SA112330472B1 - تركيبات تتعلق بتكسين دفيسيل كلوزتريديوم طفري وبطرق لصنعه - Google Patents
تركيبات تتعلق بتكسين دفيسيل كلوزتريديوم طفري وبطرق لصنعه Download PDFInfo
- Publication number
- SA112330472B1 SA112330472B1 SA112330472A SA112330472A SA112330472B1 SA 112330472 B1 SA112330472 B1 SA 112330472B1 SA 112330472 A SA112330472 A SA 112330472A SA 112330472 A SA112330472 A SA 112330472A SA 112330472 B1 SA112330472 B1 SA 112330472B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- polypeptide
- toxin
- residue
- eee
- yay
- Prior art date
Links
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 title claims abstract description 49
- 239000003053 toxin Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 title abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 20
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 37
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 23
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 76
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 76
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 76
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 13
- 101000617055 Centruroides noxius Beta-toxin Cn8 Proteins 0.000 claims description 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims description 7
- 101710182223 Toxin B Proteins 0.000 claims description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 5
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 241001136792 Alle Species 0.000 claims description 2
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 claims description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims 7
- 241001093575 Alma Species 0.000 claims 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 4
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 claims 2
- 241000282838 Lama Species 0.000 claims 2
- 101001120192 Naja sputatrix Acidic phospholipase A2 C Proteins 0.000 claims 2
- 101001120189 Naja sputatrix Acidic phospholipase A2 D Proteins 0.000 claims 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- 238000000772 tip-enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 2
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100021324 5-azacytidine-induced protein 2 Human genes 0.000 claims 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIIJOGIBQXHFKE-HHKYUTTNSA-N Ala-Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O HIIJOGIBQXHFKE-HHKYUTTNSA-N 0.000 claims 1
- 241001233887 Ania Species 0.000 claims 1
- 101100321960 Arabidopsis thaliana ABCI17 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims 1
- 101100394230 Caenorhabditis elegans ham-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100452784 Caenorhabditis elegans ire-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100152865 Danio rerio thraa gene Proteins 0.000 claims 1
- 101500022299 Dofleinia armata Delta-actitoxin-Dar1a Proteins 0.000 claims 1
- 101100325748 Drosophila melanogaster Balat gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims 1
- 241000026407 Haya Species 0.000 claims 1
- 101000823100 Homo sapiens Putative alpha-1-antitrypsin-related protein Proteins 0.000 claims 1
- 101000847066 Homo sapiens Translin-associated protein X Proteins 0.000 claims 1
- 101000955355 Homo sapiens Xylosyltransferase 1 Proteins 0.000 claims 1
- VWFWJPJMAFRNET-MQWMPURMSA-N IACI Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H](O)[C@@H]3CC4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1NC(=O)C1=CC([125I])=C(N=[N+]=[N-])C=C1O VWFWJPJMAFRNET-MQWMPURMSA-N 0.000 claims 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims 1
- 241001580017 Jana Species 0.000 claims 1
- 241000585194 Kankana Species 0.000 claims 1
- 241000102542 Kara Species 0.000 claims 1
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 claims 1
- 241000357292 Monodactylus Species 0.000 claims 1
- 101100045395 Mus musculus Tap1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 claims 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 claims 1
- 102100022709 Putative alpha-1-antitrypsin-related protein Human genes 0.000 claims 1
- 244000097202 Rathbunia alamosensis Species 0.000 claims 1
- 235000009776 Rathbunia alamosensis Nutrition 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 1
- 244000180577 Sambucus australis Species 0.000 claims 1
- 235000018734 Sambucus australis Nutrition 0.000 claims 1
- 241000375392 Tana Species 0.000 claims 1
- 241000724822 Teia Species 0.000 claims 1
- 241000718541 Tetragastris balsamifera Species 0.000 claims 1
- 102100032834 Translin-associated protein X Human genes 0.000 claims 1
- 102100038983 Xylosyltransferase 1 Human genes 0.000 claims 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 claims 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 claims 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 238000009954 braiding Methods 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 claims 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 claims 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001983 electron spin resonance imaging Methods 0.000 claims 1
- 238000012053 enzymatic serum creatinine assay Methods 0.000 claims 1
- 238000000705 flame atomic absorption spectrometry Methods 0.000 claims 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 claims 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 claims 1
- OGFXBIXJCWAUCH-UHFFFAOYSA-N meso-secoisolariciresinol Natural products C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CC(CO)C(CO)C1C1=CC=C(O)C(OC)=C1 OGFXBIXJCWAUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 claims 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 claims 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 claims 1
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 101150014006 thrA gene Proteins 0.000 claims 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 abstract description 33
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000000340 Glucosyltransferases Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010055629 Glucosyltransferases Proteins 0.000 abstract description 5
- 108700022831 Clostridium difficile toxB Proteins 0.000 abstract 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 abstract 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 5
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 5
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- -1 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide formaldehyde Chemical compound 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101001023095 Anemonia sulcata Delta-actitoxin-Avd1a Proteins 0.000 description 1
- 101000641989 Araneus ventricosus Kunitz-type U1-aranetoxin-Av1a Proteins 0.000 description 1
- 101100356682 Caenorhabditis elegans rho-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001028691 Carybdea rastonii Toxin CrTX-A Proteins 0.000 description 1
- 101000685083 Centruroides infamatus Beta-toxin Cii1 Proteins 0.000 description 1
- 101000685085 Centruroides noxius Toxin Cn1 Proteins 0.000 description 1
- 101001028688 Chironex fleckeri Toxin CfTX-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000037384 Clostridium Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 101000644407 Cyriopagopus schmidti U6-theraphotoxin-Hs1a Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 101000679608 Phaeosphaeria nodorum (strain SN15 / ATCC MYA-4574 / FGSC 10173) Cysteine rich necrotrophic effector Tox1 Proteins 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010037128 Pseudomembranous colitis Diseases 0.000 description 1
- 101150111584 RHOA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003131 biological toxin Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000008568 cell cell communication Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Clostridium (G)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/085—Staphylococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/40—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum bacterial
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/12—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria
- C07K16/1267—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria
- C07K16/1282—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from bacteria from Gram-positive bacteria from Clostridium (G)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/74—Vectors or expression systems specially adapted for prokaryotic hosts other than E. coli, e.g. Lactobacillus, Micromonospora
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/1048—Glycosyltransferases (2.4)
- C12N9/1051—Hexosyltransferases (2.4.1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة (immunogenic composition) تتضمن Clostridium difficile toxin A طفري و/أو Clostridium difficile toxin B طفري. يتضمن كل toxin الطفري مجال سيطرة glucosyltransferase به طفرة واحدة على الأقل ومجال سيطرة cysteine protease به طفرة واحدة على الأقل، مقارنة مع C. difficile toxin النوع البري المقابل. قد تتضمن toxins الطفرية إضافيا amino acid واحد على الأقل متقاطع الرابطة كيميائيا. في جانب آخر، يتعلق الاختراع بأجسام مضادة (antibodies) أو أجزاء رابط منه مرتبطة مع التركيبات المولدة للمناعة (immunogenic compositions) المذكورة. في جوانب إضافية، يتعلق الاختراع بترتيبات nucleotide معزول تشفر أيا مما سبق، وبطرق لاستخدام أيا من التركيبات السابقة. الشكل 6.
Description
— \ — تركيبات تتعلق بتكسين دفيسيل كلوزتريديوم طفري وبطرق axial Compositions relating to a mutant clostridium difficile toxin and methods thereof الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات تخص Clostridium difficile toxins وبطرق لصنعه. إن Clostridium difficile (C. difficile) عبارة عن بكتريا لاهوائية موجبة الجرام (Gram-positive anaerobic bacterium) ملازمة لمرض المعدة والأمعاء في الآدميين. إن 0 تكوين مستعمرات من difficile .© يحدث sale في القولون إذا قلت البكتريا الطبيعية القاطنة في الأمعاء بالمعالجة مع المضادات الحيوية. إن العدوى قد تؤدي إلى إسهال مصاحب لمضاد حيوي وأحيانا إلى التهاب قولوني غشائي كاذب من خلال فراز «glucosylating toxins toxin A و8 ١ A) toxin و 77١ كيلو دالتون؛ على الترتيب)؛ وهي العوامل السامة الأولية من .C. difficile AD إن toxin B ytoxin A يشفرهما موقع التولد المرضي ١9 كيلو قاعدة (Paloc) بواسطة الجينات tedA و608],؛ على التوالي. إن سلالات C. difficile غير المولدة للمرض مستبدل فيها هذا الموقع بترتيب بديل من ١١١9 زوج قاعدة. إن كلا من A 10*10 و8 toxin عبارة عن toxins خلوية قوية. إن هذه proteins هي glucosyltransferases متماظلة تخمد نشاط GTPases الصغرى من عائلة (Rho/Rac/Ras ١٠ يسبب التمزق الناتج في الإشارات فقد اتصالات خلية- خلية؛ خلل تنظيم الهيكل lal 8000؛ و/أو_الموت المبرمج؛ لينتج إسهال od غزير تصاحبه عدوى .(CDI) (Clostridium difficile infections) Clostridium difficile
— اذ في الحقبة الأخيرة؛ ازدادت بدرجة alle أعداد وشدة تفشي difficile .© في المستشفيات؛ أماكن التمريض» ووحدات الرعاية طويلة الأمد الأخرى. تتضمن العوامل الأساسية في هذه الزيادة نشوءء سلالات مولدة للمرض مفرطة السمية؛ الاستخدام الزائد للمضادات dal طرق التحديد المحسنة؛ وزيادة التعرض للجراثيم المنقولة بالهواء في وحدات الرعاية الصحية. o يمثل vancomycin ymetronidazole المعيار القياسي المقبول Wa للرحاية من أجل معالجة بالمضادات الحيوية لمرض (C. difficile associated C. difficile Calas ٠ (CDAD) disease) على أية حال؛ يعاني حوالي 77١ من المرضى المتعاطين لتلك المعالجة من تكرار العدوى بعد أول نوبة من عدوى ODI ويعاني ما يصل إلى حوالي 756 من هلاء المرضى من تكرار إضافي للإصابة. إن معالجة تكرار العدوى يمثل تحديا هاما جداء وعادة ما ٠ تحدث غالبية تكرارات العدوى خلال شهر واحد من النوبة السابقة. SY kh هناك حاجة لتركيبات مولدة للمناعة و/أو علاجية وطرق لذلك تخص .C. difficile الوصف العام للاختراع يوفر الاختراع هنا هذه الأهداف وأخرى. Yo في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة (immunogenic composition) تتضمن C. difficile toxin A طفري. يتضمن C. difficile toxin A الطفري مجال سيطرة glucosyltransferase به طفرة واحدة على الأقل ومجال سيطرة cysteine protease به طفرة واحدة على JN مقارنة مع C. difficile toxin A النوع البري المقابل. في أحد التجسيدات؛ يكون acid 870100 واحد على الاقل من C. difficile toxin A الطفري متقاطع ٠ الرابطة كيميائيا . في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع مع polypeptide معزول يتضمن ترتيب 800100 0 المذكور في تعريف الترتيب رقم: of حيث قد لا يتواجد اختياريا متخلف methionine عند الموضع ١؛ وحيث يتضمن polypeptide سلسلة جانبية acid 800100 واحدة على الأقل معدلة كيميائيا بواسطة 1-ethyl-3—(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide)
— ¢ — (EDC) و .N-Hydroxysuccinimide (NHS) في أحد التجسيدات؛ يكون amino acid واحد على الأقل من C. difficile toxin الطفري متقاطع الرابطة كيميائيا. o في أحد التجسيدات؛ يكون amino acid الواحد على الأقل متقاطع الرابطة كيميائيا بواسطة 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide formaldehyde «(EDC) <N-hydroxysuccinate أو اتحاد من NHS ; EDC في أحد التجسيدات؛ فإن التركيبة المولدة للمناعة يدركها جسم مضاد خاص معادل ضد toxin ٠ أو جزء رابط منه. في أحد التجسيدات»؛ تظهر التركيبة المولدة للمناعة سمية خلوية قليلة؛ مقارنة مع C. difficile toxin النوع البري المقابل. في جانب آخرء؛ يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة تتضمن C. difficile toxin A طفري؛ يتضمن مجال سيطرة glucosyltransferase له تعريف الترتيب رقم: 79؛ وبه استبدال amino acid Vo عند المواضع «YAY 5 VAC ومجال سيطرة cysteine protease له تعريف الترتيب رقم: YY به استبدال acid 0 عند الموضع (VY OA مقارنة مع C. difficile toxin A النوع البري المقابل» حيث يكون acid 87100 واحد على الأقل من C. difficile toxin A الطفري متقاطع الرابطة كيميائيا. في جانب إضافي؛ يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة de ball تتضمن C. difficile toxin A Yo طفري؛ يتضمن تعريف الترتيب رقم: 8 حيث يكون amino acid واحد على الأقل من C. difficile toxin A الطفري متقاطع الرابطة كيميائيا.
El أيضاء يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة تتضمن تعريف الترتيب رقم: AT في جانب تعريف الترتيب رقم: 0 تعريف الترتيب رقم: 7؛ تعريف الترتيب رقم: 7؛ أو تعريف الترتيب of
A رقم: C. difficile toxin 8 في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة تتضمن به طفرة glucosyltransferase الطفري مجال سيطرة C. difficile toxin 8 طفري. يتضمن ©
C. به طفرة واحدة على الأقل » مقارنة مع cysteine protease واحدة على الأقل ومجال سيطرة النوع البري المقابل. difficile toxin 8 معزول يتضمن ترتيب polypeptide ؛ يتعلق الاختراع مع BEES في جانب المذكور في تعريف الترتيب رقم: 6 حيث قد لا يتواجد اختياريا متخلف 800100 acid amino acid سلسلة جانبية polypeptide عند الموضع ١؛ وحيث يتضمن methionine | ٠ 1-ethyl-3~(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) (EDC) معدلة كيميائيا بواسطة .N-Hydroxysuccinimide (NHS) ,
C. difficile toxin B يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة تتضمن « AT في جانب وبه استبدال FY له تعريف الترتيب رقم: glucosyltransferase طفري؛ يتضمن مجال سيطرة له تعريف cysteine protease و4848 7؛ ومجال سيطرة YAT عند المواضع amino acid Vo عند الموضع 100 مقارنة مع 0 acid به استبدال YY الترتيب رقم: واحد على الأقل من 87100 acid النوع البري المقابل» حيث يكون C. difficile toxin 8 الطفري متقاطع الرابطة كيميائيا. C. difficile toxin 8
C. difficile toxin B في جانب إضافي؛ يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة تتضمن واحد على الأقل من 807100 acid حيث يكون ٠: طفري؛ يتضمن تعريف الترتيب رقم ٠ الطفري متقاطع الرابطة كيميائيا. C. difficile toxin 8
C. difficile toxin A في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بتركيبة مولدة للمناعة تتضمن طفري؛ يتضمن تعريف الترتيب C. difficile toxin B 4 «¢ طفري؛ يتضمن تعريف الترتيب رقم:
— أ — رقم: 1 حيث يكون amino acid واحد على الأقل من JS من difficile toxins .© الطفرية متقاطع الرابطة كيميائيا. في جوانب إضافية؛ يتعلق الاختراع بخلية مخلقة أو نسل gle تتضمن polynucleotide يشفر أيا من C. difficile toxins الطفرية السابقة؛ حيث تفتقد الخلية polynucleotide © داخلي يشفر toxin في جانب آخرء يتعلق الاختراع بجسم مضاد أو جزء رابط جسم مضاد منه خاص بالتركيبة المولدة للمناعة التي تتضمن C. difficile toxin طفري. في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لعلاج عدوى AC. difficile كائن ثديي. تتضمن الطريقة إعطاء الكائن الثديي تركيبة مولدة للمناعة تتضمن C. difficile toxin A طفري؛ ٠ يتضمن تعريف الترتيب رقم: 4؛ و8 difficile toxin .© طفري؛ يتضمن تعريف الترتيب Tay حيث يكون amino acid واحد على الأقل من كل من C. difficile toxins الطفرية متقاطع الرابطة بواسطة formaldehyde في جانب Al تتضمن طريقة علاج عدوى C. (difficile في كائن تثديي Uae) ءِِ الكائن الثديي تركيبة مولدة للمناعة تتضمن difficile toxin A .© طفري؛ يتضمن Yo تعريف الترتيب رقم: of و3 C. difficile toxin طفري؛ يتضمن تعريف الترتيب رقم: oT حيث يكون acid 807100 واحد على الأقل من كل من C. difficile toxins الطفرية متقاطع الرابطة بواسطة 1-ethyl-3—(3—-dimethylaminopropyl) carbodiimide و/أو .N-Hydroxysuccinimide (NHS) في أحد الجوانب؛ يتعلق الاختراع بطريقة لحث استجابة مناعية لعدوى C. difficile ١ في كائن تديي » تتضمن الطريقة Lac ¢ الكائن الثديي تركيبة مولدة للمناعة تتضمن C. difficile toxin A طفري؛ يتضمن تعريف الترتيب رقم: 4؛ و8 C. difficile toxin طفري؛ يتضمن تعريف الترتيب رقم: حيث يكون acid 801100 واحد على الأقل من كل من C. difficile toxins الطفرية متقاطع الرابطة بواسطة formaldehyde
في جانب آخر ٠ تتضمن الطريقة لحث استجابة مناعية لعدوى difficile .© في كائن ثديي إعطاء (AN الثديي تركيبة مولدة للمناعة تتضمن C. difficile toxin A طفري؛ يتضمن تعريف الترتيب ad) 1% و3 C. difficile toxin طفري؛ يتضمن تعريف الترتيب رقم: حيث يكون acid 80100 واحد على الأقل من كل من C. difficile toxins الطفرية د متقاطع الرابطة بواسطة 1-ethyl-3—(3—-dimethylaminopropyl) carbodiimide و/أو .N-Hydroxysuccinimide (NHS) في أحد التجسيدات؛ فإن الطرق للعلاج أو الطرق لحث استجابة مناعية تكون في كائن ثديي بحاجة لذلك. في أحد التجسيدات؛ تتضمن الطرق للعلاج أو الطرق لحث استجابة مناعية كائن ثديي Yo أصيب من قبل بعدوى C. difficile متكررة. في أحد التجسيدات؛ تتضمن الطرق للعلاج أو الطرق لحث الاستجابة المناعية إعطاء التركيبة عن غير الطريق المعوي. في أحد التجسيدات؛ تتضمن الطرق للعلاج أو الطرق لحث استجابة مناعية تركيبة مولدة للمناعة تتضمن إضافيا مادة مساعدة. yo في أحد التجسيدات؛ تتضمن المادة المساعدة هلام aluminum hydroxide و -CpG oligonucleotide في تجسيد آخرء تتضمن المادة المساعدة JSCOMATRIX في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول سلسلة جانبية واحدة على الأقل لمتخلف polypeptide «aspartic acid أو سلسلة جانبية واحدة على الأقل لمتخلف glutamic acid من polypeptide معدلة Wilks بواسطة glycine Y. في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول رابطة متقاطعة واحدة على الأقل بين سلسلة جانبية لمتخلف acid 85081116 من polypeptide وسلسلة جانبية لمتخلف lysine من 7/060106ا060؛ ورابطة متقاطعة واحدة على الأقل بين سلسلة جانبية لمتخلف glutamic acid من polypeptide وسلسلة جانبية لمتخلف lysine من polypeptide
A —_ _ في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول جزء beta—alanine متصل بسلسلة جانبية لمتخلف lysine واحد على الأقل من .polypeptide في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول glycine cia متصل بسلسلة جانبية لمتخلف polypeptide (aspartic acid أو بسلسلة جانبية لمتخلف glutamic acid © من .polypeptide في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: of حيث لا يتواجد اختياريا متخلف methionine عند الموضع ١؛ وحيث تتصل سلسلة جانبية لمتخلف lysine واحد على الأقل من polypeptide مع جزء -5618 .alanine ٠٠ في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: oT حيث لا يتواجد اختياريا متخلف methionine عند الموضع ١؛ وحيث تتصل سلسلة جانبية لمتخلف lysine واحد على الأقل من polypeptide مع جزء -5618 .alanine في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول سلسلة جانبية لمتخلف Sblysine Vo من polypeptide متصلة مع سلسلة جانبية لمتخلف aspartic acid أو مع سلسلة جانبية لمتخلف glutamic acid في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide المعزول سلسلة جانبية لمتخلف aspartic acid أو سلسلة جانبية لمتخلف 8610 polypeptide glutamic متصلة مع جزء glycine 7٠ في أحد التجسيدات؛ يكون polypeptide المعزول له قيمة 5050 على الأقل حوالي ٠ ميكروجرام/ ملليلتر. في أحد الجوانب»؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة polypeptide معزول له ترتيب acid 060 المذكور في تعريف الترتيب رقم: of حيث لا يتواجد اختياريا
متخلف methionine عند الموضع )5 polypeptide معزول له ترتيب amino acid المذكور في تعريف الترتيب Vad) حيث لا يتواجد اختياريا متخلف methionine عند الموضع ١٠ وحيث تتضمن polypeptides سلسلة جانبية amino acid واحدة على الأقل معدلة كيميائيا بواسطة 1-ethyl-3~(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) (EDC) .N-Hydroxysuccinimide (NHS), ©
في أحد التجسيدات؛ يتضمن polypeptide واحدة على الأقل من أي من: )1( جزء
0618-26 واحد على الأقل متصل مع سلسلة جانبية لمتخلف ¢polypeptide lysine (ب) رابطة متقاطعة واحدة على الأقل بين سلسلة جانبية لمتخلف polypeptide lysine وسلسلة جانبية لمتخلف taspartic acid و(ج) رابطة متقاطعة واحدة على الأقل بين سلسلة glutamic acid وسلسلة جانبية لمتخلف polypeptide (lysine جانبية لمتخلف ٠
في أحد التجسيدات» يكون polypeptide المعزول له قيمة 5650 على الأقل حوالي ٠ ميكروجرام/ ملليلتر.
