BR112021003497A2 - composições contendo sirolimo - Google Patents
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Abstract
composições contendo sirolimo. composições e métodos para tratar lesões de pele usando agentes antifúngicos administrados topicamente, como peptídeos cíclicos, incluindo ciclosporina, tacrolimo, tresperimo, pimecrolimo, sirolimo (rapamicina), everolimo, laflunimo, laquinimod, derivados de imiquimode, ésteres, sais e semelhantes e combinações dos mesmos.
Description
[0001] Este pedido reivindica a prioridade do Documento Provisório U.S. Nº 62/724.642, depositado em 30 de agosto de 2018, intitulado "Sirolimus Containing Compositions" e Documento Provisório U.S. Nº 62/790.149, depositado em 9 de janeiro de 2019, intitulado "Sirolimus Containing Compositions", cujas totalidades são incorporadas neste documento a título de referência. PARTICIPAÇÃO GOVERNAMENTAL: NÃO APLICÁVEL PARTES DE UM ACORDO DE PESQUISA CONJUNTA:
[0002] Várias modalidades são direcionadas a métodos para tratar doenças de pele, afecções ou distúrbios ou sintomas dos mesmos, incluindo a etapa de administração tópica a um sujeito em necessidade de tratamento de uma composição compreendendo até cerca de 5% (p/p) de um peptídeo cíclico e uma base. Em algumas modalidades, o peptídeo cíclico pode ser, por exemplo, ciclosporina, tacrolimo, tresperimo, pimecrolimo, sirolimo (rapamicina), everolimo, laflunimo, laquinimod, derivados de imiquimode, ésteres, sais e combinações dos mesmos, e em certas modalidades, o peptídeo cíclico pode ser sirolimo.
[0003] Em algumas modalidades, a base pode ser uma base de creme, e a doença, afecção ou distúrbio de pele ou sintomas dos mesmos são selecionados a partir do grupo que consiste em angiofibromas associados à esclerose tuberosa, angiofibromas, tricoepiteliomas, lesões da pele associadas à síndrome de Birt-Hogg-Dube, da pele do rosto, lesões da pele associadas à Histiocitose de Células de Langerhans e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a base pode ser uma base lipossomal, e a doença, afecção ou distúrbio da pele ou sintomas dos mesmos são selecionados a partir do grupo que consiste em tumores e más-formações vasculares, Manchas cor Vinho do Porto, sarcoma de Kaposi, nevos epidérmicos, hemangiomas resistentes a tratamento e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a base pode ser uma pomada sem água e a lesão da pele é epidermólise bolhosa. Em algumas modalidades, a base pode ser uma pomada sem água e o paciente apresenta pele sensível, pele frágil e semelhantes ou combinações das mesmas. Em algumas modalidades, a base pode ser uma base de creme hidratante e o paciente apresenta pele sensível e, em certas modalidades, a base pode ser uma base de creme hidratante e o paciente é um recém-nascido ou bebê. DESCRIÇÃO DOS DESENHOS: NÃO APLICÁVEL
[0004] Vários aspectos serão descritos agora mais detalhadamente doravante. Tais aspectos podem, no entanto, ser incorporados em muitas formas diferentes e não devem ser interpretados como limitados às modalidades estabelecidas neste documento; em vez disso, essas modalidades são fornecidas de modo que esta divulgação seja minuciosa e completa, e transmita totalmente seu escopo para aqueles versados na técnica.
[0005] Quando uma faixa de valores é fornecida, pretende-se que cada valor intermediário entre o limite superior e inferior dessa faixa e qualquer outro valor declarado ou intermediário nessa faixa declarada seja abrangido pela divulgação. Por exemplo, se uma faixa de 1 ml a 8 ml for declarada, 2 ml, 3 ml, 4 ml, 5 ml, 6 ml e 7 ml também se destinam a ser divulgados explicitamente, bem como a faixa de valores de maior que ou igual a 1 ml e a faixa de valores de menor que ou igual a 8 ml.
[0006] Todas as percentagens, partes e razões são baseadas no peso total das composições tópicas e todas as medições feitas são a cerca de 25 ºC, a menos que especificado de outra forma.
[0007] As formas singulares "um", "uma" e “o/a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Assim, por exemplo, referência a um "polímero" inclui um único polímero, bem como dois ou mais polímeros iguais ou diferentes; referência a um "excipiente" inclui um único excipiente, bem como dois ou mais excipientes iguais ou diferentes, e semelhantes.
[0008] A palavra "cerca de", quando imediatamente anterior a um valor numérico, significa uma faixa de mais ou menos 10% desse valor, por exemplo, "cerca de 50" significa 45 a 55, "cerca de 25.000" significa
22.500 a 27.500 etc., a menos que o contexto da divulgação indique o contrário, ou seja inconsistente com tal interpretação. Por exemplo, em uma lista de valores numéricos, como "cerca de 49”, “cerca de 50”, “cerca de 55”, “cerca de 50“ significa uma faixa que se estende a menos da metade do(s) intervalo(s) entre os valores anterior e subsequente, por exemplo, mais de 49,5 para menos de 52,5. Além disso, as frases "menor do que cerca de" um valor ou "maior do que cerca de" um valor devem ser entendidas em vista da definição do termo "cerca de" fornecido neste documento.
[0009] Os termos "administra", “administrar" ou "administração", tal como utilizados neste documento, referem-se a administrar diretamente um composto (também referido como um agente de interesse) ou sal farmaceuticamente aceitável do composto (agente de interesse) ou uma composição para um sujeito.
[0010] O termo “carreador", tal como utilizado neste documento, abrange carreadores, excipientes e diluentes, significando um material, composição ou veículo, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante envolvido no carregamento ou transporte de um produto farmacêutico, cosmético ou outro agente através de uma camada de tecido, como o estrato córneo ou estrato espinhoso.
