NO171623B - Fremgangsmaate for aa oeke stabiliteten for antralinholdige preparater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for å øke stabiliteten for antralinholdige preparater.

Antralin, også kjent som ditranol, har vært en alminnelig komponent i preparater som anvendes til perkutan behandling av psoriasis, en dermatologisk lidelse, som er karakteristisk ved fortykkkede, rødlige, sølvskjell-lignende hudstykker, som kan opptre som noen små lesjoner eller som kan dekke store områder av kroppen.

Selv om dermatologer i de senere år har anvendt en rekke nye metoder til behandling av psoriasis, mangler størsteparten av de anvendte terapeutiske midler og kurer en vedvarende virkning. Til behandling av psoriasis har det vært anvendt en rekke forskjellige topiske behandlingsmidler, for eksempel tjære, tjærederivater, antralin, kvikksølvforbindelser, korticosteroider og keratolytika.

Antralin er fortsatt den foretrukne behandling for mange dermatologer ved behandling av psoriasis. Vanligvis anvendes antralin som en "hovedlinje"-behandling av oppholdspasienter og ambulatoriske pasienter på de fleste hospitaler. Til dette formål anvendes antralinet vanligvis i konsentrasjoner som varierer fra 0,05 til 5 vekt-Sé, beregnet på preparatets totale vekt.

Hvis ikke annet er angitt nedenfor, betyr vekt-£ prosent vekt basert på den totale vekt av preparatet. Ved korrekt anvendelse er antralin ytterst effektivt, og dets anvendelse ledsages av minimale eller ingen bireaksjoner.

Selv om det vanligvis erkjennes at antralin er meget effektivt ved behandling av psoriasis, lider midlet allikevel av tre hovedmengder, nemlig instabilitet, flekking av hud og tøy samt hudirritasjon. Antralin er ømfintlig overfor lyskatalysert oksydasjon, dimerisering og/eller kjemisk nedbrytning, hvorved 1,8-dihydroksy-antrakinon og 1,8,1',8'-tetrahydroksy-10,10'-diantron og andre uidentifiserte biprodukter oppstår.

Det har vært meddelt at antralin er mottagelig for auto-oksydasjonsnedbrytning (det vil si friradikal-oksydasjon). Nedbrytningsproduktene antas å være inaktive i kjemoterapien av psoriasis. Hudens "irritasjon" eller "antralin-erythema" antas primært å forårsakes av de initiale friradikal-mellomprodukter av antralin. Hudens "flekking" av antralin antas å kunne tilskrives antralins oksydasjonsprodukter, det vil si 1,8-dihydroksy-antrakinon eller dimeren derav.

Mange løsninger på problemet med antralins stabilitet har vært nevnt i den kjente teknikk, men ingen av disse forslag har vært tilstrekkelig tilfredsstillende. Typiske kjente løsninger er de som er omtalt i US-PS 4 203 969 og 4 287 214. US-PS 4 203 969 omtaler det kritiske i anvendelsen av en vannoppløselig, oljeuoppløselig syre-antioksydant eller en kombinasjon av en syre og en vannoppløselig-, oljeuoppløselig antioksydant i den kontinuerlige vandige fase av en krem. US-PS 4 287 214 beskriver at antioksydanter som askorbinsyre, BHA (butylert hydroksyanisol) og BHT (butylert hydroksy-toluen) og andre kjemikalier som salicylsyre, ikke på tilfredsstillende måte stabiliserer antralin, mens visse a-hydroksysyrer gjør dette. Ponce-Waelsch og Hulsebosch beskriver i "Arch. Derm. Forsch.", 249, 141-152 (1972) en "Lactacyd pH2®"-krembærer inneholdende antralin. Tabell 1 i denne referansen viser den manglende stabilitet av et slikt preparat ved analyse ved ultrafiolett spektroskop! og tynnsjiktskromatografi. Selv om Caron og Shroot, "J. Pharm. Sei.", 70:11, 1205-1207 (1981) omtaler salicylsyre i et 0,44 SÉ-ig antralinholdig preparat som også inneholder cetyl-alkohol, natriumlaurylsulfat, parafin og vaselin, er det rent faktisk ingen klar beskrivelse av at preparatet inneholder noe vann, og det er heller ikke fremhevelse av noen antralin-stabiliserende virkning tilveiebragt av noen av preparatets komponenter eller de konsentrasjonsintervaller, der slike komponenter kunne anvendes for å tilveiebringe et stabilt vann- og antralinholdig preparat i anti-psoriasis-effektive mengder.

