CH659945A5 - ANTHRALINE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demzufolge die im Anspruch 1 definierte pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung. The present invention accordingly relates to the pharmaceutically acceptable composition defined in claim 1.
Vorzugsweise wird das Anthralin in einer Konzentration von 5,0 Gew.% eingesetzt. Bevorzugter wird Anthralin in Zusammensetzungen, die für die topische Applikation verwendet werden können, in einem Anteil von 0,1 — 3,0 Gew.% und besonders bevorzugt in einem Anteil von 0,5—2,0 Gew.% eingesetzt. The anthralin is preferably used in a concentration of 5.0% by weight. Anthralin is more preferably used in compositions which can be used for topical application in a proportion of 0.1-3.0% by weight and particularly preferably in a proportion of 0.5-2.0% by weight.
Natürlich können höhere Konzentrationen von Anthralin ebenfalls durch die Mittel der vorliegenden Erfindung stabilisiert werden; bei solchen Zusammensetzungen muss jedoch Vorsicht geübt werden, um eine Reizung der normalen Haut zu vermeiden. Of course, higher concentrations of anthralin can also be stabilized by the agents of the present invention; however, caution must be exercised with such compositions to avoid irritation to normal skin.
Das anionische Tensid wird in einem Anteil verwendet, der ausreichend ist, um das Anthralin zu stabilisieren. Vorzugsweise werden anionische Tenside in einem Anteil von 0,5 — 10 Gew.%, noch bevorzugter 0,1 —5,0 Gew.% und besonders bevorzugt 0,3 — 1,0 Gew.% verwendet. The anionic surfactant is used in an amount sufficient to stabilize the anthralin. Anionic surfactants are preferably used in a proportion of 0.5-10% by weight, more preferably 0.1-5.0% by weight and particularly preferably 0.3-1.0% by weight.
Trotzdem es bekannt ist, dass Anthralin stabiler ist bei einem sauren pH-Wert und dass der pH-Wert von Anthralin enthaltenden Verbindungen durch Zugabe von irgend einer dermatologisch annehmbaren Säure kontrolliert werden kann, werden als solche Säuren Zitronensäure oder Salicylsäure bevorzugt. Der pH-Wert von erfindungsgemässen Anthralin enthaltenden Zusammensetzungen, die ein säurestabiles, wasserlösliches anionisches Tensid enthalten, beträgt 5,3 und weniger. Es wird bevorzugt, dass niederere pH-Werte verwendet werden, wobei der limitierende Faktor die Hautreizung darstellt. Vorzugsweise wird ein pH-Wert von s weniger als 4,0 und bevorzugter ein pH-Wert von unter 3,4 verwendet. Despite the fact that it is known that anthralin is more stable at an acidic pH and that the pH of anthralin containing compounds can be controlled by adding any dermatologically acceptable acid, citric acid or salicylic acid are preferred as such acids. The pH of anthralin-containing compositions according to the invention which contain an acid-stable, water-soluble anionic surfactant is 5.3 and less. It is preferred that lower pH values be used, the limiting factor being skin irritation. Preferably a pH of s less than 4.0 and more preferably a pH of less than 3.4 is used.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Anthralinprodukt zur Verfügung, welches eine Langzeitanthralinstabilität, kosmetische Eleganz, bessere Patientenverträglichkeit und in ge-lo eigneter Verpackung im wesentlichen keine Verfärbung aufweist. Es kann erfolgreich verwendet werden bei der Behandlung von Psoriasis, sowohl bei der äusserlichen Langzeitbehandlung niederer Stärke wie auch bei der innerlichen Kurzzeitbehandlung höherer Stärke. The present invention provides an anthralin product which has long-term anthralin stability, cosmetic elegance, better patient tolerance and essentially no discoloration in suitable packaging. It can be used successfully in the treatment of psoriasis, both in the long-term external treatment of low strength and in the internal short-term treatment of higher strength.
15 Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die vorliegende Erfindung arbeitet, weil Partikel oder Tröpfchen von Öl, die im flüssigen Medium dispergiert wird, aufgeladen werden können, wobei zwei Theorien zur Auswahl stehen. Die erste umfasst die reaktive Adsorption von besonderen Ionen, die 2o in der Lösung vorhanden sind. Im Falle von Wasser kann es das Hydronium- oder das Hydroxylion sein. Die Mehrheit der Partikel oder Tröpfchen von Öl, die im wässrigen Medium dispergiert sind, werden negativ aufgeladen, wegen der bevorzugten Adsorption des Hydroxylions. Gemäss der 25 zweiten Theorie sind Ladungen von Partikeln oder Tröpfchen einbezogen, deren Ladungen von der Ionisierung von funktionellen Gruppen von oberflächenaktiven Mitteln wie von Phosphaten, Carboxylaten, Sulfaten und Sulfonaten stammen, welche sich an der Oberfläche der Partikeln oder 30 der Grenzfläche der Öl-Wasser-Phasen befinden können. 15 It is hypothesized that the present invention works because particles or droplets of oil dispersed in the liquid medium can be charged, with two theories to choose from. The first involves the reactive adsorption of special ions that are present in the solution. In the case of water, it can be the hydronium or the hydroxyl ion. The majority of the particles or droplets of oil dispersed in the aqueous medium are negatively charged because of the preferred adsorption of the hydroxyl ion. According to the second theory, charges of particles or droplets are included, the charges of which come from the ionization of functional groups of surface-active agents, such as phosphates, carboxylates, sulfates and sulfonates, which are present on the surface of the particles or on the interface of the oil-water Phases.
Moleküle und Ionen, welche an den Oberflächen oder Grenzflächen adsorbiert werden, werden als oberflächenaktive Mittel oder Tenside bezeichnet. Alternativ werden sie auch als Amphiphile bezeichnet, worin zum Ausdruck 35 kommt, dass das Molekül oder das Ion eine gewisse Aktivität sowohl für polare wie nicht-polare Lösungsmittel aufweist. Es ist die amphiphile Natur der oberflächenaktiven Moleküle oder Ionen, welche verursacht, dass sie an der Grenzfläche, die flüssig/gasförmig oder flüssig/flüssig sein 40 kann, adsorbiert werden können. Molecules and ions that are adsorbed on the surfaces or interfaces are called surface-active agents or surfactants. Alternatively, they are also referred to as amphiphiles, which expresses the fact that the molecule or the ion has a certain activity for both polar and non-polar solvents. It is the amphiphilic nature of the surfactant molecules or ions that causes them to be adsorbed at the interface, which can be liquid / gaseous or liquid / liquid 40.
