CH659945A5 - Pharmazeutische anthralin-zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demzufolge die im Anspruch 1 definierte pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung.

Vorzugsweise wird das Anthralin in einer Konzentration von 5,0 Gew.% eingesetzt. Bevorzugter wird Anthralin in Zusammensetzungen, die für die topische Applikation verwendet werden können, in einem Anteil von 0,1 — 3,0 Gew.% und besonders bevorzugt in einem Anteil von 0,5—2,0 Gew.% eingesetzt.

Natürlich können höhere Konzentrationen von Anthralin ebenfalls durch die Mittel der vorliegenden Erfindung stabilisiert werden; bei solchen Zusammensetzungen muss jedoch Vorsicht geübt werden, um eine Reizung der normalen Haut zu vermeiden.

Das anionische Tensid wird in einem Anteil verwendet, der ausreichend ist, um das Anthralin zu stabilisieren. Vorzugsweise werden anionische Tenside in einem Anteil von 0,5 — 10 Gew.%, noch bevorzugter 0,1 —5,0 Gew.% und besonders bevorzugt 0,3 — 1,0 Gew.% verwendet.

Trotzdem es bekannt ist, dass Anthralin stabiler ist bei einem sauren pH-Wert und dass der pH-Wert von Anthralin enthaltenden Verbindungen durch Zugabe von irgend einer dermatologisch annehmbaren Säure kontrolliert werden kann, werden als solche Säuren Zitronensäure oder Salicylsäure bevorzugt. Der pH-Wert von erfindungsgemässen Anthralin enthaltenden Zusammensetzungen, die ein säurestabiles, wasserlösliches anionisches Tensid enthalten, beträgt 5,3 und weniger. Es wird bevorzugt, dass niederere pH-Werte verwendet werden, wobei der limitierende Faktor die Hautreizung darstellt. Vorzugsweise wird ein pH-Wert von s weniger als 4,0 und bevorzugter ein pH-Wert von unter 3,4 verwendet.

Die vorliegende Erfindung stellt ein Anthralinprodukt zur Verfügung, welches eine Langzeitanthralinstabilität, kosmetische Eleganz, bessere Patientenverträglichkeit und in ge-lo eigneter Verpackung im wesentlichen keine Verfärbung aufweist. Es kann erfolgreich verwendet werden bei der Behandlung von Psoriasis, sowohl bei der äusserlichen Langzeitbehandlung niederer Stärke wie auch bei der innerlichen Kurzzeitbehandlung höherer Stärke.

15 Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die vorliegende Erfindung arbeitet, weil Partikel oder Tröpfchen von Öl, die im flüssigen Medium dispergiert wird, aufgeladen werden können, wobei zwei Theorien zur Auswahl stehen. Die erste umfasst die reaktive Adsorption von besonderen Ionen, die 2o in der Lösung vorhanden sind. Im Falle von Wasser kann es das Hydronium- oder das Hydroxylion sein. Die Mehrheit der Partikel oder Tröpfchen von Öl, die im wässrigen Medium dispergiert sind, werden negativ aufgeladen, wegen der bevorzugten Adsorption des Hydroxylions. Gemäss der 25 zweiten Theorie sind Ladungen von Partikeln oder Tröpfchen einbezogen, deren Ladungen von der Ionisierung von funktionellen Gruppen von oberflächenaktiven Mitteln wie von Phosphaten, Carboxylaten, Sulfaten und Sulfonaten stammen, welche sich an der Oberfläche der Partikeln oder 30 der Grenzfläche der Öl-Wasser-Phasen befinden können.

Moleküle und Ionen, welche an den Oberflächen oder Grenzflächen adsorbiert werden, werden als oberflächenaktive Mittel oder Tenside bezeichnet. Alternativ werden sie auch als Amphiphile bezeichnet, worin zum Ausdruck 35 kommt, dass das Molekül oder das Ion eine gewisse Aktivität sowohl für polare wie nicht-polare Lösungsmittel aufweist. Es ist die amphiphile Natur der oberflächenaktiven Moleküle oder Ionen, welche verursacht, dass sie an der Grenzfläche, die flüssig/gasförmig oder flüssig/flüssig sein 40 kann, adsorbiert werden können.

Die chemische Struktur von Anthralin ist folgende

OH OH OH

Anthralin ist ein amphiphiler Typ eines Moleküls; in anderen Worten das Anthralin hat gewisse Affinität, sowohl für polare wie auch für nicht-polare Gruppen. Die amphiphile Natur der Anthralinmoleküle verursacht auch, dass sie sich leicht an der Oberfläche oder an der Grenzfläche anreichern können, wo sie besonders leicht angegriffen werden können. Unter solchen Bedingungen greifen Oxidationsinhi-bitoren, wie Sauerstoff, Licht, Wasserstoffionen oder Metallionen leicht das Anthralin an und/oder beschleunigen seine Zersetzung durch freie Radikal-Autooxidation. Hohe Oberflächen- oder Ganzflächenkonzentrationen von An-thralinmolekülen beschleunigen ebenfalls die Dimerbildung, auf Grund von intramolekularer Wechselwirkung.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass durch die vorliegende Erfindung Partikel erzeugt werden, Öltröpfchen oder

Micellen, deren Oberfläche vorwiegend eine anionische La-55 dung aufweist, die entweder durch das einzige anionische Tensid oder durch die Kombination des oder der nicht-ioni-schen Tensiden mit dem oder der anionischen Tensiden erzeugt wird. Die negativ geladene Oberfläche wird durch funktionelle Gruppen, wie Sulfonate, Sulfate, Phosphate 60 und Carboxylate des oder der anionischen oberflächenaktiven Mittel verursacht. Die anionischen Gruppen von säurestabilen oberflächenaktiven Mitteln sind an der Oberfläche der Öl/Wasser-Grenzschicht adsorbiert, und erzeugen eine negativ geladene Oberfläche gegen die Ölpartikel, Tröpfchen 65 oder Micellen. In der wässrigen Phase werden die Kationen durch die negativ geladene Oberfläche angezogen, welche gleichzeitig Anionen, wie Hydroxyl in die Lösung zurückdrängt, bis die ursprüngliche Adsorption vollständig ist. Zu

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659 945

sätzlich zu diesen elektrischen Kräften bewirkt die thermische Bewegung eine gleichmässige Verteilung aller Ionen in der Lösung. Als Ergebnis wird eine Gleichgewichtssituation geschaffen, und das System als ganzes ist elektrisch neutral.

