SE465205B - Stabiliserad topisk komposition foer behandling av psoriasis innehaallande antralin - Google Patents

Description

465 205 2 10 15 20 25 30 35 störing (nämligen friradikaloxidation). Dess sönderdelnings- produkter antas vara inaktiva vid kemoterapi av psoriasis.

Hudens "irritation" eller "antralinerytem" antas huvudsak- ligen bero på antralinets initiella friradikalmellanpro- dukter. "Fläckningen" av huden orsakad av antralin antas hänföra sig till dess oxidationsprodukter, nämligen 1,8-di- hydroxiantrakinon eller dimeren.

Många lösningar på antralinets stabilitetsproblem har rap- porterats i litteraturen men ingen lösning har visat sig vara helt tillfredsställande. Exempel på inom tekniken an- givna lösningar avslöjas i de amerikanska patenten 4 203 969 och 4 287 214. Amerikanska patentet 4 203 969 avslöjar det kritiska i att använda en vattenlöslig, oljeolöslig syra- antioxidant eller en kombination av en syra och en vatten- löslig oljeolöslig antioxidant i den kontinuerliga vatten- fasen i en kräm. Amerikanska patentet 4 287 214 avslöjar att antioxidanter såsom askorbinsyra, BHA (butylerad hydr- oxianisol) och BHT (butylerad hydroxitoluen) och andra kemikalier såsom salicylsyra icke tillfredsställande stabi- liserar antralin, medan vissa CL-hydroxisyror gör detta.

Ponce-Waelsch och Hulsebosch, Arch. Derm. Forsch. 249, 141-152 (1974) avslöjar en Lactacyd-krämvehikel pH 2 inne- hållande antralin. Tabell 1 i nämnda hänvisning uppvisar frånvaron av stabilitet hos en dylik beredning då den ana- lyseras medelst UV-spektroskopi och tunnskiktskromatografi.

Ehuru Caron och Shroot, J. Pharm. Sci. 70:11, 1205-1207 (1981) avslöjar salicylsyra i en komposition, som innehål- ler 0,44% antralin och även cetylalkohol, natriumlaurylsul¿ fat, paraffin och petrolatum, finns däri icke någon klar anvisning att kompositionen innehåller vatten och icke hel- ler anges någon eventuell antralinstabiliserande effekt tillhandahållen av någon av komponenterna i kompositionen eller de koncentrationsintervall i vilka dylika komponen- ter måste användas för att tillhandahålla en stabil vatten- och antralinhaltig komposition för att man skall erhålla en effektiv antipsoriasisberedning.

När antralinstabiliteten fastställes under användning av 10 15 20 25 30 35 465 205 högtrycksvätskekromatografi (HPLC) under användning av den metod som beskrives av Caron et al., J. Pharm. Sci. 70:11, 1205 (1981) eller den metod som beskrives i Pharmacopeial Forum, maj-juni 1982, sid. 1956-1957; The United States Pharmacopeial Convention, Inc., i stället för den mera van- ligen använda metoden att bestämma stabilitet enligt United States Pharmacopeia (USP), har det visat sig att de tidiga- re kända metoderna för att stabilisera antralin icke är helt tillfredsställande och i allmänhet ger mindre stabilitet än man hittills har trott. I motsats till USP-metoden, som är mindre tillfredsställande för bestämning av antralinstabili- tet, är HPLC-metoden en selektiv, känslig och reproducerbar metod för bestämning av antralinstabilitet. Nyligen utkomna publikationer, såsom de som har anförts ovan, har rest all- varliga invändningar huruvida i själva verket USP- och BP- (British Pharmacopeia )-metoderna i själva verket är indika- tiva på antralinstabiliteten. Det är att förvänta att USP och BP inom kort kommer att ändra sin analysmetod till HPLC för samtliga antralinhaltiga beredningar.

För de_flesta kommersiella tillämpningar saluföres antralin- koncentrationer överstigande 0,5 vikt% sällan, om någonsin, till patienter,.som behandlas utanför sjukhus, eftersom så- dana kompositioner uppvisar snabb aktivitetsförlust och oxi- dation av antralinet. När plack-psoriasis angriper mer än _ 20% av kroppsytan är sjukhusbehandling nödvändig för att man skall undvika irritation hos normal hud i kontakt med de beredningar som innehåller högre antralinkoncentration och för att kontrollera produktens stabilitet samtidigt som man tillhandahåller en snabb behandling. En av huvudnack- delarna med beredningar med låg koncentration, dvs. ca 0,5% eller därunder, är att det är omöjligt att tillhandahålla den snabba behandling som är möjlig med beredningar, som innehåller högre koncentrationer av antralin.

