JPH06183967A - 免疫炎症性疾患の治療方法 - Google Patents
免疫炎症性疾患の治療方法Info
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- JPH06183967A JPH06183967A JP5202212A JP20221293A JPH06183967A JP H06183967 A JPH06183967 A JP H06183967A JP 5202212 A JP5202212 A JP 5202212A JP 20221293 A JP20221293 A JP 20221293A JP H06183967 A JPH06183967 A JP H06183967A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 哺乳動物における免疫炎症性腸疾患の治療用
医薬組成物の提供。 【構成】 抗免疫炎症量のラパマイシンおよび医薬上許
容される担体からなることを特徴とする、免疫炎症性腸
疾患の治療を必要とする哺乳動物における該疾患の治療
用医薬組成物を開示する。
医薬組成物の提供。 【構成】 抗免疫炎症量のラパマイシンおよび医薬上許
容される担体からなることを特徴とする、免疫炎症性腸
疾患の治療を必要とする哺乳動物における該疾患の治療
用医薬組成物を開示する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は免疫炎症性腸疾患を治療
し、または該疾患の徴候的軽減を付与し、進行を防止し
または根絶する方法、該疾患の治療用または徴候的軽減
の付与、進行の防止あるいは根絶するための医薬組成物
ならびに該医薬組成物を製造するためのラパマイシンの
使用に関する。
し、または該疾患の徴候的軽減を付与し、進行を防止し
または根絶する方法、該疾患の治療用または徴候的軽減
の付与、進行の防止あるいは根絶するための医薬組成物
ならびに該医薬組成物を製造するためのラパマイシンの
使用に関する。
【0002】
【従来の技術および課題】接触過敏症、アトピー性皮膚
炎および乾癬のような皮膚疾患は、過増殖性および炎症
性皮膚障害によって特徴付けられる。多数の人がこれら
の障害を患っており、例えば、西洋諸国において人口の
約2%が乾癬に苦しんでいる[ジボー・ブイ・エイ(Z
iboh,V.A.)、乾癬:過増殖性/炎症性皮膚疾患,薬
剤の発展研究(Psoriasis:Hyperproliferative/Infla
mmatory skin disorder,Drug Deveropment Research)
13:137〜146,(1988)]。ヒト皮膚疾
患、例えば乾癬は、T細胞、B細胞、単球および顆粒球
による侵入の組織病理学的に明瞭なパターンによって特
徴付けられる。これらの白血球細胞の侵入は、分子内粘
着分子の発現ならびにサイトカインおよび化学走性因子
の放出の結果であり、順次、過形成を増加させる、非造
血的に誘導された皮膚細胞(例えば、角化細胞)による
ものである。
炎および乾癬のような皮膚疾患は、過増殖性および炎症
性皮膚障害によって特徴付けられる。多数の人がこれら
の障害を患っており、例えば、西洋諸国において人口の
約2%が乾癬に苦しんでいる[ジボー・ブイ・エイ(Z
iboh,V.A.)、乾癬:過増殖性/炎症性皮膚疾患,薬
剤の発展研究(Psoriasis:Hyperproliferative/Infla
mmatory skin disorder,Drug Deveropment Research)
13:137〜146,(1988)]。ヒト皮膚疾
患、例えば乾癬は、T細胞、B細胞、単球および顆粒球
による侵入の組織病理学的に明瞭なパターンによって特
徴付けられる。これらの白血球細胞の侵入は、分子内粘
着分子の発現ならびにサイトカインおよび化学走性因子
の放出の結果であり、順次、過形成を増加させる、非造
血的に誘導された皮膚細胞(例えば、角化細胞)による
ものである。
【0003】免疫学による皮膚疾患の最近の治療は、糖
質コルチコイドのような抗炎症薬およびメトトレキセー
ト、5−フルオロウラシルおよびレチノイドのような抗
増殖剤の使用を包含する。近年、免疫抑制剤であるシク
ロスポリンAの使用が、乾癬を臨床的に改善すると報告
されている[エリス(Ellis)、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・メディカル・アソシエーション(J.Am.Med.A
ssoc.)256:3110〜3116,(1986)]。
しかしながら、乾癬におけるその有用性は、高発生率の
腎細胞毒性[エリス(Ellis)、ニュー・イングランド
・ジャーナル・オブ・メディスン(New England J.Me
d.)324:277〜84,(1991)]およびシク
ロスポリンAによる治療の中止後に観察される再発[グ
