JP2810599B2 - 免疫炎症性疾患の治療用医薬組成物 - Google Patents
免疫炎症性疾患の治療用医薬組成物Info
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- JP2810599B2 JP2810599B2 JP4244549A JP24454992A JP2810599B2 JP 2810599 B2 JP2810599 B2 JP 2810599B2 JP 4244549 A JP4244549 A JP 4244549A JP 24454992 A JP24454992 A JP 24454992A JP 2810599 B2 JP2810599 B2 JP 2810599B2
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- immunoinflammatory
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- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は免疫炎症性疾患の治療
用、および該疾患の徴候の軽減、進行の防止または根絶
用医薬組成物に関する。
用、および該疾患の徴候の軽減、進行の防止または根絶
用医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術および課題】接触過敏症、アトピー性皮膚
炎および乾癬のような皮膚疾患は、過増殖性および炎症
性皮膚障害によって特徴付けられる。多数の人がこれら
の障害を患っており、例えば、西洋諸国において人口の
約2%が乾癬に苦しんでいる[ジボー・ブイ・エイ(Z
iboh,V.A.)、乾癬:過増殖性/炎症性皮膚疾患,薬
剤の発展研究(Psoriasis:Hyperproliferative/In
flammatory,Drug DeveropmentResearch)13:1
37〜146,(1988)]。乾癬のようなヒト皮膚
疾患は、T細胞、B細胞、単球および顆粒球による侵入
の組織病理学的に明瞭なパターンによって特徴付けられ
る。これらの白血球細胞の侵入は、分子内粘着分子の発
現ならびにサイトカインおよび化学走性因子の放出の結
果であり、順次、過形成を増加させる、非造血的に誘導
された皮膚細胞(例えば、角化細胞)によるものであ
る。
炎および乾癬のような皮膚疾患は、過増殖性および炎症
性皮膚障害によって特徴付けられる。多数の人がこれら
の障害を患っており、例えば、西洋諸国において人口の
約2%が乾癬に苦しんでいる[ジボー・ブイ・エイ(Z
iboh,V.A.)、乾癬:過増殖性/炎症性皮膚疾患,薬
剤の発展研究(Psoriasis:Hyperproliferative/In
flammatory,Drug DeveropmentResearch)13:1
37〜146,(1988)]。乾癬のようなヒト皮膚
疾患は、T細胞、B細胞、単球および顆粒球による侵入
の組織病理学的に明瞭なパターンによって特徴付けられ
る。これらの白血球細胞の侵入は、分子内粘着分子の発
現ならびにサイトカインおよび化学走性因子の放出の結
果であり、順次、過形成を増加させる、非造血的に誘導
された皮膚細胞(例えば、角化細胞)によるものであ
る。
【0003】免疫学による皮膚疾患の最近の治療は、糖
質コルチコイドのような抗炎症薬およびメトトレキセー
ト、5−フルオロウラシルおよびレチノイドのような抗
増殖剤の使用を包含する。近年、免疫抑制剤であるシク
ロスポリンAの使用が、乾癬を臨床的に改善すると報告
されている[エルリス(Ellis)、ジャーナル・オブ・
アメリカン・メディカル・アソシエーション(J.Am.
Med.Assoc.)256:3110〜3116,(198
6)]。しかしながら、乾癬におけるその有用性は、高
発生率の腎細胞毒性[エルリス(Ellis)、ニュー・イ
ングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(New En
gland J.Med.)324:277〜84,(1991)
およびシクロスポリンAを用いる治療の中止後における
再発の観察[グリフィス(Griffiths)、ジャーナル・
オブ・アメリカン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー
(J.Am.Acad.Dermatol.)23:1242〜124
7,(1990)]により制限される。
質コルチコイドのような抗炎症薬およびメトトレキセー
ト、5−フルオロウラシルおよびレチノイドのような抗
増殖剤の使用を包含する。近年、免疫抑制剤であるシク
ロスポリンAの使用が、乾癬を臨床的に改善すると報告
されている[エルリス(Ellis)、ジャーナル・オブ・
アメリカン・メディカル・アソシエーション(J.Am.