Die chemische Struktur von Anthralin ist folgende The chemical structure of anthralin is as follows
OH OH OH OH OH OH
Anthralin ist ein amphiphiler Typ eines Moleküls; in anderen Worten das Anthralin hat gewisse Affinität, sowohl für polare wie auch für nicht-polare Gruppen. Die amphiphile Natur der Anthralinmoleküle verursacht auch, dass sie sich leicht an der Oberfläche oder an der Grenzfläche anreichern können, wo sie besonders leicht angegriffen werden können. Unter solchen Bedingungen greifen Oxidationsinhi-bitoren, wie Sauerstoff, Licht, Wasserstoffionen oder Metallionen leicht das Anthralin an und/oder beschleunigen seine Zersetzung durch freie Radikal-Autooxidation. Hohe Oberflächen- oder Ganzflächenkonzentrationen von An-thralinmolekülen beschleunigen ebenfalls die Dimerbildung, auf Grund von intramolekularer Wechselwirkung. Anthralin is an amphiphilic type of a molecule; in other words, the anthralin has certain affinity for both polar and non-polar groups. The amphiphilic nature of the anthralin molecules also causes them to easily accumulate on the surface or at the interface, where they can be particularly easily attacked. Under such conditions, oxidation inhibitors such as oxygen, light, hydrogen ions or metal ions easily attack the anthralin and / or accelerate its decomposition through free radical auto-oxidation. High surface or whole surface concentrations of anthralin molecules also accelerate dimer formation due to intramolecular interaction.
Es wird die Hypothese aufgestellt, dass durch die vorliegende Erfindung Partikel erzeugt werden, Öltröpfchen oder It is hypothesized that the present invention produces particles, oil droplets or
Micellen, deren Oberfläche vorwiegend eine anionische La-55 dung aufweist, die entweder durch das einzige anionische Tensid oder durch die Kombination des oder der nicht-ioni-schen Tensiden mit dem oder der anionischen Tensiden erzeugt wird. Die negativ geladene Oberfläche wird durch funktionelle Gruppen, wie Sulfonate, Sulfate, Phosphate 60 und Carboxylate des oder der anionischen oberflächenaktiven Mittel verursacht. Die anionischen Gruppen von säurestabilen oberflächenaktiven Mitteln sind an der Oberfläche der Öl/Wasser-Grenzschicht adsorbiert, und erzeugen eine negativ geladene Oberfläche gegen die Ölpartikel, Tröpfchen 65 oder Micellen. In der wässrigen Phase werden die Kationen durch die negativ geladene Oberfläche angezogen, welche gleichzeitig Anionen, wie Hydroxyl in die Lösung zurückdrängt, bis die ursprüngliche Adsorption vollständig ist. Zu Micelles, the surface of which predominantly has an anionic charge which is produced either by the only anionic surfactant or by the combination of the non-ionic surfactant or surfactants with the anionic surfactant or surfactants. The negatively charged surface is caused by functional groups such as sulfonates, sulfates, phosphates 60 and carboxylates of the anionic surfactant (s). The anionic groups of acid stable surface active agents are adsorbed on the surface of the oil / water interface and create a negatively charged surface against the oil particles, droplets 65 or micelles. In the aqueous phase, the cations are attracted to the negatively charged surface, which at the same time forces anions, such as hydroxyl, back into the solution until the original adsorption is complete. To
5 5
659 945 659 945
sätzlich zu diesen elektrischen Kräften bewirkt die thermische Bewegung eine gleichmässige Verteilung aller Ionen in der Lösung. Als Ergebnis wird eine Gleichgewichtssituation geschaffen, und das System als ganzes ist elektrisch neutral. In addition to these electrical forces, the thermal movement causes an even distribution of all ions in the solution. As a result, an equilibrium situation is created and the system as a whole is electrically neutral.
Das Verteilungsverhältnis von Anthralin zwischen Öl und Wasser liegt auf der Seite der öligen Phase in einem Ausmass von ungefähr 5000—10 000 zu 1. Folglich werden im Fall von Zubereitungen auf Basis von Öl-in-Wasser-Emulsionen, wie Cremen, Gelen oder emulgierten Salben, die Anthralinmoleküle in der Ölphase aufgelöst und tatsächlich auch darin zurückgehalten. Wenn einmal die Anfangsadsorption an der Oberfläche vollständig ist, wird die Oberfläche durch anionische und/oder nicht-ionische Tensidmo-leküle besetzt. Die Anthralinmoleküle werden nicht mehr an der Oberfläche konzentriert und sind vollständig durch die negativ geladenen Oberflächen geschützt, welche die Annäherung der Hydroxylionen und anderer Zersetzungsinitiatoren verhindert. Eine solche Situation wird durch die beiliegende Zeichnung gezeigt, worin die Anthralinmoleküle in der öligen Phase verbleiben und die Linie a, a' die Oberfläche der Partikel, Öltröpfchen oder Micellen ist. Die adsorbierten Ionen, welche der Oberfläche seine negative Ladung geben, werden als Potential bestimmende Ionen bezeichnet, und kommen aus den anionischen Tensiden. Unmittelbar anstossend an diese Oberflächenschicht ist ein Bereich von dicht gebundenen Molekülen der kontinuierlichen Wasserphase zusammen mit einigen positiven Ionen, vorwiegend Hydroniumionen, die ebenfalls dicht an die Oberfläche gebunden sind. Die Grenze dieses Bereiches wird durch die Linie b,b' angegeben. Das Potential an der Linie b,b' ist noch negativ, aber es sind weniger Kationen vorhanden, als an die negative Schicht gebunden. Im Bereich, verbunden durch die Linien b,b' und c,c' befindet sich ein Überschuss an negativen Ionen. Jenseits der Linie c,c' ist die Verteilung der Ionen einheitlich, wobei elektrische Neutralität erhalten wird. Die Linie c,d' zeigt die äussere Grenze. The distribution ratio of anthralin between oil and water on the oily phase side is approximately 5000-10,000 to 1. Accordingly, in the case of preparations based on oil-in-water emulsions such as creams, gels or emulsified Ointments, the anthralin molecules dissolved in the oil phase and actually retained in it. Once the initial adsorption to the surface is complete, the surface is populated by anionic and / or non-ionic surfactant molecules. The anthralin molecules are no longer concentrated on the surface and are completely protected by the negatively charged surfaces, which prevent the hydroxyl ions and other decomposition initiators from approaching. Such a situation is shown by the accompanying drawing, in which the anthralin molecules remain in the oily phase and the line a, a 'is the surface of the particles, oil droplets or micelles. The adsorbed ions, which give the surface its negative charge, are called potential-determining ions and come from the anionic surfactants. Immediately adjacent to this surface layer is a range of tightly bound molecules of the continuous water phase together with some positive ions, mainly hydronium ions, which are also tightly bound to the surface. The boundary of this area is indicated by line b, b '. The potential at line b, b 'is still negative, but there are fewer cations than are bound to the negative layer. In the area connected by lines b, b 'and c, c' there is an excess of negative ions. Beyond line c, c ', the distribution of the ions is uniform, with electrical neutrality being obtained. The line c, d 'shows the outer limit.
