CZ281900B6 - Farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění Download PDF

Info

Publication number
CZ281900B6
CZ281900B6 CS922785A CS278592A CZ281900B6 CZ 281900 B6 CZ281900 B6 CZ 281900B6 CS 922785 A CS922785 A CS 922785A CS 278592 A CS278592 A CS 278592A CZ 281900 B6 CZ281900 B6 CZ 281900B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dermatitis
rapamycin
pharmaceutical composition
cyclosporin
skin
Prior art date
Application number
CS922785A
Other languages
English (en)
Inventor
Craig Eugene Caufield
John Henry Musser
Surendra Nath Seghal
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CZ278592A3 publication Critical patent/CZ278592A3/cs
Publication of CZ281900B6 publication Critical patent/CZ281900B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Řešení spočívá ve farmaceutickém prostředku pro léčbu imunozánětlivých onemocnění kůže a močového měchýře, zejména pro léčbu lupenky, atopické dermatitidy, kontaktní dermatitidy, ekzematózní dermatitidy, seborrhoické dermatitidy, lichen planus, pemfigu, bullosis pemfigoides, epidermolysis bullosa, kopřivky, angioedému, vasculitidy, erythému nebo kožní eosinofilie. Farmaceutický prostředek obsahuje jako svou účinnou složku množství rapamycinu nebo kombinace rapamycinu a Cyklosporinu A, účinné proti imunologicky podmíněnému zánětu, spolu s farmaceutickým nosičem.ŕ

Description

(57) Anotace:
Řešení spočívá ve farmaceutickém prostředku pro léčbu Imunozánětlívých onemocnění kůže zejména pro léčbu lupenky, atopické dermatitidy, kontaktní dermatitidy, ekzematózní dermatitidy, seborrhoické dermatitidy, lichen planus, pemfigu, bullosis pemfigoides, epidermolysis bullosa, kopřlvky, angloedému, vasculitidy, erythému nebo kožní eosinofilie. Farmaceutický prostředek obsahuje jako svou účinnou složku množství rapamycinu nebo kombinace rapamycinu a Cyklosporinu A, účinné proti imunologicky podmíněnému zánětu, spolu s farmaceutickým nosičem.
Farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčení imunozánětlivých onemocnění, zejména kůže.
Dosavadní stav techniky
Některá kožní onemocnění, například kontaktní přecitlivělost, atopická dermatitis a psoriáza jsou charakterizována hyperproliferativními a zánětlivými poruchami kůže. Těmito poruchami trpí velká část populace. Například psoriáza (lupenka) se v západní Evropě vyskytuje přibližně ve 2 % populace (Ziboh, V. A.: Psoriasis: Hyperproliferative/Inflammatory skin disorder, Drug Deve-lopment Research 13:137-146, 1988). Onemocnění kůže u lidí, například psoriáza, jsou charakterizována určitými histopatologickými změnami jako jsou infiltrace T-buňkami, Bbuňkami, monocyty a granulocyty. Tyto infiltráty leukocytámích buněk jsou důsledkem exprese molekul z intercellulámích prostorů a důsledkem uvolňování cytokinů a chemotaktických faktorů buňkami, které nejsou odvozeny od hematopoetické řady buněk, například keratocyty z kůže, což dále zvyšuje hyperplasii.
Současná léčba imunologicky zprostředkovaných poruch kůže zahrnuje použití protizánětlivých látek, například glukokortikoidů a antiproliferativních látek, například methotrexátu, 5fluorouracilu a retinoidů. V poslední době bylo popsáno, že použití imunosupresivní látky cyklosporinu A způsobilo zlepšení klinických projevů psoriázy (Ellis, J. Am. Med. Assoc. 256:3110-3116, 1986). Avšak použití této látky u Iupenky je omezené vzhledem k vysokému výskytu nefrotoxických projevů Ellis, New England J. Med. 324:277-284, 1991) a po vysazení léčby cyklosporinem A bylo také možno pozorovat relapsy, jak bylo popsáno v publikaci Griffiths, J. Am. Acad. Dermatol. 23:1242-1247, 1990).