Med.Assoc.)256:3110〜3116,(198
6)]。しかしながら、乾癬におけるその有用性は、高
発生率の腎細胞毒性[エルリス(Ellis)、ニュー・イ
ングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(New En
gland J.Med.)324:277〜84,(1991)
およびシクロスポリンAを用いる治療の中止後における
再発の観察[グリフィス(Griffiths)、ジャーナル・
オブ・アメリカン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー
(J.Am.Acad.Dermatol.)23:1242〜124
7,(1990)]により制限される。
【0004】ストレプトミセス・ヒグロスコピカス(S
treptomyces hygroscopicus)によって産生される大環
状トリエン抗生物質であるラパマイシン(Rapamycin)
[米国特許第3,929,992号]が、アルブミン・ア
レルギー攻撃に応じて体液性(IgE−様)抗体の形成
を妨げ[マーテル・アール(Martel,R.)、カナディ
アン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・フ
ァーマコロジー(Can.J.Physiol.Pharm.)55:4
8(1977)]、ネズミのT−細胞活性化を阻害し
[スタルチ・エム(Staruch,M.)、FASEB 3:
3411(1989)]、組織不適合性齧歯動物におけ
る組織移植片の生存期間を長くする[モリス・アール
(Morris,R.)、メド・サイ・レス(Med.Sci.Re
s.)17:877(1989)]ことが明らかにされ
た。
treptomyces hygroscopicus)によって産生される大環
状トリエン抗生物質であるラパマイシン(Rapamycin)
[米国特許第3,929,992号]が、アルブミン・ア
レルギー攻撃に応じて体液性(IgE−様)抗体の形成
を妨げ[マーテル・アール(Martel,R.)、カナディ
アン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・フ
ァーマコロジー(Can.J.Physiol.Pharm.)55:4
8(1977)]、ネズミのT−細胞活性化を阻害し
[スタルチ・エム(Staruch,M.)、FASEB 3:
3411(1989)]、組織不適合性齧歯動物におけ
る組織移植片の生存期間を長くする[モリス・アール
(Morris,R.)、メド・サイ・レス(Med.Sci.Re
s.)17:877(1989)]ことが明らかにされ
た。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、抗免疫炎症有
効量のラパマイシンおよび医薬上許容される担体からな
る、免疫炎症性皮膚または腸疾患の治療を必要とする哺
乳動物における該疾患の治療用医薬組成物を提供するも
のである。特に、ラパマイシンは、炎症性皮膚および腸
疾患の徴候の軽減、進行の防止または根絶に有用であ
る。同様に、ラパマイシンは、乾癬、アトピー性皮膚
炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔
癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、
血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症(cutane
ous eosinphilia)などの皮膚疾患および炎症性腸疾患
のような腸疾患の治療に有用である。
効量のラパマイシンおよび医薬上許容される担体からな
る、免疫炎症性皮膚または腸疾患の治療を必要とする哺
乳動物における該疾患の治療用医薬組成物を提供するも
のである。特に、ラパマイシンは、炎症性皮膚および腸
疾患の徴候の軽減、進行の防止または根絶に有用であ
る。同様に、ラパマイシンは、乾癬、アトピー性皮膚
炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔
癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、
血管性浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症(cutane
ous eosinphilia)などの皮膚疾患および炎症性腸疾患
のような腸疾患の治療に有用である。
【0006】皮膚および腸疾患に対するラパマイシンの
効果が、哺乳動物にて観察される皮膚および腸免疫炎症
性疾患を模倣する2種のイン・ビボ標準動物薬理試験法
にて確立された。用いた方法および得られた結果を次に
示す。
効果が、哺乳動物にて観察される皮膚および腸免疫炎症
性疾患を模倣する2種のイン・ビボ標準動物薬理試験法
にて確立された。用いた方法および得られた結果を次に
示す。
【0007】第1のイン・ビボ標準薬理試験法では、ウ
ェブスター(Webster)マウスにおけるテトラデカノイ
ルホルボールアセテート(tetradecanoylphorbol aceta
te)(TPA)誘発の耳浮腫の予防により測定されるよ
うに、皮膚炎症に対するラパマイシンの効果を測定し
た。さらに、シクロホスファミド(cyclophosphamid
e)、シクロスポリン(cyclosporin)A(CsA)、イ
ンドメタシン(indomethacin)およびBW755Cも比
較のため評価した。用いた方法を以下に簡単に記載す
る。
ェブスター(Webster)マウスにおけるテトラデカノイ
ルホルボールアセテート(tetradecanoylphorbol aceta
te)(TPA)誘発の耳浮腫の予防により測定されるよ
うに、皮膚炎症に対するラパマイシンの効果を測定し
た。さらに、シクロホスファミド(cyclophosphamid
e)、シクロスポリン(cyclosporin)A(CsA)、イ
ンドメタシン(indomethacin)およびBW755Cも比
較のため評価した。用いた方法を以下に簡単に記載す
る。
【0008】雌のスイス・ウェブスター(Swiss Webs
ter)マウス(バックシャー(Buckshire);8週齢)
を6群に分けた。テトラデカノイルホルボールアセテー
ト(TPA)を200μg/mlの濃度でアセトンに溶
かした。各マウスの右耳に4μg/耳のTPAを与え
た。これらの炎症の最適下限の用量を、10μl容量の
自動ピペットにより該耳の内および外側の両面に塗布し
た。左(対照)にアセトンまたはビヒクルを与えた。薬
剤を局所的にアセトン中にて塗布し、ある場合には、ア
セトンで希釈する前に、95%エタノールを用いて薬剤
を可溶化させた。薬剤の局所レジメは以下のとおりであ
った:薬剤をTPAでの処理の30分後に与えた。オジ
テスト・カリパス(Oditest caliper)を用いて浮腫測
定を行った。通常、TPA塗布の4時間後、0.01m
mの単位にて左右の耳の厚さを測定した。耳浮腫は、右
の耳(処理した耳)から左の耳(ビヒクル対照)の厚さ
を減ずることにより算定した。
ter)マウス(バックシャー(Buckshire);8週齢)
を6群に分けた。テトラデカノイルホルボールアセテー
ト(TPA)を200μg/mlの濃度でアセトンに溶
かした。各マウスの右耳に4μg/耳のTPAを与え
た。これらの炎症の最適下限の用量を、10μl容量の
自動ピペットにより該耳の内および外側の両面に塗布し
た。左(対照)にアセトンまたはビヒクルを与えた。薬
剤を局所的にアセトン中にて塗布し、ある場合には、ア
セトンで希釈する前に、95%エタノールを用いて薬剤