Gemäss der vorliegenden Erfindung werden die anionischen Tenside als Stabilisierungsmittel für Anthralinzusam-mensetzungen eingesetzt, wobei eine dramatische Verbesserung der Stabilität von Anthralin erreicht wird. Man glaubt, dass die anionischen Tenside die Anthralinmoleküle vom Angriff schützen, indem sie eine negative geladene Oberfläche bilden, wobei Micellen entstehen oder durch Oberflächentrennung. Trotzdem die anionischen Tenside, wenn in einer anthralinstabilisierenden Menge verwendet, die beschriebenen Vorteile der vorliegenden Erfindung bewirken, kann die Stabilisierung weiter verbessert werden, indem An-tioxidanzien eingesetzt werden, wie sie bereits in der Vergangenheit in Anthralin enthaltenden-Verbindungen verwendet wurden. According to the present invention, the anionic surfactants are used as stabilizing agents for anthralin compositions, a dramatic improvement in the stability of anthralin being achieved. The anionic surfactants are believed to protect the anthralin molecules from attack by forming a negatively charged surface, forming micelles or by surface separation. Despite the fact that the anionic surfactants, when used in an anthralin-stabilizing amount, bring about the described advantages of the present invention, the stabilization can be further improved by using antioxidants, as have been used in the past in anthralin-containing compounds.
Die säurestabilen, wasserlöslichen, anionischen Tenside, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind leicht erhältliche Verbindungen, die typischerweise ausgewählt werden können aus solchen nicht-seifigen Tensiden, wie Alkylsulfaten, Alkylsulfonaten, Alkylbenzolsulfonaten, a-Sulfonylfettsäuren- Alkylphosphaten, Dioctylsulfosucci-naten, Isoethionaten, Alkylethersulfaten und Methylsarcosinen. Mischungen von solchen Tensiden können ebenfalls verwendet werden. The acid stable, water soluble, anionic surfactants used in the present invention are readily available compounds which can typically be selected from such non-soapy surfactants such as alkyl sulfates, alkyl sulfonates, alkyl benzene sulfonates, α-sulfonyl fatty acid alkyl phosphates, dioctyl sulfosuccinates, Isoethionates, alkyl ether sulfates and methyl sarcosines. Mixtures of such surfactants can also be used.
Im Gegensatz zu den Lehren des Standes der Technik zeigen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Langzeitstabilität ohne Zusatz von wasserlöslichen An-tioxidanzien, obschon sie für verbesserte Resultate zugesetzt werden können. Contrary to the teachings of the prior art, the compositions of the present invention show long-term stability without the addition of water-soluble antioxidants, although they can be added for improved results.
Es wurde weiter gefunden, dass die anionischen Tenside, die gemäss vorliegender Erfindung verwendet werden können, wenn sie in Verbindung mit öllöslichen Antioxidanzien eingesetzt werden, die Anthralinstabilität dramatisch erhöhen. Typische solche Antioxidanzien sind Ascorbyl-palmi-tat, Hydrochinon, Propyl-gallat, Nordihydroguaiaretin-säure, BHT, BHA, a-Tocopherol, Phenyl-a-naphthylamin und Lecitin. Es wurde ebenfalls gefunden, dass wasserlösliche Antioxidanzien zusätzlich in der wässrigen Phase verwendet werden können. Typische solche Antioxidanzien sind Natriumsulfit, Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Na-triumthiosulfat, Natriumformaldehyd-sulfoxylat, Aceton-natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Isoascorbinsäure, Thio-glycerin, Thiosorbit, Thioharnstoff, Thioglykolsäure und Cystein-hydrochlorid. It has also been found that the anionic surfactants that can be used in accordance with the present invention when used in conjunction with oil soluble antioxidants dramatically increase anthralin stability. Typical such antioxidants are ascorbyl palmate, hydroquinone, propyl gallate, nordihydroguaiaretinic acid, BHT, BHA, a-tocopherol, phenyl-a-naphthylamine and lecithin. It has also been found that water-soluble antioxidants can also be used in the aqueous phase. Typical such antioxidants are sodium sulfite, sodium metabisulfite, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium formaldehyde sulfoxylate, acetone sodium metabisulfite, ascorbic acid, isoascorbic acid, thio-glycerol, thiosorbitol, thiourea, thioglycolic acid and cysteine hydrochloride.