Följande är belagt inom tekniken: a. Antralin är känsligt för sönderdelning genom autooxida- 465 205 4 10 15 20 '25 30 35 tion (friradikaloxidation) och dess nedbrytningsproduk- ter är inaktiva vid kemoterapi av psoriasis; b. Hudirritation eller antralinerytem orsakas huvudsakli- gen av de initiella, biologiskt aktiva friradikalmel- lanprodukterna av antralin; c. Den av antralin orsakade fläckningen av hud och texti- lier är en följd av dess oxidationsprodukter såsom dess färgade dimer eller 1,8-dihydroxiantrakinon.

Tidigare försök att stabilisera antralin gentemot oxidation innefattar traditionella preventiva metoder såsom använd- ningen av askorbinsyra, BHA, BHT, EDTA (etylendiamintetra- ättiksyra), citronsyra, inställning av pH på ett surt pH- värde, reduktion av processtemperatur, avlägsnande av per- oxider och skydd mot ljus. Ingen av dessa försök att sta- bilisera antralin är emellertid tillfredsställande.

Av det ovan sagda framgår klart att antralinnedbrytnings- produkterna eller de initiella friradikalmellanprodukterna orsakar de irritations- och fläckningsproblem som hittills har ansetts vara en oundviklig komponent vid antralintera- pi. Om antralinstabiliteten skulle kunna förbättras skulle samtidigt de problem med irritation och fläckning som indi- rekt orsakas av antralinnedbrytningsprodukterna lösas. Även om nya antralinproduktberedningar har utvecklats för bättre patienttolerans, bättre bekvämlighet och mindre missfärgning har hittills instabiliteten hos antralin i dylika beredningar, såsom den visar sig genom aktivitets- förlust och en färgändring från ljusgult eller brunt till svart hittills förblivit ett olöst problem. Ingen antralin- beredning är hittills tillgänglig, som förlänar antralinet i sig långvarig stabilitet och beredningen fysikalisk sta- bilitet, kopplat med ett attraktivt utseende och en godtag- bar färg.Det är väl känt att kommersiellt tillgängliga antralinprodukter missfärgas på kort tid, varvid man erhål- 'ler_ett utseende som är synnerligen oattraktivt och oaccep- tabelt för slutanvändaren. 10 15 20 25 30 35 465 205 Det har nu visat sig att den önskade stabiliseringen av antralin i kompositioner, som är lämpliga för lokal appli- cering vid behandling av psoriasis, kan uppnås genom att man sätter en antralinstabiliserande mängd av ett syrasta- bilt, vattenlösligt anjoniskt ytaktivt medel till en kompo- sition, som innehåller vatten, antralin och en oljelöslig antioxidant och med ett pH av 5,3 eller därunder, varvid en dylik komposition eventuellt dessutom i vattenfasen inne- håller en vattenlöslig antioxidant.

Närvaron av en vattenlöslig antioxidant i vattenfasen har nu, i motsats till vad som anges i amerikanska patentet 4 203 969, icke visat sig vara kritisk för antralinets långtidsstabilitet i beredningar enligt föreliggande upp- finning. Ehuru det icke är kritiskt är det önskvärt med närvaron av en vattenlöslig antioxidant.

Företrädesvis föreligger det antralin som användes enligt föreliggande uppfinning i en-koncentration av upp till ca. 5,0 vikt%. I synnerhet kan man använda från ca 0,1 till ca 3,0 vikt% antralin i kompositioner, som är lämpliga för lokal applicering och speciellt kan från ca 0,5 till 2,0 vikt% användas. _ Naturligtvis kan även högre koncentrationer av antralin .stabili- seras i enlighet med föreliggande uppfinning men.man måste iaktta försiktighet vid användningen av dylika kompositio- ner för att undvika irritation av normal hud.

Det anjoniska ytaktiva medlet användes i en mängd, som är tillräcklig för att stabilisera antralinet. Företrädesvis användes det anjoniska ytaktiva medlet i en halt av 0,05- 10 vikt%, i synnerhet 0,1-5,0 vikt% och företrädesvis 0,3- 1,0 vikt%.