Das Verteilungsverhältnis von Anthralin zwischen Öl und Wasser liegt auf der Seite der öligen Phase in einem Ausmass von ungefähr 5000—10 000 zu 1. Folglich werden im Fall von Zubereitungen auf Basis von Öl-in-Wasser-Emulsionen, wie Cremen, Gelen oder emulgierten Salben, die Anthralinmoleküle in der Ölphase aufgelöst und tatsächlich auch darin zurückgehalten. Wenn einmal die Anfangsadsorption an der Oberfläche vollständig ist, wird die Oberfläche durch anionische und/oder nicht-ionische Tensidmo-leküle besetzt. Die Anthralinmoleküle werden nicht mehr an der Oberfläche konzentriert und sind vollständig durch die negativ geladenen Oberflächen geschützt, welche die Annäherung der Hydroxylionen und anderer Zersetzungsinitiatoren verhindert. Eine solche Situation wird durch die beiliegende Zeichnung gezeigt, worin die Anthralinmoleküle in der öligen Phase verbleiben und die Linie a, a' die Oberfläche der Partikel, Öltröpfchen oder Micellen ist. Die adsorbierten Ionen, welche der Oberfläche seine negative Ladung geben, werden als Potential bestimmende Ionen bezeichnet, und kommen aus den anionischen Tensiden. Unmittelbar anstossend an diese Oberflächenschicht ist ein Bereich von dicht gebundenen Molekülen der kontinuierlichen Wasserphase zusammen mit einigen positiven Ionen, vorwiegend Hydroniumionen, die ebenfalls dicht an die Oberfläche gebunden sind. Die Grenze dieses Bereiches wird durch die Linie b,b' angegeben. Das Potential an der Linie b,b' ist noch negativ, aber es sind weniger Kationen vorhanden, als an die negative Schicht gebunden. Im Bereich, verbunden durch die Linien b,b' und c,c' befindet sich ein Überschuss an negativen Ionen. Jenseits der Linie c,c' ist die Verteilung der Ionen einheitlich, wobei elektrische Neutralität erhalten wird. Die Linie c,d' zeigt die äussere Grenze.

Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die anionischen Tenside als Stabilisierungsmittel für Anthralinzusam-mensetzungen eingesetzt, wobei eine dramatische Verbesserung der Stabilität von Anthralin erreicht wird. Man glaubt, dass die anionischen Tenside die Anthralinmoleküle vom Angriff schützen, indem sie eine negative geladene Oberfläche bilden, wobei Micellen entstehen oder durch Oberflächentrennung. Trotzdem die anionischen Tenside, wenn in einer anthralinstabilisierenden Menge verwendet, die beschriebenen Vorteile der vorliegenden Erfindung bewirken, kann die Stabilisierung weiter verbessert werden, indem An-tioxidanzien eingesetzt werden, wie sie bereits in der Vergangenheit in Anthralin enthaltenden-Verbindungen verwendet wurden.

Die säurestabilen, wasserlöslichen, anionischen Tenside, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind leicht erhältliche Verbindungen, die typischerweise ausgewählt werden können aus solchen nicht-seifigen Tensiden, wie Alkylsulfaten, Alkylsulfonaten, Alkylbenzolsulfonaten, a-Sulfonylfettsäuren- Alkylphosphaten, Dioctylsulfosucci-naten, Isoethionaten, Alkylethersulfaten und Methylsarcosinen. Mischungen von solchen Tensiden können ebenfalls verwendet werden.

Im Gegensatz zu den Lehren des Standes der Technik zeigen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Langzeitstabilität ohne Zusatz von wasserlöslichen An-tioxidanzien, obschon sie für verbesserte Resultate zugesetzt werden können.

Es wurde weiter gefunden, dass die anionischen Tenside, die gemäss vorliegender Erfindung verwendet werden können, wenn sie in Verbindung mit öllöslichen Antioxidanzien eingesetzt werden, die Anthralinstabilität dramatisch erhöhen. Typische solche Antioxidanzien sind Ascorbyl-palmi-tat, Hydrochinon, Propyl-gallat, Nordihydroguaiaretin-säure, BHT, BHA, a-Tocopherol, Phenyl-a-naphthylamin und Lecitin. Es wurde ebenfalls gefunden, dass wasserlösliche Antioxidanzien zusätzlich in der wässrigen Phase verwendet werden können. Typische solche Antioxidanzien sind Natriumsulfit, Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Na-triumthiosulfat, Natriumformaldehyd-sulfoxylat, Aceton-natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Thio-glycerin, Thiosorbit, Thioharnstoff, Thioglykolsäure und Cystein-hydrochlorid.