في أحد الجوانب»؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة polypeptide معزول له ترتيب acid 060 المذكور في تعريف الترتيب رقم: of حيث لا يتواجد اختياريا amino acid معزول له ترتيب polypeptide 5) عند الموضع methionine متخلف ١ methionine حيث لا يتواجد اختياريا متخلف Vad) المذكور في تعريف الترتيب واحد على الأقل من تعريف lysine عند الموضع )50( حيث تتصل سلسلة جانبية لمتخلف lysine الترتيب رقم: ؛ مع جزء 0618-880106؛ و(ب) حيث تتصل سلسلة جانبية لمتخلف .5618-2180106 واحد على الأقل من تعريف الترتيب رقم: 7 مع جزء
Y. في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة سلسلة جانبية لمتخلف lysine ثاني من تعريف الترتيب رقم: § متصلة مع سلسلة جانبية لمتخلف aspartic acid أو مع سلسلة جانبية لمتخلف cglutamic acid وحيث يتصل متخلف lysine ثاني من تعريف الترتيب رقم: 1 مع سلسلة جانبية لمتخلف aspartic acid أو مع سلسلة جانبية لمتخلف .glutamic acid
-١١- في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة سلسلة جانبية لمتخلف الذي له ترتيب polypeptide من glutamic acid أو سلسلة جانبية لمتخلف aspartic acid حيث لا يتواجد اختياريا متخلف of المذكور في تعريف الترتيب رقم: 60 acid glycine الموضع )¢ متصلة مع جزء 2ie methionine في أحد التجسيدات؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة سلسلة جانبية لمتخلف 0 الذي له ترتيب polypeptide من glutamic acid أو سلسلة جانبية لمتخلف aspartic acid المذكور في تعريف الترتيب رقم: 6؛ حيث لا يتواجد اختياريا متخلف 60 acid glycine الموضع )¢ متصلة مع جزء 2ie methionine المعزول له قيمة 5650 على الأقل حوالي polypeptide في أحد التجسيدات» يكون ميكروجرام/ ملليلتر. ٠٠١ 0 ٠ معزول له ترتيب polypeptide في أحد الجوانب؛ تتضمن التركيبة المولدة للمناعة معزول له ترتيب polypeptide 5 Af المذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid رابطة 0 polypeptide يتضمن كل dua (AT المذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid polypeptide من aspartic acid متقاطعة واحدة على الأقل بين سلسلة جانبية لمتخلف (ب) رابطة متقاطعة واحدة على الأقل بين polypeptide من lysine وسلسلة جانبية لمتخلف ١ من lysine وسلسلة جانبية لمتخلف polypeptide (glutamic acid سلسلة جانبية لمتخلف واحد على lysine متصل مع سلسلة جانبية لمتخلف beta—alanine (ج) جزء ¢polypeptide asparticacid متصل مع سلسلة جانبية لمتخلف glycine الأقل من 7/060106ا00؛ و(د) جزء واحد على الأقل glutamic acid أو سلسلة جانبية لمتخلف polypeptide واحد على الأقل من .polypeptide من ٠٠ شرح مختصر للرسومات نوع بري من السلالات 630؛ ©. difficile toxin A (أ)-(ح): اصطفاف ترتيب ١ الشكل باستخدام of طفري له تعريف الترتيب رقم: toxin 00196؛ و/ (R20291 ؛:؛ 3 معايير انقطاع التسلسل»؛ اصطفاف //51/11لا0.
— \ \ — الشكل "(أ)-(): اصطفاف ترتيب 8 C. difficile toxin نوع بري من السلالات 630 (R20291 3 00196؛ و8 toxin طفري له تعريف الترتيب رقم: oT باستخدام معايير انقطاع التسلسل»؛ اصطفاف //51/11لا0. الشكل ؟: رسم Sly تحديدي لسلالات C. difficile سالبة toxin النوع البري. تختبر © أوساط مزرعة VV سلالة difficile .© بواسطة ELISA من أجل toxin A كما هو موضح؛ تظهر ١ سلالات toxin A ولا تظهره ١ سلالات (السلالات 1351« 3232 7322 5036« (VPI'11186, 4811 الشكل ؛ 0 و(ب): نتائج SDS-PAGE توضح أن الطفرة الثلاثية A (تعريف الترتيب رقم: 4)؛ الطفرية الثنائية 8 (تعريف الترتيب رقم: 0( والطفرة الثلاثية 8 (تعريف الترتيب (Vcd) ٠ الا تسبب 9100051816 من أجل RhoA GTPases أو Racl في اختبارات glucosylation في المعمل مع 00058ا00-146-9ل؛ بينما أن ٠١ ميكروجرام إلى ١ نانوجرام من 8 toxin نوع بري يسبب glucosylate من أجل 48061. الشكل #: Western adi يبين إخماد نشاط B toxins A cysteine protease طفرية (تعريفات الترتيب أرقام: ؛ و7 على التوالي)؛ مقارنة مع مراقبة أجزاء منفصلة من Bytoxins A ٠ نوع بري (تعريفات الترتيب أرقام: ١ و oY على التوالي). انظر المثال؟. الشكل 21 رسومات بيانية تبين أن الطفرة الثلاثية toxins A و8 (تعريفات الترتيب أرقام: 158 على التوالي) تظهر سمية خلوية متخلفة عند الاختبار عند تركيزات عالية Sa) حوالي ٠ ميكروجرام/ ملليلتر) بواسطة اختبار سمية خلوية في المعمل في خلايا AMR-90 الشكل 7: رسم بياني يبين أن قيم 5050 متشابهة للطفرة الثلاثية 8 toxin (تعريف ٠ الترتيب رقم: 6) وللطفرة السباعية 8 toxin (تعريف الترتيب رقم: (A الشكل tA رسم بياني يمثل النتائج من اختبارات سمية خلوية في المعمل يتم فيها رسم مستويات (RLUs) ATP بيانيا مقابل تركيزات متزايدة من الطفرة الثلاثية TedA (تعريف الترتيب رقم: 4) (اللوحة العلوية) والطفرة الثلاثية 1008 (تعريف الترتيب (Tad) (اللوحة السفلية). إن السمية الخلوية المتخلفة من A 10*10 و8 الطفري يمكن إخمادها كليا مع أجسام مضادة معادلة
— \ \ — تخص A 1000 طفري (اللوحة (A60-22 + mAbs A3-25,pAb A-dishll و8 toxin طفري (اللوحة السفلية-8 (PAb الشكل 4 صور شكل خلية IMR-90 عند VY ساعة بعد المعالجة. تبين اللوحة A خلايا مقارنة معالجة وهميا. تبين اللوحة 8 شكل الخلية بعد معالجة مع TedB طفري خامد النشاط مع formalin © (تعريف الترتيب رقم: 6). تبين اللوحة © شكل الخلية بعد معالجة مع 1008 طفري خامد النشاط مع EDC (تعريف الترتيب رقم: 6). تبين اللوحة لا شكل الخلية بعد معالجة مع toxin 8 نوع بري (تعريف الترتيب رقم: 7). تبين اللوحة BE شكل الخلية بعد المعالجة مع طفرة ثلاثية 1008 (تعريف الترتيب رقم: 7). تلاحظ نتائج متشابهة مع معالجات 1060/8. الشكل ٠١ : رسم بياني يبين عيارات جسم مضاد معادل حسب الوصف في المثال Yo au) ٠ 0000172010-06). الشكل :١١ رسم بياني يبين عيارات جسم مضاد معادل حسب الوصف في المثال YU (دراسة .(muCdiff2010-07 الشكل VY رسم بياني يبين استجابات جسم مضاد معادل ضد A 10105 و8 في هامسترات بعد ؛ تحصينات حسب الوصف في المثال YV (دراسة hamC. difficile2010— ١٠ 02). الشكل :١ رسم بياني يبين استجابات جسم مضاد معادل في هامسترات بعد تطعيم مع طفرية وجينية خامدة النشاط كيميائيا و List Biological toxoids حسب الوصف في المثال YY (دراسة .(hamC. difficile2010-02 الشكل VE منحنيات البقاء على قيد الحياة لعدد ؟ مجموعات محصنة من الهامسترات A) مقارنةٌ مع الحيوانات المقارنة غير المحصنة حسب الوصف في المقال YA (دراسة <hamC. difficile2010-02 مستمرة).
Claims (1)
- —YVY- عناصر الحماية AE مذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid معزول يشمل ترتيب polypeptide -١ 5618- مع جزء polypeptide من lysine حيث تتصل تقاطعيا سلسلة جانبية لمتخلف .alanine المذكور amino acid المعزول طبقا لعنصر الحماية ) يشتمل على ترتيب polypeptide —Y .١ عند الموضع methionine حيث لا يتواجد اختياريا متخلف of في تعريف الترتيب رقم: © متصل تقاطعيا glycine يشمل أيضا جزء ٠ المعزول طبقا لعنصر الحماية polypeptide —¥ أو مع سلسلة جانبية لمتخلف polypeptide من aspartic acid مع سلسلة جانبية لمتخلف .polypeptide من glutamic acid يشمل أيضا اتصال متقاطع بين متخلف ٠ المعزول طبقا لعنصر الحماية polypeptide ؛-.polypeptide من aspartic acid وسلسلة جانبية لمتخلفة polypeptide 5106لا ثاني من ٠ يشمل أيضا اتصال متقاطع بين متخلف ١٠ المعزول طبقا لعنصر الحماية polypeptide —o .polypeptide من glutamic acid وسلسلة جانبية لمتخلفة polypeptide من JG lysine على EC50 له قيمة polypeptide حيث ٠ المعزول طبقا لعنصر الحماية polypeptide —1 ميكروجرام/ ملليلتر؛ كما هو مقاس بواسطة اختبار سمية خلوية في المعمل. ٠٠١ الأقل حوالي على EC50 له قيمة polypeptide المعزول طبقا لعنصر الحماية 3 حيث polypeptide -7 Vo ميكروجرام/ ملليلتر؛ كما هو مقاس بواسطة اختبار سمية خلوية في المعمل. ٠٠٠١ الأقل حوالي المذكور في amino acid معزول أول له ترتيب polypeptide تركيبة مولدة للمناعة تشمل -8 polypeptide تعريف الترتيب رقم: 84؛ حيث تتصل تقاطعيا سلسلة جانبية لمتخلف 5176لا من .beta-alanine sj الأول مع معزول ثاني له polypeptide تشمل أيضا (A التركيبة المولدة للمناعة طبقا لعنصر الحماية -+ | ٠ حيث تتصل تقاطعيا سلسلة جانبية AT المذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid ترتيب.beta-alanine js الثاني مع polypeptide lysine لمتخلف الأول المذكور على polypeptide التركيبة المولدة للمناعة طبقا لعنصر الحماية 9؛ يشتمل -٠ حيث لا يتواجد اختياريا متخلف of المذكور في تعريف الترتيب رقم: amino acid ترتيب—YVY¥- amino الثاني المذكور على ترتيب polypeptide الموضع )¢ ويشتمل 2ie methionine .1 المذكور في تعريف الترتيب رقم: 0 تشمل أيضا اتصال متقاطع بين السلسلة cA التركيبة المولدة للمناعة طبقا لعنصر الحماية -١ aspartic الأول والسلسلة الجانبية لمتخلفة polypeptide الثاني من lysine الجانبية لمتخلف acid هه التركيبة المولدة للمناعة طبقا لعنصر الحماية 9؛ تشمل أيضا اتصال متقاطع بين السلسلة -١ aspartic الثاني والسلسلة الجانبية لمتخلفة polypeptide الثاني من lysine الجانبية لمتخلف .acid تشمل أيضا اتصال متقاطع بين السلسلة cA التركيبة المولدة للمناعة طبقا لعنصر الحماية -٠ glutamic الأول والسلسلة الجانبية لمتخلفة polypeptide الجانبية لمتخلف 15106 الثاني من ٠ .acid التركيبة المولدة للمناعة طبقا لعنصر الحماية 9؛ تشمل أيضا اتصال متقاطع بين السلسلة -6 glutamic الثاني والسلسلة الجانبية لمتخلفة polypeptide الثاني من lysine الجانبية لمتخلف .acid التركيبة المولدة للمناعة طبقا لعنصر الحماية 8؛ تشمل أيضا اتصال متقاطع بين السلسلة -١#« Yo glycine الأول وجزء polypeptide من aspartic acid الجانبية لمتخلف التركيبة المولدة للمناعة طبقا لعنصر الحماية 9؛ تشمل أيضا اتصال متقاطع بين السلسلة - الثاني وجزء 6106ل/اا9. polypeptide من aspartic acid الجانبية لمتخلف تشمل أيضا اتصال متقاطع بين السلسلة cA التركيبة المولدة للمناعة طبقا لعنصر الحماية -١١ glycine الأول وجزء polypeptide (glutamic acid الجانبية لمتخلف ٠ التركيبة المولدة للمناعة طبقا لعنصر الحماية 9؛ تشمل أيضا اتصال متقاطع بين السلسلة -٠8 الثاني وجزء 6106لاا9. polypeptide (glutamic acid الجانبية لمتخلف EC50 له قيمة polypeptide حيث كل (A التركيبة المولدة للمناعة طبقا لعنصر الحماية --4 ميكروجرام/ ملليلتر؛ كما هو مقاس بواسطة اختبار سمية خلوية ٠٠٠١ على الأقل حوالي تشمل أيضا مادة مساعدة. (A التركيبة المولدة للمناعة طبقا لعنصر الحماية -١ Yo-4ل- شكل ١ل)دم LINLDEYNKLTTNNNENKYLOLKK 15511777 15113151175 ده تو 1111017 5111لا 211511515511 م MSLISKEELIKLAYSIRPRENEYKTILTNLDEYNKLTTNNNENKYLOLKE »0 التتاتورا 217101117117 111711 31051713 تقلا يملستو 1771117 372017167717110 نشت تبت اتن قثا فى لي لت كنا كنا kok كد تيا ندا اود اانا الما د اننا ا كا sk كذ قي الغا eR كنا كمد Rsk دنا kd لي كد اننا نا dk أن كنا كا نا اي كا dd د ل اLNESTOVEMNKYKTSSRNRALSNLKKDI 1145371 1110131797017 ٠ LNESIDVEMNKYKTSSRNRALSNLKKDILKEVILIKNSNTSPVEENLHEV ٠ LNESIDVEMUKYKTSSRNRALSNLKKDILEKEVILIKNSNTSPVEKNLHEV ٠ LNESIDVEMNRYXKNSSRNRALSNLEKDI 17 111013175701177 +o.LNESIDVEMYKYKNSSRNRALSNLKKDILEEVILIKNSNTSPVEKNLEFY ٠ ندا لم ات ل Ark انما wd اننا قن امد الا RR EAR oe ok oh desde de dl كد RR بن د يا تا ل ادا ندا ذا اتنا اذا دا كا أن الح ال اجا الياWIGGEVSDIALEY 1027 0127111 16 0552 1377 اا 1785327 You WIGGEVSDIALEY IRCWADINAEYNTKLWYDSEAFLYNTLKRATVESSTT بع WIGGEVSDIALEYIKQWADINAEYNIKLWYDSEAFLVNTLEKAIVESSTT Yo.WIGGEVSDIALEYIKQWADINAEYNIKIWYDSEAFLVNTLEKKAIVESSTT 19. WIGGEVEDTALEY TKQWADTNARYNIKLWYDSEAFLVNTLEKAIVESSTT Yo LEER ah IE ER الما ان ا اننا Se SE اننا اند الما ايا كيدا انا اد كذ كيدا Roh hE SR OE اتن أ ني انا SS وب انب أن انناEALQLLEBETONPOFDNMEFYRERMEF IT YDROKRFINYYKSQINKPTVPT 8 EALOLLEEEIONPOFDNMKEYKKRMEF I YDROKRF TINY YRKSQTINKETVRT ف EALOLLEEEIQNPOFDNMKFYKKRMEF IYDROKRFINYYKSQINKETVET 7 BEALULLEEETONPOFDNMKEY KKRMEF IYDROKRF TINY YKSOQINKPTVET 7 د EALQLLEEEIQNPOFUNMREYKKRMEFIYDROKREINYYKSQINKPTVET Yo Ahk XAT قي RAF RFX ALI AA hr dA hbk Yak اناي ادن الي أن irk hk rdkdbdddhy vk IDDTIKSHLVSEYNRDETVLESYRTNSLREINSNHG I DTRANSLPTEQEL Yo.IODTIKSHLVSEYNRDETVLES YRTNSLRRINSNHG IDI RANSLETEQEL Yo.TORT TKSHLVSEYNRDETVLES YRTNS LEK INSNHSTDTRANSLETEQEL You IDDIIKSHLVSEYNRDETLLESYRTNS LEK INSNHGIDIRANSLFTEQEL Yeu IDDITKSHLVSEYNRDETLLESYRINSLRR INSNHGIDIRANSLETEQRL ؟ dk dk wk kk hd Rk انها دا ا لد اد اند ال ندا Rk ادال اند اين كا RR تماد أذ ليا لقا ات ألما ان يا اغا ak انا أذ kek ذاLNIYSQELLNRGNLAAASDIVRLLALKNFGGVYLDVDMLPGTHADLERTI ٠ 1117789711588 101178 تابحق 739177 اتا 67150111717 1110511151 ا 801175 2ق 11101706177 10170461135 0151611 Ye.LNIYSQELLNRGNLAAASDIVRLLALKNFGGVYLDVDMLPGIHSDLFKTI Te.LNIYSOBLINRGNLARASDIVRLLALKNFGGVYLDVDMLEGIHSDLFKTT ب Fok ok ok kok kd نا kk ck تدا كي كنا kok ob kk deb kk dk Rok kd كبا ندا ليا ان doled تدا تدا hb ندا لد de ERPSSIGLDRWEMIKLEAIMEYKRY INNYTSENFLKLDOQLREDNFRLITE Yeo.SEPSSIGLORWEMIKLEATMEYKKY INNYTSENFDKLDQOLRDNFRLITE Yeo.SEPSSIGLDRWEMIKLEATMKYKKY INNYTSENFDRKLDGQLRDNFRLITE Yo.PRESSIGLDRWEMIKLEATMKYKKY INNYTSENFDRLDQOLKDNFRLIIE You PRPSSTCLORWEMIKLEATMKYKKY INNYTSENPDELOQOTKDNFKLIIE You ERE REESE اند تنا لمات كن دن تم الم كن أي ER ER RE SEE ER dR تنا تدا تنا dhاج 7 \ _ شكل ١(ب) SKSEKSEIFSKLENLNVSDLEIKIAFALGSVINQALTSKOGSYLTNLVIE 8 SKSFKSEIFSKLENLNVEDLETKIAPALGSVINQALTSKQESYLTNLVIE نا SKSERSETFSKLENLNVSDLETKIAFALGSVINQALTSRQGSY LINLVIE ب SKSEKSEIFSKLENLNVSDLEIKIAFALGSVINQALISKOGSYLTNLVIE f+ SKUEKSEIFSKLENLNVIDLEIRIAPALGSVINQALISKOGSYLINLVIE ٠ dR KR de he dd kk AR ER RR Re Ek kk Rk dk Re A sh Be ke Re RS ألا الى ok Re Rk OVENRYQOFLNQHLNPATESDNNFTDT TKI FHDSLENSATAENSMFLTRIA to. QVENRYOFLNQHLNPATESDNNFTDT TRI FHDSLFNSATAENSMFLTKIA £0 « GVKNRYQFLNOHINPATESDUNFTDT TRI FHDSLFNSATAENSMFLTKIA £0. QVENRYQFLNQHLNPATESDNNFTDT TKI FHDSLENSATAENSMFLTKIA fo. QVKNRYQFLNQHLNPATESINNFTDT TKI FHDSLENSATAENSMFLTKIA 48 نب اين كن كنا كنا نذا الما نما أن ليا كا انا لد نذا نما لما أت كنا كنا ER اا كنا نا ادا لما الم أن كنا RR كد كد كن ند لما انا EAE نه 7ط ع 717 71ر2 3 لقو 271017715577573 ديع DF INLOENT IER TLKASDLIEE لا FYLOVGFMPEARSTISLEGPGAYASAY مم PYLOVGFMPEARSTISLSGPGAYASAYYDFINLGENTIEKTLKASDLIER ٠م PY LOVGFNPEARS TI SLEGPGAYASAYYDFINLOQENTIEKTLRKASDLIER مله FYLQVGFMPEARS TT SLSGPGAYASAYY DFINLOENTIEKTLKASDLIEE Ad vk dX kk ek نا كنا كن كا A ek كا كا ob لما اي نا de كنا ak أن اننا قن ke de ok اتا دن كن كنا انا de كا كد ثرا ob كنا تا تنا لي انبا KFPENNLSOLTEQE INS LWSFDQASAKYQFEKYVRDY 156833501101707 عه KFPENNLSQLTEQE INS LWSFDQAZAKYOFEKYVRDY TGESLSEDNGYDE نعم KFPENNLSQLTEQE TNS LWSFUQASRRY لاع لج عرو TGCS LSEDNGVIE oo. KFPENNLSOLTEQE INS LUWSFDOASAKYDFEKYVRDY TGCS LAEDNGVDE نعم KEPENNLSQLTEQR INSLWSFDOASAKYQFEKYVRDY TGESLEEDNGVDE ده JE عي عل حل جك جا ا عله جا ل ل عل جل ا ا عا علج عل عل جل عل جا جا حل عل عل جل ل عا جا عل جل جل ياك ل ا ع جل ل جا حا اد ما عا با علا بك SKNTALDKNYLLNNKI PSNNVEEAGSENYVHYTTOLOGDDT SYEATCNLE م NKNTALDKNYLLNNKI PSNNVEEAGSKNYVHY TTQLOGDDISYEATCNLE NENTALDENY LLNNET PSNNVERAGEKNYVHY TIOLQGDDTSYEATONLE te باك WKNTALDKVYLLNNKT PSNNVEEAGSENYVHY TTOLOGDDISYEATONLE م NENTALDKNYLLNNKI PSNNVEEAGSKNYVHY IT TQLOGDDI SYEATCNLE Seal ok hk