Ehuru det är känt från tekniken att antralin är mera sta- bilt vid ett surt pH och att pH-värdet hos antralinhaltiga kompositioner kan regleras genom användningen av en derma- 465 205 6 10 15 20 25 30 35 tologiskt godtagbar syra, är det föredraget att utnyttja en syra såsom citronsyra eller salicylsyra. pH-värdet hos antralinhaltiga kompositioner, som innehåller ett syrasta- bilt, vattenlösligt, anjoniskt ytaktivt medel i enlighet med föreliggande uppfinning, är 5,3 och därunder. Det är föredraget att lägre pH-värden användes, varvid den be- gränsande faktorn är hudirritation. Företrädesvis användes ett pH under 4,0 och i synnerhet ett pH under 3,4.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller en antralinprodukt med långtidsstabilitet hos antralinet, kosmetisk förfining, bättre patienttolerans och med i huvudsak ingen missfärg- ning efter lagring om produkten har förpackats på ett rik- tigt sätt. Den kan med framgång användas både vid långva- rig psoriasisbehandling i låg styrka av patienter utanför sjukhuset och vid kortvarig sjukhusbehandling i hög styrka.

Det antages att föreliggande uppfinning baserar sig på att partiklar eller droppar av olja, som är dispergerade i fly- tande medier, kan laddas på ett av två sätt. Det första sättet innebär reaktiv adsorption av speciella joner, som är närvarande i lösning. När det gäller vatten kan det vara hydroniumjonen eller hydroxyljonen. Huvuddelen av partiklar eller droppar av olja, som är dispergerade i vattenhaltiga medier, antar en negativ laddning till följd av selektiv adsorption av hydroxyljonen. Det andra sättet innebär ladd- ningar på partiklar eller droppar av olja, där laddningen härrör från joniseringen av funktionella grupper i ytaktiva medel, exempelvis fosfater, karboxylater, sulfater och sulfonater, vilka kan vara belägna på ytan av partikeln eller i gränsytan mellan olje- och vattenfaserna.

Molekyler och joner, som adsorberas på ytor eller gränsytor, benämnes ytaktiva medel. Ett alternativt uttryck är amfifil, som antyder att molekylen eller jonen har en viss affinitet till både polära och icke-polära lösningsmedel. Det är den amfifiliska naturen hos ytaktiva molekyler eller joner som gör att de adsorberas vid gränsytan, vilken kan vara vätska/- gas eller vätska/vätska. 465 205 8 10 15 20 25 30 35 mellan 5000-10 OOO:1. När det därför gäller beredningar baserade på olja-i-vatten-emulsioner, exempelvis krämer, geler, etc. eller emulgerad salva, är antralinmolekylerna upplösta i och kvarhålles i huvudsak av oljefasen. Så snart den initiella adsorptionen vid ytan är fullbordad är ytarean upptagen av molekyler av anjoniska och/eller icke-joniska ytaktiva medel. Antralinmolekylerna kommer icke att koncentreras vid ytorna och skyddas fullständigt av den negativt laddad ytan, som repellerar hydroxyl- joner eller andra sönderdelningsinitiatorer.

En sådan situation kan åskådliggöras medelst figuren i bi- fogade ritning, där antralinmolekyler kvarhålles i oljefa- sen och linjen a,a' är ytan hos partikeln, oljedroppen eller micellen. De adsorberade joner som ger ytan dess negativa laddning betecknas potentialbestämmande joner och härrör från det anjoniska ytaktiva medlet. Omedelbart intill detta ytskikt finns ett område av hårt bundna molekyler från den kontinuerliga vattenfasen tillsammans med vissa positiva joner, i huvudsak hydroniumjoner, som även är hårt bundna till ytan. Gränsen för detta område anges av linjen b,b'.

Potentialen vid linjen b,b' ar fortfarande negativ men där finns mindre katjoner än vid det bundna negativa.skiktet.

I det område som begränsas av linjerna b,b' och c,c' finns ett överskott av negativa joner. Bortom linjen c,c' är för- delningen av joner jämn och elektrisk neutralitet uppnås.

Linjen d,d' visar den yttre gränsen.

Det anjoniska ytaktiva medel som användes som stabilisator för antralinkompositioner i enlighet med föreliggande upp- finning ger en drastisk ökning av antralinets stabilitet.

Det antas att det anjoniska ytaktiva medlet skyddar antra- linmolekylerna från angrepp genom att alstra en negativt laddad yta, som bildar miceller, eller genom ytseparation.