Die anionischen Tenside können gemäss der vorliegenden Erfindung ebenfalls mit nicht-ionischen Tensiden verwendet werden, wie Polyalkoxyether, Polyalkoxyester, Poly-alkoxyamide, Fettsäureester von mehrwertigen Alkoholen und Fettalkoholen, welche die Möglichkeit der Hautreizung, verursacht durch Anionen, auf ein Minimum herabsetzen. Gewünschtenfalls können die anionischen Tenside ebenfalls in Kombination mit verträglichen Verdickungsmitteln verwendet werden, wie Methylcellulose, Tragacanth, Natrium-alginat, Carbopol 934 (CTFA), Bentonit, Carboxymethyl-cellulose und Vee-gum (CTFA). Wie oben verwendet und anderswo in dieser Beschreibung, gibt (CTFA) an, dass der Name der Nomenklatur aus «CTFA Cosmetic Ingredient Directory, 3rd Ed.», publiziert durch CTFA Association Inc., verwendet wurde.

Wegen der schlechten Stabilität von Anthralin in dermatologischen Zusammensetzungen waren Anthralin enthaltende Zusammensetzungen selten, falls jedoch im Verkauf hatten sie Anthralinkonzentrationen, die grösser waren als 0,5 Gew.%. Als Ergebnis der verbesserten Anthralinstabilität der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, hochstabile Präparate anzubieten bezüglich sowohl der Anthralin-konzentration und auch der physikalischen Stabilität der Formulierungen selbst. Solche Formulierungen sind extrem wirksam bei topischer Behandlung von Psoriasis. Solche Zubereitungen haben Anthralinkonzentrationen von 0,1 — 5,0 Gew.% oder mehr und sind nützlich für die äussere Behandlung von Psoriasis von Patienten. Überdies erlaubten die Resultate von Studien über beschleunigte Hochtemperaturlagerung und Arrhenius-Diagramme der Daten von solchen Formulierungen Stabilitätsvoraussetzungen von Anthralin und Formulierungen für eine Zeitdauer, die zwei Jahre Lagerung bei Zimmertemperatur überschreitet, wobei die Stabilität durch die HPLC-Methode bestimmt wurde. Für die Zwecke dieser Studien wurde eine Retention von weniger als 90% Anthralinkonzentration als unannehmbar erachtet.

Zur Demonstration der Stabilität von Anthralin enthaltenden Produkten gemäss vorliegender Erfindung, wurden Gel-Zusammensetzungen, die 1 Gew.% Anthralin (plus 0,05 Gew.% Überschuss) enthielten, in Übereinstimmung mit der unten geschilderten Basis-Gel-Zusammensetzung, die in Beispiel 1 erläutert wird, hergestellt. Alle solchen Gel-Zusammensetzungen entsprachen der Basis-Gel-Zusammensetzung und waren identisch mit Ausnahme des verwendeten Tensides. Zusätzlich zu den Gelzusammensetzungen, die mit dem säurestabilen, wasserlöslichen anionischen Tensid gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, wurden Gel-Zusammensetzungen hergestellt unter Verwendung des kationischen Amintensides Richamate 1655, einem Produkt der Richardson Company und unter Verwendung von Trietha-nolaminstearat, einem säurestabilen, wasserlöslichen anionischen Tensid, um den Mangel an Anthralinstabilität in Gelen, welche Glieder solcher Klassen von Tensiden enthalten, zu demonstrieren. Die Proben wurden ausgewertet unter Lagerbedingungen bei Zimmertemperatur, bei 35 C und bei 45 C.

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10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Beispiel 1 Basis-Gel-Zusammensetzung:

Teil A

Mineralöl (USP)

Propylgallat

BHT

Salicylsäure Oleth-2 (CTFA)

Isoceteth-20 (CTFA) Ascorbylparmitat Anthralin

Teil B

PEG-8 (CTFA)

Sorbitlösung (70%)

EDTA

Natriumbisulfit

Ascorbinsäure Tensid gereinigtes Wasser (USP)

164 0,5 2,0 2,0 60,0 200,0 1,0 10,5

50,0 20,0 1,0 1,0

10,0 5,0

q.s. 1000,0

s Die Zusammensetzungen wurden hergestellt durch Mischung der Komponenten von Teil A und Aufwärmen auf eine Temperatur von 90 °C. Die Rührung wurde fortgesetzt bis alle Festteile gemischt waren. Die Zusammensetzungen von Teil B wurden in einem separaten Gefäss gemischt und io auf 90 °C unter dauernder Rührung erwärmt, bis alle Feststoffe aufgelöst waren. Teil B wurde zum Teil A gegeben und die erhaltene Mischung wurde gerührt. Die Rührung wurde während 10 min fortgesetzt, während die Temperatur auf 90 °C gehalten wurde. Das resultierende Gel wurde abge-15 kühlt auf die Verpackungstemperatur und verpackt unter einem inerten Gas in Aluminiumröhrchen, die innen in geeigneter Weise beschichtet waren, so dass keine Reaktion mit dem Produkt möglich ist.