Bylo také již prokázáno, že rapamycin, makrocyklické trienové antibiotikum, produkované Streptomyces hygroscopicus, (US patentový spis č. 3 929 992) brání tvorbě protilátek typu IgE po působení albuminu, vyvolávajícího alergii (Martel R., CAn. J. Physiol. Pharm. 55:48 (1977), působí inhibici aktivace T-buněk u krys (Staruch M., FASEB 3:3411 (1989)) a prodlužuje dobu přežívání orgánových štěpů u histoinkompatibilních hlodavců (Morris R., Med. Sci. Res. 17:877, 1989).
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění kůže u savců, který jako svou účinnou složku obsahuje rapamycin. Prostředek může být určen pro perorální, parenterální, intranazální, intrabronchiální, místní, transdermální nebo rektální podání.
Farmaceutické prostředky s obsahem rapamycinu jsou zvláště vhodné pro poskytnutí symptomatické úlevy nebo k zábraně progrese nebo k potlačení projevů zánětlivých onemocnění kůže. Farma-ceutické prostředky s obsahem rapamycinu je možno použít k léčbě takových kožních onemocnění jako jsou lupenka, atopická dermatitis, kontaktní dermatitis, exematosní dermatitis, seborrhoická dermatitis, lichen planus, pemfigus, pemfigoidní bully, epidermolysis bullosa, kopřivka, angioedémy, vaskulitidy, erythémy, kožní eosinofilie a podobně.
Účinky rapamycinu na onemocnění kůže byly prokázány in vivo standardními farmakoiogickými pokusy na zvířatech, které simulovaly imunozánětlivá onemocnění savců. Užité postupy a
-1 CZ 281900 B6 získané výsledky budou dále popsány.
Prvním standardním farmakologickým testem bylo stanovení účinku rapamycinu na kožní zánět. Byla zkoumána inhibice vzniku edemu ucha po působení tetradekanoylphorbolacetátu (TPA) u 5 myší kmene Webster. Pro srovnání byl užit Cyklofosfamid, cyklosporin (CsA), indomethacin a BW755C. Dále bude podrobněji popsán průběh zkoušky.
Myší samice kmene Swiss Webster ve stáří 8 týdnů (Buckshire) byly rozděleny do skupin po šesti. Tetradekanoylphorbolacetát (TPA) byl rozpuštěn v acetonu v množství 200 pg/ml. Každé ío myši bylo podáno TPA v dávce 4 gg/ucho do pravého ucha. Tato suboptimální dávka zánětlivé látky byla podána automatickou pipetou na vnitřní i zevní povrch ucha. Na levé kontrolní ucho bylo naneseno nosné prostředí nebo aceton. Účinné látky byly naneseny místně v acetonu, v některých případech bylo užito k rozpuštění účinné látky 95% ethanolu před zředěním acetonem. Postup podávání byl následující: účinné látky byly podávány 30 minut po podání TPA. Velikost 15 otoku byla měřena posuvným měřítkem Oditest. Tloušťka levého i pravého ucha byla obvykle měřena s použitím 0,01 mm jako jednotky čtyři hodiny po nanesení TPA. Otok ucha býl vypočítán odečtením tloušťky levého ucha (kontrola, nosné prostředí) od tloušťky pravého ucha (hodnocené ucho).
Výsledky, získané při vyvolání edému pomocí TPA jsou shrnuty v následující tabulce.
Hvězdičkou jsou označeny hodnoty, které se statisticky významně liší od hodnot, prokázaných pro kontrolní myši při ( p < 0,05 ).
Skupina Dávka mg/ucho průměrný edém mm'2± SEM změna v %
Kontroly - 28,3 ± 1,1 -
Rapamycin 0,25 17,8 ±4,1 -37, P
Rapamycin 1,0 12,0 ±2,5 -37,6'
Cyklofosfamid 0,25 16,5 ±3.1 -41,7*
Cyklofosfamid 1,0 15,0 ±2,4 -47,0x
Cyklosporin A 0,25 23,8 ± 2,0 -15,9
Cyklosporin A 1,0 26,0 ± 1,3 -7,1
Indomethacin 0,5 12,0 ± 2,3 -57,5*
BW755C 0,5 12,0 ±2,4 -57,6X
BW755C 1,0 12,7 ± 1,4 -55,lx
Výsledky této standardní farmakologické zkoušky prokazují, že rapamycin účinně brání (p = 0,05) akutní zánětlivé odpovědi po místním podání TPA. Cyklosporin A, imunosupresivní látka, 30 která je obvykle srovnávána s účinky rapamycinu, brání vzniku zánětlivé odpovědi ve značně menší míře.
