FI83837B - Foerfarande foer oekning av stabiliteten hos vattenhaltiga kompositioner som innehaoller antralin. - Google Patents

Description

! 83837

Menetelmä antraliinia sisältävien vesipitoisten koostumusten stabiilisuuden lisäämiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä antraliinia sisäl-5 tävien vesipitoisten koostumusten stabiilisuuden lisäämiseksi.

Antraliini, joka tunnetaan myös ditranolina, on ollut yleinen komponentti koostumuksissa, joita käytetään hoidettaessa perkutaanisti psoriasista, joka on ihosai-10 raus, jolle on luonteenomaista ihon paksuuntuneet, punertavat, hopeanharmaat suomumaiset läikät, joita voi olla muutamana pienenä haavana tai ne voivat peittää laajoja alueita kehossa.

Vaikka ihotautilääkärit ovat viime vuosina tehneet 15 joitakin uudempia yrityksiä psoriasiksen hoidossa, käytettyjen terapeuttisten aineiden ja ruokavalioiden suuri määrä osoittaa, että suurimmalla osalla niistä ei ole pitkäaikaista vaikutusta. Psoriasiksen hoitoon on käytetty suurta määrää paikallisesti käytettäviä lääkeaineita, esi-20 merkiksi tervoja, tervajohdannaisia, antraliinia, elohopeayhdisteitä, kortikosteroideja ja keratolyyttejä.

Monet psoriasista hoitavat ihotautilääkärit pitävät antraliinia yhä vaihtoehtoisena hoitoaineena. Antraliinia käytetään yleisesti pääasiallisena sairaalapotilaiden ja 25 avohoitopotilaiden hoitomuotona useimmissa sairaaloissa. Tähän tarkoitukseen käytettävä valmiste sisältää antraliinia yleensä 0,05 - 5-paino-%, koostumuksen kokonaispainosta laskettuna. Ellei muuta ole ilmoitettu, tämän jälkeen käytettynä painoprosentti tarkoittaa painoprosenttia las- 30 kettuna koostumuksen kokonaispainosta. Oikein käytettynä antraliini on erittäin tehokas, ja sen käyttöön liittyy korkeintaan minimaalisia haittavaikutuksia.

Vaikka antraliini tiedetään yleisesti erittäin tehokkaaksi psoriasiksen hoidossa, sillä on silti kolme pää-35 asiallista haittaa: epästabiilisuus, ihon ja vaatetuksen 2 83837 tahriintuminen ja ihoärsytys. Valon katalysoimana antra-liini hapettuu, dimeroituu ja/tai hajoaa kemiallisesti, jolloin muodostuu 1,8-dihydroksiantrakinonia ja 1,8,1',8'-tetrahydroksi-10,10'-diantronia ja muita, tunnistamattomia 5 sivutuotteita.

Antraliinin on esitetty olevan herkkä hajoamaan itsehapetuksella (nimittäin vapaaradikaalihapetuksella). Sen hajoamistuotteiden uskotaan olevan inaktiivisia psoriasiksen kemoterapiassa. Ihon ärsytyksen tai antralii-10 nieryteeman uskotaan pääasiallisesti aiheutuvan alussa syntyvistä antraliinin vapaaradikaali-välituotteista. Antraliinista johtuvan ihon tahriintumisen uskotaan johtuvan sen hapetustuotteista, nimittäin 1,8-dihydrok-siantrakinonista tai dimeeristä.

15 Alalla on aiemmin raportoitu monia ratkaisuja ant raliinin stabiilisuusongelmaan, mutta mikään ei ole ollut riittävän tyydyttävä. Tyypillisiä alan aiemmista ratkaisuista ovat US-patenteissa 4 203 969 ja 4 287 214 esitetyt. US-patentissa 4 203 969 esitetään kriittisyyttä ve-20 siliukoisen, öljyyn liukenemattoman happaman hapettumisen

estoaineen käytöstä tai hapon ja vesiliukoisen, öljyyn liukenemattoman hapettumisen estoaineen yhdistelmän käytöstä voiteen jatkuvassa vesifaasissa. US-patentissa 4 287 214 esitetään, että hapettumisen estoaineet, kuten : 25 askorbiinihappo, BHA (butyloitu hydroksianisoli) ja BHT

(butyloitu hydroksitolueeni) ja muut kemikaalit, kuten salisyylihappo, eivät stabilisoi tyydyttävästi antralii-nia, kun taas tietyt alfahydroksihapot stabilisoivat sen tyydyttävästi. Ponce-Waelch ja Hulsebosch, Arch. Derm. 30 Forsch. 249, (1974) 141-152 esittävät Lactacyd pH2® voi- deapuaineen, jossa on antraliinia. Ko. viitteen taulukossa 1 kuvataan sellaisen valmisteen stabiilisuuden puutetta analysoituna UV-spektroskopialla ja ohutkerroskromatogra-fiällä. Vaikka Caron ja Shroot, J. Pharm. Sei. 70:11 35 (1981) 1 205-1 207 kuvaavat salisyylihapon lisäystä 0,44 % 3 83837 antraliinia sisältävään koostumukseen, joka sisältää myös setyylialkoholia, natriumlauryylisulfaattia, parafiinia ja vaseliinia, siinä ei itse asiassa ole selvää mainintaa siitä, että koostumus sisältää vettä, eikä antraliinin 5 stabiloitumisvaikutusta ole arvioitu minkään koostumuksen komponentin aiheuttamana eikä konsentraatioalueita ole mainittu, joissa tällaisia komponentteja voitaisiin käyttää stabiilin, vettä ja antraliinia sisältävän koostumuksen valmistamiseksi, jolla on psoriasista tehokkaasti eh-10 käisevä vaikutus.

