TR201803213A2 - Psori̇asi̇s tedavi̇si̇ i̇çi̇n pi̇mekroli̇mus, klobetazol ve kalsi̇potri̇ol i̇çeren topi̇kal farmasöti̇k formülasyonlar - Google Patents

Abstract

Bu buluş İnsanlarda ve diğer memelilerde psoriasis hastalığı, sebopsoriasis veya seborrhoic dermatit tedavisi için kalsinorin inhibitörü olarak pimekrolimus, kortikosteroid olarak klobetazol veya tuzu, vitamin D türevi olarak kalsipotriol içeren topikal farmasötik formülasyon ile ilgilidir.

Description

TEKNIK ALAN Bu bulus dermal kullanima uygun Pimekrolimus, klobetazol veya türevi ve kalsipotriol içeren topikal farmasötik kombinasyonlarla ilgilidir. ÖNCEKI TEKNIK Psöriazis kronik bir deri hastaligi olup hastaligin seyri inis çikislarla karekterizedir. Psöriyazis, keratinositlerin T-hücre aracili hiperproliferasyonu ile karakterizei yaygin otoimmün bir deri hastaligidir. Hastalik, monozigot ikizlerde yaklasik%60`lik bir uyumla güçlü ama karmasik bir genetik geçmise sahip olup HLA-Cw * 0602'nin psoriyazis için büyük önemli bir alleli olduguna isaret etmektedir. Kaynaklar, CD8+ T hücrelerinin psöriazisde önemli bir efektör rol oynayabilecegini göstermektedir. Baslica oligoklonal CDS + T hücrelerinin ve muhtemelen de dermisdeki CD4 + T hücrelerinin epidermal infiltrasyonu, bu hücrelerin spesifik antijenlere tepki verdigini gösteren kronik psoriaz Iezyonlarinin çarpici bir özelligidir. Ayrica, CD8 + T hücrelerinin psoriyaz Iezyonlarinda gözlemlenen Th1 polarizasyonunun kontrolünde CD4 +, CD8 + T hücreleri ve çapraz sunumlu dendritik hücreler arasindaki karmasik bir etkilesim yoluyla rol aldigi önerilmektedir. Spontan remisyonlarin veya hastalik aktivitesindeki dalgalanmalarin efektör ve süpresör CD4 + ve CD8 + T hücreleri arasindaki Iezyonlardaki bir denge tarafindan belirlenebilecegi de ileri sürülmüstür.

Bu hastalikta antiinflamatuvar ve semptomatik tedaviye ihtiyaç vardir. Uzun yillar boyunca topikal kortikosteroidler bu hastaliklarin tedavisinde temel aktif farmakolojik bilesen olarak yerini muhafaza etmistir.Ancak kortikosteroidlerin yüz ve deri kivrimlari gibi duyarli alanlarda kontrolsüz bir sekilde uzun süre kullanilmasi deride atrofi, stria, perioral dermatit veya adrenokortikal supresyon gibi yan etkilere yol açarPsöriazis uzun süreli tedavi gerektiren kronik bir hastalik oldugundan bu yan etkilerin ortaya çikmasini minimuma indirebilecek farmasötik kombinasyonlara siddetle ihtiyaç vardir. Bu nedenle farkli etki mekanizmalarina sahip farkli farmakolojik ajanlarin kombinasyonu, her bir bilesen için temas edilen günlük ilaç miktarini anlamli ölçüde düsürüp, kortikosteroid yan etkilerine bagli komplikasyonlari minimum indirir.