リフィス(Griffiths)、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー(J.Am.Acad.De
rmatol.)23:1242〜1247,(1990)]に
より制限される。
質コルチコイドのような抗炎症薬およびメトトレキセー
ト、5−フルオロウラシルおよびレチノイドのような抗
増殖剤の使用を包含する。近年、免疫抑制剤であるシク
ロスポリンAの使用が、乾癬を臨床的に改善すると報告
されている[エリス(Ellis)、ジャーナル・オブ・ア
メリカン・メディカル・アソシエーション(J.Am.Med.A
ssoc.)256:3110〜3116,(1986)]。
しかしながら、乾癬におけるその有用性は、高発生率の
腎細胞毒性[エリス(Ellis)、ニュー・イングランド
・ジャーナル・オブ・メディスン(New England J.Me
d.)324:277〜84,(1991)]およびシク
ロスポリンAによる治療の中止後に観察される再発[グ
リフィス(Griffiths)、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー(J.Am.Acad.De
rmatol.)23:1242〜1247,(1990)]に
より制限される。
【0004】ストレプトミセス・ヒグロスコピカス(St
reptomyces hygroscopicus)によって産生される大環状
トリエン抗生物質であるラパマイシン(Rapamycin)
[米国特許第3,929,992号]が、アルブミン・ア
レルギー攻撃に応じて体液性(IgE−様)抗体の形成
を防止し[マーテル・アール(Martel,R.)、カナディ
アン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・フ
ァーマコロジー(Can.J.Physiol.Pharm.)55:48
(1977)]、ネズミのT−細胞活性化を阻害し[ス
タルチ・エム(Staruch,M.)、FASEB 3:341
1(1989)]、および組織不適合性の齧歯動物にお
ける組織移植片の生存期間を長くする[モリス・アール
(Morris,R.)、メド・サイ・レス(Med.Sci.Res.)1
7:877(1989)]ことが明らかにされた。
reptomyces hygroscopicus)によって産生される大環状
トリエン抗生物質であるラパマイシン(Rapamycin)
[米国特許第3,929,992号]が、アルブミン・ア
レルギー攻撃に応じて体液性(IgE−様)抗体の形成
を防止し[マーテル・アール(Martel,R.)、カナディ
アン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・フ
ァーマコロジー(Can.J.Physiol.Pharm.)55:48
(1977)]、ネズミのT−細胞活性化を阻害し[ス
タルチ・エム(Staruch,M.)、FASEB 3:341
1(1989)]、および組織不適合性の齧歯動物にお
ける組織移植片の生存期間を長くする[モリス・アール
(Morris,R.)、メド・サイ・レス(Med.Sci.Res.)1
7:877(1989)]ことが明らかにされた。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、抗免疫炎症量
のラパマイシンを経口的、非経口的、経鼻的、気管支
内、局所的、経皮的または直腸的に投与することからな
る、免疫炎症性腸疾患の治療を必要とする哺乳動物にお
ける該疾患の治療方法を提供するものである。特に、ラ
パマイシンは潰瘍性結腸炎、クローン病、潰瘍性直腸炎
などの腸疾患の徴候的軽減を付与するにおいて有用であ
る。
のラパマイシンを経口的、非経口的、経鼻的、気管支
内、局所的、経皮的または直腸的に投与することからな
る、免疫炎症性腸疾患の治療を必要とする哺乳動物にお
ける該疾患の治療方法を提供するものである。特に、ラ
パマイシンは潰瘍性結腸炎、クローン病、潰瘍性直腸炎
などの腸疾患の徴候的軽減を付与するにおいて有用であ
る。
【0006】腸疾患に対するラパマイシンの効果が、哺
乳動物にて観察される腸免疫炎症性疾患を模倣する2種
の in vivo における標準的動物薬理試験操作にて確立
された。用いた操作および得られた結果を次に示す。
乳動物にて観察される腸免疫炎症性疾患を模倣する2種
の in vivo における標準的動物薬理試験操作にて確立
された。用いた操作および得られた結果を次に示す。
【0007】第1の in vivo における標準的薬理試験
操作では、ウェブスター(Webster)マウスにお
けるテトラデカノイルホルボールアセタート(tetr
adecanoylphorbol acetate)
(TPA)誘発の耳浮腫の予防により測定されるよう
に、皮膚炎症に対するラパマイシンの効果を測定した。
さらに、比較のために、シクロホスファミド(cyclopho