[0011] O termo "distúrbio" é usado nesta divulgação para significar, e é usado de forma intercambiável com os termos doença,
afecção ou enfermidade, a menos que indicado de outra forma.
[0012] Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamente eficaz" são usados de forma intercambiável nesta divulgação e se referem a uma quantidade de um composto que, quando administrado a um sujeito, é capaz de reduzir um sintoma de um distúrbio em um sujeito ou aumentar, reduzir, normalizar ou ajustar o crescimento, textura, aparência, cor, sensação ou hidratação da área pretendida para tratamento do tecido. A quantidade real que compreende a "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar dependendo de uma série de condições, incluindo, mas não se limitando a, a gravidade do distúrbio, o tamanho e a saúde do paciente e a via de administração. Um médico qualificado pode facilmente determinar a quantidade apropriada usando métodos conhecidos nas técnicas médicas.
[0013] A frase "farmaceuticamente aceitável" ou "cosmeticamente aceitável" é empregada neste documento para se referir a esses agentes de interesse/compostos, sais, composições, formas de dosagem etc., que são - dentro do escopo do bom julgamento médico - adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e/ou outros mamíferos sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão benefício/risco razoável. Em alguns aspectos, farmaceuticamente aceitável significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em mamíferos (por exemplo, animais) e, mais particularmente, em humanos.
[0014] O termo "sais", tal como utilizado neste documento, abrange sais farmaceuticamente aceitáveis comumente usados para formar sais de metais alcalinos de ácidos livres e para formar sais de adição de bases livres. A natureza do sal não é crítica, desde que seja farmaceuticamente aceitável. O termo "sais" também inclui solvatos de sais de adição, como hidratos, bem como polimorfos de sais de adição. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável adequados podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos não limitativos de tais ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, hidrobrômico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados a partir de ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos e heterocíclicos, por exemplo ácido fórmico, acético, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p- hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embônico (pamoico), metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, toluenossulfônico, 2-hidroxilenossulfônico, sulfanílico, ciclo- hexilaminossulfônico, algênico, 3-hidroxibutírico, galactárico e galacturônico.
[0015] Os termos "paciente" e "sujeito" são intercambiáveis e podem ser entendidos como significando qualquer organismo vivo que pode ser tratado com compostos da presente invenção. Como tal, os termos "paciente" e "sujeito" podem incluir, mas não estão limitados a, qualquer mamífero não humano, primata ou humano. Em algumas modalidades, o "paciente" ou "sujeito" é um mamífero, como camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovelhas, cavalos, primatas ou humanos. Em algumas modalidades, o paciente ou sujeito é um adulto, criança ou bebê. Em algumas modalidades, o paciente ou sujeito é um adulto ou criança humana.
[0016] O termo "tratar" é usado neste documento, por exemplo, em referência a métodos de tratamento de um distúrbio ou afecção, e geralmente inclui a administração de um composto ou composição que reduz a frequência de, ou retarda o início de, sintomas de uma afecção médica ou aumenta, reduz, normaliza ou ajusta o crescimento, textura, aparência, cor, sensação ou hidratação da área de tratamento de tecido pretendida da superfície do tecido em um sujeito em relação a um sujeito que não recebeu o composto ou composição. Isso pode incluir reverter, reduzir ou interromper os sintomas, sinais clínicos e patologia subjacente de uma afecção de forma a melhorar ou estabilizar a afecção de um sujeito. Por exemplo, no contexto de uma infecção bacteriana, microbiana, fúngica ou protozoária, "tratar" refere-se à redução da carga bacteriana, microbiana, fúngica ou protozoária e/ou melhora nos sintomas relacionados à infecção.
[0017] Conforme usado neste documento, o termo "terapêutico" significa um agente utilizado para tratar, combater, amenizar, prevenir ou melhorar uma afecção ou doença indesejada de um sujeito. Em parte, as modalidades descritas neste documento podem ser direcionadas ao tratamento de várias doenças, afecções ou distúrbios de pele ou sintomas dos mesmos, incluindo, mas não se limitando a, proliferações benignas, neoplasias, anomalias dos vasos sanguíneos superficiais (tumores e más-formações), epidermólise bolhosa, ferimentos e feridas, histiocitose de células de Langerhans, esclerose tuberosa, pré-malignidades ou malignidades da pele, bem como o enriquecimento das células imunológicas da pele. A afecção da pele pode ser um crescimento ou proliferação cutâneo(a) induzido(a) de forma viral ou não viral. A afecção da pele pode ser uma afecção inflamatória. A afecção da pele pode ser uma afecção hiperproliferativa. A afecção da pele pode ser uma afecção determinada geneticamente. A afecção da pele pode ser o envelhecimento, incluindo alterações intrínsecas e extrínsecas (por exemplo, fotoenvelhecimento (alterações induzidas pela luz ultravioleta)), alterações pigmentares, linhas finas e rítides. Em algumas modalidades, a afecção da pele pode ser selecionada a partir de lesões induzidas pelo vírus do papiloma humano, por exemplo, verrugas, verrugas comuns, verrugas palmoplantares, verrugas planas, verrugas recorrentes, verrugas recalcitrantes, verrugas virgens de tratamento, verrugas relacionadas com epidermodisplasia verruciforme, verrugas anogenitais, condiloma acuminado, displasias ou neoplasias cervicais, por exemplo, neoplasia intraepitelial cervical (CIN); lesões relacionadas com herpesvírus incluindo aquelas induzidas por HHV-1 (HSV-1), HHV-2 (HSV-2),