RR EA hk RR دي ا لد oR Ak le قد دا Rk Rk WW لا كنا RRR نا يا تنا RR Re We نا كن ليا كنا SKNFKNSIIIQRNMNESAKSYFLSDDGESILELNKYRIPERLRNKEKVEY 10. SKNPENST I IQRNMNESAKSY FLADDGES TLELNKYRIPERLENKERVEY 10» SKNPKNETITQRNMNESAKSYFLSDDGESTLELNKYRT PERLENKERKVKY 12 « SKNERNSTT TORNMNESAKSYFLSDDGESTLELNKYRT PERLRNKEKVEY 18 SKNPENSIIIQRNMNESAKSYFLSDDGESTLELNEYRI PERLKNKEKVEY 10+ deo oh ve dk dR Sk de de ذا نبي NR SR ob a اذا ol A المت dk ke ايا ذا RRR de كيدا RoR ليا أو اه م ا كا اليد يم hd TFIGHGKDEFNTSEFARLSVDSLSNEISSFLOTIKLDISPKNVEVNLLGE بلا TFTCHOKDEFNTSEFARLIVDS LENE TSSFLOTIRLDTS FRNVEVNLLEA Vo» TFIGHGKDEFNTSEFARLSVDSLANEISSFLOTIKLDI APKNVEVNLLGEC Va » TFIGHGKDEFNTSEFARLSVDALSNET SSFLOTIKLDI SPRNVEVNLLGS Yo TFTCHOKDEFNTSEFARLIVDSLSNETSSFLOTIRLDI SERNVEVNLLGS Vos. انا كد كنا كنا كذ SCI كرا ائيا اننا اننا ا TE كي نما ألما dh he STR لا انا الما اما ذا dh i SEAN ARIE Sh أ قدا لام اي اد د د با—Yvi- )ج(١ شكلبم NMESYDENVEETYPEGELLLSIMDEITETLPDVNKNE ITIGANQYEVEING مع MMESYDRFNVERTY PEKLLLSTMDRITSTLROVNENS TI TICGANQYREVRING NMESYDENVEETYPCGKLLLSIMDKITSTLPDVNENSITIGANGYEVRINE Ye. NMESYDENVEETYPCELLLSIMDEITSTLPDVNKDE ITIGARNQYEVRINS Yo. NMEFSYDENVEETY PCKLLLSIMDRITSTLRDVHRDS ITI GANQYEVRING Yeo جل جل جا ا علا جل عل ع جا 2 اج عا ايا بل عل اذ عل ل جل جا ب بق عل عل عل جل جل يا ع عل عل عل ا جا جل ا جل عل عا ما جل جا عا EE علا لدEGREELLAHSGEWINKEEATIMEDLSSKEYIFFRSIDNRELEAKSRNIPGLA Avs BORKELLARSGKWINFEEAIMEDLSSKEY TFFDSTDNR LEAKSKNIPGLA Aes EGREELLAHSGEWINKEEATMSDLSSKEYIFFREIDNKLEARSENIPGLA Ave EGREELLAHSGKWINKEEATIMEDLESKEY IFFRSIDNKLKAKSENIPGLA Ass PEGRKELLAHSGKWINKEEATMEDLSSKEY I FFDS TINK LEAKSKNIPGLA Ava EE ا ل د ل ا ل a ل ا EE EE EE RE EE EERE EY SISEDTKTLLLDASVEPDTERFTLONLEINTESSTGDY TYYERLEPVKNIT Ass SISEDIKTLLLDASVESPDTRFIDNNLELHNTIESSIGDYIYYEKLEPVENII Aen STSEDIKTLLLDASVEPDTEFILNNLRLNIESSTGDY IYYEKTLEPVENTIT Ac.SISEDIKTLLLDASVSPOTERFILNNLELNIESSIGDY IYYERLEEVENITL Ac SISEDIRTLLLDASVSPDTEKFILNNLELNIESSIGDYIYYEKLERVKENIL Ac.RE EEE EE EE EE EE جل عي ع عل عل عل ا جل ا ع عل سباك علي جل اج عل ع ا جل a عل عل عل ع EEE حل ل ع31151 01011105711 تا طق را لانت ارا الات ارتم لتر قات لتر 1 3111157 5357 4. UNSIDDLIDEFNLLENVSDELYELKNLNNLDERYLISFEDISENNSTYSY 4 HNSTDDLIDEFNLLENVSDELYELKKLNNLDEEYLISFEDI SKNNSTYSY Qa HNSIDDLIDEFNLILENVEDELYELKKLNNLDERYLISFEDISKNNSTYIV بي HNSIDDLIDEFNLLENVSDELYELKFLNNLDERYLISFEDISENNITYSY ةق ded dd ل ل ل Rok sl kk ل sk a ak Re ek ek kh ee de ok ok ok BFINKSNGESVYVETEKEIFSRYSEHITREISTIKNSIITDVNGNLLDNT $e.RFEFINKSNGREEVYVETEXEIFSEYSEHITKEISTIENSTITDVNGNLLINT 4 ٠ REINESNGESVYVETEREIFSKYSERITKEISTIENSTITOVNGNLLDNT 42. RFINKENGESVYVETEREIFSKYSEHITRKEISTIKNSIITDVHGHLLDNI ٠ REINESNGESVYVETEKEIFSEYSEHITREISTIKNS IITDVNGNLLIONT "eo. ok ok kod عاج عاد بل RRO ok عا لد عل kK hk عل بل ع عل عاك Rok kod جا عا ع عل RR Rk hk Rk Ak عاد ع جل x kkQLDHTSOVNTLNAAFFIQSLIDYSSNKDVLNDLSTSVEVOLYAQLEFSTGL Yan QLEHTSOQVNTLNAAFF IQILIDYSSHNEDVLNDLETEVEVOLYAQDLESTGL ١١٠ QLDHTSOVNTLNAAFFIQSLIDYSSNKDVLNDLETSVKVQLYAQLESTEL ١٠١٠١ OLDHTSQVNTLNAAFFIQSLIDYSSNKDVLNDLSTSVEVQLYAQLESTGL ١١١ CLOHTSOVNTLNAAFFIOELIDY SENKDVLNDLETEVEVOLYAQLESTGEL Ye en ا ما علا كلا EE بل عل جلا ل بل ع جل جا جا عل ل EE م عل ا يل جل يل جا ع عل عل ل عل جك أ عل ع ع ع عل ل جل جل جل ع عل لMTIYDSIQLVNLISNAVNDTINVIPTITECIFIVSTILDGINLGAATKEL ١٠١ NTIVDSIQLVNLISNAVNDTINVLPTITEGIPIVSTILDGINLGAATEREL ١٠١ NTEYDESIQLVNLISNAVNDTINVLPTITEGIPIVITILDGINLGAALEKEL ١٠١ NTIYDSIQLVNLISNAVNDTINVLPTITEGIFIVSTILDGINLGAATIRKEL ١٠١ NTITYDEIQLVNLISNAVHNDTINVIPTITESIRIVSTILDGINLGAATEEL ١٠ م جلا لا جل جا جل اجا جا ع يلي عل جلي جل اجا جل عا يل عقي عل جل جل ل جا يل عل عل علي جل ا جل عا م عله ل بل جل اج جا جد عا عل يل ع اجا جل جا اد بل بلا بلالال شكل ١ (د) LODEHDRLLEKELEARVGVLAINMSLITAATVASIVGIGAEVTIFLLPIAG ١١٠ قير أباى بت قار ل ناريا 05 نام 1 15 LE TAATVAS IVGIGAEVTIFLLETAG ١١١ LDEHDPLLRKELEARKVEVIATNMALSIAATVASIVGIGAEVTIFLLEIAG ١١١ مها تاليا 1 ل باطقى و17 حم لاالغفق1 قا جك الال 1 قية نأي با لفط رم كاسنا طن لل اناا ١١١ قا قال ل قا باق بت لمارا ار ارا 110 ايا TAATVASIVGIGAEVTIFLLETIAG ١١١ ذم اه اد اا كا نيا الي لف نا أن أن كنا كنا لتم تي اله ألما كنا كا كد انا كرا ثم نيا ان أذ أن أن انا كا الي أن انان اا كي كنا تب يا أي ادا دا كنا أن أي ألا اي د لد ل ا ISAGIPSLVNNELIDHDEATSVVNYENHLAESKERYGPLRTEDDKILVEID 1١ ISAGIPRLVNNELT LHDEATESVVNYEFNHLSESKEYGPLETEDDRKIIVEID ١١6 ISAGIPSLVNNELILHDKATSVVRNYFNHLIESRKYGPLKTEDDRILVEID ١1١ TSAGIPSLVNNELTIDHDEATSVVNYFNHLSESKEYGPLKTEDDKILVPID 110. ISAGIPSLVNNELILHDEATSVVNYENHLSESEEYGPLETEDDKILVRID ١١5» Woodhead ألما انا Adel ob dh kA نا لبا كن TR Ak Ek Rk de فى كي كنا x J Ae ode de db dk Rk A ok We أي كا Re لذ DLVISEIDFNNNSIKLGTCONTILAMEGGSGHTIVIGNIDHEFSSPIISIHIE ١٠١١ DLVISEIDFNNNSIKLGTONT LAMEGESGHTVTGN I DHFFSSEPSISEHIR 1١٠ DLVISEIDENNNIIRLGTCNILAMEGGEGHTVTGNIDHEFSSPSISSHIP ١٠5١ CLVISEIDFNNNSIRLETONTLAMECSGSGHTVTONIDHFFESPYISEHIP ١١ ١ DLVISEIDFNNNSIKLGTONILAMEGGSGHTVIGNIDHFFSSPYISSHIE 1١ مل بلا ع جا جا م ع ب عل عي جل عا ب صا ل عل جلي علد جو ل يات ع علي عل جل جل م جل عي جل ع جلا عي ع عل عي ا عل عو مار مله د عا عاو عا لو عل لادان IMMLENAPSRVPRWETGAVPGLRSLENDGT ١١١ نرج SLETYSATIGIETENLDE د 17 SLEIYSAIGIETENLDFPSKEIMMLENAPSRVFAWETGAVEGLRSLENDGT SLEIVSAIGIETENLDFSEKKIMMLPNAPSRVFWWETCGAVPCGLRILENDGT ١٠ SLEVYESAIGIKTENLDFSEKIMMLPNAPSRVERNWETCGAVRPGLRSLENNGT ١ ٠ د١١ 51,5177 2613 7 خرى نت الا لبح ى ط قل عطي فا 1 SLEVYSATGIKTENLDFSKE بل علا + روا أن لاير اا ايد اد SESE اي اق I او اا اا ليا RL لأ M ook ok kok : RE TE IEE I RI aR لا RLLDSIRDLYPGKEYWREYAFFRDYAITTIXKPYVYRDTNIKIELDKDTRNET ١١ Vy ل 0 ا ا ل ا لYY.» ل 0 ل ل IELDKDTRNFT Ve. اجر KLLDSTRDLYPGKFYWREEYAFFROYAITTLRPVY RED ب KLLDSIRDLYPGRFYWREYAFFDYATITTLERVYEDTNTHIELDEDTENET YY : EEE IO TR 2 لد SE IRR GEE I ARI ناتف تم اله لت كنا كنا قن تن يب اتن أي أن أ EE كد د ف كنا تم لي كن أن كنا SA MPTITTNEIRNKLSYSFDGAGGTYSLLLSZYPISTNINLSKDDLWIFNID ١١ MPTITTNEIRNELIYSFDGAGETYSLLLISYPISTNINLSKDDLWIFNID ١٠٠ METITINEIRNKLASYSFRGAGGTY SLLLSSYPISTNINLSKDDLWIFNID د METITTDEIRNKLSY SFDGAGGTY SLLLSSYFISMNINLSKDDLWIFNID Ye, MPTITTDEIRNELSYSFDGAGETYSLLLSSYPTSMNINLSEDDLWIFNID ١١“ لل الكل لاد رط ل لا الال لاك ا اا لل ند اد الالال . ب« اا NEVREISTENGTIRKGKLIKDVLSKIDINERNRKLIIGNOTIDFSGDIINKD YE ٠ NEVREISIENGTIKRGRLIKDVLERIDINENRLIIGNQTIDESGDIDNED ١١ NEVEEISIENGTIKRGELIKDVLSEIDINKNKLTIIGNGTIDESGDIDRED ١٠ HEVREISIENGTIRKGNLIEDVLSKIDINENKLIIGNQTIDFESGDIDNKD ١٠٠ ١و١ NEVREISTIENGTIKKGNLIEDVLAKIDINKNELIIGNQTIDESGLIDNED kok kook Wk kk kk ندا AR ين أن كن > ede 2 dk ok kok de dr dh ok RA كد de اك كا he Rk de Red دا انا Rk Ade أي—YVA-(a) شكل RYIFLTCELDDEISLIIEINLVAKSYSLLLSGDENYLISNLSNIIERINT ١٠ اط TRLTCELDDKISLITRINLVARSY SLLLSCDERNY LI 51711/51111311 Yio RYIFLTCELDDRISLIIEINIVAKSYSLLLSGDENYLISNLSNTIEKRKINT ١ مع RYIFLTCELDDEISLIIEINLVAKSYSLLLIGDENYLISNLENTIERINT ١: لط TPLTCELDDKISLITRINIVARSY SLULSCGDENY لجرالا ريا 131617 Yio. ال عا عا اد ياد عاد ااا a بل ا ا جل اج عل عل جا جات ل ا جل عل يل حر مل ا اما ROR ع عل ER مل ل جل عات بل ا عل علا عل عل ع ع عل ا LGLDSENITAYNYTDESNNEYPGAISKTSORSTITHYRKEDSGKNILEFYNDST Yoox LOLDSKNIAYNY TDESNNKY PGA SETSOKAT THYRKKDSKNILEFYNDET You.LELDSKNIAYNYTDESHNHNKYFCAISKTIOKRKSTIIHYKKDSENILEFYNDST You.LEGLDSENTAYNYTDESNNRYFGAISKTSQRSITHYKEDSKNILEFYNGIT You.LGLDSENIAYNYTDESNNKYRPCGALSETSORSTIHYKKDSKNILEFYNGST Yau عا اد بلعلا EE لا عل جل ما عل عل بل لا عه بأ جا م يا ما LEFNSEDFTABRDINVEMEDDINTITGEYYVDNNTDES IDES ISLVESENQGY ١ 5 ٠ LEFNSKDFIARDINVEMEDDINTITOEYYVDNNTDESIDESISLVAKNQY Yeo.LEFNSKDFTAEDINVEMEDDINTITGRYYVDNNTDKIIDFSISLVEKNQY با LEFNSEDFTAEDINVIMEDDINTITGRYYVENNTDESIDES ISLVESENQY ١ م LEFNSKDFIARDINVEMEDDINTITGEYYVIDNNTDESIDESISLVIKNQY Yeo.RET SO ge SE GR J ا ا i ا ااي Se i الا i J SRV i i SE Si SR RS ا ol أ I ا a i i د KVNGLYLNESVYSSY LOFVENSDGHHNT SNFMNLFLDNISERWKLEFGFENT Y1 ٠ KVNGLYLNESVYSIYLDFVENSDGHHNT SNFMNLEFLDNISFRELFGEFENT YM + FVNGLYLNESVYSEYLDEVKHEDGHANTSNFMNLFLDN IS FWELEFGFENT Yr KVNGLYLNESVYSSYLOFVENSDGHHNT SNFMNLFLNNISEFRELEGEFENT Ya KVNGLYLNESVYSSYLDEVENSDGHHNTSNFMNLFLNNISFWRKLFGEFENT Y1 + Wed dk ak kek deal wb dh كد الام ادا ko انا Ye Se oe ok Rd he bh al eb كن Rk kev ie : kkk kk ل د ok kek kk NEVIDKYFTLVGKTNLGYVEFICDNNRNIDIYIFGEWKTSSSESTIFSGNG 1٠ NFVIDEYFTLVGETNLGYVEFTCODNNRNIDIYFGERKTSSSKESTIFSGHG Yo.NEVIDRYFTIVGKTINLGYVEFICDNNENIDIYFCEWKTSAZKSTIFSGNG ١٠١ NEVIDEYFTLVGKTNLGYVEFICDHNNRNIDIYFGERKTSSSESTIFSGNG Ye.NFVIDEYRTLVGRINLGYVEFICHHNENIDIYFCERKTSSSKETIFSENG Yo.BIRR Sb bh Ci GR SEP اد SR SE gE JEG قر قر د a Si i JET JERE SS CRE a ا JE ا قر Re th در ادي اد SC a RNVVVEPIYNPDTGEDISTSLDFSYEPLYGIDRYINKVLIAPDLYTSLIN ١7١ RNVVVERPIYNPDTGEDISTSLUOPSYEPLYGI DRY INKVLIAFDLYTSLIN ماخ RNVVVEERIYNPDTGEDISTSLDESYERPLYGIDRY INKVLIAPDLYTSLIN ١١٠١ BNVVVEPIYNPDTGEDISTSLDFSYREPLYGIDRYINKVLIAPDLYTSLIN YY.» RENVVVEPIYNPDTGEDISTSLDESYEFLYGIDRY INRVLIAPDLYTSLIN 1 لأ د ل ا J I i NEI OI a i i El J د اند SRA INR i i i ir A Rl i i SECO Sd I وا اا INTHNYYSNEYYPEIIVINPNTPHRKEVNINLDSSSFEYRWSTEGSDEILVR Yo, IHNTNYYSNEYYPEIIVLNPNTFHEEVNINLDSSSFEYRWSTEGSDFILVE 7 ب يلابا 17507 71175 جا 55 3ت 1 الات تراط 277 ار 1 1 فا لخو وار لاإ 101 تار 1ط برقا ارات الاجر اد راز ك5 ج تاملا ربت 117111 171 1 قاط الا لاطالاة ا الالا ١ د INTNYYSNEYYPEIIVLNPNTFHEEVHNINLDSSSFEYRWSTEGSDFILVE ١7 مه 1 ل ل ل ل SS كن رد ا ا اد SE قي ا د SI و ا د كن اد دن أ ان ليه قب ايه د د ا ا ا الي ا كي لان لاد تر تر ل ل ا-ول؟- شكل ١(و)بح IMSNFKSE لضت 01111 1 كلا ال بطو لقا نو 12 ل كوا ا الات بقارا برا YLEESNKKILOKIRIKGILSNTOSFNRKMSIDFKDIKKLSLGY IMSNFESE YLEESNREILORIRIKGILSNTOSFNEMSIDFREDIRKLSLGY IMSNFKER YA YLEESNEKILOKIRIKGILANTOSIFNKMSIDFKDIRKKLSLGY IMANFKSE YA YLEESNKEKILQFIRIKGILSNTOSPNKMSIDRFKDIRKKLSLOY 11453171532 YA eeEE لل لا يلاح ل لالع دز يل لد يد يد a ليم يدا ++ يلال يد NSENELDRDHLGFKIIDNETYYYDEDSKLVKGLININNSLEYFDPIERNL YAS, MOENELDRDELGEEIIDNETYYYDEDSKLVAGLININNSLFYROPIEENL YAS. مق NSENELDRDHLGFRKIIDNEKTYYYDEDSKLVEGLININNSLEYFDPIEFNL ١ YAS, 15511 فت لط 211111115 تلض ارم جز راتت ل[ 1 وار رط ا 115511 NSENELDRDHLGEFRIIDNETYYYDEDSKELVKGLININNSLEYRDPTIESNL YAS,EE Rl i لاد د د لان ا در قر اله ااي اد اد لا ل TI SIE Er i SRR ES SI SR St CE CE SE I i SR SR i را xX VITGHOTINGREYYFDINTSAALISY RI INGKEHFYFNNDEVMOLGVEKGED Yas» VICGWOTINGKEYYFDINTGAALISYRKIINGHHARYFNNDOVMOLOGVERGRD برق VIGROTINGEEYYFDINTGAALTSYR I INGRHFYFNNDGYVMOLGVEEGPD ٠ VEIGHOTINGRRKYYFRINTGAASTSYRIINGEKHEYENNNGVMOLGVFRGED Yq, VIGHSTINGEKYYFDINTGRASTSYKIINGEHEYFNNNGVMOLGVEFKGPD Y8Sl SE ا ل ا : ا اديه و ل ل SE ل ل SEV ل ا حل حو كاي عا جارد جار جل علو EERE SE جا عار باو الو الاو الو لو ا مغة ح GFEYFAPANTONNNIEGOAIVYOSEFPLTLNGERYYFPONDEKAVTORRIIN GFEYFARPANTONNNIEGQAIVYUSKEFLTLNGEEKYYFDNDSKAVTGWRIIN Yao. GEFEYFAPANTONNNIEGOAIVYOSKFLTLNGKKYYFDNNSRKAVTGWREIIN Yao. GRFEYFARPANTONNMNIEGQAIVYQSEFLTLHGREYYFPINDSKAVTGWRIIN Yaa GFEYFAPANTONMNIEGQAIVYUSKFLTLNGRKYYFDNDSKAVTGWRIIN Yao.whose oh ob oo kkk AAR Rok dk RA eh edb hk le Rh RA Re hk x hk Re Ye وي ‘ Rr i و لخ ا ال ل ا NEKYYFNPNNATAAVGLOVIDNNEY نا .الوط لط قو و8116 1 مام ع بط لا NEEYYFNPNNATAAVGLOVIDNNKYYFNPDTAIISKGWOTVNGIRYYEDT ١١ NEEYYRFNPNNATAAVESLOVIDNNKYYENPDTATISKGWOTVNGSRYYEDT Yeo NEKYYFNPNNATAAVGLOVIDNNEYYFNEDTATISKGHOTVNGSREYYFDT Yous NEEYYIFNPNNATAAVGLOVIDNNEKYYEFNPDTAITSKGHOTVNGERYYEDT Ys»ES JIE JEU gi SS TR CR IE ا د ا ا LE Si RE, Ti i. di SS ES لا ا كد Te RP SE در ار ل SRT Sle Se CATE ا دن اق ES DTATAFNGYRTIDGEHEEYFLSDOVVKIGVRESTSNGEFEYPAPANTYNENNIE 05. DTATAFNGYKTIDGKHRY FDS DOVVEIGVESTSNGTEYFARPANTYNNNIE Ys oo DT ATARNGYRKTIDGKHEY FDSDOVVKIGVESTSNGFEYFAPANTYNNRENIE Yeo.DTA ARNGYETIDGEEEY FLESDOVVEIGVFAGENGFEYPAPANTYNRNNIE Yeo DTATAFNGYRETIDGHHEY FDS DCVVRIGVESGSNGFEYFAPANTYNNNIE YooFREI I RU ا ie Si ا ا ادر ل A ا fh A i SU IE ان ا Le MSI الما ل ا كن ولا Sl SE و دن اه د ام ال اا ان كنا د ا GOAIVYOSKFLTLNGKEYYFDNNSKAVTGHOQTIDSREYYFNTNTAERAATG YY «« GOAIVY(OSKFLTLNGERYYFDNNSEAVTGHOTIDSEKYYFNTNTAEAATE 51١ GOATVYOSKFLTLNGKKYYFDNNSKAVTGLOTIDASKKYYFNTNTARRAATE ١١ GUAIVYOSKFLTINGREYYFLNNSEKAVTGHOTIDSEKYYEFNTNTAEAATE ١ GOAIVYOSKFLTILNGERYYFDNNSKAVTSHOTIDORKYYFNTNTAEAATE Ysaa i EE SS i i دي ER SE i I I SE ل RC EE SO SL i i SO SS ل=« - شكل )9(HOT IDGKKY YFNTNTARAATGHOT INGKRYYFNTNTATASTGYTTINGKH Ya.WOT TDGERYYFNTNTAERATCHOT IDCKKYYFNTNTAIASTGYTIINGKH ا WOT IDGKYYYPNTNTAERATCWOTT DOKKY YENTHNTATASTGYTIINGKH مد HOT IDGKKYYFNTNTARAATGHOT IDGREYY PNTNTSTASTAYTT THORY Ya.WOT TLGKRYY FNTNTARAATGHOT I DGKKYYFNTNTAIASTGYTI INGKY Y 19. dood ak kok kok vk dR ke ادا انا Rh hk kd ألما أل kd al دي أت اا ألا kkk ان كنا أن A : ev ل a عا ع A Reka بل :FYFNTDGIMQIGVFKGPNGFEY FAPANTDANNIEGQATLYOQNEFLTLNGE 8 FYFNTLGIMOIGVEKGENGFEY FAPANTDANNIEGOAT LYONEFLTLNGK 1 FYENTDG IMGT GVERGPNGFEYFARPANTDANNIEGQATLYONEFLTLNGK YY vu FYFNTDGIMQIGVEKVPNGFEY FAPANTHNNNIEGQAT LYONKFLTLNGE YY «. FYFNTDGIMOIGVFKVENGFEY FAPANTHNNNIEGUAI LYONKFLTLNGK YY.FHA FEHR RHR EF ER RE RF ERT RARER ER KER SR AX RARE WKAR عل سل علاKYYFCSDSKAVTIGHRT INNKKYYFNENNATAATHLOT INNDKYYFSYDGT YYo KYYFGSDSKAVIGERI INNKKY YFNPNNATAATHLOTINNDKYYFSYDGT بمج KYYFGSDSKAVTGHRT INNKKYY FNPNNATARIHLCT INNDKYYFSYDGT YYo.EY YFPGSDSEAT TOWOTT DOKKY YFNENNATAATHLOT INNDKYYFSYDGT YYo KYYFOSDSKAITOWQTI DORK YY FNPNNATAATHLOTINNDEYYFSYDGT Yo. ا dk ok ek كنا kwh ان نيا * a Fk kk ان لم ke eke عاد عا عل علا الو عل a عي ا جا عل ا عا علي عي اجا0119717 151111775 01115 ند 7101111171360 أتقع فت الانتاتو اا وار بدو بوط LONGY IT TERNNFYFDANNESKMVTGVIKGPNGFEYFAPANTHNNNIEGD بع LONGY TT TERMNFY PRANNESKMYTGVEKGENGIFEY PAFANTHNNNIEGD نانع LONGY I TIERNNFYFDANNE SKMVTGVERGENGFEY FAPANTHNNNIESD YV LONGY ITIERNNFYFDANNESKMVTGVFRGPNGEEY FAPANTHNNNIEGD YT sho kX Rohe de dh oh Kk Ak Rd ded ا اد Re sh le kk ke ded ok دي ook Rd ok جد ام اننا نا Re eo كنا kkATVYONEFLTLNGEKYYFONDSKAVTGWOTT DOREY Y FN LN TARRATOWG ع ATVYQNKFLTLNGKK YY FDNDSKAVTGHOT I DOKKYYFNLNTARRATGHG بم ATVYONKFLTLNGKKYYFDNDSKAVTGWOTIDGKKY YFNLNTAEAATGHQ نم ATVYQNKFLTLNGKKYYFDNDSKAVTGWOTIDAREY Y FNLNTAVAVTOHG بم ؟ AIVYONKFLTLNGKKYYFDNDSKAVTGHWOTIDSKKYYFNLNTAVAVTGHQ YY os Fok kok Ak ok ألما لد ان كنا kk ok dd أن اننا kA kodak Rokk ok dk kkk كد لا نا نذا ok Ko hod okTIDGKKYYFNLNTAEAATOWGT IDGKKY YFNTNTFIASTGY TS INGKHFY ؟ TIDGEKYYFNLNTAERATGWOTIDGKKY YFNTNTFIASTOY TS INGKHEY Yi». TTDGKKYYFNLNTARAATCHOTIDOKKYYFNTNTFIASTGY TSINGEHEY YE TIDGEKYYFNLNTARRAT GWOT IDGKRY YFNTNTY IASTGY TI INGEHEY YE « TIDGEEYYPNLNTAEAATGWO TI DERRY Y FNTNTY TASTGY TT INGKHEY Yé.KoA با Fk kok she لذا ندا تدا نا نما ما oh Sk ذا ها كذا ندا نذا اننا «be أن لذا نذا he اتنا كد أن اننا يا ok الما ل ابا لا ا ااقا ؟ LYONKFLTLNGRKY تقو 5 015772217117117 211775714013177 Yeo, وان لزنتو نسمتتقو50 17177 601770711607577372217 71770671101 FAFANTDANNIEGQATLYONKFLTLNGKRY Yio. 371011757 21172611101 FNTDGIMOIGVFKGPDGFEYFAPANTHNNNIEGOATILYQNKFLTLNGRKLY Yio. FNTDGIMOTGVFKGPIGFEY FAPANTHNNNIEGOAT LYONKFLTLNGKKY Yio. ور I SE دي ارد د دو اا اا اا ايد قد اود دي الي لانن لاو اك اليا . ددن ان ا كن كد ok د ا ا : ميل اي SS i ع علد جاه I جاب لا ا EOE-م0١- YEGSDSKAVIGLRTIDGREYYFNTNTAVAVTGHWOTINGREEYYFNTNTSIA بك YEFGSDSKAVITGLETIDGRKKYYENTNTAVAVTEROTINGKKYYFNTNTETA Yo oq YEGEDSKAVTGLRTIDGRKYYFNTNTAVAVTGHOTINGKKYYFNTNTSIA Youu YFGSDSEAVIGLRTIDGERYYFNTNTAVAVTGNQTINGEEYYFNTNTYIA You YEGESDSKAVTGLRTIDGKKYYENTNTAVAVTEGROTINGKRYYENTNTYIA Yo «ou اما جلا ERA ARR RRA AAA مل ARIF AAA RRA AAA AAR جل RAF ohh علد عل عل hhh x dw STGYTIISGRHFYEPNTDGIMQIGVFKGPDGFEYFAPANTDANNIEGQATIR Yoo.STGYTIIEGEHEYEPNTDGIMOIGVEKGEDGEFEYFAPANTDANNIEGQATIR Yoo.STGYTIISGHHFYEFNTRDGIMOTIGVERGPDGEFEYFAPANTDANNIEGQATIR Yoo, STEYTIISGRHEYFNTDGIMOIGVERGPDGIEYFAPANTDANNIESOATIR Yoo, STEYTIISGRHFYENTDGIMQIGVFKGPDGFEYFAPANTDANNIEGQAIR Yoo.SORE EE I SR لم الم د SE مار نا ليا i كنا كنا كنا كن انا ألم ان ER ون أن نا ليا نا تن لا تا تيا نا تنا اننا لها لما ليا YONRFLYLHDNIYYFONNSEAATEWVTIDGNRYYFEPNTAMEANGYRTID Yl.» YONRELYLHDNIYYEFGNNSKAATGWVTIDGNRYYFEPNTAMGANGYKTID Yi.YONREFLYLHDNIYYFCENNSKAATGRVTIDENRYYFEENTAMGANGYRTID 6 YONRFLYLHDNIVYYFGNDSKAATGHATIDGNRYYFEPNTAMGANGYRTID Yao YONRFLYLHDNIYYFGNDSEAATGWATIDGNRYYFEPNTAMGANGYRTID Yi.» ل ل ل ل ا 2 MEKNEYFRNGLEPQIGVFEGSNGFEYFAPANTDANNIEGQAIRYONRFLHLL Ye.NENEYFRENGLFOIGVFKGSNGFEYFAPANTDANNIEGQAIRYQNRFLHELL ١5 NENEYFRNGLPOQIGVFKGSNGFEYFARPANTRANNIEGOATRYONRFLHLL ٠ NENFYRFRNGLPOQIGVFRKGPNGEFEYFAPANTDANNIDGOATRYONRFLHLL 75 ٠ NENFYFRNGLEPQIGVFEGPNGFEYFAPANTDANNIDGOAIRYONRFLHLL Ye.FR dk kk kk كي أل كا يا تي أن kk . EEE SE EE كن كن اننا دن دم لي ا 8 Fook اند لد ok Kok ل كن ok Wr ok kX GEIYYPGCRNSKAVTGHOT INGEVYYFMPDTAMARAGGLFREIDGVIYFRGY TY.GKIYYFGONNSKAVTGEWOTINGKVYYFMPDTAMAAAGGLEFEIDGVIYFEGY 5 د GRIYVYFGNNSKAVTGWOTINGEVYYFMPDTAMAAAGGLFEIDGVIYEFGY 7 GEIYYPCENNSEAVTGHROTINSKVYYFMPDTAMARAGGLFEIDGVIYFRGY TY ou GRIYYFGHNNSKAVTGWOTINSEVYYFMPDTAMAAAGGLFEIDGVIYERFGY ا FA de de ded de de Sk de Ad ok عل Wok Rb kk . EEE hb A I I ا SE ادم اق دي كا ان اق EEE جر انيه لم اه اد كن يد ا0577466 الاي (تعريف الترتيب tals ء ١ ؟ 8 AAR DGVRARGIYG (تعريف الترتيب رقم: 5 { DGVEARGIYG مالالا (تعريف الترتيب رقم 4 » 5110453 (Vv DEVKAPGIYG لأ (تعريف الترتيب رقم: sve 0291 082 DGVEAPGIYG وألالا (تعريف الترتيب VY tad 00196 { kk عل جا dk kk +—YAY- () شكلMSLYNRKOLEKMANVRFRTOEIBY VAI LDALER VHNMSENTVVERY LKLEDINALIDIYI ٠ MALVNEKQLERMANVRFRTCEDEY VAI LDALEEY HNMEENTVVEKY LRLKIINSLDDIYT 1» MSLVNRKYLERMANVRPRTQEDEY VAT بع لاتوت HNMSENTVVER LX LEDINSLTDIVY ٠ MALVNEKOLERMANYRFRVOEDEY VAT LDALEEY HIMSENTY VERY للدم دع تاه شتا 1» MSLVNREGLEMMANVEFRVOEDEY VAI LDALEEY HNMSENTVVERY LELKDINSLTDIVI ب Koh Ak RE RRR كي دي أو انيد أ AY . ا I Er i J J RE اد دي OF J در AT ادن ديد لد اياي أي لد لاد انر اليد أو SE ER أ ادي I 3INQRRD YY » لبتقم LUTEVLELINKNL TPVESNLHF VI TGGOT لاطت لاتق ع2 الا VY + املو يد LY TEVLE LEN LEER NLA PVA I GEO TN DTA INC انط تك ا ارت الت ع لجز DY DTYRKSCRNRALKKPKEY LYTEVLELENNNLT PVEXNLEFVRT CGO I NDTAINY INQWRD YY» DHE SGRUKALNEFREY LVTEVLELKNNNLTPVERNLAF VE ISCO INDTAINCINQWED VY » DTYKKSCENKALKKFEEY LY TEVLELKNNNLT PVEXNLHFVH IGGQINDTAINY INQWKD VY. جر لدي وراد ddd دن ااه اليد الم قي A AREA FTAA SAAR TIAL VARTA dr اليد دي تاد ااي AAR ESI لما AH FAL EI ARR VRSDYNVNY FY DSNAFPLINTLERTVVESATNDTLES FRENLEDPEFDYNE FFRERMET IY YA» NS DY NVRVEY DS NAF LINT LRH TV VESAINDTLESFRENLNDPREDYNKEFREBMEI IY YA» RAFL INT LER IVVESATNDT LES FRENLEDFRYDYNKFFRERMEIIY YA عت VRSDY RNY FY YNSDYNVRVEY DS HAF LINTLEKD IVESATNDTLESTRENINDPRFDYNKEYREEMEI IY YA VHS DYRVNVEYDERAFLINTLKKT IVESATNDTLESFRENLNDPREDYNKFVEKRMETIY YA kod A kok ل ل اا A kX N الال dk لاك + اها ل Ak ل + .+ ا Hk : بن كد SR الي الي دن د ادا اد ل ل I iE ER ل EEDRONE INY YRAQREEN PEL IDDIVRTY LANEY SRR IDELNTY IRRS INR I TONSENDY Yi» DEOKNF INYYRKADREENPELT TDD IVY LOONEY SKEIDEINTY TERS LNK ITONEGRDY YE. ل باع انعو قا لا باط مروت IDDIVETY LANEY SKE DBELETY IRESLURITQNSENDY Yi» 021017 711777702175077 IDDIVEIYLSNEY SKU I DELNSY TERS 117775 ؟ ويه لدبا التو اط YH TOREENPDLI 203717775117830 061371525 017722 د ؟ بصن ERE عن يد بر أ ايد اد نا ل جد الوا نا اند أ اباي ذا الجا أن يدا ددا ا أي انا اد اند اتا انها دا [EER EER تن يدا تدا ني يي انير ليدا وعم ضعي جع بام ينم ا لصاوي ال DT LRT SALKE م فقا اط از بتكو SEN LY ع 5 ماك SALKE I COMYLIVIMLEGIOUILFES ل شط ةوالتل الث Ve ل Too قع1ط 013575273177704 فق 520197557759217 Yeo وعد ع 25230 بترئط بكم الاج لانتانتدة تتا تم مففف 7717 211757793557727 لا ا الما ااه مال دما ** dk a ke Ak ليا كن دا انا أن لها دا نا ما اا ادا اناا hk ARR RR KK أن نا RE Fk Fp كد ا عام221125377770717 EAT 11171 125751010570881 نت ل عمام فق 2532771707717 IMKYKEY IFEY TSEHFOMLDEEVGSSFESVLASKSDESRIF مك RKP SSVIVDFHEMTRLEAIMEYKEY I PRY TS RHF DMLDEEVOSSFRESVLASKSDKSEIF Vi TERR SSVIVIFWEMVE LEA TMKYKEY I FGY ISEHFDMLDEREVOS SFESVLASKSIESRIF The TEKPESVIVDENEMVKL EAT MEY REY I PHY PS RHF DMLDBEVOESFESVLASKEDKSETY Ys or أذ دا ايا ام يد ايد اننا ص ين اد ا heh kk dk أن د نذا bd ةدا ++ بن اد kk dk kk kd Ak + مدخ ام ال لم راح ل ل اج حا لالبك SSLODMRASPLEVRIAFMSKGI INQGLISVEDSYCANLIVEQIENRYKILNNSINPAIZE دا SSLGDMPASFLEVKIAFNSKGI INQCLISVKDSYCONLIVKQIENEYR I LNNSINEAISE SSLGDMEARPLEVRIAFNSKET INDGLISVEDSYOANLIVEQTENRYK I LNNSINPATSER £Y» م عع مع يله وما SALEDMEASFLEVKIAFNERGT INQGLTEVKDAYCaNLIVKOI ERPYR I IRQCLISVRDS YCANLIVRO TENRYKILRNSLNPALSE £V 1422 اكيم 3 الا تت 885 و د الم قثن دن ندا اناي ديا اند اها انم قر دي اد IR الي تي د ايد لد الو دن ل ا الج دي د ان الم اف دن ان أن اند الم دي أن ال اد رن ل ا ا ل ا ل ل 1DNDFNTTTNT FILS 112110132117017 FP EDVKTTINLIGPEAYARAYGD 4» DNOENTTIRTE I DS IMARANADNGHFMME عرص LRVEFFPDVR TT INLSGERAVARAYOD fA.BRDPNTETNT FILS TMADARATNG RF MME LGR Y LRVEFPRDVKTT I NLSGPEAYARAYGD A»££1A—YAY- شكل *(ب) DRCENTTTMAF IDS TMARANADNGRE FF MMELGEYIRVEFFPIVETTINLISPEAYARAYQD A ONDFNITTHAF IDS IMARARADMGREMMELGHY LRVSEPPIVETTINLSGPRAYAAAYDD بذع ESA أي د ا a عن 2 XXX EH AF IFFT FAIL كين ET AIL TE AIIA TRAIT EF دير د اد FT FAITE XE FH LLMFERGSME IHL IEADLRNFE I SRTNI 30S TEQEMAS LHS FODAFARAGFEEYKENY FE 04 LIMFHEGAMNINLIEADLERNFEISKTNISQATEQEMASLWSFLDARAKAQFEEYRRNYFE © ¢ + 248 جرع متا مجو رمعم مج دق لسعو اموه LDMPKEGEMN IHL IEADLRNFEISKTNI م5 LIMPEEGIMNTHLIBADLRNPEISRTINISUETEQEMASIWIAFDDARARLQFERYKENYFR 5 4 سانانا ادام ممم 112 قل 5117177305707 LEN FEI 2ر77 2321177 1 ال م لاك OE بن wad ليا ليا ايد FL TR Fwd لني أي انا اليد AL انيد أ أرما اند ايد اجر ألما IF AAAI ادي أ اند ا اق ايا ادي نيا اد ادي انيد أدج ألا IAAL أي اا اتنا ال ا GALGEDDNLDFSQMNIVVDEEYLLEKISSLARSSERGYIHY IVOLOGDEISYEAACKLFAR بدك GELGEDONLDPSONIVYDREYLLER I SE LARSEERGYIHY IVQLOGDEISYERACNLEAY Te GILORDDNLDFSON IVY KEY LLER ISA LARSSERGY 11171717003017 SYEARONLEAR 5 GOLGEDDNLDFSONTVVDHEEYLLEK ISS LARBSERGY IHYIVQLOGDKISYESACNLEAR Tir GSLGELDNLDESORTYVY REY LLEKI SE LARS SERSY THY IVQLOGOR ISYEARCHLFAE 3+ ARF ابي كيرد ال لد د يل ALATA ألما ALAA PF امن انين أل ايد ALLA LA ادي أدب ندا XL EAR HAITI ALRITE فى أن أي أن TEYDEVLEQENIEDSEIAYYYNPGDSEIQEIDKYRKIPSIISDRERIKLTFIGRSEDEFNT 1h لطن 0517201772032 IAYYYNPCDGRIQEI DEY I PEL ISDRPEIK LT FIGHGRDEFNT 558 FEY لتخا ارا قلق IEDR I AY YYN PERCE IQRIDRYRI FST ISIRPRIKLTF IGHGRDEFNT 10 TRY RSV ابوت رو IE DS E TAY YY NEFGDSEIGEIDEYR IPS TISDREKIRLIFIGHSEDERRT 15%» 172705177050172 0357 AY YYNPCDGCEIQEI DEVX IPS I ISDRPHIKLTFIGHGRDEFNT 0 ل ل ا RE ل ل EE EE I A كاد اند اله الع RA كاذ أن الك أن ألا لد اذا لم لما نا اذا لا I نذا اذا انا انمث لديا أي A SE انا دن اذا ادا أي اننا انا RA كذ 5791701709577 SAAT DLANEDI GPUS الابما لت 117277 7111701173375 ا ٠“ 072231705 15715733 ت DEARBDT SPRITE INLLGONMF SYS 1117217 رار VY م 011773101751375 كا 532731177773717 711171327 012320153215375 2ق DIFASLDVDSLETEIETAIDLAKED I SPHSIEINLLGCRMESYSVRVERTYPGRLLLEVE YY + DIFAGLDVDALETEIETAINLARKED TS PREIBINLLGONMFS YSVNVERTY PGRLLLRYE VY. dow RAR : WF kk RA ان أي RR 3 ERA A كا انا A ER Ih I لآذا دنا نا أ نا انال اذا اننا الى فا اللا : اتن أ ب د لال . أ نا ند تن NR ل ابلا DEISELMPETEODSTIVIANQYREVRINSRGREBELLDHBGRENWINKEES ITIRKDI SBEEY تجح VA DRISELMPSISCUSIIVEANDYEVRINSECRRELLDESGEWINKERSI IHEDTESREYISE YA, DEISELMPAISODET IVSANGYRVRINSEGRRELLDHSGENINKEESTIRDIZEREY ISTE Vi. DRVSELMPSISCDS I TVEANG YR VR INSECRRELLDUESGEWINKERS I IEDISSKEYISF YA DEVSELMPE ISOLA IVSANQYEVRINSEGRRELLUESSENINKEEST IKDISSKEY IEF YA.KK . HH أ يدا اد اله نا HAA أيه جد ادا PFT ألما قي انا انا انا أل AIAF FLAIR LA اتير انح ني ألم HF ايد أي اما الي لي اياتب أ ايا اليه تي FAAS kx MPRERKITVESENLPELSTLLOEIRNNSNSEDIELEERVHMLTECEINVISNIDTQIVEER Af NEKENKITVRSENLPFELS TLLORIRNNENS SL TELEEBRKVMLTECRINVISNIDTUIVEER AL. NPKENKITVESKNLPELSTLLOE IRNNINSSDIBLERKVMLIRCEINVISNIDTQIVEER Ad NERKERETIVRKSENLPELSTLLOEIRNNSNSEDIRLERRVMLARCEINVISNIDTOVVEGR Ad. NPRENKIIVESKNLPELSTLLORIRNNENS SDT RLEEKVMLARCRINVISNIDTOVVEGR AL. WH اا لي لها اا RAAT FSLRIRITESIRIIE SY أي لني ألما ألا EPRI R EY LARLY 2 HARRIET RII Ew LR H بن قد باق IRE ومججمسق 7017705773757 211710711153730 IEEARNLTSUS PRL 275 ISDALCDLEQUNRLEDSHFISFEDISETDRGFAIRY A os لطا INV فظ قا لتقة 2 ISFELNISETDEGES IRE 1 « 3117 تار وات تله IS 177171017777153 215217305 ببق PRL IRS ISDALYDEROORELERSHF ISFERTLETREGF SIRTF 232137357117711 IEEAKSLTSDEINY IKNEFRLIES ISDALYDLEQUNELEESHFISFEDILETDEGFSIRE 4 لا لي رن كد يد انها بن لع الاب انا | لنا اننا ما لها ندا قي ا ل لا رات ند ين د ذا انا العا اتا ند د انير ل اين تنا زد اد ا FA KA REIT RRE RAY 3 ERE—YAE- شكل ؟(ج)INKETGESIFVETEK 527211117 ZK IKGT IFDTIVNGELVERKVNLDTTHEVHTLN 31 INKETRESIFVETEE TIFSEYANHI TER ISKIRGT IFDTVNGELYERVNLDTTHEVNTIN 40 IMERTGRS IFVETERTIFSEYANEI TER TAR IRGTT FOTVNGELVEEVNL DT THEVNTLN 4% IDNETGESIFVETERAIFSEYANKITER ISH INC TIFDTVNGKLVENVHNLDATHEVNTLN مق IDHETGERIEVETERAITSEYANHITEE I SKIKGT IFT VNGRLVERVHLDATREVNTLN 91. + : dak KARA ا اه لاه EAD H ERE EE JER لتم أن ايا كا ل ا ل Eh ار كي أن جد الي اي اي RR كي لمان ان a ER ون د ا لها NE SKESLONLAVAMRVOVYAQLFSTEGLNT I TDAAKVVELVITALTETID راقو تقح AAFFIQSLIEYNESKESLENLAVAMEVOVYAQLFSTALNTITDAARVVELVSTALIETID Ya ¥ AAFFIQSLIEYNS KES LENLSVAMBVOVYAQLYSTSLNTITDAARVVELVSTALDETID 7 ٠ AAFFIQSLIEYNSSEEALANLSVAMKVQVYAQLFSTCLNTITDAARVVELVSTALDETID Ye ٠ مك١ STGLNT ITRDARKVVELVETALDRTID رتور AAFP ICS LIRY NS SHE SL ANLEVAMRV VY لال لال لال EEE IE ERR EE لا ل EE RCE SE + 4 ةل ال 4 SERRE EEE ER EE EER EE ER ER EE Ea LLPTLSEGLPIIATIIDGYVSLGAAIKELSETSDPLLROE IEARIGIMAVNLTTATTAIIT Yo A LLP LaRGLPIIAT IIDGVSLCAR IXELSETSDELLROE IEAR IS IMAVNLTTATTAIIT ١ As LLP LSEGLEI IAT I IDGVSLGAATIRELSETSDPLLRQEIEARISIMAVNLTTATTAIIT Yo Ay LLPTLOEQLEVIATIIDGVSLGAAIKELEETSDPLIRQEIEAKIGIMAVNLTAATTALIIT Yah بخ LEPTLSESLPVIATIIDGVSLEARAIHELSETSDPLLIRQEIEAKIGIMAVNLIAATTATIT ١ fe dod A A ا اط : ايد ادي اي أي اد الحم لي ادي اي ا اي أت اد الي ند أن أ اد اا اد لاد لديا دن ال لا لد اخ انم كي أي أ أكي أو اجن الث لاد الي لاد الف الا لا ال اين فيد مدا د اد الا لSELGTASSESILLVELAGI SAS IPS LVIRELVLADKATKVVDY PERVILVETESGVITLLD YY 66 SSLGIAZGEIILLVPLAGI IACI PELVNRELVERDKADKVVOTFRAVSLVETREGVETLLD ١١ SSLGIASGESILLVPLAGL SAGIPELVNRELVLRDKATKYVDYFREVSLYETEGVETLLD 16 SSLGIARGPATLIVPILAGI SAGIFALVNNELILRDEATEVVIYESHISLARSEGARTSLD YY i. 33135125737 ارت 21257 SAGIFALVINELILRDEATEVVIYFSHISIATSEGAFTILD ١٠6 جحل حل ددجا RX IHR الدج + م ل ل لال الدج ++ ل د الا gwd ال لج لحل يلم ؟ 3 DRIMMPODDLVISETDFNNNSIVLGECEINRMEGESSHIVIDDIDEFFSARSITYREPHL ا 7 ل تمد مجم قط برو 3ه 16037 70 01 ار ضوع شا علط MNS DVIS HCE INRMEGCSSETVIDDIDHF FEARS ITYREFHL ١6 27 ل لاتقو اش ا YY er افق عو 7ج مق افرط موق ور 5ه 7 DEIMMEPQDDLVISEIDENINS ITLGOROE من YY لقق 00307137772 711115771617337 25127 اتج اا تاج Ivy ندا جنا ادي الما ألم ان اتن انين YY YER نر اا جد لم ان ELLER اد اي RR . AAAI FF كين kk لان اد Sek ERR FRR NEIY BVLEVOHEELDLERDLMVLPHAFNRY لالجو كا PCLESLENDGTRLLDRIRDNYES ١ 6 AIYDVLEVDKERLDLEKDLMVL PRAPNRY FARE TCH TPC LARS LENDGTRLLDRIRDNYEG ١ 54 SITY VLEVOKERL DL AK DLMULPRAPNRV FANE TCH T PCLRSLENDEGTRLILDRIRDNYEG 55 SIYDVLEVOREELDLSKDLMVLPNAPNRYFAWETCHT POLARS LENDGTRLLORIRDNYES YY, STYDVLEVORERLDLSKDLMVL PNAPNRVEANETCWTPELRSLENDGTRLLDRIRDNYES YY.WERE EEA ا ان د الاي ا ال EFPIA اي ادا وي اجن لدان أن أن كنا ادن ألم FPF IRF FT RAI TARE RPE EEA RATER YNEFYWRYPAFTADALI 11 ETN IRINLDSNTRSFIVEIITTEY IREKLAYAFYGSS ١ RE YWRY PAF TAAL I TT LEERY ENT IR INLDSNTREFIVETITTEYVIREKLAYSFYSSG YY.EFYHRYFPAFTAVALT TIL PRYEDTNIRINLOSNTREFIVEITTTEYIRERLAYSFYSEE YTV « FF YHRY AFI ADAL TP TLR RY EDT ID INL DEN TRSFIVEVITTEY IRERLSYSFYGEG ١774 EY HRY FAR IADA LITTLE PRY ED TR IR IN LIAN TRETIVEVITTEYIRERLSYSFYGEG ١5 أن الا ا لاد لاج اذا TAF F ELBA نيا انا انا اذا ا دا ألا آنا HRSA PL ف اا ايا اننا ألا ألما لا ا الجا ااه يخا ادا FAL اند XXX ليا الي ل EXER لذ أذ لماGTYALELEOYNMEINIELSESDVRI IDVDNVVRIVTIESDRIKEGDLIFGTILETLSIEEN ند STYALSLEOYNMGINIELAESDVHI IDVDNVVRDVT IES DR IKKSDLIEGILITLEIREN TVA.GIYALSLSQYNMEINIRLSESDVHIIDVONVVRIVI IESTRIKKGDLIEGILATLAIEEN VA.