Når antralinstabilitet bestemmes ved anvendelse av høytrykks-væskekromatografi (HPLC) under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet av Caron et al. i "J. Pharm. Sei.", 70:11, 1205 (1981) eller i "Pharmacopeial Forum", mai-juni 1982, sidene 1956-1957, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., i stedet for den i United States Pharmacopeia (USP) mere generelle anvendte fremgangsmåter for stabilitetsbestemmelser, viser det seg at de tidligere kjente fremgangsmåter for stabilisering av antralin, ikke er fullstendig tilfredsstillende idet de i alminnelighet gir mindre stabilitet enn hittil antatt. I motsetning til USP-metoden, som er mindre tilfredsstillende for bestemmelse av antralinstabilitet, er HPLC-metoden en selektiv, følsom og reproduserbar metode for bestemmelse av antralinstabilitet. Nyttige publikasjoner som de ovenfor omtalte, har reist alvorlige spørsmål om hvorvidt metodene ifølge USP og British Pharmacopeia (BP) rent faktisk angir antralinstabilitet. Det forventes at USP og BP i løpet av kort tid vil endre sin prøvemetode til HPLC for alle antralinholdige preparater.

Til de fleste kommersielle anvendelser markedsføres antralinkonsentrasjoner på mer enn 0,5 vekt-# i relativt sjelden, hvis overhodet, til ambulatorisk behandling, idet slike preparater hurtig undergår aktivitetstap og oksydasjon av antralin. Der plaque-psoriasis har angrepet mer enn 20$ av kroppens overflateareal, var behandling ved hospitalopphold nødvendig, for å unngå irritasjon av normal hud i kontakt med antralinpreparater i de høyere konsentrasjoner, og for å*kontrollere produktstabiliteten under hurtig behandling. En vesentlig ulempe ved preparater med lav konsentrasjon, det vil si 0,5£ eller mindre, er at det er umulig å foreta den hurtige behandling, som er mulig med preparater inneholdende høyere konsentrasjoner av antralin.

Den kjente teknikk synes å vise at

a) Antralin er ømfintlig overfor auto-oksydasjonsnedbrytning (fri-radikal-oksydasjon), og nedbrytningsproduktene er

inaktive i kjemoterapien av psoriasis,

b) Hudens irritasjon, eller antralin-erythema forårsakes for det meste av de initiale biologisk aktive friradikal-mellomprodukter av antralin, c) Flekking av hud og tøy av antralin skyldes oksydasjonsprodukter som den farvede dimer eller 1,8-dihydroksy-antrakinon.

Forsøk til nu på å stabilisere antralin mot oksydasjon omfatter de tradisjonelle forhindringsmetoder slik som anvendelse av askorbinsyre, BHA, BHT, EDTA (etylen-diamin-tetraeddiksyre), sitronsyre, innstilling av pH-verdien til en sur pH-verdi, reduksjon av prosesstemperatur, fjerning av peroksyder og beskyttelse mot lys. Ingen av de foregående forsøk som beskrevet i den kjente teknikk, på å stabilisere antralin har imidlertid vært tilstrekkelige.

Det er klart ut fra foregående at antralin-nedbrytningsproduktene eller de initiale friradikal-mellomprodukter forårsaker det irritasjons- og flekkingsproblem som hittil har vært antatt som en uunngåelig følgevirkning ved antralin-terapi. Såfremt antralinstabilitet kunne forbedres, ville Irritasjons- og flekkingsproblemene som indirekte forårsakes av antralin-nedbrytningsprodukter, samtidig løses.

Selv om nye sammensetninger av antralinprodukter er blitt utviklet for bedre pasienttoleranse, mere bekvemmelighet og mindre misfarving, er instabiliteten for antralin i slike preparater, manifestert ved tap av aktivitet og en viss endring av faren fra lysegul til brun til sort, hittil forblitt et uløst problem. Intet antralinpreparat har hittil vært tilgjengelig, som bevirker langtidsstabilitet av antralin som sådant og fysisk stabilitet av preparatet sammen med et attraktivt utseende og en akseptabel farve. Det er velkjent, at kommersielt tilgjengelige antralinprodukter misfarves i løpet av kort tid med et utseende, som er særdeles lite attraktivt og ikke akseptabelt for brukeren.