を可溶化させた。薬剤の局所レジメは以下のとおりであ
った:薬剤をTPAでの処理の30分後に与えた。オジ
テスト・カリパス(Oditest caliper)を用いて浮腫測
定を行った。通常、TPA塗布の4時間後、0.01m
mの単位にて左右の耳の厚さを測定した。耳浮腫は、右
の耳(処理した耳)から左の耳(ビヒクル対照)の厚さ
を減ずることにより算定した。
【0009】TPA誘発の耳浮腫標準薬理試験方法にて
得られた結果を以下の表に示す。
得られた結果を以下の表に示す。
【表1】 処理群 用量 平均浮腫 変化率 (mg/耳) (mm-2±SEM) 対照 − 28.3±1.1 − ラパマイシン 0.25 17.8±4.1 −37.1* ラパマイシン 1.0 12.0±2.5 −57.6* シクロホスファミド 0.25 16.5±3.1 −41.7* シクロホスファミド 1.0 15.0±2.4 −47.0* シクロスポリンA 0.25 23.8±2.0 −15.9 シクロスポリンA 1.0 26.0±1.3 −7.1 インドメタシン 0.5 12.0±2.3 −57.6* BW755C 0.5 12.0±2.4 −57.6* BW755C 1.0 12.7±1.4 −55.1* *;対照のマウスと統計的に有意な(p≦0.05)差異
【0010】この標準薬理試験方法の結果は、ラパマイ
シンが有意に(p≦0.05)TPAの局所投与後の急
性炎症反応を妨げることを示した。典型的には、ラパマ
イシンと比較した免疫抑制剤のシクロスポリンAが、非
常に低い程度で炎症反応を予防した。
シンが有意に(p≦0.05)TPAの局所投与後の急
性炎症反応を妨げることを示した。典型的には、ラパマ
イシンと比較した免疫抑制剤のシクロスポリンAが、非
常に低い程度で炎症反応を予防した。
【0011】第2のイン・ビボ標準薬理試験法では、マ
ウスの耳のオキサゾロン(oxazolone)誘発の接触過敏
症の防止に対するラパマイシンの効果を測定した。この
試験方法は、哺乳動物の皮膚および腸の免疫炎症性疾患
にて観察される炎症反応を模倣する。以下に、用いた方
法および得られた結果を簡単に記載する。さらに、デキ
サメタゾン(dexamethasone)およびシクロスポリンA
を比較のために評価した。
ウスの耳のオキサゾロン(oxazolone)誘発の接触過敏
症の防止に対するラパマイシンの効果を測定した。この
試験方法は、哺乳動物の皮膚および腸の免疫炎症性疾患
にて観察される炎症反応を模倣する。以下に、用いた方
法および得られた結果を簡単に記載する。さらに、デキ
サメタゾン(dexamethasone)およびシクロスポリンA
を比較のために評価した。
【0012】雌のスイス・ウェブスター(Swiss Webs
ter)マウス(8週齢)を6群に分け、各々の腹部を剃
った。自動ピペットを用いてその剃った腹部に2%溶液
/95%アルコール100μlを直接塗布し、円形の木
製スティックで残りのオキサゾロンを皮膚にすり込むこ
とで、該マウスをオキサゾロン(4−エトキシメチレン
−2−フェニル−オキサゾール−5−オン)に感作させ
た。感作の6日後、2%オキサゾロン溶液/95%アル
コール20μlを右耳(各面に10μlずつ)に、アル
コール20μlを単独で左耳に塗布することで、各マウ
スを攻撃した。局所塗布用の化合物をアセトン中に調製
し、攻撃の30分後に右耳に投与し、アセトン(ビヒク
ル)を左耳に塗布した。経口投与用の化合物を0.5%
メチルセルロース0.5mlに懸濁させ、攻撃の10分
前に投与した。両耳の耳の厚さを、オジテスト・カリパ
スを用い、攻撃の24時間および48時間後に(mm×
10-2)の単位にて測定した。浮腫は、右耳の厚さから
左耳の厚さを減ずることにより算定した。薬剤効果は、
各時間での対照からの変化率を算定することにより決定
した。以下の結果を得た。
ter)マウス(8週齢)を6群に分け、各々の腹部を剃
った。自動ピペットを用いてその剃った腹部に2%溶液
/95%アルコール100μlを直接塗布し、円形の木
製スティックで残りのオキサゾロンを皮膚にすり込むこ
とで、該マウスをオキサゾロン(4−エトキシメチレン
−2−フェニル−オキサゾール−5−オン)に感作させ
た。感作の6日後、2%オキサゾロン溶液/95%アル
コール20μlを右耳(各面に10μlずつ)に、アル
コール20μlを単独で左耳に塗布することで、各マウ
スを攻撃した。局所塗布用の化合物をアセトン中に調製
し、攻撃の30分後に右耳に投与し、アセトン(ビヒク
ル)を左耳に塗布した。経口投与用の化合物を0.5%
メチルセルロース0.5mlに懸濁させ、攻撃の10分
前に投与した。両耳の耳の厚さを、オジテスト・カリパ
スを用い、攻撃の24時間および48時間後に(mm×
10-2)の単位にて測定した。浮腫は、右耳の厚さから
左耳の厚さを減ずることにより算定した。薬剤効果は、
各時間での対照からの変化率を算定することにより決定
した。以下の結果を得た。
【0013】
【表2】 化合物 用量 経路 浮腫 変化率 (mm×10-2±SE) 対照 34.7±2.9 非感作 4.2±1.3 ラパマイシン 20mg/kg 経口 26.8±5.6 −22.6 ラパマイシン 0.5mg/耳 局所 9.7±3.4 −72.1* シクロスポリンA 50mg/kg 経口 27.5±3.9 −20.7 シクロスポリンA 1.0mg/耳 局所 4.7±1.5 −86.5* デキサメタゾン 1mg/kg 経口 25.8±4.2 −25.5 デキサメタゾン 0.1mg/耳 局所 1.2±0.4 −96.6*
【0014】皮膚および腸の免疫炎症性疾患を模倣する
このイン・ビボ標準薬理試験法の結果は、ラパマイシン
が、オキサゾロン誘発の炎症に応じて炎症性変化を防止
することを示した。同様の結果がデキサメタゾンおよび
シクロスポリンAで観察された。
このイン・ビボ標準薬理試験法の結果は、ラパマイシン
が、オキサゾロン誘発の炎症に応じて炎症性変化を防止
することを示した。同様の結果がデキサメタゾンおよび
シクロスポリンAで観察された。
【0015】要約すれば、これらの標準薬理試験方法の
結果は、ラパマイシンが哺乳動物の免疫炎症性皮膚およ
び腸障害を治療するのに有用であることを示す。同様
に、ラパマイシンは、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮
膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱
瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮
腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症などの皮膚疾患、
および炎症性腸疾患のような腸疾患の治療に有用であ
る。
結果は、ラパマイシンが哺乳動物の免疫炎症性皮膚およ
び腸障害を治療するのに有用であることを示す。同様
に、ラパマイシンは、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮
膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱
瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮
腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症などの皮膚疾患、
および炎症性腸疾患のような腸疾患の治療に有用であ
る。
【0016】ラパマイシンは、イン・ビトロおよびイン
・ビボの両方において、シクロスポリンAと共同的に作
用することが明らかにされた。例えば、カーン(Kaha