sphamide)、シクロスポリン(cyclosporin)A(Cs
A)、インドメタシン(indomethacin)およびBW75
5Cも評価した。用いた方法を以下に簡単に記載する。
操作では、ウェブスター(Webster)マウスにお
けるテトラデカノイルホルボールアセタート(tetr
adecanoylphorbol acetate)
(TPA)誘発の耳浮腫の予防により測定されるよう
に、皮膚炎症に対するラパマイシンの効果を測定した。
さらに、比較のために、シクロホスファミド(cyclopho
sphamide)、シクロスポリン(cyclosporin)A(Cs
A)、インドメタシン(indomethacin)およびBW75
5Cも評価した。用いた方法を以下に簡単に記載する。
【0008】雌のスイス・ウェブスター(Swiss Webste
r)マウス(バックシャー(Buckshire);8週齢)を6群に
分けた。テトラデカノイルホルボールアセタート(TP
A)を200μg/mlの濃度でアセトンに溶かした。
マウスは、各々、その右耳に4μg/耳のTPAを与え
られた。これらの炎症の最適下限用量を、10μl容量
の自動ピペットにより該耳の内および外側の両面に塗布
した。左(対照)にアセトンまたはビヒクルを与えた。
アセトン中の薬剤を局所的に塗布し、ある場合には、ア
セトンで希釈する前に、95%エタノールを用いて薬剤
を可溶化させた。局所用の薬剤レジメは以下のとおりで
あった:薬剤をTPAでの処理の30分後に投与した。
オジテスト・カリパス(Oditest caliper)を用いて浮
腫測定を行った。通常、TPA塗布の4時間後、0.0
1mmの単位にて左右の耳の厚さを測定した。耳浮腫
は、右の耳(処理した耳)から左の耳(ビヒクル対照)
の厚さを減ずることにより算定した。
r)マウス(バックシャー(Buckshire);8週齢)を6群に
分けた。テトラデカノイルホルボールアセタート(TP
A)を200μg/mlの濃度でアセトンに溶かした。
マウスは、各々、その右耳に4μg/耳のTPAを与え
られた。これらの炎症の最適下限用量を、10μl容量
の自動ピペットにより該耳の内および外側の両面に塗布
した。左(対照)にアセトンまたはビヒクルを与えた。
アセトン中の薬剤を局所的に塗布し、ある場合には、ア
セトンで希釈する前に、95%エタノールを用いて薬剤
を可溶化させた。局所用の薬剤レジメは以下のとおりで
あった:薬剤をTPAでの処理の30分後に投与した。
オジテスト・カリパス(Oditest caliper)を用いて浮
腫測定を行った。通常、TPA塗布の4時間後、0.0
1mmの単位にて左右の耳の厚さを測定した。耳浮腫
は、右の耳(処理した耳)から左の耳(ビヒクル対照)
の厚さを減ずることにより算定した。
【0009】TPA誘発の耳浮腫標準的薬理試験操作で
得られた結果を次の表に示す。
得られた結果を次の表に示す。
【表1】 処理群 用量 平均浮腫 変化率 (mg/耳) (mm-2±SEM) 対照 28.3±1.1 − ラパマイシン 0.25 17.8±4.1 −37.1* ラパマイシン 1.0 12.0±2.5 −57.6* シクロホスファミド 0.25 16.5±3.1 −41.7* シクロホスファミド 1.0 15.0±2.4 −47.0* シクロスポリンA 0.25 23.8±2.0 −15.9 シクロスポリンA 1.0 26.0±1.3 −7.1 インドメタシン 0.5 12.0±2.3 −57.6* BW755C 0.5 12.0±2.4 −57.6* BW755C 1.0 12.7±1.4 −55.1* *;対照マウスとの統計的に有意な(p≦0.05)差異
【0010】この標準的薬理試験操作の結果は、ラパマ
イシンが有意に(p≦0.05)TPAを局所的に投与
した後の急性炎症反応を妨げることを示した。典型的に
は、ラパマイシンと比較した免疫抑制剤のシクロスポリ
ンAが、非常に低い程度で炎症反応を予防した。
イシンが有意に(p≦0.05)TPAを局所的に投与
した後の急性炎症反応を妨げることを示した。典型的に
は、ラパマイシンと比較した免疫抑制剤のシクロスポリ
ンAが、非常に低い程度で炎症反応を予防した。
【0011】第2の in vivo 標準的薬理試験操作で、
マウスの耳のオキサゾロン(oxazolone)誘発の接触過
敏症の防止に対するラパマイシンの効果を測定した。こ
の試験操作は、哺乳動物の腸の免疫炎症性疾患にて観察
される炎症反応を模倣する。以下に、用いた方法および
得られた結果を簡単に記載する。さらに、比較のために
デキサメタゾン(dexamethasone)およびシクロスポリ
ンAを評価した。
マウスの耳のオキサゾロン(oxazolone)誘発の接触過
敏症の防止に対するラパマイシンの効果を測定した。こ
の試験操作は、哺乳動物の腸の免疫炎症性疾患にて観察
される炎症反応を模倣する。以下に、用いた方法および
得られた結果を簡単に記載する。さらに、比較のために