Kun antraliinin stabiilisuus määritetään korkeapaineisella nestekromatografiällä (HPLC) käyttäen menetelmää, jota on kuvattu julkaisussa Caron et ai., J. Pharm. Sei. 70:11 (1981) 1205 tai julkaisussa Pharmacopeial 15 Forum, toukokuu - kesäkuu 1982, sivut 1956 - 1957, The United States Pharmacopeial Convention, Inc. yleisemmin käytetyn, julkaisussa United States Pharmacopeia (USP) esitetyn stabiilisuuden määritysmenetelmän sijasta, havaitaan, että alan alemmat menetelmät antraliinin stabilisoi-20 miseksi eivät ole täysin tyydyttäviä ja niiden aiheuttama stabiilisuus on vähäisempää kuin oli tähän asti ajateltu. Vastakohtana USP-menetelmälle, joka on vähemmän kuin tyydyttävä antraliinin stabiilisuuden määrittämiseen, HPLC-menetelmä on selektiivinen, herkkä ja toistettava menetel-..25 mä antraliinin stabiilisuuden määrittämiseksi. Viimeaikaisissa julkaisuissa, kuten niissä, joihin on tähän asti viitattu, on noussut esiin vakavia kysymyksiä, ovatko USP-ja British Pharmacopeia (BP) -menetelmät antraliinin sta-biilisuutta osoittavia. Odotetaan, että USP ja BP lähiai-30 koina vaihtavat koemenetelmänsä kaikkien antraliinia sisältävien valmisteiden osalta HPLC-menetelmäksi.

Useimmissa kaupallisissa sovellutuksissa antralii-nipitoisuuksia, jotka ovat yli 0,5 paino-%, markkinoidaan harvoin, jos koskaan, avohoitokäyttöön, koska tällaisilla 35 koostumuksilla tapahtuu nopeaa aktiivisuuden häviämistä ja 4 83837 antraliinin hapettumista. Kun täpläpsoriasis vaikutti yli 20 %:lla kehossa pinta-alasta, sairaalahoito oli välttämätöntä normaalin ihon ärsyyntymisen välttämiseksi sen ollessa kosketuksessa valmisteisiin, joiden antraliinipitoi-5 suus on suuri, ja tuotteen stabiilisuuden kontrolloimiseksi nopean hoidon varmistamiseksi. Yksi suuri puute valmisteissa, joiden antraliinipitoisuus on alhainen, s.o. noin 0,5 % tai vähemmän, on, että niillä on mahdotonta saada aikaan nopeaa hoitoa, mikä on mahdollista valmisteilla, 10 joiden antraliinipitoisuus on suurempi.

Alalla on aiemmin osoitettu, että: a. Antraliini on herkkä hajoamaan itsehapetuk-sella (vapaaradikaalihapetus) ja sen hajoamistuotteet ovat inaktiivisia psoriasiksen kemoterapiassa.

15 b. Antraliinieryteema tai ihoärsytys johtuu enim mäkseen antraliinin alkuvälituotteista, jotka ovat biologisesti aktiivisia vapaita radikaaleja.

c. Antraliinin aiheuttama ihon ja vaatteiden tahriintuminen johtuu sen hapetustuotteista, kuten sen väril-20 lisestä dimeeristä tai 1,8-dihydroksiantrakinonista.

Alan aiemmat yritykset stabiloida antraliinia hapetusta vastaan sisälsivät perinteiset ehkäisymenetelmät, kuten askorbiinihapon BHA:n, BHT:n, EDTA:n (etyleenidia-miinitetraetikkahapon) tai sitruunahapon käytön, pH:n 25 säätämisen happamaksi, prosessilämpötilan alentamisen, peroksidien poistamisen ja valolta suojaamisen. Mikään edelläolevista alalla aiemmin kuvatuista yrityksistä stabilisoida antraliinia, ei kuitenkaan ole ollut sopiva.

Ylläolevasta käy selväksi, että antraliinin hajoa-30 mistuotteet tai alkuperäiset vapaaradikaali-välituotteet aiheuttavat ärsytys- ja tahriintumisongelman, joita on tähän asti pidetty antraliiniterapian välttämättöminä seurauksina. Jos antraliinin stabiilisuutta voitaisiin parantaa, antraliinin hajoamistuotteiden epäsuorasti aiheut-- 35 tamat ärsytys- ja tahriintumisongelmat voitaisiin samalla 5 83837 ratkaista.

Vaikka uusia antraliinituotevalmisteita on kehitetty paremman siedettävyyden, suuremman käyttömukavuuden ja pienemmän värinhäviämisen aikaansaamiseksi, antraliinin 5 epästabiilisuus tällaisissa valmisteissa, kuten on käynyt ilmi aktiivisuuden häviöstä ja värin muuttumisesta vaaleankeltaisesta ruskeaksi tai mustaksi, on pysynyt ratkaisemattomana ongelmana. Mitään sellaista antraliinival-mistetta ei vielä ole ollut saatavilla, jossa antraliinin 10 itsensä stabiilisuus olisi pitkäaikaista ja valmiste olisi fysikaalisesti stabiili ja sillä olisi miellyttävä ulkonäkö ja hyväksyttävä väri. Tiedetään hyvin, että kaupallisesti saatavien antraliinituotteiden väri häviää lyhyessä ajassa, ja ulkonäkö muuttuu hyvin epämiellyttäväksi ja 15 käyttäjän kannalta ei-hyväksyttäväksi.