n)は、ラパマイシンが、植物性赤血球凝集素、抗−C
D3モノクローナル抗体および混合リンパ球反応による
ヒト辺縁リンパ球の活性化に対して、シクロスポリンA
の阻害効果を有意に増加させることを明らかにした。シ
クロスポリンAは、IL−2およびIL−6リンフォカ
イン依存性細胞株の増殖に対するラパマイシンの効果を
強化した。加えて、ラパマイシン/シクロスポリンの組
み合わせは、各々が個々に非効果的である濃度で、異所
性の心臓移植片に対するラットの拒絶反応の免疫抑制作
用を発揮させた。[トランスプランテーション(Trans
plantation),51:232(1991)]。同様に、
ラパマイシンはまた、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮
膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱
瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮
腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症などの皮膚疾患、
および炎症性腸疾患のような腸疾患の治療に、シクロス
ポリンAと組み合わせて用いることができる。
・ビボの両方において、シクロスポリンAと共同的に作
用することが明らかにされた。例えば、カーン(Kaha
n)は、ラパマイシンが、植物性赤血球凝集素、抗−C
D3モノクローナル抗体および混合リンパ球反応による
ヒト辺縁リンパ球の活性化に対して、シクロスポリンA
の阻害効果を有意に増加させることを明らかにした。シ
クロスポリンAは、IL−2およびIL−6リンフォカ
イン依存性細胞株の増殖に対するラパマイシンの効果を
強化した。加えて、ラパマイシン/シクロスポリンの組
み合わせは、各々が個々に非効果的である濃度で、異所
性の心臓移植片に対するラットの拒絶反応の免疫抑制作
用を発揮させた。[トランスプランテーション(Trans
plantation),51:232(1991)]。同様に、
ラパマイシンはまた、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮
膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱
瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮
腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症などの皮膚疾患、
および炎症性腸疾患のような腸疾患の治療に、シクロス
ポリンAと組み合わせて用いることができる。
【0017】ラパマイシンを、単独でまたはシクロスポ
リンAと組み合わせて、免疫炎症性皮膚および腸疾患の
治療に用いる場合、該化合物を該治療を必要とする哺乳
動物にニートでまたは医薬担体と一緒に処方することが
できる。該医薬担体は固体または液体であってもよい。
リンAと組み合わせて、免疫炎症性皮膚および腸疾患の
治療に用いる場合、該化合物を該治療を必要とする哺乳
動物にニートでまたは医薬担体と一緒に処方することが
できる。該医薬担体は固体または液体であってもよい。
【0018】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤−崩壊剤としても作用し得る1種以上の物質を
含有してもよく、カプセル化物質とすることもできる。
粉末において、該担体は微細化した固体であり、微細化
した活性成分と混合したものである。錠剤において、活
性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特性を有する担体
と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。該粉末
および錠剤は、好ましくは、活性成分を99%まで含有
する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、デ
キストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ
ビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹
脂を包含する。
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤−崩壊剤としても作用し得る1種以上の物質を
含有してもよく、カプセル化物質とすることもできる。
粉末において、該担体は微細化した固体であり、微細化
した活性成分と混合したものである。錠剤において、活
性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特性を有する担体
と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。該粉末
および錠剤は、好ましくは、活性成分を99%まで含有
する。適当な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、デ
キストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ
ビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹
脂を包含する。
【0019】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルショ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油または脂肪のような医薬上
許容される液体担体に溶解または懸濁させることができ
る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、
甘味剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、
粘度調節剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の
適当な医薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与
用液体担体の適当な例は、水(前記の添加剤、例えば、
セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム溶液を一部に含有する)、アルコール
(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリ
コールを包含する)およびそれらの誘導体、ならびに油
類(例えば、分別ココナッツ油および落花生油)を包含
する。非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸
エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エ
ステルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投
与用の滅菌液体形組成物において有用である。加圧組成
物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬
上許容される噴射剤とすることができる。
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油または脂肪のような医薬上
許容される液体担体に溶解または懸濁させることができ