デキサメタゾン(dexamethasone)およびシクロスポリ
ンAを評価した。
【0012】雌のスイス・ウェブスター(Swiss Webs
ter)マウス(8週齢)を6群に分け、各々の腹部を剃
った。自動ピペットを用いてその剃った腹部に2%溶液
/95%アルコール100μlを直接塗布し、円形の木
製スティックで残りのオキサゾロンを皮膚にすり込むこ
とで、該マウスをオキサゾロン(4−エトキシメチレン
−2−フェニル−オキサゾール−5−オン)に感作させ
た。感作の6日後、2%オキサゾロン溶液/95%アル
コール20μlを右耳(各面に10μlずつ)に、アル
コール20μlを単独で左耳に塗布することで、各マウ
スを攻撃した。局所塗布用の化合物をアセトン中に調製
し、攻撃の30分後に右耳に投与し、アセトン(ビヒク
ル)を左耳に塗布した。経口投与用の化合物を0.5%
メチルセルロース0.5mlに懸濁させ、攻撃の10分
前に投与した。両耳の耳の厚さを、オジテスト・カリパ
スを用い、攻撃の24時間および48時間後に(mm×
10-2)の単位にて測定した。浮腫は、右耳の厚さから
左耳の厚さを減ずることにより算定した。薬剤効果は、
各時間での対照からの変化率を算定することにより測定
した。以下の結果が得られた。
ter)マウス(8週齢)を6群に分け、各々の腹部を剃
った。自動ピペットを用いてその剃った腹部に2%溶液
/95%アルコール100μlを直接塗布し、円形の木
製スティックで残りのオキサゾロンを皮膚にすり込むこ
とで、該マウスをオキサゾロン(4−エトキシメチレン
−2−フェニル−オキサゾール−5−オン)に感作させ
た。感作の6日後、2%オキサゾロン溶液/95%アル
コール20μlを右耳(各面に10μlずつ)に、アル
コール20μlを単独で左耳に塗布することで、各マウ
スを攻撃した。局所塗布用の化合物をアセトン中に調製
し、攻撃の30分後に右耳に投与し、アセトン(ビヒク
ル)を左耳に塗布した。経口投与用の化合物を0.5%
メチルセルロース0.5mlに懸濁させ、攻撃の10分
前に投与した。両耳の耳の厚さを、オジテスト・カリパ
スを用い、攻撃の24時間および48時間後に(mm×
10-2)の単位にて測定した。浮腫は、右耳の厚さから
左耳の厚さを減ずることにより算定した。薬剤効果は、
各時間での対照からの変化率を算定することにより測定
した。以下の結果が得られた。
【0013】
【表2】 化合物 用量 経路 浮腫 %変化 (mm×10-2±SE) 対照 34.7±2.9 非感作 4.2±1.3 ラパマイシン 20mg/kg 経口 26.8±5.6 −22.6 ラパマイシン 0.5mg/耳 局所 9.7±3.4 −72.1* シクロスポリンA 50mg/kg 経口 27.5±3.9 −20.7 シクロスポリンA 1.0mg/耳 局所 4.7±1.5 −86.5* デキサメタゾン 1mg/kg 経口 25.8±4.2 −25.5 デキサメタゾン 0.1mg/耳 局所 1.2±0.4 −96.6*
【0014】腸の免疫炎症性疾患を模倣する in vivo
におけるこの標準的薬理試験操作の結果は、ラパマイシ
ンが、オキサゾロン誘発の炎症に応じて炎症性変化を防
止することを示した。同様の結果がデキサメタゾンおよ
びシクロスポリンAで観察された。
におけるこの標準的薬理試験操作の結果は、ラパマイシ
ンが、オキサゾロン誘発の炎症に応じて炎症性変化を防
止することを示した。同様の結果がデキサメタゾンおよ
びシクロスポリンAで観察された。
【0015】要約すれば、これらの標準的薬理試験操作
の結果は、ラパマイシンが哺乳動物の免疫炎症性腸障害
を治療するのに有用であることを示す。ラパマイシン、
それ自体が、潰瘍性結腸炎、クローン病、潰瘍性直腸炎
などの腸疾患の治療に有用である。
の結果は、ラパマイシンが哺乳動物の免疫炎症性腸障害
を治療するのに有用であることを示す。ラパマイシン、
それ自体が、潰瘍性結腸炎、クローン病、潰瘍性直腸炎
などの腸疾患の治療に有用である。
【0016】ラパマイシンは、in vitro および in viv
o の両方において、シクロスポリンAと共同的に作用す
ることが明らかにされた。例えば、カーン(Kahan)
は、ラパマイシンが、植物性赤血球凝集素、抗−CD3
モノクローナル抗体および混合リンパ球反応によるヒト
辺縁リンパ球の活性化に対して、シクロスポリンAの阻
害効果を有意に増加させることを明らかにした。シクロ
スポリンAは、IL−2およびIL−6リンフォカイン
依存性細胞株の増殖に対するラパマイシンの効果を強化
した。加えて、ラパマイシン/シクロスポリンの組み合
わせは、各々が個々に非効果的である濃度で、異所心臓
同種移植に対し、ラットの拒絶反応の免疫抑制作用を発
揮した。[トランスプランテーション(Transplantatio
n),51:232(1991)]。さらに、潰瘍性結
腸炎、クローン病、潰瘍性直腸炎などの腸疾患の治療に
ついて、ラパマイシンそれ自体をシクロスポリンAと組
み合わせて用いることができる。