Tabelle 1

Anthralin-Stabilität

Tensid-Zusammensetzung

Lager ursprünglich,

Aequivalent

Aequivalent

temperatur

%

für 45 d, %

für 215 d, %

A. Natriumlaurylsulfat

RT

1,05 °C

1,027

1,09

35 °C

1,05 °C

*

0,96

45 °C

1,05 °C

1,006

0,718

B. Kationisches Amin (Richamate 1655)

RT

1,05 °C

0,529

0,42

35 °C

1,05 °C

0,0

0,0

45 °C

1,05 °C

0,0

0,0

C. Triethanolamin-stearat

RT

1,05 °C

0,599

0,084

35 °C

1,05 °C

*

0,0

45 °C

1,05 °C

0,00343

0,058

D. Natrium-dioctyl-sulfosuccinate

RT

1,05 °C

1,045

1,07

35 °C

1,05 °C

*

0,989

45 °C

1,05 °C

0,978

0,762

E. Natriumalkylolefin-sulfonat

RT

1,05 °C

1,080

1,06

35 °C

1,05 °C

*

0,935

45 °C

1,05 °C

1,012

0,800

F. Natriumcocylisothionat

RT

1,05 °C

1,076**

1,09**

35 °C

1,05 °C

*

0,958

45 °C

1,05 °C

1,026

0,833

G. DEA Olet-3-phosphat

RT

1,05 °C

1,091

1,09

35 °C

1,05 °C

*

0,989

45 °C

1,05 °C

1,049

0,777

H. Natrium-laureth-sulfat

RT

1,05 °C

1,089

1,094

35 °C

1,05 °C

*

0,982

45 °C

1,05 °C

1,046

0,585

I. Natrium-lauryl-sulfonat

RT

1,05 °C

1,069

1,054

35 °C

1,05 °C

*

0,928

45 °C

1,05 °C

0,943

0,781

J. Natriumoctoxynol-3-sulfonat

RT

1,05 °C

1,378

0,994

35 °C

1,05 °C

*

0,936

45 °C

1,05 °C

1,019

0,785

* Bestimmung wurde nicht gemacht

** Trotzdem die Daten für 45 d und 215 d angeben, dass die 215 d-Proben eine grössere Stabilität aufwiesen als diejenigen von 45 d, wird dies der Tatsache zugeschrieben, dass die analytische Methode nicht genügend empfindlich war, um Differenzen von solchen niedrigen Konzentrationen zu unterscheiden.

Die Basis-Gel-Zusammensetzungen des Beispiels 1 wurden mit höheren Tensidkonzentrationen verwendet, um die oberen Grenzen des Bereichs zu zeigen, in welchem die säurestabilen wasserlöslichen anionischen Tenside gemäss vor-

65 liegender Erfindung eingesetzt werden können. Trotzdem noch höhere Konzentrationen möglich sind, stellen Hautreizungen einen limitierenden Faktor dar. Die folgende Tabelle 2 erläutert die Resultate dieser Studie.

7

Tabelle 2

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Tensid-Zusammensetzug

Lager ursprünglich,

Aequivalent

Aequivalent

temperatur

%

für 45 d, %

für 215 d, %

Natriumlaurylsulfat (5%)

RT

1,05 °C

1,068

1,09

35 °C

1,05 °C

*

*

45

1,05 °C

0,978

0,136

Natriumlaurylsulfat (10%)

RT

1,05 °C

1,01

1,03

35 °C

1,05 °C

*

0,932

45 °c***

1,05°C

0,389

0,119

*** Es wird angenommen, dass der Aktivitätsverlust durch Undichtigkeiten der Röhrchen wegen defekten Deckein und durch Verlust an Viskosität bei hohen Temperaturen verursacht wurde.

* Es wurde keine Bestimmung gemacht.

Beispiel 2

Eine befriedigende Gel-Zusammensetzung wurde aus folgender Formel hergestellt:

Teil A g

Anthralin (einschliesslich Überschuss) 1,15

Isoceteth-20 (CTFA) 20,0

Mineralöl (USP) 16,0

Oleth-2 (CFTA) 6,0

Salicylsäure 0,2

Ascorbylpalmitat 0,1

BHT 0,1

Propylgallat 0,01

Teil B

PEG-8 (CTFA) 5,0

Sorbitlösung (70%) 2,0

Ascorbinsäure 1,0

Natriumlaurylsulfat 0,3

Zitronensäure 0,1

Natriumbisulfit 0,05

EDTA 0,01 gereinigtes Wasser (USP) q.s. 100,00

Das Gel wurde hergestellt durch Mischung der Komponenten von Teil A und Erwärmen auf eine Temperatur von 90 °C. Die Rührung wurde fortgesetzt bis alle Feststoffe gemischt waren. In einem getrennten Gefass wurden die Komponenten von Teil B gemischt und auf 90 °C erwärmt, wobei kontinuierlich gerührt wurde, bis alle Feststoffe aufgelöst waren. Teil B wurde mit Teil A gemischt und unter fortgesetzter Rührung während 10 min bei einer Temperatur von 20 90 °C gehalten. Das erhaltene Gel wurde auf Verpackungstemperatur abgekühlt und unter einer inerten Gasatmosphäre in Aluminiumröhrchen verpackt, welche eine nicht-reakti-ve innere Beschichtung aufwiesen.

Die Zusammensetzung von Beispiel 2 wurde der klini-25 sehen Auswertung unterworfen. In allen Fällen wurde die gleiche Zusammensetzung verwendet mit der Ausnahme, dass die Anthralinkonzentration variiert wurde. Die klinischen Studien wurden durch klinische Dermatologen mit grosser Erfahrung in der Auswertung von Drogen, die bei 30 der Behandlung von Psoriasis verwendet werden, durchgeführt.

Die klinischen Studien zeigen, dass die Gel-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die 0,5 — 2 Gew.% Anthralin enthalten, besonders gute Resultate bei Patienten 35 ergeben, die eine einmal tägliche Kurzdauer-Therapie von 10 — 20 min während einer Zeitspanne von 6 Wochen absolvierten. Die so behandelten Patienten hatten Psoriasis im Bereich von lokalisierten Verletzungen bis Verletzungen über den grössten Teil ihrer Körperoberfläche. Die Patienten 40 wurden einer Auswertung nach sechs Wochen unterworfen. Die Resultate solcher Auswertungen werden in der nachstehenden Tabelle 3 dargestellt und zeigen in klarer Weise die Wirksamkeit von 0,5 —2 Gew.% Anthralin enthaltenden Gelen, die mittels vorliegender Erfindung stabilisiert wur-45 den.