Die anionischen Tenside können gemäss der vorliegenden Erfindung ebenfalls mit nicht-ionischen Tensiden verwendet werden, wie Polyalkoxyether, Polyalkoxyester, Poly-alkoxyamide, Fettsäureester von mehrwertigen Alkoholen und Fettalkoholen, welche die Möglichkeit der Hautreizung, verursacht durch Anionen, auf ein Minimum herabsetzen. Gewünschtenfalls können die anionischen Tenside ebenfalls in Kombination mit verträglichen Verdickungsmitteln verwendet werden, wie Methylcellulose, Tragacanth, Natrium-alginat, Carbopol 934 (CTFA), Bentonit, Carboxymethyl-cellulose und Vee-gum (CTFA). Wie oben verwendet und anderswo in dieser Beschreibung, gibt (CTFA) an, dass der Name der Nomenklatur aus «CTFA Cosmetic Ingredient Directory, 3rd Ed.», publiziert durch CTFA Association Inc., verwendet wurde. According to the present invention, the anionic surfactants can also be used with nonionic surfactants, such as polyalkoxy ethers, polyalkoxy esters, poly alkoxy amides, fatty acid esters of polyhydric alcohols and fatty alcohols, which minimize the possibility of skin irritation caused by anions. If desired, the anionic surfactants can also be used in combination with compatible thickeners, such as methyl cellulose, tragacanth, sodium alginate, Carbopol 934 (CTFA), bentonite, carboxymethyl cellulose and vee-gum (CTFA). As used above and elsewhere in this description, (CTFA) indicates that the name of the nomenclature from “CTFA Cosmetic Ingredient Directory, 3rd Ed.”, Published by CTFA Association Inc., was used.
Wegen der schlechten Stabilität von Anthralin in dermatologischen Zusammensetzungen waren Anthralin enthaltende Zusammensetzungen selten, falls jedoch im Verkauf hatten sie Anthralinkonzentrationen, die grösser waren als 0,5 Gew.%. Als Ergebnis der verbesserten Anthralinstabilität der vorliegenden Erfindung ist es nun möglich, hochstabile Präparate anzubieten bezüglich sowohl der Anthralin-konzentration und auch der physikalischen Stabilität der Formulierungen selbst. Solche Formulierungen sind extrem wirksam bei topischer Behandlung von Psoriasis. Solche Zubereitungen haben Anthralinkonzentrationen von 0,1 — 5,0 Gew.% oder mehr und sind nützlich für die äussere Behandlung von Psoriasis von Patienten. Überdies erlaubten die Resultate von Studien über beschleunigte Hochtemperaturlagerung und Arrhenius-Diagramme der Daten von solchen Formulierungen Stabilitätsvoraussetzungen von Anthralin und Formulierungen für eine Zeitdauer, die zwei Jahre Lagerung bei Zimmertemperatur überschreitet, wobei die Stabilität durch die HPLC-Methode bestimmt wurde. Für die Zwecke dieser Studien wurde eine Retention von weniger als 90% Anthralinkonzentration als unannehmbar erachtet. Because of the poor stability of anthralin in dermatological compositions, anthralin-containing compositions were rare, but when sold, they had anthralin concentrations greater than 0.5% by weight. As a result of the improved anthralin stability of the present invention, it is now possible to offer highly stable preparations with regard to both the anthralin concentration and the physical stability of the formulations themselves. Such formulations are extremely effective in the topical treatment of psoriasis. Such preparations have anthralin concentrations of 0.1-5.0% by weight or more and are useful for the external treatment of psoriasis in patients. Furthermore, the results of studies on accelerated high temperature storage and Arrhenius diagrams of the data from such formulations allowed stability requirements of anthralin and formulations for a period of time exceeding two years at room temperature, the stability being determined by the HPLC method. For the purposes of these studies, retention of less than 90% anthralin concentration was considered unacceptable.
Zur Demonstration der Stabilität von Anthralin enthaltenden Produkten gemäss vorliegender Erfindung, wurden Gel-Zusammensetzungen, die 1 Gew.% Anthralin (plus 0,05 Gew.% Überschuss) enthielten, in Übereinstimmung mit der unten geschilderten Basis-Gel-Zusammensetzung, die in Beispiel 1 erläutert wird, hergestellt. Alle solchen Gel-Zusammensetzungen entsprachen der Basis-Gel-Zusammensetzung und waren identisch mit Ausnahme des verwendeten Tensides. Zusätzlich zu den Gelzusammensetzungen, die mit dem säurestabilen, wasserlöslichen anionischen Tensid gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt wurden, wurden Gel-Zusammensetzungen hergestellt unter Verwendung des kationischen Amintensides Richamate 1655, einem Produkt der Richardson Company und unter Verwendung von Trietha-nolaminstearat, einem säurestabilen, wasserlöslichen anionischen Tensid, um den Mangel an Anthralinstabilität in Gelen, welche Glieder solcher Klassen von Tensiden enthalten, zu demonstrieren. Die Proben wurden ausgewertet unter Lagerbedingungen bei Zimmertemperatur, bei 35 C und bei 45 C. To demonstrate the stability of anthralin-containing products according to the present invention, gel compositions containing 1% by weight of anthralin (plus 0.05% by weight excess) were made in accordance with the base gel composition outlined below in Example 1 is explained. All such gel compositions corresponded to the base gel composition and were identical with the exception of the surfactant used. In addition to the gel compositions made with the acid-stable, water-soluble anionic surfactant according to the present invention, gel compositions were made using the cationic amine surfactant Richamate 1655, a product of the Richardson Company, and using triethanolamine stearate, an acid-stable, water-soluble anionic surfactant to demonstrate the lack of anthralin stability in gels containing members of such classes of surfactants. The samples were evaluated under storage conditions at room temperature, at 35 C and at 45 C.