Druhým standardním farmakologickým testem, který byl užit, bylo hodnocení účinku rapamycinu při zábraně vzniku kontaktní hypersensitivity myšího ucha, vyvolané působením 35 oxazolonu. Tento test simuluje zánětlivou odpověď, jakou je možno pozorovat u savců u některých imunozánětiivých onemocnění kůže.
Dále bude krátce popsán postup zkoušky a dosažené výsledky. Jako srovnávací látka byl užit dexamethazon a cyklosporin A.
-2CZ 281900 B6
Krysí samice kmene Swiss Webster ve stáří 8 týdnů byly rozděleny do skupin po 6 a každé myši byla oholena oblast břicha. Pak byly myši sensitizovány na oxazolon, tj. 4-ethoxymethylen-2fenyloxazol-5-on podáním 100 μΐ 2% roztoku v 95% alkoholu přímo na oholenou kůži břicha automatickou pipetou s vetřením zbývajícího oxazolonu do kůže zaoblenou dřevěnou tyčinkou. Po šesti dnech po sensitizaci bylo každé myši podáno 20 μΐ 2% roztoku oxazolonu v 95% alkoholu na pravé ucho (10 μΐ na každou stranu), na levé ucho bylo naneseno 20 μΐ alkoholu. Sloučeniny pro místní podání byly připraveny v acetonu a naneseny na pravé ucho 30 minut po podání oxazolonu. Na levé ucho byl nanesen aceton (nosné prostředí). Sloučeniny pro perorální podání byly uvedeny do suspenze v 0,5 ml 0,5% methylcelulózy a byly podány 10 minut před nanesením oxazolonu. Tloušťka každého ucha byla měřena v mm . 10'2 po 24 a po 48 hodinách po podání oxazolonu při použití kontaktního měřítka Oditest. Velikost otoku byla vypočítána odečtením tloušťky levého ucha od tloušťky pravého ucha. Účinek zkoumaných látek byl stanoven vypočítáním procentuální změny ve srovnání s kontrolou v každém časovém úseku. Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce.
Sloučenina Dávka Podání Edém mm . 10'2 ± SE Změna %
Kontrola 34,7 ±2,9
Bez sensitizace 4,2 ± 1,3
Rapamycin 20 mg/kg per os 26,8 ± 5,6 -22,6
Rapamycin 0,5 mg/ucho místně 9,7 ± 3,4 -72, r
Cyklosporin A 50 mg/kg per os 27,5 ± 3,9 -20,7
Cyklosporin A 1,0 mg/ucho místně 4,7 ± 1,5 -86,5X
Dexamethazon l mg/kg per os 25,8 ± 4,2 -25,5
Dexamethazon 0,1 mg/ucho místně 1,2 ±0,4 -96,6X
Výsledky tohoto standardního farmakologického testu in vivo, simulujícího imunozánětlivá onemocnění kůže ukazují, že rapamycin je schopen zabránit zánětlivým změnám, k nímž dochází na základě zánětu, vyvolaného oxazolonem. Podobných výsledků bylo dosaženo při použití dexamethazonu a cyklosporinu A.
V souhrnu tedy výsledky uvedených farmakologických testů prokazují, že rapamycin je možno použít při léčbě imunozánětlivých onemocnění kůže u savců. Rapamycin je použitelný k léčbě kožních onemocnění jako jsou lupenka, atopická dermatitis, kontaktní dermatítis, ekzematozní dermatitis, seborrhoická dermatitis, lichen planus, pemfigus, bulosis pemfigoides, epidermolysis bullosa, kopřivka, angioedémy, vaskulitidy, erythemy, kožní eosinofilie apod.