— \ A اج (JY شكل GTYALSLSQYNMNINIELYENDTHVIDVDNVVRDVTIESDEIKKGDLIENILARLETEDN ١ مخ GTYALSLOQYNMNIMNIELNENDTHVIDVINVVROVTIRSDEIKEGRLIENILARLATEDN YHA. ERE a لج نا EE EE IE SE EE ER لدان افا ادا اها اا ند EE اد لد PE EE ننه تاتب ١ 6 اتيس 7 5و3 70335177 7187 و15 173733331737 1ت THINS 6 مجو لت اف 70ر10 جات ارق التاق رت ور ترق 17 اا تت YEE, ق[لارتئ 57و13 7037575751 لاقلا و 33 117371331137737 17 تا KITLONHE INF SGTLNGGNGEVELTFATLEGINAVIEVOLLOARSYRVLISGELETLMANG ١5٠ KIILONHE INFSSTLNGGNG VS LT PSI LEGIMAVIEVDILLOKSYKVLI SCELETLMANS YEE تن تيا نبا لي ند كد كت لم د لذ EE EASE ASAE ELIE NE REE EERE EEE EERE RRA ASAE ER NHIGGRIDY IGFRSELQENIPY SFVIGEGKENGFINGITRESLFVIELPDVVLISEVYMD ١ NHIGUKIDY ISTRSELQENIFY SFVISEGHRENGT INGE TRESLEVERLPRDVVLISEVYMD ١5م NH IQORIDY I SFNSELQENIPYVEIVISEGEENGT INGE TRESLEVSELPDVVLISEVYMD 12 «x NeVQUKIDY ISLNSELOENI FY SPMDDECGHERGF INCE TKECSLEVERLSDUVLISEVYMD 18 ea NEVOUKIDY لزيا لحارم ل بدا ريق لانت اياي مرا قت يرا ترق اناري رمرم سرع نعط لزنا تلت لمات Y8 vs *+ : +++ E NER ل الدج A RE SE IE SIRE SE SE SEE بار للا با بلا اا لا لالم الال لمالا ل لا لد به IRLRSVALDES ١ لكي تو ار قار قال DRKPEFGYYSNNLEDVEVITEDORVELILTEYYLEDDINYe. لمسمسعة7 5 1فت2 امسو الاتقادة 7 اا تار الفا 710113 تتا تر 3 2511535375 19% مسصدي تع العوعمو لت قرت دا لماجا لالاوت 7771017112 231570377311777 RSKPLEGYCENDLEIVEVITRDDOVI ILTOYYLADDIKISLEFTIQUENTIRLNGVYLDER Yo كم ل IRLNSVYLDER عون ا IE ISLS FT وان لاوا ل NSKPLECYCSNDLEDVRYITRODVI الجا نيان الا ال eR kkk Rk oR ER : £3 3 ER الي ايان اليا كنا KAR KA x RR 2h RR AIR KN Whe : IRS IFVNFLOSNIKF ILDANFIISETTSIED ١١ 213117117305145 لالت YAY. 02777133125250 2171177311717 قال تفلت تا 15 05 53 3177لا GVAE YOY. ومو و مت رصتقم ل ات ترفو 277115 I KSI لزت ارد LMS موت اجر ترج ار ابت ش37 6 ودج رض 77 اا 50511 و2771 وغ لياق لبلا IMS قت 3573 ابت قفنت اد ا ا ا ل ل لدي ل ا ل ل x ين تينب اند تدده اد د د د اد FRA ل اد FRER نب أن ااي دا ارود راي ل تي بد لدان اند ند اند د د اد د د لد ل ل FRFICORNDNIQEYPIRFNTLETNY PLY VENRDNMIVE PNY سا1 بجوي رجو رت YA. PREFICOERDRIQPYFIHFIILETNY TLYVENRONMIVEPNY DLDDICDISSTVINPSQKY YAY FEFICOENDRIQPYFIRFNTLETNY TLYVENRONMIVEENY DLODSCDIBSTVINESERY YA. FEFICORDNNIQPYEIRFNTLETEY TLYVEMRONMIVEENYDLDDIGDISSTVINFSQRY YA FEFICDRDNNIQPYEIKFNTLETEY PLY VGNRONMIVERNYDLDDSGDISSTVINFSQKY YHA أي ادي لا دي دا ا oy ألا أبن آلغ الها لما أنه أنذا ادا اننا ندا نا كنا ما اي ا AFTRA اج الها اليا ERA TEXTE Hy ليا الها كنا أذ كد أن kkk اننا تن تيا كن لها 03568 112311770787 177771177757777 0 ا 201 1 الت ااا FRVIVLDANY INERINVHINDLAIRY ١ 117310171177177 5011713 37لا ]و١ لمجقيع 10717 قور 2 جرع بد رورس مر بط 17 2217277 لاز لات بات تتلا بع TERR INININDESIRY ١ اوور يز نر قوط يروز ورا تعر IRI عم I TS PNY تحكيديان نات تلاط LYGIDSCVNKVITEPNIYTORINITRP IVEANNTYPEVIVLDINYISEKINININBLSIRY ١: نا دا تنا نا mi ان اما ايا FX 2c لد نيا انير XIKF ITS اند ذا ايد اند aE دن اط ا نذا دا ها ادا CXF HELI AHH انا جه ها ها أنيا اجا AER EDR TLANKLEFPNFSDRODVEVSEITLEFT YA بار بطم 7ر017 251172 145115 ال أتوان ااا وا TLANRLSFNFEOKODVEVSEIILSFT تجار "رتل7 YA 3:387 37730077717522 ا اكيت ا رم ارا دي بات ل ااه 1537 7707 مان GVRIRETNVIRSNTISDEISFNTSDEQIVIINRVISTET ١ 11320773705 DEI IMESTOEENKVEGVRIRFTRVERSKTISDEISFNPSDEQIVRINEVIITET ١ 7113117353 الاب اتاب اا لال خا + حاط ees ak حال د الا اج RRR RR RAY ج ةج + ام-056- شكل ؟ (ه)25577173137 03813111721117 كا 711177073 1ر705 لا ارتو التفافلة لاز ارات لامر تلاق امت فلا231 INNFOMMVEGLIYINDSLYYFKPEVIINLITEEVIVE YA POY YELGLIGY DLGLVSLYNERFY ITNNFEMMVEGLIVINDS IN YFERFFVRNNLITEEVTVE YA, FRY YVEGLLNYDLGLI SLY NER FY IRN OMMVSGLVYINDSLYYFRPPIRNLITEETTISN YAY.PSY YVESLLNY LG LIS LY NERY INNFGMMYSGLVY INDRLYYFRPPIENLITGETTIG YA, ER ES Pw oe wk okie 3 EEE SR ل ددا اننا ال أي te اننا أن a ورد انا H EERE A وان نا اننا الا ve FARR تت . مواد . xPME INGSAAS IGET I IDDRNY YFNOSGVLOTGVISTELGERYPARARTLDENLES ١ ٠8 الات DRY Y FRE INGAAS TORT II DNDRNY YFNQSGVLOTGVIS TRDG FRY FATANTLRENLEG YAY. FNP INGAAS IGET I I DDENYYFNSSGVLOTOVIEATEDSFRYFAPANTLDERLES ١37 لالط DORY FNP NGG AASVEET TI DERN YY FSONGVLOTGVESTEDGFEYFAPADTLLENLES YAY ٠ DORYY ENF ONGGAASVEET I INGKNY YP SQNSVLOTGVFSTEDGFRY FAFADTLDENLES YAY M Fok wR AR KA تنا كذ اند KR KKB أل x . FOR HAR KAI A KR . قدا ايا ل الف RK . ذا ROR RAW : كدالب دان لد تن SI مانن ل EEEEAIDFTGRLIIDENIVY FODNYRGAVEWKELDGEMEY FSPETGRAFKGLNDQIGRDYRYYFE ١ بخ EAIDFTGELI IDENIVYFODNYRGAVERKRLDGEMHYFSPETARAFRALNGIGDYRYYFR YA Ax ERIE TGRLI I DENY YPDDN YRGAVEWEELDGEMEYFEPETGRAPKGLNQIGDYHYYFN V&A, EAIRFTERLTIDENVY VY PEINYRAR TENG TLRUEVYY FATDTORAFPEGLNQIGUDREYFN Y 3A» EAIDFTGRLY IDENVY YFODNYRAATEHOTPLDDEVY VY FSTUTCRAFHGCLNQISDDREYEN YAA« RX اخ حال ب EER PIR ةا i ا ا RA REE AE NE #*#* wR ل ok RARE Ew A v XkSDGVMORGFVS INDNEHY FLDSGVMEVEY TEI DGRHEFY PARNSEMD IGVERTEDGFRY FA Yo» 8 ADGVMOESFVSINDNKHY 15ت GVMEVEY TEL DEKE YFAENGEMQIGVENTEDGFRY FA Yr Ee ATGVMOKGFVE TRONEHYFDDAGVMEVEY TEI DAKAFYFARNGEMDTAVINTEDAFRY RR 5 ناب SDC IMORGEFVNINDETFYFPLDSSVMKSEY TEI DGRY FY PARNGEMR I GVENTADGFEYFA Yo io SG IMEEGFVHN INDE FY FODSAVMESGY TRI DGKY FY FARNGEMQIGVINTARGERYFA Yd.FRE اتناك تلا دنا ل ل ل د ل ا اط بل . اننا لد نا تاليا ا A كنا كنا نا لان RR + دن اتن أن ماق ادي اا ل ل ا RY كن اد ايد أن اننا أن كم871512 SYSGILNENNR IVY FDDERTAVVSWRDLEDGEKY YEDEDTARAY جا YY oo HENEDLGNRRGEETSY SGI LNFRNE IVY FDS FTAVVGHENLEDGESRYYFDEDRTARAY IG ١١ HENEDLGNEBESEEISYSSILNFNNRKIYYFLDSTTAVVERKDLEDGSEYYFDEDTABAYIS 7 BELEDLGREEGEALSY SGI LRFNNRIYY FOLDS PTAVVGWRDLEDGERYY FLEDTARAYIG YY vo HEDEDLGNEEGEALSY SGT LNFNNE I YY FODEFTAVVEHEDLEDGARYYFDELTARAYIG 7٠١ Few dd ke دا قدا كي دا RRR ايا انوا انها RA ede sk Sh hd he se dO ادا اننا ااي dk ek ايد ادا ذا لضا اب ek ob oR A كذ ان كي عا تيا اند دLRLINDGEQYYERDDGIMOVAFVTINDRVEFYFEDSGTIESAVONTDONY FY IDDRETIVEIG YY.LSLINDEQYYINDDSIMOVEFVTINDRVEYF SUSI IRSGVONI DENY FY IDDNGIVRIG ٠ LOL INDGOYY مولا IMQVEEVIINDEVEYFODSGI IESGVONIDDNY FY IDDNGIVOIS YY.IRI INDGRYYFNDSGIMOIGFVI INNEVFYFSDSGIVESSMONIDDNYFYIDERGLYOIS YY.IS TINDGRYY ENDS IMUIGFVTINNEVFYFEDEGIVEAGMONIDDNY FY TDENGLVQIS YY 0s FARROW oh RR IR ١ أن الباق اي New BAR a كد deh hk XN كن > oh AR RR kh لمان ند يدا ما RR71 5 DEY RY 77ر1 3725و 1ط 277577712737 055 176 VEOTEDGYRYPARANTVNDR I ري ل لال بتري اي بانرتاج تدم بحو تار PIR TOWIYDMERESD 1 ؟ ٠ 775771177222177 237307733173723 77 175 الام تاحرط م الحا نحو TYCOAVEYSCLVEVER VY YFEETY TIETGH I YDMERESD ٠6 VETS DA YEY 22171217117 الت حقو SGLVRVGEDVYYFGETY TIETENIYDMENESD 7٠ HEE RA 6 + AERA FTA EIAXRI د + + +» RAF دج > > » + + ل الت »+ با TRAX XT I ehhh Edd لاله ل & xRام-لام؟- 6 : بر ؟ ؟ عي 372111177711507 لترتة ا 4ر2 165 الل ات مط رت 1ل وات مر ترط ارت ادن IMRTGLI SFENNNY YFRENGEMOFGYINIED YY A و1 الا INL IDO 6ه 211 الت الت KYYPNPETKKACKGINLIDDIKYY PDERGIMRTGLISFENNNY VEFNENGEMOFGYINIED YYA دخ KY PD FETRRAYKGINVIDDIKY YY FOENGIMRTGLITFEDNHYYFNEDGIMOYGYLRNIED TY KY YF PETKEAYRKGINVIDDIKY YFDENGIMRTGLITFEDNAYYENEDGIMOYGYLNIED YY A. kk : & ok : rode ok اللا : Wek Rk » doko dh kok xk dk ob : dekh od kok kh : * ok > + : ok kkk واه ل de ob : Seok & MEY FORDGVHMOIGVENTPDGERY FPAHONTLDENFEGES INY TGHLDLDERRYYFTDEYI YY i, م FN TI PDGF RY FAHGNT LDENFEGEI INYTOWLDLDERRYYFTDRYY YY تلد وميم تق MEY KMEYFPGEDGVMO IGVINTPDG FRY FANON TL DENFESES INY TGWLDLDERRYYFTDEYI YY 46 REY PEERS IM I OVEN FDO FEY FAHON TL DENT EGES INYTEWLDLDEERYYFTDEYT YV 6 RE PYPSEDRGIMOIGVENTEDGFEY FAHONTLDENFECESINYTOGHWLDLDRERYYFTDEYTI YY i. kk ألما تا ألما يدا ألا نيا RR Ra Reh kA ال كنا A كنا RE ألما نا آم RAR RE RE RR ألما Kx ok : oh dh xR ER . لما EO Tr —~ واج دارج : TF v باب a . oR i SER! PA بن * YY AATGSVIIDGEEYYFDPDTAQLVISE (تعريف الترثيب رقم (Toe YY AATGEVIIDGEEYYFDPDTAQLVISE (تعريف الترثيب رقنا 0463 17511) AATGSVIIDGERYYFDPDTAQLVISE 5 (تعريف الترثيب (Trad; AATGSVIIDGEEYYFDPDTAGLVISE 5 (تعريف التزتيب رقم:7ء (R20291 اسم me > يي احم يمحي ب » ال ب Wa 227563171107775 77136 (تعريف cui ill رقم:؟كء (CD196 بد دنا لي الي اي ال كنا كي Sh او أي د الي لان لم كي اك ايد اند د أن لا لاد اا لأ نا—YAAN- Re J Yuen 3 Aa ْ > |B دي ىا ١ 2 1] EY 1] ا اير 3 1] 4 ل I I ١ KEEN T= 0 د © بيه سل من gw © 3 را ba و ve ro 5 - SAE SE سج ل STE >> نا Ta - ro © © or > 37 owe i if 5(lj: شكل Toxin بدون Toxin B DM T™ meee ميكروجرام Ve % +L) eer A JF «ق شكل 4 (ب) TedA 8 wi wi + + C wi TH T™ wt TM TM ا Te م : ل اا 0 كبلودالتون 676886 قوط »0 الب الا ل 1 Rea BR hae ؟ ١ YOu [esas Toxin] صكر fea ١١ tas ates Van ميكر وجر أم] Toxin [طفرة SH Es wl Toxin 5k (TMم4 IS NY © Ted A Ted B wi ™ wi TH ابد »ا عا »ا لا ال لد الف nositel إٍ | اا ال اYY. كيلودالتون اانا بت ا سم ١+ ؟ كيلودالتون N Co ل ا aN الم ع ؟ يل دالت ٠ كيلودالتونيا RET ال د كيلودالتون a اا اس ا . ا و ا ا ا ا ااا ا اا ا ااا BE eases لين ا اا لق ا ١ كيلودالتون ا 0 ا ا TL 0 ا منتجات انشقاق تحلل بروثيني ذاتي* “wi نوج بري (TM طفرة Toxin-؟4١- ١ RE TedA MN vo ¥ SE © الم بيع ثلانية A طفرة 8# م خمررتحهن1 نوع بري 04 Siem EEE EE EEE EE EE EEE EEE I iy SON ايا 4 A 414 > 3 ey A Vox ف BEES فح وهو وس ala مقار ن 1 3 | بن : (AXEC,) Toxin A Obs v- = | \ ْ 1 ا i . 1 8 1 أ ٍ: م عر يلثم 1 1 ل إْ A ا 8 Be = . : . اا اص RENAN TNO EEE NER tov ee} NR 8 Yaw التركيز (ميكروجرام/ ملليلتر) TedB MN «xX ل ‘ oy . A \ 1 » ا ا الم ا ان ا داه ١ ا ال لا 88 : 1 بي = A VL . N = EN 3 *_طفرة 5 ثلاثية 1 i AY i om 3 or & pi إ X 8 نوغ بري 1011 * حل قف 1 \ ا et " Moy x on خلية فقط 1 ا Oise : \ L بي و ْ 8 0 {(AXECqy) Toxin Jas * 8 N bY = A سيلا إ He H 0 مم اا 8 صقر 3 3 Posie a8 N Tey ® ty, ¥ «hea A ١ . ص 1 . § a it التركيز (ميكروجرام/ ملليلتر)شكل v 2 ذا TARY KY * طفرة ثلاثية , ض 1 ض | | - ا لاست اها VARY. x fan Ba : 3 : | WX aw ض 1 na “3 \ م روجو .وك aaa) 2 A : IN EE ض XN [CA : 1 Un ا ض 37-7377 - 1 " : ض= £. 5 |ّ (ميكروجرام/ ملليلتر) Logo التركيز - = حا 2 ًُ 8 :7 سيا ETT : - - 5,0 hf % 7 RS EC 50 AD ££1A—-Yay- A شكل <> د ان لحم A طفرة ثلاثية م % سك ¥ . x 813:01 مضا PADS - 2 ا الا اا ا سيق Pah Wt يدور S05 § Thi A & ١ ماكر ١, vo SE اله me لي ابد بأ eerie FON ب 3458 4 الا RAR IR ا ات اليج AY 001( مضا PAL © = NE vA dh TAL 25+ اللا EEE ل#المععييميم ou mAb (AL254A00.20) 5 x tavern الدج 8 x دا الات FAR روي وقد تف © 8 ألا اج اج و .اج + EY {Ab “+4 مقارن مما إخلية 4 3 + لل جم . N “ 7 قط Toxin مقارن « } a _— NS 2nd vy} 3 + ١ ” } ; “oo (ميكروجرام / ملليلتر) ™ A تركيز B طفرة ثلاثية ا Wem V0 SN PEE EE EE 0 يا الي A 1 ve N ١ Hod 8 طخط ES% . X gee ie ee lei EY . . bo 1 م اج Vex MN فقط بدون طخ TMB م سد Re B { Ye 3 } مشكد PAh = fa Ny TRIE 3١١ wo ا 28d Adit مقارن F يل Toxin مقارن « ب Sa 3 8 8 0 \ v, Yeo (ميكروجرام/ ملليلتر) TMB تركيز—Y4¢— شكل ؟ 1 0) اا ا لاا \ ee SE a. SN a \. 0 ل اا ا ا 3 ععغغ i LL - \ جا : DN 0 : ب اا ااا الام i; 8 بت تالاه = RTH AN - wa El Cc ¢ RD RR Naan La a aa ll. “= A = 07 © aa ع ا—Yqo- ٠١ شكل ٍ Ce 477 h) TREE i 1 1 X YAL) ْ ¥) { * ) 3 * ا : + ا : Yuasa ْ: { 9 AY سم ا $ : 3 | : * 56 ا 1 ٠ 1 د« ٍْ * * i 3 : 1 i + . Yous i * *. * : 8 ٍ * * ا * : لمملا « ميخ يا لمحتت إٍْ حك ERR « لح DORR لبد ينا GOR : Va الأسابيع he fA NY hm £ N كا he fA NY ee ANYشكل (hy ; ل : A * 4 *« ٠» (YYIAY) (1&0) (AEa2) wg Ba : + (| 4 سم ب > LEER BC أ ٍْ : ¥ + * حب i RN SE : * مك * * . : ١ + : Yaw * ¢ : : + متي $ i : 3 ِ* جحي : A x ‘ CDR 1 a ; & 1 Yau E + + : * كاب : Re EONAR +. =e ١ . 1 : يي Yoo ٍْ 2 fA YY ١# صفر hea +4 A AY YE da 4 A YY YE ل ٍٍ الأسابيع مجموعة 3 TAL yam مجموعة ؟ شكل ٠١ (ب)لي . ل (Y-7¢) (EAT) Tanned na KN * Eg Ba | | ل ' + + .+ : i ES 0 : 4 FS م i ١ alam : — + مح : 2 va : .+ + * إٍْ 3 i ب 3 FF * : ف i * = * مم تسن مسو A الحو ميد مجو جحي اح إٍْ NS " 8 # ام ؛ صشر Jha EA YY YE ja fA AY YE الأسابيع Ac gazes 2 مجموعة ١ AL. gana Y-vav- VY IEE sae - Toxin A: ب :(vray (TAY) 2 لميير را ST, )3:7(rea Ted ar TE لال و : 0 . * + - x * : LR BE 3 : 3 3 Pe ope § : ض = 2 إٍْ ا LE 3“2, ١ 0" ANN ا حدمي } م : ضفر YY Yaa + م IY YT Bad A YY WYلسسسسسسسست . ايسسيسسسسييتي مستسمسسسيسسمسست الإسابيعمجموعة ؟ مجموعة ؟ مجموعة ١ Toxin 8 - مضادعدم ض AVES s {MM YY) ٍ لو 4 جو ال ا )١١63( م17 HEE لقال SOPH whee & ¥ . . : : 1 جو :ْ : ! أي و ولا 4 a ١ : ١ : : : مع 3 الا ay ْ : | : » ل الممحححظة. a \ . ; NAAN ANNAN RDN ~ ١ : :cn صقر EA IY ١١ sha fA YY ١١ taf A YY 4 سسسسسست ابممبسسممسسسةا لبببستكتستب ” الأسابيعA AL gama Y مجموعة Yc مجمو-م4؟- (Hy Jes ومع ع ع م م مع ةم م ةج مع ةع ع مح ةع ع مج ةع مع مج ةع مع مج ةع مع مج وو Yaa onan JUSS ; ' ب + و ووو | واه سوم د BET مم بره 7" $ 0 ار 5 ٍْ اسح | 3 3 | «: .ل . 8 | : > | : Nie ; ممم محا Vo. \ ' 1 : : ٍ ٍ ٍ : ; : :i . . . . تخ أ 7 م صقر م صقر م 8 صقر الا سابيع شكل (RY Cs ® | ليميا مش I ا 1 ْ IR : ١ 5 ْ § ٍْ د ا 3 3 بهم CTT +“ | 3 0 : ل 3 5 + و جك 0 Kk ا :ْ 7 i : : 3 he ! مم7 : ض : i Veo ١ لا pS : يبب : + ميج ES ممما م .با : va | A vy 3 صفر H A صفر A £ صدفر { لأسابيع 3 dr مجمو ¥ ic Ae : ic مجمكل + م 1 | 2 2 2 2 i 7 0 ال Aw He SERS of Ti Con 3 1 a a a Ris se wo wa we Wi2 Wis WIT 8 3 ii . جموعة ؟ جموعة * EC 3 : اسل AEE LIE S— ا : As بأ An تسسا ا As 3 ىق ما اليه ما ال 1 : إْ :1 : ؛* i - 8 a 1 fr Ye fs 0 i Ye : > سسا ب« غير محصين | + TY غير خيس PE ين محل : ضفر x ¥ gE pg ey صر زا N : J HS " 4 5 - ¢ ِ ١١ 9 4ه + ١ 4 EE Le :| ؟ صفر TE EAL 7 هش الأيام بعد العدوىا Yo Ka مضك A Toxin ص Yar eax تع ومع ل تت يمو القع RE | 0 A. ب + ذف قد :+ ٍ EN | ERE +خو+ة SEES A ض 3 io oq Ft i i | + .1 3 1 ض ; Vee :ِ + : حل لمهي BOSOM ANE NNER EASIER لمحجمم ممحجمة NOON | \ eee 3 ١ : © اتصفرة ؛ © Ray ؛ ؟ #صفرة ؛ YY صف الأسابيع مضا B Toxin Yuin ea A (YYIYY) ْ ; (YY) 1 | َ" oe furs } Yea 0 . . § * i (Y 3 A) H : 4 wa ge + , ' 3 : 5 ا تح الح ١ اا gb سس 3 a Yeas Tag ٍ 3 إٍْ . | 2 إٍْ * + | Fa أ 8 ْ مهمد دنا 4 مها 0000CK 00000 000K NPN ad 200000 ,3 ٍ - 3 تت صتفر > ؛ ؟ 3 Se ؛ ؟ 1 ta ؛ + ِ ؟ صقر ١ لأسابيغ AL gama : مجمو ac ؟ مجمو gana ¥ AL عه 3٠ \ —_ اذ شكل (hs مضاد Toxin A BY, 0A4 > * (oY, 0A 6 1 « {£1,34Y) (YAY) . 0 ) CRRA)! {(}12% 4) . "م 1 لمم .