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
659 945 659 945
Beispiel 1 Basis-Gel-Zusammensetzung: Example 1 Base Gel Composition:
Teil A Part A
Mineralöl (USP) Mineral oil (USP)
Propylgallat Propyl gallate
BHT BHT
Salicylsäure Oleth-2 (CTFA) Salicylic Acid Oleth-2 (CTFA)
Isoceteth-20 (CTFA) Ascorbylparmitat Anthralin Isoceteth-20 (CTFA) ascorbyl parmacy anthralin
Teil B part B
PEG-8 (CTFA) PEG-8 (CTFA)
Sorbitlösung (70%) Sorbitol solution (70%)
EDTA EDTA
Natriumbisulfit Sodium bisulfite
Ascorbinsäure Tensid gereinigtes Wasser (USP) Ascorbic acid surfactant purified water (USP)
164 0,5 2,0 2,0 60,0 200,0 1,0 10,5 164 0.5 2.0 2.0 60.0 200.0 1.0 10.5
50,0 20,0 1,0 1,0 50.0 20.0 1.0 1.0
10,0 5,0 10.0 5.0
q.s. 1000,0 q.s. 1000.0
s Die Zusammensetzungen wurden hergestellt durch Mischung der Komponenten von Teil A und Aufwärmen auf eine Temperatur von 90 °C. Die Rührung wurde fortgesetzt bis alle Festteile gemischt waren. Die Zusammensetzungen von Teil B wurden in einem separaten Gefäss gemischt und io auf 90 °C unter dauernder Rührung erwärmt, bis alle Feststoffe aufgelöst waren. Teil B wurde zum Teil A gegeben und die erhaltene Mischung wurde gerührt. Die Rührung wurde während 10 min fortgesetzt, während die Temperatur auf 90 °C gehalten wurde. Das resultierende Gel wurde abge-15 kühlt auf die Verpackungstemperatur und verpackt unter einem inerten Gas in Aluminiumröhrchen, die innen in geeigneter Weise beschichtet waren, so dass keine Reaktion mit dem Produkt möglich ist. s The compositions were made by mixing the components of Part A and warming to a temperature of 90 ° C. The stirring was continued until all solid parts were mixed. The compositions of Part B were mixed in a separate vessel and heated to 90 ° C with constant stirring until all solids were dissolved. Part B was added to Part A and the resulting mixture was stirred. Stirring was continued for 10 minutes while maintaining the temperature at 90 ° C. The resulting gel was cooled to the packaging temperature and packed under an inert gas in aluminum tubes which were suitably coated on the inside so that no reaction with the product was possible.
Tabelle 1 Table 1
Anthralin-Stabilität Anthralin stability
Tensid-Zusammensetzung Surfactant composition
Lager ursprünglich, Stock originally,
Aequivalent Equivalent to
Aequivalent Equivalent to
temperatur temperature
% %
für 45 d, % for 45 d,%
für 215 d, % for 215 d,%
A. Natriumlaurylsulfat A. Sodium lauryl sulfate
RT RT
1,05 °C 1.05 ° C
1,027 1,027
1,09 1.09
35 °C 35 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
* *
0,96 0.96
45 °C 45 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
1,006 1,006
0,718 0.718
B. Kationisches Amin (Richamate 1655) B. Cationic Amine (Richamate 1655)
RT RT
1,05 °C 1.05 ° C
0,529 0.529
0,42 0.42
35 °C 35 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
0,0 0.0
0,0 0.0
45 °C 45 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
0,0 0.0
0,0 0.0
C. Triethanolamin-stearat C. Triethanolamine stearate
RT RT
1,05 °C 1.05 ° C
0,599 0.599
0,084 0.084
35 °C 35 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
* *
0,0 0.0
45 °C 45 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
0,00343 0.00343
0,058 0.058
D. Natrium-dioctyl-sulfosuccinate D. Sodium dioctyl sulfosuccinate
RT RT
1,05 °C 1.05 ° C
1,045 1,045
1,07 1.07
35 °C 35 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
* *
0,989 0.989
45 °C 45 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
0,978 0.978
0,762 0.762
E. Natriumalkylolefin-sulfonat E. Sodium alkyl olefin sulfonate
RT RT
1,05 °C 1.05 ° C
1,080 1,080
1,06 1.06
35 °C 35 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
* *
0,935 0.935
45 °C 45 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
1,012 1,012
0,800 0.800
F. Natriumcocylisothionat F. Sodium cocyl isothionate
RT RT
1,05 °C 1.05 ° C
1,076** 1,076 **
1,09** 1.09 **
35 °C 35 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
* *
0,958 0.958
45 °C 45 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
1,026 1,026
0,833 0.833
G. DEA Olet-3-phosphat G. DEA olet-3-phosphate
RT RT
1,05 °C 1.05 ° C
1,091 1,091
1,09 1.09
35 °C 35 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
* *
0,989 0.989
45 °C 45 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
1,049 1,049
0,777 0.777
H. Natrium-laureth-sulfat H. Sodium Laureth Sulfate
RT RT
1,05 °C 1.05 ° C
1,089 1,089
1,094 1,094
35 °C 35 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
* *
0,982 0.982
45 °C 45 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
1,046 1,046
0,585 0.585
I. Natrium-lauryl-sulfonat I. sodium lauryl sulfonate
RT RT
1,05 °C 1.05 ° C
1,069 1,069
1,054 1,054
35 °C 35 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
* *
0,928 0.928
45 °C 45 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
0,943 0.943
0,781 0.781
J. Natriumoctoxynol-3-sulfonat J. Sodium octoxynol 3-sulfonate
RT RT
1,05 °C 1.05 ° C
1,378 1,378
0,994 0.994
35 °C 35 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
* *
0,936 0.936
45 °C 45 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
1,019 1,019
0,785 0.785
* Bestimmung wurde nicht gemacht * Determination was not made
** Trotzdem die Daten für 45 d und 215 d angeben, dass die 215 d-Proben eine grössere Stabilität aufwiesen als diejenigen von 45 d, wird dies der Tatsache zugeschrieben, dass die analytische Methode nicht genügend empfindlich war, um Differenzen von solchen niedrigen Konzentrationen zu unterscheiden. ** Although the data for 45 d and 215 d indicate that the 215 d samples were more stable than those of 45 d, this is attributed to the fact that the analytical method was not sensitive enough to detect differences from such low concentrations to distinguish.
Die Basis-Gel-Zusammensetzungen des Beispiels 1 wurden mit höheren Tensidkonzentrationen verwendet, um die oberen Grenzen des Bereichs zu zeigen, in welchem die säurestabilen wasserlöslichen anionischen Tenside gemäss vor- The base gel compositions of Example 1 were used with higher surfactant concentrations to show the upper limits of the range in which the acid-stable water-soluble anionic surfactants according to
65 liegender Erfindung eingesetzt werden können. Trotzdem noch höhere Konzentrationen möglich sind, stellen Hautreizungen einen limitierenden Faktor dar. Die folgende Tabelle 2 erläutert die Resultate dieser Studie. 65 lying invention can be used. Despite the fact that even higher concentrations are possible, skin irritation is a limiting factor. Table 2 below explains the results of this study.