る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、
甘味剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、
粘度調節剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の
適当な医薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与
用液体担体の適当な例は、水(前記の添加剤、例えば、
セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム溶液を一部に含有する)、アルコール
(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリ
コールを包含する)およびそれらの誘導体、ならびに油
類(例えば、分別ココナッツ油および落花生油)を包含
する。非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸
エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エ
ステルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投
与用の滅菌液体形組成物において有用である。加圧組成
物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬
上許容される噴射剤とすることができる。
【0020】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。さらに、該化合物は液体または固体組
成物形のいずれかで経口投与することもできる。
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。さらに、該化合物は液体または固体組
成物形のいずれかで経口投与することもできる。
【0021】ラパマイシンは、単独でまたはシクロスポ
リンAと組み合わせて、通常の坐剤形にて直腸投与して
もよい。鼻腔内または気管支内の吸入または通気による
投与の場合、本発明の化合物は、水溶液または一部水溶
液に処方し、ついでそれをエアロゾル形にて用いること
ができる。さらに、本発明の化合物は、活性化合物と、
該活性化合物に対して不活性で、皮膚に対して非毒性
で、全身性吸収用薬剤を皮膚を介して血流中に送達させ
る担体とを含有する経皮パッチの使用により経皮的に投
与してもよい。該担体は、クリームおよび軟膏、ペース
ト、ゲルならびに閉塞装置のようなかなり多数の形態と
することもできる。該クリームおよび軟膏は、粘性液体
または油中水または水中油型のいずれかの半固体エマル
ジョンとすることができる。該活性成分含有の石油また
は親水性石油に分散させた吸収性粉末からなるペースト
もまた適当である。活性成分を担体と共にまたはなしで
含有するリザバーを覆っている半透膜または活性成分含
有のマトリックスのような種々の閉塞装置を用い、該活
性成分を血流中に放出してもよい。他の閉塞装置も文献
から公知である。
リンAと組み合わせて、通常の坐剤形にて直腸投与して
もよい。鼻腔内または気管支内の吸入または通気による
投与の場合、本発明の化合物は、水溶液または一部水溶
液に処方し、ついでそれをエアロゾル形にて用いること
ができる。さらに、本発明の化合物は、活性化合物と、
該活性化合物に対して不活性で、皮膚に対して非毒性
で、全身性吸収用薬剤を皮膚を介して血流中に送達させ
る担体とを含有する経皮パッチの使用により経皮的に投
与してもよい。該担体は、クリームおよび軟膏、ペース
ト、ゲルならびに閉塞装置のようなかなり多数の形態と
することもできる。該クリームおよび軟膏は、粘性液体
または油中水または水中油型のいずれかの半固体エマル
ジョンとすることができる。該活性成分含有の石油また
は親水性石油に分散させた吸収性粉末からなるペースト
もまた適当である。活性成分を担体と共にまたはなしで
含有するリザバーを覆っている半透膜または活性成分含
有のマトリックスのような種々の閉塞装置を用い、該活
性成分を血流中に放出してもよい。他の閉塞装置も文献
から公知である。
【0022】ラパマイシンは、単独でまたはシクロスポ
リンAと組み合わせて、0.1〜5%、好ましくは2%
の活性化合物を含有する医薬上許容されるビヒクルとの
処方により、溶液、クリームまたはローションのように
局所的に投与してもよい。
リンAと組み合わせて、0.1〜5%、好ましくは2%
の活性化合物を含有する医薬上許容されるビヒクルとの
処方により、溶液、クリームまたはローションのように
局所的に投与してもよい。
【0023】必要な用量は、用いる個々の組成物、投与
経路、存在する徴候の激しさおよび治療すべき個々の患
者で変化する。標準薬理試験方法にて得られた結果に基
づいて、活性成分(ラパマイシン単独でまたはシクロス
ポリンAとの組み合わせのいずれか)の計画された1日
の用量は0.001〜100mg/kg、好ましくは
0.1〜50mg/kg、さらに好ましくは0.3〜2
5mg/kgである。治療は、一般に、化合物の最適用
量よりも少ない用量で始められる。その後、その環境
下、最適の効果が得られるまで用量を増加させる;経
口、非経口、鼻腔または気管支内投与用の正確な用量
は、治療される個々の患者の経験に基づいて顧問医によ
って決定される。一般に、ラパマイシンは、いずれの有
害または危険な副作用を引き起こすことなく効果的な結
果を付与する濃度で投与することが最も望ましく、単一
のユニット投与として、または所望により、用量を一日
を通して適当な回数で投与される都合のよいサブユニッ
トに分けて投与してもよい。
経路、存在する徴候の激しさおよび治療すべき個々の患
者で変化する。標準薬理試験方法にて得られた結果に基
づいて、活性成分(ラパマイシン単独でまたはシクロス
ポリンAとの組み合わせのいずれか)の計画された1日
の用量は0.001〜100mg/kg、好ましくは
0.1〜50mg/kg、さらに好ましくは0.3〜2
5mg/kgである。治療は、一般に、化合物の最適用
量よりも少ない用量で始められる。その後、その環境
下、最適の効果が得られるまで用量を増加させる;経
口、非経口、鼻腔または気管支内投与用の正確な用量
は、治療される個々の患者の経験に基づいて顧問医によ
って決定される。一般に、ラパマイシンは、いずれの有
害または危険な副作用を引き起こすことなく効果的な結
果を付与する濃度で投与することが最も望ましく、単一
のユニット投与として、または所望により、用量を一日
を通して適当な回数で投与される都合のよいサブユニッ
トに分けて投与してもよい。
【0024】
【発明の効果】本発明によれば、免疫炎症性皮膚または
腸疾患の治療、および該徴候の軽減、進行の防止および
根絶に有用なラパマイシン含有の医薬組成物が得られ
る。
腸疾患の治療、および該徴候の軽減、進行の防止および
根絶に有用なラパマイシン含有の医薬組成物が得られ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クレイグ・ユージーン・コーフィールド アメリカ合衆国08536ニュージャージー 州プレインズボロ、ラベンズ・クレス ト・ドライブ30−08番 (72)発明者 ジョン・ヘンリー・マッサー アメリカ合衆国94501カリフォルニア州 アラメダ、パシフィック・マリーナ、マ リーナ・ビュー・タワーズ(番地の表示 なし) アパートメント602 (72)発明者 スレンドラ・ネイス・セーガル アメリカ合衆国08540ニュージャージー 州プリンストン、セイレ・ドライブ4番 (56)参考文献 米国特許5023263(US,A)