HHV-3 (vírus varicela-zóster) por exemplo, catapora, Herpes zóster, zona; lesões induzidas por poxvirus, por exemplo, molusco contagioso, orf; calosidade, chifres cutâneos, calos, acrocórdons, pólipos fibroepiteliais, prurigo nodular, ceratoses actínicas, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células escamosas in situ, ceratoacantoma, carcinoma de células basais, linfomas cutâneos e infiltrados linfocíticos benignos e hiperplasia da pele, acantoma de células limpas, acantoma de células grandes, acantoma epidermolítico, poroceratose, hiperceratose, ceratose pilar, ceratose liquenoide, acantose, acantose nigricante, papilomatose confluente e reticulada, nevos, incluindo, por exemplo, nevos dérmicos, nevos epidérmicos, nevos compostos, ILVEN (nevo epidérmico verrucoso linear inflamatório), nevo sebáceo, nevo comedônico e semelhantes; acne, por exemplo, acne comedonal, acne inflamatória, acne papular, acne pustular, acne cística; cistos, por exemplo, cistos epidermoides, milia, cistos triquilemais, cistos foliculares, cistos em proliferação, cistos dermoides, cistos pilonidais, cistos apócrinos, cistos écrinos, cistos sebáceos, cistos mucosos, cistos mixoides, cistos ganglionares, cistos sinoviais, cistos de pelo viloso, esteatocistoma, hidrocistoma; neoplasias anexiais, por exemplo, tricofoliculoma, fibrofoliculoma, fibroma perifolicular, tricodiscoma, nevo sebáceo, siringoma condroide, tricoepitelioma, tricoblastoma, tricoepitelioma desmoplásico, pilomatricoma, carcinoma pilomatrico, tricolemoma, carcinoma triquilemal, tumor de infundíbulo folicular, tricoadenoma, tumor pilar de proliferação, hiperplasia sebácea, adenoma sebáceo, epitelioma sebáceo, carcinoma sebáceo, siringoma, poroma, hidradenoma, hidradenoma apócrino, espiradenoma, cilindroma, nevo écrino (hamartoma écrina), adenoma papilar, adenocarcinoma papilar; proliferações melanocíticas benignas ou neoplasias, por exemplo, efilídeos, máculas café com leite, melanose de Becker, lentigos, lentigos solares, lentigo simples, lesões melanocíticas mucosas, manchas mongólicas, nevo de Ota, nevo azul, nevo melanocítico adquirido comum (nevo nevocelular, “molares”), nevos congênitos, nevo spilus, nevos recorrentes; neoplasias vasculares e perivasculares e hiperplasias reativas, por exemplo,
hemangiomas, angiomas de cereja, hemangiomas de hobnail (hemangiomas hemosideróticos direcionados), angiomas em tufos, hemangioendoteliomas, hiperplasia angiolinfoide com eosinofilia (ALHE), tumores glômicos (glomangiomas), hemangiopericitomas; neoplasmas neurais cutâneos e neuroendócrinos, por exemplo, neuromas, Schwannomas, neurofibromas, tumor do revestimento do nervo, mixoma do revestimento do nervo, neurotequeoma, tumor de células granulares; proliferações fibróticas e fibro-histiocíticas, por exemplo, acrocórdons, pólipos fibroepiteliais, fibromas, pápulas fibrosas, angiofibromas, pápulas penianas peroladas, fibromas periungueais, dermatofibromas, fibroqueratomas, fibromas escleróticos ou pleomórficos, nevos de tecido conjuntivo; cicatrizes cutâneas, hiperplasias, queloides, rosácea, infecções cutâneas por fungos, dermatófitos e mofo, onicomicose, hiperpigmentação, ritides, psoríase, melanoma maligno, ceratose seborreica, variantes da ceratose seborreica incluindo, por exemplo, nigra papulosa de dermatose, disceratose áspera/disceratoma áspero de ceratose/ceratoma folicular invertido, acroceratose verruciforme, ceratose de estuque; ou uma combinação dos mesmos.
[0018] Por meio deste, reservando-se o direito de ressalvar ou excluir qualquer membro individual de qualquer grupo, incluindo quaisquer subfaixas ou combinações de subfaixas dentro do grupo, que podem ser reivindicadas de acordo com uma faixa ou de qualquer maneira semelhante, menos do que a medida total desta divulgação pode ser reivindicada por qualquer motivo. Além disso, por meio deste, ao reservar-se o direito de ressalvar ou excluir quaisquer substituintes individuais, análogos, compostos, ligantes, estruturas ou grupos dos mesmos, ou quaisquer membros de um grupo reivindicado, menos do que a medida total desta divulgação pode ser reivindicada por qualquer motivo. Ao longo desta divulgação, várias patentes, pedidos de patentes e publicações são referenciados. As divulgações dessas patentes, pedidos de patentes e publicações em sua totalidade são incorporados nesta divulgação a título de referência, a fim de descrever mais completamente o estado da técnica como conhecido por aqueles versados na mesma a partir da data desta divulgação. Esta divulgação regerá no caso de haver qualquer inconsistência entre as patentes, pedidos de patentes e publicações citadas e esta divulgação.
[0019] Por conveniência, certos termos empregados no relatório descritivo, exemplos e reivindicações são coletados aqui. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados nesta divulgação têm os mesmos significados como comumente entendidos por alguém versado na técnica à qual esta divulgação pertence.
[0020] Sirolimo, também conhecido como rapamicina, é um macrolídeo lipofílico a partir da Streptomyces hygroscopicus. A rapamicina tem dois domínios, um de ligação que medeia a interação FKBP e outro que interage com a enzima TOR. O complexo rapamicina-FKBP atua na proteína TOR que intervém no sinal de transdução, coordenando os elementos nutrientes necessários da célula para que sua divisão progrida da fase G1 para a fase S. O tratamento com rapamicina ou a privação desses nutrientes celulares produz uma redução aguda no início da transdução, um acúmulo de glicogênio e um aumento no tamanho do vacúolo.
