SA110310136B1 - مشتقات سيكلو بروبيل أميد تستهدف مستقبل h3 هيستامين - Google Patents

مشتقات سيكلو بروبيل أميد تستهدف مستقبل h3 هيستامين Download PDF

Info

Publication number
SA110310136B1
SA110310136B1 SA110310136A SA110310136A SA110310136B1 SA 110310136 B1 SA110310136 B1 SA 110310136B1 SA 110310136 A SA110310136 A SA 110310136A SA 110310136 A SA110310136 A SA 110310136A SA 110310136 B1 SA110310136 B1 SA 110310136B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
cyclopropyl
benzamide
trans
carbonyl
cyclobutyl
Prior art date
Application number
SA110310136A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Griffin
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42631518&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA110310136(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SA110310136B1 publication Critical patent/SA110310136B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمشتق cyclopropyl amide واحد على الأقل، تركيبة صيدلانية واحدة على الأقل مشتملة على مشتق cyclopropyl amide الواحد على الأقل الذي يتم الكشف عنه في الطلب الحالي، وطريقة واحدة على الأقل لاستخدام مشتق cyclopropyl amide الواحد على الأقل الذي يتم الكشف عنه في الطلب الحالي لمعالجة حالة واحدة على الأقل مرتبطة بمستقبل histamine H3 بها.

Description

‎١ _‏ مشتقات سيكلو بروبيل أميد تستهدف مستقبل هيستامين 113 ‎Cyclopropyl amide derivatives targeting the histamine H3 receptor‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتق ‎cyclopropyl amide‏ واحد على الأقل؛ تركيبة صيدلانية واحدة على الأقل مشتملة على مشتق ‎aalgl cyclopropyl amide‏ على الأقل الذي يتم الكشف عنه في الطلب الحالي؛ وطريقة واحدة على الأقل لاستخدام مشتق ‎cyclopropyl amide‏ الواحد على الأقل الذي يتم © الكشف عنه في الطلب الحالي في معالجة ‎la‏ واحدة على الأقل مرتبطة بمستقبل 113 ‎histamine‏ ‏يعد مستقبل 113 ‎histamine‏ موضع اهتمام حالياً في تطوير أدوية جديدة. المستقبل 113 عبارة عن مستقبل ذاتي قبل مشبكي موجود في كل من الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي الطرفي ‎peripheral nervous system‏ ¢ الجلد؛ وفي ‎cs Linc‏ منهاء على سبيل ‎Jal‏ الرئة؛ الأمعاء؛ ‎Lays‏ ‏الطحال؛ والقناة المعدية المعوية. توحي الأدلة الحديثة بأن المستقبل 113 له نشاط ذاتي تكويني في ‎٠‏ المعمل وكذلك في جسم الكائن الحي (أي يعد نشطاً في عدم وجود عامل مساعد). يمكن للمركبات التي تعمل كعوامل مساعدة عكسية تثبيط هذا النشاط. ولقد اتضح أن مستقبل 113 ‎histamine‏ ينظم إطلاق ‎histamine‏ وغيرهِ من النواقل العصبية؛ ومنهاء على سبيل المثال؛ السيروتونين وأسيتيل كولين. قد تؤدي بعض المركبات الترابطية من 113 ‎histamine‏ ؛ ومنهاء على سبيل المثال» عامل مضاد أو عامل مساعد عكسي لمستقبل 113 ‎histamine‏ إلى زيادة إطلاق النواقل العصبية في ‎Vo‏ المخ؛ بينماقد تؤدي مركبات ترابطية أخرى من 113 ‎histamine‏ ومنهاء على سبيل المثال؛ العوامل المساعدة لمستقبل 113 ‎histamine‏ إلى تثبيط التخليق الحيوي51801106ط + بالإضافة إلى تثبيط إطلاق النواقل العصبية. يوحي هذا بأن العوامل المساعدة.؛ العوامل المساعدة العكسية؛ والعوامل فص
د ‎YY‏ - المضادة لمستقبل 113 ‎histamine‏ يمكن أن تسبب نشاطاً عصبونياً. نتيجة لذلك؛ بذلت جهود لتطوير علاجات جديدة تستهدف مستقبل ‎histamine H3‏ . الوصف العام للاختراع يصف الطلب الحالي مركبات لها الصيغة ‎of‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers ©‏ منهاء أوا لأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة [ أو المتشاكلات : ‏منهاء أو خلائط منها‎ diastereomers ‏أو مزدوجات التجاسم‎ enantiomers 0 RS RE os
N
R’ N oe Spe = | R® ‏واج‎ ‎> ‎xX ‎I ‎: ‏حيث‎ ‎alkyl - —Cy- ‏وى‎ « alkoxy -C-Cs ~Cy-Cs alkyl ¢« heteroaryl« aryl ‏اج عبارة عن‎ cyanocduilaie ‏حلقة غير‎ §(=0),NR''R"? «-NR''R"? (=0)-C -C,-Cgalkyl « hydroxy ٠ ¢ halogen sl « alkoxy «—C(=O)NR''R'? « haloalkyl ¢ C3-Cgeycloalkyl ff C-Cealkyl ‏عبارة عن‎ R ‏؛ و‎ CiCaalkylsH ‏تقل عل تقل و"لع على حدة من‎ R® «R® ‏يتم اختيار كل من قعل كع‎
= ¢ -— يتم اختيار كل من ‎RZ 4 R'‏ على حدة من كل ‎alkoxy —C-Csalkyl -Ci-C; « -C-Cealkyl‏ ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 و 171والة0010 غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأفل يتم اختيارها من 0 ول - ((©-, ‎alkyl‏ )ور ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات © يحتوي على ذرةٍ غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من0 ‎Ny‏ ؛ - ‎(alkyl Ci-Cs)‏ - ‎heteroaryl)‏ مكون من 6 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎«haloalkyl 5 N40‏ أو تتحد ‎RR!‏ مع ‎N‏ التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ « حيث ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل ‎Vo‏ يثم ‎la lial‏ من ‎s¢ alkoxy -C-C; —C;-Cgalkyl 5 —C;-Cialkyl‏ شريطة أن : )0( تكون واحدة على الأقل من ‎R* (R?‏ كل كل تقل عل تقل و "لع عبارة عن 0-6 ‎alkyl‏ ‏0 ‎CH;‏ ‎Or‏ ‎T A .‏ ‎CH,‏ ‎R!‏ ‎(Y)‏ لا تكون الصيغة 1 عبارة عن عندما تكون أ عبارة عن مجموعة ‎~CEOINRR™‏ متصلة في ‎٠‏ الموضع ميتا بالفينيل ‎R? » meta-attached to the phenyl‏ عبارة عن ‎isopropyl‏ م والواع عبارة عن 1]؛ و م
(7) لا تكون الصيغة | بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎cyclopropane‏ . يتم أيضاً في الطلب الحالي وصف المركبات ‎aa‏ للصيغة 1؛ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‏أو المتشاكلات ‎(lie enantiomers‏ أو ا لأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 1 أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو خلائط منها للاستخدام كدواء. © كذلك يتم في الطلب الحالي وصف استخدام المركبات التي لها الصيغة ‎of‏ أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 1 أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو خلائط منها في تصنيع دواء لعلاج اضطراب واحد على الأقل يتم اختياره من العجز الإدراكي في الفصام ‎cognitive deficit in schizophrenia‏ ؛ الغفوات النومية ‎narcolepsy‏ ¢ السمنة ‎obesity‏ » اضطراب نقص الانتباه ‎Jag yall‏ بفرط النشاط ‎attention deficit hyperactivity‏ ‎disorder 0٠‏ ¢ الألى ومرض الألزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ . كذلك يتم في الطلب الحالي وصف استخدام مركبات لها الصيغة ‎ol‏ أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات ‎(Leia‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ! أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو خلائط منها في تصنيع دواء لعلاج اضطراب واحد على الأقل يتم اختياره من العجز الإدراكي في الفصام ‎cognitive deficit in schizophrenia‏ ء الغفوات النومية ‎narcolepsy‏ « ‎٠‏ السمنة ‎obesity‏ ؛ اضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط النشاط ‎attention deficit hyperactivity‏ ‎RN « disorder‏ ومرض الألزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ . يصف الطلب الحالي كذلك تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب واحد على الأقل وفقاً للصيغة ‎of‏ ‏0 مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ منهاء أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ! أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو خلائط منها ومادة حاملة ‎carrier ٠‏ و أو مادة مخقّفة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً. حت
- ١ ‏كذلك يصف الطلب الحالي طريقة لمعالجة اضطراب واحد على الأقل يتم اختياره من العجز‎ ‏؛ السمنة‎ narcolepsy ‏الغفوات النومية‎ ¢ cognitive deficit in schizophrenia ‏الإدراكي في الفصام‎ attention deficit hyperactivity disorder ‏اضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط النشاط‎ » obesity ‏تشتمل على‎ jal ‏أحد الكائنات ذات الدماء‎ Alzheimer’s disease ‏ومرض الألزهايمر‎ al ٠ ‏إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على‎ © ‏أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي‎ of ‏الأقل وفقاً للصيغة‎ ‏لها الصيغة 1 أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو خلائط منها.‎ histamine ‏كذلك يصف الطلب الحالي طريقة لمعالجة اضطراب يكون فيه من المفيد تعديل مستقبل‎ ‏تشتمل على إعطاء أحد الكائنات ذات الدماء الحارة في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة‎ 3 ‏أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو‎ of ‏علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً للصيغة‎ ٠ ‏الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 1 أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو خلائط‎ ‏منها.‎ ‏وقد يفهم من يتمتعون بالمهارة في المجال سمات ومزايا الاختراع بشكل أسهل عند قراءة الوصف‎ ‏التفصيلي التالي. وينبغي إدراك أنه قد يتم أيضاً دمج سمات معينة للاختراع يتم وصفهاء لأسباب‎ ‏تتعلق بالإيضاح. أعلاه وأدناه في سياق نماذج منفصلة لتكوين نموذج واحد. وبالعكس. يمكن أيضاً‎ Vo ‏السمات المختلفة التي يتم؛ لأسباب تتعلق بالإيجاز. وصفها في سياق نموذج واحد؛ لتكوين توليفات‎ ‏فرعية منها.‎ ‏وما لم يتم تحديد خلاف ذلك في الطلب الحالي؛ فإن الإشارات التي تكون بصيغة الإفراد قد تضم‎ ‏أو واحد أو أكثر.‎ candy ‏قد يشير التنكير إما إلى‎ (JE ‏أيضاً صيغة الجمع. على سبيل‎ ‏تعتبر النماذج المشار إليها في الطلب الحالي باعتبارها تمثيلية توضيحية وغير تقييدية.‎ ٠
‎Vv =‏ ا وما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك؛ يفترض أن أية ذرة غير متجانسة لها تكافؤات غير مشبعة تحتوي على ذرات الهيدروجين الكافية لإشباع التكافؤ. تعتبر التعريفات المبينة في الطلب ‎Jal‏ مقدّمة على التعريفات المبينة في أية براءة اختراع» طلب براءة اختراع؛ رو أو إصدار ‎alk‏ براءة اختراع مصمن في الطاب الحالي كمرجع. © يتم أدناه بيان تعريفات المصطلحات المستخدمة في وصف الاختراع في الطلب الحالي. وما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك؛ ينطبق التعريف المبدئي الذي يتم تقديمه لمجموعة أو مصطلح في كل مرة يتم فيها استخدام هذه المجموعة أو المصطلح بشكل مفرد أو كجزء من مجموعة أخرى. وعلى مدار المواصفة الحالية؛ يمكن اختيار المجموعات ومجموعات استبدالها بواسطة من يتمنّع بالمهارة في المجال لتوفير ‎GAS‏ ومركبات ‎AE‏ ‎Ve‏ يشير المصطلح ‎"CoC‏ أو ‎CoC)‏ مجموعة' سواء استخدم وحده أو كسابقة؛ إلى أية مجموعة بها عدد يتراوح بين 75 و« من ذرات الكربون. على سبيل المثال؛ يشير المصطلح "0-04 ‎alkyl‏ إلى مجموعة ااه تحتوي على ‎»١‏ 7 ء أو 4 ذرات كربون. يشير المصطلحان ‎alkyl’‏ و" ‎"alk‏ إلى شق ‎alkane‏ (هيدروكربون) ذي سلسلة مستقيمة أو متفرعة يحتوي على ما يتراوح بين ‎١‏ و ‎١‏ 553 كربون . تضم مجمو عات ‎alkyl‏ ! و ‎Ll a) alk‏ 4 لتمثلبة؛ ‎Yo‏ لكن بشكل غير ‎(gran‏ على سبيل المثال : ‎methyl; ethyl; propyl; isopropyl; 1-methylpropyl; n-butyl, t-butyl; isobutyl; pentyl;‏ ‎hexyl; isohexyl; heptyl; 4,4-dimethylpentyl; diethylpentyl; octyl; 2,2,4-trimethylpentyl;‏ ‎nonyl; decyl; undecyl; and dodecyl.‏ حي
‎A -‏ ا يشير المصطلح "هيدروكربون” إلى بنية كيميائية مشتملة على ذرات كربون و ‎hydrogen‏ فقط. يشير المصطلح 'شق هيدروكربوني" إلى هيدروكربون تمت إزالة ذرة ‎hydrogen‏ واحدة على الأقل منه. يشير المصطلح ‎aryl’‏ إلى حلقات هيدروكربونية عطرية أحادية أو ثنائية بها ما بين 1 و7١‏ ذرة 2 كربون في جزء الحلقة. تضم مجموعات ‎aryl‏ التمثيلية لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل ‎JE‏ ‎phenyl; phen-1-yl-2-yl; phen-1-yl-3-yl; phen-1-yl-4-yl; phen-1-yl-5-yl; phen-1-yl-6-yI;‏ ‎naphthalenyl; naphthalen-1-yl-2-yl; naphthalen-1-yl-3-yl; naphthalen-1-yl-4-yl;‏ ‎naphthalen-1-yl-5-yl; naphthalen-1-yl-6-yl; naphthalen-1-yl-7-yl; naphthalen-1-yl-8-yl;‏ ‎naphthaler-2-yl-3-yl; naphthalen-2-yl-4-yl; naphthalen-2-yl-5-yl; naphthalen-2-yl-6-yl; ٠٠١‏ ‎naphthalen-2-yl-7-yl; naphthalen-2-yl-8-yl; naphthalen-3-yl-4-yl; naphthalen-3-yl-5-yl;‏ ‎naphthalen-3-yl-6-yl; naphthalen-3-yl-7-yl; naphthalen-3-yl-8-yl; naphthalen-4-yl-5-yl;‏ ‎naphthalen-4-yl-6-yl; naphthalen-4-yl-7-yl; naphthalen-4-yl-8-yl; naphthalen-5-yl-6-yl;‏ ‎naphthalen-5-yl-7-yl; naphthalen-5-yl-8-yl; naphthalen-6-yl-7-yl; naphthalen-6-yl-8-yl;‏ ‎naphthalen-7-yl-8-yl; biphenyl; biphenyl-2-yl; biphenyl-3-yl; biphenyl-4-yl; biphenyl-5- Ve‏ ‎yl; biphenyl-6-yl; and diphenyl.‏ فى حالة وجود حلقتين عطر يتين ‎٠‏ يمكن ربط الحلقات العطرية من مجمو ‎aryl ic‏ لما عند نقطة واحدة ‎Je)‏ سبيل المثال؛ ‎biphenyl‏ )؛ أو يتم دمجهما (على سبيل ‎naphthalenyle Jill‏ ). وما لم تكن هناك إشارة إلى نقطة ارتباط معينة؛ على سبيل ‎JB‏ كما في :
EE aryl ‏يكون المقصود هو أنه يمكن ربط مجموعات‎ ٠ phen-1-yl-2-yl, naphthalen-1-yl-6-yl ‏هذه بشق آخر واحد على الأقل عند أية نقطة ارتباط متاحة.‎ ‏إلى مجموعات حلقية عطرية؛ ومنهاء على سبيل المثال؛ الأنظمة‎ heteroaryl’ ‏يشير المصطلح‎ ‏الحلقية أحادية الحلقة المكونة من © إلى 6 ذرات حلقة والمحتوية على ذرة غير متجانسة واحدة على‎ ‏و5 في حلقة محتوية على ذرة كربون واحدة على الأقل. قد تحتوي‎ N ‏الأقل يتم اختيارها من 0؛‎ © ¢ ‏؛ ذرات غير متجانسة يتم اختيارها من60ع01008‎ Srey a ‏الحلقة التي بها ذرة كربون على‎ ‏عند أية نقطة ارتباط‎ HAT ‏غير المتجانسة بشق‎ aryl ‏والكبريت. يمكن ربط مجموعة‎ + 0 ‏لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل المثال‎ Alia) ‏أحادية الحلقة‎ heteroaryl ‏تضم مجموعات‎ pyrazolyl; pyrazol-1-yl; pyrazol-2-yl; pyrazol-3-yl; pyrazol-4-yl; pyrazol-5-yl; Yo pyrazolylyl; pyrazol-1-yl-2-yl; pyrazol-1-yl-3-yl; pyrazol-1-yl-4-yl; pyrazol-1-yl-5-yl; pyrazol-2-yl-3-yl; pyrazol-2-yl-4-yl; pyrazol-2-yl-5-yl; pyrazol-3-yl-4-yl; pyrazol-3-yl- 5-yl; pyrazol-4-yl-5-yl; imidazolyl; imidazol-1-yl; imidazol-2-yl; imidazol-3-yl; imidazol-4-yl; imidazol-5-yl; imidazolylyl; imidazol-1-yl-2-yl; imidazol-1-yl-3-yl; imidazol-1-yl-4-yl; imidazol-1-yl-5-yl; imidazol-2-yl-3-yl; imidazol-2-yl-4-yl; imidazol- Vo 2-yl-5-yl; imidazol-3-yl-4-yl; imidazol-3-yl-5-yl; imidazol-4-yl-5-yl; triazolyl; triazol-1- yl; triazol-2-yl; triazol-3-yl; triazol-4-yl; triazol-5-yl; triazolylyl; triazol-1-yl-2-yl; triazol-1-yl-3-yl; triazol-1-yl-4-yl; triazol-1-yl-5-yl; triazol-2-yl-3-yl; triazol-2-yl-4-yl; triazol-2-yl-5-yl; triazol-3-yl-4-yl; triazol-3-yl-5-yl; triazol-4-yl-5-yl; oxazolyl; oxazol- 2-yl; oxazol-3-yl; oxazol-4-yl; oxazol-5-yl; oxazolylyl; oxazol-2-yl-3-yl; oxazol-2-yl-4- Ye ‏خض‎
- ٠١ -
yl; oxazol-2-yl-5-yl; oxazol-3-yl-4-yl; oxazol-3-yl-5-yl; oxazol-4-yl-5-yl; furyl; fur-2-yl; fur-3-yl; fur-4-yl; fur-5-yl; furylyl; fur-2-yl-3-yl; fur-2-yl-4-yl; fur-2-yl-5-yl; fur-3-yl-4- yl; fur-3-yl-5-yl; fur-4-yl-5-yl; thiazolyl; thiazol-1-yl; thiazol-2-yl; thiazol-3-yl; thiazol- 4-71: thiazol-5-yl; thiazolylyl; thiazol-1-yl-2-yl; thiazol-1-yl-3-yl; thiazol-1-yl-4-yl; thiazol-1-yl-5-yl; thiazol-2-yl-3-yl; thiazol-2-yl-4-yl; thiazol-2-yl-5-yl; thiazol-3-yl-4-yl; © thiazol-3-yl-5-yl; thiazol-4-yl-5-yl; isoxazolyl; isoxazol-2-yl; isoxazol-3-yl; isoxazol-4- yl; isoxazol-5-yl; isoxazol-2-yl-3-yl; isoxazol-2-yl-4-yl; isoxazol-2-yl-5-yl; isoxazol-3- y1-4-yl; isoxazol-3-yl-5-yl; isoxazol-4-yl-5-yl; pyridyl; pyrid-1-yl; pyrid-2-yl; pyrid-3-yl; pyrid-4-yl; pyrid-5-yl; pyrid-6-yl; pyridylyl; pyrid-1-yl-2-yl; pyrid-1-yl-3-yl; pyrid-1-yl- 4-yl: pyrid-1-yl-5-yl; pyrid-1-yl-6-yl; pyrid-2-yl-3-yl; pyrid-2-yl-4-yl; pyrid-2-yl-5-yl; Yo pyrid-2-yl-6-yl; pyrid-3-yl-4-yl; pyrid-3-yl-5-yl; pyrid-3-yl-6-yl; pyrid-4-yl-5-yl; pyrid- 4-yl-6-yl; pyrid-5-yl-6-yl; pyridazinyl; pyridazin-1-yl; pyridazin-2-yl; pyridazin-3-yl; pyridazin-4-yl; pyridazin-5-yl; pyridazin-6-yl; pyridazinylyl; pyridazin-1-yl-2-yl; pyridazin-1-yl-3-yl; pyridazin-1-yl-4-yl; pyridazin-1-yl-5-yl; pyridazin-1-yl-6-yl; pyridazin-2-yl-3-yl; pyridazin-2-yl-4-yl; pyridazin-2-yl-5-yl; pyridazin-2-yl-6-yl; Vo pyridazin-3-yl-4-yl; pyridazin-3-yl-5-yl; pyridazin-3-yl-6-yl; pyridazin-4-yl-5-yl; pyridazin-4-yl-6-yl; pyridazin-5-yl-6-yl; pyrimidinyl; pyrimidin-1-yl; pyrimidin-2-yl; pyrimidin-3-yl; pyrimidin-4-yl; pyrimidin-5-yl; pyrimidin-6-yl; pyrimidinylyl; pyrimidin-1-yl-2-yl; pyrimidin-1-yl-3-yl; pyrimidin-1-yl-4-yl; pyrimidin-1-yl-5-yl; pyrimidin-1-yl-6-yl; pyrimidin-2-yl-3-yl; pyrimidin-2-yl-4-yl; pyrimidin-2-yl-5-yl; AR pyrimidin-2-yl-6-yl; pyrimidin-3-yl-4-yl; pyrimidin-3-yl-5-yl; pyrimidin-3-yl-6-yl;
١١ - pyrimidin-4-yl-5-yl; pyrimidin-4-yl-6-yl; pyrimidin-5-yl-6-yl; pyrazinyl; pyrazin-1-yl; pyrazin-2-yl; pyrazin-3-yl; pyrazin-4-yl; pyrazin-5-yl; pyrazin-6-yl; pyrazinylyl; pyrazin-1-yl-2-yl; pyrazin-1-yl-3-yl; pyrazin-1-yl-4-yl; pyrazin-1-yl-5-yl; pyrazin-1-yl- 6-yl; pyrazin-2-yl-3-yl; pyrazin-2-yl-4-yl; pyrazin-2-yl-5-yl; pyrazin-2-yl-6-yl; pyrazin- 3-yl-4-yl; pyrazin-3-yl-5-yl; pyrazin-3-yl-6-yl; pyrazin-4-yl-5-yl; pyrazin-4-yl-6-yl; © pyrazin-5-yl-6-yl; triazinyl; triazin-1-yl; triazin-2-yl; triazin-3-yl; triazin-4-yl; triazin-5- yl; triazin-6-yl; triazinylyl; triazin-1-yl-2-yl; triazin-1-yl-3-yl; triazin-1-yl-4-yl; triazin-1- yl-5-yl; triazin-1-yl-6-yl; triazin-2-yl-3-yl; triazin-2-yl-4-yl; triazin-2-yl-5-yl; triazin-2- yl-6-yl; triazin-3-yl-4-yl; triazin-3-yl-5-yl; triazin-3-yl-6-yl; triazin-4-yl-5-yl; triazin-4- yl-6-yl; and triazin-5-yl-6-yl.
Ye : ‏ما لم تتم الإشارة إلى نقطة ارتباط معينة؛ على سبيل المثال؛ كما في‎
‎pyrid-2-yl, pyridazin-3-yl‏ ؛ فالمقصود هو أن مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانس هذه يمكن أن
‏ترتبط بشق ‎AT‏ واحد على الأقل عند أية نقطة ارتباط متاحة. يشير المصطلح ‎cycloalkyl’‏ " إلى مجموعة هيدروكربون حلقية مشبعة بشكل تام أو غير مشبعة ‎Win yo‏ تحتوي على ما بين ؟ ‎A‏ ذرات كربون. تضم مجموعات ‎lial cycloalkyl‏ لكن بشكل
‎: ‏غير حصريء على سبيل المثال‎ cyclopropyl; cyclopropylyl; cycloprop-1-yl-2-yl; cyclobutyl; cyclobutylyl; cyclobut-1- yl-2-y1; cyclobut-1-yl-3-yl; cyclopentyl; cyclopentylyl; cyclopent-1-yl-2-yl; cyclopent-1- yl-3-y1; cyclohexyl; cyclohexylyl; cyclohex-1-yl-2-yl; cyclohex-1-yl-3-yl; cyclohex-1- yl-4-yl; cycloheptyl; cycloheptylyl; cyclohept-1-yl-2-yl; cyclohept-1-yl-3-yl; cyclohept- ‏ص‎
—- ١١7
1-yl-4-yl; cyclooctyl; cyclooct-1-yl-2-yl; cyclooct-1-yl-3-yl; cyclooct-1-yl-4-yl; cyclooct-1-yl-5-yl; cyclobutenyl; cyclobuten-1-yl; cyclobuten-2-yl; cyclobuten-3-yl; cyclobuten-4-yl; cyclobutenylyl; cyclobuten-1-yl-2-yl; cyclobuten-1-yl-3-yl; cyclobuten- 1-yl-4-yl; cyclobuten-2-yl-3-yl; cyclobuten-2-yl-4-yl; cyclobuten-3-yl-4-yl; cyclopentenyl; cyclopenten-1-yl; cyclopenten-2-yl; cyclopenten-3-yl; cyclopenten-4-yl; © cyclopenten-5-yl; cyclopentenylyl; cyclopenten-1-yl-2-yl; cyclopenten-1-yl-3-yl; cyclopenten-1-yl-4-yl; cyclopenten-1-yl-5-yl; cyclopenten-2-yl-3-yl; cyclopenten-2-yl- 4-71: cyclopenten-2-yl-5-yl; cyclopenten-3-yl-4-yl; cyclopenten-3-yl-5-yl; cyclopenten- 4-yl-5-yl; cyclohexenyl; cyclohexen-1-yl; cyclohexen-2-yl; cyclohexen-3-yl; cyclohexen-4-yl; cyclohexen-5-yl; cyclohexen-6-yl; cyclohexenylyl; cyclohexen-1-yl-2- Ye yl; cyclohexen-1-yl-3-yl; cyclohexen-1-yl-4-yl; cyclohexen-1-yl-5-yl; cyclohexen-1-yi- 6-yl; cyclohexen-2-yl-3-yl; cyclohexen-2-yl-4-yl; cyclohexen-2-yl-5-yl; cyclohexen-2- yl-6-yl; cyclohexen-3-yl-4-yl; cyclohexen-3-yl-5-yl; cyclohexen-3-yl-6-yl; cyclohexen- 4-yl-5-yl; cyclohexen-4-yl-6-yl; and cyclohexen-5-yl-6-yl. ‏واحد على الأقل عند أية نقطة‎ AT ‏هذه بشق‎ cycloalkyl ‏فالمقصود هو أنه يمكن ربط مجموعات‎ ٠
ارتباط متاحة. يشير المصطلح ‎AS‏ غير متجانسة' أو "حلقي غير متجانس” إلى مجموعة حلقية بها استبدال اختياري؛ مشبعة أو غير مشبعة بشكل تام؛ عطرية أو غير عطرية؛ حيث تكون؛ على سبيل المثال؛ عبارة عن نظام حلقي أحادي الحلقة به ؛ إلى ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على ‎٠‏ الأقل. قد تحتوي الحلقة غير المتجانسة على ‎١‏ ؟ أو ‎GAY‏ غير متجانسة يتم اختيارها من 77
مت
١“ —
8540( حيث قد يتم اختيارياً أكسدة ذرات 14 و5 غير المتجانسة وقد يتم اختيارياً جعل ذرة 14 غير المتجانسة رباعية. ويمكن ربط الحلقة غير المتجانسة من خلال أية ذرة غير متجانسة أو ذرة كربون
في الحلقة. تضم الحلقات غير المتجانسة الأحادية / المجموعات الحلقية غير المتجانسة التمثيلية. لكن بشكل
: ‏غير حصري؛ على سبيل المثال‎ © pyrrolidinyl; pyrrolidinylyl; pyrrolyl; pyrrolylyl; indolyl; indolylyl; pyrazolyl; pyrazolylyl; oxetanyl; oxetanylyl; pyrazolinyl; pyrazolinylyl; imidazolyl; imidazolylyl; imidazolinyl; imidazolinylyl; imidazolidinyl; imidazolidinylyl; oxazolyl; oxazolylyl; oxazolidinyl; oxazolidinylyl; isoxazolinyl; isoxazolinylyl; isoxazolyl; isoxazolylyl, thiazolyl; thiazolylyl; thiadiazolyl; thiadiazolylyl; thiazolidinyl; thiazolidinylyl; Ye isothiazolyl; isothiazolylyl; isothiazolidinyl; isothiazolidinylyl; furyl; furylyl; tetrahydrofuryl; tetrahydrofurylyl; thienyl; thienylyl; oxadiazolyl; oxadiazolylyl; piperidinyl; piperidinylyl; piperazinyl; piperazinylyl; 2-oxopiperazinyl; 2- oxopiperazinylyl; 2-oxopiperidinyl; 2-oxopiperidinylyl; homopiperazinyl; homopiperazinylyl; 2-oxohomopiperazinyl; 2-oxohomopiperazinylyl; 2-oxopyrrolidinyl; Yo 2-oxopyrrolidinylyl; 2-oxazepinyl; 2-oxazepinylyl; azepinyl; azepinylyl; 4-piperidinyl; 4-piperidinylyl; pyridyl; pyridylyl; N-oxo-pyridyl; N-oxo-pyridylyl; pyrazinyl; pyrazinylyl; pyrimidinyl; pyrimidinylyl; pyridazinyl; pyridazinylyl; tetrahydropyranyl; tetrahydropyranylyl; morpholinyl; morpholinylyl; thiamorpholinyl; thiamorpholinylyl; 1,3-dioxolanyl; 1,3-dioxolanylyl; tetrahydro-1, 1-dioxothienyl; tetrahydro-1, 1- Ye ‏يي‎
‎١ —‏ — ‎dioxothienylyl; dioxanyl; dioxanylyl; isothiazolidinyl; isothiazolidinylyl; thietanyl,‏ ‎thietanylyl; thiiranyl; thiiranylyl; triazinyl; triazinylyl; triazolyl; and triazolylyl.‏ يشير المصطلح ‎cycloalkyl”‏ غير متجانس" إلى ‎xia cycloalkyl‏ أو غير مشبع يتم به استبدال ذرة حلقة من الكربون واحدة على الأقل (وأية ذرات هيدروجين مرتبطة) على حدة باستخدام © ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها ‎NO‏ ‏يشير المصطلحان ‎halo" " halogen"‏ " إلى ‎.chlorine, bromine, fluorine, and iodine‏ يشير المصطلح ‎haloalkyl’‏ " إلى ‎C-Cialkyl‏ مرتبط ب ‎halogen‏ واحد أو ‎halogen‏ عديدة. تضم مجموعات ‎haloalkyl‏ التمثيلية المحتوية على مجموعات ‎halogen‏ متعددة؛ لكن بشكل غير حصريء على سبيل ‎JE‏ منعنزا ‎.—CF, 5(—CH,-CHF,‏
‎٠‏ يشير المصطلح ‎alkoxy’‏ " سواء استخدم وحده أو كلاحقة أو سابقة؛ إلى الشقوق التي لها الصيغة العامة 8-+» ‎dus‏ يتم اختيار 3 من شق هيدروكربوني ‎٠.‏ تضم مجموعات ‎alkoxy‏ التمثيلية؛ لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل المثال :
‎methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, isobutoxy, cyclopropylmethoxy, allyloxy, and propargyloxy.