Nyt on keksitty, että antraliinin haluttu stabiloituminen koostumuksissa, jotka ovat sopivia pinnalliseen levitykseen psoriasiksen hoidossa, voidaan saavuttaa lisäämällä antraliinia stabiloiva määrä happoa kestävää, 20 vesiliukoista anionista pinta-aktiivista ainetta koostumukseen, joka sisältää vettä, antraliinia ja mahdollisesti öljyliukoista hapetuksen estoainetta.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle antraliinia sisältävien vesipitoisten koostumusten stabiilisuuden lisää-25 miseksi on tunnusomaista, että vesipitoiseen koostumuk seen, joka sisältää noin 0,1 - noin 5,0 paino-% antraliinia, koostumuksen kokonaispainosta laskettuna, lisätään dermatologisesti hyväksyttävää happoa määrä, joka on riittävä säätämään pH:n 5,3:een tai sen alle, ja noin 0,05 -30 noin 10 paino-%, koostumuksen kokonaispainosta laskettuna, pinta-aktiivista ainetta, joka on alkyylisulfaatti, alkyy-lisulfonaatti, alkyylibentseenisulfonaatti, sulfonyyliras-vahappo, alkyylifosfaatti, dioktyylisulfosukkinaatti, ise-tionaatti, alkyylieetterisulfaatti, metyylisarkosiini tai 35 sen kaltainen ei-saippuainen anioninen pinta-aktiivinen 6 83837 aine.

Tällä menetelmällä käsiteltävä koostumus voi lisäksi mahdollisesti sisältää vesiliukoista hapetuksen es-toainetta vesifaasissa. Vesiliukoisen hapetuksen es-5 toaineen läsnäolo vesifaasissa on nyt havaittu, vastoin US-patentin 4 203 969 opetuksia, ei kriittisesti antralii-nin pitkäaikaiselle stabiilisuudelle tämän keksinnön mukaisesti käsiteltävissä koostumuksissa. Vesiliukoisen hapetuksen läsnäolo voi olla toivottavaa, vaikka se ei ole-10 kaan kriittistä.

Keksinnön mukaisella menetelmällä käsiteltävän koostumuksen antraliinipitoisuus on enintään noin 5,0 pai-no-%. Edullisesti käsitellään koostumuksia, jotka sisältävät noin 0,1 - noin 3,0 paino-% antraliinia ja joita voi-15 daan käyttää pinnalliseen levitykseen, ja edullisemmin käsitellään koostumuksia, jotka sisältävät antraliinia noin 0,5 - 2,0 paino-%.

Tietysti suuremmankin antraliinipitoisuuden omaavia koostumuksia voitaisiin stabiloida keksinnön mukaisella 20 menetelmällä, mutta tällaisten koostumusten käytössä on oltava varovainen normaalin ihon ärsytyksen välttämiseksi.

Anionista pinta-aktiivista ainetta käytetään antra-liinin stabiloimiseksi riittävä määrä, joka on noin 0,05 -noin 10 paino-%, edullisesti 0,1 - 5,0 paino-%, ja edul-25 lisimmin 0,3 - 1,0 paino-%, koostumuksen kokonaispainosta laskettuna.

Vaikka alalla on jo aiemmin tunnettua, että antra-liini on stabiilimpaa happamassa pH:ssa ja että antraliinia sisältävien koostumusten pH:ta voidaan kontrolloida 30 käyttämällä mitä tahansa dermatologisesti hyväksyttävää happoa, on edullista käyttää sitruuna- tai salisyylihappoa. Keksinnön mukaisella menetelmällä sisältävien koostumuksien, joissa on happoa kestävää, vesiliukoista anio- 1- nista pinta-aktiivista ainetta pH on 5,3 ja sen alle. On . 35 edullista käyttää alhaisempia pH-arvoja, ja rajoittava 7 83837 tekijä on ihoärsytys. Edullisesti käytetään alle 4,0 pH:ta ja edullisemmin alle 3,4 pH:ta.

Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan antralii-nituote, jolla on pitkäaikainen antraliinistabiilisuus, 5 kosmeettista hienoutta, aikaisempaa parempi siedettävyys ja oleellisesti ei ollenkaan värin häviämistä varastoinnin jälkeen, kun se on pakattu sopivasti. Sitä voidaan käyttää menestyksellisesti sekä vahvuudeltaan alhaisessa, pitkäaikaisessa psoriasiksen avohoidossa ja voimakkaassa, lyhyt-10 aikaisessa sairaalahoidossa.

Oletetaan, että tämä keksintö voi toimia, koska nestemäiseen väliaineeseen dispergoidut öljypartikkelit tai -pisarat voivat varautua kahdella tavalla. Ensimmäinen tapa koskee liuoksessa läsnä olevien tiettyjen ionien 15 reaktiivista adsorptiota. Veden tapauksessa se voi olla hydronium- tai hydroksyyli-ioni. Vesiväliaineeseen disper-goitujen öljypisaroiden tai -partikkelien suurin osa saavuttaa negatiivisen varauksen hydroksyyli-ionin etuoikeutetun adsorption takia. Toinen tapa käsittää varaukset 20 öljypartikkeleilla tai -pisaroilla, jolloin varaukset syn tyvät pinta-aktiivisten aineiden funktionaalisten ryhmien ionisaatiosta, joita ryhmiä ovat esim. fosfaatit, karbok-sylaatit, sulfaatit ja sulfonaatit ja jotka voivat olla partikkelin pinnalla tai öljy- ja vesifaasien rajapinnal-' : 25 la.

Molekyylejä ja ioneja, jotka adsorboituvat ko. pinnoille tai rajapinnoille, nimitetään pinta-aktiivisiksi aineiksi. Vaihtoehtoinen ilmaisu on amfifiili, mikä viittaa siihen, että molekyylillä tai ionilla on tietty af-30 finiteetti sekä polaarisiin että ei-polaarisiin liuot timiin.

Pinta-aktiivisten molekyylien tai ionien amfifii-linen luonne saa aikaan niiden adsorboitumisen rajapinnalle, joka voi olla neste/kaasu- tai neste/neste -pinta.