Tabelle 3

Anthralin

Hautkontakt

Ort der

Klinische

Nr. der

Leiter der

%

Zeit min

Applikation

Antwort**

Patienten

Untersuchung

1% 1. Woche

20

gesamter gut

9

Dr. H

2% 5 Wochen

10

Körper

1% 1. Woche

20

nur aus

10

Dr. R

2% 5 Wochen

10

Verletzungen gezeichnet

0,5% 1. Woche

20

nur aus

10

Dr. E

1% 5 Wochen

10

Verletzungen*

gezeichnet

0,5% 1. Woche

20

nur aus

20

Dr. V/E

1% 5 Wochen

10

Verletzungen*

gezeichnet

0,5% 1. Woche

20

nur aus

11

Dr. B

1% 5 Wochen

10

Verletzungen*

gezeichnet

* Hier wurde die gesamte Körperapplikation begonnen, jedoch war die Reizung der nicht-einbezogenen Haut so gross, dass das Protokoll geändert wurde, so dass die Behandlung nur noch auf die Verletzungen beschränkt war - danach traten keine Probleme mehr auf.

** Hier verwendet bedeutet gut mässig bis bedeutende Befreiung und ausgezeichnet bedeutet bedeutende bis vollständige Befreiung.

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Es ist es wert zu bemerken, dass bei der klinischen Auswertung mit der Verbindung des Beispiels 6 angefangen wurde. Vorläufige Resultate ergaben keinen Unterschied bezüglich der klinischen Wirksamkeit in Kurzzeitbehandlungen von Psoriasis zwischen der Zusammensetzung des Beispiels 2 (enthaltend ein wasserlösliches Antioxidans in wässriger Phase) und der Zusammensetzung des Beispiels 6 (kein wasserlösliches Antioxidans in der wässrigen Phase enthaltend).

Es soll hier betont werden, dass die Lösung des Problems der Anthralinstabilität durch die erfindungsgemässen Zusammensetzungen die Verwendung der Kurzzeittherapie erleichtert und ausserordentlich vorteilhaft für die Behandlung von Psoriasis ist.

Beispiel 3

Eine befriedigende Creme-Zubereitung wurde durch die folgende Formel hergestellt

Teil A g

Petrolatum 200,0

Mineralöl (USP) 50,0 Steareth-2 (CTFA) 12,5 Steareth-100 (CTFA) 2,5 Anthralin' 11,5+

Anthralin gereinigtes Wasser (USP)

q.s.

5,75 4,0

Syncrowax HGL-C (Croda)

Syncrowax ERL-C (Croda)

Petrolatum

Mineralöl (USP)

Salicylsäure

Propylgallat

BHT

Ascorbylpalmitat

Natriumlaurylsulfat

Ascorbinsäure

45.0 15.0 310,0 120,0 0,5 0,05 0,25 0,5 2,5 . 0,25

10

Das Natriumlaurylsulfat und die Ascorbinsäure wurden im Wasser aufgelöst und zu den übrigen Komponenten gegeben, welche bei 80 °C vorgemischt und dann auf 75 C abgekühlt wurden. Die Zusammensetzung wurde dann in Formen gegossen, unter Erstarren abgekühlt und verpackt.

Beispiel 5

Eine zufriedenstellende Salbenzusammensetzung wurde aus der folgenden Formel herstellt:

20

(einschliesslich 15% Überschuss

Salicylsäure 3,5

Propylgallat 0,05

BHT 0,5

Ascorbylpalmitat 0,5

Teil B

Natriumlaurylsulfat 1,50

Ascorbinsäure 2,0

PEG-8 (CTFA) 60,0

getrocknetes Natriumphosphat 0,75

EDTA 0,5

Sorbinsäure 0,5

Xanthan-Gummi (USP) 3,25

gereinigtes Wasser q.s. 500,00

Die Creme wurde hergestellt durch Mischung der Komponenten von Teil A und Erwärmung auf eine Temperatur von 70 °C. Die Rührung wurde fortgesetzt bis alle Feststoffe gemischt warten. In einem separaten Gefass wurden die Komponenten von Teil B gemischt und auf 70 °C erwärmt, wobei kontinuierlich gerührt wurde, bis alle Feststoffe aufgelöst waren. Teil B wurde mit Teil A gemischt und die Rührung wurde fortgesetzt, wobei die Temperatur bei 70 °C gehalten wurde, bis beide Teile gründlich gemischt waren. Die erhaltene Creme wurde abgekühlt auf Verpackungstempera-tur und verpackt.

Beispiel 4

Eine befriedigende Stift-Zusammensetzung wurde hergestellt aus der folgenden Formel:

Cetostearylalkohol weisses weiches Paraffin flüssiges Paraffin

Natriumlaurylsulfat

Salicylsäure

Ascorbylpalmitat

BHA

EDTA

Ascorbinsäure Anthralin gereinigtes Wasser (USP)

q.s.

280,0 500,0 200,0 5,0 2,0 1,0 0,5 0,05 0,05 11,5 4,00

Alle Komponenten, mit Ausnahme von Anthralin, wurden ausgiebig mit Wasser bei 75 °C gemischt, bis die Blasenbildung aufhörte. Dann wurde das Anthralin zugegeben und die Rührung wurde für zusätzliche 30 min fortgesetzt. Die 30 Zusammensetzung wurde auf 55 °C abgekühlt und verpackt.

Die Beispiele 6 und 7 legen zwei weitere Gel-Zusammensetzungen dar, die gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben wird, hergestellt werden können, und sind ausserordentlich stabil unter ausgedehnten Lagerbedingungen.

