0 _ 5 12 .0 土 2 . 3 -57 . 6 1 BW755C 0 .5 12 .0 土 2 . 4 -57 . 6 1 BW755C 1 • 0 12 .7 士 1 . 4 -55 . 1 1 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 1 與對照鼠統計上地顯著差異（P忘〇.〇5)0

此標準藥理試驗步驟之結果顯示雷帕徽素顯著地（PS -5- 本紙張疋度適用中國國家標準（CNS)甲4現格（210 X 297么'釐） 81.9.20,000 經濟部中央標苹局R工消費合作社印製 212759 v _I_B(i_ 五、發明説明（4 ) 0.05)預防於TPA局部投予後之急性發炎反應。琿孢菌 素Α (典型與雷帕微素比較之免疫抑制劑）則以較低程度 預防發炎反應。 第二個生體内標準藥理試驗步驟為測定雷帕徽素於預 防枵唑酮誘發鼠耳接觸性過敏之功效。此試驗步想競爭 哺乳動物中皮*和腸免疫發炎疾病之發炎反應。下列簡 述所使用之步驟和所得之結果。地塞米松和環孢菌素A 被評估用於比較目的。 瑞士 Webster母鼠（8週齡）被分成6群並刮去腹部區 域毛。使用自動吸移管將l〇〇wl之垮唑酮（4-乙氣伸甲 基-2-苯基-唑唑-5-酮）於95SK乙酵中之2!!；溶液直接投予 至刮毛的腹部，並以圖木棒將殘餘的鸣唑酮揉入皮虜以 使鼠對鸣唑酮致敏。於致敏6天後，各鼠被投予20wl 於95¾乙醇中之2¾垮唑酮溶液至右耳及20 w 1單獨的乙 醇至左耳以挑釁（challenged)。於丙酮中製得局部投予 用化合物，並於挑《 30分鐘後投予至右耳；丙酮（賦形 _)投予至左耳。口服投予用之化合物為懸浮於〇.5ml之 0.5%甲基纖維素中並於挑*前1〇分鐘投予。兩耳朵的厚 度均於挑*後24和48小時使用Oditest测徑器測量（mmx 1 0-2 )。浮腫為由左耳厚度減去右耳厚度計得。蕖物功效 由計算各時段與對照組之變化百分比而測得。可得下列 結果。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲.4觇格（210 X 297 X* ) 81.9.20,000 (請"閱坫背面之注-事項再塡."本頁) 裝. 訂_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 212759 ΛΓ>

Bti 五、發明説明（5 ) 化 合 物 劑 量 途 徑 浮腫 變化百分 (m m X ：ir2 1 土 SE) 對 照 組 34 .7 土 2 . 9 未 致 敏 4 .2 士 1 . 3 雷 帕 徽 素 20m g / kg P . 0 . 26 .8 土 5 . 6 - 22 .6 雷 帕 徽 素 1 .5 mg /耳 局 部 9 • 7 土 3 . 4 - 72 .1 ' 環 孢 菌 素 A 5 0m g / k g P · 0 . 27 .5 士 3 . 5 - 20 .7 琛 孢 菌 素 A 1 .0 mg /k g 局 部 4 .7 ± 1 . 5 - 86 .5 ' 地 塞 米 松 1 ID g /k g P . 0 . 25 .8 士 4 . 2 - 25 .5 地 塞 米 松 0 .1 mg /k g 局 部 1 . 2 士 4 . 2 - 96 .6 1 此 生 歷 内 m 準 m 理 試 驗 步 驟 競 爭 皮 虜 和 腸 免 疫 發 炎 疾 病 之 結 果 顯 示 雷 帕 /Μ, 傲 素 預 防 ο咢 唑 酮 誘 發 炎 症 反 應 的 發 炎 變 化 0 以 地 塞 米 松 和 琛 孢 m 素 A 觀 察 到 類 似 結 果 0 總 之 > 這 些 標 準 藥 理 試 驗 步 驟 之 結 果 證 明 雷 帕 徽 素 可 用 於 治 療 哺 乳 動 物 之 免 疫 發 炎 皮 虜 和 腸 疾 病 〇 此 雷 帕 徽 素 為 可 用 於 治 療 皮 虜 疾 病 如 乾 癖 » 異 位 性 皮 虜 炎 9 接 觸 性 皮 m 炎 » ex c Z e m at 0 U S皮_炎， 皮脂漏性皮着炎， 腐 平 苔 蘚 1 天 m 瘡 t 大 水 泡 性 類 天 疱 瘡 t 大 泡 性 表 皮 鬆 懈 » m 麻 疹 » 血 管 浮 腫 > 脈 管 炎 ， 紅 斑 1 皮 虜 嚙 伊 红 血 球 過 多 等 * 和 腸 疾 病 如 發 炎 性 腸 疾 病 〇 雷 帕 黴 素 與 環 孢 菌 素 A 於 生 體 外 和 生 體 内 均 顯 示 相 乘 作 用 〇 例 如 Kahan 指出笛帕徽素顳著增加琛孢a素a 於由 植 物 凝 集 素 > 抗 CD 3 單 源 抗 體 » 和 混 合 淋 巴 球 反 應 活 化 -7- (請"閲"背面之注念事項再填寫本頁)