‎CN ‏إلى‎ " cyano’ ‏يشير المصطلح‎ ٠ ‏أو الجزيئات التي بها استبدال‎ call ‏تشير عبارة 'بها استبدال اختياري"” إلى المجموعات؛ أو‎ ‏باستخدام مجموعة استبدال واحدة على الأقل عند أي موضع متاح وقابل للاستبدال والمجموعات؛‎
‏أو البني؛ أو الجزيئات التي ليس بها استبدال. افص
- ١١
تشير عبارة "مركب له الصيغة ‎of]‏ بإدراج رقم الصيغة المستخدم ‎Led‏ يتعلق بصيغة معينة موضحة في الطلب الحالي]؛ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم 15 منهاء أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة [قم بإدراج رقم الصيغة المستخدم فيما يتعلق بصيغة معينة موضحة في الطلب الحالي] أو المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط ‎Mein‏ ‎٠‏ القاعدة الحرة التي لها الصيغة [قم بإدراج رقم الصيغة المستخدم فيما يتعلق بصيغة معينة موضحة في الطلب الحالي]؛ متشاكلات القاعدة الحرةٍ التي لها الصيغة [قم بإدراج رقم الصيغة المستخدم فيما
يتعلق بصيغة معينة موضحة في الطلب ‎of Jal)‏ مزدوجات التجاسم من القاعدة الحرة التي لها ض الصيغة [قم بإدراج رقم الصيغة المستخدم فيما يتعلق بصيغة معينة موضحة في الطلب ‎fad‏ ‏الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة [قم بإدراج رقم الصيغة المستخدم فيما يتعلق بصيغة ‎٠‏ معينة موضحة في الطلب ‎[al‏ الأملاح المقبولة صيدلانياً من المتشاكلات التي لها الصيغة [قم بإدراج رقم الصيغة المستخدم فيما يتعلق بصيغة معينة موضحة في الطلب الحالي]؛ الأملاح المقبولة ‎Li apa‏ من مزدوجات التجاسم التي لها الصيغة [قم بإدراج رقم الصيغة المستخدم ‎Lag‏ ‏يتعلق بصيغة معينة موضحة في الطلب الحالي]؛ و/ أوخلائط من أي مما سبق. يتم اختيار رقم الصيغة المدرج في : "[قم بإدراج رقم الصيغة المستخدم ‎Lad‏ يتعلق بصيغة معينة موضحة في ‎Yo‏ الطلب ‎[Ja‏ من أرقام الصيغ الموضحة في الطلب الحالي وبمجرد اختيارها يتم إدراجها في كل موضع بين القوسين بحيث تكون ثابتة في كل العبارة والشرح المبين. على سبيل المثال؛ في ‎Ala‏ ‏اختيار إدراج الصيغة 1 بين القوسين؛ تكون العبارة كما يلي : 'مركب له الصيغة ‎ofl]‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎«aia diastereomers‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ‎[I]‏ أو المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منه؛ أو خلائط منها"؛ ويكون الشرح كما يلي : ‎٠٠‏ "تشير إلى القاعدة الحرة التي لها الصيغة ‎oI]‏ متشاكلات القاعدة الحرة التي لها الصيغة ‎[I]‏ ‏مزدوجات التجاسم من القاعدة الحرةٍ التي لها الصيغة ‎ofl]‏ الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها
- ١1 ‏الأملاح المقبولة‎ fl] ‏الصيغة [!]» الأملاح المقبولة صيدلانياً من المتشاكلات التي لها الصيغة‎ ‏صيدلانياً من مزدوجات التجاسم التي لها الصيغة [ا]؛ و/ أوخلائط من أي مما سبق".‎ ‏يتعلق بصيغة معينة موضحة‎ Lad ‏تشير العبارة "مركب له الصيغة [قم بإدراج رقم الصيغة المستخدم‎ ‏في الطلب الحالي]؛ أو متشاكلاته؛ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة [قم بإدراج رقم‎ ‏يتعلق بصيغة معينة موضحة في الطلب الحالي] أو متشاكلاتها؛ أو خلائط‎ Lad ‏الصيغة المستخدم‎ © ‏منها" إلى القاعدة الحرة التي لها الصيغة [قم بإدراج رقم الصيغة المستخدم فيما يتعلق بصيغة معينة‎ ‏موضحة في الطلب الحالي]؛ متشاكلات القاعدة الحرة التي لها الصيغة [قم بإدراج رقم الصيغة‎ ‏المستخدم فيما يتعلق بصيغة معينة موضحة في الطلب الحالي]؛ الأملاح المقبولة صيدلانياً التي‎ ‏لها الصيغة [قم بإدراج رقم الصيغة المستخدم فيما يتعلق بصيغة معينة موضحة في الطلب‎ ‏الحالي]؛ الأملاح المقبولة صيدلانياً من المتشاكلات التي لها الصيغة [قم بإدراج رقم الصيغة‎ ٠ ‏يتعلق بصيغة معينة موضحة في الطلب الحالي]؛ و/ أوخلائط من أي مما سبق. يتم‎ Lad ‏المستخدم‎ ‏اختيار رقم الصيغة المدرج في : "[قم بإدراج رقم الصيغة المستخدم فيما يتعلق بصيغة معينة‎ ‏موضحة في الطلب الحالي]' من أرقام الصيغ الموضحة في الطلب الحالي وبمجرد اختيارها يتم‎ ‏في كل موضع بين القوسين بحيث تكون ثابتة في كل العبارة والشرح المبين. على سبيل‎ Leal) ‏اختيار إدراج الصيغة 1 بين القوسين؛ تكون العبارتكما يلي : "مركب له الصيغة‎ Als ‏المثال؛ في‎ ve ‏[]؛ أو متشاكلاته؛ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ]1[ أو متشاكلاتها؛ أو خلائط‎ ‏منها"؛ ويكون الشرح كما يلي : "تشير إلى القاعدة الحرة التي لها الصيغة [1]»؛ متشاكلات القاعدة‎ ‏الحرة التي لها الصيغة [[]؛ الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة []؛ الأملاح المقبولة‎ ‏و/ أوخلائط من أي مما سبق".‎ ol] ‏التي لها الصيغة‎ enantiomers ‏صيدلانياً من المتشاكلات‎ ‏مح‎
ار — في أحد الجوانب؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎of‏ أو المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم 05 منهء أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 1 أو المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها: 0 RS R® ol
N
R’ N
Hoe Spe = | R® 0
AN x
I
: ‏حيث‎ © ¢« alkyl -hydroxy —C,-C¢ « —C;-Cealkyl -C,-Csalkoxy « heteroaryl ¢ aryl ‏عبارة عن‎ R' haloalkyl « cyanocdwilaie ‏حلقة غير‎ —S(=0)%NR''R" «-C|-Cgalkyl -C(=0)-NR''R" ¢ halogen ‏أى‎ alkoxy « —C(=0)NR''R'? « ‏؛‎ C3-Ceeycloalkyl ‏أو‎ C-Cealkyl ‏ثم عبارة عن‎ ‏؛و‎ CiCaalkyl ‏.لع و"لع على حدة من 11 و‎ RY ‏كع لع‎ RO RAR? ‏يتم اختيار كل من‎ ٠ alkoxy —Ci-Csalkyl -Ci-C3 « ‏يتم اختيار كل من "لي راج على حدة من آل الوالم-0-‎ ‏غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم‎ cycloalkyl ¢ ‏غير متجانس مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة‎ cycloalkyl NO ‏اختيارها من‎ ‏مكون من © ذرات‎ heteroaryl ‏)و‎ alkyl C-C3) - ‏واحدة على الأقل يتم اختيارها من © و‎ ‏)أو‎ alkyl C, -C3) - «N35 O ‏يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يثم اختيارها من‎ ٠١
‎YA —‏ — ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎NO‏ و ‎«haloalkyl‏ أو تتحد ‎RY? RT‏ ومع ذرةٍ !1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ » حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يثم اختيارها من ‎-C,-Csalkoxy ~C-Cegalkyl 5 —C,-Csjalkyl‏ ؛ و شريطة أن: ) ‎١‏ ‏تكون واحدة على الأقل موث ‎RY‏ تع كع تع ‎R% RE‏ و "لع عبارة عن ‎alkyl C1.C3‏ ¢ 0 ‎CH,‏ ‎N 0‏ لب ‎CH,‏ ‎R i‏ ‎(Y)‏ لا تكون الصيغة 1 عبارة عن هيدروجين تكون 8 عبارة عن مجموعة ‎—C(=O)NR''R"‏ ‏متصلة في الموضع ميتا بالفيتيل ‎«meta-attached to the phenyl‏ ‎R’ Yo‏ عبارة عن ‎isopropyl‏ + وتكون أ اجو “اج عبارة عن 1!؛ و (7) لا تكون الصيغة ! بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎cyclopropane‏ . في جانب ‎«al‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎dda‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منهء أو | لأملاح المقبولة صيد ‎Ly‏ التي لها الصيغة 18 أو المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها: مخض
‎RS R® i"‏ 0 ‎N‏ ‎R’ N‏ ‎Toe Sp‏ ماج" ‎rR’‏ ‎R }‏ ‎la‏ ‏حيث: ‏بج عبارة عن ‎—C,-Cgalkyl -hydroxy « alkoxy -C|-C; —C;-Cealkyl « heteroaryl « aryl‏ ‎-C(=0)-NR''R" «‏ اولاموع-ه- « ‎—S(=0),NR''R"‏ حلقة غير متجانسةومصمنن ‎haloalkyle‏ ‎halogen 0 « alkoxy«—C(=O)NR' lR?¢ ©‏ ¢ عبارة عن ‎Ci-Cealkyl‏ أو ‎ C3-Ceeycloalkyl‏ ¢ يتم اختيار كل من ‎RTCROS RI RAR®‏ .كع لعل ولع على حدة من ‎CCialkyl gH‏ ؛و يتم اختيار كل من ‎R75 R'‏ على حدة من 1ل اتوالة0-2- « ‎alkoxy —C;-Cialkyl -C-C;‏ ‎0٠“‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم ‎٠‏ اختيارها من0 و1.31وال0102ر0 غير متجانس مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎heteroaryl) -) alkyl Ci-Cs) - {NO‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على ‎BY)‏ يتم اختيارها من ‎«C-Caalkyl)‏ 11,0 5 الوه غير متجانس مكون من 6 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎Oand‏ ‎N haloalkyl‏ » أو تتحد ‎RR!‏ مع 53 ‎AVN‏ ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم ‎Ye‏ اختياره من :
‎١ —‏ - ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ ¢ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من: ‎—C,-Csalkyl‏ و ‎-Cj-Csalkoxy —C,-Cealkyl‏ ؛ و شريطة أن : ‎)١(‏ تكون واحدة على الأقل من تع تع تع كع تع ‎R% RE‏ ولع عبارة عن بعر ‎alkyl‏ ؛و ‎)١( ©‏ لا تكون الصيغة ‎la‏ بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎cyclopropane‏ . وفي جانب آخر كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎(Ib‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منه؛ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 10 أو المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها: ‎RS RS‏ 0 ‎R°‏ ‎N‏ ‎R? N‏ ‎Te Sp‏ ‎rR’ R10‏ ‎R!‏ ‎Ib‏ ‎ras Me‏ اج عبارة عن ‎—C,-Cealkyl -hydroxy « -C;-Csalkoxy = —C;-Csalkyl « heteroaryl aryl‏ ‎-C|-Cealkyl ~~ -C(=0)-NR''R'* «‏ ء ‎—§(=0),NR''R"?‏ حلقة غير متجانسة ‎cyano‏ ¢ ‎alkoxy«—C(=0)NR''R'? ¢ haloalkyl‏ « أو ‎halogen‏ ¢ ‎3)ueR>‏ عن ‎C-Calkyl‏ أو ‎ Cs-Cecycloalkyl‏ ؛ ‎YY1A‏
‎7١ -‏ - يتم اختيار كل من ‎RCRAR?‏ كع لع تع ع ‎R'O5¢‏ على حدة من 11 و ‎C.Cialkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من "ل راج على حدة من تل ‎—C;-Cgalkyl‏ « رو 0- اوللقن-©- ‎alkoxy‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ولا ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من ‎T‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة © واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎and N ~(C-Caalkyl)‏ 0 مكون من 0 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 و (انولادي0-0)- ‎and N‏ © و ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © و11 و ‎haloalkyl‏ » أو تتحد ‎GR!‏ 182 مع ذرة !1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and‏ ‎piperazinyl | ٠‏ ؛ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من : ‎-C-Csalkoxy —C-Cgalkyl 3 —C;-Csalkyl‏ ؛ و شريطة أن : ‎١ )‏ ( تكون واحدة على الأقل من تننج تع ‎R% R8 Rc R%‏ 6و ‎R'‏ عبارة عن و0-,0 ‎alkyl‏ ‏0 ‎CH,‏ ‎N 8‏ ض 0 دايا ‎CH;‏ ‎R! yo‏
— ١ ‏عبارة عن‎ 12 —CEOINR'R” ‏عبارة عنعندما تكون ل عبارة عن‎ Ib ‏لا تكون الصيغة‎ (Y) ‏عبارة عن 1!؛ و‎ RY” ‏»و لجو‎ isopropyl . cyclopropane ‏عند‎ cis ‏بالتشكيل‎ Ib ‏لا تكون الصيغة‎ (1) ‏أو‎ enantiomers ‏أو المتشاكلات‎ I] ‏له الصيغة‎ Se ‏يوفر الكشف‎ Lad ‏وفي جانب آخر‎ ‏لأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 11 أو‎ ١ ‏مزدوجات التجاسم 5 منه. أو‎ © ‏منها:‎ LDA ‏منهاء أو‎ diastereomers ‏أو مزدوجات التجاسم‎ enantiomers ‏المتشاكلات‎ ‎0 5 6
LV
WN 5 R
N
‏ع‎ N > ‏ا‎ > rR?
R? ‏مج‎ ‎oN ‎R 1 [1 ‏حيث:‎ ‎alkyl -hydroxy —-C;-Cg ١ ‏««مللقة-0-‎ —C;-Cgalkyl « heteroaryl « aryl ‏عبارة عن‎ R' ¢ cyano ‏حلقة غير متجانة‎ —S(=0)NR''R" -C(=0)-NR''R"? —C;-Cealkyl « ¢ halogen ‏أو‎ ¢ alkoxy«—C(=O)NR' ‏لجا‎ ¢ haloalkyl ¢ cycloalkyl C3-Cs ‏أي‎ Ci-Cealkyl ‏عن‎ Ble R? ‏؛و‎ CiCialkylsH ‏مراع على حدة من‎ R% RE ‏اختيار كل من ترثع تع لع نع‎ ab « alkoxy —Ci-Csalkyl -C;-C3 « —C;-Cealkyl ‏ولج على حدة من آل‎ RY ‏يتم اختيار كل من‎ ‏غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأفل يتم‎ cycloalkyl ٠
‎YY -‏ — اختيارها من ‎cycloalkyl (NO‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © ‎alkyl C,-C3) - Ny‏ )و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من0 ‎Ns‏ ؛ - ‎alkyl C1-C3)‏ )و ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © © ولا و ‎haloalkyl‏ ¢ أو تتحد الع "ل مع ذرة ‎N‏ التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ » حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من : ‎5—C,-Csalkyl‏ اتوللةو-©- ‎-C-Cialkoxy‏ ؛ و شريطة أن : ‎)١( 0٠‏ تكون واحدة على الأقل من ‎RPC RAR?‏ كع ات ‎R% RE‏ ؛ و "لع عبارة عن 6.6 ‎alkyl‏ ؛و 0 ‎CHs‏ ان : ‎N ©:‏ 1 ‎CH;‏ ‏اج ‎(Y)‏ لا تكون الصيغة ‎TT‏ عبارة عن عندما تكون اتج عبارة عن ‎—C(=ONR''R"‏ 8 عبارة عن ‎isopropyl‏ العو “اج عبارة عن 11. في جانب آخرء يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎(lla‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منهاء أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 118 أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منهاء أو خلائط منها: ‎YY1A‏
‎Y¢ —‏ — ‎RS‏ تج 0 ‎Lx,‏ ‎N R‏ يأ ‎R‏ ‎R’ N‏ ‎Bx Se‏ : ‎RS R 10‏ ‎l‏ ‎R la‏ حيث: ‎R' ©‏ عبارة عن ‎-hydroxy ١ -C;-Csalkoxy —C;-Cealkyl ¢ heteroarylc aryl‏ انوللقي-ن- « ‎S(=0),NR''R" «-C(=0)-NR''R"” -C,-Cqalkyl‏ حلقة غير ‎haloalkyl: cyanociuilaie‏ ‎halogen 5 « alkoxy«—C(=O)NR''R'? ٠.‏ ¢ ‎R‏ عبارة عن ‎ Cj-Cealkyl‏ أو ‎ Cy-Cecycloalkyl‏ ¢ يتم اختيار كل من ‎RIM RUR®‏ كلع ‎RY‏ تع و"لع على حدة من ‎CrCalkylsH‏ ؛و ‎Ve‏ يتم اختيار كل من ' لج 5 ‎RZ‏ على حدة من تل ‎alkoxy —C-Csalkyl -C;-C3 « —Cj-Cealkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ متجاتنس مكون من *# ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من : ‎cycloalkyl (NO‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎O‏ ولا - (:©-,© ‎(alkyl‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من 0 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎heteroaryl 5 ( alkyl 0-6:(- « N35 O‏ مكون من ‎T‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 و1 و يض
‎Yo —‏ ل ‎haloalkyl‏ ¢ أو تتحد الل تاج مع ذرة ‎SIN‏ ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎oo pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎-C,-Csalkoxy —C-Cealkyl 5 —C,-Csalkyl‏ 9¢ © شريطة أن: ‎)١(‏ تكون واحدة على الأقل من نانع تائم تع تع ‎RO‏ ولع عبارة عن بع ‎alkyl‏ . وفي جانب آخر كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎(Ib‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ .4« أو | لأملاح المقبولة صيد لانياً التي لها الصيغة ‎Ih‏ 0 المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منهاء أو خلائط منها: 1 مج د 0 ‎Ape‏ الى ‎N‏ : ‎et .‏ ‎R R-‏ ناج ‎R®‏ ‎Rr! \ ٠‏ ‎I1b‏ ‏حيث: ‏اج عبارة عن ‎—C;-Cealkyl ¢ heteroaryl ¢ aryl‏ «مالقي-- ‎-hydroxy‏ اوالوى-ى-؛ ‎C|-Csalkyl -C(=0)-NR''R"‏ 2ل لايرن-)ىت. حلقة غير متجانسة ‎haloalkyl « cyano‏ ‎halogen 0 ¢ alkoxy«—C(=O)NR' ‘RZ‏ ؛ ‎5heR* VO‏ عن ‎ C3-Ceeycloalkyl ol C-Cealkyl‏ ¢ ‎١ 1‏
‎1١ -‏ ل ‏يتم اختيار كل من ‎RI RAR‏ كع انع قط لعل و "لع على حدة من ‎sH‏ اوالقو0 © ؛و ‏يتم اختيار كل من ‎RZ RY‏ على حدة من يل ‎—Ci-Cealkyl‏ ¢ روصت- ‎alkoxy —C1-Csalkyl‏ ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم ‏اختيارها من ‎cycloalkyl (Ns O‏ غير متجانس مكون من 1 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة ‏© واحدة على الأقل يتم اختيارها من © ‎alkyl C-C3) - «Ny‏ )و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات ‏يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ول - (©-© ‎alkyl‏ ) و ‎0 ‏ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من‎ ١ ‏مكون من‎ heteroaryl ‏ول و ‎١ haloalkyl‏ أو تتحد ‎(R"‏ الج مع ذرة ‎SIN‏ ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير ‏متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ + حيث يكون ‎٠‏ في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على ‏الأقل يتم اختيارها من اتوالقن-.©- ‎—Ci-Cealkyls‏ وصلةو0-©- ؛ و ‏شريطة أن : ‎)١(‏ تكون واحدة على الأقل من ‎RI RY RY‏ كع تع ‎RARE‏ و ‎R‏ عبارة عن به ‎alkyl‏ و ‎0 ‎Wen ‎N - 1
CH; ‎(V)‏ لا تكون الصيغة 110 عبارة عن 8 ‎Laie‏ تكون أ عبارة عن ‎H ‏عبارة عن‎ R'? ‏و المعو‎ » isopropyl ‏تع عبارة عن‎ —C(=O)NR''R? Ve ‏ري‎
‎YY —‏ - وفي جانب آخرء يوفر الكشف مركباً له الصيغة !11 أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منه. أو | لأملاح المقبولة صيد لانياً التي لها الصيغة 111 أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎«leis diastereomers‏ أو خلائط منها: ‎RS Ra‏ 0 ‎R3‏ ‏7 ‎z R Fo 2‏ ‎RES 8‏ : ‎J‏ ‏3 ‎HI‏ ‏© حبث: اج عبارة عن ‎alkyl -hydroxy -C,-Cs ¢« -C;-Cjalkoxy —C-Cealkyl ١ heteroarylc aryl‏ ‎-C(=0)-NR''R" «‏ انوالمم-©- ‎١‏ ل للايروح)ىف؛ ‎Ada‏ غير متجانسة ‎cyano‏ ؛ ‎haloalkyl‏ ¢ لها ‎alkoxy«—C(=O)NR'‏ ¢ أو ‎halogen‏ ¢ ‎R?‏ عبارة عن ‎ Cy-Ceeycloalkyl of C-Cealkyl‏ ؛ ‎٠‏ يتم اختيار كل من ‎RAR?‏ تت كع انع ‎R% RY‏ و "لع على حدة من ‎Caalkyl sH‏ © ؛و يتم اختيار كل من ١ل ‎RPS‏ على حدة من آل اتوللةو0-6- « ‎-Ci-Cs‏ اتوالمن-0- ‎alkoxy‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © ولاء ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من : فحت
‎YA -‏ - 0 ولا - ‎(alkyl Ci-Cs)‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © وأا - ‎alkyl Ci-C3)‏ )و ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © ‎haloalkyl Ns‏ » أو تتحد ‎R'"‏ ‏“مع ذرة !1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl,‏ ‎morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl ©‏ » حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎~C-Caalkyl‏ ‏و الوللقين-)- ‎-C-Csalkoxy‏ ؛ و شريطة أن : ‎)١(‏ تكون واحدة على الأقل ‎Rie‏ تع نع كع تع ‎RE‏ قل ولع عبارة عن ‎alkyl‏ ؛و 0 ‎CH‏ ‎N<‏ : ع ب 2 © ‎(Y) ٠‏ لا تكون الصيغة !111 عبارة عن لع ‎Laie‏ تكون !1 عبارة عن ‎R? «—C(=O)NR''R"‏ عبارة عن ‎isopropyl‏ » و "!8و 8!2 عبارة عن ‎H‏ ‏وفي جانب آخر كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة 1118 أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎«aie diastereomers‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 1118 أو المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها: مت
‎Ya —‏ -— ‎R® a‏ خط 0 ‎R3‏ ‎V 7‏ ماين 1 ‎RY R10‏ = ‎R |‏ ‎Illa‏ ‏حيث: ‏اج عبارة عن ‎-Ci-Csalkoxy —C;-Cealkyl » heteroaryle aryl‏ « ‎Cgalkyl -hydroxy‏ رع ‎§(=0),NR''R"? ¢ —C|-Cealkyl -C(=0)-NR''R"?‏ حلقة غير ‎alkoxy«—C(=O)NR''R'* ¢ haloalkylc cyanociuilsia ©‏ ؛ أو ‎halogen‏ ¢ ثم عبارة عن ‎ C3-Ceeycloalkyl 51 Ci-Cealkyl‏ ؛ يتم اختيار كل من ‎RAR?‏ تع كع انع ع ‎R%‏ ؛ و ‎R'‏ على حدة من 11 و ‎CrCialkyl‏ ؛ ويتم اختيار كل من .1ر82 على حدة من كل ‎alkoxy —C;-Csalkyl -C;-C; + —C-Cgalkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم ‎٠‏ اختيارها من © و 010119181 غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ‎alkyl C1-Cs) - (N35‏ ) و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على | لأقل يثم اختيارها من ‎-Cs) - (NO‏ بن ‎alkyl‏ ( ‎heteroaryl‏ مكون من 1 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎haloalkyl s N sO‏ » أو تتحد ‎R'ZR'‏ مع ذرة ‎SIN‏ ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير مخ
#١6 ‏يكون‎ Cus ‏؛‎ pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl ‏متجانس يتم اختياره من‎ ‏غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على‎ cycloalkyl ‏في‎ ‏؛ و‎ alkoxy -Cp-C; —C-Cealkyls ‏الأقل يتم اختيارها من اتولاة0-.©-‎ ‏شريطة أن:‎ . alkyl ‏ولع عبارة عن ور‎ R% RE ‏كع تع‎ RY RY RP pe ‏تكرون واحدة على الأقل‎ )١( © ‏أو‎ enantiomers ‏أو المتشاكلات‎ (IIb ‏كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة‎ Hal ‏وفي جانب‎ ‏أو‎ [Ib ‏منك أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة‎ diastereomers ‏مزدوجات التجاسم‎ ‏المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها:‎ 0 RS RE re pe
N
Y Rg AN = RS R10 R > R 1116 A ‏حيث:‎ ‎—C,-Cealkyl -hydroxy ١-0 ‏وتااف-‎ —C-Cgalkyl ¢ heteroarylc aryl ‏اج عبارة عن‎ haloalkyle cyanocislaie ‏حلقة غير‎ —S(=0),NR''R" « —C,-Csalkyl -C(=0)-NR''R" « ¢ halogen 0 ¢ alkoxy«—C(=O)NR' 'R" ¢ C3-Cyeycloalkyl 5) C-Cealkyl ‏عبارة عن‎ R? ٠6
—- ١١ -
يتم اختيار كل من تضتت تع كع نع ‎RE‏ .تعلو "لع على حدة من ‎sH‏ اتوالةو0.© ؛و
يتم اختيار كل من "!1 "اج على حدة من تل اتولل0-2- ‎-C-C; ١‏ الوالمن-©- ‎alkoxy‏ ¢
‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم
‏اختيارها من ‎cycloalkyl (Ns O‏ غير متجانس مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة
‏© واحدة على الأقل يتم اختيارها من © ول - ‎(alkyl Ci-Cs)‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات
‏يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎alkyl C-Cs) - « N30‏ ) و
‎0 ‏مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من‎ heteroaryl
‏و11 و ‎«haloalkyl‏ أو تتحد ال ‎RZ‏ مع ذرة ‎SVN‏ ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير
‏متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ » حيث يكون ‎٠‏ في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على
‏الأقل يتم اختيارها من ‎s-C -Cialkyl‏ انوالةو0-©-
‎-C-Csalkoxy‏ و شريطة أن: ‎)١(‏ تكون واحدة على الأقل ‎RORY RP pe‏ كع الت ‎5R% RE‏ "لع عبارة عن ‎alkyl‏ ؛و 0 راص ماله ا ال
‎(Y)‏ لا تكون الصيغة 1115 عبارة عن ‎Laie R'‏ تكون أب عبارة عن
‏مح ‎—C(=O)NR''R"?‏ ع عبارة عن ‎isopropyl‏ » و الع و “اج عبارة عن ‎H‏ ‏فض
‎١7١ -‏ ل وفي جانب آخر ‎Lead‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎(IV‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منه 0 الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 17 أو المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها: ‎H‏ ب 0 ‎N A‏ ‎(re ,‏ م , ‎ZZ‏ ‎NX‏ ‎R |‏ ‎Iv‏ ‎Cua o‏ : .