o の両方において、シクロスポリンAと共同的に作用す
ることが明らかにされた。例えば、カーン(Kahan)
は、ラパマイシンが、植物性赤血球凝集素、抗−CD3
モノクローナル抗体および混合リンパ球反応によるヒト
辺縁リンパ球の活性化に対して、シクロスポリンAの阻
害効果を有意に増加させることを明らかにした。シクロ
スポリンAは、IL−2およびIL−6リンフォカイン
依存性細胞株の増殖に対するラパマイシンの効果を強化
した。加えて、ラパマイシン/シクロスポリンの組み合
わせは、各々が個々に非効果的である濃度で、異所心臓
同種移植に対し、ラットの拒絶反応の免疫抑制作用を発
揮した。[トランスプランテーション(Transplantatio
n),51:232(1991)]。さらに、潰瘍性結
腸炎、クローン病、潰瘍性直腸炎などの腸疾患の治療に
ついて、ラパマイシンそれ自体をシクロスポリンAと組
み合わせて用いることができる。
【0017】ラパマイシンを単独でまたはシクロスポリ
ンAと組み合わせて免疫炎症性皮膚および腸疾患の治療
に用いる場合、該化合物は該治療を必要とする哺乳動物
にニートでまたは医薬担体と一緒に処方することができ
る。該医薬担体は固体または液体であってもよい。
ンAと組み合わせて免疫炎症性皮膚および腸疾患の治療
に用いる場合、該化合物は該治療を必要とする哺乳動物
にニートでまたは医薬担体と一緒に処方することができ
る。該医薬担体は固体または液体であってもよい。
【0018】固体担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶
化剤、沈殿防止剤、充填剤、グライダント、圧縮助剤、
結合剤または錠剤−崩壊剤としても作用し得る1種また
はそれ以上の物質を含有してもよく、カプセル化物質と
することもできる。粉末において、該担体は微細化固体
であり、微細化した活性成分と混合したものである。錠
剤において、活性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特
性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧
縮する。該粉末および錠剤は、好ましくは、99%まで
の活性成分を含有する。適当な固体担体は、例えば、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロ
ース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスお
よびイオン交換樹脂を包含する。
化剤、沈殿防止剤、充填剤、グライダント、圧縮助剤、
結合剤または錠剤−崩壊剤としても作用し得る1種また
はそれ以上の物質を含有してもよく、カプセル化物質と
することもできる。粉末において、該担体は微細化固体
であり、微細化した活性成分と混合したものである。錠
剤において、活性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特
性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧
縮する。該粉末および錠剤は、好ましくは、99%まで
の活性成分を含有する。適当な固体担体は、例えば、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ショ糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロ
ース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスお
よびイオン交換樹脂を包含する。
【0019】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルショ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油または脂肪のような医薬上
許容される液体担体に溶解または懸濁させることができ
る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、
甘味剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、
粘度調節剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の
適当な医薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与
用の液体担体の適当な例は、水(前記の添加剤、例え
ば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム溶液を一部に含有する)、アルコー
ル(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グ