Ehuru det ytaktiva medlet vid användning i en antralinsta- billaerande mängd tillhandahåller ovan angivna fördelar kan stabiliseringen ytterligare förbättras genom använd- ningen av antioxidanter, vilka tidigare har använts i antra- linhaltiga kompositioner. 10 15 20 25 30 35 465 2os_.h Antralinets kemiska struktur är följande: »'30 - 0 O!! \ hydrofil sida 1 /I lipofil sida H H Antralin är en molekyl av amfifiltyp; med andra ord, antra- linet har viss affinitet till både polära och icke-polära grupper. Den amfifila naturen hos antralinmolekyler gör att de även kan koncentreras vid den yta eller gränsyta där de lätt kan angripas. Under sådana betingelser kommer oxidationsinitiatorer såsom syre, ljus, vätejoner eller metalljoner att lätt angripa antralin och/eller accelerera dess sönderdelning genom friradikalautooxidation- Höga yt- eller gränsytekoncentrationer av antralinmolekyler accele- rerar även dimerbildning\till följd av intramolekylär växelverkan. G I Det antas att föreliggande uppfinning ger upphov till par- tiklar, droppar av olja eller miceller, vars yta innehåller huvudsakligen en anjonisk laddning alstrad antingen av det anjoniska ytaktiva medlet enbart eller av en kombination .av icke-joniskt ytaktivt medel och anjoniskt ytaktivt medel.

Den negativt laddade ytan förses med funktionella grupper, exempelvis sulfonater, sulfater, fosfater, karboxylater, etc. från det anjoniska ytaktiva medlet. De anjoniska grupperna hos syrastabila ytaktiva medel adsorberas på ytan vid olje/vatten-gränsytan och förlänar därmed oljepartikeln, droppen eller micellen en negativt laddad yta. Katjoner i vattenfasen kommer att attraheras till den negativt laddade ytan, som även repellerar eventuella anjoner i lösningen såsom hydroxyl, så snart den initiella adsorptionen är full- ständig. Förutom dessa elektriska krafter tenderar termisk rörelse att framkalla en jämn fördelning av samtliga joner i lösning. Som en följd härav skapas en jämviktssituation och systemet som helhet är elektriskt neutralt.

Fördelningsförhâllandet för antralin mellan olja och vatten n är till förmån för oljefasen och uppgår ungefärligen till 10 15 20 25 30 35 465 205 De syrastabila, vattenlösliga, anjoniska ytaktiva medel som användes enligt föreliggande uppfinning är lättillgängliga föreningar och väljes typiskt från sådana ytaktiva medel av icke-tvåltyp såsom alkylsulfater, alkylsulfonater, alkyl- bensensulfonater, U~-sulfonylfettsyror, alkylfosfater, diok- tylsulfosuccinat, isetionater, alkyletersulfater, metyl- sarkosiner och liknande. Företrädesvis användes natrium- laurylsulfat, natriumoktoxynol-3-sulfonat, natriumdodecyl- .bensensulfonat, natriumlaurylsulfonat, DEA-oleth-3-fosfat, natriumdioktylsulfosuccinat, natriumkokylisotionat, natrium- lauretsulfat och natriumlaurylsarkosinat och liknande.

Blandningar av dylika ytaktiva medel kan även användas.

I motsats till vad som framgår av teknikens ståndpunkt ger kompositionerna enligt föreliggande uppfinning långtidssta- bilitet utan vattenlösliga antioxidanter ehuru de kan till- sättas för uppnående av förbättrade resultat.

Det har vidare visat sig att de anjoniska ytaktiva medlen enligt föreliggande uppfinning vid användning i kombination med oljelösliga antioxidanter drastiskt ökar antralinstabi- liteten. Typiska sådana antioxidanter är askorbylpalmitat, hydrokinon, propylgallat, nordihydroguajaretsyra, BHT, BHA, C*-tokoferol, fenyl-1-naftylamin och lecitin. Det har även visat sig att vattenlösliga antioxidanter dessutom kan an- vändas i vattenfasen. Typiska sådana antioxidanter är natriumsulfit, natriummetabisulfit, natriumbisulfit, natriumtiosulfat, natriumformaldehydsulfoxylat, aceton- natriummetabisulfit, aškorbinsyra, isoaskorbinsyra, tio- glycerol, tiosorbitol, tiokarbamid, tioglykolsyra och cysteinhydroklorid.

De anjoniska ytaktiva medlen enligt föreliggande uppfinning kan även användas tillsammans med icke-joniska ytaktiva medel såsom polyalkoxietrar, polyalkoxiestrar, polyalkoxi- amider, fettsyraestrar av .flervärda alkoholer och fettal- koholer, vilka till ett minimum nedbringar den hudirrita- tionspotential som orsakas av anjonerna. Om så önskas kan 4e5 205 10 10 15 20 25' 30 Bs de anjoniska ytaktiva.medlen även användas i kombination med kompatibla förtjockningsmedel såsom metylcellulosa, dragant, natriumalginat, Carbopol 934 (CTFA), bentonit, karboximetylcellulosa och Vee-gum (CTFA). I föreliggande sammanhang anger beteckningen CTFA att det använda namnet är i överensstämmelse med den nomenklatur som anges i CTFA Cosmetic Ingredient Directory, 3:e uppl. utgiven av CTFA Association, Inc.