7 7
Tabelle 2 Table 2
659 945 659 945
Tensid-Zusammensetzug Composition of surfactants
Lager ursprünglich, Stock originally,
Aequivalent Equivalent to
Aequivalent Equivalent to
temperatur temperature
% %
für 45 d, % for 45 d,%
für 215 d, % for 215 d,%
Natriumlaurylsulfat (5%) Sodium lauryl sulfate (5%)
RT RT
1,05 °C 1.05 ° C
1,068 1,068
1,09 1.09
35 °C 35 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
* *
* *
45 45
1,05 °C 1.05 ° C
0,978 0.978
0,136 0.136
Natriumlaurylsulfat (10%) Sodium lauryl sulfate (10%)
RT RT
1,05 °C 1.05 ° C
1,01 1.01
1,03 1.03
35 °C 35 ° C
1,05 °C 1.05 ° C
* *
0,932 0.932
45 °c*** 45 ° c ***
1,05°C 1.05 ° C
0,389 0.389
0,119 0.119
*** Es wird angenommen, dass der Aktivitätsverlust durch Undichtigkeiten der Röhrchen wegen defekten Deckein und durch Verlust an Viskosität bei hohen Temperaturen verursacht wurde. *** The loss of activity is believed to be caused by tube leaks due to defective covering and loss of viscosity at high temperatures.
* Es wurde keine Bestimmung gemacht. * No determination was made.
Beispiel 2 Example 2
Eine befriedigende Gel-Zusammensetzung wurde aus folgender Formel hergestellt: A satisfactory gel composition was made from the following formula:
Teil A g Part A g
Anthralin (einschliesslich Überschuss) 1,15 Anthralin (including excess) 1.15
Isoceteth-20 (CTFA) 20,0 Isoceteth-20 (CTFA) 20.0
Mineralöl (USP) 16,0 Mineral oil (USP) 16.0
Oleth-2 (CFTA) 6,0 Oleth-2 (CFTA) 6.0
Salicylsäure 0,2 Salicylic acid 0.2
Ascorbylpalmitat 0,1 Ascorbyl palmitate 0.1
BHT 0,1 BHT 0.1
Propylgallat 0,01 Propyl gallate 0.01
Teil B part B
PEG-8 (CTFA) 5,0 PEG-8 (CTFA) 5.0
Sorbitlösung (70%) 2,0 Sorbitol solution (70%) 2.0
Ascorbinsäure 1,0 Ascorbic acid 1.0
Natriumlaurylsulfat 0,3 Sodium lauryl sulfate 0.3
Zitronensäure 0,1 Citric acid 0.1
Natriumbisulfit 0,05 Sodium bisulfite 0.05
EDTA 0,01 gereinigtes Wasser (USP) q.s. 100,00 EDTA 0.01 purified water (USP) q.s. 100.00
Das Gel wurde hergestellt durch Mischung der Komponenten von Teil A und Erwärmen auf eine Temperatur von 90 °C. Die Rührung wurde fortgesetzt bis alle Feststoffe gemischt waren. In einem getrennten Gefass wurden die Komponenten von Teil B gemischt und auf 90 °C erwärmt, wobei kontinuierlich gerührt wurde, bis alle Feststoffe aufgelöst waren. Teil B wurde mit Teil A gemischt und unter fortgesetzter Rührung während 10 min bei einer Temperatur von 20 90 °C gehalten. Das erhaltene Gel wurde auf Verpackungstemperatur abgekühlt und unter einer inerten Gasatmosphäre in Aluminiumröhrchen verpackt, welche eine nicht-reakti-ve innere Beschichtung aufwiesen. The gel was made by mixing the components of Part A and heating to a temperature of 90 ° C. Stirring was continued until all solids were mixed. In a separate vessel, the components from Part B were mixed and heated to 90 ° C, stirring continuously until all solids were dissolved. Part B was mixed with Part A and held at 20 90 ° C for 10 min with continued stirring. The gel obtained was cooled to packaging temperature and packaged in an inert gas atmosphere in aluminum tubes which had a non-reactive inner coating.
Die Zusammensetzung von Beispiel 2 wurde der klini-25 sehen Auswertung unterworfen. In allen Fällen wurde die gleiche Zusammensetzung verwendet mit der Ausnahme, dass die Anthralinkonzentration variiert wurde. Die klinischen Studien wurden durch klinische Dermatologen mit grosser Erfahrung in der Auswertung von Drogen, die bei 30 der Behandlung von Psoriasis verwendet werden, durchgeführt. The composition of Example 2 was subjected to clinical evaluation. The same composition was used in all cases, except that the anthralin concentration was varied. The clinical trials were conducted by clinical dermatologists with extensive experience in evaluating drugs used in the treatment of psoriasis.
Die klinischen Studien zeigen, dass die Gel-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die 0,5 — 2 Gew.% Anthralin enthalten, besonders gute Resultate bei Patienten 35 ergeben, die eine einmal tägliche Kurzdauer-Therapie von 10 — 20 min während einer Zeitspanne von 6 Wochen absolvierten. Die so behandelten Patienten hatten Psoriasis im Bereich von lokalisierten Verletzungen bis Verletzungen über den grössten Teil ihrer Körperoberfläche. Die Patienten 40 wurden einer Auswertung nach sechs Wochen unterworfen. Die Resultate solcher Auswertungen werden in der nachstehenden Tabelle 3 dargestellt und zeigen in klarer Weise die Wirksamkeit von 0,5 —2 Gew.% Anthralin enthaltenden Gelen, die mittels vorliegender Erfindung stabilisiert wur-45 den. The clinical studies show that the gel compositions of the present invention containing 0.5-2% by weight of anthralin gave particularly good results in patients 35 who received a once-daily short-term therapy of 10-20 minutes for a period of 6 weeks. The patients treated in this way had psoriasis ranging from localized injuries to injuries over most of their body surface. Patients 40 were evaluated after six weeks. The results of such evaluations are shown in Table 3 below and clearly show the effectiveness of gels containing 0.5-2% by weight of anthralin which have been stabilized by means of the present invention.