Det har nu vist seg at den ønskede stabilisering av antralin i preparater for topisk anvendelse ved behandling av psoriasis kan oppnås ved en fremgangsmåte av den innlednings-vis nevnte art som karakteriseres ved at man til et vannholdig preparat som inneholder 0,1 til 5,0 vekt-56 antralin, beregnet på preparatets totale vekt, settes en oljeoppløselig antioksydant, en dermatologisk akseptabel syre i en mengde som er tilstrekkelig til å justere pE-verdien til 5,3 eller derunder, og 0,05 til 10 vekt-£, beregnet på preparatets totale vekt, av et syrestabilt, vannoppløselig, anioniske overflateaktivt middel som er alkylsulfat, alkylsulfonat, alkylbenzensulfonat, sulfonylfettsyre, alkylfosfat, dioktylsulfosuccinat, isetionat, alkyletersulfat eller metylsarkosin.

Nærvær av en vannoppløselig antioksydant i den vandige fasen har nu, i motsetning til det som beskrives i US-PS 4 203 969, vist seg ikke å være kritisk for langtidsstabilitet for antralin i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse. Selv om det ikke er kritisk, kan nærværet av et vannoppløselig antioksydasjonsmiddel være ønskelig.

Fortrinnsvis vil antralin ifølge foreliggende oppfinnelse bli anvendt i en konsentrasjon på opptil 5,0 vekt-&. Mer foretrukket kan 0,1 til 3,0 vekt-& antralin anvendes i preparater som er egnet for topisk påføring, og mest foretrukket kan 0,5 til 2,0 vekt-Sé anvendes.

Høyere konsentrasjoner av antralin kan naturligvis også stabiliseres ved hjelp av oppfinnelsen, men det må utvises omhu ved bruk av slike preparater for å unngå irritasjon av normal hud.

Det anioniske overflateaktive middel anvendes i en mengde som er tilstrekkelig til å stabilisere antralinet. Fortrinnsvis anvendes det anioniske overflateaktive middel i en konsentrasjon på 0,05 til 10 vekt-£, mer foretrukket 0,1 til 5,0 vekt-% og mest foretrukket 0,3 til 1,0 vekt-#.

Selv om man fra den kjente teknikk vet at antralin er mer stabilt ved en sur pH-verdi, og at pH-verdien av antralinholdige preparater kan innstilles under anvendelse av enhver dermatologisk godtagbar syre, er det foretrukket som syre å anvende sitron- eller salicylsyre. pE-verdien for antralinholdige preparater inneholdende et syrestabilt, vannoppløse-lig anionisk overflateaktivt middel i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, er 5,3 eller lavere. Det er foretrukket å bruke lavere pE-verdi, idet den begrensende faktor er hudirritasjon. Fortrinnsvis anvendes en pH-verdi under 4,0 og aller helst en pE-verdi under 3,4.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et antralinprodukt med langtidsantralinstabilitet, kosmetisk eleganse, bedre pasienttoleranse og i det vesentlige uten misfarving efter oppbevaring i passende emballasje. Det kan anvendes med godt resultat både ved langtidsambulant pasientbehandling ved lav styrke og ved korttidsbehandling ved opphold på sykehus av psoriasis med høy styrke.

Det antas at foreliggende oppfinnelse kan virke fordi partikler eller dråper av olje dispergert i flytende medier kan bli ladet på én av to måter. Den første involverer reaktiv adsorpsjon av spesielle ioner, som er til stede i oppløsning. Når det gjelder vann, kan det være hydronium-eller hydroksylioner. Eovedandelen av oljepartikler eller

—dråper som er dispergert i et vandig medium, opptar en negativ ladning på grunn av preferensiell adsorpsjon av

hydroksylioner. Den andre måten involverer ladninger på partikler eller dråper av olje, der ladningene skyldes ioniseringen av funksjonelle grupper av overflateaktive midler, for eksempel fosfatene, karboksylatene, sulfatene og sulfonatene, som kan befinne seg på overflaten av partikkelen eller grenseflaten mellom olje- og vannflatene.