توا TE IE ME + ’ ' عات 7 ف ض H —~ مجم + * Yo ene ٍْ ? ) a i « 7 A 3 op e vt 0+ t م ٍْ a ب Lt 5 * 0 7 ٠ | 3 يي # ا ? ¢ * 5 ' x Te tt A ب 8 it Yeor + ب * = 3 ١ 3 i + N ty 2 جد : i * - Q Yer! ١ ٠ ' تن ا odo 4 + 4 3 Yo A oe or "د + 4 TAY Sha tr : © ؟صتر ورم 4 * gall Ja TEU ANTRAT © 4 > AIRY مجمو عه io gene + مجمو ds ؟ مجموعة ؟ مجموعة٠ \ — اذ شكل + ={ B Toxin Sea * ل (YAEE2) TV.YYY * * ALLe (TY J 1 ا FNRI OD SARA 1 7 رخفت ١ 1 ( 0 ¥ SREY جوج وج فأ 4 + R L « iN * 4. 2 1 3+ . + * ب $ * هت : ee LE حم ١ و مهم * ب 4 . 0 ++ + 2 ل و و يو * بر م + 5 : 3 عي + » 3“ al 0 * ’ * + + ¢ i ed 1 WX د Va + He TT MN : 3 7 ~= * ¢ م og 3 Shs H + : oe 14 1 ¥ ¢ وأ ,3 heals od hal - + = ا 3 احج : ARE Fy g : CR 7 7 7 : : 1 1 حا : pr 5 : : 7 : v 8 8 امت : 1 1 3 OX A YY ع م أسشرلاام ٠3 : ١ #صشراتم FES ا#اصشراام 5 4 + ba FET A IY hat الأسابيع مجم J + de jana Y ip sane ids FRA ode عه©, ٠١7 شكل {muk) متغيرة FEES 383 سلسلة IMKLPVRLLVLMFWIPGSSSDVVMTHTPLSLPVSLGDQASMSCRSSQSLIHSN GNTYLHWYLOKPGQSPKLLISKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEA EDLGVYFCSQTTYFPYTFGGGTRLEIKRADAAPTVSIFPPSS (77 (تعريف الترتيب رقم: متغيرة AL سلسلة MYLGLNCVFIVFLLKGVOQSEVNLEESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFINY WMNWVRQSPEKGLEWIAEIRLKSHNYATHFAESVKGRFTISRDDSKSAVSL QMTNLTPEDTGIFYCTWDYYGNPAFVY WGQGTLVTVSAASIRNPQLYPLK PCKGTASMTLGCLVKDYFPGPVTVTWYSDSLNMSTVN (VY (تعريف الترتيب رقم:_ Ad ٠ _ YA شكل Ty + WwW 4 0 & ل« amos od Hae ندم إٍْ ا RE 1 JRE Rooas00n000000000000000000000008 a | وإطاقم © ا 0 \ & ABS-33 Nn ST 1 5 ا HEA E ضيحت #مي لاسي ا > سث تتام وا الس لصوي الا 3 FET ا 880-22 ©“ ced a a EE: 0 Coes & 3 PP 3 = Ex A ca 8 TUTE اووس ال ا ARGS * متي o RN 1 a Ld rE 8 : 3 & i Ce x ge الي 3 0 3 AOS & : Re A «wR Ras x hae م Fs ةم : وج : ال : pS — § Sousa Rb #امخقضات مقارن) +( A Seine & صعر > 8 o Tos A مر 0 ~3% ¥ 14 * > jot URN اح Is * ادا 0 Y و44 ُ »} 4 ER مج الل ١ ١ (مقارن التق ~ 4 1 J J ا ا ا : و0 ل اليا Toxin A معايرة مضاد (4xECs0 ¥ ows الا الح roan <add إمفارن خلية [RI 0 Mwy SY_ Ad مج vq شكل ا |[ اميس a Se Epitope 8 م Epitope 4 تت 1 1.48 يبب > i ب ليحي ا “0 ْ oN م 7 FERN A Led “SN re Pp 5 ب أ م IS I Me ب اس ل الال 6 9 >“ ب“ ( مقا ا me , مسا متسس \ [Epitope] N JE ES Te EEA 1 Ep tops] ا Y.AE |( ٍ و : 3 PR 1 H 1 الا N ! x, é : Ne H © بذك 3 ! En ا 1 لضي é a : Nod | ل وس" : J اس ستتسس سو و Epitoped EY 4 x 3 . 3 AY i 1 ل 2 3 } 0 3 مس Rata : 08 الب 1 J A IN Ne /Bpitope 2, ¥ 21 8 م 0 ال ب ا EE ب ا 0 مي | أ« | سر زر ل امسر E ” Epitope /Epitopeb_v. a _/ 7 3 لهات { YS E ! es ممست Poa w : 1 : Pc ™ \ Ya.Fi 7 i YY. 3 1 م الل p 0 A Lo 0 الح Na ea Nan a a } ere a - \ ; The Lo ANY نم م Ce_ Ad ٠ h —_ 0 ؟١ شكل أ vo SREY Ye : 8 ٍٍ + - Ee : Sw A مك Rab # : 8 Ay وحده3-25ث ا ا ا * > a 1 0 جع ¥ * Re RN 0" ا 3 } ¥ 8 ْ المصحي w Xd EX § ا ال المت ل ا ا IESE IFN ءا »# هق ا BE الا : 1 CASTE Ys erd # زيم 1 Eat عي ** 0 seed 1 EB Ea 5 4 :ٍ 0-0 ; ee RE w 1 i a > N t + : 3 الي WW RY = h! جء + I BE ا م & * * 3 8 ٍْ كا اس ag i الللتدالحت حب لحت : 0" اد ا د اد ل ةا Be gy Yee © : 3 SIN J : 1 َ ES صر > ١ : 1 : Tee esd © Ya 3 & 8 Y X. 0 Te « ٠١ انرا بلدا .دا .ةق بيغ .جا * FTIR wr TEE Wh T= ات د“ Se (موناطعك) ل = Toxin A © A I~ 3 Re eevee > A A AAT تح لاحت TA AAA AAA A AAA AAA RA AAA RR A AAR A AA_ Ad ٠ 7 _ )ب(٠١ شكل م - . ae br tag p - ur of tow A65-33 تخفيفات من + mAb A3-25 براسطة Toxin A تعادل 1 Say, XY, 0% : : ee : ~ ; LE] 0 ل ا ab ل ل x مضاد م تخفيفات )+ مقارن) التي Rabe > : 1 ١ ب "0 LAE, xy pees = فقط A 3.25 « ا ا اد ا 1 88 Delray = Yeevl Tobey, 4 I © Peel STEEN 1,8 Sass 0 8 Xa soot © Tig 9 اللي مم , * A 3 HESS Ee ا . i 8 كا ممع x + بجي + 3 = EB Years Nl 4 a WR efor بيت لس Av a UR #طة سيق يي = Ed N R _ Dark xv Lew VE ¥ ¥ 5 & 3 Sh a “ RES ؟ + + .+ 3 5 3 قرز - 8: > he) 3 ب عبج LIN + ْ لج لضا و4 ia, Ya, Ve tm, SEA < ~~ راح ا“ . i A . ohn “ ا ال a2 Tov AS 43-25 حت تخفيف (XE) ققد Toxin As aad *_ Ad ٠ A — )ج(٠١ شكل هيا 4 22 عها . م ٠: ar ) N a AB80-29 تخفيفات من + mAb A3-25 براسطة Toxin A تعادل 3 Bas ¥ i” Ye بجلا Do Fn A اع ع N tT مضاد 4 لخفيفات )+ مفارن) Rabe 1 المسسيت سد : ممست سس سدسم تمي ددحت حلفي E لج : 8 > + وه و كر 3 CX seas 8 مدج + A 3 35 W 3 RN الت a EE CNRS 0 LO . ا ب ب إْ ERNE + Rae ec Yond لاج ا A ب تت ند Ya x} +. be] a 3 Ea on NEN AEE SE ik SU د عبت - 3 1 Rg رس 8 RN “> # م 0 # Fs ا لدج + و ء ف علا rl 3 A 8 ١ ٍْ DER fe - د بت fig ARI ! ES 1 سو يي ine 9 ب Dx oxox ل .حا ّ 1 جا ْ لا ااه بي 1 : . . . 4 حسف 22) F 3 fa Ya X A} د hS 3 N Tay, by Ya + A Xe HRCI ا اللي ل ا يا م قط ) تلك ل Toxin سخ A ANS hee BRD لمر جد تجاجم 2 SHEE Cs om x.Ladd ER 1 يج N_ Ad ٠ q — )(؟١ شكل بواسطة مصل مرجع و 35 مختلفة Toxin B تعادل A * ١ EERE . Toxin B مصل مرجع * ٍْ 859-3 « - vod De [SLL IE I oc age Dy x ا "NE 3850-2 « = EE ل لج 88-28 = *# od S RS 8 N N “ae كر x on ars ب و | AN oS ب BR ads مقارن | Wg, ix RLUsY + x رفيا 1 ا NEE ا 8 Yan الحا a LA NS Be TE - 4 \REERE | hi SRT.RE OETA N فقط Toxin مقارن | "a Co ْ .: : ٍ : RL.Us 3 vx, صفر Y Hd 1 A 6 Ate sl) Sina تخفيفات جسم.١م شكل ١؟ (ب) تعادل Toxin B براسطة mAb 138-26 + تخفيفات من 3859-3 h 2 «+ #* ج خ Rey إ: TN saa 3 58-260NET vgn x As « دي * ا« Ti (VE) 59-3 8 نج ال YY REG LR (ra) 8583 م Leow ov ov oad Ws EN { ١ 0 & 1 ٠ : y ١ وق ٍEEN Ca AY LLء 93ق8 (1 17م حب سسTe Ne LE Tein 5 dia اد ابن Toxin B 8< ولاك حي SU w بالط sy x «oT» ورا Yoon od SES فا © Load da مقار لي a نه قوط . RLU Y + XV, 800A ' ضكر 3 8 ¥ تسل تخفيفات mAb 88-26 (لوغاريتم )-١١؟- حرا YY جسم مضاد STB 3ه رع يري 0 ل 95 ساعة MOTE LAYY elu 1 5 YY aRacl 2348. 0 الس ب > Rao يدرف كل Chom rats EE ل غير CREE 0 0 و1000 باتك > ب يض Raed ed 4% nonglacosylated ال ل ا ال ا } اميا Sant a os ست عا ا AGH Hoses Bonone set : : 0-8-0 المتممكة اللوااا Nant nt لممحا SR Nae :-؟١١- (yr شكل Tobey وأ الا 2007886 IE E.R ey . NN 8 TN مان سي a \ » 5 و + 3» N “SN A “8 AY EY 3 يأ = A 8 ب ا Dasa WW 8 3 حي 4 ل sy jes 8 po § | SE سكل Yay . Tey ‘ fay . 2 ‘ Ty Vey . تخفيف م١ TSE CARTAN (YT شكل - i Al 3 ب WT 5 د لس 200601770005 Tk « XX 3 el ol © 3 R Ny > أ 8 RE a N ENE i \ NE 8 سد ١ Sara XY ال X 86 ١ ا + + ة + N الي I TE ااال = AY >< 3 وص : AN SN Se \ ج لي + + يه + .دج 8 AeNN. . . Ag « . مله مس .جا SEN Whee < hel 0 ل N Vy N الاح 2-4 0 my 0 1 ب 0 أ 0 ع“ قية-؟١- (YT شكل TAL اذا ١ 0m 2007070/ NAP10/70 N : NW 1 1 اساسا ةا i” ب ب Yaw vas مدو S =i N a < - | \ يسا : Ty ox : NS 1 AY EERE ¥ يا 1 8 ب : HB AN Ba 8 : ين ابت SSR a ا RY TNR ّْ ES ae متا a © Ny Moony 1 4 HE Ain مح 0 X ; Qo A ل IRE - 8 م Ye 1 = 1 جد . 5-4 8 Tey ٠ Vay بي تخصضيف FY شكل *ك TAS, wy, 2007302/NAP11/UnK2 : Ne EE NN Yew enn : بحا NN NN IX : Nis SRR A —, : A الهييط 3 Xo Ny ned : bY \ ; TeX * | خا [| ل On ا ot WN : Ni 8 : لط .سا الس لي #1 ب Yay 0 نا 0 ia Say * Tey x Ye dish JA-؛؟١؟- شكل (a) 6 20078387 ا ١ اذا وصفر 1 : رن ! I 8# 8 المسظة i Dey Toren 8 6 8 8 لس E NN : Yu ss 55 6 = AN YY \ إْ ا >< : [ON AON : - \ © 1 ب oe | 5 أ“ EY 1 4ح ب يج عا ءا .ءات لذ ٍْ SON AN hen wif “ ee New Se Ko 1 1 : ا SN وخر د REE إْ لتحت تت لماه التسدد مدا لت دا ال د ا الا ال : ب Ya 0 م % 2-4 0 Ye Yay ٠ fay /١ تخفيف تخا 2007686 وه تل 3 Yo x صفر 4 لجو ان ان ا اال 7< SET : WW RY ب ٍ لكا ل ل ٠\ . 8 : \ > : : 2 حك : ed EY bY : سم 0 ; * > : 9 ض AY X مده د د و و ته RY : Wy إْ \ Ng اس : TE EE Ee ERS م - s 1“y. و سا ok ب م ب oa 0 3 13 2اف > (TT Jes ; اب NAP1 /2009292 سا١ دا #صفر أ ا ان ااا 1 ARN N ا 1 N 8 د = IEE EERE) § RN ّ - 1 | ~ يا 1 1 fo x \ yO 1 8 1 x RN ماه Eos و Ds VON Sg ل“ } : A NN 8 ّ| ا oii se سه ناك سالا ْ سس سس سس انا # > 6 wr : - & : ’ = 1 ٍ i BS ¥ الها N “Yo. 2-4 a د 0 Voy ١ تشفيف on شكل {yr 7 200 سح TRY, ١ N = 8 : 88 مسل< يالا سس 1 1 N |. ا 8 NY : Youve naod WR aN > NN SEN >“ A 0 | = “© ٍ - oe : 8 AY حا : حك > : ل % 1 ا اد فى + و د رات AN Rnd 1 . . : ١ الح ل BE “ا عون مه lier oo ode م الا : , ; : . لذ صفر / & R kt = . تت 0 ٠ Buy خا AR ٠ Tey ٠ H ١ ب هم 4 .م١ (BT شكل RE م اتا 1 بذ 200914177 : 8 : ع اي : ل ARR x, : NR RN NN essen NO 3 vexed ب انبا ب N ص 1 Xo 6 لل ٍ تت 0 wad : 8 83 a & | \ bY 1s EY ْ ا N Se xox vou = \ > 0 : X : 8 : ا متام مم مانا 6 X Wag, . SH 1 + 0 psd ال ب 5 مم 8 : A 8 N a : # J. see wos جيم سخ oi ١ با اسل ااا : 8 ¥ 3 > % 42 ’ 7 * Y ~% ? * =X . ٠و ا * : ~% ) تحْقيف 1 شكل ؟؟(ي) - 2 2) 7 37 + اها بدا صفر ا 2005022/ NAP3/53 ْ : AN : > ا 8 EN aa 8 oy N 0 يمل ااي Wad Ny Yea ar ده ook EN ERNE ' حد 5 | By = ْ 3 ص : RAY Dex جاه 5 \ 1 ْ لا 0 : HE Ria oi 3a 8 eR sore ف إْ NN م ON pe) NEN > الات : = AE Yayo tay, Oy, ey, Yay, Pe «a A+١ 7- (yy شكل 1 Sass 8 1 أل الح ااا ا د ركد نس 2006376/NAPY/17 0 8 HS 1 aa ِ NN } RX . ١ EERE = ا 8 8 NYX X RRR ددس اسن :2 0 ت: ES- | AYin ٍ \ أ : لاحلا ond * د د ؟ء وات W ض AN, ٍ يا he : : \ ب 4 age oy Bec FE. : ال د اسح الس د يسيج ض x ألا 0 أ Yo ¥ Tey ٠ ١ 0 5-4 ٠ FTE ae A .© شكل (hye a 4 0 - 2 NOH I NT Sy )رج < =e (OB Is )( ر \ © Nid LC AN, Sa ماد وصلات عرضية وسلات عرضية متخلفات Gilus AsP بين الخلية ضمن الخلية منشطة NHS شكل Yi (ب) © ا م ا اب وس الوم ا بس - 0ط .9 1 0 اا 0 -————————— 0 LL 3 WJ ب مواد مجمعة Glycine شكل Yi }={ HN 6 إن 0 4 0 ب ا ب re ™ FN HN el Lo - 0 0 ا 1 ألم ب متت wT مواد مجمعة Bela-alanine الاسدذاافد شكل Yo Ne = By AR )( يغ ابر و حاط خا السب ممع لموضيرة 8 Send ا Ee oy > > FN wos Nad NE Ni ad beta-alaning Hs \ بنشط موك مجمعة NG Beta-alaning وا 8 0 احج 8 8 ا ” OW Je 0%] ae NH نبا لل i < 3 “ا ا Epomns | 2 “ا ON A Ne ا سس 0 ل RD) LL NN RR RRR AS RN INE REE iii | ؟ يي مدي RRR ea aaa ENC وصلات © Adds وصلات عرضية ٠ متخلفات طيخ رمات بين 4 0 1 4 je ! Ax NHS @ 0 « 4 RI i ™ 8 Mee He NE, 1 حلا ٍ موتعاير . مواد مجمعة Glycineمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161478474P | 2011-04-22 | 2011-04-22 | |
| US201161478899P | 2011-04-25 | 2011-04-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA112330472B1 true SA112330472B1 (ar) | 2015-11-02 |
Family
ID=46085103
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA115360698A SA115360698B1 (ar) | 2011-04-22 | 2012-04-21 | تركيبات تتعلق بتكسين دفيسيل كلوزتريديوم طفري وبطرق لصنعه |
| SA112330472A SA112330472B1 (ar) | 2011-04-22 | 2012-04-21 | تركيبات تتعلق بتكسين دفيسيل كلوزتريديوم طفري وبطرق لصنعه |
| SA115360697A SA115360697B1 (ar) | 2011-04-22 | 2012-04-21 | تركيبات تتعلق بتكسين دفيسيل كلوزتريديوم طفري وبطرق لصنعه |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA115360698A SA115360698B1 (ar) | 2011-04-22 | 2012-04-21 | تركيبات تتعلق بتكسين دفيسيل كلوزتريديوم طفري وبطرق لصنعه |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA115360697A SA115360697B1 (ar) | 2011-04-22 | 2012-04-21 | تركيبات تتعلق بتكسين دفيسيل كلوزتريديوم طفري وبطرق لصنعه |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (13) | US8481692B2 (ar) |
| EP (4) | EP3549949B1 (ar) |
| JP (8) | JP5917682B2 (ar) |
| KR (1) | KR101667837B1 (ar) |
| CN (3) | CN111647059B (ar) |
| AR (1) | AR086199A1 (ar) |
| AU (6) | AU2012245904B2 (ar) |
| BR (2) | BR122019017005B1 (ar) |
| CA (1) | CA2832712C (ar) |
| CO (1) | CO6801643A2 (ar) |
| DK (2) | DK3549949T3 (ar) |
| ES (3) | ES2742823T3 (ar) |
| FI (1) | FI3549949T3 (ar) |
| HR (2) | HRP20231631T1 (ar) |
| HU (1) | HUE047085T2 (ar) |
| IL (8) | IL270779B1 (ar) |
| MX (1) | MX347521B (ar) |
| MY (2) | MY168205A (ar) |
| NZ (1) | NZ616035A (ar) |
| PE (2) | PE20181334A1 (ar) |
| PL (3) | PL2699587T3 (ar) |
| PT (2) | PT3549949T (ar) |
| RU (2) | RU2592686C2 (ar) |
| SA (3) | SA115360698B1 (ar) |
| SG (3) | SG10201602668VA (ar) |
| SI (3) | SI3505531T1 (ar) |
| TW (6) | TWI701257B (ar) |
| WO (1) | WO2012143902A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201307818B (ar) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2054044B1 (de) * | 2006-08-02 | 2014-07-23 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | Arzneimittel gegen lct-vergiftungen |
| MY160201A (en) * | 2008-12-09 | 2017-02-28 | Coley Pharm Group Inc | Immunostimulatory oligonucleotides |
| US9598472B2 (en) | 2010-09-03 | 2017-03-21 | Valneva Austria Gmbh | Isolated polypeptide of the toxin A and toxin B proteins of C. difficile and uses thereof |
| SG10201602668VA (en) | 2011-04-22 | 2016-05-30 | Wyeth Llc | Compositions relating to a mutant clostridium difficile toxin and methods thereof |
| SG11201402375VA (en) | 2011-12-08 | 2014-10-30 | Novartis Ag | Clostridium difficile toxin-based vaccine |
| AR089797A1 (es) | 2012-01-27 | 2014-09-17 | Merck Sharp & Dohme | Vacunas contra clostridum difficile que comprenden toxinas recombinantes |
| EP2888283B1 (en) | 2012-08-24 | 2018-09-19 | The Regents of The University of California | Antibodies and vaccines for use in treating ror1 cancers and inhibiting metastasis |
| US20140081659A1 (en) | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Depuy Orthopaedics, Inc. | Systems and methods for surgical and interventional planning, support, post-operative follow-up, and functional recovery tracking |
| BR122016023101B1 (pt) * | 2012-10-21 | 2022-03-22 | Pfizer Inc | Polipeptídeo, composição imunogênica que o compreende, bem como célula recombinante derivada de clostridium difficile |
| TWI615158B (zh) * | 2012-11-06 | 2018-02-21 | 拜耳製藥股份有限公司 | 多肽之調配物 |
| US9493518B2 (en) * | 2013-03-14 | 2016-11-15 | National Health Research Institutes | Compositions and methods for treating clostridium difficile-associated diseases |
| EP2968508B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-04-27 | Sanofi Pasteur Biologics, LLC | Antibodies against clostridium difficile toxins and methods of using the same |
| AU2014257172B2 (en) * | 2013-04-22 | 2019-01-31 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Clostridium difficile vaccine and methods of use |
| AU2014277981B2 (en) | 2013-06-14 | 2019-06-20 | Sanofi Pasteur Inc. | Compositions and methods of immunizing against C. difficile |
| US9717711B2 (en) | 2014-06-16 | 2017-08-01 | The Lauridsen Group | Methods and compositions for treating Clostridium difficile associated disease |