‎alkyl -hydroxy —C,-Cg ¢ alkoxy -C;-C; —C;-Cgalkyl ¢ heteroaryl¢ aryl ‏عبارة عن‎ R! ¢ cyanociuilaie ‏حلقة غير‎ —§(=0%LNR''R" «-C(=0)-NR''R"” —C;-Calkyl « ¢ halogen ‏أو‎ ‘ alkoxy«—C(=O)NR' 'R'? ¢ haloalkyl ¢ C;-Cecycloalkyl ‏أو‎ C-Cgalkyl ‏عبارة عن‎ R
‏0 5 عبارة عن انوللةو0.,© ؛و يتم اختيار كل من !ل "اج على حدة من لل انوال0-2- « ©-0- انوالقن-©- ‎alkoxy‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎O‏ وا» ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من 6 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 وآ ي0-,0- ‎heteroaryl » alkyl‏ مكون من © ذرات
‎alkyl —Ci-C3¢ ‏يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 و3‎ ٠
‎٠ _‏ ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ‎haloalkyl sN‏ « 0 تتحد ال اج مع ذرة ‎N‏ التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ ¢ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على © الأقل يتم اختيارها من ‎-Ci-Cialkoxy —Ci-Cealkyls ~Cj-Csalkyl‏ ؛ و شريطة أن : ‎)١(‏ لا تكون الصيغة 17 بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎cyclopropane‏ . في جانب آخر كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة 178 أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منه؛ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ‎IVa‏ أو ‎٠‏ المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها: ‎H‏ ب 0 ‎N 2‏ , ينا حي ‎R 1‏ ‎IVa‏ ‏حيث:
اج عبارة عن ‎alkyl -hydroxy —C,-C¢ « -C,-Csalkoxy -C,-Cealkyl « heteroaryl¢ aryl‏ « ‎-C(=0)-NR''R"‏ اولالمت-ت ‎—S(=0),NR''R'?‏ حلقة غير ‎haloalkyl « cyanociuilaia‏ ¢ ‎halogen sl ¢ alkoxy«—C(=O)NR''R"‏ ¢ تج عبارة عن ‎ C3-Cecycloalkyl § C-Cealkyl‏ ¢ ‎R® ©‏ عبارة عن ‎C.Cialkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من أل "لم على حدة من لل ‎alkoxy —C;-Csalkyl -C-C; + —Ci-Cealkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎cycloalkyl (NO‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ول ‎heteroaryl salkyl —C-C3‏ مكون من * ذرات ‎Ve‏ يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 را ر©-0©- ‏ اتؤالقو ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ‎Ng‏ و ‎haloalkyl‏ ¢ أو تتحد ‎RR"‏ مع ذرة ‎SAIN‏ ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ ؛ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على ‎Yo‏ الأقل يتم اختيارها من ‎—C;-Csalkyl‏ راوالقين-0- ودمالدرنا-- ؛ و شريطة أن : )0( لا تكون الصيغة ‎[Va‏ بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎٠ cyclopropane‏ اص
© — وفي جانب ‎Hal‏ كذلك» يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎(IVD‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎casa diastereomers‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 170 أو المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها: ‎RY H‏ 0 ‎x‏ ‎(ne .‏ 2 ‎rR!‏ ‎IVb‏ ‏© حيث :
alkyl -hydroxy —C,;-Cs « -Ci-Csalkoxy —C,-Cealkyl « heteroaryl « aryl ‏اج عبارة عن‎ ¢ cyano ¢dwilaie ‏حلقة غير‎ —S(=0),NR''R"? « —C,-Cealkyl -C(=0)-NR''R"? « ¢ halogen sf « alkoxy«—C(=O)NR''R'? « haloalkyl ‏؛‎ C3-Cqeycloalkyl ‏أى‎ C-Cealkyl ‏م عبارة عن‎
0 ع عبارة عن انواادي©.,© ؛و يتم اختيار كل ‎Re‏ "لج على حدة من آل اتوللةر0-6- « ‎alkoxy —Ci-Csalkyl -Ci-C;‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎cycloalkyl (NO‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎(Ny O‏ ر©0-,©- - ‎heteroaryl » alkyl‏ مكون من © ذرات salkyl —Ci-C; ‏يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 وا‎ ٠ : ‏مكون من 7 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من‎ heteroaryl
حي
‎١ =‏ ‎Ns 0‏ و ‎haloalkyl‏ ¢ أو تتحد !ل "لع مع ذرة !1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ ¢ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎-Ci-Csalkoxy -0-0وةللوتاو —Ci-Calkyl‏ ؛ و © شريطة أن : ‎)١(‏ لا تكون الصيغة ‎IVD‏ بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎cyclopropane‏ + وفي جانب آخرء يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎ov‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها: ل 0 7 2 ا ‎rk‏ د > ا ‎Vv‏ ‎R! dus ٠‏ عبارة عن ‎alkyl - -C,-Cs « alkoxy -C,-C; —Ci-Cealkyl « heteroarylc aryl‏ ‎§(=0),NR''R"” -C(=0)-NR''R”? —C,-Cqalkyl « hydroxy‏ حلقة غير ‎cyanociuilaie‏ ‎alkoxy«—C(=O)NR''R'? « haloalkyl:‏ » أى ‎halogen‏ ¢ ع عبارة عن ‎ Cy-Cecycloalkyl 5 C\-Cealkyl‏ ¢ تج عبارة عن ‎Cr.Calkyl‏ ؛ و حت
‎YTV -‏ - يتم اختيار كل من !أي ‎RZ‏ على حدة من كل ‎alkoxy —C-Caalkyl -C\-C; « —C-Cgalkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎cycloalkyl (Ns O‏ غير متجانس مكون من 1 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎heteroaryl) alkyl - -0,-©: (N30‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرةٍ غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 وا للوالة:0-0-و ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ‎haloalkyl 5 N‏ » أو تتحد الع ‎RP?‏ مع ذرة !1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎Sua pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على ‎٠‏ الأقل يتم اختيارها من الوللقين-,©- واوالمم0-0- لا«مللةنا-0- . وفي جانب ‎La A‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎‘Va‏ أو | لأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها: ل ةا 0 ‎al N A‏ . ‎re,‏ ‎R 1‏ ‎Va‏ ‏حيث: ‎YYTA‏
‎YA —‏ — اج عبارة عن ‎—C-Cealkyl -hydroxy « -C,-Csalkoxy —C;-Cealkyl ¢ heteroaryle aryl‏ « الولاةم0-0- ‎-C(=0)-NR''R"‏ للع لعلارروح)ىوت حلقة غير متجانسة ‎haloalkyl « cyano‏ ‎١ alkoxy—C(=O)NR''R" ٠‏ أى ‎halogen‏ ¢ ‎R’‏ عبارة عن ‎ C3-Cecycloalkyl sl C-Cealkyl‏ ؛ © تج عبارة عن ‎C.Csalkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من "ليو “ل على حدة من لل ‎—C -Cealkyl‏ « يع-رت- ‎alkoxy —C,-Csalkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © و1:81والة0:010. غير متجانس مكون من 7 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎heteroaryl 5-Ci-Cialkyl (NO‏ مكون من © ذرات يحتوي ‎٠‏ على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎heteroaryl 5 —Ci-Csalkyl ¢ NO‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © ‎SN‏ ‎haloalkyl‏ ¢ أو تتحد للج تام مع ‎NB)‏ التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ ,الإ717011010م .+ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل ‎٠١‏ يثم اختيارها من ‎-C,-Csalkoxy —C,-Cealkyl 3 —C,-Csalkyl‏ . وفي جانب ‎AT‏ كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎(Vb‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها: حي
‎va -‏ — ‎o Rp‏ وو ‎A J‏ ‎N‏ ‎aE‏ ‎R I‏ ‎Vb‏ ‏حيث: ‏اج عبارة عن ‎—C;-Cealkyl « heteroaryl « aryl‏ بالق -ر0- ¢ ‎alkyl -hydroxy -C,-Cg‏ « الوللمم-©- ‎«—S(=0)NR''R" «-C(=0)-NR''R"”‏ حلقة غير متجانسة ‎cyano‏ ¢ ‎alkoxy:—C(=O)NR''R"* ¢ haloalkyl ©‏ ¢ أو ‎halogen‏ ¢ ‎R?‏ عبارة عن ‎ C3-Ceoycloalkyl §l Ci-Cealkyl‏ ؛ ‎R‏ عبارة عن ‎s5¢ C1.Calkyl‏ الج و82 يتم اختيار كل من على حدة من لل ‎alkoxy —Ci-Csalkyl -C;-C3 « —C,-Cealkyl‏ ‎cycloalkyle‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم ‎٠‏ اختيارها من © ولا ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ولا ر,©-,©- .| اتوللة و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على ‎a Jay)‏ اختيارها من ‎—C-Csalkyl Ny O‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ‎Ny‏ و ‎haloalkyl‏ ¢ أو تتحد ‎RR‏ مع 853 ‎SVN‏ ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ ‎٠‏ متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ ؛ حيث يكون
— t= ‏غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على‎ cycloalkyl ‏في‎ ‎. -C-Csalkoxy —Ci-Cealkyls —Ci-Csalkyl ‏الأقل يتم اختيارها من‎ enantiomers ‏المتشاكلات‎ BVI ‏وفي جانب آخر كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة‎ ‏منه؛ أو | لأملاح المقبولة صيد لانياً التي لها الصيغة 371 أو‎ diastereomers ‏مزدوجات التجاسم‎ ‏المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها:‎ © 0 4
N ‏سب‎ H ‏انا‎ ‎2 | R
NAN
R 1 : Vi ‏حيث:‎ ‎alkyl -hydroxy —C;-Cs ¢ -C;-Csalkoxy —C,-Cealkyl ٠ heteroaryl « aryl ‏اج عبارة عن‎ ¢ cyano ‏حلقة غير متجانسة‎ S(=0)NR''R" ¢ —Ci-Cealkyl _C(=0)-NR''R"* « 0 ¢ halogen ‏أى‎ ¢ alkoxy«—C(=O)NR''R" ‏ابوالفملقط‎ ٠ ¢ Cy-Ceeycloalkyl of Ci-Cealkyl ‏عبارة عن‎ R? ‏؛و‎ C.Cialkyl ‏عبارة عن‎ R? alkoxy ‏وله على حدة من كل انوللةة0-6- « يو 0- الوللفن--‎ R'" ‏يتم اختيار كل من‎ ‏غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم‎ cycloalkyl ‏حي‎
— YY -
اختيارها من ‎cycloalkyl (Ns O‏ غير متجانس مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة
واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎Ns O‏ ي,©-,©- .| انوالة و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات
يحتوي على 353 غير متجانسة واحدة على الأقل يثم اختيارها من ‎C-Csalkyl Ns O‏
‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎haloalkyl NO ©‏ «¢ أو تتحد ال تاج مع ذرة 1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير
‏متجانس يتم اختياره من ‎Gua ¢ pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ يكون
‏في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على
‏الأقل يتم اختيارها من اوللةت-©- واوللةع0-©- ولف ©- ؛و
‏شريطة أن :
‎. cyclopropane ‏عند‎ cis ‏بالتشكيل‎ VI ‏لا تكون الصيغة‎ )١( ٠ ‏أو‎ enantiomers ‏أو المتشاكلات‎ (Via ‏يوفر الكشف مركباً له الصيغة‎ ad ‏وفي جانب آخر‎ ‏أو‎ Via ‏منه؛ أو | لأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة‎ diastereomers ‏مزدوجات التجاسم‎
‏المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها: 0 نع ‎N res Hi‏ ‎R2‏ ‎R!‏ ‎Via‏ ‎VO‏ حيث: يض
— ١ = alkyl —C,-Cs ¢ -C,-Csalkoxy —C;-Cgalkyl ¢ heteroarylc aryl ‏عبارة عن‎ R' ¢ cyanociuilaie ‏حلقة غبر‎ —S(=0)%NR''R'? «~C-Cgalkyl -C(=0)-NR''R" « -hydroxy ¢ halogen ‏أو‎ ¢ alkoxy«C(=O)NR''R" ¢ haloalkyl ‏؛‎ C3-Ceeycloalkyl ‏أو‎ Cj-Cealkyl ‏تج عبارة عن‎
‎RY ©‏ عبارة عن لوالق.,© ؛و يتم اختيار كل ‎R75 R" pe‏ على حدة من لال اتنوالة-0- « و0-0- ‎alkoxy —C,-Csalkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎cycloalkyl (NO‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من :
‎0٠‏ 0 ول ‎heteroaryl alkyl -C-C3‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 و34 ‎heteroaryl salkyl —Ci-Cs‏ مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 و31 و ‎«haloalkyl‏ أو تتحد !لع “ايلمع ذرة 14 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl,‏ ‎morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ « حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس
‎—C-Csalkyl ‏المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من‎ Ye ‏؛ و‎ -C-Csalkoxy ‏وأنوالمي-)-‎ ‏شريطة أن:‎
‎. cyclopropane ‏عند‎ cis ‏بالتشكيل‎ Via ‏لا تكون الصيغة‎ )١( ‏مخض‎
وفي جانب آخر ‎Load‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة 716 أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ ‏مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منه؛ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 315 أو المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها: 0 ‎xr‏ ‎N rel] H‏ © ‎R {‏ ‎Vib‏ ‎Sus 2‏ :
« -C,-Cealkyl -hydroxy ¢ -C\-Csalkoxy -©-مهلاونا‎ « heteroaryle aryl ‏اج عبارة عن‎ haloalkyl نمموتةسناجتم ‏حلقة غير‎ S(=0)NR''R" «-C(=0)-NR''R"? ‏الوللمع-0-‎ ‎¢ halogen ‏أو‎ alkoxy«—C(=O)NR' ‏لها‎ ‏؛‎ C3-Cecycloalkyl sl C-Cealkyl ‏م عبارة عن‎
‎٠‏ 0 لع عبارة عن ‎Cp.Cialkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من "© ولج على حدة من لل اتوللة0-6- « ‎alkoxy —C-Csalkyl -C{-C3‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © ولا ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎NO‏ ي©-,©- - ‎heteroaryl) alkyl‏ مكون من © ذرات
‎Cy-Csalkyl ‏يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يثم اختيارها من 0 و31‎ yo ‏مكون من 6 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من‎ heteroary]
‏فص
‎NO‏ و ‎«haloalkyl‏ أو تتحد ‎١‏ ل8؛ "18 مع ذرة ‎N‏ التي ترتبطان بها لتكرين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎١ pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختباري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎—C;-Csalkyl‏ وأوللة-0- ‎-C-Cialkoxy‏ ؛ و © شريطة أن: )0( لا تكون الصيغة ‎VIb‏ بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎cyclopropane‏ . في جاتب آخر ‎٠‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎VII‏ 0 ا لأملاح المقبولة صيد ‎wy‏ منه؛ أو خلائط منها: ‎os‏ 0 ‎NS =‏ \ ‎H‏ سبد - ‎N‏ « ‎(re ,‏ ‎rR‏ 2 ‎J‏ ‏.\ ‎VII‏ ‎Plas Ve‏ ‎R'‏ عبارة عن ‎alkyl -hydroxy —C;-C¢ ١ -C,-Csalkoxy —C;-Cealkyl ¢ heteroarylc aryl‏ ¢ ‎—S(=0)NR''R'? «C;-Cqalkyl -C(=0)-NR''R"‏ حلقة غير متجانسة ‎haloalkyl « cyano‏ « ‎alkoxy«—C(=O)NR''R"?‏ + أو ‎halogen‏ ¢ ‎R?‏ عبارة عن ‎ C3-Cecycloalkyl 5 C-Cealkyl‏ ¢ ‎YY1A‏
© _— ‎R‏ عبارة عن انوالة:0.,© ؛و يتم اختيار كل من''» واج على حدة من آل الوللةو0-6- ‏ بع-دت- ‎alkoxy ~C-Csalkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على ‎JR‏ يتم اختيارها من 0 ‎cycloalkyl (Ns‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة © واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ‎heteroaryl alkyl - —Ci-C3N5‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من و ران لوالقن- ري ‎heteroaryl‏ ‏مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © و11 و ‎haloalkyl‏ + أو تتحد ‎RPGR!‏ مع ذرة ‎١!‏ التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎oo pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ حيث يكون في ‎cycloalkyl ٠‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎-C,-Csalkoxy —C-Cealkyl 5 —C-Csalkyl‏ . وفي جانب آخر كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎(Vila‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها: ‎Lo =‏ كل 8 سب ‎A N‏ ‎N‏ ‎Lr‏ ‎R-‏ ‎R 1‏ ‎Vila‏ ‏ص
‏حيث:‎ ‎« —C,-Cgalkyl -hydroxy « -C|-Csalkoxy —C;-Csalkyl « heteroaryl « aryl ‏اج عبارة عن‎ « haloalkyle ‏حلقة غير متجانسةع مدن‎ —§(=0),NR''R" ‏اوللم-هت‎ -C(=0)-NR''R" ¢ halogen ‏أى‎ « alkoxy«—C(=O)NR''R" ¢ C3-Ceeycloalkyl si C-Cealkyl ‏عبارة عن‎ RP ©
- + —C-Cealkyl ‏؛ ويتم اختيار كل من !1 و81 على حدة من ا‎ CCaalkyl ‏عبارة عن‎ RY ‏غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة‎ cycloalkyl ٠؛‎ alkoxy alkyl ‏-رنن ون-ر0-‎ Cs + ‏غير متجانس مكون من‎ cycloalkyl ‏غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © ول‎ qalkyl —C-C3N 0 ‏ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من‎
0 ‏مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من‎ heteroaryl ٠ ‏ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على‎ ١ ‏مكون من‎ heteroaryl ‏أنؤوللوينا-ن-و‎ « No ‏مع ذرة !1 التي ترتبطان بها‎ RP? GR! ‏أو تتحد‎ ٠ haloalkyl ‏الأقل يتم اختيارها من © و1 و‎ pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and ‏غير متجانس يتم اختياره من‎ cycloalkyl ‏لتكوين‎ ‏غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة‎ cycloalkyl ‏حيث يكون في‎ + piperazinyl
‎٠‏ مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎—C-Caalkyl‏ و ‎ —C;-Cgalky!‏ و«مالقين-0- . وفي جانب آخر كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة 7115 أو الأملاح المقبولة صيدلانياً ‎aie‏ أو خلائط منها:
‎Vv =‏ — ‎I ¥‏ كأ \ ‎N 7 8‏ : ‎R2‏ > ‎R {‏ ‎Vib‏ ‏حيث: ‏الج عبارة عن ‎alkyl -hydroxy —C;-Cs « -Ci-Csalkoxy | —Ci-Cealkyl ¢ heteroaryl « aryl‏ ‎٠‏ الوللمم- 0 ‎-C(=0)-NR''R"‏ “لعا لعلاروت)قف» حلقة غير ‎ cyanodiwlaie‏ ¢ ‎alkoxy «—C(=0)NR''R'? ¢ haloalkyl ©‏ + أو ‎halogen‏ ¢ ع عبارة عن ‎ Cy-Cecycloalkyl oC -Cealkyl‏ ¢ "م عبارة عن ‎C.Cialkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من "لج ‎R73‏ على حدة من لا اتوللة0-6- « ‎alkoxy —C-Csalkyl -Ci-C;‏ « ‎cycloalkyl‏ متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم ‎٠‏ اختيارها من ‎O‏ و91:71ل20108ن غير متجانس مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎NO‏ انولاقين-,0©- و ‎heteroaryl‏ مكون من * ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يثم اختيارها من ‎—C;-Csalkyl (Nj O‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎sO‏ لا و ‎haloalkyl‏ « أو ‎RP? Raa‏ مع ذرة ل التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير ‎VO‏ متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ » حيث يكون ‎YYTA‏
في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎.C,-Csalkoxy —Ci-Cealkyls —Ci-Csalkyl‏ .
وفي جانب آخر ‎aad‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة 177111 أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها:
0 RS, H z ~ ha rR’ a > 8 o 7111
حيث :
—C,-Cgalkyl -hydroxy ¢ alkoxy -C{-C3 ~~ —C;-Cealkyl « heteroarylc aryl ‏اج عبارة عن‎ haloalkyle cyanocimilaic ‏الوالهم0- تا 0(:18-)ىت حلقة غير‎ -C(=0)-NR''R" « ¢ halogen 0 ‘ alkoxy«—C(=O)NR' RZ «
¢ C3-Cecycloalkyl ‏أي‎ C-Cealkyl ‏عبارة عن‎ RV ‏؛و‎ CrCaalkyl ‏ع عبارة عن‎ alkoxy ‏على حدة من آل انوالة0-6- « رن-©- انوالفن-©-‎ RZ 5 18" ‏يتم اختيار كل من‎ ‏غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم‎ cycloalkyl ‏غير متجانس مكون من 7 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة‎ cycloalkylNs O ‏اختيارها من‎ ‏مكون من © ذرات يحتوي‎ heteroaryl - 1-Cialkyl (NO ‏واحدة على الأقل يثم اختيارها من‎ ٠
ا £3 — على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎O‏ رات ‎-Ci-Cialkyl‏ و ‎heteroaryl‏ ‏مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 و3 و ‎«haloalkyl‏ أو تتحد !لع ‎RZ‏ مع ذرةٍ ‎N‏ التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره ‎١ pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl_-‏ حيث يكون في ‎cycloalkyl ©‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎—Ci-Csalkyl‏ وأنوللة-0- ال-0 - . وفي جانب آخر كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ه7111 أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها: ‎H‏ ‏0 ‎RY,‏ ‎١‏ ص ‎PN ,‏ ًِ ‎R”‏ = ‎R 1‏ ‎Villa‏ ‎٠‏ حيث: أي عبارة عن ‎alkyl -hydroxy —C- Cs -0-ةقلامسم —Ci-Cealkyl 1عاعتمقصلا aryl‏ « الوالمم0-.6- ‎—S(=0),NR''R"-C(=0)-NR''R"*‏ حلقة غير متجانسة.ومصون ‎haloalkyl‏ ‏اهز ‎alkoxy«—C(=O)NR'‏ « أو ‎halogen‏ ؛ ‎R?‏ عبارة عن ‎C-Cealkyl‏ أو ‎ C3-Cecycloalkyl‏ ؛ مف
تج عبارة عن أنواادين.0 ؟؛و يتم اختيار كل من ‎R"‏ ولاج على حدة من 1ل ‎—C;-Cealkyl‏ ¢ و-ر0ن- اوالقين-,©- ‎alkoxy‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأفل يتم اختيارها من © ولا» ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من 1 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة © واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎heteroaryl O and N, —C;-Calkyl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها موه را اتوللقين-0- و ‎heteroaryl‏ ‏مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎(NO‏ ‎haloalkyl‏ ¢ أو تتحد ال ام مع ‎NB)‏ التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎Sono pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ يكون في ‎cycloalkyl ٠‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎-C,-Csalkoxy —C-Cgalkyl 3 —C-Csalkyl‏ . وفي جانب ‎AT‏ كذلك؛ ‎Jig‏ الكشف مركباً له الصيغة 71116 أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو ‎LDA‏ منها: ‎H‏ ‏0 ‎Ry,‏ ‎N‏ ‎(x‏ ; ‎z Sw‏ ‎R 1‏ 71116 ‎VO‏ حيث: ‎YY1A‏
— oY = alkyl -hydroxy -C-Ce > -Ci-Csalkoxy ~Ci-Cealkyl « heteroaryl « aryl ‏اج عبارة عن‎ ¢ cyano ‏0(08ح)يت حلقة غير متجانسة‎ 08 ¢ -C|-Cealky! -C(=0)-NR''R" « ¢ halogen 0 ¢ alkoxy«—C(=O)NR' 'R'? ¢ haloalkyl
¢ C;-Cecycloalkyl ‏أو‎ C-Cealkyl ‏عن‎ Ble R’
© تع عبارة عن ‎C,.Cialkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من ‎RPS R'‏ على حدة من لل ‎alkoxy —C,-Csalkyl -C;-C3 + —Cj-Cealkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎O‏ ولا ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على ‎JA‏ يتم اختيارها من ‎heteroaryl - O and N, ~Cp-Csalkyl‏ مكون من © ذرات ‎٠‏ يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 و13 ‎ -©,-©‏ ولاقو ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © ول و ‎«haloalkyl‏ أو تتجد أ لج ‎RZ‏ مع ذرة !1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على ‎٠‏ الأقل يتم اختيارها من ‎—C-Csalkyl‏ و ‎-C;-Csalkoxy -C;-Cealkyl‏ . وفي ‎«aS al ila‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎IX‏ 0 } لأملاح المقبولة صيد لانياً منه؛ أو خلائط منها: ‎YY1A‏
©١7١7 ‏ا‎ ‎0 ® ‏.شنا‎ :
R- ©
SX
R
IX
حيث: « alkyl -hydroxy —C,-Cs ١ ‏ول«مالق-0-‎ —C;-Cgalkyl ‏الإتقمععفتفط‎ « aryl ‏اج عبارة عن‎ ‎-C(=0)-NR''R"‏ ابوللم-رف ‎—S(=0),NR''R"‏ حلقة غير متجانسةوصون ‎١»‏ ابوللة ولف ‎¢ halogen ‏أى‎ ¢ alkoxy«—C(=O)NR''R"” © ‎¢ C3-Ceeycloalkyl ‏أى‎ Ci-Cealkyl ‏عبارة عن‎ R? ‎R‏ عبارة عن ‎C.Csalkyl‏ ؛و ‏يتم اختيار كل من ‎R75 R'‏ على حدة من تل ‎—C;-Cealkyl‏ « ر-0- أبوللمقن-0- ‎alkoxy‏ ¢ ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم ‎Ye‏ اختيارها من 0 ولا ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكو ن من 1 ذرات يحتوي على )5 غير متجانسة ‏واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ولا ‎alkyl ~Ci-Cs‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات ‏يحتوي على 353 غير متجانسة واحدة على ‎J‏ لأقل يتم اختيارها من ‎—C-Csalkyl «NYO‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎N sO‏ و ‎haloalkyl‏ « أو ‎RP Raa‏ مع ذرة ‎AUN‏ ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير ‎٠‏ متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ » حيث يكون
‎oY -‏ — في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎—C-Cralkyl‏ واتوللة-0- «لقن-0- . وفي ‎AT cals‏ كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة 5 أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها: ® 0 8 سا ‎N‏ الم ‎EN ,‏ = ‎R-‏ ‎R! 8‏ ‎[Xa‏ ‏حيث: ‏اج عبارة عن ‎alkyl -hydroxy —-C;-Cs « -C;-Csalkoxy —C,-Cgalkyl ¢ heteroaryl ¢ aryl‏ ¢ ‎-C(=0)-NR''R"‏ اوللمع-رت ‎—S(=0)%NR''R"?‏ حلقة غير متجانسة ‎haloalkyl « cyano‏ ‎alkoxy«—C(=O)NR' 'R"Z‏ ‘ أو ‎halogen‏ ¢ ‎0٠‏ لع عبارة عن ‎Ci-Cealkyl‏ أو ‎C;s-Cecycloalkyl‏ ¢ ‎RY‏ عبارة عن ‎Cp.Cialkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من !1 3 ‎RP‏ على حدة من 1ل ‎alkoxy —C,-Csalkyl -C;-C3 « —C,-Cealkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأفل يتم اختيارها من 0 رولا ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من 1 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة
— 0¢ -— واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ولا ‎alkyl —Ci-C3‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 را ‎—Ci-C3‏ ولاقو ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ولا و ‎haloalkyl‏ « أو تتحد ‎RR‏ مع ذرة 11 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير © متجانس يتم اختياره ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ » حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من اتوللةت-0- ‎.C,-Csalkoxy ~Ci-Cealkyls‏ . وفي جانب ‎Lad AT‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة 165 أو الأملاح المقبولة صيدلانياً ‎edie‏ أو خلائط منها: 0 نع ‎H‏ سا ‎N‏ الم : اننا = ‎a.‏ ‎R! ١١‏ ‎IXb‏ ‏حيث: ‎R'‏ عبارة عن ‎٠ heteroaryl « aryl‏ الوالقون-0- «مالقية-ر-. ‎alkyl -hydroxy —C-Cs‏ ¢ اج ‎S(=0)NR''R" «-C-Cgalkyl -C(=0)-NR'‏ حلقة غير متجانسة ‎haloalkyl « cyano‏ لها ‎alkoxy—C(=O)NR'‏ ¢ أو ‎halogen‏ ¢ ‎V°‏ خم عبارة عن اوللةم0- § ‎ C3-Cecycloalkyl‏ ¢ مخض
اده _ ‎RY‏ عبارة عن ‎C.Csalkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من الج راج على حدة من كل انوالة:0-2- « ‎-C-C3‏ اتوللمنل-©- ‎alkoxy‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ولا ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من 1 ذرات يحتوي على ‎Bd‏ غير متجانسة © واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎O‏ ولا ‎alkyl —C-C3‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من وه ‎alkyl - C-C3 « N35‏ ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 بلا و ‎«haloalkyl‏ أو تتحد ‎RY RT‏ مع 33 ‎SVN‏ ترتبطان بها لتكرين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ ؛ حيث يكون ‎٠‏ في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من توللة:0-.©- ‎.C,-Calkoxy —Ci-Cealkyls‏ . وفي جانب آخر ‎Lad‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ل أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ ‏مزدوجات التجاسم ‎«aia diastereomers‏ الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 3 أو المتشاكلات 080005 أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منهاء أو خلائط منها: ‎RS oH‏ 0 ‎x‏ ‎Py Le,‏ ‎Ne \o‏ ‎X‏ ‏حيث: ‏فض
— oo —-
¢ alkyl -hydroxy ‏ور‎ « -C)-Csalkoxy —Ci-Cealkyl ¢ heteroaryl aryl ‏عبارة عن‎ R' « haloalkyle cyanociuilaia ‏حلقة غير‎ S(=0%NR''R" «C -Cqalkyl -C(=0)-NR''R" ¢ halogen ‏أو‎ alkoxy«—C(=O)NR' 'R'
تع عبارة عن ‎ Cy-Ceeycloalkyl of Ci-Cealkyl‏ ؛
© ثم عبارة عن ‎C.Cialkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من لج راج على حدة من 1ل ‎alkoxy —C;-Csalkyl -C\-C; « —Ci-Cealkyl‏ ¢ ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © ولا ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎heteroaryl alkyl ~C-C3 (NO‏ مكون من © ذرات ‎٠‏ يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على ‎١‏ لأقل يثم اختيارها من ‎NSO‏ ء ‎—C-Csalkyl‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 بل و ‎haloalkyl‏ « أو تتحد ‎RZ RI‏ مع ذرة 34 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ ,022711011010371 ؛ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على ‎ve‏ الأقل يتم اختيارها من الؤالة:0-,6- ‎—Ci-Cealkyls‏ ««ملله0-0- ؛ وشريطة أن: ‎)١(‏ لا تكون الصيغة ‎X‏ بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎cyclopropane‏ . في جانب ‎(lag Hal‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎Xa‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎aia diastereomers‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ‎Xa‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منهاء أو خلائط منها:
‎oV _—‏ _ ‎RS OF‏ 0 ‎N Ra‏ ‎N‏ ‎Ng:‏ أ ‎R!‏ ‎Xa‏ ‏حيث: ‎Ble R'‏ عن ‎-C,-Cealkyl -hydroxy ¢ -C;-Csalkoxy _C,-Cealkyl « heteroaryl ¢ aryl‏ « ‎S(=0)NR''R" C;-Cealkyl -C(=0)-NR''R"‏ حلقة غير ‎haloalkyle cyanodiuilaie‏ « © لجا ‎alkoxy«—C(=O)NR'‏ 6 أو ‎halogen‏ ¢ ‎R?‏ عبارة عن ‎ Cy-Ceeycloalkyl of Ci-Cealkyl‏ ؛ تع عبارة عن ‎C.Caalkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من الج را على حدة من آل انقللةو0-6- « ‎-Ci-Cs‏ اتولامن-0- ‎alkoxy‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم ‎٠‏ اختيارها من © و 1:71واله16©». غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من وه رد ‎—C)-Csalkyl‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من م رات ‎heteroaryl 5-Ci-Caalkyl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ‎SNS‏ ‎haloalkyl‏ ¢ أو تتحد ال قاع مع ذرة ل التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس ‎Vo‏ يتم اختياره من الإستتوتعمتم ‎١ 017701107, morpholinyl, piperidinyl, and‏ حيث يكون في ‎YYTA‏
‎oN —‏ — ‎cycloalkyl‏ المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من اتوللة0-0- واوللةو0-2- القن -©- ؛ و شريطة أن: ‎)١(‏ لا تكون الصيغة ‎Xa‏ بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎cyclopropane‏ . © وفي جانب ‎al‏ كذلك ٠؛‏ يوفر ‎ass‏ مركباً له الصيغة ‎Xb‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منهء أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ‎Xb‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎(lean diastereomers‏ أو خلائط منها: 0 ‎OH‏ ع 3 ‎PN 0.‏ حي ‎R |‏ ‎Xb‏ ‏حيث: ‎٠‏ لج عبارة عن ‎alkyl -hydroxy —C;-Cs ¢« -C,-Csalkoxy —C;-Cealkyl ١ heteroaryle aryl‏ « ‎—S(=0),NR''R"? «~C;-Cealkyl -C(=0)-NR''R"‏ حلقة غير ‎haloalkyle cyanodiuilaia‏ ¢ ‎alkoxy«—C(=O)NR' IR”‏ أو ‎halogen‏ ¢ ثم عبارة عن ‎ C3-Cecycloalkyl 51 C-Cealkyl‏ ¢ ‎R®‏ عبارة عن ‎Cr.Csalkyl‏ ؛و ‎YYTA‏
— ا ‎١‏ ‏يتم اختيار كل من 'أج "اج على حدة من كل الوللة:0-6- « ر-©- ‎alkoxy —C,-Csalkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأفل يتم اختيارها من ‎cycloalkyl (Ns O‏ غير متجانس مكون من 6 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ولا :©-,©- - ‎heteroaryl) alkyl‏ مكون من © ذرات © يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎«NO‏ الوللقيع -©- و ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ول و ‎haloalkyl‏ « أو تتحد الع ‎RP‏ مع ذرة 1 التي ترتبطان بها لتكرين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ ؛ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على ‎٠‏ الأقل يتم اختيارها من ‎—Ci-Cealkyls —Ci-Csalkyl‏ بوموعالين-0- ؛ و ّ شريطة أن : ‎)١(‏ لا تكون الصيغة ‎Xb‏ بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎cyclopropane‏ . في جانب آخرء يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎XT‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً ‎die‏ أو خلائط منها: ‎I R> OH‏ ‎N‏ ‏الأ ‎A‏ ‎Ma Yo‏ ‎XI‏ ‎YY TA‏
د ا —
حيث:
alkyl -hydroxy ‏و-0-‎ ٠ -C,-Csalkoxy —C,-Cealkyl « heteroarylc aryl ‏عبارة عن‎ R ¢ cyano ‏حلقة غير متجانسة‎ —S(=0%NR''R" ¢ —Ci-Cealkyl -C(=0)-NR''R"* « ¢ halogen ‏أو‎ ‘ alkoxy «—C(=O)NR' ‏ليرا‎ ¢ haloalkyl
‎R* ©‏ عبارة عن ‎C-Cealkyl‏ أر ‎ Cy-Cecycloalkyl‏ ؛
‏تج عبارة عن ‎C 1.Csalkyl‏ 9¢
‏يتم اختيار كل من ‎RPS RI‏ على حدة من كل ‎-C1-C3 ¢ ~Cy-Caalkyl‏ الوللمين-0- ‎alkoxy‏ ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎cycloalkyliN5 O‏ غير متجانس مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة
‎٠١‏ واحدة على ا لأقل يتم اختيارها من 0 وا ‎-Csalkyl‏ -و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎O‏ رات ‎heteroaryl s-Ci-Csalkyl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © و11 و ‎haloalkyl‏ + أو تتحد ال تلع مع ذرة 11 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎oo pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ حيث يكون في ‎cycloalkyl yo‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎-C-Cjalkoxy —C,-Cgalkyl 5 —C,-Cjalkyl‏ . وفي جانب آخر ‎Lea‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة 321 أو } لأملاح المقبولة ‎dea‏ لانياً منه؛ أو خلائط منها:
‎1١ -‏ — 0 اي" ‎NN :‏ ‎SS‏ ‎NS R>‏ ‎R!‏ ‎Xla‏ ‏حيث : ‎R!‏ عبارة عن ‎١ -C-Csalkoxy —C,-Cgalkyl « heteroaryl « aryl‏ و-ر- ‎alkyl -hydroxy‏ ¢ ‎«—S(=0)%NR''R"* «—C/-Cealkyl .C(=0)-NR''R"? ©‏ حلقة غير ‎haloalkyle cyanocduilaie‏ ¢ ‎halogen 0 ‘ alkoxy:«—C(=O)NR' 'R"‏ ¢ ‎R?‏ عبارة عن ‎Ci-Caalkyl‏ أر ‎Cy-Coeycloalkyl‏ ؛ نع عبارة عن ‎Cr.Caalkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من ‎RPGR!‏ على حدة من كل انوللة0-.0- « ‎-C;-C3‏ اتوالقيى-0- ‎alkoxy‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم ‎٠١‏ اختيارها من 0 5 ‎cycloalkyleN‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎—Ci-Caalkyl NO‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من 0 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎O‏ بل ‎alkyl —C-C3‏ ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © ولا و ‎١. haloalkyl‏ أو تتحد الع ‎RP‏ مع ذرة !1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ ‎٠‏ متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ » حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من توللة0-.©- ‎-C-Csalkoxy —Ci-Cealkyl s‏ .