Molekyler og ioner, som adsorberes til overflater eller grenseflater, kalles overflateaktive midler. Et alternativt uttrykk er amfifil, som antyder at molekylet eller ionen har en viss affinitet, både til polare og ikke-polare oppløs-ningsmidler. Det er den amfifile natur av overflateaktive molekyler eller ioner, som bevirker at disse adsorberes ved grenseflaten, som kan være væske/gass eller væske/væske.

Den kjemiske struktur av antralin er som følger:

Antralin er et molekyl av amfifil-typen, og antralin har med andre ord en viss affinitet overfor både polare og ikke-polare grupper. Den amfifile art av antralinmolekyler bevirker også at disse konsentreres ved overflaten eller grenseflaten der de er utsatt for angrepet. Under slike betingelser vil oksydasjonsinitiatorer som oksygen, lys, hydrogenioner eller metallioner, lett angripe antralinet og/eller akselerere nedbrytningen ved friradikal-auto-oksydasjon. Høy overflate- eller grenseflatekonsentrasjon av antralinmolekyler akselererer også dimer-dannelse på grunn av den intramolekylære reaksjon.

Det antas at det ifølge foreliggende oppfinnelse skapes partikler, dråper av olje eller miceller, hvis overflate Inneholder en for det meste anionisk ladning, som er tilveiebragt enten av det anioniske overflateaktive middel alene, eller av kombinasjonen av ikke-ioniske overflateaktive midler og anioniske overflateaktive midler. Den negativt ladede overflate tilveiebringes av de funksjonelle grupper, for eksempel sulfonater, sulfater, fosfater, karboksylater og andre i det eller de anioniske overflateaktive midler. De anioniske grupper av syrestabile overflateaktive midler adsorberes på overflaten ved olje/vann-grenseflaten under dannelse av en negativt ladet overflate på oljepartikkelen, dråpen eller micellen. Kationer i den vandige fase vil bli tiltrukket til den negativt ladede overflate, som også avviser alle anioner i oppløsningen som hydroksyl, når først den første adsorpsjon har skjedd. Foruten disse elektriske krefter har den termiske bevegelsen en tendens til å frembringe en ensartet fordeling av alle ionene i oppløsning. Som et resultat dannes det en likevektssituasjon og systemet som helhet er elektrisk nøytralt.

Fordelingsforholdet for antralin mellom olje og vann er til gunst for den oljeaktige fasen i et omfang på ca. mellom 5 000 - 10 000 til 1. I tilfelle olje-i-vann-emulsjonsbaserte preparater, for eksempel kremer, geler og så videre eller emulgert salve, er antralinmolekylene derfor oppløst i og tilbakeholdes praktisk talt i oljefasen. Når først den initiale adsorpsjon på overflaten er komplett, opptas overflatearealet av anioniske og/eller ikke-ioniske overflateaktive molekyler. Antralinmolekylene vil ikke bli konsentrert ved overflatene, og de er helt beskyttet mot den negativt ladede overflate, som avviser tilnærmelsen av hydroksylioner eller andre nedbrytningsinitiatorer.

En slik situasjon kan beskrives under henvisning til tegningen, hvor antralinmolekylene holdes tilbake i oljefasen, og linjen a,a' er overflaten av partikkelen, olje-dråpen eller micellen. De adsorberende ioner, som gir overflaten dens negative ladning, kalles potensielle bestemmende ioner, og de kommer fra det anioniske overflateaktive middel. Umiddelbart i nærheten av dette overflatelag finnes et område med tet bundne molekyler fra den kontinuerlige vannfase sammen med noen positive ioner, for det meste hydroniumioner, som også er tett bundet til overflaten. Grensen for dette området er angitt ved linjen b,b'. Potensialet ved b,b' er stadig negativt, med det er færre kationer enn ved de tilstøtende negative lag. I området som avgrenses av linjene b,b' og c,c' er det et overskudd av negative ioner. Langs linjen c,c' er fordelingen av ioner ensartet, og elektrisk nøytralitet oppnås. Linjen d,d' viser den ytre grense.