Claims (12)
- 【請求項1】 抗免疫炎症有効量のラパマイシンおよび
医薬上許容される担体からなることを特徴とする、免疫
炎症性皮膚または腸疾患の治療を必要とする哺乳動物に
おける該疾患の治療用医薬組成物。 - 【請求項2】 免疫炎症性疾患が皮膚疾患である請求項
1記載の組成物。 - 【請求項3】 皮膚疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎、接
触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天
疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性
浮腫、脈管炎、紅斑または皮膚好酸球増加症である請求
項2記載の組成物。 - 【請求項4】 免疫炎症性疾患が腸疾患である請求項1
記載の組成物。 - 【請求項5】 抗免疫炎症有効量のラパマイシンおよび
医薬上許容される担体からなることを特徴とする、免疫
炎症性皮膚または腸疾患の徴候の軽減、進行の防止また
は根絶を必要とする哺乳動物における該疾患の徴候の軽
減、進行の防止または根絶用医薬組成物。 - 【請求項6】 皮膚疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎、接
触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天
疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性
浮腫、脈管炎、紅斑または皮膚好酸球増加症である請求
項5記載の組成物。 - 【請求項7】 抗免疫炎症有効量のラパマイシンとシク
ロスポリンAの組み合わせおよび医薬上許容される担体
からなることを特徴とする、免疫炎症性皮膚または腸疾
患の治療を必要とする哺乳動物における該疾患の治療用
医薬組成物。 - 【請求項8】 免疫炎症性疾患が皮膚疾患である請求項
7記載の組成物。 - 【請求項9】 皮膚疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎、接
触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天
疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性
浮腫、脈管炎、紅斑または皮膚好酸球増加症である請求
項8記載の組成物。 - 【請求項10】 免疫炎症性疾患が腸疾患である請求項
7記載の組成物。 - 【請求項11】 抗免疫炎症有効量のラパマイシンとシ
クロスポリンAの組み合わせおよび医薬上許容される担
体からなることを特徴とする、免疫炎症性皮膚または腸
疾患の徴候の軽減、進行の防止または根絶を必要とする
哺乳動物における該疾患の徴候の軽減、進行の防止また
は根絶用医薬組成物。 - 【請求項12】 皮膚疾患が乾癬、アトピー性皮膚炎、
接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、
天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管
性浮腫、脈管炎、紅斑または皮膚好酸球増加症である請
求項11記載の組成物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US76112091A | 1991-09-17 | 1991-09-17 | |
US761120 | 1991-09-17 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05194529A JPH05194529A (ja) | 1993-08-03 |
JP2810599B2 true JP2810599B2 (ja) | 1998-10-15 |
Family
ID=25061205
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4244549A Expired - Fee Related JP2810599B2 (ja) | 1991-09-17 | 1992-09-14 | 免疫炎症性疾患の治療用医薬組成物 |
Country Status (23)
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---|---|
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JP (1) | JP2810599B2 (ja) |
KR (1) | KR100299394B1 (ja) |
AT (1) | ATE151289T1 (ja) |
AU (1) | AU659868B2 (ja) |
CA (1) | CA2078379C (ja) |
CZ (1) | CZ281900B6 (ja) |
DE (1) | DE69218864T2 (ja) |
DK (1) | DK0533433T3 (ja) |
ES (1) | ES2100297T3 (ja) |
GR (1) | GR3023680T3 (ja) |
HK (1) | HK108697A (ja) |
HU (1) | HU211112B (ja) |
IL (3) | IL117640A (ja) |
MX (1) | MX9205202A (ja) |
NZ (2) | NZ328124A (ja) |
PH (1) | PH30270A (ja) |
SG (1) | SG43126A1 (ja) |
SK (1) | SK279521B6 (ja) |
TW (1) | TW212759B (ja) |
UA (1) | UA27742C2 (ja) |
ZA (1) | ZA927010B (ja) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
JP2741285B2 (ja) * | 1992-05-22 | 1998-04-15 | 千寿製薬株式会社 | 緑内障治療剤 |
US5489680A (en) * | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5480988A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5434260A (en) * | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5480989A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
AT408520B (de) * | 1993-05-27 | 2001-12-27 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Galenische formulierungen |
US6204243B1 (en) | 1993-09-01 | 2001-03-20 | Novatis Ag | Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis |
DE4329503A1 (de) * | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa |
JP4105761B2 (ja) * | 1993-11-19 | 2008-06-25 | アボット・ラボラトリーズ | ラパミシン(マクロライド)の半合成類似体免疫調節剤 |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