| WO2016012587A1 (en) * | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Biosynth S.R.L. | Glycoconjugate vaccines comprising basic units of a molecular construct expressing built-in multiple epitopes for the formulation of a broad-spectrum vaccine against infections due to enteropathogenic bacteria |
| US11434264B2 (en) * | 2015-02-13 | 2022-09-06 | Quanterix Corporation | Immunoassays for differential detection of clostridium difficile |
| US11185555B2 (en) | 2016-04-11 | 2021-11-30 | Noah James Harrison | Method to kill pathogenic microbes in a patient |
| US10688181B2 (en) | 2016-06-27 | 2020-06-23 | The Regents Of The University Of California | Cancer treatment combinations |
| US20190211377A1 (en) * | 2016-12-22 | 2019-07-11 | Roche Molecular Systems, Inc. | Cobra probes to detect a marker for epidemic ribotypes of clostridium difficile |
| BR112020005631A2 (pt) * | 2017-09-28 | 2020-12-29 | Pfizer Inc. | Composições e métodos para eliciar uma resposta imune contra o clostridium difficile |
| WO2020201985A1 (en) | 2019-04-01 | 2020-10-08 | Pfizer Inc. | Compositions and methods for eliciting an immune response against clostridium difficile |
| US20220313809A1 (en) * | 2019-05-10 | 2022-10-06 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Clostridioides difficile tcdb variants, vaccines and methods of use |
| WO2020231930A1 (en) * | 2019-05-11 | 2020-11-19 | The Texas A&M University System | Protein inhibitors of clostridium difficile toxin b |
| KR102376876B1 (ko) | 2020-04-09 | 2022-03-21 | 대진대학교 산학협력단 | 무독성의 클로스트리디움 디피실 독소단백질-단편 및 이의 용도 |
| WO2021226330A1 (en) * | 2020-05-06 | 2021-11-11 | Albert Einstein College Of Medicine | Agents to prevent tissue damage from clostridium difficile infections by inhibition of the gut-damaging bacterial toxins tcda and tcdb |
| CN111755068B (zh) * | 2020-06-19 | 2021-02-19 | 深圳吉因加医学检验实验室 | 基于测序数据识别肿瘤纯度和绝对拷贝数的方法及装置 |
| EP4168032A2 (en) | 2020-06-19 | 2023-04-26 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions against clostridioides (clostridium) difficile and methods thereof |
| WO2023175454A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Pfizer Inc. | Methods for producing an adjuvant |
| WO2023232901A1 (en) | 2022-06-01 | 2023-12-07 | Valneva Austria Gmbh | Clostridium difficile vaccine |
| US20240189410A1 (en) | 2022-12-13 | 2024-06-13 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions and methods for eliciting an immune response against clostridioides (clostridium) difficile |
Family Cites Families (110)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58216123A (ja) | 1982-06-10 | 1983-12-15 | Kazue Ueno | 抗血清 |
| US4689299A (en) | 1982-09-30 | 1987-08-25 | University Of Rochester | Human monoclonal antibodies against bacterial toxins |
| US4713240A (en) | 1985-04-04 | 1987-12-15 | Research Corporation | Vaccines based on insoluble supports |
| US5358868A (en) | 1987-11-24 | 1994-10-25 | Connaught Laboratories Limited | Genetic detoxification of pertussis toxin |
| US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| US5599539A (en) | 1989-10-31 | 1997-02-04 | Ophidian Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for clostridial botulinum toxin |
| US5919665A (en) | 1989-10-31 | 1999-07-06 | Ophidian Pharmaceuticals, Inc. | Vaccine for clostridium botulinum neurotoxin |
| US5601823A (en) | 1989-10-31 | 1997-02-11 | Ophidian Pharmaceuticals, Inc. | Avian antitoxins to clostridium difficle toxin A |
| US5578308A (en) | 1990-02-12 | 1996-11-26 | Capiau; Carine | Glutaraldehyde and formalin detoxified bordetella toxin vaccine |
| US5231003A (en) | 1990-05-11 | 1993-07-27 | Cambridge Bioscience Corporation | Monoclonal antibodies specific for toxin b of clostridium difficile |
| ATE161967T1 (de) | 1991-04-22 | 1998-01-15 | Massachusetts Health Res | Verfahren für das screening von plasma-proben für einen effektiven antikörpernachweis gegen respiratorische viren |
| US6221363B1 (en) | 1991-07-11 | 2001-04-24 | Baxter Aktiengesellschaft | Vaccine for the prevention of lyme disease |
| EP0692974B2 (en) | 1993-03-29 | 2007-05-30 | Pfizer Inc. | Multicomponent clostridial vaccines using saponin adjuvants |
| MX9701683A (es) | 1994-09-06 | 1997-06-28 | Galagen Inc | Tratamiento terapeutico de enfermedades asociadas a clostridium difficile. |
| BR9509903A (pt) | 1994-10-24 | 1997-11-25 | Ophidian Pharm Inc | Proteína de fusão proteína de fus o solúvel composição de matéria célula hospedeira processo para gerar uma antiotoxina neutralizante dirigida contra toxina tipo a de clostridium botulinum anticorpo processo para purificar uma proteina de fusão recombinante derivada de uma toxina tipo a de clostridium botulinum processo para gerar uma antitoxina neutralizante dirigida contra toxina tipo b de clostridium difficile anticorpo processo de tratemento processo para gerar uma antitoxina neutralizante dirigida contra toxina tipo a de clostridium difficile composição processo para vacinar um individuo para produzir antitoxina neutralizante dirigida contra toxina de clostridium difficile processo a detecção de antigenos de clostridium difficile em uma amosta processo de purificação de toxinas de clostridium difficile de uma cultura e processo de generação de uma forma dosagem sólida de uma antitoxina de ave dirigida contra uma proteina de toxina clostridial |
| US6743430B1 (en) | 1995-03-29 | 2004-06-01 | Richard E. Parizek | Multicomponent vaccine containing clostridial and non-clostridial organisms in a low dose |
| US5610023A (en) | 1995-03-31 | 1997-03-11 | Lee Laboratories, Inc. | Method of purification of clostridium difficile toxin A and production of mono-specific antibodies |
| DE69610106D1 (de) | 1995-07-07 | 2000-10-05 | Oravax Inc | Toxine und toxoide von clostridium difficile als schleimhautadjuvans |
| JPH11510793A (ja) | 1995-07-07 | 1999-09-21 | オラバックス インク． | 胃腸病に対する鼻腔内ワクチン接種 |
| US5919463A (en) | 1995-07-07 | 1999-07-06 | Oravax, Inc. | Clostridium difficle toxins as mucosal adjuvants |
| WO1997009886A1 (en) | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Gerding Dale N | Methods and compositions for prevention and treatment of clostridium difficile-associated diseases |
| JP4224136B2 (ja) | 1996-07-12 | 2009-02-12 | ファースト オピニオン コーポレーション | リストベース処理を用いたコンピュータ化医療診断システム |
| CA2264810C (en) | 1996-09-30 | 2010-07-27 | Embrex, Inc. | Method of producing active immunity with vaccine conjugate |
| US20100267012A1 (en) | 1997-11-04 | 2010-10-21 | Bergeron Michel G | Highly conserved genes and their use to generate probes and primers for detection of microorganisms |
| DK1005368T3 (da) | 1997-03-10 | 2010-01-04 | Ottawa Hospital Res Inst | Anvendelse af nukleinsyrer, der indeholder ikke-metyleret CpG dinukleotid i kombination med alun som hjælpestoffer |
| US6299881B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts |
| US20050106157A1 (en) | 1997-05-27 | 2005-05-19 | Deckers Harm M. | Immunogenic formulations comprising oil bodies |
| WO1998059053A1 (en) | 1997-06-20 | 1998-12-30 | Queen Mary & Westfield College | Immonogenic fragments of toxin a of clostridium difficile |
| DE19739685A1 (de) | 1997-09-10 | 1999-03-11 | Eichel Streiber Christoph Von | Monoklonale Antikörper zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen durch Clostridium difficile |
| EP1568378B1 (en) | 1997-10-20 | 2016-03-16 | Sanofi Pasteur Biologics, LLC | Immunization against Clostridium difficile disease |
| DE69829400T2 (de) | 1997-10-20 | 2006-04-13 | Acambis, Inc., Cambridge | Passive immunisierung gegen durch clostridium difficile verursachte krankheit |
| US6969520B2 (en) | 1997-10-20 | 2005-11-29 | Acambis Inc. | Active immunization against clostridium difficile disease |
| US6733760B1 (en) | 1999-04-09 | 2004-05-11 | Techlab, Inc. | Recombinant toxin A/toxin B vaccine against Clostridium difficile |
| WO2000061761A2 (en) | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Techlab, Inc. | Recombinant clostridium toxin a protein carrier for polysaccharide conjugate vaccines |
| EP2502998A3 (en) | 1999-04-09 | 2013-02-27 | Intercell USA, Inc. | Recombinant toxin A/ToxinB vaccine against clostridium difficile |
| WO2000062800A2 (en) | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | Adjuvant composition comprising saponin and an immunostimulatory oligonucleotide |
| GB0008682D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Microbiological Res Authority | Transformation of clostridium difficile |
| AU2001261171A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-12 | President And Fellows Of Harvard College | Compounds and methods for the treatment and prevention of bacterial infection |
| DK1397380T3 (da) * | 2001-06-20 | 2007-05-07 | Univ Ramot | Multipelt antigent peptid, der udviser flere kopier af en epitop af et plaquedannende polypeptid, og fremgangmåder til anvendelse deraf |
| US20040029129A1 (en) * | 2001-10-25 | 2004-02-12 | Liangsu Wang | Identification of essential genes in microorganisms |
| JP3991280B2 (ja) | 2002-06-05 | 2007-10-17 | 中外製薬株式会社 | 抗体作製方法 |
| US7226597B2 (en) * | 2002-06-17 | 2007-06-05 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Mutants of Clostridium difficile toxin B and methods of use |
| US20040235139A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-11-25 | Demain Arnold L. | Clostridium difficile culture and toxin production methods |
| US8084235B2 (en) * | 2003-03-13 | 2011-12-27 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Purification process for bacterial cytolysin |
| US20050020506A1 (en) | 2003-07-25 | 2005-01-27 | Drapeau Susan J. | Crosslinked compositions comprising collagen and demineralized bone matrix, methods of making and methods of use |
| KR101183720B1 (ko) | 2004-01-16 | 2012-09-17 | 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 | 슈도모나스 플루오레센스에서의 포유류 단백질의 발현 |
| NZ530709A (en) | 2004-01-21 | 2006-07-28 | Agres Ltd | Improved IGA production method |
| CA2553946C (en) * | 2004-02-06 | 2019-02-26 | University Of Massachusetts | Antibodies against clostridium difficile toxins and uses thereof |
| GB0421083D0 (en) * | 2004-09-22 | 2004-10-27 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Purification process |
| US20090087478A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-04-02 | Progenics Pharmaceuticals (Nevada), Inc. | Orally Deliverable and Anti-Toxin Antibodies and Methods for Making and Using Them |
| WO2006130925A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Monash University | Genetic manipulation of clostridium difficile |
| GB0512751D0 (en) | 2005-06-22 | 2005-07-27 | Glaxo Group Ltd | New adjuvant |
| EP1987361A4 (en) * | 2006-01-30 | 2009-03-04 | Invitrogen Corp | COMPOSITIONS AND METHODS FOR DETECTING AND QUANTIFYING TOXIC SUBSTANCES IN DISEASE STATES |
| PL2004220T3 (pl) * | 2006-03-30 | 2015-11-30 | Zoetis Services Llc | Sposoby i kompozycje do szczepienia drobiu |
| WO2007146139A2 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-21 | Cornell Research Foundation, Inc. | Codon-optimized dna molecules encoding the receptor binding domains of clostridium difficile toxins a and b |
| GB0612301D0 (en) | 2006-06-21 | 2006-08-02 | Morvus Technology Ltd | DNA molecules and methods |
| WO2008024769A2 (en) | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Raven Biotechnologies, Inc. | Intensified perfusion production method |
| US7775167B2 (en) | 2006-08-22 | 2010-08-17 | Monsanto Technology Llc | Custom planter and method of custom planting |
| JP2010522135A (ja) | 2006-10-09 | 2010-07-01 | チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
| US9023352B2 (en) * | 2007-02-20 | 2015-05-05 | Tufts University | Methods, compositions and kits for treating a subject using a recombinant heteromultimeric neutralizing binding protein |
| CN101617362B (zh) * | 2007-03-02 | 2012-07-18 | 松下电器产业株式会社 | 语音解码装置和语音解码方法 |
| EP2014760A1 (en) | 2007-06-13 | 2009-01-14 | CMC Biopharmaceuticals A/S | A method for producing a biopolymer (e.g. polypeptide) in a continuous fermentation process |
| US9096638B2 (en) | 2007-09-06 | 2015-08-04 | Geneohm Sciences Canada, Inc. | Detection of toxigenic strains of Clostridium difficile |
| RU2550271C2 (ru) * | 2007-09-14 | 2015-05-10 | Санофи Пастер Байолоджикс Ко. | Иммуногенная композиция для лечения или профилактики clostridium difficile, способ ее получения и способ индукции иммунного ответа к c. difficile |
| WO2009132082A2 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Immunogenic compositions containing ceramide and methods of use thereof |
| WO2009139919A2 (en) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Tufts University | Methods for diagnosis of clostridium diffcile and methods and vectors for recombinant toxin expression |
| US9421251B2 (en) | 2008-06-25 | 2016-08-23 | Novartis Ag | Rapid responses to delayed booster immunisations |
| EP2146490A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-01-20 | Alcatel, Lucent | User device for gesture based exchange of information, methods for gesture based exchange of information between a plurality of user devices, and related devices and systems |
| CA2733425A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Emergent Product Development Uk Limited | Vaccines against clostridium difficile and methods of use |
| WO2010036826A1 (en) | 2008-09-24 | 2010-04-01 | Sanofi Pasteur Biologics Co. | Methods and compositions for increasing toxin production |
| EP2346523A4 (en) | 2008-10-01 | 2014-12-31 | Us Health | MULTICOMPONENT VACCINE AGAINST MALARIA INDUCING SUSTAINABLE IMMUNE RESPONSES AGAINST PLASMODIUM |
| WO2010037402A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Dako Denmark A/S | Molecular vaccines for infectious disease |