Det eller de anioniske overflateaktive midler, som anvendes som en stabilisator for antralinpreparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, frembringer en dramatisk økning i antralinets stabilitet. Det antas at det anioniske overflateaktive middel beskytter antralinmolekyler mot angrep ved å skape en negativt ladet overflate, som danner miceller, eller ved overflateseparasjon. Selv om det anioniske overflateaktive middel ved anvendelse i en antralin-stabiliserende mengde vil frembringe fordelen ved foreliggende oppfinnelse, som omtalt ovenfor, kan stabiliseringen ytterligere økes ved anvendelse a antioksydanter, som tidligere har vært anvendt ti antralinholdige preparater.

De syrestabile, vannoppløselige anioniske overflateaktive midler, som anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, er lett tilgjengelige forbindelser som karakteristisk er valgt blant overflateaktive midler som ikke er seper som alkylsulfater, alkylsulfonater, alkylbenzensulfo-nater, ot-sulfonylfettsyrer, alkylfosfater , dioktylsulfosuccinat, isetionater, alkyletersulfater, metylsarkosiner og lignende. Fortrinnsvis anvendes natriumlaurylsulfat, natriumoktoksynol-3-sulfonat, natriumdodecylbenzensulfonat, natriumlaurylsulfonat, DEA-oleth-3-fosfat, natriumdioktylsulfosuccinat, natriumkocylisotionat, natriumlauryletsulfat og natriumlaurylsarkosinat og lignende. Blandinger av slike overflateaktive midler kan også benyttes.

I motsetning til den kjente teknikk har preparatene som oppnås ifølge foreliggende oppfinnelse langtidsstabilitet uten vannoppløselige antioksydanter, selv om slike kan tilsettes for å oppnå forbedrede resultater.

Det har videre vist seg at de angjeldende anioniske overflateaktive midler i meget sterk grad øker antralinstablli-teten, når de anvendes i kombinasjon med oljeoppløselige antioksydanter. Typisk for slike antioksydanter er askorbyl-palmitat, hydrokinon, propylgallat, nordihydroguaiaretinsyre, BHT, BHA, a-tokoferol, fenyl-oc-naftylamin og lecitin.

Det har også vist seg at vannoppløselige antioksydanter ytterligere kan anvendes i den vandige fasen. Karakteristisk for slike antioksydanter er natriumsulfitt, natriumeta-bisulfitt, natriumbisulfitt, natriumtiosulfat, natrium-formaldehydsulfoksylat, aceton-natriummetabisulfitt, askorbinsyre, isoaskorbinsyre, tioglycerol, tiosorbitol, tiourinstoff, tioglykolsyre og cysteinhydroklorid.

De angjeldende anioniske overflateaktive midler kan også anvendes med ikke-ioniske overflateaktive midler som polyalkoksyetere, polyalkoksyestere, polyalkoksyamider, fettsyreestere av polyvalente alkoholer og fettalkoholer, som minimaliserer graden av hudirritasjon som forårsakes av anionene. Hvis ønskelig kan anioniske overflateaktive midler også anvendes i kombinasjon med forenelige fortykningsmidler slik som metylcellulose, tragacant, natriumalginat, "Carbopol 934" (CTFA), bentonitt, karboksymetylcellulose og V-gummi (eng.: Vee-gum) (CTFA). Som anvendt her og andre steder betyr (CTFA) at det anvendte navn er en nomenklatur fra CTFA Cosmetic Ingredient Directory, 3. utg., publisert av CTFA Association Inc.

På grunn av den dårlige stabilitet av antralin i dermatolo-giske preparater, ble antralinholdige preparater sjeldent, hvis overhodet, solgt med antralinkonsentrasjoner på mer enn 0,5 vekt-Sé.

Som en følge av den forbedrede antralinstabiliteten som oppnås ved hjelp av oppfinnelsen, er det nu mulig å tilby meget stabile preparater både med hensyn til antralinkonsen-trasjon og fysisk stabilitet av selve preparatene, hvilke preparater er særdeles effektive til topisk behandling av psoriasis. Slike preparater kan ha antralinkonsentrasjoner på 0,1 til 5,0 vekt-5é, eller mer, og er nyttig til ambulant behandling av psoriasis. Videre har resultatene av studier på stabiliteten ved høytemperaturlagring samt Arrhenius-avbildinger av resultatene oppnådd på slike preparater, umuliggjort å forutsi stabiliteten av både antralin og preparatene i et tidsrom på mer enn 2 år under romtemperatur-oppbevaring, når stabiliteten ble målt ved hjelp av HPLC-metoden. I forbindelse med disse studier ble en opprett-holdelse på mindre enn 90# av antralinkonsentrasjonen ansett for å være uakseptabelt.