EO -
وفي جانب آخر كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة 15 أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها: ‎H‏ ع 0 > 3 الى ‎N‏ ‎(re‏ ‎R 1‏ ‎XIb‏ ‏حيثٌ: ‏© لج عبارة عن ‎-hydroxy « -C,-Csalkoxy —C;-Csalkyl ¢ heteroaryl ٠؛ aryl‏ اتوالق--؛ كع لعندروص- انولله0- 6 ‎§(=0)NR''R"‏ حلقة غير متجانسة ‎haloalkyl cyano‏ « ‎halogen 0 ‘ alkoxy«—C(=O)NR' 'R"‏ ؛ ع عبارة عن ‎ C;3-Cecycloalkyl JC -Cealkyl‏ ؛ تع عبارة عن اولا8©.,© ؛و ‎Ve‏ يتم اختيار كل من "ل ‎RPS‏ على حدة من كل ‎-C1-C3 « —Ci-Cealkyl‏ الطلمن-©- ‎alkoxy‏ ‎cycloalkyle‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ولاء ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © ولاءي6-©- | ‎alkyl‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات يحتوي على دذرة غير متجانسة واحدة على ‎J‏ لأقل يتم اختيارها من ‎+C-Csalkyl «NO‏ ‎heteroaryl ٠6‏ مكون من ‎١‏ ذرات ‎(ging‏ على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 رلا و ‎«haloalkyl‏ أو تتحد ‎RR!‏ مع ذرة ‎JUN‏ ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير حي
‎EY -‏ متجانس يتم اختياره من ‎Cua » pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎—C)-Csalkyl‏ واولاةم-.0- ‎-C;-Csalkoxy‏ . وفي جانب آخر كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎XII‏ 5 المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو © مزدوجات التجاسم ‎gia diastereomers‏ أو | لأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة ‎XII‏ أو المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها: ‎R?‏ 0 ‎N ~~ OH‏ ‎Lr ,‏ ‎rR‏ , 7 ‎ON‏ ‎R i‏ ‎XII‏ ‏حيث: ‏ل ‎syle‏ عن ‎heteroaryl aryl‏ « اتولاقيع-0- ‎alkyl -hydroxy —C,-Cs « -Ci-Csalkoxy‏ ¢ ‎§(=0),NR''R"™ «—C;-Cealkyl -C(=0)-NR''R"*‏ حلقة غير ‎haloalkyle cyanociulaic‏ « ‎alkoxy«—C(=O)NR' 'R"‏ » أو ‎halogen‏ ¢ ‎R?‏ عبارة عن ‎ Cy-Cecycloalkyl fC -Cealkyl‏ ¢ ‎R*‏ عبارة عن ‎C,.Csalkyl‏ 98
— 110 اس يتم اختيار كل من ‎R75 RY‏ على حدة من ‎-Cj-C3 « ~C-Cealkyl ¢H‏ اوالقنل-0- ‎alkoxy‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © 5 ‎cycloalkylN‏ غير متجانس مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎heteroaryl 5-Ci-Cialkyl «(NO‏ مكون من © ذرات يحتوي © على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎O‏ رلا ‎heteroaryl 5-Ci-Csalkyl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © و11 و ‎haloalkyl‏ + أو تتحد ال تلج مع ذرة ل التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ ,0117 + حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل ‎Ve‏ يثم اختيارها من ‎-C;-Cialkyl‏ وأوالقي-0- ‎-C-Cialkoxy‏ ؛ و شريطة أن : )0( لا تكون الصيغة ‎X11‏ بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎cyclopropane‏ . وفي جانب آخر أيضاً يوفر الكشف مركباً له الصيغة 70118 أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎«ais diastereomers‏ أو ا لأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 7118 أو ‎٠‏ المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها: ‎a‏ 0 ‎١11‏ م ‎N‏ ‏وك نأ اج ‎Xlla‏
حيث : اج عبارة عن ‎heteroarylc aryl‏ ¢ اتوللق-0- ‎—C,-Cealkyl -hydroxy « -C;-Csalkoxy‏ « ‎—§(=0),NR''R'? «~C-Cealkyl -C(=0)-NR''R"‏ حلقة غير ‎haloalkyle cyanociuilaie‏ « ‎alkoxy«—C(=O)NR''R"‏ ب أى ‎halogen‏ ¢ ‎R® ©‏ عبارة عن ‎Ci-Cealkyl‏ أر ‎R*¢ Cs-Cecycloalkyl‏ عبارة عن ‎CiCsalkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من ‎R75 R'‏ على حدة من لل ‎alkoxy ~C,-Csalkyl -C;-C3 > —C-Cqalkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ‎cycloalkyl » Ng‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎—C-Csalkyl «NO‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من ٠ه‏ ‎Ve‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 وا ‎5-C-Caalkyl‏ ‎heteroaryl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ولا و ‎haloalkyl‏ ؛ أو تتحد الاج مع ذرة ‎١!‏ التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ » حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على ‎٠‏ الأقل يتم اختيارها من أتوالة6-.©- 5 ‎-Ci-Csalkoxy ~Ci-Cgalkyl‏ ؛ و شريطة أن : ‎)١(‏ لا تكون الصيغة 211 بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎cyclopropane‏ . فحت
= 11 اس وفي جانب آخر ‎Lad‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة 2110 أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎aia diastereomers‏ أو ‎١‏ لأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 2116 أو المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها: ‎od‏ 0 .© 5 نا 82 ‎R !‏ ‎XIlb‏ ‏2 حبث : اج عبارة عن ‎aryl‏ ءالة616:0 ¢ ‎—C-Cgalkyl -hydroxy « -C|-Csalkoxy | —C;-Cealkyl‏ « ع العندروح- ‎S(=0),NR''R'"? «~C;-Cealkyl‏ حلقة غير متجانسة.ممون ‎haloalkyle‏ ¢ ‎alkoxy«—C(=O)NR' IR"‏ أو ‎halogen‏ ؛ ع عبارة عن ‎ C3-Cgeycloalkyl § C-Cealkyl‏ ¢ ‎Ve‏ 4ع عبارة ‎C.Cialkyloe‏ 5¢ يتم اختيار كل من ‎RP RM‏ على حدة من آل ‎alkoxy —Ci-Csalkyl -C;-C3 + —C-Cealkyl‏ ؛ ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ول ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © ‎alkyl ~C-C3N3‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات ‎VO‏ يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 وا ‎5C-Cralkyl‏ ‏حي
‎heteroaryl‏ مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ول و ‎haloalkyl‏ « أو تتحد ‎RP RY‏ مع ذرة !1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎Gua » pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على © الأقل يتم اختيارها من ‎-C,-Csalkoxy —Ci-Cealkyls —Ci-Csalkyl‏ ؛و شريطة أن : ‎)١(‏ لا تكون الصيغة 16110 بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎cyclopropane‏ . في جانب آخر؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎XII‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً ‎edie‏ أو خلائط منها: 0 \ 0 لس 0 انا .8 2 لي ‎Vo‏ ا ‎XIII‏ ‏حيث: ‏لي عبارة عن ‎alkyl -hydroxy —C,-C¢ ٠ -C,-Csalkoxy —C-Cealkyl ¢ heteroaryl aryl‏ ¢ ‎-C(=0)-NR''R"?‏ الوللهم0- هت ‎—S(=0),NR''R"‏ حلقة غير متجانسة مدن ‎haloalkyle‏ « اج ‎alkoxy«—C(=O)NR'‏ ¢ أو ‎halogen‏ ¢ ايض
= م8١1‏ ‎R’‏ عبارة عن انوااةم0-0 أو ‎C;-Cecycloalkyl‏ ‏“م عبارة عن ‎C.Cialkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من "لي ‎RPS‏ على حدة من كل ‎-C1-C3 « ~Ci-Cgalkyl‏ الوالمين-0- ‎alkoxy‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم © اختيارها من © ولا ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من 7 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © و0:3-.©- - ‎heteroaryl) alkyl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ‎alkyl —C1-Cs « Ns‏ ‎heteroaryl‏ مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ول و ‎haloalkyl‏ + أو تتحد ال تاج مع ذرة 1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير ‎٠‏ متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من اتوللة-.0- ووللم0-0- ‎-C-Csalkoxy‏ . وفي جانب آخر كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة 1118», أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها: 84 0 \ ‎IIH‏ لذ ‎AN‏ ‎Ls‏ ‎Np‏ ‎R! Yo‏ 1118م
‎1١ -‏ — اج عبارة عن ‎alkyl -hydroxy -C;-Cs + -C;-Csalkoxy —C;-Cealkyl ٠ heteroaryl aryl‏ ¢ ‎-C(=0)-NR''R"‏ الوللمم©- 6ت ‎—S(=0)NR''R"‏ حلقة غير متجانسة.ممصمن ‎haloalkyle‏ « ‎alkoxy«—C(=O)NR' IR"‏ ¢ أو ‎halogen‏ ¢ © اتج عبارة عن ‎C,-Cealkyl‏ أو ‎C;-Cecycloalkyl‏ ¢ مع عبارة عن ‎C.Csalkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من لج واج على حدة من آل ‎~C;-Cealkyl‏ « ر©-ر- ‎alkoxy —C,-Csalkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © و 102110131 غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة ‎٠‏ واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 وا أولاة,0-©-و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من م رات ‎heteroaryl 5-Ci-Cialkyl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © و11 و ‎haloalkyl‏ ¢ أو تتحد ‎R'Z(R'‏ مع ذرة !1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ حيث يكون في ‎cycloalkyl ٠‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة ‎de sane‏ استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎-C-Csalkoxy —C-Cealkyl 5 —C-Csalkyl‏ . وفي جانب ‎AT‏ كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎XID‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه» أو خلائط منها:
ذه اعد 0 ‎L_‏ لأ \ 18 م ‎N‏ . اد ً ‎R-‏ ‎R I‏ 0111 حيث: ‎R'‏ عبارة عن ‎alkyl -hydroxy —C;-Cs ¢ -C;-Cialkoxy —C;-Cealkyl ٠ heteroaryl¢ aryl‏ ‎§(=0)NR'R" «C-Cealkyl -C(=0)-NR''R"‏ حلقة غير متجانسة ‎haloalkyl « cyano‏ ‎alkoxy«—C(=O)NR' IR"? ©‏ ¢ أو ‎halogen‏ ¢ ‎R?‏ عبارة عن ‎ Ci-Cecycloalkyl of C-Cealkyl‏ ؛ ‎RY‏ عبارة عن ‎C.Caalkyl‏ 5¢ يتم اختيار كل من ‎RZ SR"‏ على حدة من آل ‎alkoxy —C-Csalkyl -C,-C3 « —Ci-Cealkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم ‎٠‏ اختيارها من © ‎cycloalkyl Ns‏ غير متجانس مكون من 6 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎alkyl —C1-C3¢N 5 O‏ و ‎heteroaryl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرةٍ غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 را ‎alkyl —C1-Cy‏ ‎heteroaryl‏ مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ول و ‎haloalkyl‏ ¢ أو تتحد ‎(R'‏ تاج مع ذرة !1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير ‎٠‏ متجانس يتم اختياره من ‎Cus + pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ يكون حي
ا ‎Vy‏ -— في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من تولافت©- ‎-Ci-Csalkoxy —Ci-Cealkyl s‏ . وفي جانب آخر ‎lad‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎XIV‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه» أو خلائط منها: ‎R3 J‏ 0 ‎A ON‏ ‎(re 5‏ - حك = إن ‎NX‏ ‎o‏ اج ‎XIV‏ ‏حيث: ‎R'‏ عبارة عن ‎alkyl -hydroxy —C,-Cs ٠ -Ci-Csalkoxy —C;-Csalkyl « heteroaryle aryl‏ « ‎—S(=0)NR''R" «~C,-Cqalkyl -C(=0)-NR''R"‏ حلقة غير ‎haloalkyl¢ cyanociuilaie‏ « ‎halogen sl ¢ alkoxy«—C(=O)NR''R"‏ ¢ ‎٠‏ 0 لج عبارة عن اواادةو0- أو ‎C;-Cecycloalkyl‏ ¢ تع عبارة عن ‎C.Caalkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من ‎RZ SR"‏ على حدة من تل ‎-C;-C3 « —Ci-Cealkyl‏ الوللمن- ©- ‎alkoxy‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎cycloalkyliN 5 O‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة ‎٠‏ واحدة على ‎J‏ يتم اختيارها من ‎heteroaryl 5-Ci-Cialkyl «(NO‏ مكون من © ذرات يحتوي ‎١ 1‏
‎VY —‏ — على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎O‏ را ‎heteroaryl 5-Ci-Csalkyl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © و11 و ‎haloalkyl‏ + أو تتحد ‎RPGR!‏ مع ذرة !1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ + حيث يكون في ‎cycloalkyl ©‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يثم اختيارها من ‎-C;-Csalkoxy —C 1-Csalkyl s-C-Csalkyl‏ . وفي جانب آخر كذلك؛ ‎jig‏ الكشف مركباً له الصيغة 178 أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها: ‎H‏ 5 0 ‎R N‏ ‎N‏ ‎N‏ : ‎SR‏ = ‎R |‏ ‎XIVa‏ ‎٠‏ حيث: ‎R'‏ عبارة عن ‎aryl‏ الصفففاعط » ‎—C;-Cealkyl‏ و«مالفي-- « ‎alkyl -hydroxy —C;-Cs‏ ¢ ‎S(=0),NR''R" «—C|-Cealkyl -C(=O)-NR''R"‏ حلقة غير ‎haloalkyl: cyanodiuilaie‏ « ‎alkoxy«—C(=0)NR''R"‏ ¢ أو ‎halogen‏ ¢ ‎YY1A‏
‎VY -‏ — ‎R’‏ عبارة عن ‎ C3-Cecycloalkyl sl C-Cealkyl‏ ¢ تع عبارة عن ‎Cp.Cialkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من اي راج على حدة من 1ل ‎alkoxy —C-Csalkyl -C,-C; ١ —C-Cgalkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم 2 اختيارها من 0 3 ‎cycloalkyleN‏ غير متجانس مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ‎heteroaryl -C-Csalkyl «(Ns‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من م ‎heteroaryl salkyl —C1-C3 « Ns‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © و11 و ‎«haloalkyl‏ أو تتحد ‎RR!‏ مع ذرة ‎N‏ التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس ‎Ve‏ يتم اختياره من ‎and piperazinyl‏ بالوصتة مم ‎oo pyrrolidinyl, morpholinyl,‏ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎~C-Csalkyl‏ ولوالق-©- ‎-C,-Csalkoxy‏ . وفي جانب ‎AT‏ كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎XIVD‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها: ب ‎RS‏ 0 , ذا ًَ ‎R~‏ - ‎R! Vo‏ ‎XIVb‏
— 6لا حيث: ‎R'‏ عبارة عن ‎heteroaryl « aryl‏ « الوللقي- 0- ‎-hydroxy ¢ -C;-Csalkoxy‏ اوااليى--؛ ‎S(=0),NR''R" «~C)-Cealkyl -C(=0)-NR''R"‏ حلقة غير متجانسة ‎haloalkyl « cyano‏ ‎alkoxy«—C(=O)NR''R" «‏ ¢ أى ‎halogen‏ ¢ ‎R® ©‏ عبارة عن ‎C-Cealkyl‏ أر ‎ Cy-Cecycloalkyl‏ ¢ تع عبارة عن ‎C.Caalkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من "لي ولج على حدة من كل انوللة0-6- « ‎-C-Cs‏ الوللقن-- ‎alkoxy‏ ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎cycloalkyldNs O‏ غير متجانس مكون من 1 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة ‎٠‏ واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ‎heteroaryl 5-Ci-Cialkyl N35‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يثم اختيارها من ه را ‎heteroaryl s-C-Csalkyl‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 و11 و ‎haloalkyl‏ + أو تتحد ‎RGR!‏ مع ذرة ‎N‏ التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره من ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl‏ حيث يكون في ‎cycloalkyl ٠‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎-C-Cjalkoxy ~C-Cgalkyl 3 —C-Csalkyl‏ . وفي جانب آخر كذلك؛ يوفر الكشف مركباً له الصيغة ‎XV‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها:
‎Yo —‏ — ‎Rd‏ 0 ‎N +٠ IH‏ الح ‎N‏ - ‎NS‏ = ‎R-‏ ‏© ‎NX‏ >< ‎R 1‏ ‎XV‏ ‏حيث: ‏اج عبارة عن ‎heteroaryl ٠ aryl‏ ¢ الوللةو0-0- ‎—C;-Cealkyl -hydroxy « -C;-Csalkoxy‏ « ‎-C(=0)-NR''R"‏ الوللمم-0ت لعز عالاررودح)قت حلقة غير متجانسةءوصون ‎haloalkyle‏ « م لها ‎alkoxy«—C(=O)NR'‏ ¢ أو ‎halogen‏ ¢ ‎R‏ عبارة عن ‎ Cy-Cecycloalkyl J C-Cealkyl‏ ؛ م عبارة عن ‎C.Calkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من !ل ‎RPS‏ على حدة من كل انوللفو0-6- « ‎alkoxy —Ci-Csalkyl -C,-Cs‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكو ن من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم ‎Yo‏ اختيارها من ‎cycloalkyleN O‏ غير متجانس مكون من 1 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ‎heteroaryl 5-Cy-Cialkyl «(No‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يثم اختيارها من 0 وات اتواللمرن- ري ‎heteroaryl‏ ‏مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من © و11 و ‎«haloalkyl‏ تتحد ‎RP? GR!‏ مع ذرة !1 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس ‎٠‏ يتم اختياره ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinylre‏ © حيث يكون في
كد ‎Yi‏ — ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎—C-Cealkyl s —C;-Csalkyl‏ ساقي 0- . وفي جانب ‎AT‏ كذلك. يوفر الكشف مركباً له الصيغة 78 أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه؛ أو خلائط منها: 4 0 ‎N ٠ " H‏ اص ‎AN 5‏ نا = ‎R~‏ ‎R! o‏ ‎XVa‏ ‏حيث: ‏اج عبارة عن ‎alkyl -hydroxy —C;-Cs ٠ -C,-Csalkoxy —C,-Cgalkyl » heteroaryle aryl‏ ¢ ‎—S(=0)NR''R' «-Ci-Cealkyl -C(=0)-NR''R"‏ حلقة غير متجانسة.ومون ‎haloalkyle‏ © ‎alkoxy«—C(=O)NR''R"?‏ ¢ أى ‎halogen‏ ¢ ‎٠‏ خم عبارة عن ‎ C3-Ceeycloalkyl of Ci-Cealkyl‏ ¢ ‎RY‏ عبارة عن ‎C.Cialkyl‏ ؛و ‎a‏ اختيار كل من : ‎R!‏ ولاج على حدة من ‎alkoxy —C (-Csalkyl -Ci-Cs 6 —C;-Cealkyl H‏ ¢ ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم يي
‎١7 -‏ اختيارها من ‎cycloalkyliNs O‏ غير متجانس مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 ولا ‎heteroaryl 5-Ci-Csalkyl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من مرا ‎heteroaryl 5-Ci-Csalkyl‏ مكون من 1 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على | لأقل يتم اختيارها من ‎SN5O‏ ‎«haloalkyl ©‏ أو تتحد الع ‎RZ‏ مع 83 ‎N‏ التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس يتم اختياره ‎١ pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl re‏ حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎-C,-Csalkoxy —C,-Cgalkyl 5 —C,-Csalkyl‏ . وفي جانب ‎clad AT‏ يوفر الكشف مركباً له الصيغة 1705© أو الأملاح المقبولة صيدلانياً منه. أو ‎Ve‏ خلائط منها: ‎RA‏ 0 ‎N ~~ IH‏ الم 2 > 8 = ‎SN‏ ‎R 1‏ ‎XVb‏ ‏حيث: ‏اي عبارة عن ‎—C;-Csalkyl « heteroaryle aryl‏ م«مللق- ‎alkyl -hydroxy —C,-Cs ١-0‏ ¢ ‎—S(=0)NR''R'? «C;-Cqalkyl -C(=0)-NR''R"‏ حلقة غير متجانسة ‎haloalkyl « cyano‏ « لجا ‎alkoxy«—C(=O)NR'‏ ‘ أو ‎halogen‏ ¢
‎YA —‏ — ‎R?‏ عبارة عن ‎ C3-Ceeycloalkyl of C-Cealkyl‏ ¢ ‎RY‏ عبارة عن ‎C.Cialkyl‏ ؛و يتم اختيار كل من "ل ر"ل8 على حدة من كل الوللةو6-6- « بو-0- ‎alkoxy ~C,-Csalkyl‏ « ‎cycloalkyl‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم © اختيارها من ‎O‏ و 07010819181 غير متجانس مكون من 6 ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على ‎JY)‏ يتم اختيارها من © ولا ‎heteroaryl 5-Ci-Caalkyl‏ مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من مركت أتواالمن-0- و ‎heteroaryl‏ ‏مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من 0 و81 و ‎«haloalkyl‏ أو تتحد ‎RP RT‏ مع ذرة 11 التي ترتبطان بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير متجانس ‎Ve‏ يثم اختياره ‎pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl(pe‏ © حيث يكون في ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎-C,-Csalkoxy —C-Cgalkyl 5 —C;-Csalkyl‏ . في نموذج آخرء تكون اج عبارة عن ‎alkoxy —C-Cealkyl -C-C3 ١ heteroaryl¢ aryl‏ « -©- ‎«S(=0),NR''R"? «—C-Cqalkyl -C(=0)-NR''R" ¢ Cgalkyl -hydroxy‏ ممع ‎alkoxy«—C(=O)NR''R"* haloalkyl ٠6‏ ¢ أى ‎halogen‏ . وفي نموذج ‎jal‏ « تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎~C(=O)NR'"RP‏ ‏وفي نموذج آخرء تكون 8 عبارة عن ‎C-Cealkyl‏ . كذلك في نموذج آخر ‎٠»‏ تكون 22 عبارة عن ‎ Cy-Ceeycloalkyl‏ . فض
‎va -‏ _ وفي نموذج ‎AT‏ أيضاًء تكون ‎RZ‏ عبارة عن ‎Ci-Caalkyl‏ . وفي نموذج ‎Jal‏ ¢ تكون ‎R?‏ عبارة عن ‎isopropyl‏ أر ‎cyclobutyl‏ . كذلك في نموذج ‎al‏ « تكون 83 عبارة عن ‎H‏ أو ‎methyl‏ . ‎J‏ نموذج ‎dad al‏ تكون ‎RP‏ عبارة ‎Hoe‏ ‏© وفي نموذج آخر ء تكون 83 عبارة عن ‎methyl‏ . وفي نموذج ‎Al‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎methyl‏ . وفي نموذج آخرء تكون ‎RY‏ عبارة عن 11. وفي نموذج آخر» تكون ‎RY‏ عبارة عنلإ0160 . وفي نموذج آخرء تكون ‎R®‏ عبارة عن 0281111 » أو ‎methyl‏ . ‎٠‏ وفي نموذج ‎AT‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن 11. وفي نموذج ‎Jal‏ ¢ تكون ع عبارة عن ‎methyl‏ . وفي نموذج ‎«jal‏ تكون ‎R®‏ عبارة عن ‎methyl‏ . ‎Ay‏ نموذج آخرء تكون ‎R®‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎methyl‏ . وفي نموذج ‎AT‏ تكون ‎RE‏ عبارة عن 11. ‎VO‏ وفي نموذج ‎AT‏ تكون ‎R®‏ عبارة عن ‎methyl‏ . ‎YYA‏
ايم وفي نموذج آخرء تكون كل من 8 856 .8 و ".8 على حدة ‎lhe‏ عن ‎H‏ ‏ويتعلق نموذج ‎AT‏ بمركب واحد على الأقل يتم اختياره من : ‎4-(trans-2-((R)-4-isopropyl-2-methylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ; 4-‏ ‎(trans-2-((R)-4-isopropyl-2-methylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide,‏ ‎isomer 1; 4-(trans-2-((R)-4-isopropyl-2-methylpiperazine-1- 5‏ ‎carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 2; 4-(trans-2-((S)-4-isopropyl-2-‏ ‎methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ; 4-(trans-2-((S)-4-isopropyl-2-‏ ‎methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 4-(trans-2-((S)-4-‏ ‎isopropyl-2-methylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 2; 4-(trans-2-‏ ‎((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ; 4-(trans-2- ٠‏ ‎((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 4-‏ ‎(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide,‏ ‎isomer 2; 4-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-‏ ‎carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ; 4-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-‏ ‎carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 4-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2- Vo‏ ‎methylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 2; 4-(trans-2-((R)-4-‏ ‎cyclobutyl-2-ethylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzam ide, ; 4-(trans-2-((R)-4-‏ ‎cyclobutyl-2-ethylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 4-(trans-2-‏ ‎((R)-4-cyclobutyl-2-ethylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 2; 4-‏ ‎(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2-ethylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ; 4- Ye‏ متنك
— AY — (trans-2-((S)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine--carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ; 4- (trans-2-((S)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 4-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine-1- carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 2; 4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-3- methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ; 4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-3- © methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 4-(trans-2-((R)-4- cyclobutyl-3-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 2; 4-(trans-2- (4-cyclobutyl-2,2-dimethylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, enantiomeric mixture; 4-(trans-2-(4-cyclobutyl-3,3-dimethylpiperazine-1- carbonyl)cyclopropyl)benzamide, enantiomeric mixture; 4-(trans-2-(4-cyclobutyl-3,3- Ye dimethylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, enantiomer 1; 4-(trans-2-(4- cyclobutyl-3,3-dimethylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, enantiomer 2; 3- (trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ; 3- (trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 3-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1- Yo carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 2; 3-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2- methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ; 3-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2- methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 3-(trans-2-((S)-4- cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 2; 3-(trans-2- ((S)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ; 4-{(1S,2S)- ٠
YYTA
- 7م
2-[((R)-4-Cyclobutyl-2-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-cyclopropyl}-benzamide; and 3-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide,
وخلائط مزدوجة التجاسم؛ والأملاح المقبولة صيدلانياً منها أو خلائط منها.
يتعلق نموذج ‎AT‏ بمركب واحد على الأقل يتم اختياره من: ‎4-(trans-2-((R)-4-isopropyl-2-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ©‏ ‎isomer 1; 4-(trans-2-((S)-4-isopropyl-2-methylpiperazine-1-‏ ‎carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 4-((trans)-2-((R)-4-cyclobutyl-2-‏ ‎methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 4-((trans)-2-((S)-4-‏ ‎cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 4-(trans-2-‏ ‎((R)-4-cyclobutyl-2-ethylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 4- ١‏ ‎((trans)-2-((S)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide,‏ ‎isomer 1; 4-((trans)-2-((R)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine-1-‏ ‎carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 4-(trans-2-(4-cyclobutyl-3,3-‏ ‎dimethylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide, enantiomer 1; 3-((trans)-2-((R)-‏ ‎4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; 4-{(1S, Yo‏ ‎28)-2-[((R)-4-Cyclobutyl-2-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-cyclopropyl}-benzamide;‏ ‎and 3-((trans)-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-‏ ‎carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1‏ والأملاح المقبولة صيدلانيا منهاً أو خلائط منها. إذا كانت المركبات الواردة في الاختراع الحالي ‎٠‏ تحتوي على مركز كيرالي واحد أو ‎ET‏ يمكن أن توجد مركبات الاختراع ‎)١(‏ في صور (وعزلها في صور) متشاكلة أو مزدوجة التجاسم؛ و/ أو ‎(Y)‏ كخليط راسيمي. يضم الاختراع الحاني أي
‎AY ]‏ — متشاكلات؛ مزدوجات تجاسم؛ راسيمات ممكنة أو خلائط منهاء من المركبات التي لها الصيغ الموضحة في الطلب الحالي. ويمكن تحضير الصور النشطة بصرياً من مركب الاختراع» على سبيل المثال. بالفصل الكيرالي الكروماتوجرافي لراسيمات. بالتخليق من المواد البادئة النتشطة بصرياً أو بالتخليق غير المتماتل على أساس الإجراءات الموضحة فيما يلي من الطلب الحالي. © ينبغي كذلك إدراك أن مركبات معينة من الاختراع قد توجد في صور مذابة؛ على سبيل المثال ‎ales‏ بالإضافة إلى الصور غير المذابة. كذلك ينبغي إدراك أن الاختراع الحالي يضم كافة هذه الصور المذابة من المركبات التي لها الصيغ الموضحة في الطلب الحالي والتي تتسم بالتشاط المبين أدناه في الطلب الحالي. كذلك يمكن للمركبات التي لها الصيغ الموضحة في الطلب الحالي تكوين أملاح. نتيجة لذلك؛ عند ‎٠‏ الإشارة إلى مركب له الصيغ المبينة في الطلب الحالي؛ تضم هذه الإشارة؛ ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ‎dll‏ أملاحه. في أحد النماذج؛ تكون المركبات التي لها الصيغ المبينة في الطلب الحالي أملاحاً مقبولة صيدلانياً. في نموذج آخرء تكون المركبات التي لها الصيغ المبينة في الطلب الحالي أملاحاً يمكن؛ على سبيل المثال؛ استخدامها لعزل و/ أو تنقية المركبات التي لها الصيغ المبينة في الطلب الحالي. ‎٠‏ عموماًء؛ يمكن الحصول على أملاح مقبولة صيدلانياً من مركب وفقاً للصيغ المبينة في الطلب الحالي بالإجراءات العيارية المعروفة جيداً في المجال. تضم هذه الإجراءات العيارية؛ لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل ‎(Jia)‏ تفاعل مركب قاعدي بشكل كاف؛ ومن ذلك؛ على سبيل المثال؛ ‎ae alkyl amine‏ حمض مناسب؛ ومن ذلك؛ على سبيل المثال؛ ‎HCI‏ أو ‎acetic acid‏ ¢ للحصول على أنيون مقبول فسيولوجياً. قد يكون من الممكن أيضاً الحصول على ملح فلز قاعدي (مثل ‎sodium, potassium, or lithium ~~ ¥+‏ ( أو فلز أرضي قلوي (مثل ‎(calcium‏ مناظر بمعالجة مركب وفقاً للصيغ المبينة في الطلب الحالي؛ له بروتون حمضي بالشكل المناسب؛ ومن ذلك؛ على سبيل
40م ‎earboxylic 8:0 «Jal‏ فينول باستخدام مكافئ واحد من فلز قاعدي أو ‎hydroxide‏ أو ‎alkoxide‏ فلز أرضي قلوي (ومنها ‎٠‏ على سبيل المقال» ‎٠ ) ethoxide or methoxide‏ أو أمين عضوي قلوي بالشكل المناسب (ومن ذلك على سبيل المثال» ‎(choline or meglumine‏ في وسط ‎Jl‏ متبوعاً بآليات التقنية التقليدية. © في أحد النماذج؛ من الممكن تحويل مركب له الصيغ المبينة في الطلب الحالي إلى ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة ‎cia‏ خصوصاً؛ ملح إضافة حمض؛ ومنه ذلك؛ على سبيل ‎(JU)‏ ‎hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate,‏ ‎-methanesulphonate, and p-toluenesulphonate‏ عموماً؛ يمكن تحضير المركبات التي لها الصيغ المبينة في الطلب الحالي وفقاً لالمخططات التالية ‎٠‏ والمعرفة العامة لمن يتمتع بالمهارة في المجال و/ أو وفقاً للطرق المبينة في الأمثلة التالية. ويمكن بسهولة اختيار المذيبات»ء درجات الحرارة؛ الضغوط؛ وغير ذلك من حالات التفاعل بواسطة من يتمتع بالمهارة في المجال. تعتبر المواد البادئة متوفرة تجارياً أو يمكن تحضيرها بسهولة بواسطة من يتمتع بالمهارة في المجال. ويمكن استخدام آليات توليفية في تحضير المركبات حيث تحتوي المواد الوسيطة؛ على سبيل ‎(JE VO‏ على مجموعات مناسبة لهذه الآليات. يشير المصطلح "مجموعة أمينية حامية” إلى الشقوق المعروفة في الفن والتي يمكنها ربط مجموعة أمينية بحيث يتم منع المجموعة الأمينية من الدخول في التفاعلات التي تحدث في مكان آخر من الجزيء الذي ترتبط به المجموعة الأمينية. تضم المجموعات الأمينية الحامية المقبولة؛ لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل المثال؛ المجموعات الحامية الأمينية الموضحة في ‎Protective Groups in Organic Synthesis’‏ "« 200 ‎edition, John Wiley & Sons, 1981 ٠‏ وقد تكون المجموعة الأمينية الحامية؛ على سبيل ‎JE‏
فم — عبارة عن مجموعة حامية من نوع ‎urethane‏ (ويشار إليها كذلك باسم مجموعة حامية من ‎carbamate‏ ( ؛ وتضم لكن بشكل غير ‎(gran‏ على سبيل ‎(Jal‏ مجموعات ‎arylalkyloxycarbonyl‏ ¢ ومنهاء على سبيل المثال ¢ ‎ benzyloxycarbonyl‏ ؛ ومجموعات ‎alkoxycarbonyl‏ ¢ ومنهاء على سبيل ‎methoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl «Jill‏ . نمطياًء تكون المجموعة الأمينية الحامية عبارةة عن ‎.tert-butoxycarbonyl‏ ‏خطط ‎١‏ ‏0 ‎af‏ 1 9 ‎Ao N ~ eo YY LUN hg!‏ 0 ‎Intermediate 1 Intermediate 2‏ ‎H Ho < <Q‏ ‎No No =»‏ ب ‎N os‏ ‎No =O =O‏ 8 مض ‎Poh‏ 8 ‎Intermediate 3 Intermediate 4 Intermediate 5‏ ‎Lo.