Bylo prokázáno, že rapamycin má účinek, synergní s účinkem Cyklosporinu A in vitro i in vivo. Například Kahan prokázal, že rapamycin statisticky významně zvyšuje inhibiční účinek Cyklosporinu A na aktivaci periferních lymfocytů u člověka fytohemaglutininem, monoklonální protilátkou proti SD3 a smíšenou lymfocytární reakcí. Cyklosporin A působil potenciaci účinku rapamycinu na proliferaci buněčných linií IL-2 a IL-6, závislých na lymfokinu. Mimoto kombinace rapamycinu a Cyklosporinu potlačovala u krys imunologickou reakci, při níž docházelo u krys k odmítnutí heterotopických allogenních srdečních štěpů, přičemž byly použity koncentrace, které samy o sobě byly neúčinné (Transplantation 51:232, 1991). Rapamycin je také možno užít v kombinaci s cyklosporinem A pro léčbu kožních onemocnění jako jsou lupenka, atopická dermatitis, kontaktní dermatitis, ekzematozní dermatitis, seborrhoická dermatitis, lichen planus, pemfigus, bulosis pemfigoides, epidermolysis bullosa, kopřivka, angioedémy, vaskulitidy, erythemy, kožní eosinofilie a podobně.
V případě, že je rapamycin použit jako takový nebo v kombinaci s Cyklosporinem A k léčbě imunozánětlivých onemocnění kůže, je možno jej užít bez nosiče nebo spolu s farmaceutickým nosičem. Tento farmaceutický nosič může být pevný nebo kapalný.
-3CZ 281900 B6
Pevný nosič může obsahovat jednu nebo větší počet složek, které mohou rovněž působit jako chuťové látky, kluzné látky, pomocná rozpouštědla, činidla pro vznik suspenze, plniva, látky usnadňující lisování nebo rozpad tablet, může rovněž jít o materiál, vytvářející povlak. V případě prášků je nosičem jemně prášková pevná látka, která vytváří směs s jemně práškovou složkou. V případě tablet se nosič, který má vhodné vlastnosti, při lisování smísí ve vhodném poměru s účinnou složkou a pak se směs zpracuje na vhodný tvar a rozměr. Prášky a tablety s výhodou obsahují až 99 % účinné složky. Vhodným nosičem je například fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.
Kapalné nosiče se užívají při výrobě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, elixírů a přípravků pod tlakem. Účinnou složku je možno rozpustit nebo uvést do suspenze ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako je například voda, organické rozpouštědlo nebo jejich směs nebo může jít o oleje nebo tuky, přijatelné z farmaceutického hlediska. Kapalný nosič může obsahovat ještě další vhodné přísady, například pomocná rozpouštědla, emulgátory, pufry, konservační prostředky, sladidla, chuťové látky, látky pro vznik suspenze, zahušťovadla, barviva, regulátory viskosity, stabilizátory a regulátory osmotického tlaku. Vhodnými příklady kapalných nosičů pro perorální a parenterální podání jsou například voda (částečně obsahující další přísady jako svrchu, například deriváty celulózy, s výhodou roztok sodné soli karboxymethylcelulózy), alkoholy (včetně jednosytných alkoholů a vícesytných alkoholů, například glykolů) a jejich deriváty a oleje (například frakcionovaný kokosový a arašídový olej). Pro parenterální podání může být nosičem také olejovitý ester, například ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče jsou použitelné ve sterilních kapalných farmaceutických prostředcích pro parenterální podání. Kapalnými nosiči pro přípravky pod tlakem mohou být halogenované uhlovodíky nebo jiné z farmaceutického hlediska přijatelné hnací prostředky.
Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí je možno využít například v nitrosvalových, intraperitoneálních nebo podkožních injekcích. Sterilní roztoky je rovněž možno podat nitrožilně. Sloučeninu je možno podávat také perorálně ve formě kapalného nebo pevného farmaceutického prostředku.
Rapamycin jako takový nebo v kombinaci s Cyklosporinem A je možno podávat rektálně ve formě obvyklého čípku. Pro podání intranasálně nebo do průdušek ve formě inhalace nebo insuflace je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na vodné nebo částečné vodné roztoky, které mohou být využity ve formě aerosolu. Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno podávat kůží jako mast, která obsahuje účinnou složku a nosič, který je inertní vzhledem k účinné látce, netoxický pro kůži a umožňuje uvolňování účinné složky pro systemickou absorpci do krevního oběhu kůží. Nosič může mít také celou řadu dalších forem, například může jít o krémy, mazání, pasty, gely a uzavřené prostředky, například náplasti. Krémy a mazání mohou být viskózní kapalné nebo polotuhé emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty, obsahující práškové materiály, dispergované ve vazelíně nebo hydrofilní vazelíně s obsahem účinné složky mohou rovněž být vhodné. Z uzavřených prostředků pro uvolnění účinné látky do krevního oběhu může jít o semipermeabilní membrány, překrývající zásobník, obsahující účinnou složku, popřípadě spolu s nosičem, nebo může jít o matrici, která obsahuje účinnou složku. Další podobné prostředky jsou z literatury rovněž známy.