For å påvise stabiliteten av de antralinholdige produkter fremstilles gelpreparater inneholdende 1 vekt-# antralin (pluss 0,05 vekt-5é overskudd) i overensstemmelse med den nedenfor viste basis-gelsammensetning i eksempel 1. Alle slike gelpreparater svarte til basis-gelsammensetningen og var Identiske bortsett fra det anvendte overflateaktive middel. Foruten gelpreparater fremstilt med de syrestabile, vannoppløselige anioniske overflateaktive midler, fremstilles gelpreparater under anvendelse av det kation!ske amin-overflateaktive middel "Richamate 1655", et produkt fra The Richardson Company, og under anvendelse av trietanolåmin-stearat, et syreustabilt, vannoppløselig anionisk overflateaktivt middel, for å påvise den manglende antralin-stabilitet i geler inneholdende stoffer fra slike grupper av overflateaktive midler. Prøver ble vurdert ved oppbevaringsbetingelser ved romtemperatur, 35"C og 45°C.

Eksempel 1

Basls- gelpreparat

Preparatene fremstilles ved sammenblanding av komponentene i del A og oppvarming til en temperatur på 90'C. Omrøringen ble fortsatt inntil alle de faste stoffer var blandet. Komponentene fra del B ble sammenblandet i en separat beholder og oppvarmet til 90"C med kontinuerlig omrøring, inntil alle de faste stoffer var oppløst. Del B ble tilsatt til del A, og den resulterende blanding ble omrørt. Omrøringen fortsatte 10 minutter, idet temperaturen ble holdt på 90°C. Den resulterende gel ble avkjølt til pakketemperatur, og emballert under en inert gass i aluminiumtuber som innvendig var overtrukket på passende måte, slik at de ikke reagerte med produktet. Basis-gelsammensetningen fra eksempel 1 ble anvendt med høyere konsentrasjoner av overflateaktivt middel for å påvise de øvre grenser for det intervall hvor de syrestabile, vannoppløselige, anioniske overflateaktive midler kan anvendes. Selv om ennu høyere konsentrasjoner er mulige, er hudirritasjon en begrensende faktor. Den følgende tabell II viser resultatene av dette studium.

Eksempel 2

Et tilfredsstillende gelpreparat ble fremstilt ut fra følgende resept:

Gelen fremstilles ved å blande komponentene fra del A og oppvarme til en temperatur på 90°C. Omrøringen ble fortsatt inntil alle de faste stoffer var blandet. I en separat beholder ble komponentene fra del B blandet og oppvarmet til 90°C under kontinuerlig omrøring, inntil alle de faste stoffer var oppløst. Del B ble blandet med del A, og omrøringen fortsatte i 10 minutter, mens temperaturen ble holdt ved 90° C. Den resulterende gel ble avkjølt til pakkingstemperatur og emballert i alumlniumtuber med et ikke-reaktivt innvendig belegg under en gassatmosfaere.

Preparatet fra eksempel 2 ble underkastet klinisk utprøving. I alle tilfellene ble det anvendt den samme sammensetning, bortsett fra at antralinkonsentrasjonen ble variert. Kliniske studier ble gjennomført av kliniske dermatologer med stor erfaring i vurdering av legemidler som anvendes ved behand-lingen av psoriasis.

Disse studier viser at gelpreparatene inneholdende 0,5 til 2 vekt-% antralin bevirker spesielt gode resultater hos pasienter som underkastes en kortvarig terapi på 10 til 20 minutter én gang daglig i løpet av en 6 ukers behandlings-periode. De således behandlede pasienter hadde psoriasis varierende fra lokale lesjoner til lesjoner over en større del av legemsoverflaten. Pasientene ble vurdert efter 6 uker. Resultatene av slike vurderinger er vist i tabell III nedenfor og viser klart effektiviteten av 0,5 til 2 vekt-56 antralinholdig gel stabilisert 1 overensstemmelse med oppfinnelsen.