J‏ مم ا ‎rr‏ ‏وض ليلح ‎Intermediate 6 Intermediate 7 Intermediate 8‏ ‎YYA‏
— AT - ‏؟‎ Ll: 00 0 0 dL 0 : 3 3
N N No N intermediate 9 Intermediate 10 Intermediate 13
OH OH OH
_ A A 0 ‏رمكلا‎ ‎Br Br intermediate 11 N
Intermediate 12 ‏مط‎ 0 . Intermediate 14 y ] } ٠ 1 “SOH = ‏ا ب‎ ‏لابطا‎ 0
Intermediate 14 0 ‏بلي ل‎ 1 4 1 4 K
WX ~ AN 8 ‏ل‎ ‏بح يح‎ N ON
NNO 5 NO ! "NO NNO ‏مين‎ ‎0 0 ‏مب‎ “r= ‏م‎ Y ‏مب‎ ‎0” NH, ©” NH, 07 "NH, 07 "NH, 0” "NH,
Intermediate 15 ‏ا‎ 6 Intermediate 17 Intermediate 18 [ntermediate 19 ~~ 0 = 0 0 £ 0 0 ‏على‎ N ~ RN N x RUN N ~ ‏حلم‎ N A N 23 ‏ض‎ L_NH NH \_NH L_NH L_NH © NH, 0” NH, 0 NH, 0” NH, 0” NH,
Intermediate 20 Intermediate 21 Intermediate 22 Intermediate 23 Intermediate 24
YY1A
— AY — § ‏خطط‎ ‎| 1 0 J 9 x ~— "OH — © WV;
AO a Nv | A — AL CL a A _
Py (LL 9 > 7 ‏ص‎ ‎7 Sy ‏ا‎ SN NH,
Intermediate 25 Intermediate 26 Intermediate 27 0 0 | ‏و‎ 0 | z 0 = _ LA - ‏لما‎ Ae A \ 2 N 7 7
LN H ‏مان مب‎ ( LN H 0 0 ‏مب‎ 2 0
NH, NH, NH, NH,
Intermediate 31 Intermediate 29 Intermediate 28 intermediate 30 © ‏مخطط‎ ‎0 ‏محر 0 م‎ — ‏ألا هم بن ألا‎ N — MN >
Jd ‏نلك‎ d ‏بأ“‎ ‎: ّ Intermediate 32 + Las 0 0
Tor Fon
LL A
(_ ‏أ‎ ‎Br | Br 0 0 Cl 0 0 9 1 1 LN 9 0 ١ ‏7ب‎ OH “OH ‏اس هم | م > هب > مي ل‎ > r | I FJ 77 @ LJ r ‏م‎ Le Br Le CN HN L 0
Intermediate 33 Intermediate 34 Intermediate 35 Intermediate 36 Intermediate 37 0 ‏و‎ 1 :
Lo J
Be CA
N. : ‏ل كب‎ 0 ji 0 -
Br CN
Intermediate 38 Intermediate 39 ‏لاض‎
امم — يتعلق جانب آخر من الكشف بطريقة لمعالجة اضطراب يكون فيه تعديل مستقبل ‎histamine H3‏ مفيداً تشتمل على إعطاء أحد الكائنات ذات الدماء الحارة في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على ‎JAY)‏ موضحة في الطلب الحالي؛ أو مزدوجات التجاسم 05 أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ منهاء أو الأملاح المقبولة © صيدلانياً من الصيغة المذكورة» أو مزدوجات التجاسم أو المتشاكلات منهاء أو خلائط منها. من الممكن استخدام مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي لمعالجة عدد كبير من الحالات أو الاضطرابات التي يكون فيها التفاعل مع مستقبل ‎histamine 3‏ مفيداً. وقد يكون مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب ‎(Jal‏ على سبيل ‎(JU‏ مفيداً لعلاج أمراض الجهاز العصبي المركزي 0601081 ‎nervous system | ٠‏ ¢ الجهاز العصبي الطرفي ‎peripheral nervous system‏ ¢ الجهاز القلبي الوعائي ‎cardiovascular system‏ ؛ الجهاز التنفسي ‎pulmonary system‏ ¢ الجهاز المعدي المعوي ‎gastrointestinal system‏ » أو جهاز الغدد الصماء ‎endocrinological system‏ . في أحد النماذج» يؤدي مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي إلى تعديل مستقبل ‎histamine H3‏ واحد على الأقل. ‎Ve‏ تشير المصطلحات ‎CJ‏ 'بقوم بتعديل" ‎ind‏ "التعديل"؛ بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ على سبيل المثال؛ إلى تنشيط (على سبيل المثال؛ نشاط العامل المساعد) أو تثبيط (على سبيل المثال» نشاط العامل المضاد والعامل المساعد العكسي) مستقبل 113 ‎histamine‏ واحد على الأقل. في أحد النماذج؛ يكون مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب ‎٠‏ الحالي عبارة عن عامل مساعد عكسي لمستقبل 113 ‎histamine‏ واحد على الأقل. حت
- قم في نموذج ‎AT‏ يكون مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي عبارة عن عامل مضاد لمستقبل 113 ‎histamine‏ واحد على الأقل. في نموذج آخرء يكون مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي عبارة عن عامل مضاد لمستقبل 113 ‎histamine‏ واحد على الأقل. © وفي نموذج آخر؛ يكون مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي عبارة عن عامل مضاد لمستقبل 113 ‎histamine‏ واحد على الأقل. يوفر نموذج آخر طريقة لمعالجة اضطراب يكون فيه تعديل وظيفة مستقبل 113 ‎histamine‏ واحد على الأقل مفيداً تشتمل على إعطاء أحد الكائنات ذات الدماء الحارة في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي. ‎٠‏ وفي نموذج ‎AT‏ يمكن استخدام مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي كدواء. يمكن أن يكون مركب واحد على الأقل له صيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي مفيداً في معالجة اضطراب مناعة ذاتية واحد على الأقل. تضم اضطرابات المناعة الذاتية التمثيلية؛ لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل المثال؛ التهاب المفاصل؛ طعوم الجلدء عمليات زرع ا لأعضا ‎sc‏ ‎VO‏ وغير ذلك من الضرروات الجراحية؛ أمراض الكولاجين ‎collagen diseases‏ ؛ حالات الحساسية المختلفة؛ ‎١‏ لأورام والفيروسات ‎tumors and viruses‏ . من الممكن أن يكون مركب واحد على الأفقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي مفيداً في علاج اضطراب نفسي واحد على الأقل. تضم الاضطرابات النفسية التمثيلية. لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل المثال» الاضطراب او (الاضطرابات) لللامراض التالية : مخ
0.0
الذهاني ‎Psychotic‏ و الفصام ‎Schizophrenia‏ ؛ ومن ‎cell‏ على سبيل المثال؛ الفصامي العاطفي ‎Schizoaffective‏ » الوهامي ‎Delusional‏ ؛ الذهاني الوجيز ‎Brief Psychotic‏ ؛ الذهاني المشترك ‎Shared Psychotic‏ ؛ و الذهاني الناتج عن حالة طبية عامة ؛ الخرف وغير ذلك من الإدراكية؛ القلق ‎Anxiety‏ ¢ ومن ذلك؛ على سبيل ‎(JU‏ الذعر بدون رهاب الميادين ‎Panic‏ ¢ اضطراب © الذعر مع رهاب الميادين؛ رهاب الميادين بدون تاريخ من الذعرء فوبيا ‎anne‏ فوبيا اجتماعية؛ الوسواسي القهري ‎ « Obsessive-Compulsive‏ مرتبط بالتوتر ‎«Stress related‏ التوتر التالي للرضح ‎Posttraumatic Stress‏ _ التوتر الحاد ‎Stress‏ عسعم» الفلق العام ‎Generalized‏ ‎Anxiety‏ و_القلق العام الناتج عن حالة طبية عامة ‎Due to a General Medical Condition‏ ¢ مزاجي ‎Mood‏ ؛ ومن ذلك؛ على سبيل المثالء 00( اكتثابي ‎Depressive‏ (بما في ذلك بشكل غير ‎٠‏ حصري؛ على سبيل المثالء اكتثابي ‎Major Depressive AS‏ و اكتثابي جزئي ‎«(Dysthymic‏ ‏(ب) الاكتئاب ثنائي القطب ‎Bipolar Depression‏ و أو الهوس ‎SUS‏ القطب ‎Bipolar mania‏ « ومن ذلك؛ على سبيل المثال؛ ‎AUS‏ القطب 1 ‎Bipolar‏ (الذي يضم لكن بغير حصري الحالات التي
بها نوبات هوس أو اكتئاب أو نوبات ‎(Adaline‏ وثنائي القطب ‎oll‏ (ج) دوري ‎hall‏ و(د) المزاج الناتج عن ‎Alla‏ طبية عامة؛ النوم؛ ومن ذلك؛ على سبيل ‎(JU‏ الغفوات النومية ‎narcolepsy ٠‏ ؛ والذي يتم تشخيصه لأول مرة في مرحلة الرضاعة. الطفولة؛ أو المراهقة بما في ذلك؛ لكن بشكل غير ‎(gan‏ على سبيل المثال؛ التخلف الذهني ‎Mental Retardation‏ « متلازمة ‎Learning lal «Downs‏ « في المهارات الحركية ‎Motor Skills‏ « اضطرابات التواصلء النمو المتغلغل» نقص الانتباه والسلوك ‎cad)‏ في التغذية والأكل في مرحلة الرضاعة أو الطفولة المبكرة» الاضطراب (الاضطرابات) المرتبطة بحركة تقلصية لإرادية» و الإفراغ؛ مرتبط ‎٠‏ بالمواد ومن ‎cell)‏ لكن بشكل غير حصريء على سبيل المثال؛ الاعتماد على المواد؛ سوء استخدام الموادء التسمم بالمواد الامتناع عن المواد» مرتبط بالكحول؛ ‏ مرتبط ‎Amphetamine‏ (أو شبيه
- ay -
Cannabis-Related ‏؛ مرتبط بالحشيش‎ Caffeine-Related ‏مرتبط بالكافيين‎ «(Amphetamine
Hallucinogen- ‏؛ مرتبط بعامل محدث للهلوسة‎ Cocaine-Related ‏مرتبط بالكوكايين‎ ٠ ‏مرتبط بشبيه الأفيون‎ «nicotine ‏مرتبط ب‎ » Inhalant-Related ‏؛» مرتبط بالنشوق‎ Related asia (gigas ‏و مرتبط‎ «(Phencyclidine ‏(أو شبيه‎ Phencyclidine ‏مرتبط‎ ١ Opiod-Related ‏نقص الانتباه والسلوك المشوّش؛ الأكل؛ ومن ذلك؛ على سبيل المثال؛ السمنة‎ (Sl ‏أو مزيل‎ © ‏وسواسي‎ JAA ‏في ذلك؛ لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل‎ Le ‏؛ 8 الشخصية‎ obesity ‏قهري في الشخصية؛ التحكم في العاطفة؛ الاضطرابات المرتبط بحركة تقلصية لاإرادية بما في‎ ‏ذلك؛ لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل المثال اضطراب 1007608:5؛ الاضطرابات الحركية أو‎ ‏الصوتية المزمنة المرتبطة بحركة تقلصية لاإرادية؛ والاضطراب العارض المرتبط بحركة تقلصية‎
Ahly ٠ يتم تعريف واحد على الأقل من الاضطرابات النفسية المبينة ‎ode‏ على سبيل المثال» في : ‎American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental‏ ‎Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric‏ ‎Association, 2000.‏ ‎٠‏ يمكن أن يكون مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي يمكن أن يكون مفيداً في ‎)١(‏ علاج السمنة ‎obesity‏ أو زيادة الوزن (على سبيل المثال؛ تحفيز فقدان الوزن والمحافظة على فقدان الوزن)؛ اضطرابات الأكل (على سبيل المثال؛ الإفراط في الأكل؛ فقد الشهية؛ النهام والحالة القهرية)؛ و/ أو الاشتياق (إلى المخدرات؛ التبغ؛ الكحول؛ أية مغذيات دقيقة مشهية أو عناصر غذائية غير ضرورية)؛ (7) منع زيادة الوزن (على سبيل المثال؛ ‎٠١‏ المستحث بواسطة أحد الأدوية أو التالي على الامتناع عن التدخين)؛ و/ أو (©) تعديل الشهية و/ اف
‎ay -‏ - أو الشبع. يمكن أن يكون مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي مناسباً لمعالجة السمنة ‎obesity‏ بتقليل الشهية ووزن الجسم و/ أو الاحتفاظ بانخفاض الوزن ومنع الرتداد. يمكن استخدام مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي © لمنع أو عكس زيادة الوزن المستحثة بواسطة أحد الأدوية؛ على سبيل المثال زيادة الوزن الناتجة عن معالجة (معالجات) مضادة الذهان؛ ‎antipsychotic‏ و/ أوزيادة الوزن المرتبطة بالامتناع عن التدخين ‎.weight gain associated with smoking cessation‏ ويمكن أن يكون مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي مفيداً في علاج واحد على الأقل من الاضطرابات التنكسية العصبية ‎Neurodegenerative‏ ‎Disorder ٠‏ تضم الاضطرابات التنكسية العصبية التمثيلية؛ لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل المثال» مرض الألزهايمر ‎¢(AD) Alzheimer’s disease‏ الخرف ‎Dementia‏ « على نحو يضم لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل ‎(JE‏ مرض الألزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ (طم) متلازمة ‎Down‏ الخرف الوعائي ‎vascular dementia‏ « مرض ‎(PD) Parkinson’s‏ الباركنسونية التالية لالتهاب الدماغ؛ الخرف مع وجود أجسام ليوي ‎Lewy bodies‏ ؛ الخرف الناتج عن ‎HIV‏ ‏59 مرض ‎Huntington's‏ ؛ التصلب الجانبي الضموري ‎amyotrophic lateral sclerosis (ALS)‏ « مرض العصبون الحركي ‎cmotor neuron diseases (MND)‏ نوع الخرف الجبهي الصدغي من مرض باركنسون ‎dementia Parkinson’s Type (FTDP)‏ 001010121 الشلل فوق النوى المترقي ‎progressive supranuclear palsy (PSP)‏ مرض ‎«Pick‏ مرض ‎Niemann-Pick‏ « الانحلال القشري المخي؛ جرح المخ الرضحي ‎ctraumatic brain injury (TBI)‏ خرف ارتجاج ‎٠‏ الدماغ مرض ‎Creutzfeld-Jacob‏ وأمراض البريون؛ العجز الإدراكي في القصام ‎cognitive‏
‎ar _‏ — ‎¢(CDS) deficit in schizophrenia‏ الخلل الإدراكي الخفيف ‎Mild Cognitive Impairment‏ ‎¢(MCI)‏ ضعف الذاكرة المرتبط بالتقدم في السن ‎eMemory Impairment (AAMI)‏ تدهور الإدراك المرتبط بالتقدم في السن ‎cAge-Related Cognitive Decline (ARCD)‏ الخلل الإدراكي غير المصحوب بالخرف ‎Impairement No Dementia (CIND)‏ ©0107ع0؛ التصلب المتعدد ‎Multiple Sclerosis ~~ ©‏ ؛ مرض باركنسون ‎¢Parkinson’s Disease (PD)‏ الباركنسونية التالية لالتهاب الدماغ ‎postencephalitic parkinsonism‏ ؛ مرض هنتنجتون ‎Huntington’s‏ ؛ التصلب الجانبي الضموري ‎samyotrophic lateral sclerosis (ALS)‏ أمراض العصبون الحركي ‎motor neuron‏ ‎¢diseases (MND)‏ الضمور الجهازي المتعدد ‎«Multiple System Atrophy (MSA)‏ الاتحلال القشري ‎J3all ¢ Corticobasal Degeneration 3a!‏ 358 النوى المترقي ‎Progressive‏ ‎Supranuclear Paresis ٠‏ ¢ متلازمة ‎¢(GBS) Guillain-Barré‏ واعتلال الأعصاب الالتهابي المزمن المزيل للميالين ‎Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (CIDP)‏ . يمكن أن يكون مركب واحد على الأقل وفقاً للصيغ المبينة في الطلب الحالي مفيداً في علاج اضطراب عصبي التهابي واحد على الأقل بما في ذلك؛ لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل المثال؛ التصلب ‎Multiple Sclerosis (MS)aaxiall‏ « والذي يضم؛ لكن بشكل غير حصري؛ على ‎V0‏ سبيل ‎(JU)‏ التصلب المتعدد على شكل توبات متكررة ‎Relapse Remitting Multiple Sclerosis‏ ‎((RRMS)‏ التصلب المتعدد الثانوي المترقي ‎Secondary Progressive Multiple Sclerosis‏ ‎((SPMS)‏ والتصلب المتعدد المترقي الأولي ‎¢Primary Progressive Multiple Sclerosis (PPMS)‏ مرض باركنسون ‎Parkinsons‏ ¢ الضمور الجهازي المتعدد ‎¢Multiple System Atrophy (MSA)‏ الانحلال القشري المخي ‎Corticobasal Degeneration‏ ؛ ‎Jiall‏ فوق النوى المترقي ‎Progressive‏ ‎Supranuclear Paresis | ٠‏ ؛ متلازمة ‎¢(GBS)Guillain-Barré‏ واعتلال الأعصاب الالتهابي المزمن المزيل للميالين ‎-chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP)‏
46 = ويمكن أن يكون مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي مفيداً في علاج اضطراب نقص انتباه وسلوك مشوّش ‎Attention-Deficit and Disruptive‏ ‎Behavior Disorder‏ واحد على الأقل. تضم اضطرابات نقص الانتباه والسلوك المشوّش التمتثيلية؛ لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل المثال» اضطراب نقص الانتيأه ‎attention deficit disorder‏ ‎(ADD) ©‏ اضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط النشاط ‎attention deficit hyperactivity disorder‏ ‎(ADHD)‏ ؛ والاضطرابات العاطفية ‎affective disorders‏ وقد يكون مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب ‎Jal‏ مفيداً في علاج الألم؛ اضطرابات الألم ‎salad)‏ ‏والمزمنة ‎Ly‏ في ذلك لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل المثال؛ الألم المتفشي ‎Widespread pain‏ ‎Inflammatory ‏الألم الخاص بمستقبلة الألىي الألم الالتهابي‎ « Localized pain ‏لألم الموضعي‎ be ‎Central and ‏لألم الاعتلالي العصبي المركزي والطرفي‎ ٠١ Central pain ‏لألم المركزي‎ ٠١ pain ٠
Central and peripheral ‏لألم عصبي المنشاً المركزي والطرفي‎ ١٠١ peripheral neuropathic pain ‎neurogenic pain‏ ¢ الألم العصبي المركزي والطرفي ‎Central and peripheral neuralgia‏ « ألم أسفل الظهر ‎Low back pain‏ » الألم التالي على الجراحة ‎Postoperative pain‏ ¢ الألم الحشوي ‎Visceral pain‏ » وا لألم الحوضي ‎Pelvic pain‏ ؛ فرط الاستجابة للمؤثرات الخارجية ‎Allodynia‏ ؛ ‎he‏ الحخذر المؤلم ‎Anesthesia dolorosa‏ ؛ الخُراق ‎Causalgia‏ ؛ ضعف الحس ‎Dysesthesia‏ ؛ الألم الليفي العضلي ‎Fibromyalgia‏ ¢ فرط الشعور بالألم ‎Hyperalgesia‏ ؛ فرط الحس ‎Hyperesthesia‏ ‏؛ فرط حس التألم ‎Hyperpathia‏ ؛ الألم الإقفاري ‎Ischemic pain‏ ¢ الألم الوركي ‎Sciatic pain‏ ¢ ‏الألم المرتبط بالتهاب المثانة ‎Pain associated‏ بما في ذلك؛ لكن بشكل غير حصري؛ التهاب المثانة الخلالي؛ الألم المرتبط بالتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ ؛_الألم المرتبط بالتهاب ‎Pain ‏الألم المرتبط بالتهاب المفاصل العظمي‎ ¢ Pain associated with arthritis ‏المفاصل‎ ٠
Pain associated ‏الألم المرتبط بالتهاب المفاصل الروماتويدي‎ ¢ associated with osteoarthritis ‏امخض
~ qe —
.Pain associated with cancer ‏وا لألم المرتبط بالسرطان‎ ¢ with rheumatoid arthritis
ويمكن استخدام مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي
في تصنيع دواء لعلاج واحد على الأقل من اضطرابات المناعة الذاتية ‎autoimmune disorder‏ «
الاضطرابات النفسية ‎psychiatric disorder‏ » اضطرابات السمنة ‎obesity disorder‏ » اضطرابات
© الأكل ‎eating disorder‏ « اضطرابات الاشتياق ‎craving disorder‏ ؛ الاضطرابات التنكسية العصبية
« neuroinflammatory disorder ‏الاضطرابات الالتهابية العصبية‎ » neurodegenerative disorder
اضطرابات نقص الانتباه والسلوك المشوّش؛ و/ أو اضطرابات الألم الموضحة في الطلب الحالي
أعلاه.
على سبيل المثال» في أحد النماذج يمكن استخدام مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على ‎٠‏ الأقل موضحة في الطلب الحالي لتصنيع دواء لعلاج واحد على الأقل من اضطرابات المناعة
الذاتية؛ الاضطرابات النفسية؛ اضطرابات السمنة » اضطرابات الأكل؛ اضطرابات الاشتياق؛
الاضطرابات التنكسية العصبية؛ الاضطرابات الالتهابية العصبية؛ اضطرابات نقص الانتباء والسلوك
المشوّش» و/ أو اضطرابات الألم الموضحة في الطلب الحالي أعلاه. يمكن استخدام مركب واحد
على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي في تصنيع دواء لعلاج ‎٠‏ اضطراب واحد على الأقل يتم اختياره من العجز ‎(Shy!‏ في القصام دص ‎cognitive deficit‏
‎schizophrenia‏ » الغفوات النومية ‎narcolepsy‏ ¢ اضطراب ‎ads‏ الانتباه المرتبط بفرط النشاط
‎attention deficit hyperactivity disorder‏ ¢ السمنة ‎a) «obesity‏ ومرض الألزهايمر
‎. Alzheimer’s disease
‏على سبيل المثال؛ في أحد النماذج يمكن استخدام مركب واحد على الأقل وفقاً للصيغة ‏ افي ‎٠‏ تصنيع دواء لعلاج اضطراب واحد على الأقل يتم اختياره من العجز الإدراكي في الفصام ‎cognitive‏
‎YY1A
‎deficit in schizophrenia‏ » الغفوات النومية ‎narcolepsy‏ ¢ اضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط
‏النشاط ‎attention deficit hyperactivity disorder‏ » السمنة ‎obesity‏ الألم» ومرض الزهايمر.
‏يمكن استخدام مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي في
‏علاج اضطراب واحد على الأقل يتم اختياره من العجز الإدراكي في القصام ‎cognitive deficit in‏
‎schizophrenia ©‏ ¢ الغفوات النومية ؛ السمنة ‎obesity‏ » اضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط النشاط ‎a) « attention deficit hyperactivity disorder‏ ومرض الألزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ .على
‏سبيل المثال؛ يوفر أحد النماذج مركباً واحداً على الأقل وفقاً للصيغة | لعلاج اضطراب واحد على
‏الأقل يتم اختياره من العجز الإدراكي في القصام ‎cognitive deficit in schizophrenia‏ ¢ الغفوات النومية ‎narcolepsy‏ ؛ السمنة ‎obesity‏ » اضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط النشاط ‎attention‏
‎deficit hyperactivity disorder ٠‏ ¢ الألي ومرض الألزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ . يمكن استخدام مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي في علاج اضطراب واحد على الأقل يتم اختياره من العجز الإدراكي في القصام ‎cognitive deficit in‏ ‎schizophrenia‏ ومرض الألزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ . على سبيل ‎JE‏ يوفر أحد النماذج
‏مركباً واحد على الأفل وفقاً للصيغة 1[ لعلاج اضطراب واحد على الأقل يتم اختياره من العجز
‎Alzheimer’s ‏ومرض الألزهايمر‎ cognitive deficit in schizophrenia ‏في الفصام‎ Shay! \o
‎. disease ‏يوفر جاتب آخر طريقة لمعالجة واحد على الأقل من اضطرابات المناعة الذاتية؛ الاضطرابات‎ ‏اضطرابات الاشتياق؛ الاضطرابات التنكسية‎ (JS ‏اضطرابات‎ ¢ dad) ‏اضطرابات‎ Gy wal ‏العصبية؛ الاضطرابات الالتهابية العصبية» اضطراب نقص الانتباه والسلوك المشوّش؛ و/ أو‎ ‏اضطرابات الألم لدى أحد الكائنات ذات الدماء الحارة» حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور‎ ٠ ‏الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة‎
‎av —‏ - على الأقل موضحة في الطلب الحالي. على سبيل ‎(JU‏ يوفر أحد التماذج طريقة لمعالجة واحد على الأقل من اضطرابات المناعة ‎All‏ الاضطرابات النفسية؛ اضطرابات السمنة ¢ اضطراب ‎(SY)‏ اضطرابات الاشتياق» الاضطرابات التنكسية العصبية؛ الاضطرابات الالتهابية العصبية؛ اضطرابات نقص الانتباه والسلوك © المشوّش؛ و/ أو اضطرابات الألم لدى أحد الكائنات ذات الدماء الحارة» حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً للصيغة ‎J‏ ‏ويوفر جانب آخر طريقة ‎dalled‏ اضطراب واحد على الأقل يتم اختياره من العجز الإدراكي في القصام ‎cognitive deficit in schizophrenia‏ ؛ الغفوات النومية ‎narcolepsy‏ » السمنة ‎obesity‏ ¢ ‎٠‏ اضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط النشاط ‎attention deficit hyperactivity disorder‏ ¢ الألي ومرض الألزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ لدى أحد الكائنات ذات الدماء الحارة؛. حيت تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي. على سبيل ‎(JU)‏ يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة اضطراب واحد على الأقل يتم اختياره من العجز الإدراكي في الفصام ‎cognitive deficit in schizophrenia ٠‏ ¢ الغفوات النومية ؛ السمنة ‎obesity‏ ¢ اضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط النشاط ‎ay! ¢ attention deficit hyperactivity disorder‏ ومرض الألزهايمر ‎alAlzheimer’s disease‏ أحد الكائنات ذات الدماء ‎jal)‏ حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في ‎dala‏ إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً للصيغة 1 ‎Yo‏ ويوفر جانب آخر طريقة لمعالجة العجز الإدراكي في القصام ‎cognitive deficit in schizophrenia‏
لدى ‎aad‏ الكائنات ذات الدماء الحارة» حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي. على سبيل ‎(JB‏ يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة العجز الإدراكي في القصام ‎cognitive deficit‏ ‎sal in schizophrenia ©‏ أحد الكائنات ذات الدماء الحارة» حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً للصيغة 1. كذلك يوفر جانب آخر طريقة لمعالجة السمنة ‎obesity‏ لدى أحد الكائنات ذات الدماء الحارة؛ حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي. ‎٠‏ على سبيل ‎(JE‏ يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة السمنة لدى ‎anf‏ الكائنات ذات الدماء الحارة؛ حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً للصيغة 1. كما يوفر جانب آخر طريقة لمعالجة الغفوات النومية ‎narcolepsy‏ لدى أحد الكائنات ذات الدماء ‎٠‏ الحارة؛ حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ ‏من مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي. على سبيل ‎JUN‏ يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة الغفوات النومية ‎narcolepsy‏ لدى أحد الكائنات ذات الدماء الحارة؛» حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً للصيغة 1. ويوفر جانب آخر طريقة مح
لمعالجة مرض الألزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ لدى أحد الكائنات ذات الدماء الحارة» حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي. على سبيل المثال؛ يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة مرض الألزهايمر لدى أحد الكائنات ذات الدماء © الحارة؛ حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة ‎Ladle‏ ‏من مركب واحد على الأقل وفقاً للصيغة 1. يوفر جانب آخر طريقة لمعالجة اضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط النشاط ‎attention deficit‏ ‎sal hyperactivity disorder‏ أحد الكائنات ذات الدماء ‎lad)‏ حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة ‎٠‏ واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي. على سبيل المثال» يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة اضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط النشاط لدى أحد الكائنات ذات الدماء الحارة» حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً للصيغة 1. ويوفر جانب ‎AT‏ طريقة لمعالجة أحد اضطرابات الألم ‎sal‏ أحد الكائنات ذات الدماء الحارة؛ ‎Cua‏ ‎Ve‏ تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي. على سبيل المثال؛ يوفر أحد النماذج طريقة لمعالجة أحد اضطرابات الألم لدى أحد الكائنات ذات الدماء الحارة» حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب واحد على الأقل وفقاً الصيغة 1. ‎¥YIA‏
‎Ve‏ سد في أحد النماذج» يكون الكائن ذو الدماء الحارة عبارة عن كائن ثديي بما في ذلك؛ لكن بشكل غير ‎(Gran‏ على سبيل ‎JE‏ ¢ البشر والحيوانات المنزلية؛ ومنها ‘ على سبيل المثال ‘ الكلاب » القطط والأحصنة. في نموذج آخرء يكون الكائن ذو الدماء الحارة إنساناً. © _يوفر جانب ‎aT‏ استخدام مركب واحد على الأفل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي في العلاج. على سبيل ‎(JOA)‏ يوفر أحد النماذج استخدام مركب واحد على الأقل وفقاً للصيغة 1 في العلاج. كذلك يوفر نموذج آخر استخدام مركب وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي في تصنيع دوا & للاستخدام في العلاج. بحسب | لاستخدام في الطلب الحالي يضم المصطلح ‎٠‏ "العلاج" كذلك "الوقاية" ما لم تتم الإشارة إلى ما يخالف ذلك بشكل محدد. وفي نموذج آخر أيضاً يمكن إعطاء مركب وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي؛ أو تركيبة أو صيغة صيدلانية مشتملة على مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي بشكل متزامن؛ في الوقت نفسه. تتابعياً أو بشكل منفصل مع مركب ‎AT‏ فعال صيدلانياً واحد على الأقل يتم اختياره مما يلي : ‎)١( Vo‏ مضادات الاكتئاب»؛ ومنهاء على سبيل المثال : ‎agomelatine, amitriptyline, amoxapine, bupropion, citalopram, clomipramine,‏ ‎desipramine, doxepin, duloxetine, escitalopram, fluvoxamine, fluoxetine, gepirone,‏ ‎imipramine, ipsapirone, isocarboxazid, maprotiline, mirtazepine, nortriptyline,‏ ‎YY1A‏
١١١ = nefazodone, paroxetine, phenelzine, protriptyline, ramelteon, reboxetine, robalzotan, selegiline, sertraline, sibutramine, thionisoxetine, tranylcypromaine, trazodone, trimipramine, venlafaxine ‏ومكافئاتها والأيزومر (أيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال صيدلانياً منها؛‎ : ‏مضادات الذهان؛ ومنهاء على سبيل المثال‎ )7( 8 amisulpride, aripiprazole, asenapine, benzisoxidil, bifeprunox, carbamazepine, clozapine, chlorpromazine, debenzapines, dibenzapine, divalproex, droperidol, fluphenazine, haloperidol, iloperidone, loxapine, mesoridazine, molindone, olanzapine, paliperidone, perphenazine, phenothiazine, phenylbutylpiperidine, pimozide, prochlorperazine, quetiapine, risperidone, sertindole, sulpiride, suproclone, thioridazine, Ve thiothixene, trifluoperazine, trimetozine, valproate, valproic acid, zotepine, ziprasidone, ‏ومكافئاتها والأيزومر (الأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال صيدلانياً منها؛‎ : ‏المثال‎ ( has ‏تت القلق ‘ ومنها ‘ على‎ SU he ( Y ) alnespirone, azapirones, benzodiazepines, and barbiturates, such as, for example, adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, Vo buspirone, clonazepam, clorazepate, chlordiazepoxide, cyprazepam, diazepam, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamate, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, suriclone, tracazolate, trepipam, temazepam, triazolam,