35 Antraliinin kemiallinen rakenne esitetään seuraa- 8 83837 vasti: 0 it

OH OH

_|^^Ns*v//^S,s>|| hydrofiilinen puoli lipofiilinen puoli

H H

Antraliini on amfifiili-tyypin molekyyli; toisin sanoen antraliinilla on tiettyä affiniteettiä sekä polaa-10 risiin että ei-polaarisiin ryhmiin. Antraliinimolekyylien amfifiilinen luonne saa ne myös konsentroitumaan pinnalle tai rajapinnalle, jossa ne ovat alttiina helpolle hyökkäykselle. Sellaisissa olosuhteissa hapetuksen initiaat-torit kuten happi, valo, vetyionit tai metalli-ionit hyök-15 käävät helposti antraliiniin ja/tai kiihdyttävät sen hajoamista vapaaradikaali -itsehapetuksella. Antraliinimolekyylien korkea pinta- tai rajapintakonsentraatio kiihdyttää myös dimeerin muodostusta molekyylienvälisen vaikutuksen takia.

20 Oletetaan, että tämä keksintö luo partikkeleita, öljypisaroita tai misellejä, joiden pinta sisältää enimmäkseen anionisen varauksen, jonka luo joko pelkkä anioni-nen pinta-aktiivinen aine tai yhden tai useamman ei-ioni-sen pinta-aktiivisen aineen ja yhden tai useamman anioni-25 sen pinta-aktiivisen aineen yhdistelmä. Negatiivisesti varatulla pinnalla on funktionaalisia ryhmiä, esim. sulfonaatti-, sulfaatti-, fosfaatti- ja karboksylaat-tiryhmiä anionisista pinta-aktiivisista aineista. Happoa kestävien pinta-aktiivisten aineiden anioniset ryhmät ad-30 sorboituvat pinnalle öljy/vesi- rajapinnalla, jolloin öl-jypartikkeliin, pisaraan tai miselliin tulee negatiivisesti varautunut pinta. Negatiivisesti varautunut pinta vetää puoleensa vesifaasin kationeja, ja hylkii liuoksen anione-ja, kuten hydroksyyliä, kun alkuadsorptio on mennyt lop-35 puun. Näiden sähköisten voimien lisäksi lämpöliike pyrkii 9 83837 saamaan aikaan liuoksen kaikkien ioninen tasaisen jakaantumisen. Tuloksena syntyy tasapainotila ja systeemi kokonaisuutena on sähköisesti neutraali.

Antraliinin jakautumissuhde öljyn ja veden välillä 5 on öljymäisen faasin eduksi noin 5 000 - 10 000 : 1. Siksi öljyvedessä emulsio on perustuvien valmisteiden tapauksessa, esim. voiteiden ja geelien tai emulgoitujen voiteiden tapauksessa, antraliinimolekyylit liukenevat öljy-faasiin ja pysyvät siinä. Kun alkuadsorptio pinnalla on 10 mennyt loppuun, pinta-ala on täytetty anionisilla ja/tai ei-ionisilla pinta-aktiivisilla molekyyleillä. Antraliinimolekyylit eivät konsentroidu pinnoille ja negatiivisesti varautunut pinta suojaa niitä täysin ja hylkii hydroksyy-li-ionien tai muiden hajoamisinitiaattorien lähestymistä. 15 Tällaista tilannetta voidaan kuvata diagrammilla, joka on esitetty kuvassa 1 ja jossa antraliinimolekyylit pysyvät öljyfaasissa ja linja a,a' on partikkelin, öljypi-saran tai misellin pinta. Adsorboineita ioneja, jotka antavat pinnalle sen negatiivisen varauksen, nimitetään po-20 tentiaalia määrittäviksi ioneiksi ja ne tulevat anionisis-ta pinta-aktiivisista aineista. Välittömästi tämän pintakerroksen vieressä on alue tiukasti sitoutuneita molekyylejä jatkuvasta vesifaasista yhdestä joidenkin positiivisten ionien, enimmäkseen hydroniumionien kanssa, jotka 25 myös ovat tiukasti sidottuina pintaan. Tämän alueen rajaa merkitään linjalla b,b'. Potentiaali linjalla b,b' on silti negatiivinen, mutta siinä on vähemmän kationeja kuin sidotussa negatiivisessa kerroksessa. Linjojen b,b' ja c,c’ rajoittamalla alueella on ylimäärä negatiivisia ione-30 ja. Linjan c,c' toisella puolella ionijakautuma on tasainen, ja sähköinen neutraalisuus saavutetaan. Linja d,d' osoittaa ulomman rajan.

*: Anioninen pinta-aktiivinen aine, jota tämän kek- sinnön mukaisesti käytetään antraliinikoostumusten stabi-35 loijana, aiheuttaa voimakkaan antraliinin stabiilisuuden 10 83837 nousun. Uskotaan, että anioninen pinta-aktiivinen aine suojaa antraliinimolekyylejä hyökkäykseltä luomalla negatiivisesti varautuneen pinnan, joka muodostaa misellejä, tai pinnan eristyksellä. Vaikka anioninen pinta-aktiivinen 5 aine käytettynä antraliinia stabiloivassa määrin, antaa tällä keksinnöllä saatavat edut, kuten on mainittu aiemmin, stabiloimista voidaan vielä lisätä käyttämällä hapetuksen estoaineita, joita on käytetty aiemmin antraliinia sisältävissä koostumuksissa.

10 Happoa kestävät, vesiliukoiset, anioniset pinta- aktiiviset aineet, joita käytetään tässä keksinnössä, ovat helposti saatavia yhdisteitä, tyypillisesti sellaisia ei-saippuaisia pinta-aktiivisia aineita kuten alkyylisulfaat-teja, alkyylisulfonaatteja, alkyylibentseenisulfonaatteja, 15 alfasulfonyylirasvahappoja, alkyylifosfaatteja, dioktyyli- sulfosukkinaattia, isetionaatteja, alkyylietterisulfaat-teja, metyylisarkosiineja jne. Edullisesti käytetään nat-riumlauryylisulfaattia,natriumoktoksynoli-3-sulfonaattia, natriumdodekyylibentseenisulfonaattia,natriumlauryylisul-20 fonaattia, DEA-olet-3-fosfaattia (dietanoliammoniupoly- oksietyleeni (3) oleyylieetterifosfaatti), natriumdioktyy-lisulfosukkinaattia, natriumkosyyli-isotionaattia, nat-riumlauretsulfaattia ja natriumlauryylisarkosinaattia jne. Tällaisten pinta-aktiivisten aineiden seoksia voidaan myös 25 käyttää.