35

Teil A Anthralin

Isoceteth-20 (CTFA) 40 Oleth-2 (CTFA) Mineralöl (USP) Propylgallat BHT

Salicylsäure 45 Ascorbylpalmitat

Teil B

PEG-8 (CTFA)

Sorbit (70% Lösung) so EDTA

Zitronensäure Natriumlaurylsulfat gereinigtes Wasser (USP)

Beispiel 6

Beispiel 7

60

65

Teil A Anthralin

Isoceteth-20 (CTFA) Oleth-2 (CTFA) Mineralöl (USP) Propylgallat BHT

Salicylsäure Ascorbylpalmitat

Teil B

PEG-8 (CTFA) Sorbit (70% Lösung)

g

11,5 200,0 60,0 165,0 0,1 1,0 2,0 1,0

50,0 20,0 0,2 5,5 5,0

q.s. 1000,0

10,5 200,0 60,0 160,0 0,5 2,0 2,0 1,0

50,0 20,0

Ascorbinsäure 10,0

Natriumbisulfit 1,0

EDTA 1,0

Natriumlaurylsulfat 5,0

gereinigtes Wasser (USP) q.s. 1000,0

659 945

Trotzdem die Anthralinzusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen als Cremen, Gele, Salben oder Stiftform formuliert und verwendet werden können, werden für die Erleichterung der Applikation die Creme- oder Gel-Formen bevorzugt.

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1 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

659 945 PATENTANSPRÜCHE

1. Pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung, die für die topische Behandlung von Psoriasis geeignet ist und Wasser, ein öllösliches Antioxidans und Anthralin enthält, in genügender Menge, um einen antipsoriatischen Effekt zu erzielen, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ein säurestabiles wasserlösliches anionisches Tensid enthält, in einer Menge, die ausreichend ist zur Stabilisierung des Anthralins.

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s io

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2 — 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,5—2,0 Gew.% Anthralin enthält und dass das Tensid ausgewählt ist aus den nicht-seifigen anionischen Tensiden aus der Gruppe bestehend aus Alkylsulfaten, Sulfonaten, Alkylbenzolsulfonaten, Sulfonylfettsäuren, Alkylphosphaten, Dioctylsulfosuccina-ten, Isoethionaten, Alkylethersulfaten und Methylsarcosinen, wobei die Gew.% auf dem gesamten Gewicht der Zusammensetzung basieren.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2—5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,1—5,0 Gew.% Anthralin und 0,05—10,0 Gew.% des Tensides enthält, wobei das Tensid ein nicht-seifiges anionisches Tensid ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylsulfaten, Sulfonaten, Alkylbenzolsulfonaten, Sulfonylfettsäuren, Alkylphosphaten, Dioctylsulfosuccinaten, Isoethionaten, Alkylethersulfaten und Methylsarcosinen, wobei die Gew.% auf dem gesamten Gewicht der Zusammensetzung basieren.

12. Zusammensetzung gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,1 — 5,0 Gew.% des Tensides enthält.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,3 — 1,0 Gew.% des Tensides enthält.

14. Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid Natriumlaurylsulfat ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Öl-in-Wasser-Emulsion ist und dass die Emulsion kein Antioxidans in der wässrigen Phase enthält.

16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 — 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie in fester Form vorliegt.

17. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 — 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Creme ist.

18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 — 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gel ist.

19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 — 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Salbe ist.

20. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Öl-in-Wasser- oder eine Wasser-in-Öl-Emulsion ist, und dass die Ölphase einen Anteil von öllöslichem Antioxidans aufweist, das genügend ist, um die Stabilität des Anthralins zu erhöhen.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Öl-in-Wasser-Emulsion ist.

22. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich einen Anteil von wasserlöslichem Antioxidans in der wässrigen Phase enthält, der genügend ist, um die Stabilität des Anthralins zu erhöhen.

23. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das anionische Tensid eine Mischung von zwei oder mehr anionischen Tensiden umfasst.

24. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einer Zusammensetzung die Wasser, ein öllösliches Antioxidans und Anthralin enthält, einen Anteil von säurestabilem, wasserlöslichem anionischem Tensid zusetzt.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Zusammensetzung auf 5,3 oder darunter eingestellt wird.

26. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Öl-in-Wasser-Emulsion ist.

27. Verfahrennach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man zusätzlich ein wasserlösliches Antioxidans zusetzt.

Anthralin, ebenfalls bekannt als Dithranol, war eine bekannte Komponente in Formulierungen, die für die perkutane Behandlung von Psoriasis diente, einem dermatologischen Leiden, das durch dicke rotgefärbte silberig schuppenartige Flecke der Haut gekennzeichnet ist, und das als wenige schmale Verletzung in Erscheinung treten kann oder grosse Gebiete des Körpers überdecken kann.

Trotzdem die Dermatologen in den letzten Jahren eine Anzahl von neuen Wegen für die Behandlung des Psoriasis beschritten haben, bestätigt die grosse Anzahl von therapeutischen Mitteln und Diäten das Fehlen einer anerkannten Wirksamkeit der Mehrheit derselben.

Die Behandlung von Psoriasis umfasste die Verwendung einer Vielzahl von topischen Medikamenten, wie beispielsweise Teere, Teerderivate, Anthralin, Quecksilberverbindungen, Corticosteroide und Keratolytica.

Bei der Behandlung von Psoriasis bleibt Anthralin die Wahlbehandlung für manchen Dermatologen. In den meisten Spitälern dient Anthralin als «Hauptmethode» bei der innerlichen und äusserlichen Behandlung von Patienten. Für diesen Zweck wird Anthralin im allgemeinen in Konzentrationen im Bereich von 0,05—5 Gew. % auf Basis des gesamten Gewichtes der Zusammensetzung verwendet. Nachstehend bedeutet die Angabe Gew.% immer die Gew.%, die auf dem gesamten Gewicht der Zusammensetzung basieren,

2. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid bei einem pH-Wert von 5,3 und darunter stabil ist.