‎VY —‏ ع ‎uldazepam, zolazepam,‏ ومكافئاتها والأيزومر (الأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال صيدلانياً منها؛ (؛) مضادات التقلصات؛ ومنهاء على سبيل المثالء ‎carbamazepine, oxcarbazepine,‏ ‎valproate, lamotrogine, gabapentin, topiramate, phenytoin, ethosuximide‏ » ومكافئاتها © والأيزومر (الأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال صيدلانياً منها؛ )©( علاجات الألزهايمرء ومنهاء على سبيل المثال ‎donepezil, galantamine, memantine,‏ ‎rivastigmine, tacrine‏ » ومكافئاتها والأيزومر ل لأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال صيدلانياً منها؛ )1( علاجات باركنسون وعوامل علاج أعراض السبيل خارج الهرمي» ومنهاء على سبيل المثال ‎levodopa, carbidopa, amantadine. pramipexole, ropinirole, pergolide, cabergoline, Ve‏ ‎apomorphine, bromocriptine,‏ مثبطات ‎COMT‏ (أي ‎(selegine and rasagiline‏ مثبطات ألفا -7؛ مضادات الفعل الكوليني ‎anticholinergics‏ (أي؛ ‎benztropine, biperiden, orphenadrine, procyclidine, and‏ ‎¢(trihexyphenidyl ٠‏ مثبطات ‎sale)‏ امتصاص ‎dopamine‏ ¢ العوامل المضادة ل ‎(NMDA‏ العوامل المساعدة. ‎(Nicotine‏ العوامل المساعدة ‎dopamine‏ ؛ ومتبطات إنزيم أكسيد نيتريك السينتاز العصبوني ‎neuronal nitric oxide synthase‏ » ومكافئاتها والأيزومر (الأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال صيدلانياً منها؛ 0/79 علاجات الشقيقة ومنها ‘ على سبيل المثال : لض
١٠١ _ almotriptan, amantadine, bromocriptine, butalbital, cabergoline, dichloralphenazone, eletriptan, frovatriptan, lisuride, naratriptan, pergolide, pramipexole, rizatriptan, ropinirole, sumatriptan, zolmitriptan, zomitriptan ‏ومكافئاتها والأيزومر (الأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال صيدلانياً منها؛‎ : ‏علاجات السكتة؛ ومنها ‘ على سبيل المثال‎ (A) ° abciximab, activase, NXY-059, citicoline, crobenetine, desmoteplase,repinotan, ‏منها؛‎ Ly ‏[001م8*0 ومكافئاتها والأيزومر ا لأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال صيد‎ : ‏علاجات سلس البول ‘ ومنها ‘ على سبيل المثال‎ ( q ) darafenacin, dicyclomine, falvoxate, imipramine, desipramine, oxybutynin, propiverine, propanthedine, robalzotan, solifenacin, alfazosin, doxazosin, terazosin, tolterodine, Yo ‏ومكافئاتها والأيزومر (الأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال صيدلانياً منها؛‎ gabapentin, lidoderm, ‏علاجات الألم الاعتلالي العصبي؛ ومنهاء على سبيل المثال؛‎ )٠١( ‏ومكافثاتها والأيزومر (الأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال صيدلانياً منها؛‎ » pregablin : ‏لألم المتعلق بمستقبلة } لألم ¢ ومنها ‘ على سبيل المثال‎ ١ ‏علاجات‎ ( ١١ ) celecoxib, codeine, diclofenac, etoricoxib, fentanyl, hydrocodone, hydromorphone, levo- Yo alpha-acetylmethadol, loxoprofen, lumiracoxib, meperidine, methadone, morphine, naproxen, oxycodone, paracetamol, propoxyphene, rofecoxib, sufentanyl, valdecoxib
— ١
» ومكافئاتها والأيزومر (الأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال صيدلانياً منها؛
agomelatine, allobarbital, ‏علاجات الأرق والمنومات المهدئة؛ ومنهاء على سبيل المثال‎ (VY)
alonimid, amobarbital, benzoctamine, butabarbital, capuride, chloral hydrate,
clonazepam, chlorazepate, cloperidone, clorethate, dexclamol, estazolam, eszopiclone,
ethchlorvynol, etomidate, flurazepam, glutethimide, halazepam, hydroxyzine, © mecloqualone, melatonin, mephobarbital, methaqualone, midaflur, midazolam,
nisobamate, pagoclone, pentobarbital, perlapine, phenobarbital, propofol, quazepam,
ramelteon, roletamide, suproclone, temazepam, triazolam, triclofos, secobarbital,
‎Zaleplon, zolpidem, zopiclone‏ ومكافئاتها والأيزومر (الأبزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال ‎٠١‏ صيد ‎Ly‏ منها ¢
‎carbamazepine, divalproex, gabapentin, : ‏مثبتات المزاج؛ ومنهاء على سبيل المثال‎ (VY)
‎lamotrigine, lithium, olanzapine, oxycarbazepine, quetiapine, valproate, valproic acid,
‏ومكافئاتها والأيزومر (الأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال صيدلانياً منها؛
‎١ )‏ علاجات السمنة ‎obesity‏ ومتها 3 على سبيل المثالء العقاقير المضادة للسمنة والتي تؤتر ‎Ve‏ على استهلاك الطاقة؛ تحلل السكرء؛ استحداث السكرء انحلال ‎«glycolysis‏ تحلل الشحم؛ تكون
‏الشحم؛ امتصاص الدهون» تخزين الدهون» إخراج الدهون؛ آليات الجوع و/ أو الشبع و/ أو
‏الاشتياق؛ الشهية/ الدافع؛ مقدار الطعام الذي يتم تناوله؛ والحركة المعدية المعوية؛ الأنظمة الغذائية
‏منخفضة السعرات جداً ‎every low calorie diets (VLCD)‏ والأنظمة الغذائية منخفضة السعرات
‎low-calorie diets (LCD)
‎YYTA
“Veo -
‎١ °)‏ ( العوامل العلاجية المفيدة في الاضطرابات المرتبطة بمعالجة السمنة ‎obesity‏ ¢ ومنهاء على
‏سبيل المثال؛ عقاقير ‎insulin « biguanide‏ (نظائر ‎insulin‏ التخليقية) والعوامل الخافضة لسكر
‏الدم والتي تؤخذ بطريق الفم (وتنقسم إلى معدّلات الجلوكوز المتعلق بالأكل ومثبطات إنزيم ألفا - جلوكوسيداز)؛ العوامل المعدّلة ل ‎(PPAR‏ ومنهاء على سبيل ‎(JU)‏ العوامل المساعدة ألفا و/
‏© أوجاما ل ‎¢PPAR‏ مركبات ‎sulfonylureas‏ ؛ العوامل الخافضة للكوليسترول؛ ومنهاء على سبيل المثال» مثبطات إنزيم ‎HMG-CoA‏ ريدكتاز (إنزيم ‎3-hydroxy-3-methylglutaryl‏ المشترك)؛ متبط النظام اللفائفي لنقل الحمض الصفراوي (متبط71م188)؛ الراتنج الرابط للحمض الصفراوي؛ العامل المسلسل للحمض الصفراوي؛ ومن ذلك؛ على سبيل المثالء؛ ‎colestipol, cholestyramine, or‏ ‎cholestagel‏ ؛ مثبط ‎CETP‏ (البروتين الناقل ‎(cholesteryl ester‏ عامل ‎alias‏ لامتصاص
‎nicotinic acid ‏حمض نيكوتيني‎ (Fide ‏(البروتين الناقل الصغروري)؛‎ MTP ‏الكوليستيريل؛ متبط‎ ٠ ‏؛ مضاد للتجلط؛‎ probucol ¢ phytosterol ‏بما في ذلك منتجات الإطلاق البطيء والدمج؛ مركب‎ ‏على سبيل‎ eld ‏؛ علاج مضاد للسمنة؛ ومن‎ omega-3 fatty acid ‏حمض أوميجا -؟ دهني‎ ‏؛ ومضادات ارتفا ع ضغط الدم؛ ومنهاء على‎ colestipol, cholestyramine, or cholestagel ‏المثال»‎
‏سبيل المثال؛ متبط للإنزيم المحوّل للأنجيوتنسين ‎«angiotensin converting enzyme (ACE)‏
‎٠‏ عامل مضاد لمستقيل 11 ‎angiotensin‏ عامل حظر أدرينالي المفعول» عامل حظر أدرينالي المفعول ‎blocker‏ 6نع:©20:60 من النوع ألفاء عامل حظر أدرينالي المفعول من النوع بيتاء عامل
‏حظر أدرينالي المفعول من النوع ألفا/ بيتا المختلط» ‎Seas‏ أدرينالي المفعول» عامل حظر لقناة ‎١ calcium‏ عامل حظر ‎AT-1‏ مدر للملح؛ مدر للبول؛ موسع للأوعية؛ ‎Jas‏ للهرمون المركّز للميلانين ‎¢(MCH)‏ معدل لمستقبل ‎NPY‏ معدّل لمستقبل الأوريكسين؛ معدّل لإنزيم الكيناز
‏١ص‏ البروتيني المعتمد على فوسفوينوسيتيد(-001) ‎phosphoinositide-dependent protein kinase‏ ¢ معدّلات المستقبلات النووية؛ ومنهاء على سبيل المثال. ‎ERRa¢«GR RXR FXR (LXR‏ 0
‎YY1A
-٠١١- ‏وعا0ع ألفا؛ عامل أحادي الأمين معدّل للإسال؛ ومن ذلك؛ على سبيل المثال؛‎ « <p « PPARa ‏مثبط‎ «(NARI) noradrenaline ‏مثبط لامتصاص‎ ((SSRI) serotonin ‏متبط انتقائي لامتصاص‎ «(MAOI) ‏(ل5118)؛ متبط إنزيم أكسيداز أحادي الأمين‎ noradrenaline-serotonin ‏لامتصاصض‎ ‏المفعول‎ noradrenergic ‏للاكتشاب‎ alias »)108( ‏ثلاثي الحلقات‎ GLE ‏عامل مضاد‎ ‏مستقبل‎ / leptin ‏معدّل‎ tserotonin ‏؛ معدل لمستقبل‎ (NaSSA) ‏وسيروتونيني المفعول بشكل نوعي‎ © ‏ومكافئاتها والأيزومر (الأيزومرات)؛‎ ¢DPP-IV ‏متبط‎ ¢ghrelin ‏مستقبل‎ [ghrelin ‏معدل‎ ¢ leptin ‏ناتج (نواتج) الأيض النشط صيدلانياً منهاء والأملاح؛ الذوابات؛ والعقاقير الأولية المقبولة صيدلانياً‎ ‏منها.‎ ‎amphetamine, methamphetamine, ‏ومنهاء على سبيل المثال‎ (ADHD ‏عوامل معالجة‎ (V1) dextroamphetamine, atomoxetine, methylphenidate, dexmethylphenidate, modafinil ٠ ‏ومكافئاتها والأبزومر (الأيزومرات) وناتج (نواتج) الأيض الفعال صيدلانياً منها؛ و‎ ‏العوامل المستخدمة لعلاج اضطرابات سوء استخدام الموادء والاعتماد عليها؛ والامتناع عنهاء‎ (VV) ‏(أي؛ الصمغ؛ اللطخات؛ والرشاش الأنفي)؛‎ nicotine ‏استبدال‎ clade (Jbl ‏ومنهاء على سبيل‎ ‏العوامل المساعدة للمستقبل نيكوتينتي المفعول؛ العوامل المساعدة الجزئية؛ والعوامل المضادة؛ (على‎ acomprosate, bupropion, clonidine, disulfiram, methadone, ¢(varenicline ‏سببيل المثال‎ Vo ‏الفعال‎ a ‏ومكافئاتها والأيزومر ( لأيزومرات) وناتج (نواتج)‎ » naloxone, naltrexone ‏صيدلانياً منها.‎ ‏عند الاستخدام في توليفة مع مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في‎ ‏الطلب الحالي؛ يمكن استخدام المركبات النشطة صيدلانياً الأخرى المبينة أعلاه؛ على سبيل المثال؛‎ ‏أو على النحو المحدد بخلاف ذلك‎ (PDR) Physicians’ Desk Reference ‏بالكميات المبينة في‎ ٠
YYIA
— ١١١ ‏بواسطة من يتمتع بالمهارة في المجال.‎ ‏من الممكن إعطاء المركب (المركبات) التي لها الصيغة الموضحة في الطلب الحالي بأية وسيلة‎ ‏مناسبة للحالة المراد علاجهاء وهو ما قد يعتمد على كمية المركب وفقاً للصيغة المبينة في الطلب‎ ‏الحالي والمراد توصيلها.‎ ‏من الممكن إعطاء مركب (مركبات) وفقاً للصيغة الموضحة في الطلب الحالي في صورةٍ تركيبة‎ ©
صيدلانية تقليدية بأية طريقة بما في ذلك؛ لكن بشكل غير حصريء على سبيل ‎(JU‏ بطريق الفم ‎orally‏ ¢ في العضل ‎intramuscularly‏ ¢ تحت الجلد ‎topically Lira ge « subcutaneously‏ ؛ في الأنف ‎intranasally‏ ¢ فوق الجافية ‎epidurally‏ ¢ في الغشاء البريتوني ‎intraperitoneally‏ ¢ في الصدر ‎intrathoracially‏ » في الوريد ‎intravenously‏ ؛ داخل القراب ‎intrathecally‏ ؛ في البطين
.injecting into the joints ‏والحقن في المفاصل‎ » intracerebroventricularly ‏المخي‎ ٠ ‏في أحد النماذج؛ يكون الإعطاء بطريق الفم؛ أو في الوريد أو في العضل.‎ ‏يمكن تحديد "الكمية الفعالة' من مركب وفقاً للصيغة الموضحة في الطلب الحالي بواسطة من يتمتع‎ 300 يلاوحو»,٠‎ on ‏بالمهارة في المجال؛ وتضم كميات الجرعات التمثيلية لكائن ثديي ما بين‎ ‏مجم/ كجم/ يوم» في جرعة واحدة أو في صورة‎ Yoo ‏مجم / كجم / يوم؛ ويفضل أقل من حوالي‎
‎VO‏ جرعات مفردة مقسمة. تتراوح كميات الجرعات التمثيلية لإنسان بالغ بين حوالي ‎١‏ و١٠٠٠‏ (على سبيل ‎(J)‏ 10( مجم/كجم من جسم الوزن من المركب النشط في اليوم؛ وهو ما يمكن إعطاؤه في جرعة واحدة أو في صورة جرعات فردية مقسمة؛ على سبيل المثال ما بين ‎١‏ و؛ مرات يومياً. مع ذلك ‎(Say‏ أن يختلف مستوى الجرعات المحدد وتكرار الجرعات بالنسبة لفرد بعينه؛ ويعتمد ذلك عموماً على عدد من العوامل؛ بما في ذلك؛ لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل ‎JU)‏ التوفر
‎١١ —‏ الحيوي للمركب (المركبات) وفقاً للصيغة الموضحة في الطلب الحالي في الصورة المعطاة؛ الثبات الأيضي وطول مفعول المركب (المركبات) وفقاً للصيغة الموضحة في الطلب الحالي؛ والجنس؛ السن؛ وزن الجسم؛ الصحة العامة؛ النوع؛ والنظام الغذائي للفرد؛ طريقة وتوقيت الإعطاء؛ معدل الإخراج؛ توليفة العقاقير؛ وشدة الحالة المحددة. © ويوفر أحد الجوانب تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب واحد على الأقل وفقاً الصيغة الموضحة في الطلب الحالي على الأقل ومادة حاملة ‎carrier‏ و/ أو مادة مخفقّفة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً واحدة على الأقل. على سبيل المثال؛ يوفر أحد النماذج تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب واحد على الأقل ‎ly‏ ‏للصيغة 1 ومادة ‎[5s carrier ala‏ أو مادة مخقّفة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً واحدة على الأقل. ‎٠‏ يوفر نموذج آخر طريقة لمعالجة اضطراب واحد على الأقل يتم اختياره من العجز الإدراكي في الفصام ‎cognitive deficit in schizophrenia‏ ¢ الغفوات النومية ‎narcolepsy‏ ؛ السمنة ‎obesity‏ « اضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط النشاط ‎attention deficit hyperactivity disorder‏ « ومرض الألزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ لدى أحد الكائنات ذات الدماء الحارة؛. حيث تشتمل على إعطاء الكائن المذكور الذي في حاجة إلى هذا العلاج تركيبة صيدلانية مشتملة على كمية فعالة علاجياً ‎VO‏ من مركب وفقاً لصيغة واحدة على ‎J)‏ موضحة في الطلب ‎Jad)‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ و/ أو مادة مخفقفة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً واحدة على الأقل. ‎«al FYI‏ الحبيبات القابلة للتشتيت؛ الكبسولات؛ البرشام» والأقماع. في تركيبة صيدلانية صلبة؛ تضم المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً. لكن بشكل غير حصري؛ على مح
— ٠١3
سبيل ‎(JE‏ مادة صلبة واحدة على الأقل؛ سائل واحد على الأقل؛ وخلائط منها. كذلك يمكن أن
تكون المادة الحاملة الصلبة عبارة عن مادة مخقّفة ‎diluent‏ ؛ مادة مكسبة للطعم؛ مادة مكسبة
للقابلية للذوبان؛ مزلّق؛ عامل تعليق؛ مادة رابطة؛ ‎ale‏ كبسلة؛ و/ أو عامل مفكّك للأقراص. تضم magnesium carbonate; «Jl ‏على سبيل‎ (gran ‏المواد الحاملة المناسبة؛ لكن بشكل غير‎ magnesium stearate; talc; lactose; sugar; pectin; dextrin; starch; tragacanth; methyl ©
‎cellulose; sodium carboxymethyl cellulose‏ ¢ شمع ينصهر عند درجة حرارة منخفضة؛ زبد
‏الكاكاو ¢ وخلائط منها .
‏ويمكن تحضير مسحوق»؛ على سبيل المثال ‎٠‏ بخلط مادة صلبة مقسمة بشكل نا عم مع مركب واحد
‏على الأقل مقسم بشكل ناعم وله صيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي.
‎٠‏ ويمكن تحضير ‎cpa‏ على سبيل المثال» بخلط مركب واحد على الأقل له صيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي بنسب مناسبة مع مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً لها خصائص الارتباط الضرورية ويتم تشكيله بالشكل والحجم المرغوب فيهما. ويمكن تحضير قمع؛ على سببل ‎(JU‏ بخلط مركب واحد على الأقل له صيغة واحدة على الأقل
‎VO‏ موضحة في الطلب الحالي مع سواغ مناسب غير ‎pee‏ واحد على الأقل يكون سائلاً في درجة حرارة المستقيم لكن يكون صلباً عند درجة حرارة أقل من درجة حرارة المستقيم» حيث ينصهر السواغ غير المهيّج ‎Yl‏ ويتم تشتيت مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي به. بعد ذلك يتم صب الخليط المتصهر المتجانس في قوالب ذات أحجام مناسبة ويترك ليبرد ويتصلب.
‏فح
١٠١ =
تضم السواغات غير المهيّجة ‎ALE‏ لكن بشكل غير حصريء على سبيل ‎JU)‏ زبد الكاكاو؛
جيلاتين معالج ‎glycerinated‏ ؛ زيوت نباتية مهدرجة؛ خلائط من مركبات ‎polyethylene glycol‏
لها أوزان جزيئية متنوعة؛ واسترات الأحماض الدهنية من ‎.polyethylene glycol‏
تضم التركيبة الصيدلانية السائلة ‎Ad gall‏ لكن بشكل غير حصري؛ على سبيل المثال؛ المحاليل؛
© المعلقات؛ والمستحلبات. على سبيل المثال؛ يعتبر الماء المعقم أو محاليل ‎polyethylene glycol‏
في الماء من مركب واحد على الأقل له صيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي
تركيبات صيدلانية سائلة مناسبة للإعطاء بغير طريق الفم. كذلك يمكن صياغة التركيبات السائلة
بالمحلول في محلول ‎polymthylene glycol‏ مائي.
يمكن تحضير المحاليل المائية للإعطاء بطريق الفم بإذابة مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة ‎٠‏ واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي في الماء وإضافة مكسبات لون؛ مكسبات طعم؛
مثبتات؛ و/ أو عوامل مكسبة للقوام مناسبة على النحو المرغوب فيه.
ويمكن تحضير المعلقات المائية للإعطاء بطريق الفم من خلال تشتيت مركب مقسم بشكل ناعم
واحد على الأقل له صيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي في الماء مع مادة لزجة؛
ومن ذلك»؛ على سبيل المثال»؛ صمغ تخليقي طبيعي؛ راتنج؛ ‎methyl cellulose; sodium‏ ‎.carboxymethyl cellulose ٠‏
في أحد النماذج؛ تحتوي التركيبة الصيدلانية على ما يتراوح بين حوالي 70.026 وحوالي 49 7
بالوزن (في المائة بالوزن) من مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في
الطلب الحالي. وتكون كافة النسب المئوية التي بالوزن على أساس إجمالي التركيبة. في نموذج
‎«a‏ تحتوي التركيبة الصيدلانية على ما يتراوح بين حوالي ‎70.1٠١‏ وحوالي ‎Zon‏ بالوزن (في ‎٠‏ المائة بالوزن) من مركب واحد على الأقل وفقاً لصيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب
‎1١١ -‏ — الحالي. وتكون كافة النسب المئوية التي بالوزن على أساس إجمالي التركيبة. يوفر نموذج آخر تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له صيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي؛ ومادة حاملة ‎[carrier‏ مادة مخقفة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً للعلاج. ‎AS‏ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له صيغة واحدة على الأقل موضحة في © الطلب الحالي؛ في توليفة مع مادة حاملة مقبولة صيدلانياً مستخدمة في أي من الحالات الموضحة : أعلاه. في جانب آخرء يوفر الاختراع الحالي طريقة لتحضير مركب له صيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي. يكون مركب واحد على الأقل له صيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي بما في ‎SY‏ ‏المركبات الموضحة في الأمتلة؛ عندما يتم اختبارها في اختبار واحد على الأقل في المعمل على ‎Ye‏ النحو المبين إلى حد كبير أدناه نشطاً تجاه مستقبلات 113. بشكل محدد؛ يعتبر مركب واحد على ‎JAY‏ موضح في الطلب الحالي مركباً ترابطياً فعالاً للمستقبل 113. ويمكن ربط النشاط في المعمل بالنشاط في جسم الكائن الحي لكن قد لا تتم مطابقته خطياً بألفة لارتباط. في ‎J‏ لاختبار الذي يكون في المعما 6 يمكن اختبار مركب لنشاطه تجاه المستقبلات ‎H3‏ ‏والحصول على م لتحديد النشاط مركب معين تجاه المستقبل ‎.H3‏
‎Guanosine 5°-0-(3-[*S]thio)triphosphate [GTPyS] ‏اختبار ارتباط‎ ٠ ‏من الممكن استخدام اختبار ارتباط 0671078 لتعرف على الخصائص المضادة التي تتسم بها‎ ‏المركبات في خلايا 0110 (مبيض الهامستر الصيني) التي تتم إصابتها بالعدوى باستخدام مستقبل‎
‎histamine 3‏ البشري (01138). يتم تخفيف أغشية من خلايا ‎CHO‏ التي تعبر عن 11138 حي
‎١١٠١ -‏ — (١٠ميكرو‏ جم/ عين) في المحلول المنظّم للاختبار 07078 )+ ؟مللي مولار من ‎٠١ Hepes‏ مللي مولار من ‎(MgCl‏ ١٠٠مللي‏ مولار من ‎NaCl‏ برقم هيدروجيني 7,4) وتم احتضانها بشكل مسبق مع الصابونين (7 ميكرو جم/مل)؛ ‎٠١( GDP‏ ميكرو مولار) وخرزات ‎Yo) PVT-WGA SPA‏ ميكرو جم/ عين) ‎(Amersham)‏ لمدة ‎Ye‏ دقيقة. لتحديد نشاط العامل المضاد؛ تتم إضافة ‎(R)-0t-‏ ‎T+) methyl histamine ©‏ نانو مولار) في طبق ‎SPA‏ مكون من 16 ‎Lie‏ مع ‎GTPyS [’S]‏ (7 نانو مولار) وتركيز مختلف من العوامل المضادة ل 1138. يتم بدء اختبار ارتباط 07775 بإضافة خليط من الغشاء / الصابونين/ ‎GDP‏ والاحتضان لمدة 0 دقيقة عند درجة حارة الغرفة. يتم تحديد كمية ‎[°S]‏ 5 المرتبط باستخدام ‎(PerkinElmer) MicroBeta Triluxalac‏ يتم حساب النسبة المئوية المرتبطة من ‎GTPYS [PS]‏ في كل عينة كنسبة مئوية من عينة المقارنة ‎٠‏ المرتبطة التي يتم احتضانها في عدم وجود عامل مضاد 113. يتم الحصول على القيم المحددة المزدوجة لكل تركيز؛ ويتم تحليل البيانات باستخدام ‎ExcelFitd‏ للحصول على م:10. قيم ‎ICso‏ ‏قد تكون ‎ICs) Aad‏ لمركب له صيغة واحدة على الأقل وفقاً للكشف الحالي أقل من حوالي ‎١‏ ميكرو مولار. في نموذج ‎al‏ يمكن أن يكون لمركب واحد على الأقل له صيغة واحدة على الأقل ‎V0‏ موضحة في الطلب الحالي نشاط في واحد على الأقل من الاختبارات المشار إليها من خلال قيمة 1050 تتراوح بين حوالي ‎١‏ نانو متر وحوالي ١ميكرو‏ مولار. وفي نموذج آخرء يمكن أن يكون لمركب واحد على الأقل له صيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي نشاط في واحد على الأقل من الاختبارات المشار إليها أعلاه من خلال قيمة ‎ICs‏ تتراوح بين حوالي ؟ نانو مولار وحوالي ‎٠٠١‏ نانو مولار. في نموذج آخر؛ يمكن أن يكون لمركب واحد على الأقل له صيغة واحدة مخ
‎١١٠١ -‏ — على ‎J)‏ موضحة في الطلب الحالي نشاط في واحد على الأقل من الاختبارات المشار ‎Leal)‏ أعلاه من خلال قيمة 16.0 تتراوح بين حوالي ‎SLY‏ مولار و٠9‏ نانو مولار. في أحد النماذج» يمكن أن يكون لمركب واحد على الأقل له صيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي نشاط في واحد على الأقل من الاختبارات المشار إليها أعلاه من خلال قيمة ‎ICs)‏ أقل من حوالي ‎٠٠١‏ نانو © مولار . في نموذ ‎al z‏ ‘ يمكن أن يكون لمركب واحد على | لأقل له صيغة واحد 3 على ا لأقل موضحة في الطلب الحالي نشاط في واحد على الأقل من الاختبارات المشار إليها أعلاه من خلال قيمة 10,0 أقل من حوالي ‎٠٠‏ نانو مولار. وفي نموذج آخرء يمكن أن يكون لمركب واحد على الأقل له صيغة واحدة على الأقل موضحة في الطلب الحالي نشاط في واحد على الأقل من الاختبارات المشار إليها أعلاه من خلال قيمة 105 أقل من حوالي ‎7٠‏ نانو مولار. ‎٠‏ يتم في جدول ‎١‏ أدناه بالنسبة لمركبات الأمثلة ‎TE)‏ بيان قيم ,و10 التي تم الحصول عليها وفقاً لاختبار ارتباط 671775 على النحو الموضح بشكل أساسي في الطلب الحالي أعلاه. جدول ‎١‏ ‎JE)‏ ‏رام ‎ICs‏ (نانو مولار ‎VA‏ ‏ض ‎Ae Le‏ مح
— ١٠
شرح مختصر للرسومات يوضح شكل ‎١‏ نمط حيود أشعة ‎X‏ في المسحوق ‎(XRPD)‏ لمتال ‎Yo‏ (الصورة البلورية 1). الأمثلة
© يتم تعريف الاختراع أيضاً في الأمثلة التالية. ينبغي إدراك أنه يتم إعطاء ‎AB‏ على سبيل التوضيح فقط. من الوصف والأمثلة السابقين» يمكن لمن يتمتع بالمهارة في المجال التأكد من الخصائص الأساسية للاختراع؛ وبدون الابتعاد عن مجال وفحوى الاختراع؛ يمكنه إدخال التغييرات والتعديلات المختلفة لتهيئة الاختراع للاستخدامات والحالات المختلفة. نتيجة لذلك. لا يعتبر
فح
- ١١٠0 ‏في الطلب الحالي؛ ولكن المحددة بعناصر‎ oll ‏الاختراع قاصراً على الأمثلة التوضيحية المبينة‎ ‏الحماية المرفقة.‎ ‏كافة درجات الحارة بدرجات السلزيوس م وغير مصححة.‎ ‏ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك؛ تم استخدام مواد التفاعل التجارية المستخدمة في تحضير‎ ‏المركبات النموذجية كما تم استلامها بدون تنقية إضافية.‎ © ‏ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك « كانت المذيبات المستخدمة في تحضير المركبات التمثيلية عبارة‎ ‏عن فئات غير مائية تجارية وتم استخدامها دون مزيد من التجفيف أو التنقية.‎ ‏ما لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك.‎ las ‏كافة المواد البادئة كتوفرة‎
CambridgeSoft E-Notebook ‏تم تحديد أسماء المنتجات باستخدام برنامج التسمية المضمن في‎ .(Chemoffice 9.0.7) 4,Y ‏الإصدار‎ ٠ ‏يتم استخدام الاختصارات التالية في الطلب الحالي:‎ aq.: aqueous; br.: broad; Bu: butyl; calcd: calculated; Celite® : brand of diatomaceous earth filtering agent, registered trader of Celite Corporation; d: doublet; dd: doublet of doublet; ddd: doublet of doublet of doublet; dddd: doublet of doublet of doublet of doublet; DABCO: 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane; DCE: dichloroethane; DCM: Yo dichloromethane; DIPEA: N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine; DME: dimethyl ether;
DMEA: dimethyl ethylamine; DMF: N,N-dimethyl formamide; DMSO: dimethyl sulfoxide; dq: doublet of quartet; dt: doublet of triplet; EDC: 1-ethyl-3-(3- ‏ين‎
١١7 - dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride; ESI: electrospray ion source;
EtOAc: ethyl acetate; EtOH: ethanol; g: gram; h: hour(s); 'H NMR: proton nuclear magnetic resonance; HBTU: O-Benzotriazole-N,N,N >, N’-tetramethyl-uronium- hexafluoro-phosphate; HOBT: N-Hydroxybenzotriazole; HPLC: high pressure liquid chromatography; HRMS: high resolution mass spectrometry; iPrOH: iso-propanol; L: 2 liter; m: multiplet; M: molar; mL: milliliter; MeOH: methanol; mg: milligram; MgSO4: anhydrous magnesium sulfate (drying agent); MHz: megahertz; min: minute(s); mmol: millimole; mol: mole; MPLC: medium pressure liquid chromatography; MS: mass spectrometry; MTBE: methyl zers-butyl ether; NaHCO;: sodium bicarbonate; NH4Cl: ammonium chloride; ppm: parts per million; q: quartet; quin: quintet; rt: room Ye temperature; s: singlet; sat: saturated; ‏:ا‎ triplet; TEA: triethylamine; 80011: fert-butanol; td: triplet of doublet; TFA: trifluoroacetic acid; and THF: tetrahydrofuran. ‏أنجستروم؛ من جل سيليكا مع عمود‎ ٠١ ‏تم 240 كروماتوجراف العمود باستخدام 17-77 ميكرون؛‎ ‏باستخدام الطور الثابت‎ ISCO Companion ‏باستخدام أداة‎ MPLC ‏زجاج وضغط الهواء. وتم إجراء‎ ‏دقيقة؛ الاكتشاف بالأشعة‎ [de ٠٠١-ه ‏سابق التعبئة القابل للتخلص منه عند‎ RediSep SiO, 2 ٠ ‏نانو متر).‎ 710-١96 ‏فوق البنفسجية (في نطاق‎ تم تسجيل أطياف الكتلة باستخدام آليات التأين للرشاش الإليكتروني ‎(LC-MS)‏ الطريقة أ: العمود : TFA 7001 11:0 ‏تدرج محلول منظم من‎ cae 777,١ ‏ميكرو متر‎ Y,0XTerra MS C8 ‏محلول منظم من أسيتات الأمونيوه؛‎ / ZMD ‏كتلة دقيقة من‎ 1 MS «TFA 7+,+ 01:01
To) ‏مع‎ HoO ‏مم‎ TeX) ‏ميكرو مترء‎ ٠,8 Agilent Zorbax 58-08 ‏العمود‎ ta ‏الطريقة‎ ٠
١١٠١ —
‎MeCN : formic acid‏ مع ‎formic acid’ ٠‏ ). بشكل بديل؛ تم تسجيل أطياف الكتلة
‏باستخدام ‎Waters MS‏ مكون من 2795 ‎(LC) Alliance‏ ومكشاف ‎Waters Micromass ZQ‏ عند
‎٠٠‏ م. تم تزويد مقياس طيف الكتلة بمصدر أيونات رشاش إليكتروني ‎(BSI)‏ يتم تشغيله في
‏وضع أيونات موجبة أو سالبة. تم مسح مقياس طيف الكتلة ضوئياً ‎٠00١-٠٠١7 mon‏ من
‏© خلال وقت مسح يبلغ ‎١,7‏ ثواني. تم تسجيل أطياف ‎'H NMR‏ باستخدام ‎Varian NMR Spectrometer‏ عند 500 ميجاهيرتز أو ‎Te «Varian Mercury‏ ميجا هيرتز. تم تفسير أطياف ‎'H NMR‏ باستخدام برنامج المعالجة
‎SpecManager [ACD‏ الإصدار ‎.٠٠.١١‏ بشكل ‎cay‏ تم تسجيلها باستخدام المقياس
‏الطيفي ‎Bruker UltraShield Advance‏ + + ؛ميجا هيرتز / ؛ مم ومعالجتها باستخدام برنامج ‎١ XWIN-MR Yo‏ لإصدار ا يثم تسجيل التحولات الكيميائية )8( بالجزء في المليون من معيار
‎tetramethylsilane‏ داخلي.