| KR20110100189A (ko) | 2008-12-03 | 2011-09-09 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 백신 생산 방법 |
| MY160201A (en) | 2008-12-09 | 2017-02-28 | Coley Pharm Group Inc | Immunostimulatory oligonucleotides |
| GB0901001D0 (en) * | 2009-01-22 | 2009-03-04 | Univ Nottingham | Methods |
| US8709428B2 (en) | 2009-02-20 | 2014-04-29 | Health Protection Agency | Antibodies to Clostridium difficile toxins |
| EP2470664A4 (en) * | 2009-08-27 | 2013-01-16 | Synaptic Res Llc | NEW PROTEIN RELEASE SYSTEM FOR GENERATING INDUCED PLURIPOTENTAL STEM CELLS OR TISSUE-SPECIFIC CELLS |
| US10046040B2 (en) * | 2009-11-16 | 2018-08-14 | University Of Maryland, Baltimore | Multivalent live vector vaccine against Clostridium difficile-associated disease |
| CA2782406A1 (en) * | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Tufts University | Atoxic recombinant holotoxins of clostridium difficile as immunogens |
| GB0921288D0 (en) * | 2009-12-04 | 2010-01-20 | Health Prot Agency | Therapies for preventing or suppressing clostridium difficile infection |
| TW201136603A (en) * | 2010-02-09 | 2011-11-01 | Merck Sharp & Amp Dohme Corp | 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition |
| CN101870978A (zh) * | 2010-03-23 | 2010-10-27 | 王世霞 | 密码子优化的艰难梭菌外毒素a羧基端基因序列及其核酸疫苗 |
| NZ602958A (en) | 2010-03-30 | 2014-07-25 | Pfenex Inc | High level expression of recombinant toxin proteins |
| US8765399B2 (en) | 2010-05-18 | 2014-07-01 | Montefiore Medical Center | Cultures and protocols for diagnosis of toxigenic Clostridium difficile |
| US9598472B2 (en) | 2010-09-03 | 2017-03-21 | Valneva Austria Gmbh | Isolated polypeptide of the toxin A and toxin B proteins of C. difficile and uses thereof |
| GB201016742D0 (en) | 2010-10-05 | 2010-11-17 | Health Prot Agency | Clostridium difficile antigens |
| WO2012078313A2 (en) * | 2010-11-12 | 2012-06-14 | Reflexion Pharmaceuticals, Inc. | Gb1 peptidic libraries and compounds, and methods of screening the same |
| SG10201602668VA (en) | 2011-04-22 | 2016-05-30 | Wyeth Llc | Compositions relating to a mutant clostridium difficile toxin and methods thereof |
| DK3138916T3 (da) | 2011-05-27 | 2019-08-26 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogen sammensætning |
| WO2012166991A1 (en) * | 2011-05-31 | 2012-12-06 | The Board Of Regents Of The University Of Texas Systeem | S-nitrosylation of glucosylating toxins and uses therefor |
| SG11201402375VA (en) | 2011-12-08 | 2014-10-30 | Novartis Ag | Clostridium difficile toxin-based vaccine |
| AR089797A1 (es) | 2012-01-27 | 2014-09-17 | Merck Sharp & Dohme | Vacunas contra clostridum difficile que comprenden toxinas recombinantes |
| WO2014045226A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Novartis Ag | Clostridium difficile polypeptides as vaccine |
| BR122016023101B1 (pt) | 2012-10-21 | 2022-03-22 | Pfizer Inc | Polipeptídeo, composição imunogênica que o compreende, bem como célula recombinante derivada de clostridium difficile |
| CN109776676A (zh) | 2012-11-28 | 2019-05-21 | Cnj控股公司 | 针对艰难梭菌的抗体 |
| CN104884081A (zh) | 2012-12-05 | 2015-09-02 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 免疫原性组合物 |
| GB201223342D0 (en) | 2012-12-23 | 2013-02-06 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| EP2968508B1 (en) | 2013-03-15 | 2022-04-27 | Sanofi Pasteur Biologics, LLC | Antibodies against clostridium difficile toxins and methods of using the same |
| JP2016516721A (ja) | 2013-03-15 | 2016-06-09 | サノフィ パストゥール インコーポレイテッド | トキソイド、組成物および関連方法 |
| WO2014165608A1 (en) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Stc. Unm | Antibiotic protocells and related pharmaceutical formulations and methods of treatment |
| AU2014277981B2 (en) | 2013-06-14 | 2019-06-20 | Sanofi Pasteur Inc. | Compositions and methods of immunizing against C. difficile |
| WO2015061529A1 (en) | 2013-10-23 | 2015-04-30 | The Rockefeller University | Compositions and methods for prophylaxis and therapy of clostridium difficile infection |
| US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| CA3138763A1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Pfizer, Inc. | Media and fermentation methods for producing polysaccharides in bacterial cell culture |
| CN117244049A (zh) | 2016-02-16 | 2023-12-19 | 哈佛学院院长等 | 病原体疫苗及其生产和使用方法 |
| CA3056090A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Novavax, Inc. | Methods and compositions for inducing immune responses against clostridium difficile |
| US10577665B2 (en) | 2017-09-05 | 2020-03-03 | Mcmaster University | Aptamers for clostridium difficile detection |
| BR112020005631A2 (pt) | 2017-09-28 | 2020-12-29 | Pfizer Inc. | Composições e métodos para eliciar uma resposta imune contra o clostridium difficile |
| JP6704173B2 (ja) | 2019-09-26 | 2020-06-03 | パナソニックＩｐマネジメント株式会社 | 開閉器及び分電盤 |
-
2012
- 2012-04-20 SG SG10201602668VA patent/SG10201602668VA/en unknown
- 2012-04-20 WO PCT/IB2012/051999 patent/WO2012143902A1/en active Application Filing
- 2012-04-20 ES ES12720966T patent/ES2742823T3/es active Active
- 2012-04-20 CN CN202010510962.7A patent/CN111647059B/zh active Active
- 2012-04-20 MY MYPI2013701986A patent/MY168205A/en unknown
- 2012-04-20 SG SG2013074992A patent/SG194132A1/en unknown
- 2012-04-20 TW TW108114747A patent/TWI701257B/zh active
- 2012-04-20 PL PL12720966T patent/PL2699587T3/pl unknown
- 2012-04-20 EP EP19167276.5A patent/EP3549949B1/en active Active
- 2012-04-20 NZ NZ616035A patent/NZ616035A/en unknown
- 2012-04-20 CA CA2832712A patent/CA2832712C/en active Active
- 2012-04-20 IL IL270779A patent/IL270779B1/en unknown
- 2012-04-20 EP EP12720966.6A patent/EP2699587B1/en active Active
- 2012-04-20 EP EP19151036.1A patent/EP3505531B1/en active Active
- 2012-04-20 TW TW106131031A patent/TWI671313B/zh active
- 2012-04-20 KR KR1020137030696A patent/KR101667837B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-20 BR BR122019017005-3A patent/BR122019017005B1/pt active IP Right Grant
- 2012-04-20 DK DK19167276.5T patent/DK3549949T3/da active
- 2012-04-20 RU RU2013145170/10A patent/RU2592686C2/ru active
- 2012-04-20 AU AU2012245904A patent/AU2012245904B2/en active Active
- 2012-04-20 ES ES19167276T patent/ES2969952T3/es active Active
- 2012-04-20 CN CN201280030656.7A patent/CN103619871B/zh active Active
- 2012-04-20 PT PT191672765T patent/PT3549949T/pt unknown
- 2012-04-20 DK DK12720966.6T patent/DK2699587T3/da active
- 2012-04-20 BR BR112013027229-5A patent/BR112013027229B1/pt active IP Right Grant
- 2012-04-20 CN CN201611125122.9A patent/CN107022532B/zh active Active
- 2012-04-20 MY MYPI2017001631A patent/MY182429A/en unknown
- 2012-04-20 SI SI201232048T patent/SI3505531T1/sl unknown
- 2012-04-20 SI SI201231646T patent/SI2699587T1/sl unknown
- 2012-04-20 HR HRP20231631TT patent/HRP20231631T1/hr unknown
- 2012-04-20 PL PL19167276.5T patent/PL3549949T3/pl unknown
- 2012-04-20 SI SI201232051T patent/SI3549949T1/sl unknown
- 2012-04-20 TW TW109107042A patent/TWI804717B/zh active
- 2012-04-20 PE PE2018000975A patent/PE20181334A1/es unknown
- 2012-04-20 RU RU2015154443A patent/RU2754446C2/ru active
- 2012-04-20 JP JP2014505775A patent/JP5917682B2/ja active Active
- 2012-04-20 PE PE2013002389A patent/PE20141029A1/es active IP Right Grant
- 2012-04-20 TW TW101114168A patent/TWI650329B/zh active
- 2012-04-20 ES ES19151036T patent/ES2968629T3/es active Active
- 2012-04-20 EP EP23207942.6A patent/EP4365196A2/en active Pending
- 2012-04-20 PL PL19151036.1T patent/PL3505531T3/pl unknown
- 2012-04-20 SG SG10201911993UA patent/SG10201911993UA/en unknown
- 2012-04-20 AR ARP120101365A patent/AR086199A1/es active IP Right Grant
- 2012-04-20 HR HRP20240042TT patent/HRP20240042T1/hr unknown
- 2012-04-20 TW TW111129989A patent/TWI815599B/zh active
- 2012-04-20 US US13/451,631 patent/US8481692B2/en not_active Ceased
- 2012-04-20 FI FIEP19167276.5T patent/FI3549949T3/fi active
- 2012-04-20 HU HUE12720966A patent/HUE047085T2/hu unknown
- 2012-04-20 TW TW108101678A patent/TWI686402B/zh active
- 2012-04-20 PT PT12720966T patent/PT2699587T/pt unknown
- 2012-04-20 MX MX2013012344A patent/MX347521B/es active IP Right Grant
- 2012-04-21 SA SA115360698A patent/SA115360698B1/ar unknown
- 2012-04-21 SA SA112330472A patent/SA112330472B1/ar unknown
- 2012-04-21 SA SA115360697A patent/SA115360697B1/ar unknown
-
2013
- 2013-03-22 US US13/848,909 patent/US8557548B2/en not_active Ceased
- 2013-08-19 US US13/970,048 patent/US8900597B2/en not_active Ceased
- 2013-10-17 IL IL228944A patent/IL228944A/en active IP Right Grant
- 2013-10-21 ZA ZA2013/07818A patent/ZA201307818B/en unknown
- 2013-10-24 CO CO13252702A patent/CO6801643A2/es unknown
-
2014
- 2014-10-31 US US14/529,147 patent/US9745354B2/en active Active
-
2015
- 2015-07-10 US US14/796,741 patent/US9187536B1/en not_active Ceased
- 2015-10-14 US US14/883,000 patent/USRE46376E1/en active Active
-
2016
- 2016-01-21 JP JP2016009882A patent/JP6097853B2/ja active Active
- 2016-04-11 IL IL245047A patent/IL245047A0/en active IP Right Grant
- 2016-05-05 AU AU2016202903A patent/AU2016202903B2/en active Active
- 2016-12-01 US US15/366,702 patent/USRE46518E1/en active Active
-
2017
- 2017-02-17 JP JP2017027808A patent/JP6321239B2/ja active Active
- 2017-07-12 US US15/648,092 patent/US10774117B2/en active Active
- 2017-09-07 IL IL254440A patent/IL254440B/en active IP Right Grant
- 2017-09-11 IL IL254418A patent/IL254418B/en active IP Right Grant
- 2017-10-12 JP JP2017198569A patent/JP2018052938A/ja active Pending
- 2017-10-31 IL IL255345A patent/IL255345B/en active IP Right Grant
- 2017-11-13 AU AU2017261465A patent/AU2017261465B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-22 AU AU2018201296A patent/AU2018201296A1/en not_active Abandoned
- 2018-04-03 JP JP2018071560A patent/JP6735784B2/ja active Active
- 2018-10-11 JP JP2018192593A patent/JP6892425B2/ja active Active
-
2019
- 2019-03-20 IL IL265510A patent/IL265510B/en active IP Right Grant
- 2019-03-20 US US16/359,267 patent/US10597428B2/en active Active
- 2019-04-18 US US16/388,011 patent/USRE48863E1/en active Active
- 2019-04-18 US US16/387,999 patent/USRE48862E1/en active Active
- 2019-10-11 AU AU2019246878A patent/AU2019246878B2/en active Active
- 2019-12-05 US US16/704,777 patent/US11535652B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-11 IL IL273231A patent/IL273231B/en unknown
- 2020-09-08 AU AU2020230248A patent/AU2020230248B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-27 JP JP2021088838A patent/JP7097478B2/ja active Active
-
2022
- 2022-06-27 JP JP2022102418A patent/JP2022126822A/ja active Pending
- 2022-12-15 US US18/066,591 patent/US20230391835A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA112330472B1 (ar) | تركيبات تتعلق بتكسين دفيسيل كلوزتريديوم طفري وبطرق لصنعه | |
| Brault et al. | A Zika vaccine targeting NS1 protein protects immunocompetent adult mice in a lethal challenge model | |
| Varrone et al. | Passive immunization with anti‐glucosaminidase monoclonal antibodies protects mice from implant‐associated osteomyelitis by mediating opsonophagocytosis of Staphylococcus aureus megaclusters | |
| Dingwell et al. | Glycoproteins E and I facilitate neuron-to-neuron spread of herpes simplex virus | |
| Wakimoto et al. | The complement response against an oncolytic virus is species-specific in its activation pathways | |
| CN101605557B (zh) | 内切糖苷酶EndoS用于治疗免疫球蛋白G介导的疾病的用途 | |
| Xu et al. | A potent neutralizing antibody with therapeutic potential against all four serotypes of dengue virus | |
| Benhnia et al. | Vaccinia virus extracellular enveloped virion neutralization in vitro and protection in vivo depend on complement | |
| Martin et al. | New and emerging therapies for Clostridium difficile infection | |
| EA020508B1 (ru) | ВЫДЕЛЕННЫЕ АНТИТЕЛА К Sp35 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
| ES2376725T3 (es) | Anticuerpos IgM humanos con la capacidad de inducir remielinización y usos diagnósticos y terapéuticos de los mismos, particularmente en el sistema nervioso central | |
| CN106474462A (zh) | 用于调节炎症的氨酰tRNA合成酶 | |
| CN106573153A (zh) | 用于诊断和治疗溶酶体贮积病的颗粒蛋白前体(pgrn)及其衍生物 | |
| HUE026089T2 (hu) | NGF elleni antitestek és eljárás alkalmazásukra | |
| Yermakova et al. | Antibody-mediated inhibition of ricin toxin retrograde transport | |
| Yermakova et al. | Sub-domains of ricin’s B subunit as targets of toxin neutralizing and non-neutralizing monoclonal antibodies | |
| Jaggi et al. | Role of herpes simplex virus type 1 (HSV-1) glycoprotein K (gK) pathogenic CD8+ T cells in exacerbation of eye disease | |
| Bozue et al. | The Bacillus anthracis Exosporium: What’s the big “hairy” deal? | |
| Kao et al. | Murine model of maternal immunization demonstrates protective role for antibodies that mediate antibody-dependent cellular cytotoxicity in protecting neonates from herpes simplex virus type 1 and type 2 | |
| US10196453B2 (en) | Compositions and methods for treating Clostridium difficile infection | |
| Aoyama | What’s new in iv immunoglobulin therapy and pemphigus: High‐dose iv immunoglobulin therapy and its mode of action for treatment of pemphigus | |
| CN109996560A (zh) | 结合寨卡病毒包膜蛋白的抗体及其用途 | |
| Saied et al. | Bovine-derived antibodies and camelid-derived nanobodies as biotherapeutic weapons against SARS-CoV-2 and its variants: a review article | |
| Cools et al. | The search for novel treatment strategies for Streptococcus pneumoniae infections | |
| Ambrosino et al. | Critical appraisal of immunization strategies for prevention of infection in the compromised host |