Tabelle 3 Table 3
Anthralin Anthralin
Hautkontakt Skin contact
Ort der place of
Klinische Clinical
Nr. der No. of
Leiter der Head of
% %
Zeit min Time min
Applikation application
Antwort** Answer**
Patienten Patient
Untersuchung investigation
1% 1. Woche 1% 1st week
20 20th
gesamter gut overall good
9 9
Dr. H Dr. H
2% 5 Wochen 2% 5 weeks
10 10th
Körper body
1% 1. Woche 1% 1st week
20 20th
nur aus only from
10 10th
Dr. R Dr. R
2% 5 Wochen 2% 5 weeks
10 10th
Verletzungen gezeichnet Injuries drawn
0,5% 1. Woche 0.5% 1st week
20 20th
nur aus only from
10 10th
Dr. E Dr. E
1% 5 Wochen 1% 5 weeks
10 10th
Verletzungen* Injuries *
gezeichnet drawn
0,5% 1. Woche 0.5% 1st week
20 20th
nur aus only from
20 20th
Dr. V/E Dr. V / E
1% 5 Wochen 1% 5 weeks
10 10th
Verletzungen* Injuries *
gezeichnet drawn
0,5% 1. Woche 0.5% 1st week
20 20th
nur aus only from
11 11
Dr. B Dr. B
1% 5 Wochen 1% 5 weeks
10 10th
Verletzungen* Injuries *
gezeichnet drawn
* Hier wurde die gesamte Körperapplikation begonnen, jedoch war die Reizung der nicht-einbezogenen Haut so gross, dass das Protokoll geändert wurde, so dass die Behandlung nur noch auf die Verletzungen beschränkt war - danach traten keine Probleme mehr auf. * The entire body application was started here, but the irritation of the non-involved skin was so great that the protocol was changed so that the treatment was only limited to the injuries - after that no problems occurred.
** Hier verwendet bedeutet gut mässig bis bedeutende Befreiung und ausgezeichnet bedeutet bedeutende bis vollständige Befreiung. ** Used here means good to moderate exemption and excellent means significant to complete exemption.
659 945 659 945
Es ist es wert zu bemerken, dass bei der klinischen Auswertung mit der Verbindung des Beispiels 6 angefangen wurde. Vorläufige Resultate ergaben keinen Unterschied bezüglich der klinischen Wirksamkeit in Kurzzeitbehandlungen von Psoriasis zwischen der Zusammensetzung des Beispiels 2 (enthaltend ein wasserlösliches Antioxidans in wässriger Phase) und der Zusammensetzung des Beispiels 6 (kein wasserlösliches Antioxidans in der wässrigen Phase enthaltend). It is worth noting that the clinical evaluation started with the compound of Example 6. Preliminary results showed no difference in clinical efficacy in short-term psoriasis treatments between the composition of Example 2 (containing a water-soluble antioxidant in the aqueous phase) and the composition of Example 6 (containing no water-soluble antioxidant in the aqueous phase).
Es soll hier betont werden, dass die Lösung des Problems der Anthralinstabilität durch die erfindungsgemässen Zusammensetzungen die Verwendung der Kurzzeittherapie erleichtert und ausserordentlich vorteilhaft für die Behandlung von Psoriasis ist. It should be emphasized here that solving the problem of anthralin stability with the compositions according to the invention facilitates the use of short-term therapy and is extremely advantageous for the treatment of psoriasis.
Beispiel 3 Example 3
Eine befriedigende Creme-Zubereitung wurde durch die folgende Formel hergestellt A satisfactory cream preparation was made by the following formula
Teil A g Part A g
Petrolatum 200,0 Petrolatum 200.0
Mineralöl (USP) 50,0 Steareth-2 (CTFA) 12,5 Steareth-100 (CTFA) 2,5 Anthralin' 11,5+ Mineral Oil (USP) 50.0 Steareth-2 (CTFA) 12.5 Steareth-100 (CTFA) 2.5 Anthralin '11.5+
Anthralin gereinigtes Wasser (USP) Anthralin Purified Water (USP)
q.s. q.s.
5,75 4,0 5.75 4.0
Syncrowax HGL-C (Croda) Syncrowax HGL-C (Croda)
Syncrowax ERL-C (Croda) Syncrowax ERL-C (Croda)
Petrolatum Petrolatum
Mineralöl (USP) Mineral oil (USP)
Salicylsäure Salicylic acid
Propylgallat Propyl gallate
BHT BHT
Ascorbylpalmitat Ascorbyl palmitate
Natriumlaurylsulfat Sodium lauryl sulfate
Ascorbinsäure Ascorbic acid
45.0 15.0 310,0 120,0 0,5 0,05 0,25 0,5 2,5 . 0,25 45.0 15.0 310.0 120.0 0.5 0.05 0.25 0.5 2.5. 0.25
10 10th
Das Natriumlaurylsulfat und die Ascorbinsäure wurden im Wasser aufgelöst und zu den übrigen Komponenten gegeben, welche bei 80 °C vorgemischt und dann auf 75 C abgekühlt wurden. Die Zusammensetzung wurde dann in Formen gegossen, unter Erstarren abgekühlt und verpackt. The sodium lauryl sulfate and ascorbic acid were dissolved in the water and added to the other components, which were premixed at 80 ° C and then cooled to 75 ° C. The composition was then poured into molds, cooled to solidify and packaged.