På grund av den ringa stabiliteten hos antralin i dermato- logiska kompositioner har tidigare som en följd av den för- bättrade antralinstabilitet som tillhandahâlles av förelig- gande uppfinning är det nu möjligt att erbjuda högstabila preparat både med avseende på antralinkoncentration och fysikalisk stabilitet hos själva beredningen, varvid en så- dan beredning är ytterst effektiv vid lokal behandling av psoriasis. Dylika preparat kan uppvisa antralinkoncentratio ner av 0,1-5,0 vikt% eller däröver och är användbara för psoriasisbehandling av patienter utanför sjukhuset. Vidare 'har resultaten av accelererade högtemperatur-lagringsstabi- litetsundersökningar och uppritandet av Arrhenius-diagram av data erhållna för dylika beredningar möjliggjort förut- _ 'sägelser om stabiliteten både hos antralin och beredningen efter en tidsperiod överstigande två år vid lagring i rums- temperatur, varvid stabiliteten har bestämts medelst HPLC- metoden. För syftet med dessa undersökningar anses en retention av mindre än 90% av antralinkoncentrationen vara Oacceptabel.

För att påvisa stabiliteten hos de antralinhaltiga produk- terna enligt föreliggande uppfinning framställdes gelkompo- sitioner innehållande 1 vikt% antralin (+ 0,05 vikt% över- skott) i enlighet med vad som anges i exempel 1 nedan under rubriken "Grundgelkomposition". Samtliga dylika gelkompo- sitioner överensstämde med grundgelkompositionen och var identiska med undantag av det använda ytaktiva medlet; För- utom att gelkompositioner framställdes med de_syrastabila, Ivattenlösliga, anjoniska ytaktiva medlen enligt föreliggan- 10 15 20 25_ 30 35 465 205--w 11 de uppfinning framställdes även gelkompositioner under an- vändning av det katjoniska ytaktiva aminmedlet Richamate 1655, en produkt från Richardson Company, och under använd- ning av trietanolaminstearat, ett syrainstabilt, vattenlös- ligt, anjoniskt ytaktivt medel, för att påvisa frånvaron av antralinstabilitet i geler innehållande medlemmar till- hörande dessa klasser av ytaktiva medel. Prover utvärdera- des under lagringsbetingelser vid rumstemperatur, 350C och 0 45 C.

Exempel 1 Grundgelkomposition Del A Gram Mineralolja (USP) 5' 164 propylgallat § 0,5 BHT 2,0 Salicylsyra 2,0 Oleth-2 (CTFA) 60,0 Isoceteth-20 (CTFA) . 200,0 Askorbylpalmitat _ 1,0 Antralin w 10,5 Del B PEG-8 (CTFA) _ 50,0 Sorbitollösning (70%) 20,0 EDTA _ 1,0 Natriumbisulfit 1,0 Askorbinsyra 10,0 Ytaktivt medel 5,0 Renat vatten (USP) 1000,0 Kompositionerna framställdes genom att man blandade kompo- nenterna i del A och upphettade dessa till en temperatur av 90oC. Omröringen fortsattes till dess allt fast material hade blandats. Komponenterna i del B blandades i ett separat kärl och upphettades till 90oC under kontinuerlig 465 205 12 omröring till dess allt fast material hade upplösts. Del B sattes till del A och den erhållna blandningen omrördes.

Omröringen fortsattes 10 minuter under det att temperaturen hölls vid 90oC. Den erhållna gelen kyldes till förpacknings- 5 temperatur och förpackades under inert gas i aluminiumrör, som invändigt var belagda på lämpligt sätt så att någon reaktion med produkten icke ägde rum.

'H 10 15 20 25 30 Ytaktívt medel Å.