Rapamycin, jako takový nebo v kombinaci s Cyklosporinem A je možno podávat místně ve formě roztoku, krému nebo lotionu po zpracování spolu s farmaceuticky přijatelným nosným prostředím, prostředky obsahují 0,1 až 5, s výhodou 2 % hmotnostní účinné složky.
Dávka, kterou je zapotřebí použít se bude měnit v závislosti na použitém typu farmaceutického prostředku, na cestě podání, na závažnosti příznaků onemocnění a na dalších okolnostech, týkajících se nemocného. V závislosti na výsledcích, získaných při provádění standardních
-4CZ 281900 B6 farmakologických testů je však možno předpokládat denní dávky účinné látky (rapamycinu jako takového nebo v kombinaci s Cyklosporinem A) v rozmezí 0,001 až 100 mg/kg, s výhodou 0,1 až 50 mg/kg a zvláště 0,3 až 25 mg/kg. Léčení je obvykle vhodné zahájit nižšími než optimálními dávkami sloučeniny. Pak je možno dávku postupně zvyšovat až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Přesnou dávku pro perorální, parenterální, nazální nebo intrabronchiální podání stanoví ošetřující lékař na základě svých zkušeností. Obecně je možno uvést, že rapamycin je nejlépe podávat v koncentraci, která umožní dosažení požadovaného účinku, aniž by současně došlo k jakýmkoliv nežádoucím nebo škodlivým vedlejším účinkům a je možno jej podávat ve formě jednotlivé dávky denně nebo v několika dílčích dávkách, podávaných ve vhodných intervalech v průběhu dne.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění kůže u savců, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství rapamycinu spolu s farmaceutickým nosičem.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že onemocnění kůže je lupenka, atopická dermatitis, kontaktní dermatitis, ekzematózní dermatitis, seborrhoická dermatitis, lichen planus, pemfígus, bulosis penfigoides, epidermolysis bullosa, kopřivka, angioedém, vasculitidy, erythémy nebo kožní eosinofilie.
  3. 3. Farmaceutický prostředek pro dosažení symptomatického zlepšení, pro prevenci nebo vyléčení imunozánětlivých onemocnění kůže u savce, vyznačující se tím, že obsahuje rapamycin v množství, účinném proti imunologicky podmíněnému zánětu spolu s farmaceutickým nosičem.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím,.že léčeným onemocněním kůže je lupenka, atopická dermatitis, kontaktní dermatitis, ekzematózní dermatitis, seborrhoická dermatitis, lichen planus, pemfígus, bullosis pemfígoides, epidermolylis bullosa, kopřivka, angioedém, vasculitis, erythémy nebo kožní eosinofilie.
CS922785A 1991-09-17 1992-09-09 Farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění CZ281900B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76112091A 1991-09-17 1991-09-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ278592A3 CZ278592A3 (en) 1993-04-14
CZ281900B6 true CZ281900B6 (cs) 1997-03-12

Family

ID=25061205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922785A CZ281900B6 (cs) 1991-09-17 1992-09-09 Farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5286730A (cs)
EP (1) EP0533433B1 (cs)
JP (1) JP2810599B2 (cs)
KR (1) KR100299394B1 (cs)
AT (1) ATE151289T1 (cs)
AU (1) AU659868B2 (cs)
CA (1) CA2078379C (cs)
CZ (1) CZ281900B6 (cs)
DE (1) DE69218864T2 (cs)
DK (1) DK0533433T3 (cs)
ES (1) ES2100297T3 (cs)
GR (1) GR3023680T3 (cs)
HK (1) HK108697A (cs)
HU (1) HU211112B (cs)
IL (3) IL103189A (cs)
MX (1) MX9205202A (cs)
NZ (2) NZ328124A (cs)
PH (1) PH30270A (cs)
SG (1) SG43126A1 (cs)
SK (1) SK279521B6 (cs)
TW (1) TW212759B (cs)
UA (1) UA27742C2 (cs)
ZA (1) ZA927010B (cs)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5286731A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory bowel disease
JP2741285B2 (ja) * 1992-05-22 1998-04-15 千寿製薬株式会社 緑内障治療剤
US5489680A (en) * 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5434260A (en) * 1992-10-13 1995-07-18 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480989A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5480988A (en) * 1992-10-13 1996-01-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