Bugüne kadar herhangi bir kalsinorin inhibitörü ile birlikte hem topikal kortikosteroidlerve hem de vitamin D türevlerinin kullanildigi bir tedavi biçimi ve böyle bir üçlü kombinasyona rastlanmamistir. Bilindigi gibi kalsinörin inhibitörlerinin tedavi sahasina girisi organ naklinde kullanilabilecek immunosupresan ilaçlarin arayisi ile baslamistir. Böbrek, karaciger, akciger ve kalp naklinde nakledilen organa karsi vücudun immun yanitini baskilayacak ilaçlara siddetle ihtiyaç vardir. Ozellikle organ nakli olan bireylerde siklosporin A uygulamasi ile bu hastalarin bazilarindaki pröriasis, atopik dermatit ve diger dermatozlarin görülme sikligi ve siddetinde bir azalma oldugu gözlenmistir. Siklosporini, bu ilaçtan 10-100 kat daha etkiliimmunosupresif aktiviteye sahip takrolimus takip etmistir. Bu ilaç tedaviye 1989 senesinde girmistirDiger bir kalsinörin inhibitörü bir makrolaktam olan pimekrolimusun kesfi ile yüksek molekül agirligina sahip (yaklasik 1200 Da) siklosporin gibi bir ilacin deriye yeterince nüfuz edememe problemi ortadan kalkmis ve bu ilaç pröriasis, atopik dermatit ve diger dermatozlarda topikal olarak kullanilmaya baslanmistir. Pimekrolimus nispeten daha düsük molekül agirligina sahip bir bilesiktir (yaklasik .

Kalsinörin inhibitörlerinin mekanizmasi proinflamatuvar sitokinlerin sentezinin baskilanmasina dayalidir. Hedef hücrelerin sitoplazmasinda pimekrolimus intraselüler bir protein olan makrofilin-12'ye baglanir (FK506-baglayici protein olarak da bilinir). Pimekrolimusun immunosupresif aktivitesi kalsiyum ve kalmodulin (serin-treonin fosfataz) üzerindendir. Bu aktif madde hücre içinde nükleer faktörün (NF) defosforilasyonuna yol açan kalsinörini inhibe etmek suretiyle inflamatuvar sitokinlerin gen ekspresyonunu ortadan kaldirmaktadir. Ilacin antienflamatuvar aktivitesi proinflamatuvar sitokinlerin sentez ve salimini baskilamak suretiyle T-yardimci hücre aktivitesine baglidir. Sitokin transkripsiyonunun blokaji sitokin Th1 ve Th2 ekspresyonunda azalmaya yol açar. Bunun yaninda interlökin 2, 3, 4, 5 ve 17 (IL-2, IL-3, lL-4, sekilde pimekrolimus ve takrolimus mast hücreleri nötrofil aktivasyonunu ve inflamatuvar mediyatörlerin salimini inhibe ederler.

Topikal kortikosteroidler genomik ve nongenomik yolaklar üzerinden etki yaparlar. Genomik yolak glukokortikoid reseptörüne isaret eder ve aktivasyonu ile reseptör homodimerizasyonu ve akabinde glukokortikoid-yanit veren elementlere baglanma ile sonuçlanir. Ligant mevcut degilse glukokortikoid respetör (GR) sitoplazmada birikerek sicak soku proteinleri (HSP90 ve HSP70) dahil büyük proteinlerle kompleks yapar. Ancak Iigant reseptöre baglandiginda kompleksbozulur ve GR nukleusa hareket eder. GR'nin dimerizasyonu ve bir palindromik promoter dizisine baglanmasinin ardindan glukokortikoid cevap elementleri, tirosin amino transferaz (TAT), fosfoenolpiruvat karboksim kinaz (PEPCK), IL-10, ß-adrenerjik reseptör gibi anti-enflamatuar fonksiyonlara sahip genlerin transkripsiyonu, IL-1 reseptör antagonisti ve dual- seçicilige sahip protein fosfataz 1 (DUSP-1) stimüle olur (Luis Uva, 2012). Nongenomik yolak ise membrana bagli reseptörler ve ikincil ulaklari içerir ve glukokortikoidlerin süratle ortaya çikan etkilerinden sorumludur. Bu yolak de novo protein sentezine ihtiyaç duymaz ve hedef hücreler olan monositler, T hücreleri ve trombositlerin aktivasyon düzeyi ve yanit verebilme düzeyini modüle ederek etki yapar.

Glukokortikoidler birçok fonksiyona sahip olup bunlar anti-enflamatuvar, antimitotik, apoptotik, vazokonstrüktif ve immulomodülatör fonksiyonlardir. Bu özellikler deri hastaliklarinin tedavisindeki etkinligi ile siki sikiya bagintilidir.

Anti-enflamatuvar süreç glukokortikoidlerin aktivitesi sonrasi anti-inflamatuvar genlerin transkripsiyonunun artisi ve inflamatuvar genlerin transkripsiyonunun azalmasi ile karakterizedir.