[0021] Várias modalidades são direcionadas a composições tópicas contendo um ou mais antibióticos, agentes antifúngicos ou combinações dos mesmos para o tratamento de lesões de pele. Em certas modalidades, o antibiótico ou agente antifúngico pode ser um peptídeo cíclico. Outras modalidades são direcionadas a métodos para o tratamento de lesões de pele que incluem a administração de uma composição tópica contendo um ou mais antibióticos, agentes antifúngicos ou combinações dos mesmos a um sujeito em necessidade de tratamento e, em algumas modalidades, os métodos podem incluir a etapa de administração de uma composição tópica contendo um ou mais peptídeos cíclicos a um sujeito em necessidade de tratamento. As composições de tais modalidades podem ser formuladas como composições tópicas e podem fornecer cicatrização de lesões da pele, redução da descoloração associada a lesões da pele e alívio dos sintomas associados a lesões da pele.
[0022] Em algumas modalidades, as composições podem conter um agente antifúngico. Os agentes antifúngicos abrangidos pela invenção não são limitados e incluem, por exemplo, peptídeos cíclicos, tais como ciclosporina, tacrolimo, tresperimo, pimecrolimo, sirolimo (rapamicina), everolimo, laflunimo, laquinimod, derivados de imiquimode, ésteres, sais e combinações dos mesmos. Em modalidades particulares, o agente antifúngico pode ser sirolimo.
[0023] Esses agentes antifúngicos podem ser fornecidos em qualquer quantidade capaz de fornecer tratamento. Por exemplo, a concentração de antibiótico nas composições de tais modalidades pode ser de até cerca de 30% (p/p) e, em algumas modalidades, a concentração do antibiótico pode ser de até cerca de 20% (p/p). Por exemplo, em algumas modalidades, a composição pode incluir cerca de 0,1% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 0,25% (p/p) a cerca de 20% (p/p), cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 15% (p/p), cerca de 1% (p/p) a cerca de 15% (p/p), cerca de 1% (p/p) a cerca de 10% (p/p), ou qualquer faixa ou concentração individual de antibiótico abrangida por essas faixas de exemplo. Em modalidades particulares, a composição pode incluir cerca de 0,25% (p/p) a cerca de 15% (p/p), cerca de 0,5% (p/p) a cerca de 10% (p/p), cerca de 0,75% (p/p) a cerca de 7,5% (p/p), cerca de 1% (p/p) a cerca de 5% (p/p), cerca de 1% (p/p) a cerca de 3% (p/p), ou qualquer faixa ou concentração individual abrangida por essas faixas de exemplo.
[0024] Em certas modalidades, as composições podem incluir uma base, como, por exemplo, petrolato branco, petrolato branco USP, geleia mineral, vaselina, petrolato amarelo, parafina leve amarela, parafina leve branca, gorduras, ceras, esteróis, vitaminas solúveis em gordura, monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos, fosfolipídeos, base plastificada de PCCA e semelhantes e combinações dos mesmos.
[0025] Em algumas modalidades, a base pode ser uma base lipossomal. As bases lipossomais são uma emulsão que inclui um componente lipofílico e um componente aquoso que pode estar na forma de uma loção, um creme, um gel ou uma pasta. Exemplos de bases lipossomais adequadas incluem PCCA Lipoderm®, Lipoderm ActiveMax™, Anidro Lipoderm e Lipoderm High Molecular Weight™ PCCA. Tais formulações de base lipossomal podem incluir, por exemplo, cerca de 60 a 80% peso/peso de água combinada com glicerina, C12-15 benzoato de alquila, estearato de glicerila, dimeticona, álcool cetearílico, glucosídeo de cetearila, poliacrilamida, álcool cetílico, silicato de alumínio de magnésio, goma xantana, aloe vera (aloe barbadensis), acetato de tocoferila (acetato de vitamina E), óleo de kernel de prunus amygadalus amara (amêndoa amarga), extrato de semente de vitis vinifera (uva), óleo de germe de triticum vulgare (trigo), palmitato de retinila (palmitato de vitamina A), palmitato de ascorbila (palmitato de vitamina C), Sistema Lipossomal de Multiemulsão Pro-Lipo, EDTA tetrassódico, fenoxietanol, hidroximetilglicinato de sódio e semelhantes e combinações dos mesmos.
[0026] Em algumas modalidades, a base pode ser uma base de creme. As bases de creme são emulsões semissólidas de óleo e água. Eles são divididos em dois tipos: cremes óleo-em-água (O/W), que são compostos de pequenas gotas de óleo dispersas em uma fase aquosa contínua, e cremes água-em-óleo (W/O), que são compostos de pequenas gotas de água dispersas em uma fase oleosa contínua. Os cremes óleo-em-água são mais confortáveis e cosmeticamente aceitáveis, pois são menos gordurosos e mais fáceis de lavar com água. Cremes água-em-óleo são mais difíceis de manusear, mas muitos fármacos que são incorporados em cremes são hidrofóbicos e serão liberados mais facilmente de um creme água-em-óleo do que um creme óleo- em-água. Os cremes água-em-óleo também são mais hidratantes, pois fornecem uma barreira oleosa a qual reduz a perda de água do estrato córneo, a camada mais externa da pele. Bases de creme tipicamente incluem água, óleo, emulsionante e agentes espessantes, como os discutidos abaixo.
[0027] Em algumas modalidades, a base pode ser uma base de creme hidratante. As bases de creme hidratante são compostas pelos mesmos componentes das bases de creme descritas acima com a adição de um emoliente ou umectante, que pode fornecer uma barreira que reduz a perda de água do estrato córneo, a camada mais externa da pele. O emoliente ou umectante em uma base de creme hidratante pode ser cera de ésteres cetílicos, álcool estearílico, álcool cetílico e glicerina, ou combinações dos mesmos.
[0028] Bases de creme de exemplo e bases de creme hidratante incluem VersaBase (PCCA); creme emoliente, creme evanescente, CeraVe, Vanicream, vitamina E; Cliniderm; Dermabase (água purificada, vaselina, óleo mineral, álcool cetoestearílico); eucerina (água, petrolato, óleo mineral, ceresina, álcool de lanolina, metilcloroisotiozolinona, metilisotiazolinona); Glaxal (WellSpring Pharmaceutical Corp., Sarasota, Fla.); creme de ácido esteárico, ou qualquer outra base de creme farmacêutica usada para formulações tópicas conhecidas dos versados na técnica.