T i裝· 訂_ 本紙張犬Λ適用中國®家標準（CNS)甲4現格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 212759

Af； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 的人類周圍淋巴球上之抑制功效。環孢菌素A加強雷帕 撇素於IL - 2和I L - 6淋巴細胞活素依賴細胞株上的功效。 此外，使用各單獨無效濃度之雷帕徽素/環孢菌素組合 蓮用鼠中對異位心臓同種移植之抗拒反應的免疫抑制作 用。[Transplanation, 51:232(1991)]。此雷帕徽素亦 可組合以環孢菌素A用於治療皮虜疾病如乾癖 ·，異 位性皮虜炎，接觸性皮虜炎，exczematous皮虜炎，皮 脂漏性皮虜炎，扁平苔蘚，天疱瘡，大水泡性類天瘤瘡 ，大泡性表皮鬆懈，蓐麻疹，血管浮腫，脈管炎，紅斑 ,皮慮晡伊紅血球過多等；和腸疾病如發炎性腸疾病。 當雷帕徽素單獨或與頭孢菌素A組合用於治療免疫發 炎皮虜和腸疾病時，其可單純或與製藥載體配方至需此 之哺乳動物。製藥載醣可為固體或液體。 固體載可包括一種以上可做為增香劑，潤滑劑，溶解 劑，懸浮劑，充《劑，滑移劑，助壓爾，結合劑或錠劑 -崩散劑之物質；其亦可為一膠囊化物質。於粉剤，載 醴為一精細切分固體攙混以精細切分活性成分。於錠劑 ，活性成分為以適當比例混合以一具有所需壓縮性質之 載體並壓緊於所欲形狀和尺寸中。粉劑和錠劑較佳含有 高達9 9 5K活性成分。適當的固體載體例如包括磷酸鈣， 硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊精，澱粉，明膠，纖維 素，甲基繼維素，羧甲基纗維素納，聚乙烯吡咯烷酮， 低熔點蟠和離子交換樹脂。 -8 - -''t閲-、背面之：^悉事項再塡寫本頁) 裝· 訂‘ 本紙張度適用中國國家標苹（CNS)屮4現格（2U) X 297公釐） 81.9.20,000 212759 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ ('丨 B(i 五、發明説明（7 ) 液體載體為用以製備溶液，憋浮液，乳化_，糖漿， 酏劑和加壓組成物。活性成分可溶入或懸浮入製蕖容許 液體載體如水，有機溶劑，兩者之混合物或製藥容許油 類或脂類。液龌載體可含有其他適當的製藥添加物如溶 解劑，乳化剤，缓衝液，保存薄I,增甜劑，增番劑，懸 浮劑，增厚劑，色劑，黏度調節劑，安定劑或滲透調節 劑。經口和非經腸投予用之液體載體的適當例包括水（ 部分含有上述添加物，如鑛維素衍生物，較佳為羧甲基 纖維素納溶液），醇類（包括單元醇和多元酵，如乙二 醇）及其衍生物，和油類（如分皤椰子油和花生油）。 於非經腸投予，載驩亦可為一油狀酯類如油酸乙酯和十 四酸異丙酯。無菌液龌載饑可用於非經腸投予之無菌液 龌型式.組成物。用於加壓組成物之液體載體可為鹵化烴 或其他製蕖容許氣霧劑基質。 為無菌溶液或懸浮液之液體製藥組成物可例如用於肌 肉内，腹膜内或皮下注射。無_溶液亦可為靜脈内投予 。化合物亦可以液體或固體組成物型式經口投予。 雷帕撇素，單獨或組合以璟孢菌素A ,可以習用栓劑 型式直腸投予。於#内或支氣管内吸入或吹入投予，本 發明化合物可配方至水樣或部分水樣之溶液中，其後其 可以一氣溶膠型式供使用。本發明化合物亦經由使用一 經皮阽布内含活性成分和對活性成分惰性之載體，為對 皮虜無毒性，且令全身吸收藥劑經由皮膚傅送至血流中 -9- (諳先閲冶背面之注悉事項再崤寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標孕（CNS)甲4規格X四7父穿） 81.9.20,000 A(i 212759 五、發明説明（8 ) (凊t閱-背面之注意事項再堉寫本頁) 而可被經皮投予。此載體可以任何型式如乳油和油膏， 糊劑，膠劑，和吸藏装置。乳油和油膏可為黏狀液鳢或油 中水型或水中油型半固體乳膠。糊劑亦適於包括吸收性 粉末分散於含有活性成分之石油或親水性石油中。種種 吸藏装置可用以將活性成分釋放至血流中，如半通透性 膜被覆以一貯藏庫内含有或無載體之活性成分，或一基 質含有活性成分。其他吸藏裝置已知於文獻中。 雷帕徽素，單獨或組合以環孢菌素A ,藉由配方以含 有0. 1-5« ,較佳2¾活性化合物之製蕖容許載艤而可以溶 液，乳油，或乳液局部投予。 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 所需劑量依使用的特定組成物，投予途徑，症狀呈現 出之嚴重性和特定處理對象而異。基於標準藥理試驗步 驟所得之結果，活性化合物（可為單獨的雷帕徽素或組 合以環孢菌素A )之每天計畫薄1量可為0.001-100 mg/天 ，較佳為0.1_50mg/kg,且更佳為0.3-25mg/kg。治療通 常開始以較化合物最適劑量低之小劑量。其後增加劑量 直到此情況下之最適效果已達成；經口，非經腸，赛内 ,或支氣管内投予之精確劑量由配_醫師基於各治療固 體之經驗所決定。通常，雷帕徽素最欲被投予以一普遍 取得有效結果且不引起有害或有毒副作用之濃度，且可 以一個單位劑量投予，或若需要，劑量可被分成便利的 次單位於全天之適當時間下投予。 -10- 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標苹（CNS)平4覘格X 297 'a、译）