‎١ ‏مثال‎
‎¢ 4-(trans-2-((R)-4-isopropyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide
‏خليط مزدوج التجاسم.
١١8 - 0 = . SL N ™ 0 ‏ا‎ ‎07 NH,
Alia) ‏مل). تمت‎ ٠١( DCE ‏مللي مول) في‎ 7,78 cana 100) ٠١ ‏تمت إذابة المركب الوسيط‎ ‏مللي مول) و‎ £,97 «Ja +, TA) propan-2-one ‏مللي مول)؛ متبوعة‎ ١١,0 «Je ),0A)TEA ‏مول). تم تقليب خليط التفاعل طوال‎ Abe 7,47 ‏مجم؛‎ YYO) sodium triacetoxyborohydride ‏وتم‎ MgSO, ‏مشبعة. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام‎ NaHCO; ‏الليل وتم غسله باستخدام‎ © ‏تحضيري‎ HPLC MS ‏ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام باستخدام‎ ٠ ‏المرتفع (الطور المتحرك:‎ pH ‏باستخدام الطريقة القصيرة ذات التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني‎ ‏ب:‎ cana / ‏و 70,778 1111,011 حجم‎ NHiCO; ‏مللي مولار‎ ٠١ ‏مع‎ HO ‏أ:‎ ei 40-٠ ‏ميكرو‎ © (aa 57٠١ « XBridge Prep 018 ‏دقائق) باستخدام080‎ ٠١ ‏تشغيل‎ «CH;CN ‏ذي الطور المعكوس؛ للحصول على 7؟؟ مجم من المركب الوارد في العنوان‎ Waters ‏مترءعمود‎ Vo ‏كمادة صلبة (خليط مزدوج التجاسم).‎ (7 £ 6,1) '"H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 1.03 (dd, J=8.98, 6.64 Hz, 6 H) 1.25 (d, J=6.64
Hz, 2H) 1.37 (br. s., 2H) 1.60 (ddd, /=9.28, 5.18, 4.30 Hz, 1 H) 2.16 (br. s., 1H) 2.22- 2.36 (m, 2H) 2.43 (br. s., 1H) 2.62-2.72 (m, 1H) 2.75 (d, J= 11.33 Hz, 1H) 2.86 (dd,
J=10.94, 2.73 Hz, 1H) 2.90-3.05 (m, 0.5H) 3.34-3.48 (m, 0.5H) 3.92-4.11 (m, 0.5H) Vo 4.21-4.34 (m, 1H) 4.57-4.73 (m, 0.5H) 7.26 (d, /=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, ‏حل‎ 8.59 Hz, 2H);
HRMS m/z calcd for C9HgN30, 330.21760 [M+H]", found 330.21773.
‎١١٠١ -‏ - مثال ‎١‏ ‎4-(trans-2-((R)-4-isopropyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide‏ ‘ أيزومر ‎a‏ ‏0 ‏تل ‏0 ء ‎N T‏ _ * ‎NH,‏ 0 ‎riled ©‏ تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير ‎Agee‏ ‏تم فصل مثال ‎١٠ ) ١‏ مجمء 7 مللي مول) (خليط مزدوج التجاسم) باستخدام 31 ‎MettlerToledo Minigram Supercritical Fluid Chromatography‏ باستخدام الحالات التالية : ‎Yo.
X ٠١ (ChiralPak AD-H‏ مم؛ ©ميكرو مثتر حجم جسيمي؛ ‎[Je Yo,‏ دقيقة الطور المتحرك : دم ‎EtOH‏ مع ‎CO, «DMEA J‏ فوق حرج؛ ضبط المعدّل على ‎٠١‏ بار ‎٠»‏ ضبط ‎٠‏ درجة حرارة العمود على م م ‎Je‏ لأشعة فوق البنفسجية © ؟ نانو مثرء للحصول على ‎YY.‏ مجم من أيزومر ‎TRE) ١‏ #) و١٠‏ مجم من أيزومر ‎YEN) Y‏ #) كمواد صلبة. تم تحليل المنتج باستخدام ‎SFC‏ كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) بطريقة متساوية التكرار (الطور المتحرك: 755 50011 مع ‎CO, <DMEA/+,)‏ فوق حرج) باستخدام ‎XY + « Chiral Pak AD-H‏ ‎You‏ مم + © ميكرو مثر حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ ‎VAY 1 + JAR‏ دقيقة ‎Yo‏ (أيزومر \ ( و ‎YA‏ , دقيقة (أيزومر ‎Y‏ ( . أيزومر ‎a‏ ‏افص
— ١7١ - 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 1.02 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.02 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.25 (br. s., 1H) 1.37 (br. s., 3H) 1.52-1.67 (m, 1 H) 2.07-2.36 (m, 3H) 2.42 (br. s., IH) 2.67 (d, J=6.64 Hz, 1H) 2.75 (dt, J=11.33, 1.76 Hz, 1H ) 2.85 (dddd, J=11.38, 3.37, 1.95, 1.66 Hz, 1H) 2.97 (t, J=12.89 Hz, 0.5H) 3.37 (t, J=11.33 Hz, 0.5H) 4.03 (d,
J=11.33 Hz, 0.5H) 4.30 (d, 212.89 Hz, 0.5H) 4.37 (br. s., 0.5H) 4.64 (br. s., 0.5H) 7.26 © (d, /=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, /=8.20 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for C9H2sN30, .330.21760 [M+H]", found 330.21731; ‏م]‎ ]p+156.8° )» 0.91, MeOH) مثال ؟ ‎4-(trans-2-((R)-4-isopropyl-2-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide‏ 6 ‎٠‏ أيزومر رذ 0 ل ‎i) N ™‏ ‎NH,‏ 0 ملاحظة: تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة. تم فصل هذا الأيزومر وفقاً للفصل الكيرالي الموضح في مثال ؟ وتمت معالجته على النحو الموضح به. تم تحليل المنتج باستخدام ‎SFC‏ كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة التكرار ‎٠‏ (الطور المتحرك: 788 54011 مع ‎٠,١‏ 011587 60,6 فوق حرج) باستخدام0-11م ‎ChiralPak‏ ¢ ‎YYTA‏
١7١ ‏ب اخرا‎ + ARE ‏ل نما مم :25 ميكرو مثر حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ‎ ٠
At ‏أيزومر‎ . (Y ‏دقيقة (أيزومر‎ Y, VA 4 ( ١ ‏دقيقة (أيزومر‎ ‏يرأ‎ NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 1.04 (d, J=6.64 Hz, 6H) 1.25 (d, /=7.03 Hz, 3H) 1.37 (br. s., 1H) 1.50-1.73 (m, 1H) 2.17 (t, /=10.94 Hz, 1H) 2.23-2.49 (m, 3H) 2.59-2.72 (m, 1H) 2.76 (d, 211.33 Hz, 1 H) 2.84 (t, J=9.77 Hz, 1H) 2.91-3.10 (m, 0.5H) 3.42 (4, ©
J=11.52 Hz, 0.5H) 3.97 (d, /=14.84 Hz, 0.5H) 4.27 (d, /=12.11 Hz, 0.5H) 4.43 (br. s., 0.5H) 4.66 (br. s., 0.5H) 7.26 (d, /=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d, /=8.20 Hz, 2H); HRMS m/z caled for C9HagN30, 330.21760 [M+H], found 330.21745; [a]p-234° (¢ 1.22,
MeOH). ¢ ‏مثال‎ Ve ¢ 4-(trans-2-((R)-4-isopropyl-2-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide ‏خليط مزدوج التجاسم.‎ 0 ‏حلب ض‎ ‏ض‎ he 07 TNH, ‏مل). تمت إضافة‎ Y 4) DCE ‏مللي مول) في‎ ٠,١7 ‏مجم؛‎ 0A) 7١ ‏تمت إذابة المركب الوسيط‎ ‏ملء 07 مللي‎ ء,ا١١‎ ) propan-2-one ‏مللي مول)؛ متبوعاً‎ ٠١7 ‏مل‎ 171 )JTEA Vo ‏مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل‎ ٠, ١# ‏مجم؛‎ 1£7) sodium triacetoxyborohydride 5 ‏مول)‎ ‎«MgSO, ‏مشبعة. ثم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام‎ NaHCO, ‏غسله باستخدام‎ ads ‏طوال الليل‎
YYTA
١7١7 - ‏وتم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض.‎ ‏تحضيري باستخدام الطريقة القصيرة ذات التدرج‎ HPLC MS ‏تمت تنقية المادة الخام باستخدام‎ ‏مللي‎ ٠١ ‏مع‎ HO ‏ب؛ أ:‎ 740-7٠0 ‏المرتفع (الطور المتحرك:‎ pH ‏الخفيف والرقم الهيدروجيني‎ ‏دقائق)‎ ٠١ ‏ب: !11:01؛ التشغيل لمدة‎ (ana / ‏حجم‎ 1 J ,YYo 3 NH CO3 ‏مولار‎ ‏ذي الطور‎ Waters ‏ميكرو مترء عمود‎ © cae 2077١ XBridge Prep C18 OBD ‏باستخدام‎ © ‏المعكوس. للحصول على 799 مجم من المركب الوارد في العنوان (7,؛؛ 7) كمادة صلبة (خليط‎ ‏مزدوج التجاسم).‎ ١1111118 (400 MHz, CD;0D) ppm 1.03 (dd, /=8.98, 6.64 Hz, 6H) 1.25 (d, J=7.03 Hz, 2H) 1.37 (br. s., 2H) 1.51-1.67 (m, 1H) 2.10-2.49 (m, 4H) 2.62-2.72 (m, 1H) 2.75 (d,
J=11.33 Hz, 1H) 2.80-2.90 (m, 1H) 2.91- 3.04 (m, 0.5H) 3.33-3.50 (m, 0.5H) 3.91-4.10 ١ (m, 0.511( 4.19-4.50 (m, 1H) 4.58-4.72 (m, 0.5H) 7.26 (d, J= 8.20 Hz, 2H) 7.80 (d,
J=8.59 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for C19H25N30, 330.21760 [M+H]", found 330.21763. o Jia ‘ 4-(trans-2-((R)-4-isopropyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide ٠ .١ ‏أيزومر‎ ‎YY1A
١١77 - 0
SL 1 0 7 0 NH, ‏ملاحظة: تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة.‎ ‏مللي مول) (خليط مزدوج التجاسم) باستخدام أداة‎ ١.80 came 715,15( ‏تم فصل مثال ؛‎
ChiralPak ‏بالشروط التالية:‎ MettlerToledo Minigram Supercritical Fluid Chromatography
Leo ‏مل/ دقيقة؛ الطور المتحرك:‎ ٠٠.١ (paren ‏ميكرو متر حجم‎ © cae 75١» ٠١ GAD-H ©
Sha ‏بارء ضبط درجة‎ ٠٠١ ‏فوق حرج ضبط المعدّل على‎ CO, «DMEA 70.١ ‏71مع‎ ‏مجم من الأيزومر‎ ١١ ‏نانو مترء للحصول على‎ 7١١ ‏م, الأشعة فوق البنفسجية‎ 5 TO ‏العمود على‎
SFC ‏كمواد صلبة. تم تحليل المنتج باستخدام‎ )7 £Y,A) ‏مجم من الأيزومر ؟‎ ١١و‎ )7# £Y,0) ١ ‏ض‎ ‎755 ‏كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة التكرار (الطور المتحرك:‎ © ‏مي‎ YOu X ٠١ (Chiral Pak AD-H ‏حرج) باستخدام‎ (353 CO» ‏معلا‎ 70.١ aeEtOH | ٠ )١ ‏دقيقة (أيزومر‎ ٠,858 Ry 794 ‏ميكرو متر حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ‎ :١ ‏و7؛," دقيقة (أيزومر 7). أيزومر‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 1.02 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.04 (d, /=6.64 Hz, 3H) 1.25 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.37 (br. s., 1H) 1.52-1.69 (m, 1H) 2.17 (t, J=11.33 Hz, 1H) 2.28 (br. s., 2H) 2.40 (d, ‏حل‎ 8.98 Hz, 1H) 2.67 (septuplet, J=6.25 Hz, 1H) 2.76 (d, Vo
J=11.72 Hz, 1H) 2.84 (t, J=10.55 Hz, 1H) 2.92-3.04 (m, 0.5H) 3.38-3.48 (m, 0.5H) 3.97 (d, J=12.11 Hz, 0.5H) 4.27 (d, J=13.67 Hz, 0.5H) 4.43 (br. s., 0.5H) 4.66 (br. s., 0.5H)
١75 7.26 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.78-7.83 (m, 2H); HRMS ‏عله‎ calcd for
C19H25N30, 330.21760 [M+H]", found 330.21708; [a Jp +256.3° )» 1.85, MeOH). + ‏مثال‎ ‎« 4-(trans-2-((S)-4-isopropyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide
Y ‏أيزومر‎ © 0 i SL N 1 ‏ملاحظة: تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة.‎ ‏تم فصل هذا الأيزومر وفقاً للفصل الكيرالي الموضح في مثال © وتمت معالجته على النحو الموضح‎ ‏كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة‎ SFC ‏به. تم تحليل المنتج باستخدام‎ ‏فوق حرج) باستخدام‎ CO» <DMEA Ze ‏مع‎ 1 foo ‏متماثلة التكرار (الطور المتحرك:‎ Ye ‏حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ‎ Jie ‏مم » © ميكرو‎ Yo. XY. «ChiralPak AD-H :7 ‏أيزومر‎ .)١ ‏(أيزومر‎ 388X675) ‏(أيزومر‎ A883), A0 4 '"H NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 1.02 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.05 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.16-1.28 (m, 1H) 1.29-1.47 (m, 3H) 1.53-1.66 (m, 1H) 2.07-2.37 (m, 3H) 2.42 (br. s., 1H) 2.67 (septuplet, J=6.64 Hz, 1 H) 2.75 (dt, J=11.43, 1.90 Hz, 1H) 2.80-2.91 (m, 1H) Yo 2.91-3.08 (m, 0.5H) 3.32-3.45 (m, 0.5 H) 4.03 (d, J=13.67 Hz, 0.5H) 4.30 (d, /=12.50
‎١١0 —‏ — ‎Hz, 0.5H) 4.37 (br. s., 0.5H) 4.64 (br. s., 0.5 H) 7.26 (d, /=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, /=8.20‏ ‎Hz, 2H); HRMS m/z calcd for CoH2N30,330.21760 [M+H]", found 330.21694; [a [0-‏ ‎MeOH)‏ ,0.92 ¢( 153.6°. مثال ‎١‏ ‎4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide 8‏ ¢ خليط مزدوج التجاسم. = 0 ‎JL N‏ \ ل ‎ns ~‏ ‎“NH,‏ 07 تمت إذابة المركب الوسيط + في ‎VY, +) DCE‏ مل). تمت إضافة ‎TAY (Je +, 30A) TEA‏ مللي مول)؛ متبوعاً ‎cyclobutanone‏ )14 مجي ‎¥,Y©‏ مللي مول) ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ‎٠١‏ (لا 2 مجم؛ 1 ‎A‏ مللي مول). ثم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وتم غسله باستخدام ‎NaHCO;‏ ‏مشبعة. تم تجفيف الطبقة العضوية بساتخدام ‎MgSOy4‏ ¢ وتم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام باستخدام ‎HPLC MS‏ تحضيري باستخدام الطريقة القصيرة ذات التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني ‎pH‏ المرتفع (الطور المتحرك: ‎740-7١‏ ب؛ أ: 11:0 مع ‎٠١‏ ‎Ale‏ مولار «1411,00و 0.7705 7 111,011 حجم / ‎cana‏ ب: 011:.011؛ التشغيل لمدة ‎٠١‏ دقيقة) ‎\o‏ باستخدام ‎cae ©077٠ XBridge Prep C18 OBD‏ © ميكرو مترء؛ عمود ‎Waters‏ ذي الطور المعكوس؛ للحصول على 14 مجم من المركب الوارد في العنوان (73 0 كمادة صلبة
١77 - (lol 3330 Jas) 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 1.27 (d, J=7.03 Hz, 2H) 1.39 (br. s., 2H) 1.59 (ddd, J=9.18, 5.27, 4.30 Hz, 1H) 1.65-1.78 (m, 3H) 1.78-1.98 (m, 3H) 1.98-2.10 (m, 2H) 2.20-2.34 (m, 1H) 2.42 (br. s., 1H) 2.62-2.77 (m, 2H) 2.78-2.90 (m, 1H) 2.90-3.05 (m, 1H) 3.94-4.10 (m, 1H) 4.23-4.35 (m, 1H) 7.25 (d, /=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d, /=8.20 Hz, 2 5 .11(: HRMS m/z calcd for ‏و0 وال لامي‎ 0 [M+H]", found 342.21804
A ‏مثال‎ ‎¢ 4-((trans)-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide .١ ‏أيزومر‎ ‎1 =
AN N - 07 NH, ٠١ ‏له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة.‎ Bie ‏ملاحظة: تشير * إلى أيزومر‎ ‏مللي مول ( (خليط مزدوجح التجاسم) باستخدام أداة‎ Ee ‏مجم‎ VY A) 7 ‏ثم فصل مثال‎
ChiralPak ‏بالشروط التالية:‎ MettlerToledo Minigram Supercritical Fluid Chromatography 7 00 ‏مل دقيقة الطور المتحرك:‎ Yo, ‏حجم جسيمي؛‎ a ‏مم؛ 2 ميكرو‎ Yo. > ٠١ ¢AD-H sha ‏ضبط درجة‎ Lb ٠٠١ ‏فوق حرج؛ ضبط المعدّل على‎ CO; ‏مع .014/8870 ؛‎ iPrOH | ٠ ‏مجم من‎ OVA ‏للحصول على‎ «jie ‏نانو‎ 7٠١١ ‏م؛ الأشعة فوق البنفسجية‎ 8 Yo ‏العمود على‎
‎١١7١ -‏ الأيزومر ‎١‏ )£3,8 7) و501,5 مجم من الأيزومر 7 )9,0 7) كمواد صلبة. تم تحليل المنتج باستخدام 886 كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماتلة التكرار (الطور المتحرك: 7285 ‎EtOH‏ مع ‎CO, <DMEAZ ٠,١‏ فوق حرج) باستخدام ‎XY + «ChiralPak AD-H‏ ‎You‏ مم ‎+٠‏ © ميكرو ‎ia‏ حجم جسيمي » للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ 744 6 ‎٠,17‏ دقيقة © (أيزومر ‎)١‏ و7؟؛,؟ دقيقة (أيزومر ‎.)١‏ أيزومر ‎:١‏ ‎'H NMR (400 MHz, ‏راونا‎ é ppm 1.26 (br. s., 1H) 1.38 (br. s., 3H) 1.59 (ddd,
J=9.57,4.69, 4.49 Hz, 1H) 1.65-1.77 (m, 3 H) 1.77-1.98 (m, 3H) 1.98-2.09 (m, 2H) 2.22-2.31 (m, 1H) 2.43 (br. s., 1H) 2.63-2.74 (m, 2 H) 2.84 (d, /=11.33 Hz, 1H) 2.96 (1,
J=12.89 Hz, 0.5H), 3.36 (t, /=12.30 Hz, 0.5H) 4.04 (d, 1212.11 Hz, 0.5H) 4.31 (d,
J=12.11 Hz, 0.5H) 4.38 (br. s., 0.5H) 4.65 (br. s., 0.5H) 7.25 (d, J= 8.20 Hz, 2H), 7.80 AK (d, J/=8.20 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for CooH»sN30, 342.21760 [M+H]", found ‎34221771; [a ]p+156.3° (¢ 2.20, MeOH) ‎q Ja ¢ 4-((trans)-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide
Y ‏أيزومر‎ Vo
IL = \ - : N 0 NH,
~ AYA — ‏له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة. تم فصل هذا‎ die ‏ملاحظة: تشير * إلى أيزومر‎ ‏وتمت معالجته على النحو الموضح به. تم تحليل‎ A ‏الأيزومر وفقاً للفصل الكيرالي الموضح في مثال‎ ‏كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة التكرار‎ SFC ‏المنتج باستخدام‎ «ChiralPak AD-H ‏فوق حرج) باستخدام‎ 0026 0118/87 ٠,١ ‏مع‎ EtOH 700 ‏(الطور المتحرك:‎ ‏ميكرو متر حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ 4 يط كرا‎ ٠ ‏مم‎ YO XV ©
PY ‏و7؟,؟ دقيقة (أيزومر 7). أيزومر‎ )١ ‏دقيقة (أيزومر‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3H) 1.33-1.42 (m, 1H) 1.53- 1.65 (m, 1H) 1.67-1.77 (im, 3 H) 1.78-1.87 (m, 1H) 1.87-1.95 (m, 1H) 1.98-2.07 (m, 3H) 2.27 (br. s., 1H) 2.42 (br. s., 1H) 2.63-2.76 (m, 2H) 2.83 (t, /=9.96 Hz, 1H) 2.96 (t,
J=12.50 Hz, 0.5H) 3.41 (t, 7-11.33 Hz, 0.5 H) 3.98 (d, /=12.11 Hz, 0.5H) 4.28 (d, Ve
J=12.11 Hz, 0.5H) 4.44 (br. s., 0.5H) 4.67 (br. s., 0.5H) 7.25 (d, /=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d,
J=8.59 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for CooH2sN30, 342.21760 [M+H], found .342.21749; [a ]p—223.7° (¢ 2.20, MeOH) ٠١ ‏مثال‎ ‎4-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ٠ ‏خليط مزدوج التجاسم.‎ » diastereomeric 0 wl 1 ِ 7 07 "NH,
‎١75 -‏ تمت إذابة المركب الوسيط ‎EVA) YY‏ مجمء ‎٠,17‏ مللي ‎(se‏ في ‎DCE‏ )10,4 مل). تمت إضافة ‎ATY Je), V 04) TEA‏ مللي ‎(Use‏ متبوعاً ‎cyclobutanone‏ (7؟1 مجم 7,77 مللي مول) ‎sodium triacetoxyborohydride s‏ ) 4 مج 7,56 مللي مول) ‎٠‏ ثم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وتم غسله باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبعة. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام ‎(MgSO;‏ ‏© وتم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام باستخدام ‎HPLC‏ ‏5تحضيري باستخدام الطريقة القصيرة ذات التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني ‎pH‏ المرتفع (الطور المتحرك: ‎7406-7١‏ ب؛ أ : 11:0 مع ‎٠١‏ مللي مولار (1111,00 و 70,7978 111,011 حجم حجم؛ ب : 011.011 ؛ التشغيل لمدة ‎٠١‏ دقائق) باستخدام ص08 ‎«XBridge Prep C18‏ ١ه‏ مم؛ © ميكرو مترء عمود ‎Waters‏ ذي الطور المعكوس؛ للحصول على ‎VAY‏ مجم من المركب ‎٠‏ الوارد في العنوان (8, 77 7) كمادة صلبة (خليط مزدوج التجاسم). ‎ppm 1.27 (d, J=6.64 Hz, 2 H) 1.39 (br. s., 2H) 1.59‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎(ddd, J=9.18, 5.27, 4.30 Hz, 1H) 1.68-1.98 (m, 6H) 1.98-2.11 (m, 2H) 2.19-2.35 (m, 1H)‏ ‎(br. s., 1H) 2.62-2.77 (m, 2H) 2.77-2.90 (m, 1H) 2.90-3.06 (m, 1H) 3.92-4.12 (m,‏ 2.42 ‎1H) 4.22-4.36 (m, 1H) 7.25 (d, /=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d, J= 7.81 Hz, 2H); HRMS‏ ‎.m/z calcd for CaoHagN;0, 342.21760 [M+H]", found 342.21783 Yo‏ مثال ‎١١‏ ‎4-((trans)-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1 _carbonyl)cyclopropyl)benzamide‏ ¢ أيزومر ‎.١‏ ‏محص
‎١١ ١ =‏ ل 1 ‎WL AN‏ ‎N.‏ _ * ض ‎TNH,‏ 0 ملاحظة: تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة. تم فصل مثال ‎IVY) ٠١‏ مجم؛ ‎١,50١‏ مللي مول) (خليط مزدوج التجاسم) باستخدام أداة ‎MettlerToledo Minigram Supercritical Fluid Chromatography‏ بالشروط التالية: ‎ChiralPak‏ ‎Yo.
X ٠١ ¢AD-H ©‏ مم 2 ميكرو متر حجم جسيمي ‎(aay [d= Ya, vc‏ الطور المتحرك ‎Tea:‏ ‎CO, <DMEAZ ١ EtOH‏ فوق حرج؛ ضبط المعدّل على ‎٠٠١‏ بارء ضبط درجة حرارة العمود على ‎YO‏ © م؛ الأشعة فوق البنفسجية ‎7١١‏ نانو مترء للحصول على ‎77,٠‏ مجم من الأيزومر ‎١‏ ‎VY,V (7 .47.7(‏ مجم من الأيزومر ؟ ‎£Y,0)‏ 7) كمواد صلبة. تم تحليل المنتج باستخدام ©ككيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة التكرار (الطور المتحرك : ‎0٠‏ 0 780 6:01 مع ‎«DMEA ١,١‏ ,0 فوق حرج) باستخداملا-0م ‎YOu X ٠١ (Chiral Pak‏ مم © ميكرو متر حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ ‎١,17 8 « JAR‏ دقيقة (أيزومر \ ( و ‎١‏ دقيقة (أيزومر ‎Y‏ ( . أيزومر 3 ‎'"H NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 1.27 (d, J/=7.03 Hz, 3H) 1.33-1.42 (m, 1H) 1.53-‏ ‎(m, 1H) 1.65-1.77 (m, 3H) 1.78-1.97 (m, 3H) 1.97-2.09 (m, 2H) 2.27 (br. s., 1 H)‏ 1.65 ‎(br. s., 1H) 2.63-2.76 (m, 2H) 2.77-2.89 (m, 1H) 2.96 (t, J=12.11 Hz, 0.5H) 3.36- Yo‏ 2.42 ‎(m, 0.5H) 3.99 (d, J=11.72 Hz, 0.5H) 4.28 (d, J=12.89 Hz, 0.5H) 4.44 (br. s., 0.5H)‏ 3.48
— ١١١ — 4.67 (br. s., 0.5H) 7.25 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for
CaoHagN305 342.21760 [M+H]', found 342.21754; [a |p +225.1° ) 2.26, MeOH). ١١ ‏مثال‎ ‎¢ 4-((trans)-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide .١ ‏أيزومر‎ © 0
A WL N 1 * * _ N. 07 “NH, ‏ملاحظة: تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة.‎ ‏وتمت معالجته على النحو‎ ١١ ‏تم فصل هذا الأيزومر وفقاً للفصل الكيرالي الموضح في مثال‎ ‏كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام‎ SFC ‏الموضح به. تم تحليل المنتج باستخدام‎ ‏فوق حرج) باستخدام‎ COs (DMEA/ ٠,١ ‏طريقة متماثلة التكرار (الطور المتحرك: 00 7 84011 مع‎ ٠ ‏ميكرو متر حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ‎ 8 ‘pa ‏.ما‎ X ٠١ (ChiralPak AD-H : ‏أيزومر‎ .)١ ‏و 7,17 دقيقة (أيزومر‎ )١ ‏دقيقة (أيزومر‎ ٠,197 ‏ع‎ 48 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 8 ppm 1.26 (br. s., 1H) 1.31-1.45 (m, 3H) 1.59 (ddd,
J=9.18, 4.88, 4.69 Hz, 1H) 1.65-1.77 (m, 3H) 1.77-1.87 (m, 1H) 1.87-1.97 (m, 2H) 1.98- 2.08 (m, 2H) 2.21-2.30 (m, 1H) 2.36-2.49 (m, 1H) 2.63-2.75 (m, 2H) 2.84 (d, J/~=11.33 Vo
Hz, 1H) 2.89-3.03 (m, 0.5H) 3.36-3.42 (m, 0.5H) 3.97-4.09 (m, 0.5H) 4.25-4.35 (m, ‏يض‎
‎١١ -‏ ‎0.5H) 4.35-4.43 (m, 0.5H) 4.58-4.71 (m, 0.5H) 7.25 (d, /=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d, 0‏ -و[ ‎Hz, 2H); HRMS m/z calcd for CagH2sN30, 342.21760 [M+H]', found 342.21773; [a‏ ‎MeOH)‏ ,2.90 ¢( 158.2°. مثال ‎١١‏ ‎4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-ethylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide, ©‏ ‎diastereomeric‏ خليط مزدوج التجاسم. و ‎Pz‏ ‏- الح ‎N 7‏ ‎Ln‏ ' ‎TNH,‏ 07 تمت إذابة المركب الوسيط ‎٠,١١ cana YO) YY‏ مللي مول) في ‎٠١( DCE‏ مل). تمت إضافة م15( الا ‎«Ja‏ 0,00 مللي مول)؛ متبوعة ‎Y,YY cane 101) cyclobutanone‏ مللي مول) ‎٠,197 cana YOY) sodium triacetoxyborohydrides ٠‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليلوتم تركيزه تحت ضغط مخفض. تمت ‎sale)‏ إذابة المادة المتبقية في ‎DCM‏ وتم غسلها باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبعة؛ وتم تجفيفها باستخدام ‎(MgSO,‏ وتم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام باستخدام ‎HPLC UV‏ تحضيري باستخدام الطريقة الطويلة ذات التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني ‎pH‏ المرتفع (الطور المتحرك: ‎750-7٠0‏ ب؛ أ:11:0 مع ‎٠١‏ ‎Yo‏ مللي مولار و1100 رودا ‎NH,OH/.‏ حجم / ‎(aaa‏ ب: ‎«CH3CN‏ التشغيل لمدة ‎(dads ٠١‏ باستخدام ‎٠١ can YO XO. (XBridge Prep C18 OBD‏ ميكرون»؛ عمود ‎Waters‏ ذي الطور ‎YYIA‏
١١١7 - ‏كمادة صلبة (خليط‎ (% YA ) ‏الوارد في العنوان‎ aS yell ‏المعكوس ¢ للحصول على 71.3 مجم من‎ ‏مزدوج التجاسم).‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 0.69 (t, J/=7.62 Hz, 1H) 0.90 (ddd, /=19.34, 7.62, 7.42 Hz, 2H) 1.32-1.44 (m, 1H) 1.54-1.63 (m, 1H) 1.63-2.12 (m, 10H) 2.22-2.52 (m, 2H) 2.61-2.75 (m, 1H) 2.75-2.95 (m, 3H) 4.02 (br. s., 0.5H) 4.15 (br. s., 0.5H) 4.36 (br. © s., 0.5H) 4.48 (br. s., 0.5H) 7.20-7.28 (m, 2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for Cs H3oN30 356.23325 [M+H]', found 356.23326 ١ ‏مثال ؟‎ - 4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-ethylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzam ide .١ ‏أيزومر‎ ٠ yd 0 = ol ‏بحسن ان‎ » ‏ض‎ * * _ N 0% TNH, ‏ملاحظة: تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة.‎
MettlerToledo ‏مللي مول) (خليط مزدوج التجاسم) بأداة‎ EY ‏مجم‎ ٠ VY ‏تم فصل مثال‎
XY ¢ ChiralPak AD-H : ‏بالشروط التالية‎ Minigram Supercritical Fluid Chromatography 7 7, ‏مع‎ iPrOH 7 © 5: ‏مل دقيقة الطور المتحرك‎ ٠١١ + ‏حجم جسيمي‎ Ja 350 ‏مم‎ Yo. Yo
YYTA
-0؛7"١ ‏ ‎CO«DMEA‏ فوق حرج؛ ضبط المعدّل على ‎٠٠١‏ بارء ضبط درجة حرارة العمود على ‎Vo‏ 5 م؛ الأشعة فوق البنفسجية ‎7١١‏ نانو مترء للحصول على 15,4 مجم من الأيزومر ‎TLE (XAT)‏ مجم من الأيزومر 7 (97,0 7) كمواد صلبة. تم تحليل المنتج باستخدام ‎SFC‏ كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة التكرار (الطور المتحرك: 700 ‎iPrOH‏ مع ‎CO, 0148870, ©‏ فوق حرج) باستخدام10-11م ‎YOu X ٠١ (ChiralPak‏ مم؛ © ميكرو متر حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ 4 ا ب بلا دقيقة (أيزومر \ ( و 11 دقيقة (أيزومر "). أيزومر ‎:١‏ ‎'H NMR (400 MHz, 0085 ppm 0.90 (dt, /=19.24, 7.57 Hz, 3H) 1.32-1.44 (m, 1H)‏ ‎(m, 1H) 1.65-1.86 (m, 6H) 1.86-1.98 (m, 2H) 1.98-2.10 (m, 2H) 2.21-2.33 (m,‏ 1.53-1.61 ‎1H) 2.39-2.53 (m, 1H) 2.62-2.74 (m, 1H) 2.78-2.94 (m, 3H) 4.01-4.17 (m, 1H) 4314.51 0 ٠‏ ‎(m, 1H) 7.25 (d, J=7.03 Hz, 2H) 7.80 (d, J= 8.20 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for‏ ‎.C21H30N30, 356.2333 [M+H]"; [a |p+181° ) 0.48, MeOH)‏ مثال ‎yo‏ ‎4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-ethylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide‏ © ‎٠‏ أيزومر ؟. و = 1 - الح ‎N‏ ‏@ ‎"NH,‏ 07
ه١١‏ — ملاحظة : تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة. تم فصل هذا الأيزومر وفقاً للفصل الكيرالي الموضح في مثال ؟١‏ وتمت معالجته على النحو الموضح به. تم تحليل المنتج باستخدام ‎SFC‏ كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة التكرار (الطور المتحرك: 55 7 1 مع )+ ‎CO, «DMEA/‏ فوق ‎(za‏ باستخدام ‎ChiralPak‏ ‎YOu X ٠١ (AD-H ©‏ مم © ميكرو متر حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ 39 ‎Rie‏ ‎٠‏ دقيقة (أيزومر ‎)١‏ و7,17 دقيقة (أيزومر ‎.)١‏ أيزومر ‎DY‏ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 0.69 (br. s., 2H) 0.88 (br. s., 1H) 1.37 (br. s., 1H)‏ ‎(m, 11H) 2.18-2.48 (m, 2H) 2.67 (br. s., 1H) 2.74-2.94 (m, 3H) 3.92-4.22 (m,‏ 1.54-2.12 ‎1H) 4.28-4.54 (m, 1H) 7.24 (br. s., 2H) 7.79 (br. s., 2H); HRMS m/z calcd for‏ ‎C21H30N30; 356.2333 [M+H]", found 356.2325; [a 16-2099 (¢ 0.54, MeOH). Ye‏ مثال ‎١٠١‏ ‎4-~(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2-ethylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide‏ « خليط مزدوج التجاسم. 0 ‎we N‏ ‎V0‏ ثمت إذابة المركب الوسيط ‎YY) YY‏ مجم؛ ‎٠.١٠7‏ مللي مول) في ‎٠١( DCE‏ مل). تمت إضافة ‎Ae 0,70 (Ja + VET JTEA‏ مول)؛ متبوعاً ‎1,٠4 cama You) cyclobutanone‏ مللي ‎YYTA‏
‎EE 0-‏ مول) 4 ‎٠,1١ cana YE ( sodium triacetoxyborohydride‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وتم تركيزه تحت ضغط مخفض. تمت إعادة إذابة المادة المتبقية في0014 ؛ وتم غسلها باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبعة؛ وتم تجفيفها باستخدام ‎MgSO,‏ وتم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام باستخدام ‎HPLC UV‏ تحضيري باستخدام الطريقة الطويلة ذات © التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني ‎pH‏ المرتفع (الطور المتحرك: ‎710-4٠0‏ ب)؛ أ: 11:0 مع ‎٠١‏ ‏مللي مولار (1411,00 و0:7975 7 111,011 حجم / حجم؛ ب: ‎«CH3CN‏ التشغيل لمدة ‎7١‏ دقيقة) باستخدام ‎٠١ cae 7٠١٠١ (XBridge Prep 014 OBD‏ ميكرون؛ عمود ‎Waters‏ ذي الطور المعكوس. للحصول على 794 مجم من المركب الوارد في العنوان ‎VY)‏ 7)كمادة صلبة بيضاء (خليط مزدوج التجاسم). ‎NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 0.69 (t, /=7.62 Hz, 1H) 0.90 (dt, /~19.24, 7.57 Ye‏ يز ‎Hz, 2H) 1.33-1.44 (m, 1H) 1.50-2.12 (m, 11H) 2.22-2.52 (m, 2H) 2.61-2.75 (m, 1H)‏ ‎(m, 3H ) 3.94-4.09 (m, 0.5H) 4.15 (br. s., 0.5H) 4.35 (d, J=13.28 Hz, 0.5H)‏ 2.75-2.94 ‎(m, 0.5H) 7.21-7.28 (m, 2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for‏ 4.42-4.53 ‎C21H30N30, 356.23325 [M+H]", found 356.23294‏ ‎Ye‏ مثال ‎١٠١‏ ‎4-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- | -carbonyl)cyclopropyl)benzamide‏ ¢ خليط مزدوج التجاسم.