US5389639A (en) * | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
US5525610A (en) * | 1994-03-31 | 1996-06-11 | American Home Products Corporation | 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof |
US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
US5463048A (en) * | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
WO1996006847A1 (en) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Pfizer Inc. | Process for preparing demethylrapamycins |
US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
US5496832A (en) * | 1995-03-09 | 1996-03-05 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiac inflammatory disease |
BE1009856A5 (fr) * | 1995-07-14 | 1997-10-07 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule. |
US5912224A (en) * | 1996-02-22 | 1999-06-15 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for enhancing cellular response to TGF-β ligands |
ATE340586T1 (de) * | 1996-07-30 | 2006-10-15 | Novartis Pharma Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der transplantatabstossung sowie der autoimmun- oder entzündlichen zustände |
AU4919597A (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-22 | American Home Products Corporation | Synergistic composition comprising rapamycin and calcitriol |
DE19844397A1 (de) * | 1998-09-28 | 2000-03-30 | Hilti Ag | Abrasive Schneidkörper enthaltend Diamantpartikel und Verfahren zur Herstellung der Schneidkörper |
US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
EP1319008B1 (en) | 2000-09-19 | 2008-10-15 | Wyeth | Water soluble rapamycin esters |
US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
US20040018228A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
TWI286074B (en) | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
KR20020050135A (ko) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | 조명재 | 피부 주름 예방 및 완화를 목적으로 하는 피부 외용 조성물 |
TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
ZA200603888B (en) * | 2001-06-01 | 2007-05-30 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
US6680330B2 (en) | 2001-08-22 | 2004-01-20 | Wyeth | Rapamycin dialdehydes |
DE60206512T2 (de) | 2001-08-22 | 2006-06-22 | Wyeth | Rapamycin 29-enole |
US6641611B2 (en) * | 2001-11-26 | 2003-11-04 | Swaminathan Jayaraman | Therapeutic coating for an intravascular implant |
IL162734A0 (en) | 2002-02-01 | 2005-11-20 | Ariad Gene Therapeutics Inc | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
DE60319118T2 (de) * | 2002-07-30 | 2009-02-05 | Wyeth | Parenterale formulierungen mit einem rapamycin hydroxyester |
EP1389480A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-18 | Mondobiotech Interferon SA | Therapeutical use of guanylhydrazones for the inhibition of CD83 dependent processes and dendritic cell maturation |
US20040077677A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-04-22 | Wyeth | Oral formulations |
AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
UA83484C2 (uk) * | 2003-03-05 | 2008-07-25 | Уайт | Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція |
KR20060006058A (ko) * | 2003-04-22 | 2006-01-18 | 와이어쓰 | 항신생물성 배합물 |
US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
EP1691744A4 (en) * | 2003-11-13 | 2007-12-26 | Combinatorx Inc | METHOD AND REAGENTS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES |
CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