Glukokortikoidler anneksin A1 (Iipokortin 1; ANXA 1 tarafindan kodlanan) ve ALXR (anneksin A1 reseptörü) ekspresyonunu indükler. Anneksin A1büyük ölçüde bazal membranin bazal keratinositlerinde Iokalizedir. Normal derideanneksin A1 genellikle sitoplazmadadir. Ancak psöriatik Iezyonlu deride bu proteinin translokasyonu söz konusu olup genellikle hücre membraninda yogunlasmistir. Böylece inflamatuvar prostanoidlerin sentezini azaltir. Anneksin A1 fosfolipaz A2 (PLA2),yi bloke ederek arasidonattan türeyen ökozanoidlerden olan prostaglandinler, prostasiklinler, Iökotrienler ve tromboksanin sentezini bloke eder. Bu etki glukokortikoide bagli siklooksijenaz 2 transkripsiyonunun represyonu sonucunu da dogurur.

Psöriatik hastalarda derinin bozulmus bariyer fonksiyonlari topikal kortikosteroidlerin kutanöz penetrasyonunu kolaylastir. Psöriatik derinin vazodilate olmus damarlarindan topikal kortikosteroidlerin kolayca sistemik sirkülasyona ulasarak sistemik etkiler ortaya koymasi mümkündür. Bu da ilacin kullanilan dozuna, uygulanan yüzeyin genisligine ve oklüzyon uygulamasina bagli olarak daha da artip sistemik yan etkilerin ortaya çikmasina neden olabilir.

Kronik topikal uygulama sonrasinda ortayta çikan sistemik yan etkilerpotensi yüksek olan kortikosteroidler için büyük bir risk teskil eder (Luis Uva, 2012). Kombinasyon tedavilerinde en önemli ve vazgeçilmez bilesenlerden biri olan kortikosteroidler, yan etkiler açisindan önemini hala korumaktadir.

Nitekim klobetazol 17-propionatin topikal bir kortikosteroid olarak tedaviye girisi 12 Eylül 1984 tarihinde G numarali patentle tescillenmistir.

Psöriazis tedavisi genel yaklasim olarak iki, üç veya daha fazla farmakolojik ajanin kombinasyonunu gerektirebilecek, uzun süreli temas sonrasinda yan etki ve toksisite profilinin hasta uyuncunu bozmayacak sekilde optimum bilesenlerle yapilmasi seklinde özetlenebilir.

Kalsipotriolün topikal kortikosteroidlerle kullanimina dair ilk patent ise US 5,565,462 olarak kayitlidir. Kalsipotriol 1,25-dihidroksivitamin D3'ün sentetik bir türevidir. Bu baglamda ilk topikal kombinasyonlardan birisi de kalsipotriol ve bir kortikosteroid olan betametazondur (Patent No. kortikosteroidlerle kullanimina iliskin herhangi bir bilgi mevcut degildir. Bu tarihe kadar söz konusu bilesenlerin ardisik uygulanmasi hasta uyuncu problemini beraberinde getirdigi bilindiginden iki bilesenin kombine edildigi bu patentle bu problem giderilmeye çalisilmistir.

Topikal kortikosteroidler ve vitamin D türevleri basit ve güvenilir olarak diger topikal tedavilerle, sistemik tedavilerle vebiyolojik ajanlarla kombine edilebiIir.Antipr0Iiferatif ve anti-inflamatuvar etkilerinin yaninda keratinositlerin nihai farklilasmasini modifiye etmektedir. Ayni zamanda im'ünomod'ülatör olarak da etkilidir(Atif Shahzad, Muhammad Shahzad, Khawar Khurshid, 2006).

Topikal kalsipotriol, hiperkeratoz, akantoz, parakeratoz ve epidermal hiperproliferasyon (ps'oriazis, ihtiyozis, pitriazis rubra pilaris, acanthosis nigricans ve palmoplantar keratodermalar) ile karekterize deri hastaliklarini keratin gen ekspresyonuna dokunmadan epidermalkeratinositlerin terminal farklilasmasini modifiye ederek iyilestirmeye yardimci olur (Atif Shahzad, Muhammad Shahzad, Khawar Khurshid, 2006)(Gniadecki R., 1998).