Vastoin alan aiempia opetuksia tämän keksinnön mu kainen käsittely antaa koostumukselle pitkäaikaisen sta-biilisuuden ilman vesiliukoisten hapetuksen estoaineiden käyttöä vaikkakin niitä voidaan lisätä tulosten paran-30 tamiseksi.

On edelleen havaittu, että tämän keksinnön mukaisesti käytettävät anioniset pinta-aktiiviset aineet käytettynä yhdessä öljyliukoisten hapetuksen estoaineiden kanssa kasvattavat voimakkaasti antraliinin stabiilisuut-35 ta. Tyypillisiä tällaisia hapetuksen estoaineita ovat as- n 83837 korbyylipalmitaatti, hydrokinoni, propyyligallaatti, nor-dihydroguajareettihappo, BHT, BHA, alfatokoferoli, fenyy-lialfanaftyyliamiini ja lesitiini. On myös havaittu, että vesiliukoisia hapetuksen estoaineita voidaan lisäksi käyt-5 tää vesifaasissa. Tyypillisiä tällaisia hapetuksen estoaineita ovat natriumsulfiitti, natriummetabisulfiitti, natriumbisulfiitti, natriumtiosulfaatti, natriumformal-dehydisulfoksylaatti, asetoninatriummetabisulfiitti, as-korbiinihappo, isoaskorbiinihappo, tioglyseroli, tiosor-10 bitoli, tiourea, tioglykolihappo ja kysteiinihydrokloridi.

Tämän keksinnön mukaisesti käytettäviä anionisia pinta-aktiivisia aineita voidaan käyttää myös ei-ionisten pinta-aktiivisten aineiden kanssa, kuten polyalkoksieet-terien, polyalkoksiesterien ja polyalkoksiamidien, poly-15 hydristen alkoholien ja rasva-alkoholien rasvahappoesterien kanssa, jotka pienentävät anionien aiheuttamaa mahdollista ihoärsytystä. Haluttaessa anionisia pinta-aktiivisia aineita voidaan käyttää myös yhdessä sopivien sakeut-tamisaineiden kanssa kuten metyyliselluloosan, tragakan-20 tin, natriumalginaatin, valmisteen Carbopol 934 (CTFA; akryylihapon verkkoutettu polymeeri) bentoniitin, karbok-simetyyliselluloosan ja valmisteen Vee-gum (CTFA; magne-siumaluminiumsilikaatti) kanssa. Merkintä CTFA tarkoittaa, että käytetty nimi on nimistöä, joka on esitetty julkai-25 sussa CTFA Cosmetic Ingredient Directory, 3. painos, julkaisija CTFA Association Inc.

Aikaisemmin, antraliinin heikon stabiilisuuden vuoksi dermatologisissa koostumuksissa, antraliinipitoisia koostumuksia myytiin harvoin, jos koskaan sellaisina, 30 joissa antraliinipitoisuus olisi ollut yli 0,5 paino-%. Tuloksena tällä keksinnöllä aikaansaadusta parantuneesta antraliinistabiilisuudesta, on nyt mahdollista tarjota erittäin stabiileja valmisteita sekä antraliinipitoisuu-den suhteen että itse valmisteen fysikaalisen stabiilisuu-35 den suhteen, ja tällaiset valmisteet ovat erittäin tehok- i2 83837 kaita psoriasiksen paikallisessa hoidossa. Tällaisten valmisteiden antraliinipitoisuudet voivat olla 0,1 - 5,0 pai-no-% tai enemmän ja ne ovat hyödyllisiä psoriasiksen avohoidossa. Lisäksi tulokset kiihdytetyistä, korkeissa läm-5 pötiloissa suoritetuista varastointistabiilisuustutkimuk- sista ja em. valmisteilla saatujen tulosten Arrheniuskäy-rät tekivät mahdolliseksi sekä antraliinin että valmisteiden stabiilisuuden projisoimisen yli kahden vuoden ajalle huoneen lämpötilassa tapahtuvalle varastoinnille, 10 kun stabiilisuutta tutkittiin HPLC-menetelmällä. Näiden tutkimusten tarkoituksiin alle 90 % antraliinipitoisuuden säilyminen oli epätyydyttävää.

Tämän keksinnön mukaisesti käsiteltyjen, antralii-nia sisältävien tuotteiden stabiilisuuden esittämiseksi 15 valmistettiin geelikoostumuksia, jotka sisälsivät 1 paino- % antraliinia (plus 0,05 paino-% ylitys), valmistettiin alla kuvatun perusgeelikoostumuksen valmistusmenetelmän mukaan, jota on kuvattu esimerkissä 1. Kaikki nämä geeli-koostumukset olivat yhdenmukaisia perusgeelikoostumuksen 20 kanssa ja ne olivat identtisiä muutoin paitsi käytetyn pinta-aktiivisen aineen suhteen. Niiden geelikoostumusten lisäksi, jotka valmistettiin käyttämällä happoa kestäviä, vesiliukoisia anionisia pinta-aktiivisia aineita, valmistettiin vertailun vuoksi geelikoostumuksia käyttäen kati-25 onista amiini-pinta-aktiivista ainetta, Richamate 1 655 (Richardson Companyn tuote; kokamidopropyylidimetyyliamii-nipropionaatti) ja käyttäen trietanoliamiinistearaattia, happoa kestämätöntä, vesiliukoista anionista pinta-aktiivista ainetta, antraliinistabiilisuuden puuttumisen osoit-30 tamiseksi geeleissä, jotka sisältävät sellaisten pinta-aktiivisten aineiden luokkien jäseniä. Näytteitä arvioitiin varastointilämpötiloissa huoneen lämpötilassa, 35 °C:ssa ja 45 °C:ssa.