リコールを包含する)およびそれらの誘導体、ならびに
油類(例えば、分別ココナッツ油および落花生油)を包
含する。非経口投与の場合、該担体はさらに、オレイン
酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状
エステルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口
投与用の滅菌液体形組成物において有用である。加圧組
成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医
薬上許容される噴射剤とすることができる。
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油または脂肪のような医薬上
許容される液体担体に溶解または懸濁させることができ
る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、
甘味剤、フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、
粘度調節剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の
適当な医薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与
用の液体担体の適当な例は、水(前記の添加剤、例え
ば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム溶液を一部に含有する)、アルコー
ル(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グ
リコールを包含する)およびそれらの誘導体、ならびに
油類(例えば、分別ココナッツ油および落花生油)を包
含する。非経口投与の場合、該担体はさらに、オレイン
酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状
エステルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口
投与用の滅菌液体形組成物において有用である。加圧組
成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医
薬上許容される噴射剤とすることができる。
【0020】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。さらに、該化合物は液体または固体組
成物形のいずれかで経口投与することもできる。
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。さらに、該化合物は液体または固体組
成物形のいずれかで経口投与することもできる。
【0021】ラパマイシンは、単独でまたはシクロスポ
リンAと組み合わせて、通常の坐剤形にて直腸投与して
もよい。経鼻的または気管支内吸入または通気による投
与の場合、本発明の化合物は、水溶液または部分的に水
溶液に処方し、ついでそれをエアロゾル形にて用いるこ
とができる。さらに、本発明の化合物は、活性化合物
と、該活性化合物に対して不活性で、皮膚に対して非毒
性で、全身性吸収用薬剤を皮膚を介して血流中にデリバ
リーさせる担体とを含有する経皮パッチの使用により経
皮的に投与してもよい。該担体は、クリームおよび軟
膏、ペースト、ゲルならびに閉塞装置のような種々の形
態とすることもできる。該クリームおよび軟膏は、粘性
液体または油中水型または水中油型のいずれかの半固体
エマルジョンとすることができる。該活性成分含有の石
油または親水性石油に分散させた吸収性粉末からなるペ
ーストもまた適当である。活性成分を担体と共にまたは
なしで含有するリザバーまたは活性成分含有のマトリッ
クスを覆っている半透膜のような種々の閉塞装置を用
い、該活性成分を血流中に放出してもよい。他の閉塞装
置も文献から公知である。
リンAと組み合わせて、通常の坐剤形にて直腸投与して
もよい。経鼻的または気管支内吸入または通気による投
与の場合、本発明の化合物は、水溶液または部分的に水
溶液に処方し、ついでそれをエアロゾル形にて用いるこ
とができる。さらに、本発明の化合物は、活性化合物
と、該活性化合物に対して不活性で、皮膚に対して非毒
性で、全身性吸収用薬剤を皮膚を介して血流中にデリバ
リーさせる担体とを含有する経皮パッチの使用により経
皮的に投与してもよい。該担体は、クリームおよび軟
膏、ペースト、ゲルならびに閉塞装置のような種々の形
態とすることもできる。該クリームおよび軟膏は、粘性
液体または油中水型または水中油型のいずれかの半固体
エマルジョンとすることができる。該活性成分含有の石
油または親水性石油に分散させた吸収性粉末からなるペ
ーストもまた適当である。活性成分を担体と共にまたは
なしで含有するリザバーまたは活性成分含有のマトリッ