[0029] Em algumas modalidades, a base pode ser uma base de pomada. Pomadas são composições em que óleo e água são fornecidos em uma razão de 7:1 a 2:1, de 5:1 a 3:1 ou 4:1, e em algumas modalidades, a pomada pode ou não incluir água, como Aquaphor, Pracasil e bases plastificadas. As pomadas são geralmente formuladas usando óleos, ceras, água, álcoois, produtos de petróleo, silicones, água e outros agentes para preparar formulações com várias viscosidades e propriedades de solvente. As formulações comumente utilizadas incluem base oleaginosa (Pomada Branca), base de absorção, base de emulsão W/O (base tipo Cold Cream), base de emulsão O/W (Pomada Hidrofílica), base solúvel em água, entre outras. Estas preparações são utilizadas para dissolver ou suspender substâncias ou produtos com valor medicinal ou cosmético.
[0030] A quantidade de base nas composições das modalidades pode variar e dependerá das quantidades dos outros componentes. Mais base pode ser adicionada para compensar por menores quantidades de outros componentes na formulação farmacêutica tópica desejada. Em algumas modalidades, a base pode estar presente em uma concentração de cerca de 45% (p/p) a cerca de 99,75% (p/p) da composição total, ou qualquer faixa ou concentração individual conhecida na técnica.
[0031] As composições de várias modalidades efetuam o tratamento das várias doenças de pele discutidas acima. No entanto, certas formulações são mais eficazes para o tratamento de doenças de pele específicas. Por exemplo, uma composição contendo até cerca de 2%, até cerca de 4%, ou até cerca de 5% de peptídeo cíclico, tal como sirolimo, em uma base de creme cosmético não comedogênico, hipoalergênico, sem perfume que é facilmente absorvido pela pele pode se adequar bem para o tratamento de angiofibromas associados à esclerose tuberosa, angiofibromas, tricoepiteliomas, lesões da pele associadas à síndrome de Birt-Hogg-Dube, outros supercrescimentos relacionados à pele do rosto, lesões da pele associadas à histiocitose de células de Langerhans, lúpus eritematoso cutâneo, ictiose, neurofibromas e semelhantes. Em outras modalidades, uma composição contendo até cerca de 2%, até cerca de 4% ou até cerca de 5% de peptídeo cíclico, como sirolimo, em uma base de creme lipossomal, pode ser bem adequada para tratar lesões mais profundas, como anomalias vasculares (más- formações e tumores), Manchas cor Vinho do Porto, sarcoma de Kaposi, nevos epidérmicos, hemangiomas resistentes a tratamento, leiomiomas cutâneos, acantose nigricans, papilomatose confluente e reticulada, neurofibromas, neurofibromas associados à neurofibromatose e semelhantes. Em outras modalidades, uma composição contendo até cerca de 2%, até cerca de 4% ou até cerca de 5% de peptídeo cíclico, tal como sirolimo, em uma base de pomada sem água, pode ser bem adequada para tratar epidermólise bolhosa e semelhantes ou qualquer afecção em pacientes com pele extremamente sensível ou frágil. Em ainda outras modalidades, a composição contendo até cerca de 2%, até cerca de 4% ou até cerca de 5% de peptídeo cíclico, como sirolimo, em uma base de creme hidratante, pode ser usada para tratar qualquer uma das afecções identificadas acima em pacientes com pele sensível, incluindo recém-nascidos e bebês.
[0032] As composições de várias modalidades podem estar em outras formas, incluindo formulações tópicas. As modalidades incluem, por exemplo, uma ou mais loções, espumas, linimentos, bálsamos, sabonetes, xampus e semelhantes contendo antibióticos.
[0033] Em algumas modalidades, as formulações tópicas podem estar na forma de uma loção. As loções são preparações tópicas de baixa à média viscosidade. A maioria das loções são emulsões de óleo-em- água contendo um emulsionante, como álcool cetílico, para evitar a separação dessas duas fases. As loções podem incluir fragrâncias, glicerol, vaselina, corantes, conservantes, proteínas e agentes estabilizadores.
[0034] Em algumas modalidades, as formulações tópicas podem estar na forma de uma espuma. As espumas farmacêuticas são formas de dosagem pressurizadas contendo um ou mais ingredientes ativos que, ao serem acionados pela válvula, emitem uma fina dispersão de materiais líquidos e/ou sólidos em meio gasoso. As formulações de espuma são geralmente mais fáceis de aplicar, são menos densas e se espalham mais facilmente do que outras formas de dosagem tópicas. As espumas podem ser formuladas de várias maneiras para fornecer funções emolientes ou secantes para a pele, dependendo dos constituintes da formulação. Consequentemente, esta tecnologia de entrega é uma adição útil ao espectro de formulações disponíveis para uso tópico.
[0035] Em algumas modalidades, as formulações tópicas podem estar na forma de um linimento. Linimentos ou bálsamos são formulações tópicas de viscosidade semelhante às loções e menos viscosas do que uma pomada ou creme. Os linimentos são geralmente aplicados com fricção, esfregando o linimento na pele. Os linimentos são tipicamente formulados a partir de álcool, acetona ou solventes de evaporação rápida semelhantes e podem conter compostos químicos aromáticos contrairritantes,
como salicilato de metila, resina de benzoína ou capsaicina.