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falls nichts anderes angegeben wird. Wenn richtig verwendet, ist Anthralin extrem wirkungsvoll und seine Verwendung ist mit minimalen bis keinen nachteiligen Reaktionen begleitet.

Trotzdem Anthralin im allgemeinen als hochwirksam bei der Behandlung von Psoriasis anerkannt ist, weist es drei Hauptnachteile auf: Unstabilität, Färben der Haut und Kleider und Reizung der Haut. Anthralin wird einer lichtkatalysierten Oxidation, einer Dimerisierung und/oder chemischen Zersetzung unterworfen, wobei 1,8-Dihydroxy-anthrachinon und l,8,r,8'-Tetrahydroxy-10,10'-Dianthron und andere unidentifizierte Nebenprodukte erzeugt werden.

Anthralin ist bekannt als empfindlich gegen Zersetzung durch Autooxidation (nämlich freie Radikaloxidation). Man nimmt an, dass seine Zersetzungsprodukte in der Chemotherapie von Psoriasis inaktiv sind. Die «Reizung» oder das «Anthralin-Erythem» der Haut wird in erster Linie den ursprünglichen freien Radikalzwischenprodukten von Anthralin zugeschrieben. Das «Färben» der Haut durch Anthralin wird seinen Oxidationsprodukten zugeschrieben, nämlich dem 1,8-Dihydroxy-anthrachinon oder dem Dimer.

In der Literatur wurden schon viele Lösungen geschildert, um Anthralin zu stabilisieren, keine war jedoch genügend befriedigend. Typische Lösungen des Standes der Technik sind diejenigen, die in den US-A-4 203 969 und US-A-4 287 214 beschrieben sind. Aus der US-A-3 203 969 kann entnommen werden, dass die Verwendung eines wasserlöslichen, ölunlöslichen Antioxidans oder einer Kombination einer Säure und eines wasserlöslichen, ölunlöslichen Antioxidans in der kontinuierlichen wässrigen Phase einer Creme kritisch ist. Die US-A-4 287 214 offenbart, dass Antioxidan-zien, wie Ascorbinsäure, BHA (butyliertes Hydroxyanisol) und BHT (butyliertes Hydroxytoluol) und andere Chemikalien, wie Salicylsäure, das Anthralin nicht genügend stabilisieren, während es gewisse a-Hydroxysäuren tun. Ponce-Waelsch und Hulsebosch, «Arch. Derm. Forsch.», 249, 141 —152 (1974) beschreiben ein Lactacyd pH-Wert 2®-Cremevehikulum, das Anthralin enthält. Die Tabelle 1 der zitierten Druckschrift zeigt, dass eine solche Formulierung einen Mangel an Stabilität aufweist, wenn sie durch UV-Spektroskopie und Dünnschichtchromatographie analysiert wird. Caron und Shroot, «J. Pharm. Sei.», 70 : 11. 1205 — 1207 (1981), beschreiben Salicylsäure in einer 0,44% Anthralin enthaltenden Zusammensetzung, welche ebenfalls Cetyl, Natriumlaurylsulfat, Paraffin und Petrolatum enthält, wobei hier jedoch nicht klar hervorgeht, ob die Zusammensetzung Wasser enthält und ebenfalls keine Angaben bezüglich eines Anthralin stabilisierenden Effektes vorliegen,

durch die Komponenten der Zusammensetzung hervorgerufen wird oder bezüglich der Konzentrationsbereiche, in welchen solche Komponenten verwendet werden können, um eine stabile Wasser und Anthralin enthaltende Zusammensetzung mit wirksamen anti-psoriatischen Konzentrationen herzustellen.

Bei der Bestimmung der Anthralin-Stabilität durch Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) wurden die Methoden verwendet, in Caron et al., «J. Pharm. Sei.», 70 : 11. 1205 (1981) oder diejenige beschrieben in «Pharmacopeial Forum», Mai —Juni 1982, S. 1956 —1957; «The United States Pharmacopeial Convention, Inc.» beschrieben sind. Anstelle der üblicherweise verwendeten «United States Pharma-copeia» (USP)-Methode für die Stabilitätsbestimmung, wobei gefunden wurde, dass die Methoden des Standes der Technik für die Stabilisierung von Anthralin nicht vollständig befriedigend sind, da sie im allgemeinen weniger Stabilität bewirken als vorher angenommen wurde. Im Gegensatz zu der USP-Methode, die weniger als befriedigend für die Bestimmung der Anthralin-Stabilität ist, ist die HPCL-

Methode eine selektive empfindliche und reproduzierbare Methode für die Bestimmung der Anthralin-Stabilität. Neuere Publikationen, wie die vorher erwähnten, haben ernsthafte Fragen aufgeworfen, wie ob tatsächlich die USP und die «British Pharmacopeia (BP)-Methoden die Stabilität von Anthralin angeben. Es wird erwartet, dass USP und BP demnächst ihre Testmethode für alle Anthralin enthaltenden Formulierungen durch HPLC ersetzen werden.