Natriumïauryï- suïfat Katjonisk amin (Richamate 1655) Trietanolamín- stearat Natriumdioktyl- sulfosuccinat Natriumalkyl- oïefinsulfonat Natriumkokyl- isotíonat DEA-o1eth-3- fosfat Natríumlaureth- sulfat Natriumlauryï- sulfonat Natriumoktoxynoï- 3-sulfonat 465 20566 13 TABELL I Antralinstabilitet Efter Lagringstemp. Ursprunglig 45 dgr 215 dgr RT0 1,05% 1,027% 1,09% 3506 1,05% + 0,96% 45 6 1,05% 1,006% 0,718% RTO 1,05% 0,529% 0,42% 3506 1,05% 0% 0 45 C 1,05% 0% 0 RTO 1,05% 0,599% 0,084% 3506 1,05% + 0 45 6 1,05% 0,00343% 0,058% RT0 1,05% 1,045% 1,07% 3506 1,05% + 0,989% 45 C 1,05% -0,978% 0,762% RT0 1,05% 1,080% 1,06% 3506 1,05% + 0,935% 45 6 1,05% 1,012% 0,800% RT0§ '1.05% 1,076% 1,09% ** 3506 1,05% + 0,958% 45 6 1,05% 1,026% 0,833% RTO 1,05% 1,091% 1,09% 3506 1,05% + 0,989% 45 C 1,05% 1,049% 0,777% RT0 1,05% 1,089% 0,094% 3506 1,05% ~ + 0,982% 45 C 1,05% 1,046% 0,585% RT0 1,05% 1,069% 1,054 3506 1,05% + 0,928 45 C 1,05% 0,943% 0,781% ' RTO 1,05% 1,378% 0,994% 3506 1,05% + 0,936% 45 C 1,05% 1,019% 0,785% * Bestämning utfördes ej ** Ehuru data för 45 dagar och 215 dagar antyder att prover- na hade högre stabilitet efter 215 dagar än efter 45 dagar är detta att hänföra till det faktum att analys- metoden icke är tillräckligt känslig för att påvisa skillnader i så låga koncentrationer. 455 205 1, 10 15 20 25 30 35 Grundgelkompositionen enligt exempel 1 användes med högre koncentrationer av ytaktivt medel för att fastställa övre gränserna för det intervall inom vilket de syrastabila, vattenlösliga, anjoniska ytaktiva medlen enligt föreliggan- de uppfinning kan användas. Ehuru ännu högre koncentratio- ner är möjliga är hudirritationen begränsande faktor.

Tabell II åskådliggör resultaten av denna undersökning.

TABELL II _ Efter Ytaktwvt medel Lagringstemp. Ursprunglig 45 dgr 215 dgr Natríumlauryl- RTO 1,05% 1,068% 1,09% suïfat (5%) 350C 1,05% -* -* 45 C*** 1,05% 0,978% 0,136% Natriumïauryl- RT0 1,05% 1,01% 1,03% sulfat (10%) 350C 1,05% -* 0,932% - 45 C*¥% 1,05% 0,389% 0,119% _* Bestämning utfördes ej' *** Aktivitetsförlusten hos dessa prover antas bero på rör- läckage härrörande från felaktiga förslutningar och på viskositetsförlust vid hög temperatur.

Exempel 2 En tillfredsställande gelkomposition framställdes med föl- jande sammansättning: Del A Gram Antralin (inkl. 15% överskott) _ 1,15 Isoceteth-20 (CTFA) 20,0 Mineralolja (USP) 16,0 oleth-z (cTFAf ' 6,0 -Salicylsyra - 0,2 Askorbylpalmitat 0,1 BHT _ 0,1 Propylgallat 0,01 m" 10 15 20 25 30 ' 35 465 205 15 Exempel 2 (forts.) Del B PEG-8 (CTFA) 5,0 serbitnllöening (70%) 2,0 Askorbinsyra 1,0 Natriumlaurylsulfat 0,3 Citronsyra 0,1 Natriumbisulfit 0,05 EDTA 0,01 Renat vatten (USP) 100,00 Gelen framställdes genom att komponenterna i del A blanda- des och upphettades till en temperatur av 90OCJ Omröringen fortsattes till dess allt fast material hade blandats. I ett separat kärl blandades komponenterna i del B och upp- hettades till 9000 under kontinuerlig omröring till dess allt fast material hade upplösts. Del B blandades med del A och omröringen fortsattes 10 minuter under det att tem- peraturen hölls vid 90oC. Den erhållna gelen kyldes till förpackningstemperatur och förpackades i aluminiumrör med en icke-reaktiv inre beläggning under inert gasatmosfär.

Kompositionen enligt exempel 2 underkastades klinisk pröv- ning. I samtliga fall användes samma komposition med undan- tag av att antralinkoncentrationen varierades. Kliniska studier utfördes av kliniska dermatologer med bred erfaren- het av utvärdering av läkemedel, som användes vid behand- ling av psoriasis.