Claims (1)

1. 性濟部中央檁準局R工消費合作钍印製 A7 B7 212759 修!1 〆 - ':平 * ?C7 1} D7H __ZL 4 !jL· S' | 六、 中請專| 範 Mm 圍 〇 Ψ Μ' ----------' 一 第81 107842 !號 「處理發炎疾病之方法 J專利案 (82年 7月 修 正 ) 1 .— 種 於 箱 此 之 哺 乳 動 物 中 治 療 發 炎 皮 It 或 腸 疾 病 之 藥 學 组 成 物 t 其 包 括 消 炎 有 效 置 之 雷 柏 徽 素 和 製 藥 容 許 載 體 〇 2 .如 串 誚 專 利 範 圍 第 1 項 之 組 成 物 1 其 中 發 炎 疾 病 為 皮 虜 疾 病 Ο 3 .如 申 請 專 利 範 圍 第 2 項 之 組 成 物 9 其 中 皮 虜 疾 病 為 乾 m 梦 異 位 性 皮 虜 炎 • 接 觸 性 皮 m 炎 t e X C Z e σ a t 0 U S皮 庙 炎 $ 皮 脂 漏 性 皮 虜 炎 t 扁 平 苔 蘚 9 天 疤 撞 % 大 水 泡 性 類 天 疤 瘡 » 大 泡 性 表 皮 鬆 懈 9 m 麻 疹 » 血 管 浮 腫 » 脈 管 炎 » 红 斑 或 皮 虜 唾 伊 红 血 球 過 多 〇 4 .如 申 諸 専 利 範 圍 第 2 項 之 組 成 物 9 其 中 發 炎 疾 病 為 腸 疾 病 〇 5 .— 種 於 需 此 之 哺 乳 動 物 中 提 供 症 狀 減 輕 9 預 防 進 行 f 或 根 除 發 炎 皮 1» 或 賜 疾 病 之 藥 學 組 成 物 ， 其 包 括 消 炎 有 效 置 之 雷 帕 撤 索 和 製 蕖 容 許 載 體 Ο 6 .如 申 請 專 利 範 圔 第 5 項 之 组 成 物 參 其 中 皮 慮 疾 病 為 乾 癣 > 異 位 性 皮 膚 炎 .接 觸 性 皮 慮 炎 t e X C Z e η at 0 U S皮 慮 炎 • 皮 脂 漏 性 皮 虜 炎 扁 平 苔 蘚 * 天 疱 瘡 • 大 水 泡 性 類 天 疱 瘡 • 大 泡 性 皮 膚 鬆 懈 t m 麻 疹 f 血 管 浮 腫 « 脈 管 炎 » 紅 斑 或 皮 虜 睹 伊 红 血 球 過 多 〇 訂· •線. (請先閲讀背面之注意事項再«寫本頁) i裝.