Simdiye kadar yapilan çalismalar patent veri tabanlari ve diger medikal veritabanlarinin detayli taranmasi sonucunda bulusumuzun henüz hiç bir arastirici tarafindan denenmedigi sonucuna varilmistir. Inflamasyon ve imunolojik kökenli hastaliklarin tedavisinde bir kalsinörin inhibitörü ile beraber kortikosteroid ve vitamin DS türevlerinin içeren topikal farmasötik formülasyonlarin kullanilmasinin tedavide büyük bir avantaj saglayabilecegi öngörülmüstür. Söyle ki, kalsinörin T- protein kalmodül'ünin aksine fosforilasyon yerine defosforilasyon yaparak çok spesifik gen ekspresyon mekanizmalarini harekete geçirir. Bu da dendritik hücrelerden antijen sinyali ile çekirdegine girmesi ve inflamatuvar sitokinlerin 'üretimindeki gen ekspresyonunu saglamasi ile ortaya çikan bir süreçtir. T-Ienfositlerin farklilasmasi dermiste psöriatik inflamatuvar sürecin lehine bir patolojik durumu baslatir. Burada keratinositlerin proliferasyonu, korneositlerin artan dönüsümü, vazodilatasyon, artan kemotaktik uyarilara karsi artan dermal inflamasyon v.b. sebeplerle psöriatik plaklar olusur ve hastalik kronik bir hal alir.

Normalde bu süreç simdiye kadar ya tek basina bir kalsinörin Inhibitörü ile baskilanarak topikal bir tedavi modalitesi ile olusturulmus, bu da sadece interlökinler ve diger inflamatuvar mediyatörlerin baskilanmasi sonrasi sinirli bir tedavi saglamistir. Örnegin profileferasyona fazlaca fayda saglamamistir. Kortikosteroidler de tek basina kullanildiginda genomik ve non- genomik mekanizmalarla sinirli bir immun baskilama saglanmis ise de tek basina yeterli olmazken yan etkiler ve 'özellikle sistemik yan etkiler tedavinin sürdürülmesini engelleyecek düzeyde sorun yaratmistir. Tek basina kalsipotriol gibi bir antiproliferatif ajanin kullanilmasi ise, patolojinin inflamatuvar ve immunolojik boyutununihmal edildigi bir yaklasimdir. Bu eksikligi gidermek amaciyla kalsiprotriol kortikosteroidlerle kombine edilmistir. Ancak bu da psöriazis tedavisinde uzun süreli ve bazen de oklüzyonu gerektirebilecek ve yüksek dozda ilaç kullanimini gerektirdiginden advers etkilerin siklikla ortaya çikmasina neden olmustur.

Bu bulusun temelini ise inflamasyon ve imunolojik kökenli hastaliklarin, örnegin psöriazis, atopik dermatit, sebo-psöriazis v.b. tedavisinde imunosupresan etkisi baskin olan bir kalsinörin inhibitör'ü, bir antiinflamatuvar etkinligi güçlü olan topikal kortikosteroid ve antiproliferatif etkileriyle bu kompleks patolojide önemli katkilar saglayabilecegi bilinen vitamin D3 analogunun kullanilmasinin asagidaki faydalari sagladigi gözlenmistir. 1) imunosupresan etkisi bilinen bir kalsinörin inhibitörünün, tercihan pimekrolimusun kullanilmasi psöriazis patolojisindeki en önemli çikis noktalarindan biri olup sürecibaskilayarak immun patolojinin ortaya çikmasini ve sürecin devamliligini gen ekspresyonu düzeyinde durdurur. 2) Lokal kortikosteroidler özellikle hastaligin inflamatuvar profilini fosfolipaz A2'yi inhibe ederek modifiye eder. 3) Kalsipotriol ise psöriatik dokuda siklikla ortaya çikan proliferasyonu baskilayarak etki gösterir. 4) Bu bulusun esasini teskil eden 'üçlü kombinasyonda ise psöriazis daha kisa sürede ve okl'üzyona gerek duyulmadan büyük bir basariyla tedavi edilmistir.

) Sasirtici olarak bu üçlü bilesim farmakolojik aktivitelerine ilave olarak olarak birbirlerini sinerjik olarak etkilemis ve kullanilmakta olan mutad dozlarinin çok altinda tedavi edici etki göstermistir.