[0036] Em algumas modalidades, as formulações podem estar na forma de um sabão, que são formulações que compreendem um sal de um ácido graxo. Os sabões são usados principalmente como tensoativos para lavar, banhar e limpar, mas também são usados na fiação têxtil e são componentes importantes de lubrificantes. Os sabonetes de limpeza são geralmente obtidos tratando óleos e gorduras vegetais ou animais com uma solução fortemente alcalina. Gorduras e óleos são compostos de triglicerídeos; três moléculas de ácidos graxos estão anexadas a uma única molécula de glicerol. Acredita-se que a solução alcalina, a qual é frequentemente chamada de soda cáustica (embora o termo “sabão de soda cáustica” se refira quase exclusivamente a sabões feitos com hidróxido de sódio), promove uma reação química conhecida como saponificação. Na saponificação, as gorduras são primeiro hidrolisadas em ácidos graxos livres, que então se combinam com o álcali para formar o sabão bruto. O glicerol (glicerina) geralmente é liberado e é deixado ou retirado por lavagem e recuperado como um subproduto útil, dependendo do processo empregado.
[0037] Em algumas modalidades, as formulações tópicas podem estar na forma de um xampu, que é um produto para cuidado capilar usado para a remoção de óleos, sujeira, partículas de pele, caspa, poluentes ambientais e outras partículas contaminantes que gradualmente se acumulam no cabelo. Um objetivo pode ser remover o acúmulo indesejado sem retirar tanto sebo que torne o cabelo difícil de manejar.
[0038] Em algumas modalidades, as formulações tópicas podem estar na forma de um supositório. As formulações de supositórios podem ser preparadas misturando por adição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antibiótico como discutido acima com uma base de supositório e formando supositórios a partir da mistura por adição por qualquer método de preparação de supositórios reconhecido na técnica. A base de supositório é tipicamente lipofílica e, em algumas modalidades, pode ser uma base lipofílica aprótica, como uma base lipofílica triglicerídica ou uma base parafínica compreendendo misturas de hidrocarbonetos. A base de supositório pode ter uma temperatura de fusão de cerca de 32 °C a 36 °C ou uma mistura de triglicerídeos de ácidos graxos tendo um ponto de fusão na faixa de cerca de 32 °C a 36 °C. A mistura de hidrocarbonetos pode ser preferencialmente uma mistura de parafina dura (cerca de 50 a 60%) e parafina líquida (cerca de 40 a 50%) tendo um ponto de fusão na faixa de cerca de 32 °C a 36 °C.
[0039] Em certas modalidades, a base de supositório pode ser uma mistura adjuvante sólida que é cerca de 80% a cerca de 90% em peso solúvel em água e, em algumas modalidades, a base de supositório pode incluir polietilenoglicol sólido, um polietilenogilol líquido que é solúvel no polietilenoglicol sólido, tensoativo sólido solúvel em óleo, um tensoativo solúvel em água e espermacete. As propriedades físicas dos vários ingredientes individuais, por interação, contribuem para as propriedades da composição formulada, as características que garantem extrudabilidade, dispersibilidade em água e estabilidade de armazenamento. As quantidades e proporções dos vários ingredientes da base irão variar com as quantidades dos ingredientes medicinais incorporados na mesma. Em algumas modalidades, o polietilenoglicol sólido pode ser de cerca de 23% a cerca de 35% em peso da composição total e o polietilenoglicol líquido pode ser de cerca de 10% a cerca de 13% em peso da composição total. O polietilenoglicol sólido pode ter um peso molecular de cerca de 4.000 a cerca de 6.000, e o polietilenoglicol líquido pode ter um peso molecular de cerca de 200 a cerca de 600. O tensoativo solúvel em óleo sólido pode ser cerca de 9% a cerca de 11% em peso da composição total e pode ser monoestearato de polioxietileno sorbitano (Tween 61) ou triestearato de polioxietileno sorbitano (Tween 65). O tensoativo solúvel em água pode ser cerca de 4% a cerca de 12% em peso da composição total e pode ser um produto de condensação de etileno de óxido-polipropilenoglicol. O espermacete pode ser cerca de 26% a cerca de 40% em peso da composição total. Um adjuvante sólido pode ser beta lactose, sacarose, dextrose, cloreto de sódio, sulfato de sódio e semelhantes e combinações dos mesmos e, em algumas modalidades, a formulação de supositório pode incluir um amido, tal como amido de milho, que pode ser misturado com pequenas quantidades de metilcelulose, goma de guar ou celulose de madeira purificada.
[0040] Composições de exemplo podem incluir vários componentes conhecidos. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição pode incluir um solvente, tal como álcool isopropílico, álcool benzílico, éter metílico de dipropilenoglicol, éter monometílico de hidroxitolueno dipropilenoglicol butilado, 1-metoxi 2-propanol (glysolv PM/lcinol PM), etilenoglicol monobutiléter (butil glioxolv/butil icinol), butil di glysolv (butil-icinol), Transcutol, propilenoglicol (PG), N-metil-2 pirrolidona (NMP), cloreto de metileno, éter dietílico, etanol, acetonitrila, acetato de etila, uma combinação de óleo natural; etilenoglicol, propilenoglicol, dimetil polissiloxano (DMPX), ácido oleico, ácido caprílico, 1-octanol, etanol (desnaturado ou anidro), composições lipossomais, óleos vegetais adequados, tais como derivados de Aloe vera ou óleo de semente de gergelim ou derivados dos mesmos, polímeros de acrílico, polímeros à base de borracha, polímeros à base de polissiloxano, polímeros à base de polivinilpirrolidona, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, hexametilfosforamida (HMPA), lecitina, Transfersomes® (agregados vesiculares de dois componentes), etossomos, azona, derivados de óleo de rícino, tais como óleo de rícino etoxilado, derivados de óleo de jojoba, derivados de óleo de milho, derivados de óleo de emu e semelhantes e combinações dos mesmos. O solvente pode estar presente em uma concentração de cerca de 5,0% (p/p) a cerca de 15,0% (p/p), cerca de 6,0% (p/p) a cerca de 10,0% (p/p), cerca de 7,5% (p/p) a cerca de 10,5% (p/p), cerca de 8,0% (p/p) a cerca de 10,0% (p/p), ou qualquer faixa ou concentração individual de solvente englobada por essas faixas de exemplo.
