KR100299395B1 - 면역염증성장질환치료용약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 면역 염증성 장 질환의 치료가 필요한 표유 동물에서 항 면역 염증성량의 라파마이신을 단독으로 또는 사이클로스포린 A와 배합하여 투여함을 특징으로 하여 면역 염증성 장 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 이와 같이 단독 또는 사이클로스포린 A와 배합된 라파마이신을 궤양성 대장염, 크론씨 질환, 궤양성 직장항문염과 같은 장 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

면역 염증성 장 질환 치료용 약제학적 조성물
접촉성 과감작, 아토피성 피부염 및 건선 등과 같은 피부 질환은 과증식성 및 염증성 피부 질환으로 특징지워진다. 많은 사람들이 건선과 같은 상기의 피부질환을 앓고 있는데, 예를 들어, 서부 지방(Western countries)의 인구의 약 2%가 감염되어 있다[참조 : Ziboh, V.A. Psoriasis : Hyperproliferative/Inflammatory skin disorder, Drug Development Research 13 : 137-146, (1988)]. 건선과 같은 사람 피부 질환은 T 세포, B 세포, 단구 및 과립구에 의한 침윤(infiltration)이라는 뚜렷한 조직병리학적 양상에 의해 특징지워진다, 이러한 백혈구 세포의 침윤은 세포간 접착 분자의 발현 및 비조혈적으로 유래된 피부 세포[예 : 케라티노사이트(keratinocyte) : 이는 과형성(hyperplasia)을 증대시킨다]에 의한 사이토킨 및 화학주성 인자의 방출의 결과이다.
면역학적으로 매개된 피부 질환에 대한 현재의 치료 방법은 소염제(예 : 글루코코르티코이드) 및 항증식제(예 : 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 및 레티노이드)의 사용을 수반한다. 최근에, 면역 억제제 사이클로스포린 A의 사용에 의해 임상적으로 건선이 호전되었다고 보고된 바 있다[참조 : Ellis, J. Am. Med. Assoc. 256 : 3110-3116, (1986)], 그러나, 건선에 대한 사이클로스포린 A의 유용성은 높은 신독성(腎毒性; nephrotoxicity) 발생율[참조 : Ellis, New England J. Med. 324 : 277-84.(1991)] 및 사이클로스포린 A를 사용하던 치료를 중지한 이후의 재발 발생[참조 : Griffiths. J. Am. Acad. Dermatol. 23 : 1242-1247, (1990)]때문에 제한된다.
스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 마크로사이클릭 트리엔 항생제인 라파마이신[미국 특허 제3,929,992호]은 알부민 알레르기성 항원투여에 반응하는 체액성(IgE-형) 항체의 형성을 억제하고 [참조 : Martel, R., Can. J. Physiol, Pharm. 55 : 48 (1977)], 쥐 T-세포 활성화를 억제하고 [참조 : Staruch, M., FASEB 3 : 3411 (1989)], 조직 부적합성 상대에 있는 설치류의 장기 이식조직의 생존 기간을 연장시기는 것으로[참조 : Morris, R., Med. Sci. Res. 17 : 877 (1989)] 나타났다.
본 발명은 면역 염증성 장 질환의 치료가 필요한 포유 동물에게 항 면역 염증성 양의 라파마이신을 경구적으로, 비경구적으로, 비강내로, 기관지내로, 국소적으로, 경피적으로, 또는 직장으로 투여함을 특징으로 하여 면역 염증성 장 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 특히, 라파마이신은 궤양성 대장염, 크론씨 질병, 궤양성 직장염 등과 같은 장 질환의 증상을 완화시키는데 있어서 유용하다.
장 질환에 대한 라파마이신의 효과는 포유 동물에서 관찰되는 면역 염증성 장 질환에 필적하는 2개의 생체내 표준 동물 약리학 시험 방법으로 확립되었다. 사용된 방법과 얻은 결과를 하기에 기술한다.
첫번째의 생체내 표준 약리학적 시험 방법은 웹스터 마우스(Webster mouse)에 대해 테트라데카노일포르볼 아세테이트(TPA)로 유발시키는 귀 부종의 억제를 측정하므로써 피부 염증에 대한 라파마이신의 효과를 측정하는 것이다. 사이클로포스파미드, 사이클로스포린(CsA), 인도메타신 및 BW755C 또한 비교 목적으로 평가하였다. 아래에 사용된 방법을 요약한다.
암컷 스위스 웹스터 마우스(Buckshire; 생후 8주)를 6개의 그룹으로 나눈다. 테트라데카노일포르볼 아세테이트(TPA)를 200μg/ml의 농도로 아세톤에 용해시킨다. TPA를 각각의 마우스의 오른쪽 귀에 4μg/귀의 양으로 주입한다. 이러한 염증에 대한 최적정 용량 미만의 용량을 10㎕ 용적의 자동 피펫으로 귀의 안쪽면과 바깥쪽면 양쪽에 주입한다. 왼쪽 귀(대조 시험용)에는 아세톤 또는 비히클을 주입한다, 약물은 아세톤에 용해시켜서 국소적으로 주입하고 몇몇 경우에는 아세톤으로 희석시키기 전에 95% 에탄올로 약물을 용해시킨다, 국소적 약물 섭생은 다음과 같다 : 약물은 TPA를 주입하고 30분 경과 후에 투여한다. 부종 측정은 오디테스트 칼리퍼(Oditest caliper)를 사용하여 수행한다. 오른쪽 귀와 왼쪽 귀의 두께는 TPA를 주입하고 4시간 경과 후에 대개 0.01mm 단위로 측정한다. 귀 부종은 오른쪽 귀(치료된 귀)의 두께로부터 왼쪽 귀(대조 시험용 비히클 주입 귀)의 두께를 공제함으로써 계산한다.
TPA 유발 귀 부종 표준 약리학적 시험 방법에서 얻은 결과를 하기 표에 나타내었다.
* 대조군 마우스와의 통계학적 유의(p0.05) 차.
상기 표준 약리학적 시험 방법의 결과는 라파마이신이 국소적 TPA 투여에 따른 급성 염증성 반응을 유의성 있게(p0.05) 억제함을 보여준다, 면역 억제제인 사이클로스포린 A는 라파마이신에 비해, 훨씬 낮은 정도로 염증성 반응을 억제한다.
두번째의 생체내 표준 약리학적 시험 방법은 마우스 귀의 옥사졸론-유발 접촉성 과감작을 억제하는데 대한 라파마이신의 효과를 측정하였다. 당해 시험 방법은 포유 동물의 장의 면역 염증성 질환에서 관찰되는 염증성 반응에 필적한다. 이에 사용되는 방법과 얻은 결과를 아래에 요약한다, 덱사메타손 및 사이클로스포린 A 또한 비교 목적으로 평가하였다.
암컷 스위스 웹스터 마우스(생후 8주)를 6개의 그룹으로 나누고 각각의 마우스의 복부의 털을 제거한다. 자동 피펫을 사용하여 95% 알콜중 옥사졸론(4-에톡시메틸렌-2-페닐-옥사졸-5-온) 2% 용액 100㎕를 마우스의 털 제거된 복부에 직접 적용시키고 피부 위에 잔류하는 옥사졸론을 둥근 나무 막대기로 문질러서 피부속으로 흡수시켜 마우스를 옥사졸론으로 감작시킨다. 감작시키고 6일 경과 후에, 95% 알콜중 2% 옥사졸론 용액 20㎕를 오른쪽 귀(귀의 안쪽면과 바깥쪽면 양면에 10㎕)에 적용시기고 알콜 20㎕만을 왼쪽 귀에 적용시킴으로써 마우스를 챌린지한다. 국소 적용을 위한 화합물을 아세톤에 용해시켜 조제하여 챌런지한지 30분이 경과한 뒤에 오른쪽 귀에 투여하고 아세톤(비히클)을 왼쪽 귀에 투여한다. 경구 투여용 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로오즈 0.5ml에 현탁시키고 챌린지하기 10분 전에 투여한다. 챌린지한 지 24시간 및 48시간 후에 양쪽 귀의 두께를 오디테스트 칼리퍼를 사용하여 mm × 10-2단위로 측정한다. 부종은 오른쪽 귀의 두께로부터 왼쪽 귀의 두께를 공제하여 계산한다. 약물 효과는 각 기간 동안 대조군과의 변화율(%)을 계산하여 결정한다. 하기 결과를 얻는다.
면역 염증성 장 질환에 필적하는 상기 생체내 표준 약리학적 시험 방법의 결과는 라파마이신이 옥사졸론-유발 염증에 반응하여 염증성 변화를 억제함을 보여준다. 덱사메타손 및 사이클로스포린 A를 사용해도 유사한 결과가 얻어진다.
요약하면, 이들 표준 약리학적 시험 방법의 결과는 라파마이신이 포유 동물에서 면역 염증성 장 질환을 치료하는데 유용하다는 것을 증명해준다. 이와 같이, 라파마이신은 궤양성 대장염, 크론씨 질병, 궤양성 직장염 등과 같은 장 질환을 치료하는데 유용하다.
라파마이신은 시험관내 및 생체내 둘다에서 사이클로스포린 A에 대해 상승 작용을 일으킨다고 밝혀져 있다. 예를 들어, 칸(Kahan)은 라파마이신이 식물성 적혈구 응집소, 항-CD3모노클로날 항체 및 혼합된 임파구 반응에 의한 사람 말초 임파구 활성화에 대한 사이클로스포린 A의 억제 효과를 매우 증대시킨다고 보고하였다. 사이클로스포린 A는 IL-2 및 IL-6 림포카인-의존성 세포주의 증식에 대한 라파마이신의 효과를 상승시킨다. 또한, 라파마이신/사이클로스포린 배합물은, 각각 개별적으로는 효과가 없는 농도로 사용해도, 래트에 있어서의 이소(異所; heterotopic) 심장 동종이식편에 대한 거부 반응을 면역 억제시켰다[참조 : Transplantation, 51 : 232 (1991)]. 이와 같이, 라파마이신은 사이클로스포린 A와 배합하여 궤양성 대장염, 크론씨 질병, 궤양성 직장염 등과 같은 장 질환의 치료를 위해 사용할 수 있다.
라파마이신을 면역 염증성 피부 및 장 질환의 치료에서 단독으로 또는 사이클로스포린 A와 배합하여 사용하는 경우, 라파마이신을 그대로 또는 약제학적 담체와 함께 제형화하여 상기 질환의 치료가 필요한 포유 동물에 대해 투여할 수 있다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
고체 담체는 또한 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활주제, 압축 조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있으며, 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 산제에 있어서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 필수적인 압착 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합하고 목적하는 모양 및 크기로 압착한다. 산제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99% 이하로 함유한다. 적합한 고체 담체는, 예를 들면, 인산 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오즈, 덱스트린, 전분, 겔라틴, 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 밀납 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 담체는 액제, 현탁제, 유제, 시럽, 엘릭서제 및 가압 조성물을 제조하는 경우 사용한다, 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 기타 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들어, 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예는 물(상기와 같은 첨가제, 예를 들어, 셀룰로오즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 용액을 부분적으로 함유한다), 알콜(일가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어, 글리콜을 포함한다), 및 이들의 유도체, 및 오일(예를 들어, 분획화된 코코넛 오일 및 아리기스 오일)을 포함한다. 비경구 투여용 담체는 또한 오일상 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 이소프로필미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액상 조성물에 유용하다. 가압 조성물용 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 액제 또는 현탁제일 수 있는 액체 약제학적 조성물은, 예를 들어, 근육내, 복막내 또는 피하 주사로 이성할 수 있다. 멸균 액제는 또한 정맥내 투여할 수 있다. 화합물은 또한 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여할 수 있다.