Dessa kliniska provningar visade att gelkompositionerna en- 'ligt föreliggande uppfinning innehållande 0,5-2 vikt% entre- -lin ger speciellt goda resultat hos patienter, som undergår kortvarig terapi 1 gång dagligen om 10-20 minuter under en behandlingstid av 6 veckor. De på så sätt behandlade patienterna hade psoriasis, som varierade från lokalt pla- cerade sår till sår över en huvuddel av kroppsytan. Patien- terna utvärderades efter 6 veckor. Resultaten av dessa ut- 465 205 10 15 20 25 30 35 16 värderingar anges i tabell III nedan och visar klart effek- tiviteten hos den abtralinhaltiga gel med 0,2-2 vikt% antra- lin, som har stabiliserats i enlighet med föreliggande upp- finning.

TABELL III Antralin- Tid för Applic. Kliniskt Antal Under- behandling hudkon- på svar** patien- sökare (%) takt ter (min.) 1% 1:a veckan 20 Hela Bra 9 Dr. H 2% 5 veckor 10 kroppen 1% 1:a veckan 20 Endast Utmärkt 10 Dr. R 2% 5 veckor 10 sår 0,5% 1:a veckan 20 Endast Utmärkt 10 Dr. E 1% 5 veckor 10 sår* 0,5% 1:a veckan 20_ Endast Utmärkt 20 Dr. V/E 1% 5 veckor 10' sår* 0,5% 1:a veckan 20 Endast Utmärkt 11 Dr. B 1% 5 veckor 10 sår* Man började med applicering på hela kroppen men graden av irritation på icke-behandlad hud var sådan att be- handlingsschemat ändrades till sår endast - därefter icke nâgra problem.

** I detta sammanhang anger "bra" måttlig till signifikant bättring och "utmärkt" avser signifikant till full- ständig bättring.

Det är värt att notera att .en klinisk utvärdering av kom- positionen enligt exempel 6 har initierats. Preliminära resultat visar icke på någon skillnad vad gäller klinisk effektivitet vid korttidsbehandling av psoriasis mellan kompositionen enligt exempel 2 (innehållande en vattenlös- lig antioxidant i vattenfasen) och kompositionen enligt exempel 6 (icke innehållande någon vattenlöslig antioxi- dant i vattenfasen).

Det bör framhållas att den lösning på problemet med antra- u? 10 15 20 25 30 35 465 205 17 linets stabilitet som tillhandahålles medelst kompositioner- na enligt föreliggande uppfinning möjliggör användning av korttidsterapi och är ytterst gynnsam vid behandling av psoriasis.

Exempel 3 En tillfredsställande krämberedning framställdes med föl- jande sammansättning: Del A w Petrolatum 200,0 Mineralolja (USP) 50,0 Steareth-2 (CTFA) 12,5 Steareth-100 (CTFA) 2,5 Antralin “ 11,s+ (inkl. 15% överskott) Salicylsyra i 3,5 Propylgallat - 0,05 BHT ' 0,5 Askorbylpalmitat 0,5 Del B Natriumlaurylsulfat 1,50 Askorbinsyra I 2,0 ~PEG-8 (CTFA) 60,0 Torkat natriumfosfat 0,75 EDTA 4 0,5 Sorbinsyra 0,5 Xantangummi (USP) 3,25 Renat vatten (USP) 500,00 Krämen framställdes genom att man blandade komponenterna i del A och upphettade till en temperatur av 700C. Omrö- ringen.fortsattes till dess allt fast material hade blan- dats. I ett separat kärl blandades komponenterna i del B och upphettades till 70°C under kontinuerlig omröring till dess allt fast material hade upplösts. Del B blandades med 465 205 18» Ii”.- 10 15 20 25 30 del A och omröringen forsattes under det att temperaturen hölls vid 70oC till dess båda delarna hade blandats väl med varandra. Den erhållna krämen kyldes till förpacknings- temperatur och förpackades.

Exempel 4 g En tillfredsställande stiftkomposition framställdes med följande sammansättning: _9331!! Syncrowax HGL-C (Croda) 45,0 Syncrowax ERL-C (Croda) 15,0 Petrolatum 310,0' Mineralolja (USP) 120,0 Salicylsyra \ 0,5 Propylgallat ; 0,05 BHT” 0,25 Askorbylpalmitat 0,5 Éatriumlaurylsulfat 2,5 Askorbinsyra 0,25 °Antra1in 5,75 Renat vatten (USP) 4,0 Natriumlaurylsufatet och askorbinsyran upplöstes i vattnet och sattes till de kvarvarande komponenterna, som hade förblandats vid so°c och därefter kylf-.s till 75°c. Kom- positionen hälldes därefter i formar, fick svalna och stelna och förpackades.