[0041] Em algumas modalidades, as composições podem incluir um antioxidante. Tal antioxidante pode ser, por exemplo, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, palmitato ascórbico, hidroxianisol butilado, 2,4,5-tri-hidroxibutirofenona, 4-hidroximetil-2,6-di-terc-butilfenol, ácido eritórbico, goma guaiac, propilgalato, ácido tiodipropiônico, tiodipropionato de dilaurila, terc-butil-hidroquinona, tocoferol e semelhantes e sal ou éster farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou combinações dos mesmos. O antioxidante pode estar presente em uma concentração de cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 1% (p/p) da composição total ou qualquer concentração individual abrangida por esta faixa de exemplo.
[0042] Em algumas modalidades, a composição pode incluir um agente emulsificante incluindo, por exemplo, vários monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos e mesclas dos mesmos em uma concentração de cerca de 3% (p/p) a cerca de 10% (p/p) do total da composição.
[0043] Em algumas modalidades, as composições podem incluir ainda um umectante que fornece alívio, suavização, hidratação ou protege a pele. O umectante não é limitado e pode ser, por exemplo, calamina, dodecilsulfato, sulfato de lauril de sódio (SLS), um éster de polioxietileno de polisorbitano, tal como mono-oleato, monolaurato, monopalmitato, ésteres de monoestearato, ésteres de sorbitano, os éteres de polioxietileno, o dioctilsulfosuccinato de sódio (DOSS), lecitina e docusato de sódio. A quantidade de umectante em tais composições pode ser de cerca de 0,01% (p/p) a 5% (p/p) da composição total.
[0044] Em algumas modalidades, a composição pode incluir ainda um agente analgésico, como, por exemplo, salicilato de metila, codeína, morfina, metadona, petidina, buprenorfina, hidromorfina, levorfanol, oxicodona, fentanila, um fármaco anti-inflamatório não esteroidal (NSAID) e semelhantes e combinações dos mesmos. A quantidade do agente analgésico de tais composições pode ser de cerca de 0,01% (p/p) a 5% (p/p) da composição total.
[0045] Em algumas modalidades, as composições podem incluir ainda um agente de desbridamento tópico, como, por exemplo, papaína/ureia, peru/óleo de rícino/tripsina de bálsamo, complexo de cobre de clorofilina/papaína/ureia, colagenase e semelhantes e combinações dos mesmos. A quantidade do agente de desbridamento em tais composições pode ser de cerca de 0,01% (p/p) a 5% (p/p) da composição total.
[0046] Em algumas modalidades, as composições podem incluir ainda um emoliente tópico, como, por exemplo, ureia, lactato de amônio, ácido/ureia salicílico(a), vitaminas A, D e E, lactato/pramoxina de amônio, vitamina A e D, dexpantenol, lactato/ureia de amônio, ácido/ureia salicílico(a), aloe vera, lanolina e semelhantes e combinações dos mesmos. A quantidade do emoliente de tais composições pode ser de cerca de 0,01% (p/p) a 5% (p/p) da composição total.
[0047] Uma base de creme pode ser preparada por técnicas convencionais bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Geralmente, um processo adequado inclui a mistura por adição dos vários ingredientes do creme em quantidades relativas apropriadas em qualquer ordem que seja conveniente e, posteriormente, se necessário, o ajuste do pH ao valor final desejado. Por exemplo, os componentes da base podem ser misturados juntos a uma temperatura de cerca de 65 ºC a cerca de 75 ºC até que uma emulsão seja formada e o agente terapêutico pode ser adicionado após o resfriamento da base de creme emulsificada ou durante a mistura.
[0048] Outras modalidades da invenção incluem métodos para o tratamento de doenças da pele e lesões da pele pela administração das composições descritas acima. Os métodos de várias modalidades podem incluir as etapas de administração de uma composição das várias modalidades descritas acima ao local da doença da pele ou lesão da pele do sujeito em necessidade de tratamento. Por exemplo, a etapa de administração pode incluir a aplicação das composições das modalidades na pele de um paciente em necessidade de tratamento. A etapa de administração pode ser realizada por vários meios. Por exemplo, a administração pode ser alcançada aplicando a composição na pele de um sujeito infectado e, em algumas modalidades, a pele pode ser massageada ou esfregada para facilitar o contato com a área afetada. Em algumas modalidades, a etapa de administração pode ser realizada uma, duas, três, quatro ou mais vezes por dia e a administração pode ser realizada o número prescrito de vezes por dia durante uma semana a seis meses ou até que os sintomas sejam resolvidos. Em algumas modalidades, a melhora em um ou mais sintomas pode ser observada em cerca de 7 dias de tratamento e, em certas modalidades, a melhora em um ou mais sintomas pode ser observada em cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, ou cerca de 6 dias após o tratamento inicial.
[0049] Como é conhecido na técnica, certos meios de administração podem exigir o uso de componentes específicos da formulação. Esses componentes são descritos acima e podem ser incorporados de forma apropriada nas composições.
[0050] Embora a presente invenção tenha sido descrita em detalhes consideráveis com referência a certas modalidades preferidas da mesma, outras versões são possíveis. Portanto, o espírito e o escopo das reivindicações anexas não devem ser limitados à descrição e às versões preferidas contidas dentro deste relatório descritivo. Vários aspectos da presente invenção serão ilustrados com referência aos seguintes exemplos não limitativos. EXEMPLO 1
[0051] Composições de exemplo são fornecidas na TABELA 1.
EXEMPLO 2
[0052] O número necessário de comprimidos é removido do recipiente e a camada externa de revestimento entérico é removida usando etanol. Os comprimidos são transferidos para um copo com água purificada e agitados para remover um revestimento de açúcar dos comprimidos. Os núcleos são recuperados com uma peneira e transferidos para uma toalha de papel. Os núcleos são esmagados para preparar um pó fino. Propilenoglicol ou álcool benzílico é adicionado aos núcleos em pó em pequenos incrementos enquanto se mistura para produzir um creme de sirolimo. Um triturador de pomadas é então usado para eliminar a granulação da preparação final.