BULUSUNAÇIKLAMASI Mevcut Basvuru,insanlar ve diger memelilerdeki psöriazis, sebopsöriazis veya seboreik dermatitin tedavisinde kullanilmak üzere hazirlanan merhem, krem, losyon, jel, sprey, köpük, sampuan, solüsyon,liniment veya diger püskürtülebilir likit ve semi-solid dermatolojik farmasötik preparatlari içermektedirS'Öz konusu formülasyon aktif bilesen olarak örneklerle sinirli olmamak kosulu ileen az bir kalsinbrin inhibitörü (Örnegin bunlarla sinirli kalmamak kosulu ile; takrolimus veya pimekrolimus veya siklosporin) en az bir kortikosteroid (örnegin: Niedner siniflamasina göre sinif III ve sinif IV topical kortikosteroidler. Örnegin: Klobetazol propiyonat, betametazon dipropiyonat, diflukorton valerat, Mometazon fuorat, diflukorton valerat, Flutikazon propiyonat, Betametazon valerat, Betametazon valerat, Halometazon monohidrat, Halsinoid, Fluokortolon) ve en az bir vitamin D türevi (örnegin kalsipotriol), farmasötik olarak kabul edilen en az bir tasiyici madde, solvent veya dilüent içerir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Insanlarda ve diger memelilerde psoriasis hastaligi, sebopsoriasis veya seborrhoic dermatit tedavisi için topikal yolla kullanilan farmasötik formülasyon olup, kalsinorin inhibitörü olarak pimekrolimus, kortikosteroid olarak klobetazol veya tuzu, vitamin D türevi olarak kalsipotriol Bu bulusta tercih edilen topikal farmasötik formülasyon genellikle bir merhem, krem, losyon, veya yari katipreparatlardir. Tercih edilen bir diger sunus biçimi de susuz mono-fazik bir formülasyondur (örn. merhemlerdeki gibi tek bir solvent sisteminin olmasi gibi).

Bulusun tercih edilen bir baska uygulamasi da; dermal kullanim için susuz farmasötik bir kompozisyon saglamakta olup, bahsedilen kompozisyonu hazirlamak için, asagidakilerden seçilen en az bir çözücü komponenti içermesidir: . Polioksipropilen (15) stearil eter; . Adipik asitin diisooktil esteri; o PolioksietiIen-20-izoheksadesil eter; o 2-oktildodekanol; o Isostearil benzoat; o Polioksipropilen-15-stearil eter benzoat; o Izopropil gibi düz veya kollara ayrilmis C1o-C18 alkanoik veya alkenoik asitlerin izopropil esterleri miristat, izopropil palmitat, izopropil izostearat, izopropil linolat ve izopropilmonooleat; o Miglyol 840 (kaprilik ve kaprinik asit propilen glikol diesteri); o Prosetil AWS (CH3 (CH20.

. Dietilen glikol monoetil eter o Oleik asit o Yag ve mumlar . Prafinler . Glikol ve türevleri o Heksilen glikol o Oleic alkol o Pr0pilen karbonat o Mineral yag Bulusa konu olan kompozisyon, önceki teknigin tekli bilesik tedavisi veya ikili kombinasyon terapisine kiyasla psoriazis, sebo-psoriazis hastaligi ve ilgili bozukluklarin neden oldugu deri hastaliklarinin tedavisinde asagidaki terapötik avantajlari saglar: Yaptigimiz uygulamalarda;pimekrolimus,kalsip0triol ve klobetazolükombine olarak içeren bir ürünün psoriazis hastalarinin tedavisinde, aktif bilesiklerin tek tek kullanimiyla tedavi edilen hastalardan daha hizli bir iyilesme baslangici ve plaklarin daha etkili sekilde iyilestirilmesi ile sonuçlandigini ortaya koymustur. Ayrica bu maddelerin tek tek kullaniminda uygulanan rutin terapötik kullanim dozlarinin çok çok altinda dozlarda kullanildigindan bu maddelerden kaynaklanabilecek sistemik advers etkilerinde azalmasi saglanmistir.

Bir kalsin'orin inhibitörü, bir D vitamini analogunu ve bir topikal kortikosteroidi birlestiren bulusun bilesimi, aktif maddelerin direkt terapötik degerinin yani sira aktif maddelerin tedavi edici etkilerini artiran bir Sinerji olusturdugundan hastaya ek fayda saglamistir. Dogrudan terapötik etki disinda bu üçlü kombinasyon da yer alan aktif maddelerden tek tek hazirlanan preparatlarinin tek seferde birlikte uygulanmasi saglanmadigindan her biri hasta deriye farkli zamanlarda uygulandigindan istenen sinerjik etki edilememekteydi.Psöriazisin tedavisinde hem bir kalsin'orin inhibitörünün, hem bir D vitamini analogu hem de topikal bir kortikosteroidin birlikte kullanilmasiistendiginde, günümüzde sabahlari öglenleri ve aksamlari ayri uygulanarak kullanilmasi gerekliydi; bu uygulama sekli, psöriazis tedavisinde bu maddelerin herhangi bir sinerjistik etkisini elde etmeyi imkansiz hale getirdigi gibi sinerjik etkinin sagladigi diger ve çok önemli fayda olan doz azaltma imkanindan da yararlanmaya imkan vermiyordu. Uç tür aktif bilesik ile saglanan kombine ürünle tedaviden elde edilensinerjik etki, örnegin daha az deri tahrisi ve düsük dozda kullanimin sagladigi advers etki avantaji ve uygulama kolayligi gibi avantajlar; üç aktif maddenin ayri ayri kullaniminda psöriazis hastalarinin çogunun karsilastigi tedavi rejimine uyunçsuzluk nedeniyle tedavide basarisizlik ve fayda saglayamama sorununu ortadan kaldiracaktir.

Psöriazis gibi cilt bozukluklarinin tatmin edici tibbi tedavisinde, bulusa göre hazirlanmis bilesimde daha düsük dozda aktif maddeler kulanildigindan cilt atrofisi ve kortikosteroid yan etkilerinin azaltilmasi ile daha kisa bir zaman periyodunda sonuç alinabilmektedir.

Hastaya gelismis tedavi imkani saglanmasi ve psöriazis hastalarinin çok daha büyük bir popülasyonunun etkili bir sekilde tedavi edilmesi imkâni saglayan tek bir preparat gerektiginde hastalar açisindan daha basit bir uygulama imkani ortaya çikacaktir.

Bulusun bilesimi, bir memelide psoriasis hastaligi ve ilgili deri hastaliklarinintedavisi ile ilgilidir; bu bulusa göre bir bilesimin etkili bir miktarinin psoriasis tedavisine ihtiyaç duyan bir hastaya lokal olarak uygulanmasini içermektedir. Bahsedilen yöntem, tercihen, bahsedilen bilesimin tibben yeterli bir dozajinin bir veya iki kez topikal uygulanmasini içerir. Bulusa uygun terkip tercihen bir kalsin'orin inhibitörünü tercihan pimekrolimus'u 1,5mg/g ile 5,5 mg/g doz araliginda araliginda tercihan 0,17 mg/g dozda ve bir vitamin D analogunu tercihan calcipotriolü 0,0085 mg/g ile 0,0255 mg/g doz araliginda tercihan 0,017 mg/g dozda içerir.

Bir düzenlemede farmasötik formülasyon 1,5mg/g ile 5,5 mg/g doz araliginda pimekrolimus; 0,0255 mg/g doz araliginda kalsipotriol içerir.

Bir düzenlemede farmas'otik formülasyon 3-4 mg/g dozda pimekrolimus; 0,15-0.20 mg/g dozda klobetazol veya esterini ve 0,015-0.20 mg/g dozda kalsipotriol içerir.

Bir düzenlemede farmas'otik formülasyon 3-4 mg/g dozda pimekrolimus; 0,15 mg/g dozda klobetazol veya esterini ve 0,015 mg/g dozda kalsipotriol içerir.

Bir düzenlemede farmasötik formülasyon 3-4 mg/g dozda pimekrolimus; 0.20 mg/g dozda klobetazol veya esterini ve 0.20 mg/g dozda kalsipotriol içerir.

Bir düzenlemede farmasötik formülasyon 3,5 mg/g dozda pimekrolimus; 0,17 mg/g dozda klobetazol veya esterini ve 0,017 mg/g dozda kalsipotriol içerir.

Kaynaklar Atif Shahzad, Muhammad Shahzad, Khawar Khurshid Topical calcipotriol in dermatology Gniadecki R. Influence of 1,25dihydroxy vitamin D3 and vitamin D3 analogues on keratinocyte growth and differentiation. Acta Derm Venereol [Article]. - 1998. - Vol. . - pp. 1-23.

Luis Uva Diana Miguel, Catarina Pinheiro, et al., “Mechanisms of Action of Topical Corticosteroids in Psoriasis" [Article] // International Journal of Endocrinology. - 2012. - Article ID Kombine formülasyon asagidaki örneklerde uygulanmistir: 29 yasinda erkek hasta. Saçli deride psoriazisi var. 15 gün süreyle pimecrolimus 3.5 mg/g, semptomlarda belirgin düzelme oldu. 48 yasinda erkek hasta. Tirnakta psöriazis. 15 yildir tedaviye yanit yok. Tek basina kortikosteroidler ve kalsipotriol ile kombine kortikosteroidler kullanilmis. Yanit tatmin edici olmaktan uzak. 15 gün süreyle pimecrolimus 3.5 mg/g, klobetazol 0.17 mg/g, kalsipotriol 0.0017mg/g dozda kombine merhem uygulandi. 15 gün sonra semptomlarda belirgin düzelme Açiklanan kombine topikal farmasötik formülasyon çok daha düsük dozlarda, sürpriz bir sekilde yukarida sözü edilen hastaliklarda tek tek kullanilan tedavi dozlarina kiyasla çok daha etkili bir sonuç vermistir. Bu sayede bu maddelerin lokal tedavide kullanimi sirasinda olusabilecek sistemik advers etkilerinin de ihmal edilebilir bir düzeye düsürülmesi saglanmistir. Keza agir psöriatik olgulardaki oklüzif yönteme de herhangi bir gereksinim duyulmamistir. Iki haftada mevcut psöriatik lezyonun tamamen iyilestigi gözlenmistir.

Formülasyonun Iyi Klinik Uygulamalari (IKU) kosullarinda klinik çalismasi öngörülmektedir.

Claims (1)

1. ISTEM LER 1) Insanlarda ve diger memelilerde psoriasis hastaligi, sebopsoriasis veya seborrhoic dermatit tedavisi için topikal yolla kullanilan farmasötik formülasyon olup, kalsinorin inhibitör'u olarak pimekrolimus, kortikosteroid olarak klobetazol veya esteri, vitamin D türevi olarak kalsipotriol içerir. istem I'e göre topikal yolla kullanilan farmasötik formülasyon olup, kortikosteroid istem 1`e göre topikal yolla kullanilan farmasötik formülasyon olup, 1,5mg/g ile 5,5 mg/g doz araliginda pimekrolimus; 0,085 mg/g ile 0,255 mg/g doz araliginda klobetazol veya istem 3'e göre topikal yolla kullanilan farmasötik formülasyon olup, 3-4 mg/g doz 0.20 mg/g doz araliginda kalsipotriol içerir. istem 3'e göre topikal yolla kullanilan farmasötik formülasyon olup, 3-4 mg/g doz araliginda pimekrolimus; 0,15 mg/g dozda klobetazol veya esteri ve 0,015 mg/g dozda kalsipotriol içerir. istem 3'e göre topikal yolla kullanilan farmasötik formülasyon olup, 3-4 mg/g doz araliginda pimekrolimus; 0.20 mg/g dozda klobetazol veya esteri ve 0.20 mg/g dozda kalsipotriol içerir. istem 3'e göre topikal yolla kullanilan farmasötik formülasyon olup, 3,5 mg/g dozda pimekrolimus; 0,17 mg/g dozda klobetazol veya esteri ve 0,017 mg/g dozda kalsipotriol Onceki istemlerin herhangi birine göre topikal yolla kullanilan farmasötik formülasyon olup, formülasyon merhem, krem, losyon, jeli süspansiyon, transdermal flaster, deri için haricen kullanilabilir sivi, yari kati veya yari sivi bilesimdir. istem 8'e göre topikal yolla kullanilan farmasötik formülasyon olup, formülasyon merhemdir. 10) istem I'e göre topikal kullanim için bir farmasötik formülasyon olup, günde bir veya iki kez topikal olarak uygulanir.