Beispiel 5 Example 5
Eine zufriedenstellende Salbenzusammensetzung wurde aus der folgenden Formel herstellt: A satisfactory ointment composition was made from the following formula:
20 20th
(einschliesslich 15% Überschuss (including 15% surplus
Salicylsäure 3,5 Salicylic acid 3.5
Propylgallat 0,05 Propyl gallate 0.05
BHT 0,5 BHT 0.5
Ascorbylpalmitat 0,5 Ascorbyl palmitate 0.5
Teil B part B
Natriumlaurylsulfat 1,50 Sodium lauryl sulfate 1.50
Ascorbinsäure 2,0 Ascorbic acid 2.0
PEG-8 (CTFA) 60,0 PEG-8 (CTFA) 60.0
getrocknetes Natriumphosphat 0,75 dried sodium phosphate 0.75
EDTA 0,5 EDTA 0.5
Sorbinsäure 0,5 Sorbic acid 0.5
Xanthan-Gummi (USP) 3,25 Xanthan Gum (USP) 3.25
gereinigtes Wasser q.s. 500,00 purified water q.s. 500.00
Die Creme wurde hergestellt durch Mischung der Komponenten von Teil A und Erwärmung auf eine Temperatur von 70 °C. Die Rührung wurde fortgesetzt bis alle Feststoffe gemischt warten. In einem separaten Gefass wurden die Komponenten von Teil B gemischt und auf 70 °C erwärmt, wobei kontinuierlich gerührt wurde, bis alle Feststoffe aufgelöst waren. Teil B wurde mit Teil A gemischt und die Rührung wurde fortgesetzt, wobei die Temperatur bei 70 °C gehalten wurde, bis beide Teile gründlich gemischt waren. Die erhaltene Creme wurde abgekühlt auf Verpackungstempera-tur und verpackt. The cream was made by mixing the components of Part A and heating to a temperature of 70 ° C. Stirring was continued until all solids were mixed. In a separate vessel, the components from Part B were mixed and heated to 70 ° C, stirring continuously until all solids were dissolved. Part B was mixed with Part A and stirring continued while maintaining the temperature at 70 ° C until both parts were thoroughly mixed. The cream obtained was cooled to packaging temperature and packaged.
Beispiel 4 Example 4
Eine befriedigende Stift-Zusammensetzung wurde hergestellt aus der folgenden Formel: A satisfactory pen composition was made from the following formula:
Cetostearylalkohol weisses weiches Paraffin flüssiges Paraffin Cetostearyl alcohol white soft paraffin liquid paraffin
Natriumlaurylsulfat Sodium lauryl sulfate
Salicylsäure Salicylic acid
Ascorbylpalmitat Ascorbyl palmitate
BHA BHA
EDTA EDTA
Ascorbinsäure Anthralin gereinigtes Wasser (USP) Ascorbic Acid Anthralin Purified Water (USP)
q.s. q.s.
280,0 500,0 200,0 5,0 2,0 1,0 0,5 0,05 0,05 11,5 4,00 280.0 500.0 200.0 5.0 2.0 1.0 0.5 0.05 0.05 11.5 4.00
Alle Komponenten, mit Ausnahme von Anthralin, wurden ausgiebig mit Wasser bei 75 °C gemischt, bis die Blasenbildung aufhörte. Dann wurde das Anthralin zugegeben und die Rührung wurde für zusätzliche 30 min fortgesetzt. Die 30 Zusammensetzung wurde auf 55 °C abgekühlt und verpackt. All components, except anthralin, were mixed extensively with water at 75 ° C until the blistering stopped. Then the anthralin was added and stirring continued for an additional 30 minutes. The composition was cooled to 55 ° C and packaged.
Die Beispiele 6 und 7 legen zwei weitere Gel-Zusammensetzungen dar, die gemäss dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben wird, hergestellt werden können, und sind ausserordentlich stabil unter ausgedehnten Lagerbedingungen. Examples 6 and 7 set out two further gel compositions that can be prepared according to the method described in Example 1 and are extremely stable under extended storage conditions.
35 35
Teil A Anthralin Part A anthralin
Isoceteth-20 (CTFA) 40 Oleth-2 (CTFA) Mineralöl (USP) Propylgallat BHT Isoceteth-20 (CTFA) 40 Oleth-2 (CTFA) mineral oil (USP) propyl gallate BHT
Salicylsäure 45 Ascorbylpalmitat Salicylic acid 45 ascorbyl palmitate
Teil B part B
PEG-8 (CTFA) PEG-8 (CTFA)
Sorbit (70% Lösung) so EDTA Sorbitol (70% solution) according to EDTA
Zitronensäure Natriumlaurylsulfat gereinigtes Wasser (USP) Citric acid sodium lauryl sulfate purified water (USP)
Beispiel 6 Example 6
Beispiel 7 Example 7
60 60
65 65
Teil A Anthralin Part A anthralin
Isoceteth-20 (CTFA) Oleth-2 (CTFA) Mineralöl (USP) Propylgallat BHT Isoceteth-20 (CTFA) Oleth-2 (CTFA) mineral oil (USP) propyl gallate BHT
Salicylsäure Ascorbylpalmitat Salicylic acid ascorbyl palmitate
Teil B part B
PEG-8 (CTFA) Sorbit (70% Lösung) PEG-8 (CTFA) sorbitol (70% solution)
g G
11,5 200,0 60,0 165,0 0,1 1,0 2,0 1,0 11.5 200.0 60.0 165.0 0.1 1.0 2.0 1.0
50,0 20,0 0,2 5,5 5,0 50.0 20.0 0.2 5.5 5.0
q.s. 1000,0 q.s. 1000.0
10,5 200,0 60,0 160,0 0,5 2,0 2,0 1,0 10.5 200.0 60.0 160.0 0.5 2.0 2.0 1.0
50,0 20,0 50.0 20.0
Ascorbinsäure 10,0 Ascorbic acid 10.0
Natriumbisulfit 1,0 Sodium bisulfite 1.0
EDTA 1,0 EDTA 1.0
Natriumlaurylsulfat 5,0 Sodium lauryl sulfate 5.0
gereinigtes Wasser (USP) q.s. 1000,0 purified water (USP) q.s. 1000.0
659 945 659 945
Trotzdem die Anthralinzusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen als Cremen, Gele, Salben oder Stiftform formuliert und verwendet werden können, werden für die Erleichterung der Applikation die Creme- oder Gel-Formen bevorzugt. Although the anthralin compositions of the present inventions can be formulated and used as creams, gels, ointments or stick form, the cream or gel forms are preferred for ease of application.
9 9
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
S S
1 Blatt Zeichnungen 1 sheet of drawings
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EP0322197A1 (en) * | 1987-12-22 | 1989-06-28 | Drythanol Ltd. | New dithranol compositions |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |