SE465205B

SE465205B - STABILIZED TOPICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF PSORIASIS CONTAINING ANTRALIN

Info

Publication number: SE465205B
Application number: SE8403110A
Authority: SE
Inventors: J C T Wang
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1983-06-09
Filing date: 1984-06-08
Publication date: 1991-08-12
Also published as: AU569085B2; LU85411A1; FR2547725B1; SE8403110L; GB2142534A; BE899874A; FI83837B; CH659945A5; DE3421510A1; FI83837C; GB8414653D0; NO842326L; GB2142534B; NO171623B; JPS608222A; AT393959B; SE8403110D0; IE57562B1; CY1531A; FI842274A

Description

465 205 2 10 15 20 25 30 35 störing (nämligen friradikaloxidation). Dess sönderdelnings- produkter antas vara inaktiva vid kemoterapi av psoriasis. 465 205 2 10 15 20 25 30 35 interference (namely free radical oxidation). Its breakdown products are believed to be inactive during chemotherapy of psoriasis.

Hudens "irritation" eller "antralinerytem" antas huvudsak- ligen bero på antralinets initiella friradikalmellanpro- dukter. "Fläckningen" av huden orsakad av antralin antas hänföra sig till dess oxidationsprodukter, nämligen 1,8-di- hydroxiantrakinon eller dimeren.The skin's "irritation" or "anthralin rhythm" is thought to be mainly due to the initial free radical intermediates of anthralin. The "staining" of the skin caused by anthralin is believed to refer to its oxidation products, namely 1,8-dihydroxyanthraquinone or the dimer.

Många lösningar på antralinets stabilitetsproblem har rap- porterats i litteraturen men ingen lösning har visat sig vara helt tillfredsställande. Exempel på inom tekniken an- givna lösningar avslöjas i de amerikanska patenten 4 203 969 och 4 287 214. Amerikanska patentet 4 203 969 avslöjar det kritiska i att använda en vattenlöslig, oljeolöslig syra- antioxidant eller en kombination av en syra och en vatten- löslig oljeolöslig antioxidant i den kontinuerliga vatten- fasen i en kräm. Amerikanska patentet 4 287 214 avslöjar att antioxidanter såsom askorbinsyra, BHA (butylerad hydr- oxianisol) och BHT (butylerad hydroxitoluen) och andra kemikalier såsom salicylsyra icke tillfredsställande stabi- liserar antralin, medan vissa CL-hydroxisyror gör detta.Many solutions to the stability problem of anthralin have been reported in the literature, but no solution has been found to be completely satisfactory. Examples of solutions disclosed in the art are disclosed in U.S. Patents 4,203,969 and 4,287,214. U.S. Patent 4,203,969 discloses the criticality of using a water-soluble, oil-insoluble acid antioxidant or a combination of an acid and a water-soluble oil-insoluble antioxidant in the continuous water phase of a cream. U.S. Patent 4,287,214 discloses that antioxidants such as ascorbic acid, BHA (butylated hydroxyanisole) and BHT (butylated hydroxytoluene) and other chemicals such as salicylic acid do not satisfactorily stabilize anthralin, while some CL hydroxy acids do.

Ponce-Waelsch och Hulsebosch, Arch. Derm. Forsch. 249, 141-152 (1974) avslöjar en Lactacyd-krämvehikel pH 2 inne- hållande antralin. Tabell 1 i nämnda hänvisning uppvisar frånvaron av stabilitet hos en dylik beredning då den ana- lyseras medelst UV-spektroskopi och tunnskiktskromatografi.Ponce-Waelsch and Hulsebosch, Arch. Derm. Research. 249, 141-152 (1974) disclose a Lactacyd cream vehicle pH 2 containing anthralin. Table 1 in said reference shows the absence of stability of such a preparation when it is analyzed by UV spectroscopy and thin layer chromatography.

Ehuru Caron och Shroot, J. Pharm. Sci. 70:11, 1205-1207 (1981) avslöjar salicylsyra i en komposition, som innehål- ler 0,44% antralin och även cetylalkohol, natriumlaurylsul¿ fat, paraffin och petrolatum, finns däri icke någon klar anvisning att kompositionen innehåller vatten och icke hel- ler anges någon eventuell antralinstabiliserande effekt tillhandahållen av någon av komponenterna i kompositionen eller de koncentrationsintervall i vilka dylika komponen- ter måste användas för att tillhandahålla en stabil vatten- och antralinhaltig komposition för att man skall erhålla en effektiv antipsoriasisberedning.Although Caron and Shroot, J. Pharm. Sci. 70:11, 1205-1207 (1981) discloses salicylic acid in a composition containing 0.44% anthralin and also cetyl alcohol, sodium lauryl sulfate, paraffin and petrolatum, there is no clear indication that the composition contains water and not whole indicates any possible antralin stabilizing effect provided by any of the components of the composition or the concentration ranges in which such components must be used to provide a stable aqueous and anthralin-containing composition in order to obtain an effective antipsoriasis formulation.

När antralinstabiliteten fastställes under användning av 10 15 20 25 30 35 465 205 högtrycksvätskekromatografi (HPLC) under användning av den metod som beskrives av Caron et al., J. Pharm. Sci. 70:11, 1205 (1981) eller den metod som beskrives i Pharmacopeial Forum, maj-juni 1982, sid. 1956-1957; The United States Pharmacopeial Convention, Inc., i stället för den mera van- ligen använda metoden att bestämma stabilitet enligt United States Pharmacopeia (USP), har det visat sig att de tidiga- re kända metoderna för att stabilisera antralin icke är helt tillfredsställande och i allmänhet ger mindre stabilitet än man hittills har trott. I motsats till USP-metoden, som är mindre tillfredsställande för bestämning av antralinstabili- tet, är HPLC-metoden en selektiv, känslig och reproducerbar metod för bestämning av antralinstabilitet. Nyligen utkomna publikationer, såsom de som har anförts ovan, har rest all- varliga invändningar huruvida i själva verket USP- och BP- (British Pharmacopeia )-metoderna i själva verket är indika- tiva på antralinstabiliteten. Det är att förvänta att USP och BP inom kort kommer att ändra sin analysmetod till HPLC för samtliga antralinhaltiga beredningar.When the anthralin stability is determined using high pressure liquid chromatography (HPLC) using the method described by Caron et al., J. Pharm. Sci. 70:11, 1205 (1981) or the method described in the Pharmacopeial Forum, May-June 1982, p. 1956-1957; The United States Pharmacopeial Convention, Inc., instead of the more commonly used method of determining stability under the United States Pharmacopeia (USP), it has been found that the prior art methods of stabilizing anthralin are not entirely satisfactory and generally gives less stability than previously thought. In contrast to the USP method, which is less satisfactory for determining anthralin stability, the HPLC method is a selective, sensitive and reproducible method for determining anthralin stability. Recent publications, such as those cited above, have raised serious objections as to whether the USP and BP (British Pharmacopeia) methods are in fact indicative of antralin stability. It is to be expected that USP and BP will soon change their analytical method to HPLC for all anthralin-containing preparations.

För de_flesta kommersiella tillämpningar saluföres antralin- koncentrationer överstigande 0,5 vikt% sällan, om någonsin, till patienter,.som behandlas utanför sjukhus, eftersom så- dana kompositioner uppvisar snabb aktivitetsförlust och oxi- dation av antralinet. När plack-psoriasis angriper mer än _ 20% av kroppsytan är sjukhusbehandling nödvändig för att man skall undvika irritation hos normal hud i kontakt med de beredningar som innehåller högre antralinkoncentration och för att kontrollera produktens stabilitet samtidigt som man tillhandahåller en snabb behandling. En av huvudnack- delarna med beredningar med låg koncentration, dvs. ca 0,5% eller därunder, är att det är omöjligt att tillhandahålla den snabba behandling som är möjlig med beredningar, som innehåller högre koncentrationer av antralin.For most commercial applications, anthralin concentrations in excess of 0.5% by weight are seldom, if ever, marketed to out-of-hospital patients, as such compositions exhibit rapid loss of activity and oxidation of the anthralin. When plaque psoriasis attacks more than 20% of the body surface area, hospital treatment is necessary to avoid irritation of normal skin in contact with the preparations containing higher anthralin concentrations and to check the stability of the product while providing rapid treatment. One of the main disadvantages of preparations with low concentration, ie. about 0.5% or less, is that it is impossible to provide the rapid treatment possible with formulations containing higher concentrations of anthralin.

Följande är belagt inom tekniken: a. Antralin är känsligt för sönderdelning genom autooxida- 465 205 4 10 15 20 '25 30 35 tion (friradikaloxidation) och dess nedbrytningsproduk- ter är inaktiva vid kemoterapi av psoriasis; b. Hudirritation eller antralinerytem orsakas huvudsakli- gen av de initiella, biologiskt aktiva friradikalmel- lanprodukterna av antralin; c. Den av antralin orsakade fläckningen av hud och texti- lier är en följd av dess oxidationsprodukter såsom dess färgade dimer eller 1,8-dihydroxiantrakinon.The following are known in the art: a. Anthraline is sensitive to decomposition by autoxidation and its degradation products are inactive in chemotherapy for psoriasis; b. Skin irritation or anthralin rhythm is mainly caused by the initial, biologically active free radical intermediates of anthralin; c. The staining of skin and textiles caused by anthralin is a consequence of its oxidation products such as its colored dimer or 1,8-dihydroxyanthraquinone.

Tidigare försök att stabilisera antralin gentemot oxidation innefattar traditionella preventiva metoder såsom använd- ningen av askorbinsyra, BHA, BHT, EDTA (etylendiamintetra- ättiksyra), citronsyra, inställning av pH på ett surt pH- värde, reduktion av processtemperatur, avlägsnande av per- oxider och skydd mot ljus. Ingen av dessa försök att sta- bilisera antralin är emellertid tillfredsställande.Previous attempts to stabilize anthralin against oxidation include traditional preventive methods such as the use of ascorbic acid, BHA, BHT, EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid), citric acid, adjustment of pH to an acidic pH, reduction of process temperature, removal of peroxides. and protection against light. However, none of these attempts to stabilize anthralin are satisfactory.

Av det ovan sagda framgår klart att antralinnedbrytnings- produkterna eller de initiella friradikalmellanprodukterna orsakar de irritations- och fläckningsproblem som hittills har ansetts vara en oundviklig komponent vid antralintera- pi. Om antralinstabiliteten skulle kunna förbättras skulle samtidigt de problem med irritation och fläckning som indi- rekt orsakas av antralinnedbrytningsprodukterna lösas. Även om nya antralinproduktberedningar har utvecklats för bättre patienttolerans, bättre bekvämlighet och mindre missfärgning har hittills instabiliteten hos antralin i dylika beredningar, såsom den visar sig genom aktivitets- förlust och en färgändring från ljusgult eller brunt till svart hittills förblivit ett olöst problem. Ingen antralin- beredning är hittills tillgänglig, som förlänar antralinet i sig långvarig stabilitet och beredningen fysikalisk sta- bilitet, kopplat med ett attraktivt utseende och en godtag- bar färg.Det är väl känt att kommersiellt tillgängliga antralinprodukter missfärgas på kort tid, varvid man erhål- 'ler_ett utseende som är synnerligen oattraktivt och oaccep- tabelt för slutanvändaren. 10 15 20 25 30 35 465 205 Det har nu visat sig att den önskade stabiliseringen av antralin i kompositioner, som är lämpliga för lokal appli- cering vid behandling av psoriasis, kan uppnås genom att man sätter en antralinstabiliserande mängd av ett syrasta- bilt, vattenlösligt anjoniskt ytaktivt medel till en kompo- sition, som innehåller vatten, antralin och en oljelöslig antioxidant och med ett pH av 5,3 eller därunder, varvid en dylik komposition eventuellt dessutom i vattenfasen inne- håller en vattenlöslig antioxidant.From the above, it is clear that the anthralin degradation products or the initial free radical intermediates cause the irritation and staining problems that have hitherto been considered an unavoidable component of anthralin therapy. If the anthralin stability could be improved, at the same time the problems of irritation and staining that are indirectly caused by the anthralin degradation products would be solved. Although new anthralin product formulations have been developed for better patient tolerance, convenience and less discoloration, the instability of anthraline in such formulations, as evidenced by loss of activity and a color change from light yellow or brown to black, has hitherto remained an unsolved problem. No anthralin formulation is available to date which imparts long-term stability to the anthralin itself and the physical stability of the formulation, coupled with an attractive appearance and acceptable color. It is well known that commercially available anthralin products discolour in a short time, thereby obtaining - 'smiles_a look that is extremely unattractive and unacceptable to the end user. It has now been found that the desired stabilization of anthralin in compositions suitable for topical application in the treatment of psoriasis can be achieved by adding an anthralin-stabilizing amount of an acid stable, water-soluble anionic surfactant for a composition containing water, anthralin and an oil-soluble antioxidant and having a pH of 5.3 or less, such composition possibly also containing a water-soluble antioxidant in the aqueous phase.

Närvaron av en vattenlöslig antioxidant i vattenfasen har nu, i motsats till vad som anges i amerikanska patentet 4 203 969, icke visat sig vara kritisk för antralinets långtidsstabilitet i beredningar enligt föreliggande upp- finning. Ehuru det icke är kritiskt är det önskvärt med närvaron av en vattenlöslig antioxidant.The presence of a water-soluble antioxidant in the aqueous phase has now, contrary to what is stated in U.S. Patent 4,203,969, not been shown to be critical for the long-term stability of anthralin in formulations of the present invention. Although not critical, the presence of a water-soluble antioxidant is desirable.

Företrädesvis föreligger det antralin som användes enligt föreliggande uppfinning i en-koncentration av upp till ca. 5,0 vikt%. I synnerhet kan man använda från ca 0,1 till ca 3,0 vikt% antralin i kompositioner, som är lämpliga för lokal applicering och speciellt kan från ca 0,5 till 2,0 vikt% användas. _ Naturligtvis kan även högre koncentrationer av antralin .stabili- seras i enlighet med föreliggande uppfinning men.man måste iaktta försiktighet vid användningen av dylika kompositio- ner för att undvika irritation av normal hud.Preferably, the anthralin used in the present invention is present in a concentration of up to about 5.0% by weight. In particular, from about 0.1 to about 3.0% by weight of anthraline may be used in compositions suitable for topical application and in particular from about 0.5 to 2.0% by weight may be used. Of course, even higher concentrations of anthralin can be stabilized in accordance with the present invention, but care must be taken in the use of such compositions to avoid irritation of normal skin.

Det anjoniska ytaktiva medlet användes i en mängd, som är tillräcklig för att stabilisera antralinet. Företrädesvis användes det anjoniska ytaktiva medlet i en halt av 0,05- 10 vikt%, i synnerhet 0,1-5,0 vikt% och företrädesvis 0,3- 1,0 vikt%.The anionic surfactant is used in an amount sufficient to stabilize the anthralin. Preferably the anionic surfactant is used in a content of 0.05-10% by weight, in particular 0.1-5.0% by weight and preferably 0.3-10.0% by weight.

Ehuru det är känt från tekniken att antralin är mera sta- bilt vid ett surt pH och att pH-värdet hos antralinhaltiga kompositioner kan regleras genom användningen av en derma- 465 205 6 10 15 20 25 30 35 tologiskt godtagbar syra, är det föredraget att utnyttja en syra såsom citronsyra eller salicylsyra. pH-värdet hos antralinhaltiga kompositioner, som innehåller ett syrasta- bilt, vattenlösligt, anjoniskt ytaktivt medel i enlighet med föreliggande uppfinning, är 5,3 och därunder. Det är föredraget att lägre pH-värden användes, varvid den be- gränsande faktorn är hudirritation. Företrädesvis användes ett pH under 4,0 och i synnerhet ett pH under 3,4.Although it is known from the art that anthralin is more stable at an acidic pH and that the pH of anthralin-containing compositions can be controlled by the use of a dermatologically acceptable acid, it is preferred that utilize an acid such as citric acid or salicylic acid. The pH of anthralin-containing compositions containing an acid-stable, water-soluble, anionic surfactant in accordance with the present invention is 5.3 and below. It is preferred that lower pH values be used, the limiting factor being skin irritation. Preferably a pH below 4.0 and in particular a pH below 3.4 is used.

Föreliggande uppfinning tillhandahåller en antralinprodukt med långtidsstabilitet hos antralinet, kosmetisk förfining, bättre patienttolerans och med i huvudsak ingen missfärg- ning efter lagring om produkten har förpackats på ett rik- tigt sätt. Den kan med framgång användas både vid långva- rig psoriasisbehandling i låg styrka av patienter utanför sjukhuset och vid kortvarig sjukhusbehandling i hög styrka.The present invention provides an anthralin product with long-term stability of the anthralin, cosmetic refinement, better patient tolerance and with essentially no discoloration after storage if the product has been properly packaged. It can be used successfully both for long-term psoriasis treatment in low strength of patients outside the hospital and for short-term hospital treatment in high strength.

Det antages att föreliggande uppfinning baserar sig på att partiklar eller droppar av olja, som är dispergerade i fly- tande medier, kan laddas på ett av två sätt. Det första sättet innebär reaktiv adsorption av speciella joner, som är närvarande i lösning. När det gäller vatten kan det vara hydroniumjonen eller hydroxyljonen. Huvuddelen av partiklar eller droppar av olja, som är dispergerade i vattenhaltiga medier, antar en negativ laddning till följd av selektiv adsorption av hydroxyljonen. Det andra sättet innebär ladd- ningar på partiklar eller droppar av olja, där laddningen härrör från joniseringen av funktionella grupper i ytaktiva medel, exempelvis fosfater, karboxylater, sulfater och sulfonater, vilka kan vara belägna på ytan av partikeln eller i gränsytan mellan olje- och vattenfaserna.It is believed that the present invention is based on the fact that particles or droplets of oil, which are dispersed in liquid media, can be charged in one of two ways. The first method involves reactive adsorption of special ions, which are present in solution. In the case of water, it may be the hydronium ion or the hydroxyl ion. The majority of particles or droplets of oil, which are dispersed in aqueous media, assume a negative charge due to selective adsorption of the hydroxyl ion. The second method involves charges on particles or droplets of oil, where the charge results from the ionization of functional groups in surfactants, for example phosphates, carboxylates, sulphates and sulphonates, which may be located on the surface of the particle or in the interface between oil and the water phases.

Molekyler och joner, som adsorberas på ytor eller gränsytor, benämnes ytaktiva medel. Ett alternativt uttryck är amfifil, som antyder att molekylen eller jonen har en viss affinitet till både polära och icke-polära lösningsmedel. Det är den amfifiliska naturen hos ytaktiva molekyler eller joner som gör att de adsorberas vid gränsytan, vilken kan vara vätska/- gas eller vätska/vätska. 465 205 8 10 15 20 25 30 35 mellan 5000-10 OOO:1. När det därför gäller beredningar baserade på olja-i-vatten-emulsioner, exempelvis krämer, geler, etc. eller emulgerad salva, är antralinmolekylerna upplösta i och kvarhålles i huvudsak av oljefasen. Så snart den initiella adsorptionen vid ytan är fullbordad är ytarean upptagen av molekyler av anjoniska och/eller icke-joniska ytaktiva medel. Antralinmolekylerna kommer icke att koncentreras vid ytorna och skyddas fullständigt av den negativt laddad ytan, som repellerar hydroxyl- joner eller andra sönderdelningsinitiatorer.Molecules and ions that are adsorbed on surfaces or interfaces are called surfactants. An alternative term is amphiphil, which suggests that the molecule or ion has some affinity for both polar and non-polar solvents. It is the amphiphilic nature of surfactant molecules or ions that causes them to be adsorbed at the interface, which can be liquid / gas or liquid / liquid. 465 205 8 10 15 20 25 30 35 between 5000-10 000: 1. Therefore, in the case of formulations based on oil-in-water emulsions, for example creams, gels, etc. or emulsified ointments, the anthralin molecules are dissolved in and retained mainly by the oil phase. Once the initial adsorption at the surface is complete, the surface area is occupied by molecules of anionic and / or non-ionic surfactants. The anthralin molecules will not be concentrated at the surfaces and will be completely protected by the negatively charged surface, which repels hydroxyl ions or other decomposition initiators.

En sådan situation kan åskådliggöras medelst figuren i bi- fogade ritning, där antralinmolekyler kvarhålles i oljefa- sen och linjen a,a' är ytan hos partikeln, oljedroppen eller micellen. De adsorberade joner som ger ytan dess negativa laddning betecknas potentialbestämmande joner och härrör från det anjoniska ytaktiva medlet. Omedelbart intill detta ytskikt finns ett område av hårt bundna molekyler från den kontinuerliga vattenfasen tillsammans med vissa positiva joner, i huvudsak hydroniumjoner, som även är hårt bundna till ytan. Gränsen för detta område anges av linjen b,b'.Such a situation can be illustrated by means of the figure in the accompanying drawing, where anthralin molecules are retained in the oil phase and line a, a 'is the surface of the particle, oil droplet or micelle. The adsorbed ions that give the surface its negative charge are called potential determining ions and are derived from the anionic surfactant. Immediately adjacent to this surface layer is a region of tightly bound molecules from the continuous aqueous phase together with certain positive ions, mainly hydronium ions, which are also tightly bound to the surface. The boundary of this area is indicated by the line b, b '.

Potentialen vid linjen b,b' ar fortfarande negativ men där finns mindre katjoner än vid det bundna negativa.skiktet.The potential at line b, b 'is still negative but there are less cations than at the bound negative layer.

I det område som begränsas av linjerna b,b' och c,c' finns ett överskott av negativa joner. Bortom linjen c,c' är för- delningen av joner jämn och elektrisk neutralitet uppnås.In the area bounded by lines b, b 'and c, c' there is an excess of negative ions. Beyond line c, c ', the distribution of ions is even and electrical neutrality is achieved.

Linjen d,d' visar den yttre gränsen.The line d, d 'shows the outer limit.

Det anjoniska ytaktiva medel som användes som stabilisator för antralinkompositioner i enlighet med föreliggande upp- finning ger en drastisk ökning av antralinets stabilitet.The anionic surfactant used as a stabilizer for anthralin compositions in accordance with the present invention provides a drastic increase in the stability of the anthralin.

Det antas att det anjoniska ytaktiva medlet skyddar antra- linmolekylerna från angrepp genom att alstra en negativt laddad yta, som bildar miceller, eller genom ytseparation.It is believed that the anionic surfactant protects the anthralin molecules from attack by generating a negatively charged surface, which forms micelles, or by surface separation.

Ehuru det ytaktiva medlet vid användning i en antralinsta- billaerande mängd tillhandahåller ovan angivna fördelar kan stabiliseringen ytterligare förbättras genom använd- ningen av antioxidanter, vilka tidigare har använts i antra- linhaltiga kompositioner. 10 15 20 25 30 35 465 2os_.h Antralinets kemiska struktur är följande: »'30 - 0 O!! \ hydrofil sida 1 /I lipofil sida H H Antralin är en molekyl av amfifiltyp; med andra ord, antra- linet har viss affinitet till både polära och icke-polära grupper. Den amfifila naturen hos antralinmolekyler gör att de även kan koncentreras vid den yta eller gränsyta där de lätt kan angripas. Under sådana betingelser kommer oxidationsinitiatorer såsom syre, ljus, vätejoner eller metalljoner att lätt angripa antralin och/eller accelerera dess sönderdelning genom friradikalautooxidation- Höga yt- eller gränsytekoncentrationer av antralinmolekyler accele- rerar även dimerbildning\till följd av intramolekylär växelverkan. G I Det antas att föreliggande uppfinning ger upphov till par- tiklar, droppar av olja eller miceller, vars yta innehåller huvudsakligen en anjonisk laddning alstrad antingen av det anjoniska ytaktiva medlet enbart eller av en kombination .av icke-joniskt ytaktivt medel och anjoniskt ytaktivt medel.Although the surfactant when used in an anthralin stabilizing amount provides the above advantages, the stabilization can be further improved by the use of antioxidants, which have been used previously in anthralin-containing compositions. 10 15 20 25 30 35 465 2os_.h The chemical structure of anthralin is as follows: »'30 - 0 O !! hydrophilic side 1 / I lipophilic side H H Anthralin is an amphiphilic type molecule; in other words, anthralin has some affinity for both polar and non-polar groups. The amphiphilic nature of anthralin molecules means that they can also be concentrated at the surface or interface where they can be easily attacked. Under such conditions, oxidation initiators such as oxygen, light, hydrogen ions or metal ions will readily attack anthralin and / or accelerate its decomposition by free radical autoxidation. G I It is believed that the present invention gives rise to particles, droplets of oil or micelles, the surface of which contains substantially an anionic charge generated either by the anionic surfactant alone or by a combination of nonionic surfactant and anionic surfactant.

Den negativt laddade ytan förses med funktionella grupper, exempelvis sulfonater, sulfater, fosfater, karboxylater, etc. från det anjoniska ytaktiva medlet. De anjoniska grupperna hos syrastabila ytaktiva medel adsorberas på ytan vid olje/vatten-gränsytan och förlänar därmed oljepartikeln, droppen eller micellen en negativt laddad yta. Katjoner i vattenfasen kommer att attraheras till den negativt laddade ytan, som även repellerar eventuella anjoner i lösningen såsom hydroxyl, så snart den initiella adsorptionen är full- ständig. Förutom dessa elektriska krafter tenderar termisk rörelse att framkalla en jämn fördelning av samtliga joner i lösning. Som en följd härav skapas en jämviktssituation och systemet som helhet är elektriskt neutralt.The negatively charged surface is provided with functional groups, for example sulfonates, sulfates, phosphates, carboxylates, etc. from the anionic surfactant. The anionic groups of acid-stable surfactants are adsorbed on the surface at the oil / water interface, thereby imparting a negatively charged surface to the oil particle, droplet or micelle. Cations in the aqueous phase will be attracted to the negatively charged surface, which also repels any anions in the solution such as hydroxyl, as soon as the initial adsorption is complete. In addition to these electrical forces, thermal motion tends to produce an even distribution of all ions in solution. As a result, an equilibrium situation is created and the system as a whole is electrically neutral.

Fördelningsförhâllandet för antralin mellan olja och vatten n är till förmån för oljefasen och uppgår ungefärligen till 10 15 20 25 30 35 465 205 De syrastabila, vattenlösliga, anjoniska ytaktiva medel som användes enligt föreliggande uppfinning är lättillgängliga föreningar och väljes typiskt från sådana ytaktiva medel av icke-tvåltyp såsom alkylsulfater, alkylsulfonater, alkyl- bensensulfonater, U~-sulfonylfettsyror, alkylfosfater, diok- tylsulfosuccinat, isetionater, alkyletersulfater, metyl- sarkosiner och liknande. Företrädesvis användes natrium- laurylsulfat, natriumoktoxynol-3-sulfonat, natriumdodecyl- .bensensulfonat, natriumlaurylsulfonat, DEA-oleth-3-fosfat, natriumdioktylsulfosuccinat, natriumkokylisotionat, natrium- lauretsulfat och natriumlaurylsarkosinat och liknande.The distribution ratio of antralin between oil and water n is in favor of the oil phase and amounts to approximately the acid stable, water soluble, anionic surfactants used in the present invention are readily available compounds and are typically selected from such surfactants of non soap type such as alkyl sulfates, alkyl sulfonates, alkyl benzenesulfonates, N-sulfonyl fatty acids, alkyl phosphates, dioctyl sulfosuccinate, isethionates, alkyl ether sulfates, methyl sarcososines and the like. Preferably sodium lauryl sulphate, sodium octoxynol-3-sulfonate, sodium dodecylbenzenesulfonate, sodium lauryl sulfonate, DEA-oleth-3-phosphate, sodium dioctylsulfosuccinate, sodium cocyl isothionate and sodium auroslaurate are used.

Blandningar av dylika ytaktiva medel kan även användas.Mixtures of such surfactants can also be used.

I motsats till vad som framgår av teknikens ståndpunkt ger kompositionerna enligt föreliggande uppfinning långtidssta- bilitet utan vattenlösliga antioxidanter ehuru de kan till- sättas för uppnående av förbättrade resultat.Contrary to the prior art, the compositions of the present invention provide long-term stability without water-soluble antioxidants, although they can be added to achieve improved results.

Det har vidare visat sig att de anjoniska ytaktiva medlen enligt föreliggande uppfinning vid användning i kombination med oljelösliga antioxidanter drastiskt ökar antralinstabi- liteten. Typiska sådana antioxidanter är askorbylpalmitat, hydrokinon, propylgallat, nordihydroguajaretsyra, BHT, BHA, C*-tokoferol, fenyl-1-naftylamin och lecitin. Det har även visat sig att vattenlösliga antioxidanter dessutom kan an- vändas i vattenfasen. Typiska sådana antioxidanter är natriumsulfit, natriummetabisulfit, natriumbisulfit, natriumtiosulfat, natriumformaldehydsulfoxylat, aceton- natriummetabisulfit, aškorbinsyra, isoaskorbinsyra, tio- glycerol, tiosorbitol, tiokarbamid, tioglykolsyra och cysteinhydroklorid.It has further been found that the anionic surfactants of the present invention when used in combination with oil-soluble antioxidants drastically increase the anthralin stability. Typical such antioxidants are ascorbyl palmitate, hydroquinone, propyl gallate, nordihydroguaaretic acid, BHT, BHA, C * -tocopherol, phenyl-1-naphthylamine and lecithin. It has also been shown that water-soluble antioxidants can also be used in the aqueous phase. Typical such antioxidants are sodium sulfite, sodium metabisulfite, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium formaldehyde sulfoxylate, acetone-sodium metabisulfite, ascorbic acid, isoascorbic acid, thioglycerol, thiosorbitol, thiourea, thioglycolic acid and cysteine hydrochloride.

De anjoniska ytaktiva medlen enligt föreliggande uppfinning kan även användas tillsammans med icke-joniska ytaktiva medel såsom polyalkoxietrar, polyalkoxiestrar, polyalkoxi- amider, fettsyraestrar av .flervärda alkoholer och fettal- koholer, vilka till ett minimum nedbringar den hudirrita- tionspotential som orsakas av anjonerna. Om så önskas kan 4e5 205 10 10 15 20 25' 30 Bs de anjoniska ytaktiva.medlen även användas i kombination med kompatibla förtjockningsmedel såsom metylcellulosa, dragant, natriumalginat, Carbopol 934 (CTFA), bentonit, karboximetylcellulosa och Vee-gum (CTFA). I föreliggande sammanhang anger beteckningen CTFA att det använda namnet är i överensstämmelse med den nomenklatur som anges i CTFA Cosmetic Ingredient Directory, 3:e uppl. utgiven av CTFA Association, Inc.The anionic surfactants of the present invention can also be used in conjunction with nonionic surfactants such as polyalkoxy ethers, polyalkoxy esters, polyalkoxy amides, fatty acid esters of polyhydric alcohols and fatty alcohols, which minimize the skin irritation potential caused by the anions. If desired, the anionic surfactants can also be used in combination with compatible thickeners such as methylcellulose, tragacanth, sodium alginate, Carbopol 934 (CTFA), bentonite, carboxymethylcellulose and Vee gum (CTFA). In the present context, the designation CTFA indicates that the name used is in accordance with the nomenclature specified in the CTFA Cosmetic Ingredient Directory, 3rd edition published by the CTFA Association, Inc.

På grund av den ringa stabiliteten hos antralin i dermato- logiska kompositioner har tidigare som en följd av den för- bättrade antralinstabilitet som tillhandahâlles av förelig- gande uppfinning är det nu möjligt att erbjuda högstabila preparat både med avseende på antralinkoncentration och fysikalisk stabilitet hos själva beredningen, varvid en så- dan beredning är ytterst effektiv vid lokal behandling av psoriasis. Dylika preparat kan uppvisa antralinkoncentratio ner av 0,1-5,0 vikt% eller däröver och är användbara för psoriasisbehandling av patienter utanför sjukhuset. Vidare 'har resultaten av accelererade högtemperatur-lagringsstabi- litetsundersökningar och uppritandet av Arrhenius-diagram av data erhållna för dylika beredningar möjliggjort förut- _ 'sägelser om stabiliteten både hos antralin och beredningen efter en tidsperiod överstigande två år vid lagring i rums- temperatur, varvid stabiliteten har bestämts medelst HPLC- metoden. För syftet med dessa undersökningar anses en retention av mindre än 90% av antralinkoncentrationen vara Oacceptabel.Due to the poor stability of anthralin in dermatological compositions previously due to the improved anthralin stability provided by the present invention, it is now possible to offer highly stable preparations both in terms of anthralin concentration and physical stability of the formulation itself. , whereby such a preparation is extremely effective in the local treatment of psoriasis. Such preparations may exhibit anthralin concentrations of 0.1-5.0% by weight or more and are useful for the treatment of psoriasis in outpatients. Furthermore, the results of accelerated high temperature storage stability studies and the plotting of Arrhenius diagrams of data obtained for such formulations have enabled predictions of the stability of both anthralin and the formulation after a period exceeding two years when stored at room temperature. the stability has been determined by the HPLC method. For the purpose of these studies, a retention of less than 90% of the anthralin concentration is considered unacceptable.

För att påvisa stabiliteten hos de antralinhaltiga produk- terna enligt föreliggande uppfinning framställdes gelkompo- sitioner innehållande 1 vikt% antralin (+ 0,05 vikt% över- skott) i enlighet med vad som anges i exempel 1 nedan under rubriken "Grundgelkomposition". Samtliga dylika gelkompo- sitioner överensstämde med grundgelkompositionen och var identiska med undantag av det använda ytaktiva medlet; För- utom att gelkompositioner framställdes med de_syrastabila, Ivattenlösliga, anjoniska ytaktiva medlen enligt föreliggan- 10 15 20 25_ 30 35 465 205--w 11 de uppfinning framställdes även gelkompositioner under an- vändning av det katjoniska ytaktiva aminmedlet Richamate 1655, en produkt från Richardson Company, och under använd- ning av trietanolaminstearat, ett syrainstabilt, vattenlös- ligt, anjoniskt ytaktivt medel, för att påvisa frånvaron av antralinstabilitet i geler innehållande medlemmar till- hörande dessa klasser av ytaktiva medel. Prover utvärdera- des under lagringsbetingelser vid rumstemperatur, 350C och 0 45 C.To demonstrate the stability of the anthralin-containing products of the present invention, gel compositions containing 1% by weight of anthralin (+ 0.05% by weight excess) were prepared as set forth in Example 1 below under the heading "Basic Gel Composition". All such gel compositions corresponded to the base gel composition and were identical except for the surfactant used; In addition to gel compositions prepared with the acid-stable, water-soluble anionic surfactants of the present invention, gel compositions were also prepared using the cationic amine surfactant Richamate 1655, a product of Richardson. Company, and using triethanolamine stearate, an acid-unstable, water-soluble, anionic surfactant, to detect the absence of antralin stability in gels containing members belonging to these classes of surfactants. Samples were evaluated under storage conditions at room temperature, 350C and 0 45 C.

Exempel 1 Grundgelkomposition Del A Gram Mineralolja (USP) 5' 164 propylgallat § 0,5 BHT 2,0 Salicylsyra 2,0 Oleth-2 (CTFA) 60,0 Isoceteth-20 (CTFA) . 200,0 Askorbylpalmitat _ 1,0 Antralin w 10,5 Del B PEG-8 (CTFA) _ 50,0 Sorbitollösning (70%) 20,0 EDTA _ 1,0 Natriumbisulfit 1,0 Askorbinsyra 10,0 Ytaktivt medel 5,0 Renat vatten (USP) 1000,0 Kompositionerna framställdes genom att man blandade kompo- nenterna i del A och upphettade dessa till en temperatur av 90oC. Omröringen fortsattes till dess allt fast material hade blandats. Komponenterna i del B blandades i ett separat kärl och upphettades till 90oC under kontinuerlig 465 205 12 omröring till dess allt fast material hade upplösts. Del B sattes till del A och den erhållna blandningen omrördes.Example 1 Base Gel Composition Part A Gram Mineral Oil (USP) 5 '164 propyl gallate § 0.5 BHT 2.0 Salicylic acid 2.0 Oleth-2 (CTFA) 60.0 Isoceteth-20 (CTFA). 200.0 Ascorbyl palmitate _ 1.0 Antralin w 10.5 Part B PEG-8 (CTFA) _ 50.0 Sorbitol solution (70%) 20.0 EDTA _ 1.0 Sodium bisulfite 1.0 Ascorbic acid 10.0 Surfactant 5, Purified water (USP) 1000.0 The compositions were prepared by mixing the components in Part A and heating them to a temperature of 90 ° C. Stirring was continued until all solids had mixed. The components in Part B were mixed in a separate vessel and heated to 90 ° C with continuous stirring until all solids had dissolved. Part B was added to Part A and the resulting mixture was stirred.

Omröringen fortsattes 10 minuter under det att temperaturen hölls vid 90oC. Den erhållna gelen kyldes till förpacknings- 5 temperatur och förpackades under inert gas i aluminiumrör, som invändigt var belagda på lämpligt sätt så att någon reaktion med produkten icke ägde rum.Stirring was continued for 10 minutes while maintaining the temperature at 90 ° C. The resulting gel was cooled to packaging temperature and packaged under inert gas in aluminum tubes, which were internally coated in a suitable manner so that no reaction with the product took place.

'H 10 15 20 25 30 Ytaktívt medel Å.'H 10 15 20 25 30 Surfactant Å.

Natriumïauryï- suïfat Katjonisk amin (Richamate 1655) Trietanolamín- stearat Natriumdioktyl- sulfosuccinat Natriumalkyl- oïefinsulfonat Natriumkokyl- isotíonat DEA-o1eth-3- fosfat Natríumlaureth- sulfat Natriumlauryï- sulfonat Natriumoktoxynoï- 3-sulfonat 465 20566 13 TABELL I Antralinstabilitet Efter Lagringstemp. Ursprunglig 45 dgr 215 dgr RT0 1,05% 1,027% 1,09% 3506 1,05% + 0,96% 45 6 1,05% 1,006% 0,718% RTO 1,05% 0,529% 0,42% 3506 1,05% 0% 0 45 C 1,05% 0% 0 RTO 1,05% 0,599% 0,084% 3506 1,05% + 0 45 6 1,05% 0,00343% 0,058% RT0 1,05% 1,045% 1,07% 3506 1,05% + 0,989% 45 C 1,05% -0,978% 0,762% RT0 1,05% 1,080% 1,06% 3506 1,05% + 0,935% 45 6 1,05% 1,012% 0,800% RT0§ '1.05% 1,076% 1,09% ** 3506 1,05% + 0,958% 45 6 1,05% 1,026% 0,833% RTO 1,05% 1,091% 1,09% 3506 1,05% + 0,989% 45 C 1,05% 1,049% 0,777% RT0 1,05% 1,089% 0,094% 3506 1,05% ~ + 0,982% 45 C 1,05% 1,046% 0,585% RT0 1,05% 1,069% 1,054 3506 1,05% + 0,928 45 C 1,05% 0,943% 0,781% ' RTO 1,05% 1,378% 0,994% 3506 1,05% + 0,936% 45 C 1,05% 1,019% 0,785% * Bestämning utfördes ej ** Ehuru data för 45 dagar och 215 dagar antyder att prover- na hade högre stabilitet efter 215 dagar än efter 45 dagar är detta att hänföra till det faktum att analys- metoden icke är tillräckligt känslig för att påvisa skillnader i så låga koncentrationer. 455 205 1, 10 15 20 25 30 35 Grundgelkompositionen enligt exempel 1 användes med högre koncentrationer av ytaktivt medel för att fastställa övre gränserna för det intervall inom vilket de syrastabila, vattenlösliga, anjoniska ytaktiva medlen enligt föreliggan- de uppfinning kan användas. Ehuru ännu högre koncentratio- ner är möjliga är hudirritationen begränsande faktor.Sodium lauryl sulphate Cationic amine (Richamate 1655) Triethanolamine stearate Sodium dioctyl sulphosuccinate Sodium alkyl olefin sulphonate Sodium cocyl isothionate DEA-o1eth-3-phosphate Sodium lauryl sulphate Sodium lauryl aboxyl sulfonate Original 45 days 215 days RT0 1.05% 1.027% 1.09% 3506 1.05% + 0.96% 45 6 1.05% 1.006% 0.718% RTO 1.05% 0.529% 0.42% 3506 1, 05% 0% 0 45 C 1.05% 0% 0 RTO 1.05% 0.599% 0.084% 3506 1.05% + 0 45 6 1.05% 0.00343% 0.058% RT0 1.05% 1.045% 1 .07% 3506 1.05% + 0.989% 45 C 1.05% -0.978% 0.762% RT0 1.05% 1.080% 1.06% 3506 1.05% + 0.935% 45 6 1.05% 1.012% 0.800 % RT0§ '1.05% 1.076% 1.09% ** 3506 1.05% + 0.958% 45 6 1.05% 1.026% 0.833% RTO 1.05% 1.091% 1.09% 3506 1.05% + 0.989 % C 1.05% 1.049% 0.777% RT0 1.05% 1.089% 0.094% 3506 1.05% ~ + 0.982% 45 C 1.05% 1.046% 0.585% RT0 1.05% 1.069% 1.054 3506 1, 05% + 0.928 45 C 1.05% 0.943% 0.781% RTO 1.05% 1.378% 0.994% 3506 1.05% + 0.936% 45 C 1.05% 1.019% 0.785% * Determination not performed ** Although data for 45 days and 215 days suggests that the samples had higher stability after 215 days than after 45 days, this is due to the fact that the analysis method is not sensitive enough to detect differences in such low concentrations. The base gel composition of Example 1 was used with higher concentrations of surfactant to determine the upper limits of the range within which the acid stable, water soluble, anionic surfactants of the present invention can be used. Although even higher concentrations are possible, skin irritation is a limiting factor.

Tabell II åskådliggör resultaten av denna undersökning.Table II illustrates the results of this study.

TABELL II _ Efter Ytaktwvt medel Lagringstemp. Ursprunglig 45 dgr 215 dgr Natríumlauryl- RTO 1,05% 1,068% 1,09% suïfat (5%) 350C 1,05% -* -* 45 C*** 1,05% 0,978% 0,136% Natriumïauryl- RT0 1,05% 1,01% 1,03% sulfat (10%) 350C 1,05% -* 0,932% - 45 C*¥% 1,05% 0,389% 0,119% _* Bestämning utfördes ej' *** Aktivitetsförlusten hos dessa prover antas bero på rör- läckage härrörande från felaktiga förslutningar och på viskositetsförlust vid hög temperatur.TABLE II _ By Ytaktwvt means Storage temp. Original 45 dgr 215 dgr Sodium lauryl- RTO 1.05% 1.068% 1.09% sulphate (5%) 350C 1.05% - * - * 45 C *** 1.05% 0.978% 0.136% Sodium lauryl- RT0 1, 05% 1.01% 1.03% sulphate (10%) 350C 1.05% - * 0.932% - 45 C * ¥% 1.05% 0.389% 0.119% _ * Determination was not performed '*** Loss of activity in these samples are assumed to be due to pipe leakage resulting from incorrect seals and to loss of viscosity at high temperature.

Exempel 2 En tillfredsställande gelkomposition framställdes med föl- jande sammansättning: Del A Gram Antralin (inkl. 15% överskott) _ 1,15 Isoceteth-20 (CTFA) 20,0 Mineralolja (USP) 16,0 oleth-z (cTFAf ' 6,0 -Salicylsyra - 0,2 Askorbylpalmitat 0,1 BHT _ 0,1 Propylgallat 0,01 m" 10 15 20 25 30 ' 35 465 205 15 Exempel 2 (forts.) Del B PEG-8 (CTFA) 5,0 serbitnllöening (70%) 2,0 Askorbinsyra 1,0 Natriumlaurylsulfat 0,3 Citronsyra 0,1 Natriumbisulfit 0,05 EDTA 0,01 Renat vatten (USP) 100,00 Gelen framställdes genom att komponenterna i del A blanda- des och upphettades till en temperatur av 90OCJ Omröringen fortsattes till dess allt fast material hade blandats. I ett separat kärl blandades komponenterna i del B och upp- hettades till 9000 under kontinuerlig omröring till dess allt fast material hade upplösts. Del B blandades med del A och omröringen fortsattes 10 minuter under det att tem- peraturen hölls vid 90oC. Den erhållna gelen kyldes till förpackningstemperatur och förpackades i aluminiumrör med en icke-reaktiv inre beläggning under inert gasatmosfär.Example 2 A satisfactory gel composition was prepared with the following composition: Part A Gram Anthraline (incl. 15% excess) - 1.15 Isoceteth-20 (CTFA) 20.0 Mineral oil (USP) 16.0 oleth-z (cTFAf '6 Salicylic acid - 0.2 Ascorbyl palmitate 0.1 BHT - 0.1 Propyl gallate 0.01 m "10 15 20 25 30 '35 465 205 15 Example 2 (continued) Part B PEG-8 (CTFA) 5.0 serbitinol solution (70%) 2.0 Ascorbic acid 1.0 Sodium lauryl sulphate 0.3 Citric acid 0.1 Sodium bisulphite 0.05 EDTA 0.01 Purified water (USP) 100.00 The gel was prepared by mixing the components of Part A and heating to a temperature of 90 DEG C. Stirring was continued until all solids had been mixed in a separate vessel, the components of Part B were mixed and heated to 9000 with continuous stirring until all solids had dissolved, Part B was mixed with Part A and stirring was continued. minutes while maintaining the temperature at 90 DEG C. The resulting gel was cooled to packaging temperature and packed in alum inium tubes with a non-reactive inner coating under an inert gas atmosphere.

Kompositionen enligt exempel 2 underkastades klinisk pröv- ning. I samtliga fall användes samma komposition med undan- tag av att antralinkoncentrationen varierades. Kliniska studier utfördes av kliniska dermatologer med bred erfaren- het av utvärdering av läkemedel, som användes vid behand- ling av psoriasis.The composition of Example 2 was subjected to clinical trials. In all cases, the same composition was used except that the anthralin concentration was varied. Clinical studies were performed by clinical dermatologists with extensive experience in the evaluation of drugs used in the treatment of psoriasis.

Dessa kliniska provningar visade att gelkompositionerna en- 'ligt föreliggande uppfinning innehållande 0,5-2 vikt% entre- -lin ger speciellt goda resultat hos patienter, som undergår kortvarig terapi 1 gång dagligen om 10-20 minuter under en behandlingstid av 6 veckor. De på så sätt behandlade patienterna hade psoriasis, som varierade från lokalt pla- cerade sår till sår över en huvuddel av kroppsytan. Patien- terna utvärderades efter 6 veckor. Resultaten av dessa ut- 465 205 10 15 20 25 30 35 16 värderingar anges i tabell III nedan och visar klart effek- tiviteten hos den abtralinhaltiga gel med 0,2-2 vikt% antra- lin, som har stabiliserats i enlighet med föreliggande upp- finning.These clinical trials showed that the gel compositions of the present invention containing 0.5-2% by weight of entrain give particularly good results in patients undergoing short-term therapy once daily for 10-20 minutes for a treatment period of 6 weeks. The patients treated in this way had psoriasis, which varied from locally placed wounds to wounds over a main part of the body surface. The patients were evaluated after 6 weeks. The results of these evaluations are set forth in Table III below and clearly show the efficacy of the abtralin-containing gel with 0.2-2% by weight of anthralin, which has been stabilized in accordance with the present invention. - finding.

TABELL III Antralin- Tid för Applic. Kliniskt Antal Under- behandling hudkon- på svar** patien- sökare (%) takt ter (min.) 1% 1:a veckan 20 Hela Bra 9 Dr. H 2% 5 veckor 10 kroppen 1% 1:a veckan 20 Endast Utmärkt 10 Dr. R 2% 5 veckor 10 sår 0,5% 1:a veckan 20 Endast Utmärkt 10 Dr. E 1% 5 veckor 10 sår* 0,5% 1:a veckan 20_ Endast Utmärkt 20 Dr. V/E 1% 5 veckor 10' sår* 0,5% 1:a veckan 20 Endast Utmärkt 11 Dr. B 1% 5 veckor 10 sår* Man började med applicering på hela kroppen men graden av irritation på icke-behandlad hud var sådan att be- handlingsschemat ändrades till sår endast - därefter icke nâgra problem.TABLE III Antralin- Time for Applic. Clinical Number Under-treatment skin con- on answer ** patient-seeker (%) rates ter (min.) 1% 1st week 20 Whole Good 9 Dr. H 2% 5 weeks 10 body 1% 1st week 20 Only Excellent 10 Dr. R 2% 5 weeks 10 wounds 0.5% 1st week 20 Only Excellent 10 Dr. E 1% 5 weeks 10 wounds * 0.5% 1st week 20_ Only Excellent 20 Dr. V / E 1% 5 weeks 10 'wounds * 0.5% 1st week 20 Only Excellent 11 Dr. B 1% 5 weeks 10 wounds * It started with application on the whole body but the degree of irritation on untreated skin was such that the treatment schedule was changed to wounds only - then no problems.

** I detta sammanhang anger "bra" måttlig till signifikant bättring och "utmärkt" avser signifikant till full- ständig bättring.** In this context, "good" indicates moderate to significant improvement and "excellent" refers to significant to complete improvement.

Det är värt att notera att .en klinisk utvärdering av kom- positionen enligt exempel 6 har initierats. Preliminära resultat visar icke på någon skillnad vad gäller klinisk effektivitet vid korttidsbehandling av psoriasis mellan kompositionen enligt exempel 2 (innehållande en vattenlös- lig antioxidant i vattenfasen) och kompositionen enligt exempel 6 (icke innehållande någon vattenlöslig antioxi- dant i vattenfasen).It is worth noting that a clinical evaluation of the composition according to Example 6 has been initiated. Preliminary results do not indicate any difference in clinical efficacy in the short-term treatment of psoriasis between the composition of Example 2 (containing a water-soluble antioxidant in the aqueous phase) and the composition of Example 6 (not containing any water-soluble antioxidant in the aqueous phase).

Det bör framhållas att den lösning på problemet med antra- u? 10 15 20 25 30 35 465 205 17 linets stabilitet som tillhandahålles medelst kompositioner- na enligt föreliggande uppfinning möjliggör användning av korttidsterapi och är ytterst gynnsam vid behandling av psoriasis.It should be noted that the solution to the problem of anthra- u? The stability of the linens provided by the compositions of the present invention enables the use of short-term therapy and is extremely beneficial in the treatment of psoriasis.

Exempel 3 En tillfredsställande krämberedning framställdes med föl- jande sammansättning: Del A w Petrolatum 200,0 Mineralolja (USP) 50,0 Steareth-2 (CTFA) 12,5 Steareth-100 (CTFA) 2,5 Antralin “ 11,s+ (inkl. 15% överskott) Salicylsyra i 3,5 Propylgallat - 0,05 BHT ' 0,5 Askorbylpalmitat 0,5 Del B Natriumlaurylsulfat 1,50 Askorbinsyra I 2,0 ~PEG-8 (CTFA) 60,0 Torkat natriumfosfat 0,75 EDTA 4 0,5 Sorbinsyra 0,5 Xantangummi (USP) 3,25 Renat vatten (USP) 500,00 Krämen framställdes genom att man blandade komponenterna i del A och upphettade till en temperatur av 700C. Omrö- ringen.fortsattes till dess allt fast material hade blan- dats. I ett separat kärl blandades komponenterna i del B och upphettades till 70°C under kontinuerlig omröring till dess allt fast material hade upplösts. Del B blandades med 465 205 18» Ii”.- 10 15 20 25 30 del A och omröringen forsattes under det att temperaturen hölls vid 70oC till dess båda delarna hade blandats väl med varandra. Den erhållna krämen kyldes till förpacknings- temperatur och förpackades.Example 3 A satisfactory cream preparation was prepared with the following composition: Part A w Petrolatum 200.0 Mineral oil (USP) 50.0 Steareth-2 (CTFA) 12.5 Steareth-100 (CTFA) 2.5 Antralin® 11, s + ( incl. 15% excess) Salicylic acid in 3.5 Propyl gallate - 0.05 BHT '0.5 Ascorbyl palmitate 0.5 Part B Sodium lauryl sulphate 1.50 Ascorbic acid I 2.0 ~ PEG-8 (CTFA) 60.0 Dried sodium phosphate 0, 75 EDTA 4 0.5 Sorbic acid 0.5 Xanthan gum (USP) 3.25 Purified water (USP) 500.00 The cream was prepared by mixing the components in part A and heating to a temperature of 70 ° C. Stirring was continued until all solid material had been mixed. In a separate vessel, the components of Part B were mixed and heated to 70 ° C with continuous stirring until all solids had dissolved. Part B was mixed with part A and stirring was continued while maintaining the temperature at 70 ° C until both parts were well mixed. The resulting cream was cooled to packaging temperature and packaged.