i3 83837

Esimerkki 1 Perusgeelikoostumus

Osa A grammaa 5 mineraaliöljy (USP) 164 propyyligallaatti 0,5 BHT 2,0 salisyylihappo 2,0 oleth-2 (CTFA; oleyylialkoholin poly-10 etyleeniglykolieetteri) 60,0

Isoceteth-20 (CTFA; isosetyylialkoho-holin polyetyleeniglykolieetteri) 200,0 askorbyylipalmitaatti 1,0 antraliini 0,5 15

Osa B

PEG-8 (CTFA; polyetyleeniglykoli) 50,0 sorbitoliliuos (70 %) 20,0 EDTA (etyleenidiamiinitetraetikkakappo) 1,0 20 natriumbisulfiitti 1,0 askorbiinihappo 10,0 pinta-aktiivinen aine 5,0 puhdistettu vesi (USP) q.s. 1 000,0

25 Koostumukset valmistettiin sekoittamalla osan A

komponentit ja kuumentamalla lämpötilaan 90 °C. Sekoitusta jatkettiin, kunnes kaikki kiinteät aineet olivat sekoittuneet. Osan B komponentit sekoitettiin eri astiassa ja kuumennettiin 90 ®C:een sekoittamalla jatkuvasti kunnes 30 kaikki kiinteät aineet liukenivat. Osa B lisättiin osaan A ja saatua seosta sekoitettiin. Sekoitusta jatkettiin 10 minuuttia pitäen lämpötila 90 eC:ssa. Saatu geeli jäähdytettiin pakkauslämpötilaan ja pakattiin inertissä kaasussa alumiiniputkiin, jotka olivat sopivasti päällystetty si-35 säitä niin, etteivät ne reagoineet tuotteen kanssa.

83837

Taulukko 1

Antraliinin stabiilisuus

Vastaten pinta-aktiivinen varastointi- 45 päi- 215 päi- aine_lämpötila 1 ^ alussa_vää_vää_ A. natriumlauryy- RT 1,05 % 1,027 % 1,09 % lisulfaatti 35 °C 1,05 % * 0,95 % 45 °C 1,05 % 1,006 % 0,718 % B. kationinen RT 1,05 % 0,529 % 0,42 % amiini 35 "C 1,05 % 0 0 (Richamate 1655) 45 °C 1,05 % 0 0 C. trietanoliamii- RT 1,05 % 0,599 % 0,084 % nistearaatti 35 °C 1,05 % * 0 45 °C 1,05 % 0,00343 % 0,058 % D. natriumdioktyy- RT 1,05 % 1,045 % 1,07 % lisulfosukki- 35 °C 1,05 % * 0,989 % naatti 45 °C 1,05 % 0,978 % 0,762 % E. natriumalkyyli- RT 1,05 % 1,080 % 1,06 % olefiinisulfo- 35 °C 1,05 % * 0,935 % naatti 45 °C 1,05 % 1,012 % 0,800 % F. natriumkosyyli- RT 1,05 % 1,076 % 1,09 % isotionaatti 35 °C 1,05 % * 0,958 % 45 “C 1,05 % 1,026 % 0,833 % G. DEA-olet-3- RT 1,05 % 1,091 % 1,09 % fosfaatti 35 °C 1,05 % * 0,989 % 45 °C 1,05 % 1,049 % 0,777 % H. natriumlauret- RT 1,05 % 1,089 % 1,094 % sulfaatti 35 °C 1,05 % * 0,982 % 45 °C 1,05 % 1,046 % 0,585 % I. natriumlau- RT 1,05 % 1,069 % 1,054 % ryylisulfo- 35 eC 1,05 % * 0,928 % naatti 45 °C 1,05 % 0,943 % 0,781 % J. natriumoktok- RT 1,05 % 1,378 % 0,994 % synoli-3-sul- 35 °C 1,05 % * 0,936 % fonaatti 45 °C 1,05 % 1,019 % 0,785 % RT * huoneen lämpötila * määritystä ei tehty * * vaikka 45 ja 215 päivän tiedot osoittavat, että is 83837 215 päivän näytteillä oli suurempi stabiilisuus 45 päivän kohdalla, tämä johtuu siitä, että analyyttinen menetelmä ei ole riittävän herkkä erojen esiin saamiseksi kyseisillä alhaisilla pitoisuuk-5 silla.

Esimerkin 1 perusgeelikoostumusta käytettiin korkeampien pinta-aktiivisen aineen pitoisuuksien kanssa, jotta voitaisiin osoittaa sen alueen ylärajat, jossa happoa kestäviä vesiliukoisia anionisia pinta-aktiivisia ai-10 neita voidaan käyttää. Vaikka vielä korkeammat pitoisuudet ovat mahdollisia, ihoärsytys on rajoittava tekijä. Seuraa-va taulukko II kuvaa tämän tutkimuksen tuloksia.

Taulukko II

Yhdistelmän Varastoin- vastaten 15 pinta-aktii- tilämpöti- 45 päi- 215 päi- vinen aine_la_alussa vää_vää_ natriumlau- RT 1,05 % 1,068 % 1,09 % ryylisulfaat- 35 °C 1,05 % * * ti (5 %) 45 °C 1,05 % 0,978 % 0,136 % 20 natriumlau- RT 1,05 % 1,01 % 1,03 % ryylisulfaat- 35 °C 1,05 % * 0,932 % «df «n» «n* ti (10 %) 45 °C 1,05 % 0,389 % 0,119 % 25 *** aktiivisuuden katoaminen näissä näytteissä joh tuu luultavasti vuodoista putkissa, jotka vuodot johtuvat huonoista tiivisteistä ja viskositeetin katoamisesta korkeassa lämpötilassa.