クスを覆っている半透膜のような種々の閉塞装置を用
い、該活性成分を血流中に放出してもよい。他の閉塞装
置も文献から公知である。
【0022】ラパマイシンは、単独でまたはシクロスポ
リンAと組み合わせて、0.1〜5%、好ましくは2%
の活性化合物を含有する医薬上許容されるビヒクルとの
処方により、溶液、クリームまたはローションとして局
所的に投与してもよい。
リンAと組み合わせて、0.1〜5%、好ましくは2%
の活性化合物を含有する医薬上許容されるビヒクルとの
処方により、溶液、クリームまたはローションとして局
所的に投与してもよい。
【0023】必要な用量は、用いる個々の組成物、投与
経路、存在する徴候の激しさおよび治療すべき個々の対
象で変化する。標準的薬理試験操作にて得られた結果に
基づいて、活性成分(ラパマイシン単独でまたはシクロ
スポリンAとの組み合わせのいずれか)の概ねの1日の
用量は0.001〜100mg/kg、好ましくは0.1
〜50mg/kg、さらに好ましくは0.3〜25mg
/kgである。治療は、一般に、化合物の最適用量より
も少ない用量で始められる。その後、その環境下、最適
の効果が得られるまで用量を増加させる;経口、非経
口、経鼻または気管支内投与用の正確な用量は、治療さ
れる個々の対象の経験に基づいて顧問医によって決定さ
れるであろう。一般に、ラパマイシンは、どのような有
害または危険な副作用も引き起こすことなく、一般に効
果的な結果を付与する濃度で投与することが最も望まし
く、単一の単位投与形として、または所望により、用量
を一日を通して適当な回数で投与される都合のよいサブ
ユニットに分けて投与してもよい。
経路、存在する徴候の激しさおよび治療すべき個々の対
象で変化する。標準的薬理試験操作にて得られた結果に
基づいて、活性成分(ラパマイシン単独でまたはシクロ
スポリンAとの組み合わせのいずれか)の概ねの1日の
用量は0.001〜100mg/kg、好ましくは0.1
〜50mg/kg、さらに好ましくは0.3〜25mg
/kgである。治療は、一般に、化合物の最適用量より
も少ない用量で始められる。その後、その環境下、最適
の効果が得られるまで用量を増加させる;経口、非経
口、経鼻または気管支内投与用の正確な用量は、治療さ
れる個々の対象の経験に基づいて顧問医によって決定さ
れるであろう。一般に、ラパマイシンは、どのような有
害または危険な副作用も引き起こすことなく、一般に効
果的な結果を付与する濃度で投与することが最も望まし
く、単一の単位投与形として、または所望により、用量
を一日を通して適当な回数で投与される都合のよいサブ
ユニットに分けて投与してもよい。
【0024】
【発明の効果】本発明によれば、免疫炎症性腸疾患の治
療、および該疾患の徴候的軽減の付与、進行の防止およ
び根絶に有用なラパマイシン含有の医薬組成物が得られ
る。
療、および該疾患の徴候的軽減の付与、進行の防止およ
び根絶に有用なラパマイシン含有の医薬組成物が得られ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン・ヘンリー・マッサー アメリカ合衆国カリフォルニア州アラメ ダ、パシフィック・マリナ、マリナ・ビュ ー・タワーズ(番地の表示なし) アパー トメント602 (72)発明者 スレンドラ・ネイス・セーガル アメリカ合衆国08530ニュージャージー州 プリンストン、セイル・ドライブ4番
Claims (16)
- 【請求項1】 抗免疫炎症量のラパマイシンを哺乳動物
に経口的、非経口的、経鼻的、気管支内、局所的、経皮
的または直腸的に投与することからなる、免疫炎症性腸
疾患の治療を必要とする哺乳動物における該疾患の治療
方法。 - 【請求項2】 腸疾患が潰瘍性結腸炎、クローン病また
は潰瘍性直腸炎である請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 抗免疫炎症量のラパマイシンを哺乳動物
に経口的、非経口的、経鼻的、気管支内、局所的、経皮
的または直腸的に投与することからなる、免疫炎症性腸
疾患の徴候的軽減の付与、進行の防止または根絶を必要
とする哺乳動物において該疾患の徴候的軽減を付与し、
進行を防止しまたは根絶する方法。 - 【請求項4】 腸疾患が潰瘍性結腸炎、クローン病また
は潰瘍性直腸炎である請求項3記載の方法。 - 【請求項5】 抗免疫炎症量のラパマイシンとシクロス
ポリンAの組み合わせを哺乳動物に経口的、非経口的、
経鼻的、気管支内、局所的、経皮的または直腸的に投与
することからなる、免疫炎症性腸疾患の治療を必要とす
る哺乳動物における該疾患の治療方法。 - 【請求項6】 腸疾患が潰瘍性結腸炎、クローン病また
は潰瘍性直腸炎である請求項5記載の方法。 - 【請求項7】 抗免疫炎症量のラパマイシンとシクロス
ポリンAの組み合わせを哺乳動物に経口的、非経口的、
経鼻的、気管支内、局所的、経皮的または直腸的に投与
することからなる、免疫炎症性腸疾患の徴候的軽減の付