Für die meisten kommerziellen Anwendungen sind Konzentrationen von Anthralin, die grösser sind als 0,5 Gew.%, selten, wenn jedoch für die äusserliche Anwendung an Patienten vertrieben, sind solche Zusammensetzungen einem raschen Aktivitätsverlust und der Oxidation des Anthralins unterworfen. Wo sich Plaque-Psoriasis über mehr als 20% der Körperoberfläche ausgebreitet hat, war die innerliche Spitalbehandlung erforderlich, um die Reizung von normaler Haut durch den Kontakt mit höheren Konzentrationen von Anthralin-Formulierungen zu vermeiden und um die Stabilität des Produktes während der raschen Behandlung zu kontrollieren. Ein Hauptnachteil von Formulierungen niederer Konzentration, d.h. etwa 0,5% oder weniger, ist derjenige, dass es unmöglich ist, eine rasche Behandlung zu erzielen, die mit Formulierungen, die höhere Konzentrationen von Anthralin enthalten, möglich ist. Beweise des Standes der Technik geben folgendes an:

a) Anthralin ist empfindlich auf Zersetzung durch Autooxidation (freie Radikaloxidation) und seine Zersetzungsprodukte sind inaktiv bei der Chemotherapie von Psoriasis;

b) die Reizung oder das Anthralin Erythem der Haut wird vor allem durch ursprünglich biologisch aktive freie Radikalzwischenprodukte von Anthralin verursacht;

c) die Färbung von Haut und Kleidern durch Anthralin beruht auf seinen Oxidationsprodukten, wie durch sein gefärbtes Dimer oder 1,8-Dihydroxy-anthrachinon.

Frühere Versuche Anthralin gegen Oxidation zu stabilisieren umfassen die üblichen Vorbeugemethoden, wie die Verwendung von Ascorbinsäure, BHA, BHT, EDTA (Ethy-lendiamin-tetraessigsäure), Zitronensäure, Einstellung des pH-Wertes auf einen sauren Wert, Reduktion der Verfahrenstemperatur, Entfernen von Peroxiden und Lichtschutz. Es war jedoch keiner der vorhergehenden Versuche Anthralin zu stabilisieren, wie im Stand der Technik beschrieben, zweckdienlich.

Aus dem vorstehend Beschriebenen geht klar hervor,

dass die Zersetzungsprodukte des Anthralins oder die ursprünglich freien Radikalzwischenprodukte für die Rei-zungs- und Färbeprobleme verantwortlich sind, welche als unvermeidbar verbunden mit der Anthralin-Therapie angeschaut wurden. Falls die Anthralin-Stabilität erhöht werden könnte, würden die Reiz- und Färbeprobleme, die indirekt durch die Anthralin-Zersetzungsprodukte verursacht werden, gleichzeitig gelöst.

Trotzdem neue Anthralin-Formulierungen für eine bessere Patientenverträglichkeit, mehr Annehmlichkeit und weniger Verfärbung entwickelt worden sind, ist die Instabilität von Anthralin in solchen Formulierungen, wie dies der Verlust an Aktivität und ein Farbwechsel von hellgelb nach braun nach schwarz manifestiert, wie vorher ein ungelöstes Problem geblieben. Bis jetzt ist keine Anthralin-Formulie-rung bekannt geworden, die eine Langzeitstabilität des Anthralins und eine physikalische Stabilität der Formulierung verbunden mit einer attraktiven Erscheinungsform und einer annehmbaren Farbe aufweist. Es ist bekannt, dass sich kommerziell erhältliche Anthralinprodukte in einer kurzen Zeit verfärben, wobei die resultierende Erscheinungsform sehr unattraktiv und für den Endverbraucher unannehmbar ist.

Man hat nun gefunden, dass die gewünschte Stabilisierung von Anthralin in für die topische Applikation geeigne5

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3. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid stabil ist bei einem pH-Wert von 4 und darunter.

4. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid stabil ist bei einem pH-Wert von 3—4.

5. Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid stabil ist bei einem pH-Wert von etwa 3,2.

6. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2— 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,5—5,0 Gew.% Anthralin und 0,05—10 Gew.% Tensid enthält, wobei die Gew.% auf dem gesamten Gewicht der Zusammensetzung basieren.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 — 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,1—3,0 Gew.% Anthralin und 0,1—5,0 Gew.% Tensid enthält, wobei die Gew.% auf dem gesamten Gewicht der Zusammensetzung basieren.

8. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2—5. dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,5—2,0 Gew.% Anthralin und 0,3 —1,0 Gew.% Tensid enthält, wobei die Gew.% auf dem gesamten Gewicht der Zusammensetzung basieren.

9. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2—5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,1 — 3,0 Gew.% Anthralin enthält und dass das Tensid ausgewählt ist aus den nichtseifigen anionischen Tensiden aus der Gruppe bestehend aus Alkylsulfaten, Alkylsulfonaten, Alkylbenzolsulfonaten, Sul-fonylfettsäuren, Alkylphosphaten, Dioctylsulfonsuccinaten, Isoethionaten, Alkylethersulfaten und Methylsarcosinen, wobei die Gew.% auf dem gesamten Gewicht der Zusammensetzung basieren.

10. Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche

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ten Zusammensetzungen für die Behandlung von Psoriasis erreicht werden kann, indem ein anthralinstabilisierender Anteil eines säurestabilen, wasserlöslichen anionischen Tensides zu einer Zusammensetzung gegeben wird, die Wasser, Anthralin und ein öllösliches Antioxidans enthält und einen pH-Wert von 5,3 oder weniger aufweist, wobei die Zusammensetzung gegebenenfalls zusätzlich ein wasserlösliches Antioxidans in der wässrigen Phase enthält. Die Gegenwart eines wasserlöslichen Antioxidans in der wässrigen Phase hat sich nun im Gegensatz zu der Lehre der US-PS 4 203 969 als nicht-kritisch erwiesen für die Langzeitstabilität von Anthralin in Formulierungen der vorliegenden Erfindung. Obwohl es nicht kritisch ist, kann die Gegenwart eines wasserlöslichen Antioxidans wünschenswert sein.