* määritystä ei tehty.

i6 83837

Esimerkki 2

Tyydyttävä geeliyhdistelmä tehtiin seuraavalla kaavalla:

Osa A grammaa 5 antraliini (mukaanlukien 15 % ylityksen) 1,15

Isoceteth-20 (CTFA) 20,0 mineraaliöljy (USP) 16,0

Oleth-2 (CTFA) 6,0 salisyylihappo 0,2 10 askorbyylipalmitaatti 0,1 BHT 0,1 propyyligallaatti 0,01

Osa B grammaa 15 PEG-8 (CTFA) 5,0 sorbitoliliuos 2,0 askorbiinihappo 1,0 natriumlauryylisulfaatti 0,3 sitruunahappo 0,1 20 natriumbisulfiitti 0,05 EDTA 0,01 puhdistettu vesi q.s. 100,00

Geeli valmistettiin sekoittamalla osan A komponen-25 tit ja kuumentamalla 90 eC:een. Sekoitusta jatkettiin, kunnes kaikki kiinteät aineet olivat sekoittuneet. Erillisessä astiassa sekoitettiin osan B komponentit ja kuumettiin 90 °C:een jatkaen sekoitusta, kunnes kaikki kiinteät aineet olivat liuenneet. Osa B sekoitettiin osaan A 30 ja sekoitusta jatkettiin 10 minuuttia pitäen lämpötila 90 °C:ssa. Saatu geeli jäähdytettiin pakkauslämpötilaan ja pakattiin inertissä kaasukehässä alumiiniputkiin, joissa oli sisäpinnoilla ei-reaktiivinen päällyste.

Esimerkin 2 koostumus arvioitiin kliiniseltä kan-35 naita. Kaikissa tapauksissa käytettiin samaa koostumusta.

i7 83837 mutta antraliinipitoisuutta vaihdeltiin. Kliiniset tutkija kokemus psoriasiksen hoidossa käytettävien lääkkeiden arvioinnissa.

Nämä kliiniset tutkimukset osoittavat, että tämän 5 keksinnön mukaisesti käsitellyillä geelikoostumuksilla, joissa on 0,5 - 2 paino-% antraliinia, saadaan erityisen hyvät tulokset potilailla, joille annetaan kerran päivässä lyhytaikaista, 10 - 20 minuuttia kulloinkin kestävää hoitoa kuuden viikon ajan. Näin hoidetuilla potilailla psori-10 asis vaihteli paikallisista alueista alueisiin, jotka peittivät suurimman osan heidän kehonsa pinta-alasta. Nämä potilaat arvioitiin kuuden viikon kuluttua. Tällaisen arviointien tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa III ja ne osoittavat selvästi sellaisen 0,5-2 paino-% 15 antraliinia sisältävän geelin tehokkuuden, joka on stabilisoitu tämän keksinnön keinoin.

Taulukko III

20 lhokoske- Potilas-

Antraliini- tusaika kliininen mää- hoito_(min)_levitys_reaktio_rä_tutkija

1 % 1. viikko 20 koko hyvä 9 Dr. H

2 % 5 viikkoa 10 keholle 25

1 % 1. viikko 20 vain vau- erinomai- 10 Dr. R

* 2 % 5 viikkoa 10 rioille nen

0,5 % 1. viikko 20 vain vau- erinomai- 10 Dr. E

* 1 % 5 viikkoa 10 rioille nen 30

0,5 % 1. viikko 20 vain vau- erinomai- 20 Dr. V/E

* 5 viikkoa 10 rioille nen

0,5 % 1. viikko 20 vain vau- erinomai- 11 Dr. B

* 35 1 % 5 viikkoa 10 rioille nen ie 83837 * levitys koko keholle aloitettiin, mutta terveen ihon ärsytys oli sellainen, että hoito palautettiin vain vammautuneille alueille minkä jälkeen ei enää ollut ongelmia.

5 ** tässä käytettynä hyvä tarkoittaa ihon keski määräisestä merkittävään puhdistumista ja erinomainen merkitsee ihon merkittävästä täydelliseen puhdistumista.

Tässä on huomattava, että esimerkin 6 koostumuksen 10 kliininen arviointi on aloitettu. Alustavat tulokset eivät osoita mitään eroa kliinisessä tehokkuudessa psoriasiksen lyhytkestoisessa hoidossa esimerkin 2 koostumuksen (jossa on vesiliukoista hapetuksen estoainetta vesifaasissa) ja esimerkin 6 koostumuksen välillä (ei sisällä vesiliukoista 15 hapetuksen estoainetta vesifaasissa).

Tässä olisi huomattava, että antraliinin stabiili-suusongelman ratkaisu tämän keksinnön avulla edistää lyhytkestoisen terapian käyttöä ja on erittäin edullista psoriasiksen hoidossa.

20 Esimerkki 3

Tyydyttävä voidevalmiste valmistettiin seuraavalla kaavalla:

Osa A grammaa 25 vaseliini 200,0 mineraaliöljy (USP) 50,0

Steareth-2 (CTFA, stearyylialkoholin poly-etyleeniglykolieetteri) 12,5

Steareth-100 (CTFA stearyylialkoholin poly-30 etyleeniglykolieetteri) 2,5 antraliini 11,5+ (si sältää 15 % ylimäärin) salisyylihappo 3,5 propyyligallaatti 0,05 35 BHT 0,5 askorbyylipalmitaatti 0,5 i9 83837

Osa B grammaa natriumlauryylisulfaatti 1,50 askorbilnihappo 2,0 PEG-8 (CTFA) 60,0 5 kuivattu natriumfosfaatti 0,75 EDTA 0,5 sorbiinihappo 0,5 ksantaanikumi (USP) 3,25 puhdistettu vesi (USP) q.s. 500,00 10 Voide valmistettiin sekoittamalla osan A komponen tit ja kuumentamalla lämpötilaan 70 °C. Sekoitusta jatkettiin, kunnes kaikki kiinteät aineet olivat sekoittuneet. Erillisessä astiassa sekoitettiin osan B komponentit ja kuumennettiin 70 °C:een jatkamalla sekoitusta, kunnes 15 kaikki kiinteät aineet olivat liuenneet. Osa B sekoitettiin osaan A ja sekoitusta jatkettiin pitäen 70 °C:n lämpötila, kunnes osat olivat täysin sekoittuneet toisiinsa. Saatu voide jäähdytettiin pakkauslämpötilaan ja pakattiin.

20 Esimerkki 4

Tyydyttävä puikkoyhdistelmä valmistettiin seuraa-valla kaavalla: grammaa

Syncrowax HGL-C (Croda; Cie.36-karboksyylihapon 25 triglyseridi) 45,0

Syncrowax ERL-C (Croda; C18.36-karboksyylihapon glykoliesteri) 15,0 vaseliini 310,0 mineraaliöljy (USP) 120,0 30 salisyylihappo 0,5 propyyligallaatti 0,05 BHT 0,25 askorbyylipalmitaatti 0,5 natriumlauryylisulfaatti 2,5 35 askorbiinihappo 0,25 antraliini 5,75 puhdistettu vesi (USP) 4,0 20 8 3 8 37

Natriumlauryylisulfaatti ja askorbiinihappo liuotettiin veteen ja lisättiin muihin komponentteihin, jotka oli esisekoitettu 80 °C:ssa, ja jäähdytettiin sitten 75°C:een. Sitten koostumus kaadettiin muotteihin, annettiin seistä 5 ja asettua ja pakattiin.

Esimerkki 5

Tyydyttävä salvakoostumus valmistettiin seuraaval-la kaavalla: 10 grammaa setostearyylialkoholi 280,0 valkoinen pehmeä parafiini 500,0 nestemäinen parafiini 200,00 natriumlauryylisulfaatti 5,0 15 salisyylihappo 2,0 askorbyylipalmiitti 1,0 BHA 0,5 EDTA 0,05 askorbiinihappo 0,05 20 antraliini 11,5 puhdistettu vesi (USP) 4,00

Kaikki komponentit, paitsi antraliini, sekoitettiin voimakkaasti veteen 75 °C:ssa, kunnes kupliminen lak-25 kasi. Sitten lisättiin antraliini ja sekoitusta jatkettiin vielä 30 minuuttia. Koostumus jäähdytettiin 55 eC:een ja pakattiin.

Esimerkeissä 6 ja 7 esitetään vielä kaksi geeli-koostumusta, jotka voidaan valmistaa esimerkissä 1 esi-30 tetyllä menetelmällä, ja ne ovat erittäin stabiileja pitkitetyssä varastoinnissa.

2i 83837

Esimerkki 6

Osa A grammaa antrali ini 11,5 5 Isoceteth-20 (CTFA) 200,0 01eth-2 (CTFA) 60,0 mineraaliöljy (USP) 165,0 propyyligallaatti 0,1 BHT 1,0 10 salisyylihappo 2,0 askorbyylipalmitaatti 1,0

Osa B grammaa PEG-8 (CTFA) 50,0 15 sorbitoli (70 % liuos) 20,0 EDTA 0,2 sitruunahappo 5,5 natriumlauryylisulfaatti 5,0 puhdistettu vesi (USP) q.s 1 000,0 20

Esimerkki 7

Osa A grammaa antraliini 10,5 25 Isoceteth-20 (CTFA) 200,0

Oleth-2 (CTFA) 60,0 mineraaliöljy (USP) 160,0 propyyligallaatti 0,5 BHT 2,0 30 salisyylihappo 2,0 askorbyylipalmitaatti 1,0 22 83837

Osa B grammaa PEG-8 (CTFA) 50,0 sorbitoli (70 % liuos) 20,0 askorbiinihappo 10,0 5 natriumbisulfiitti 1,0 EDTA 1,0 natriumlauryylisulfaatti 5,0 puhdistettu vesi (USP) q.s. 1 000,0 10 Vaikka tämän keksinnön mukaisesti käsitellyt antra- liinikoostumukset voidaan saattaa ja käyttää voide-, geeli-, salva- tai 5 puikkomuodossa, käytön helppouden vuoksi voide- tai geelimuodot ovat edullisia.

Kun tätä keksintöä on kuvattu edellä olevan seli-15 tyksen avulla, viitataan seuraaviin vaatimuksiin keksinnön laajuuden määrittämiseksi.

Claims (4)

23 8 3 8 3 7

1. Menetelmä antraliinia sisältävien vesipitoisten koostumusten stabiilisuuden lisäämiseksi, tunnettu 5 siitä, että vesipitoiseen koostumukseen, joka sisältää noin 0,1 - noin 5,0 paino-% antraliinia, koostumuksen kokonaispainosta laskettuna, lisätään dermatologisesti hyväksyttävää happoa määrä, joka on riittävä säätämään pH:n 5,3:een tai sen alle, ja noin 0,05 - noin 10 paino-%, 10 koostumuksen kokonaispainosta laskettuna, pinta-aktiivista ainetta, joka on alkyylisulfaatti, alkyylisulfonaatti, alkyylibentseenisulfonaatti, sulfonyylirasvahappo, alkyy-lifosfaatti, dioktyylisulfosukkinaatti, isetionaatti, al-kyylieetterisulfaatti, metyylisarkosiini tai sen kaltainen 15 ei-saippuainen anioninen pinta-aktiivinen aine.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että koostumus sisältää öljyliu-koista hapetuksen estoainetta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että koostumus sisältää, koostumuksen kokonaispainosta laskettuna, noin 0,5 - 2,0 paino-% antraliinia ja pinta-aktiivista ainetta lisätään koostumukseen noin 0,3 - 1,0 paino-%.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me-25 netelmä, tunnettu siitä, että koostumus on öljy vedessä tai vesi öljyssä emulsio ja öljyfaasi sisältää riittävän määrän öljyliukoista hapetuksen estoainetta an-traliinin stabiilisuuden lisäämiseksi. 24 83837