Det er her verdt å merke seg at klinisk vurdering av preparatene ifølge eksempel 6 allerede er blitt påbegynt. Preliminære resultater viser ingen forskjell med henblikk på klinisk effektivitet ved korttidsbehandling av psoriasis mellom preparatet ifølge eksempel 2 (inneholdende vann-oppløselig antioksydasjonsmiddel i den vandige fasen) og preparatet ifølge eksempel 6 (ikke inneholdende vannopp-løselige antioksydasjonsmiddel i den vandige fasen).

Det skal her understrekes at løsningen på antralins stabi-litetsproblem ved hjelp av preparatene som oppnådd ifølge foreliggende oppfinnelse, letter anvendelsen av korttids-terapi og er særdeles nyttig ved behandling av psoriasis.

Eksempel 3

Et tilfredsstillende krempreparat ble fremstilt ut fra følgende resept:

Kremen ble fremstilt ved å blande komponentene fra del A og oppvarming til en temperatur på 70"C. Omrøringen ble fortsatt inntil alle de faste stoffer var blandet. I en separat beholder ble komponentene fra del B blandet og oppvarmet til 70°C under fortsatt omrøring inntil alle faste stoffer var oppløst. Del B ble blandet med del A, og omrøringen ble fortsatt, idet det holdt en temperatur på 70°C, inntil begge deler var grundig blandet. Den resulterende kremen ble avkjølt til emballeringstemperatur og emballert.

Eksempel 4

Et tilfredsstillende stiftpreparat ble fremstilt på grunnlag av følgende resept:

Natriumsulfat og askorbinsyre ble oppløst i vannet og tilsatt til de resterende komponenter som var forblandet ved 80°C og derefter avkjølt til 75°C. Preparatet ble helt i former, avkjølt, og latt størkne og derefter emballert.

Eksempel 5

Et tilfredsstillende salvepreparat ble fremstilt på grunnlag av følgende resept:

Alle komponenter med unntagelse av antralinet blandet grundig med vann ved 75°C inntil bobledannelse opphørte. Antralinet ble derefter tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Preparatet ble avkjølt til 55°C og emballert.

Eksemplene 6 og 7 viser to ytterligere preparater som kan fremstilles ved hjelp av den i eksempel 1 angitte fremgangsmåten, og som er spesielt stabile under langvarige oppbevaringsbetingelser.

Eksempel 6

Eksempel 7

Selv om antralinpreparatene som oppnås ifølge oppfinnelsen kan formuleres og anvendes i form av krem, gel, salve eller stift, er krem- og gelformene de som er mest foretrukket, da de er lettest å påføre.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for å øke stabiliteten for antralinholdige preparater, karakterisert ved at man til et vannholdig preparat som inneholder 0,1 til 5,0 vekt-# antralin, beregnet på preparatets totale vekt, setter en oljeoppløselig antioksydant, en dermatologisk akseptabel syre i en mengde som er tilstrekkelig til å justere pH-verdien til 5,3 eller derunder, og 0,05 til 10 vekt-Sé, beregnet på preparatets totale vekt, av et syrestabilt, vannoppløselig, anionisk overflateaktivt middel som er alky1sulfat, alkylsulfonat, alkylbenzensulfonat, sulfonylfettsyre, alkylfosfat, dioktylsulfosuccinat, isotionat, alkyletersulfat eller metylsarkosin.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at pH-verdien justeres til 4 eller lavere.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at pH-verdien justeres til 3 eller 4.

4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at pH-verdien justeres til 3,2.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved tilsetning av det overflateaktive middel i en mengde av 0,1 til 5,0 vekt-#, fortrinnsvis 0,3 til 1,0 vekt-£, idet preparatet inneholder en antralinmengde på 0,1 til 5,0 vekt-#, fortrinnsvis 0,1 til 3,0 vekt-# og aller helst 0,5 til 2,0 vekt-%, hvorved vekt-#-andelen er beregnet på den totale vekt av preparatet.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at man tilsetter et overflateaktivt middel valgt blant natriumlaurylsulfat, natriumdioktylsulfosuccinat, natriumalkylolefinsulfonat, natriumkocylisotionat, DEA oleth-3-fosfat, natriumlauret-sulfat, natriumlaurylsulfonat og natriumoktoksynol-3-sulfonat.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man som overflateaktivt middel tilsetter natrium-lauryl sul f at .