AT408520B (de) * 1993-05-27 2001-12-27 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Galenische formulierungen
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
DE4329503A1 (de) * 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
CA2175215C (en) * 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
US5389639A (en) * 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5525610A (en) * 1994-03-31 1996-06-11 American Home Products Corporation 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) * 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US5849730A (en) * 1994-08-31 1998-12-15 Pfizer Inc. Process for preparing demethylrapamycins
US5561138A (en) * 1994-12-13 1996-10-01 American Home Products Corporation Method of treating anemia
US5496832A (en) * 1995-03-09 1996-03-05 American Home Products Corporation Method of treating cardiac inflammatory disease
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
US5912224A (en) * 1996-02-22 1999-06-15 The General Hospital Corporation Methods and compositions for enhancing cellular response to TGF-β ligands
EP1208847B8 (en) * 1996-07-30 2007-02-14 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, as well as autoimmune or inflammatory conditions
AU4919597A (en) * 1996-10-31 1998-05-22 American Home Products Corporation Synergistic composition comprising rapamycin and calcitriol
DE19844397A1 (de) * 1998-09-28 2000-03-30 Hilti Ag Abrasive Schneidkörper enthaltend Diamantpartikel und Verfahren zur Herstellung der Schneidkörper
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
EP1319008B1 (en) 2000-09-19 2008-10-15 Wyeth Water soluble rapamycin esters
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
KR20020050135A (ko) * 2000-12-20 2002-06-26 조명재 피부 주름 예방 및 완화를 목적으로 하는 피부 외용 조성물
TWI233359B (en) * 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
TWI296196B (en) * 2001-04-06 2008-05-01 Wyeth Corp Antineoplastic combinations
US20020198137A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-26 Wyeth Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
EP1419154B1 (en) 2001-08-22 2005-10-05 Wyeth Rapamycin 29-enols
EP1419153A1 (en) 2001-08-22 2004-05-19 Wyeth Rapamycin dialdehydes
US6641611B2 (en) * 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
KR100956195B1 (ko) 2002-02-01 2010-05-06 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 인 함유 화합물 및 이의 용도
BR0313024A (pt) 2002-07-30 2005-07-12 Wyeth Corp Formulações parenterais contendo um hidroxiéster de rapamicina
EP1389480A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-18 Mondobiotech Interferon SA Therapeutical use of guanylhydrazones for the inhibition of CD83 dependent processes and dendritic cell maturation
RU2326654C2 (ru) * 2002-09-17 2008-06-20 Уайт Пероральные композиции
AR042938A1 (es) * 2003-02-06 2005-07-06 Wyeth Corp Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
AU2004231720A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Wyeth Antineoplastic combinations
US20050059583A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
EP1691744A4 (en) * 2003-11-13 2007-12-26 Combinatorx Inc METHOD AND REAGENTS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US7151085B2 (en) 2004-11-15 2006-12-19 Allergan, Inc. Therapeutic methods using cyclosporine components
US7135455B2 (en) * 2004-11-15 2006-11-14 Allergan, Inc Methods for the therapeutic use of cyclosporine components
EP1962839A4 (en) 2005-11-14 2010-08-25 Ariad Pharma Inc ADMINISTRATION OF A MNTOR INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH CANCER
US20100081681A1 (en) * 2006-08-16 2010-04-01 Blagosklonny Mikhail V Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases
WO2008033956A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
CA2668645A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-15 Alcon Research, Ltd. Method of treating asthma, allergic rhinitis, and skin disorders
WO2008063563A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-29 Transderm, Inc. Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mtor inhibitors