US7151085B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-12-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic methods using cyclosporine components |
US7135455B2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-11-14 | Allergan, Inc | Methods for the therapeutic use of cyclosporine components |
CN102579467A (zh) | 2005-11-14 | 2012-07-18 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 雷帕霉素衍生物在治疗癌症中的用途 |
US20100081681A1 (en) * | 2006-08-16 | 2010-04-01 | Blagosklonny Mikhail V | Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases |
JP6049160B2 (ja) | 2006-09-13 | 2016-12-27 | エリクシアー メディカル コーポレイション | 大環状ラクトン化合物およびその使用方法 |
US20080108695A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-08 | Alcon Manufacturing Ltd. | Method of Treating Asthma, Allergic Rhinitis, and Skin Disorders |
WO2008063563A2 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-29 | Transderm, Inc. | Methods of treating keratin hyperproliferation disorders using mtor inhibitors |
BRPI0919794A2 (pt) * | 2008-10-03 | 2015-12-15 | Elixir Medical Corp | dispositivo para uso intracorpóreo, e, composto |
EA023244B1 (ru) | 2009-04-10 | 2016-05-31 | Хаян Ки | Способ предотвращения старения клеток |
ES2797376T3 (es) | 2013-01-24 | 2020-12-02 | Palvella Therapeutics Inc | Composiciones para la administración transdérmica de inhibidores de mTOR |
WO2015056160A1 (en) * | 2013-10-14 | 2015-04-23 | Izun Pharmaceuticals Ltd. | Methods for treatment of m-tor inhibitor-associated stomatitis |
HUP1400075A2 (hu) | 2014-02-14 | 2015-08-28 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Sirolimus és származékainak komplexei, elõállítása és gyógyszerészeti kompozíciói |
US20160184279A1 (en) * | 2014-12-10 | 2016-06-30 | Transderm, Inc. | METHODS OF TREATING PAIN AND/OR ITCH WITH SMALL MOLECULE INHIBITORS TARGETING AN mTOR PATHWAY |
CN115645534A (zh) | 2015-09-24 | 2023-01-31 | 德雷克塞尔大学 | 治疗或预防皮肤障碍的新型组合物和方法 |
IL302385B1 (en) | 2017-01-06 | 2024-02-01 | Palvella Therapeutics Inc | Non-aqueous preparations of mTOR inhibitors and methods of use |
US10456383B2 (en) * | 2017-06-01 | 2019-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeted approach in the management of Epidermolysis bullosa |
EP3817743A4 (en) | 2018-07-02 | 2022-07-06 | Palvella Therapeutics, Inc. | ANHYDROUS COMPOSITIONS OF MTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE |
BR112021003497A2 (pt) * | 2018-08-30 | 2021-05-18 | Chemistryrx. | composições contendo sirolimo |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5023263A (en) | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
US4023264A (en) * | 1976-06-21 | 1977-05-17 | Littelfuse, Inc. | Method of making miniature plug-in fuses of different fuse ratings |
PH26083A (en) * | 1987-11-09 | 1992-02-06 | Sandoz Ltd | 11, 28-dioxa-4-azatricyclo [22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them and method of use thereof |
US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
AU658577B2 (en) * | 1990-08-10 | 1995-04-27 | Smithkline Beecham Corporation | Immunosuppressive compositions |
US5023262A (en) * | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
-
1992
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US5023263A (en) | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
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IL103189A0 (en) | 1993-02-21 |
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