[0053] lkhasDLHLA EXEMPLO 3
[0054] Uma mulher adolescente apresentou uma anomalia vascular congênita em sua coxa que cresceu proporcionalmente com ela desde o nascimento. A anomalia era uma massa firme, mas compressível, subcutânea, azul-escura de aproximadamente 9,5 por 8,0 cm com placas sobrepostas, descontínuas, vermelhas a roxas com crosta hemorrágica espessa focal. A imagem por ressonância magnética e a venografia revelaram uma má- formação venolinfática subcutânea de baixo fluxo de 5,3 por 1,6 por 5,3 cm, sem extensão intramuscular e sem veias de drenagem visíveis. O paciente foi tratado com composto tópico de sirolimo de 1% em base lipossomal aplicada duas vezes ao dia na área afetada. Os sintomas e episódios dolorosos foram significativamente reduzidos após dois meses da aplicação. A cor tornou-se mais clara, a lesão diminuiu, o sangramento e crostas generalizadas diminuíram sem efeitos colaterais relatados. EXEMPLO 4
[0055] Uma menina de 8 anos com histórico recorrente de tricoepitelioma que se apresentou com pápulas da cor da pele de 2 a 4 mm que começaram paranasalmente e se espalharam para as bochechas bilaterais e cantos mediais. A ablação de rosto total repetida usando ablação com laser de CO2 clássica e fracionada não foi eficaz. Após terapia de ablação a laser repetida, o paciente foi tratado com creme tópico de sirolimo de 1% duas vezes ao dia na área afetada. Após um ano de tratamento, um novo crescimento muito limitado foi observado, sem efeitos colaterais relatados.
[0056] Seu irmão de 6 anos também desenvolveu tricoepitelioma e foi tratado com creme tópico de sirolimo de 1% duas vezes ao dia na área afetada, sem histórico prévio de tratamento a laser. Após sete meses de tratamento, um novo crescimento muito limitado e progressão da doença foram observados, sem efeitos colaterais relatados.
[0057] Esses estudos sugerem que o sirolimo tópico sozinho ou em combinação com a ablação a laser pode evitar a rápida progressão de tricoepitelioma múltiplo.
Claims (15)
1. Método para tratar afecções da pele caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma composição compreendendo até cerca de 5% (p/p) de um peptídeo cíclico e uma base.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição está na forma de uma loção, espuma, linimento, bálsamo, sabão, xampu, supositório e semelhantes e combinações dos mesmos.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo cíclico é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclosporina, tacrolimo, tresperimo, pimecrolimo, sirolimo (rapamicina), everolimo, laflunimo, laquinimod, derivados de imiquimode, ésteres, sais e combinações dos mesmos.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o peptídeo cíclico é sirolimo.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada a partir do grupo que consiste em petrolato branco, petrolato branco USP, geleia mineral, vaselina, petrolato amarelo, parafina leve amarela, parafina leve branca, gorduras, ceras, esteróis, vitaminas solúveis em gordura, monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos, fosfolipídeos, base plastificada de PCCA, versabase e combinações dos mesmos.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base tem uma concentração de cerca de 45% (p/p) a cerca de 99,75% (p/p) da composição total.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a afecção da pele é selecionada a partir do grupo que consiste em Epidermólise bolhosa simples, aplasia cutis congênita, pênfigo neonatal, herpes gestacional neonatal, síndrome da pele escaldada estafilocócica, incontinência pigmentar, ictiose epidermolítica, dermatose IgA linear, penfigoide bolhoso, impetigo bolhoso, angiofibromas associados à esclerose tuberosa, angiofibromas, tricoepiteliomas, lesões da pele associadas à sindrome de Birt-Hogg-Dube, da pele do rosto, lesões da pele associadas a Histiocitose de Células de Langerhans, tumores e más-formações vasculares, Manchas cor Vinho do Porto, sarcoma de Kaposi, nevos epidérmicos, hemangiomas resistentes a tratamento, pele sensível, pele frágil ou combinações dos mesmos.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente é um recém-nascido ou bebê.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente é um adolescente.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda um solvente, antioxidante, agente emulsificante, umectante, agente analgésico, agente de desbridamento tópico, emoliente tópico e semelhantes e combinações dos mesmos.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda um solvente.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em álcool isopropílico, álcool benzílico, éter metílico de dipropilenoglicol, éter monometílico de hidroxitolueno dipropilenoglicol butilado, 1-metoxi 2-propanol (glysolv PM/lcinol PM), monobutiléter de etilenoglicol (butil glyxolv/butil icinol), Butil di-glisolv (butil-icinol), Transcutol, propilenoglicol (PG), N-metil-2 pirrolidona (NMP), cloreto de metileno, éter dietílico, etanol, acetonitrila, acetato de etila, etilenoglicol, propilenoglicol, dimetilpolissiloxano (DMPX), ácido oleico, ácido caprílico, 1 -octanol, etanol (desnaturado ou anidro) e combinações dos mesmos.
13. Método, de acordo com a reivindicação 11,
caracterizado pelo fato de que o solvente tem uma concentração de cerca de 5,0% (p/p) a cerca de 15,0% (p/p).
14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda um antioxidante selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, palmitato ascórbico, hidroxianisol butilado, 2,4,5-tri- hidroxibutirofenona, 4-hidroximetil-2,6-di-terc-butilfenol, ácido eritórbico, goma guaiac, propilgalato, ácido tiodipropiônico, tiodipropionato de dilaurila, terc-butil- hidroquinona, tocoferol e sal e éster farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e combinações dos mesmos.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o antioxidante tem uma concentração de cerca de 0,01% (p/p) a cerca de 1% (p/p).
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