Exempel 4 g En tillfredsställande stiftkomposition framställdes med följande sammansättning: _9331!! Syncrowax HGL-C (Croda) 45,0 Syncrowax ERL-C (Croda) 15,0 Petrolatum 310,0' Mineralolja (USP) 120,0 Salicylsyra \ 0,5 Propylgallat ; 0,05 BHT” 0,25 Askorbylpalmitat 0,5 Éatriumlaurylsulfat 2,5 Askorbinsyra 0,25 °Antra1in 5,75 Renat vatten (USP) 4,0 Natriumlaurylsufatet och askorbinsyran upplöstes i vattnet och sattes till de kvarvarande komponenterna, som hade förblandats vid so°c och därefter kylf-.s till 75°c. Kom- positionen hälldes därefter i formar, fick svalna och stelna och förpackades.Example 4 g A satisfactory pin composition was prepared having the following composition: _9331 !! Syncrowax HGL-C (Croda) 45.0 Syncrowax ERL-C (Croda) 15.0 Petrolatum 310.0 'Mineral oil (USP) 120.0 Salicylic acid \ 0.5 Propyl gallate; 0.05 BHT ”0.25 Ascorbyl palmitate 0.5 Sodium lauryl sulphate 2.5 Ascorbic acid 0.25 ° Anthralin 5.75 Purified water (USP) 4.0 The sodium lauryl sulphate and ascorbic acid were dissolved in the water and added to the remaining components which had been premixed at so ° c and then cool to 75 ° c. The composition was then poured into molds, allowed to cool and solidify and packaged.

Exempel 5 h” En tillfredsställande salvkomposition framställdes med följande sammansättning: 10 15 20 25 30 35 19 Cetostearylalkohol Vit mjuk paraffin Flytande paraffin Natriumlaurylsulfat Salicylsyra Askorbylpalmitat BHA EDTA Askorbinsyra Antralin Renat vatten (USP) Gram 280,0 500,0 200,0 5,0 2,0 1,0 0,5 0,05 0,05 11,5 4,00 Samtliga komponenter, med undantag av antralinet, blanda- des omsorgsfullt med vattnet vid 75°C till dess bubbel- bildningen hade upphört, Antralinet tillsattes därefter och omröringen fortsattes_ytterligare 30 minuter. Komposi- tionen kyldes till 55OC och förpackades.Example 5 h “A satisfactory ointment composition was prepared having the following composition: Cetostearyl alcohol White soft paraffin Liquid paraffin Sodium lauryl sulphate Salicylic acid Ascorbyl palmitate BHA EDTA Ascorbic acid Antralin Purified water (USP) Gram 280.0 500.0 200.0 200.0 2.0 1.0 0.5 0.05 0.05 11.5 4.00 All components, with the exception of the anthralin, were thoroughly mixed with the water at 75 ° C until the bubbling had ceased. The anthraline was then added. and stirring was continued for another 30 minutes. The composition was cooled to 55 ° C and packaged.

Utföringsexemplen 6 och 7 nedan anger tvâ ytterligare gel- kompositioner, som kan framställas medelst den i exempel 1 angivna metoden och är extremt stabila under utsträckta lagringsbetingelser.Embodiments 6 and 7 below set forth two additional gel compositions which can be prepared by the method set forth in Example 1 and are extremely stable under extended storage conditions.

Exempel 6 Del A Antralin _ Isoceteth-20 (CTFA) Oleth-2 (CTFA) Mineralolja (USP) Propylgallat BHT Salicylsyra Askorbylpalmitat Gram 11,5 200,0 60,0 165,0 0,1 1,0 2,0 1,0 465 205 20 10 15 20 _25 36 Del B PEG-8 (CTFA) Sorbitol (70%-ig lösning) EDTA Citronsyra Natriumlaurylsulfat Renât Vâtten 'Exemgel 7 Del A Antralin Isoceteth-20 (CTFA) Oleth-2 (CTFA) Mineralolja (USP) Propylgallat I BHT Salicylsyra Askorbylpalmitat Del B PEG-8 (CTFA) Sorbitol (70%-ig lösning) Askorbinsyra Natriumbisulfit 'EDTA Natriumlaurylsulfat Renat vatten ning kan beredas och användas i form av krämer, geler, salvor eller stift föredras ur appliceringssynpunkt kräm- eller gelformerna.Example 6 Part A Anthralin-Isoceteth-20 (CTFA) Oleth-2 (CTFA) Mineral Oil (USP) Propyl Gallate BHT Salicylic Acid Ascorbyl Palmitate Gram 11.5 200.0 60.0 165.0 0.1 1.0 2.0 1, 0 465 205 20 10 15 20 _25 36 Part B PEG-8 (CTFA) Sorbitol (70% solution) EDTA Citric acid Sodium lauryl sulphate Renât Vâtten 'Exemgel 7 Part A Antralin Isoceteth-20 (CTFA) Oleth-2 (CTFA) Mineral oil ( USP) Propyl gallate In BHT Salicylic acid Ascorbyl palmitate Part B PEG-8 (CTFA) Sorbitol (70% solution) Ascorbic acid Sodium bisulphite 'EDTA Sodium lauryl sulphate Purified water can be prepared and used in the form of creams, gels, ointments or sticks. or the gel forms.

Gram 50,0 20,0 0,2 5,5 5,0 1000,0 Gram 10,5 200,0 60,0 160,0 0,5 2,0 2,0 1,0 50,0 20,0 10,0 1,0 1,0 5,0 1000,0 aEhuru antralinkompositionerna enligt föreliggande uppfin- ffffu fl' åå' ,Gram 50.0 20.0 0.2 5.5 5.0 1000.0 Gram 10.5 200.0 60.0 160.0 0.5 2.0 2.0 1.0 50.0 20.0 10.0 1.0 1.0 5.0 1000.0 aWhile the anthralin compositions of the present invention are

Claims

10 15 20 25 30 T 35 if 465 205 Patent claim

A pharmaceutically acceptable composition for the topical treatment of psoriasis and containing water, an oil-soluble antioxidant and anthralin in an amount sufficient to provide an antipsychotic effect, characterized in that it contains an acid-stable, water-soluble anionic surfactant in an amount sufficient to stabilize the anthralin, the composition having a pH of 5.3 or less.

2. The composition according to claim 1, characterized in that it has a pH of 4 and below, in particular pH 3-4 and especially pH 3.2.

Composition according to Claim 1 or 2, characterized in that the anthralin is present in an amount of 0.05-5.0% by weight, preferably 0.1-3.0% by weight and in particular 0 , 5-2.0 wt%, and that the surfactant is present in an amount of 0.05-10 wt%, preferably 0.1-5.0 wt% 0Qh in Sy ﬁﬂ obtained 0.3-1, 0% by weight, the percentages referring to the total weight of the composition.

Composition according to any one of Claims 1 to 3, characterized in that the surfactant belongs to the group consisting of alkyl sulphates, alkyl sulphonates, alkyl benzene sulphonates, sulphonyl fatty acids, alkyl phosphates, dioctyl sulphosuccinate, isethionates, alkyl ether sulphates and similar anionic sarcosines of non-soap type.

5. A composition according to claim 4, wherein the surfactant is sodium lauryl sulfate.

6. A composition according to claim 1, characterized in that it is an emulsion of the oil-in-water type and that the emulsion does not contain any antioxidant in the aqueous phase. 465 205 2-1 10 15

Composition according to any one of claims 1-6, characterized in that it is in solid form or in the form of a cream, gel or ointment.

A composition according to claim 1, characterized in that it is an oil-in-water or water-in-oil emulsion and that either the oil phase contains an amount of oil-soluble antioxidant sufficient to increase the anthralin stability or that the aqueous phase contains an amount of water-soluble antioxidant sufficient to increase anthralin stability.

9. A composition according to claim 1, characterized in that the anionic surfactant is a mixture of two or more anionic surfactants. 'MM then