라파마이신은 단독으로 또는 사이클로스포린 A와 배합하여 통상적 좌제 형태로 직장내 투여할 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 가스 주입법에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 수용액 또는 부분적으로 수성인 용액으로 제형화한 다음 에어로졸 형태로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 활성 화합물 및 활성 화합물에 대해 불활성이고 피부에 무독하며 약제를 전신 흡수를 위해 피부를 통해 혈류로 이동시키는 담체를 함유하는 경피용 팻치의 사용을 통해 경피적으로 투여할 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 폐색 장치와 같은 많은 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 형태의 점성 액체 또는 반고체 유제일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 산제로 구성된 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 담체를 함유하거나 함유하지 않는 활성 성분을 포함하는 보유액을 감싸고 있는 반투막 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스와 같은 다양한 폐색 장치는 활성 성분을 혈류로 방출시키기 위해 사용할 수 있다. 기타 폐색 장치는 문헌에 공지되어 있다.
라파마이신은 단독으로 또는 사이클로스포린 A와 배합되어 활성 화합둘 0.1내지 5%, 바람직하게는 2%를 함유하는 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 제형으로서의 액제, 크림제, 또는 로션체로서 국소적으로 투여할 수 있다.
투여 요구량은 사용되는 특정 조성물, 투여 경로, 나타난 증상의 중증도 및 치료받을 특정 환자에 따라 다양하다, 표준 약리학적 시험 방법에서 얻은 결과에 따르면, 활성 화합물(라파마이신 단독이거나 라파마이신과 사이클로스포린 A와의 배합물)의 입안된 일일 용량은 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 25mg/kg일 수 있다. 치료는 일반적으로 활성화합물의 최적 용량보다 적은 용량으로 시작한다. 이후에, 용량을 주어진 상황하에서 최적 효과에 도달할 때까지 증가시기며, 경구, 비경구, 비강내 또는 기관지내 투여를 위한 정확한 용량은 치료받는 개별 환자에 대한 경험에 근거하여 투여하는 의사가 결정한다. 일반적으로, 라파마이신은 일반적으로 유해한 부작용을 야기시키지 않고 유효한 결과를 획득할 수 있는 농도로 가장 바람직하게 투여하며, 단일 단위 용량으로서 투여하거나, 경우에 따라, 하루 동안 적합한 회수로 투여되는 편리한 소단위로 나누어질 수 있는 용량으로 투여할 수 있다.

Claims (8)

  1. 항 면역 염증성 양의 라파마이신 및 약제학적 담체를 포함하는, 면역 염증성 장 질환 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 장 질환이 궤양성 대장염, 크론씨 질환 또는 궤양성 직장염인 약제학적 조성물.
  3. 항 면역 염증성 양의 라파마이신 및 약제학적 담체를 포함하는, 면역 염증성 장 질환의 증상을 완화시키거나 면역 염증성 장 질환 증상의 진행을 억제시키거나 면역 염증성 장 질환의 증상을 근절시키기 위한 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 장 질환이 궤양성 대장염, 크론씨 질환 또는 궤양성 직장염인 약제학적 조성물.
  5. 항 면역 염증성 양의 라파마이신과 사이클로스포린 A와의 배합물 및 약제학적 담체를 포함하는, 면역 염증성 장질환 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 장 질환이 궤양성 대장염, 크론씨 질환 또는 궤양성 직장염인 약제학적 조성물.
  7. 항 면역 염증성 양의 라파마이신과 사이클로스포린 A와의 경구용 배합물 및 약제학적 담체를 포함하는, 면역 염증성 장 질환의 증상을 완화시키거나 면역 염증성 장 질환 증상의 진행을 억제시키거나 면역 염증성 장 질환의 증상을 근절시키기 위한 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 장 질환이 궤양성 대장염, 크론씨 질환 또는 궤양성 직장염인 약제학적 조성물.
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