与、進行の防止または根絶を必要とする哺乳動物におい
て該疾患の徴候的軽減を付与し、進行を防止しまたは根
絶する方法。 - 【請求項8】 腸疾患が潰瘍性結腸炎、クローン病また
は潰瘍性直腸炎である請求項7記載の方法。 - 【請求項9】 抗免疫炎症量のラパマイシンと、医薬担
体とからなることを特徴とする免疫炎症性腸疾患の治療
を必要とする哺乳動物における該疾患の治療用医薬組成
物。 - 【請求項10】 抗免疫炎症量のラパマイシンと、医薬
担体とからなることを特徴とする、免疫炎症性腸疾患の
徴候的軽減の付与、進行の防止または根絶を必要とする
哺乳動物において該疾患の徴候的軽減を付与し、進行を
防止しまたは根絶するための医薬組成物。 - 【請求項11】 抗免疫炎症量のラパマイシンとシクロ
スポリンAの組み合わせと、医薬担体とからなることを
特徴とする、免疫炎症性腸疾患の治療を必要とする哺乳
動物における該疾患の治療用医薬組成物。 - 【請求項12】 抗免疫炎症量のラパマイシンとシクロ
スポリンAの組み合わせと、医薬担体とからなることを
特徴とする、免疫炎症性腸疾患の徴候的軽減の付与、進
行の防止または根絶を必要とする哺乳動物において該疾
患の徴候的軽減を付与し、進行を防止しまたは根絶する
ための医薬組成物。 - 【請求項13】 医薬を哺乳動物に経口的、非経口的、
経鼻的、気管支内、局所的、経皮的または直腸的に投与
するためのラパマイシンの使用であって、免疫炎症性腸
疾患の治療を必要とする哺乳動物において該疾患の治療
に用いるための医薬の製造におけるラパマイシンの使
用。 - 【請求項14】 医薬を哺乳動物に経口的、非経口的、
経鼻的、気管支内、局所的、経皮的または直腸的に投与
するためのラパマイシンの使用であって、免疫炎症性腸
疾患の徴候的軽減の付与、進行の防止または根絶を必要
とする哺乳動物において該疾患の徴候的軽減を付与し、
進行を防止しまたは根絶するための医薬の製造における
ラパマイシンの使用。 - 【請求項15】 医薬を哺乳動物に経口的、非経口的、
経鼻的、気管支内、局所的、経皮的または直腸的に投与
するためのラパマイシンの使用であって、免疫炎症性腸
疾患の治療を必要とする哺乳動物において該疾患の治療
に用いるための医薬の製造におけるラパマイシンとシク
ロスポリンAの組み合わせの使用。 - 【請求項16】 医薬を哺乳動物に経口的、非経口的、
経鼻的、気管支内、局所的、経皮的または直腸的に投与
するためのラパマイシンの使用であって、免疫炎症性腸
疾患の徴候的軽減の付与、進行の防止または根絶を必要
とする哺乳動物において該疾患の徴候的軽減を付与し、
進行を防止しまたは根絶するための医薬の製造における
ラパマイシンとシクロスポリンAの組み合わせの使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/931,243 US5286731A (en) | 1991-09-17 | 1992-08-17 | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
US931243 | 1992-08-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06183967A true JPH06183967A (ja) | 1994-07-05 |
JP2637682B2 JP2637682B2 (ja) | 1997-08-06 |
Family
ID=25460461
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5202212A Expired - Fee Related JP2637682B2 (ja) | 1992-08-17 | 1993-08-16 | 免疫炎症性腸疾患の治療用医薬組成物 |
Country Status (13)
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US (1) | US5286731A (ja) |
EP (1) | EP0583925B1 (ja) |
JP (1) | JP2637682B2 (ja) |
KR (1) | KR100299395B1 (ja) |
AT (1) | ATE166786T1 (ja) |
AU (1) | AU677011B2 (ja) |
CA (1) | CA2104042A1 (ja) |
DE (1) | DE69318902T2 (ja) |
DK (1) | DK0583925T3 (ja) |
ES (1) | ES2116415T3 (ja) |
GR (1) | GR3027610T3 (ja) |
HK (1) | HK1009641A1 (ja) |
SG (1) | SG47786A1 (ja) |
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