Exempel 5 h” En tillfredsställande salvkomposition framställdes med följande sammansättning: 10 15 20 25 30 35 19 Cetostearylalkohol Vit mjuk paraffin Flytande paraffin Natriumlaurylsulfat Salicylsyra Askorbylpalmitat BHA EDTA Askorbinsyra Antralin Renat vatten (USP) Gram 280,0 500,0 200,0 5,0 2,0 1,0 0,5 0,05 0,05 11,5 4,00 Samtliga komponenter, med undantag av antralinet, blanda- des omsorgsfullt med vattnet vid 75°C till dess bubbel- bildningen hade upphört, Antralinet tillsattes därefter och omröringen fortsattes_ytterligare 30 minuter. Komposi- tionen kyldes till 55OC och förpackades.

Utföringsexemplen 6 och 7 nedan anger tvâ ytterligare gel- kompositioner, som kan framställas medelst den i exempel 1 angivna metoden och är extremt stabila under utsträckta lagringsbetingelser.

Exempel 6 Del A Antralin _ Isoceteth-20 (CTFA) Oleth-2 (CTFA) Mineralolja (USP) Propylgallat BHT Salicylsyra Askorbylpalmitat Gram 11,5 200,0 60,0 165,0 0,1 1,0 2,0 1,0 465 205 20 10 15 20 _25 36 Del B PEG-8 (CTFA) Sorbitol (70%-ig lösning) EDTA Citronsyra Natriumlaurylsulfat Renât Vâtten 'Exemgel 7 Del A Antralin Isoceteth-20 (CTFA) Oleth-2 (CTFA) Mineralolja (USP) Propylgallat I BHT Salicylsyra Askorbylpalmitat Del B PEG-8 (CTFA) Sorbitol (70%-ig lösning) Askorbinsyra Natriumbisulfit 'EDTA Natriumlaurylsulfat Renat vatten ning kan beredas och användas i form av krämer, geler, salvor eller stift föredras ur appliceringssynpunkt kräm- eller gelformerna.

Gram 50,0 20,0 0,2 5,5 5,0 1000,0 Gram 10,5 200,0 60,0 160,0 0,5 2,0 2,0 1,0 50,0 20,0 10,0 1,0 1,0 5,0 1000,0 aEhuru antralinkompositionerna enligt föreliggande uppfin- ffffu fl' åå' ,

Claims (9)

10 15 20 25 30 T 35 if 465 205 Patentkrav

1. Farmaceutiskt godtagbar komposition för lokal behand- ling av psoriasis och innehållande vatten, en oljelöslig antioxidant och antralin i en mängd, som är tillräcklig för att tillhandahålla en antipsoriatisk effekt, k ä n - n e t e o k n a d därav, att den innehåller ett syrasta- bilt, vattenlösligt, anjoniskt ytaktivt medel i en mängd, som är tillräcklig för att stabilisera antralinet, varvid kompositionen har ett pH av 5,3 eller därunder.

2. Kompositionen enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den har ett pH av 4 och därunder, i synnerhet pH 3-4 och speciellt pH 3,2.

3. Komposition enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d därav, att antralinet är närvarande i en mängd av 0,05-5,0 vikt%, företrädesvis 0,1-3,0 vikt% och i synner- het O,5-2,0 vikt%, och att det,ytaktiva medlet är närvaran- de i en mängd av 0,05-10 vikt%, företrädesvis 0,1-5,0 vikt% 0Qh i Syfiflerhêt 0,3-1,0 Viktßf varvid procentangivelserna hänför sig till kompositionens totala vikt.

4. Komposition enligt något av kraven 1-3, k ä n n e - t e c k n a d därav, att det ytaktiva medlet tillhör den grupp som utgöres av alkylsulfater, alkylsulfonater, alkylbensensulfonater, sulfonylfettsyror, alkylfosfater, dioktylsulfosuccinat, isetionater, alkyletersulfater, metylsarkosiner och liknande anjoniskä ytaktiva medel av icke-tvåltyp.

5. Komposition enligt krav 4, -k ä n n e t-e c k n a d därav, att det ytaktiva medlet är natriumlaurylsulfat.

6. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är en emulsion av typen olja-i-vatten och att emulsionen icke innehåller någon antioxidant i vatten- fasen. 465 205 2-1 10 15

7. Komposition enligt något av kraven 1-6, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den föreligger i fast form eller i form av en kräm, gel eller salva.

8. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att den är en emulsion av typen olja-i-vatten eller vatten-i-olja och att antingen oljefasen innehåller en mängd oljelöslig antioxidant som är tillräcklig för att öka antralinstabiliteten eller att vattenfasen innehåller en mängd vattenlöslig antioxidant som är tillräcklig för att öka antralinstabiliteten.

9. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att det anjoniska ytaktiva medlet är en blandning av två eller flera anjoniska ytaktiva medel. 'MM då