BRPI0919794A2 (pt) * 2008-10-03 2015-12-15 Elixir Medical Corp dispositivo para uso intracorpóreo, e, composto
AU2010233073B2 (en) * 2009-04-10 2014-07-31 Haiyan Qi Novel anti-aging agents and methods to identify them
DK2948134T3 (da) 2013-01-24 2020-06-02 Palvella Therapeutics Inc Sammensætninger til transdermal indgivelse af mtor-inhibitorer
WO2015056160A1 (en) * 2013-10-14 2015-04-23 Izun Pharmaceuticals Ltd. Methods for treatment of m-tor inhibitor-associated stomatitis
HUP1400075A2 (hu) 2014-02-14 2015-08-28 Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói
WO2016094732A1 (en) * 2014-12-10 2016-06-16 Transderm, Inc. METHODS OF TREATING PAIN AND/OR ITCH WITH SMALL MOLECULE INHIBITORS TARGETING AN mTOR PATHWAY
CA3037469C (en) 2015-09-24 2024-04-16 Drexel University Treatment of dermal disorders comprising a mtorc1 inhibitor
JP7108631B2 (ja) 2017-01-06 2022-07-28 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物およびその使用方法
US10456383B2 (en) * 2017-06-01 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeted approach in the management of Epidermolysis bullosa
JP2021530463A (ja) 2018-07-02 2021-11-11 パルヴェラ セラピューティクス、インク． ｍＴＯＲ阻害剤の無水組成物および使用方法
KR20210087929A (ko) * 2018-08-30 2021-07-13 케미스트리알엑스. 시롤리무스 함유 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4023264A (en) * 1976-06-21 1977-05-17 Littelfuse, Inc. Method of making miniature plug-in fuses of different fuse ratings
PH26083A (en) * 1987-11-09 1992-02-06 Sandoz Ltd 11, 28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof
US4996193A (en) * 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US5023263A (en) * 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
KR100215167B1 (ko) * 1990-08-10 1999-08-16 위샤르트 아이 시 면역 억제 조성물
US5023262A (en) * 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
US5080899A (en) * 1991-02-22 1992-01-14 American Home Products Corporation Method of treating pulmonary inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
HU9202955D0 (en) 1992-12-28
SG43126A1 (en) 1997-10-17
IL117640A (en) 1999-08-17
HUT64846A (en) 1994-03-28
JPH05194529A (ja) 1993-08-03
IL117640A0 (en) 1996-07-23
EP0533433B1 (en) 1997-04-09
US5286730A (en) 1994-02-15
GR3023680T3 (en) 1997-09-30
HU211112B (en) 1995-10-30
SK279521B6 (sk) 1998-12-02
ATE151289T1 (de) 1997-04-15
JP2810599B2 (ja) 1998-10-15
ZA927010B (en) 1994-03-14
HK108697A (en) 1997-08-22
AU2450792A (en) 1993-03-18
DK0533433T3 (da) 1997-05-12
UA27742C2 (uk) 2000-10-16
AU659868B2 (en) 1995-06-01
SK278592A3 (en) 1995-03-08
DE69218864D1 (de) 1997-05-15
MX9205202A (es) 1993-03-01
IL103189A (en) 1996-08-04
TW212759B (cs) 1993-09-11
IL103189A0 (en) 1993-02-21
DE69218864T2 (de) 1997-07-17
CZ278592A3 (en) 1993-04-14
NZ328124A (en) 2000-01-28
NZ244340A (en) 1999-06-29
CA2078379A1 (en) 1993-03-18
ES2100297T3 (es) 1997-06-16
CA2078379C (en) 2003-07-29
EP0533433A1 (en) 1993-03-24
KR100299394B1 (ko) 2001-10-22
PH30270A (en) 1997-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281900B6 (cs) Farmaceutický prostředek pro léčbu imunozánětlivých onemocnění
EP0583925B1 (en) Rapamycin for the treatment of Crohn&#39;s disease, ulcerative colitis or ulcerative proctitis
US5283257A (en) Method of treating hyperproliferative vascular disease
CA2086642C (en) Method of treating hyperproliferative vascular disease
EP0532862B1 (en) Use of rapamycin for the preparation of a medicament for the treatment of ocular inflammation
KR100658436B1 (ko) 아데노실코발라민 함유 피부질환 치료용 외용제 조성물
US7604797B2 (en) Compositions and methods for treating burns
EP0562853B1 (en) 29-Demethoxyrapamycin for inducing immunosuppression
CA2270373A1 (en) Synergistic composition comprising rapamycin and calcitriol
US6355639B1 (en) Reverse prenyl compounds as immunosuppressants
AU757489B2 (en) Method for inhibiting cytokine production by cells
Levine et al. Thymolysis induced by EN3638 and other drugs and its relation to immunosuppression
Colby et al. Actions of spironolactone on steroidogenesis by isolated guinea pig adrenocortical cells
JPS63156725A (ja) 抗炎症剤

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050909