١١١ - 1 ‏لك‎ ٠ W\
N
: Ol 07 “NH, تمت إذابة المركب الوسيط ‎٠,7 coma Yo) ١4‏ مللي مول) في ‎DMF‏ )10 مل). تمت إضافة ‎٠١7 7(01088‏ مل ‎1,7١‏ مللي ‎(Js‏ متبوعاً ب 11087 (1971 ‎Y,) 4 cana‏ مللي ‎EDC «(Use‏ ) 8 مجم ‎٠‏ مللي مول) والمركب الوسيط ‎A‏ ) 119 مجم لاا مللي مول ( . تم تقليب خليط © التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض»وتمت إعادة إذابته في ‎«DCM‏ وثم غسله باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبعة وثم تجفيفه باستخدام ‎as «MgSOq4‏ ترشيحه وتركيزه تحث ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام باستخدام ‎HPLC MS‏ تحضيري باستخدام الطريقة الطويلة ذات التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني 11م المرتفع (الطور المتحرك: 0-8 74 ب؛ ‎Ho:‏ مع ‎٠١‏ مللي مولار (1011,00 و ‎cpa | ana 1111,0117 ١,375‏ ب:011:011؛ ‎Ve‏ التشغيل لمدة ‎Yo‏ دقيقة) باستخدام ‎cas ٠7٠١ (XBridge Prep C18 OBD‏ © ميكرون»؛ عمود ذي الطور المعكوس. تم دمج الأجزاء وتجفيفها بالتجميد للحصول على ‎TTA‏ مجم من المركب الوارد في العنوان ) 1 ‎Tv‏ 0 كمادة صلبة (خليط مزدوج التجاسم) . '"H NMR (400 MHz, CD;OD) ‏ة‎ ppm 0.93 (d, ‏كل‎ 6.25 Hz, 1H) 0.98-1.05 (m, 2H) 1.33- 1.43 (m, 1H) 1.52-1.76 (m, 3H) 1.85-2.14 (m, 4H) 2.17-2.36 (m, 2H) 2.37-2.50 (m, 1H) 2.50-2.79 (m, 2H) 3.02-3.15 (m, 1H) 3.25 (ddd, J=13.48, 7.03, 6.84 Hz, 1H) 3.52-3.77 \o (m, 3H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=7.81 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for .CaoH2N;0, 342.21760 [M+H]", found 342.21790
١78
YA ‏مثال‎ ‎« 4-((trans)-2-((S)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide .١ ‏أيزومر‎ ‎0 ‎١ al NT . W\ * ‏.أ * ض‎ N. 0 “NH, ‏ملاحظة: تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة.‎ 0
MettlerToledo ‏مللي مول) (خليط مزدوج التجاسم) بأداة‎ AY ‏مجم‎ TY 8 ) VY ‏ثم فصل مثال‎ « ChiralPak AD-H : ‏بالشروط التالية‎ Minigram Supercritical Fluid Chromatography ‏مع‎ EtOH 7 £2 ‏مل/ دقيقةء الطور المتحرك‎ ٠١١ 6 ‏مم 5 ميكرو متر حجم جسيمي‎ You X ٠ ‏بار ؛ ضبط درجة حرارة العمود على‎ ٠ ‏فوق حرج؛ ضبط المعدّل على‎ CO, «DMEA Ze)
YHA) ١ ‏مجم من الأيزومر‎ AT,Y ‏نانو مترء للحصول على‎ 7٠١١ ‏الأشعة فوق البنفسجية‎ a VO ٠ ‏كيرالي‎ SFC ‏(7,1؛ 7) كمواد صلبة. تم تحليل المنتج باستخدام‎ Y ‏مجم من الأيزومر‎ ١7,١ )7 755 : ‏(الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة التكرار (الطور المتحرك‎ ‏ميكرو‎ ٠١ ‏مم؛‎ YOu X £7 «Chiral Pak AD ‏فوق حرج) باستخدام‎ CO, 1157 +) ‏[017)تمع‎ ‏و 7,85 دقيقة‎ ( ١ ‏دقيقة (أيزومر‎ ١,7 « 744 ‏حجم جسيمي » للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ‎ Ae :١ ‏(أيزومر 7). أيزومر‎ ٠ ‏لاض‎
— Ya _ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 0.93-1.07 (m, 3H) 1.29-1.44 (m, 1H) 1.51-1.64 (m, 1H) 1.64-1.75 (m, 2H) 1.90 (quin, J =9.77 Hz, 1H) 1.95-2.14 (m, 3H) 2.14-2.37 (m, 2H) 2.40-2.81 (m, 3H) 3.00-3.16 (m, 1H) 3.23 (dd, J=13.09, 7.23 Hz, 0.5H) 3.45 (dd,
J=13.28, 6.64 Hz, 0.5H) 3.53-3.63 (m, 1H) 3.63-3.90 (m, 2H) 7.25 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, 028.20 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for CaoH2sN30, 342.21760 [M+H]", found ° 34221771; [a Jp +181.6° ) 3.03, MeOH) ١9 ‏مثال‎ ‎¢ 4-((trans)-2-((S)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide ‏أيزومر ين‎ 0 ‏بل‎ al NTN ١ W\ * * _ N. 07 “NH, ١ ‏ملاحظة: تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة.‎ ‏وتمت معالجته على النحو‎ VA ‏تم فصل هذا الأيزومر وفقاً للفصل الكيرالي الموضح في مثال‎ ‏كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام‎ SFC ‏الموضح به. تم تحليل المنتج باستخدام‎ ‏فوق حرج)‎ CO; 01/887 0.1١ ‏مع‎ EtOH 7 00 ‏طريقة متماثلة التكرار (الطور المتحرك:‎ ‏جسيمي؛ للحصول على نقاء‎ ana ‏ميكرو متر‎ ٠١ ‏مم؛‎ YOu X £7 (ChiralPak AD ‏باستخدام‎ ٠ :" ‏أيزومر‎ .)١ ‏و85,؟ دقيقة (أيزومر‎ )١ ‏دقيقة (أيزومر‎ ٠,17 R, (744 ‏تشاكلي يبلغ‎
YYTA
١600 '"H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 0.89-1.05 (m, 3H) 1.31-1.44 (m, 1H) 1.55-1.65 (m, 1H) 1.65-1.74 (m, 2H) 1.83-1.96 (m, 1H) 1.96-2.04 (m, 2H) 2.04-2.14 (m, 1H) 2.15-2.35 (m, 2H) 2.36-2.48 (m, 1H) 2.51-2.77 (m, 2H) 3.01-3.14 (m, 1H) 3.25 (dd, J=13.09, 7.23
Hz, 0.5H) 3.47 (dd, /=13.48, 6.05 Hz, 0.5H) 3.55 (ddd, J= 12.99, 7.91, 3.32 Hz, 0.5H) 3.59-3.67 (m, 0.5H) 3.68-3.80 (m, 2H) 7.25 (dd, J=8.20, 1.95 Hz, 2 H) 7.80 (d, /=8.20 ©
Hz, 2H); HRMS m/z calcd for CaoHasN;05 342.21760 [M+H]’, found 342.21 787; [a ‏و[‎ ‎-190.0° ) 2.69, MeOH) ٠١ ‏مثال‎ ‎- 4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- | -carbonyl)cyclopropyl)benzamide ‏خليط مزدوج التجاسم.‎ ٠ 0 0" al N - ‏في‎ ‎1 or 0 NH, ‏مل). تمت إضافة‎ 10) DMF ‏مللي مول) في‎ ٠,476 cama Too) VE ‏تمت إذابة المركب الوسيط‎
EDC «(ds ‏مللي‎ 7,٠9 ‏مجم؛‎ YAT) 11087 ‏مللي مول)؛ متبوعاً ب‎ 7,7٠ Ja), YVY)DIPEA ‏مللي مول). تم تقليب خليط‎ ١,5 ‏مللي مول) والمركب الوسيط © ( 4 مج‎ 7,١9 cana ٠٠ ) ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض؛ وتمت‎ Vo ‏مشبعة؛ وتم تجفيفه باستخدام 118507 وتم‎ NaHCO; ‏إعادة إذابته في 4. وتم غسله باستخدام‎ ‏ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض.‎
١5١ ‏تحضيري باستخدام الطريقة الطويلة ذات التدرج‎ HPLC MS ‏تمت تنقية المادة الخام باستخدام‎ ‏مللي مولار‎ ٠١ ‏المرتفع (الطور المتحرك: 785-05 ب؛ أ:11:0 مع‎ pH ‏الخفيف والرقم الهيدروجيني‎ ‏دقيقة) باستخدام‎ Yo ‏حجم / حجم؛ ب: 011:011؛ التشغيل لمدة‎ 11 71١7١ ‏مموتلار‎ ‏ذي الطور المعكوس. تم‎ Waters ages ‏ميكرون؛‎ © ءمم١٠٠١‎ XBridge Prep C18 OBD ‏دمج الأجزاء وتجفيفها بالتجميد للحصول على 360 مجم (77,0 7) كمادة صلبة (خليط مزدوج‎ © . ‏التجاسم)‎ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 0.93 (d, /=6.64 Hz, 1H) 1.02 (d, /=6.25 Hz, 2H) 1.33-1.43 (m, 1H) 1.52-1.75 (m, 3H) 1.85-2.15 (m, 4H) 2.16 -2.36 (m, 2H) 2.36-2.50 (m, 1H) 2.50-2.78 (m, 2H) 3.01-3.16 (m, 1H) 3.19-3.29 (m, 1H) 3.41 -3.87 (m, 3H) 7.26 (d, /=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=7.81 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for C2oH2sN50; ٠ 342.21760 [M+H]", found 342.21779. ؟١ ‏مثال‎ ‎¢ 4-((trans)-2-((R)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide
A ‏أيزومر‎ ‎1 ‏لك‎ ‎ٍ N ; OL 07 “NH, Ve ‏ملاحظة: تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة.‎
MettlerToledo ‏مللي مول) (خليط مزدوج التجاسم) بأداة‎ ٠ ‏مجم؛ ال‎ YyY V) Ye ‏ثم فصل مثال‎ ‏خض‎
١67 -
X ٠١ « ChiralPak ‏بالشروط التاليةبت1-طم‎ Minigram Supercritical Fluid Chromatography ‏مل/ دقيقة؛ الطور المتحرك: 740 50011 مع‎ ٠٠٠١ ‏ميكرو متر حجم جسيمي؛‎ © aa TO
Se ‏بارء ضبط درجة حرارة العمود‎ ٠٠١ ‏فوق حرج؛ ضبط المعدّل على‎ 0, <DMEAT ١ 41,9( ١ ‏من الأيزومر‎ ane) TTT ‏نانو مترء للحصول على‎ 7١١ ‏م الأشعة فوق البنفسجية‎ © ‏كيرالي‎ SFC ‏مجم من الأيزومر ؟ (50,7 7) كمواد صلبة. تم تحليل المنتج باستخدام‎ ١/8,9و‎ )7 © 700 ‏(الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة التكرار (الطور المتحرك:‎ ٠١ ‏مي‎ You X ‏1ر4‎ ¢ Chiral Pak AD ‏فوق حرج) باستخدام‎ CO» <DMEAZ +.) ‏مع‎ ‎)١ ‏دقيقة (أيزومر‎ ٠,997 Ry £99 ‏ميكرو متر حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ‎ :١ ‏أيزومر‎ .)١ ‏و 7,7 دقيقة (أيزومر‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 0.87-1.07 (m, 3H) 1.31-1.42 (m, 111( 1.54-1.75 Ye (m, 3H) 1.83-2.04 (m, 3H) 2.04-2.14 (m, 1H) 2.15-2.35 (m, 2H) 2.35-2.48 (m, 1H) 2.49- 2.78 (m, 2H) 3.01-3.13 (m, 1H) 3.25 (dd, J=13.09, 7.23 Hz, 0.5H) 3.46 (dd, J/~13.28, 5.86 Hz, 0.5H) 3.50-3.82 (m, 3H) 7.25 (d, J=6.64 Hz, 2H) 7.80 (d, /=8.20 Hz, 2H);
HRMS m/z caled for CooHosN30- 342.21760 [M+H], found 342.21820; [a 10183.09 (¢ .3.99, MeOH) Yo
YY ‏مثال‎ ‎¢ 4-((trans)-2-((R)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide
Ya ‏افص‎
١7 - . ‏ل‎ lL N ~~ * ® LN. ‏كو‎ “NH, ‏ملاحظة: تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة.‎ ‏وتمت معالجته على النحو‎ 7١ ‏تم فصل هذا الأيزومر وفقاً للفصل الكيرالي الموضح في مثال‎ ‏كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام‎ SFC ‏الموضح به. تم تحليل المنتج باستخدام‎ ‏فوق حرج)‎ CO» 1887 6.١ ‏مع‎ EtOH 7 00 ‏طريقة متماتلة التكرار (الطور المتحرك:‎ ‏حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء‎ a ‏ميكرو‎ ٠١ ‏مم‎ Yo. X 3 «ChiralPak AD ‏باستخدام‎ © ‏أيزومر ؟:‎ .)١ ‏و7©,؟ دقيقة (أيزومر‎ )١ ‏دقيقة (أيزومر‎ ٠,19 18, 294 ‏تشاكلي يبلغ‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 0.95-1.06 (m, 3H) 1.33-1.44 (m, 1H) 1.51-1.63 (m, 1H) 1.63-1.76 (m, 2H) 1.91 (quin, J=10.60 Hz, 1 H) 1.96-2.15 (m, 3H) 2.16-2.36 (m, 2H) 2.40-2.50 (m, 1H) 2.50-2.77 (m, 1H) 3.01-3.14 (m, 1H) 3.23 (dd, J/=13.09, 7.23 Hz, 1H) 3.39-3.49 (m, 1H) 3.52-3.63 (m, 1H) 3.63-3.76 (m, 1H) 3.82 (ddd, J=12.79, 5.76, Ve 2.93 Hz, 1H) 7.25 (d, /=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, /=8.59 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for
CaoHagN;0, 34221760 [M+H]', found 342.21757; [a ]p—190.5° (c 3.25, MeOH).
YY ‏مثال‎ ‎¢ 4-(trans-2-(4-cyclobutyl-2,2-dimethylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide ‏خليط متشاكل.‎ ٠ ‏افص‎ ee 0 ‏ل‎ X 1 ) ‏ض‎ ‎7 ‎07 NH, ‏مل). تمت إضافة‎ ٠١( DCE ‏مللي مول) في‎ +, AA ‏مجم؛‎ YO) YE ‏تمت إذابة المركب الوسيط‎ ‏مجم 1,57 مللي‎ YTV) cyclobutanone ‏متبوعاً‎ (de ‏مللي‎ 5,860 Je VY) TEA ‏مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل‎ ٠,97 ‏مجم؛‎ TY Y) sodium triacetoxyborohydride 5 ‏مول)‎ ‏مشبعة؛ وتم تجفيفه باستخدام‎ NaHCO; ‏أيام عند درجة حرارة الغرفة؛ وتم غسله باستخدام‎ oad ©
HPLC ‏وتم ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام باستخدام‎ 80+ ‏المرتفع (الطور‎ pH ‏8تحضيري باستخدام الطريقة القصيرة ذات التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني‎ aaa 10114011 7 0,278 NHCO; and Noe ‏مللي‎ ٠١ ‏ب؛ أ: 1120 مع‎ 740-7١0 ‏المتحرك:‎ ‏مي‎ 207١ (XBridge Prep C18 OBD ‏دقائق) باستخدام‎ ٠١ sad ‏ب: 011:011. التشغيل‎ cana ‏مجم من المركب الوارد في‎ ٠١١ ‏ذي الطور المعكوس» للحصول على‎ Waters ‏ميكرو متر؛ عمود‎ © Ve ‏كمادة صلبة (خليط متشاكل).‎ (7 Y4, +) ‏العنوان‎ ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 1.30 (ddd, /=8.40, 6.05, 4.30 Hz, 1H) 1.38-1.47 (m, 6H) 1.49-1.57 (m, 1H) 1.66-1.79 (m, 2H) 1.90 (quin, J=9.57 Hz, 2H) 1 .98-2.09 (m, 2H) 2.10-2.27 (m, 3H) 2.29-2.51 (m, 3H) 2.76 (br. s., 1H) 3.54-3.71 (m, 2H) 7.24 (4,
J=8.59 Hz, 2H) 7.79 (d, J=8.59 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for C,;H3oN30, 356.23325 Yo .[M+H]’, found 356.23291 ١ ‏مثال ؛‎
—\to ¢ 4-(trans-2-(4-cyclobutyl-3,3-dimethylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide 0 0 JL \ ‏خم‎ ‎0 ) ‏ض‎ ‎0 ‎0 NH,
تمت إذابة المركب الوسيط ‎٠,78 cane ¥ AY) VE‏ مللي مول) في ‎V0) DMF‏ مل). .تمت
© إضافة ‎TAA «Ja, ¥ + )) DIPEA‏ مللي مول)؛ متبوعاً ب 11087 (779 ‎٠,07 cane‏ مللي مول)؛ ‎VA 000‏ مجم ‎٠,١‏ مللي مول) والمركب الوسيط 7 ‎YAY‏ ؟ ‎١,15 cana‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وتم تركيزه تحت ضغط مخفض. تمت ‎sale)‏ ‏إذابة المادة المتبقية في ‎«DCM‏ وتم غسلها باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبعة؛ وتم تجفيفها باستخدام ‎MSOs‏ وتم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على ‎TTY‏ مجم من الخام كزيت
‎٠‏ برتقالي. تمت تنقية المادة الخام باستخدام ‎HPLC UV‏ تحضيري باستخدام الطريقة الطويلة ذات التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني ‎pH‏ المرتفع (الطور المتحرك: ‎740-7١‏ ب؛ أ: 0ي11 مع ‎٠١‏ ‏مللي مولار «1411,00و 0,715 7 111,011 حجم / حجم؛ ب: 0211:0117 ؛ التشغيل لمدة ‎Tv‏ دقيقة) باستخدام 17 ‎(XBridge Prep C18‏ .075*؟ ‎٠١ can‏ ميكرون؛ عمود ‎Waters‏ ذي الطور المعكوس. للحصول على ‎١5١‏ مجم من المركب الوارد في العنوان (70,9 7( كمادة صلبة (خليط
‎Ve‏ متشاكل).
‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 1.01 (s, 2H) 1.08 (s, 4H) 1.34-1.43 (m, 1H) 1.55-
‎YYTA
١57 1.70 (m, 4H) 1.96-2.12 (m, 5H) 2.25-2.37 (m, 1H) 2.40-2.48 (m, 111( 2.61 (br. s., 2H) 3.45 (br. s., 2H) 3.75 (br. s., 1H) 7.26 (dd, ‏عل‎ 8.20, 5.08 Hz, 2H) 7.80 (dd, /=8.40, 2.93
Hz, 2H); HRMS m/z calcd for Ca1H30N30, 356.23325 [M+H]", found 356.23286
Yo ‏مثال‎ ‎¢ 4-(trans-2-(4-cyclobutyl-3,3-dimethylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide © .١ ‏متشاكل‎ ‎I ‎* ‎* _ N -ِ © 0 “NH, ‏ملاحظة: تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة.‎
MettlerToledo slab ‏مللي مول) (خليط متشاكل)‎ Vo came 64 ) Yi ‏تم فصل مثال‎
X ٠١ («ChiralPak ‏بالشروط التالية:0-11م‎ Minigram Supercritical Fluid Chromatography Ye ‏مع‎ 3 Loo: ‏دقيقة؛ الطور المتحرك‎ [Ja Yo,o ‏مم © ميكرو متر حجم جسيمي‎ You ~ Yo ‏بار ¢ ضبط درجة حرارة العمود على‎ Yoo ‏فوق حرج؛ ضبط المعدّل على‎ CO, \DMEA/ ١ ‏و ا‎ ( / 74 ) ١ ‏نانو متر ‘ للحصول على 1م مجم من متشاكل‎ ١٠١ ‏.أ لأشعة فوق البنفسجية‎ 2 ‏كيرالي (الاكتشاف‎ SFC ‏كمواد صلبة. تم تحليل المنتج باستخدام‎ )# YA) ١ ‏مجم من متشاكل‎ ‏مع‎ MeOH 7 00 ‏بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة التكرار (الطور المتحرك:‎ ٠
- ١597 — ‏حجم‎ jie ‏مم؛ 2 ميكرو‎ YOu X ٠١ (ChiralPak AD-H ‏فوق حرج) باستخدام‎ COs «DMEA/ +,) ‏دقيقة (متشاكل‎ TVA 5 )١ ‏دقيقة (متشاكل‎ 7,١١ 18. 244 ‏جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ‎ . ١ ‏؟). متشاكل‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 0.97 (s, 2H) 1.05 (s, 4H) 1.34-1.42 (m, 1H) 1.55- 1.68 (m, 3H) 1.93-2.11 (m, 4H) 2.24-2.37 (m, 1H) 2.39-2.47 (m, 1H) 2.47-2.66 (m, 2H) © 3.32-3.47 (m, 3H) 3.48 -3.58 (m, 0.5H) 3.63-3.81 (m, 1.5H) 7.26 (dd, J= 8.20, 5.08 Hz, 2H) 7.80 (dd, J=8.40, 3.32 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for C2 H30N302356.2333 [M+H], found 356.2332; [a |p +193° ) 0.42, MeOH). ١7 ‏مثال‎ ‎¢ 4-(trans-2-(4-cyclobutyl-3,3-dimethylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide ٠
JY ‏متشاكل‎ ‎0 ‎A ‏ل‎ N ‏خم‎ ‎* ‎| 7 _ N > . 07 "NH, ‏ملاحظة : تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة. تم فصل‎ ‏الموضح به.‎ pail ‏وتمت معالجته على‎ YO ‏هذا الأيزومر وفقاً للفصل الكيرالي الموضح في مثال‎ ‏كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متمائلة‎ SFC ‏.تتم تحليل المنتج باستخدام‎ VO
ChiralPak ‏فوق حرج) باستخدام‎ CO» ‏01587؛‎ ٠.١ ‏التكرار (الطور المتحرك: 146011785 مع‎
١/8 :
Ri ¢ 744 ‏حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ‎ Fe ‏مم © ميكرو‎ Yo. > ٠١ ¢AD-H :١ ‏,؟ دقيقة (متشاكل ؟). متشاكل‎ VA 0 ‏دقيقة (متشاكل‎ ؟,١١‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) § ppm 0.97 (s, 2H) 1.05 (s, 4H) 1.38 (dddd, J=8.40, 6.15, 5.96, 4.49 Hz, 1H) 1.55-1.68 (m, 3H) 1.93-2.11 (m, 4H) 2.24-2.37 (m, 1H) 2.40-2.47 (m, 1H) 2.47-2.65 (m, 2H) 3.32-3.47 (m, 3H) 3.47-3.58 (m, 1H) 3.63-3.80 (m, H)7.26 (dd, °
J=8.40, 5.27 Hz, 2H) 7.80 (dd, /=8.59, 3.52 Hz, 2H); HRMS m/z calcd for
Co H3oN30, 356.2333 [M+H]', found 356.2331; [a 10-1955 (c 0.49, MeOH) ١ ‏مثال‎ ‎¢ 3-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide ‏خليط مزدوج التجاسم.‎ Ye 1 =
ANN
Og
NH, 0 ‏مل). تمت إضافة‎ ¥,0) DCE ‏مللي مول) في‎ ١.75 cana ٠١١١ ( Te ‏تمت إذابة المركب الوسيط‎ ‏مللي‎ Ve ‏مجم‎ £4,)) cyclobutanone ‏مللي مول)؛ متبوعاً‎ ٠٠١ ‏مل‎ (14 ‏مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل‎ +07 cane ١١١ ) sodium triacetoxyborohydride 5 ‏مول)‎ ٠ ‏وتم ترشيحه‎ ١ ‏مشبعة؛ وتم تجفيفه باستخدامم,14880‎ NaHCO; ‏طوال الليل؛ وتم غسله باستخدام‎ ١١ 1
١48 ‏تحضيري باسة ستخدام‎ 5 HPLC MSaladiu Als ‏وتركيزه تحثت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام‎ 7 ‏المرتفع (الطور المتحرك 7ع‎ pH ‏الطريقة القصيرة ذات التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني‎ (CH3CN :B ‏حجم؛‎ [ ana 141140117 » ‏و7775‎ 1411/60, Myo Ae ٠١ ‏مع‎ HO fe ‏ميكرو مترء عمود‎ © can ©١7٠١ «XBridge Prep C18 OBD ‏دقائق) باستخدام‎ ٠١ ‏التشغيل لمدة‎ ‏ذي الطور المعكوس 6 للحصول على لبالا مجم من المركب الوارد في العنوان (لا ل‎ Waters © ‏كمادة صلبة (خليط مزدوج التجاسم).‎ (% 'H NMR (400 MHz, CD;0D) & ppm 1.28 (br. s., 4H) 1.58 (dt, J=9.08, 4.64 Hz, 1 H) 1.64-2.11 (m, 8H) 2.27 (dt, J=8.69, 4.44 Hz, 1H) 2.44 (br. s., 1H) 2.62-2.78 (m, 2H) 2.85 (d, J=9.37 Hz, 1H) 2.97 (br. s., 1H) 4.04 (br. s., 0.5H) 4.29 (br. s., 0.5H) 4.49 (br. s., 0.5H) 4.67 (br. s., 0.5H) 7.33-7.44 (m, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.70 (t, J=4.30 Hz, 1H); Ye
HRMS m/z calcd for CooH2sN30> 342.21760 [M+HT", found 342.21788
YA ‏مثال‎ ‎¢ 3-((trans)-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide .١ ‏أيزومر‎ ‎1 2
ANN : * ١ ‏بلا‎ ‎NH, ‎0 ١ ‏ملاحظة: تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة.‎
MettlerToledo ‏مللي مول) (خليط مزدوج التجاسم) بأدات‎ ١.١9 ‏تم فصل مثال 7١؟ ) 1 مجمء‎ ‏مخض‎
١٠6
X ٠١ « ChiralPak ‏بالشروط التالية:11-طم‎ Minigram Supercritical Fluid Chromatography ‏مع‎ MeOH 78+ ‏مل/ دقيقة؛ الطور المتحرك:‎ ٠٠٠١ ‏مم © ميكرو متر حجم جسيمي؛‎ ٠
Fo ‏بار ضبط درجة حرارة العمود على‎ ٠٠١ ‏فوق حرج ضبط المعدّل على‎ CO; 00887 0١ ‏(7,0؛‎ ١ ‏مجم من الأيزومر‎ YT ‏نانو مترء للحصول على‎ 7٠١١ ‏م» الأشعة فوق البنفسجية‎ 5 ‏كيرالي‎ SFC ‏كمواد صلبة. تم تحليل المنتج باستخدام‎ (7 £0,V) " ‏)و 7,7؟ مجم من الأيزومر‎ 011 7560 ‏المتحرك:‎ shall) ‏(الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة التكرار‎ ‏ميكرو متر‎ ٠١ cae YOu X 4,31 ¢ ChiralPak ‏فوق حرج) باستخدامطم‎ CO, <DMEA Le) ‏مع‎ ‏دقيقة‎ £,0Y 5 )١ ‏حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ 294 ,1 1,78 دقيقة (أيزومر‎ :١ ‏(أيزومر "). أيزومر‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 1.27 (br. s., 1H) 1.39 (br. 8. 3H) 1.53-1.64 (m, 1H) Yo 1.64-2.14 (m, 8H) 2.27 (dd, J=8.20, 4.69 Hz, 1H) 2.36-2.52 (m, 1H) 2.62-2.79 (m, 2H) 2.85 (d, J=10.55 Hz, 1H) 2.90-3.06 (m, 0.5H) 3.34-3.48 (m, 0.5H) 4.06 (d, /~14.06 Hz, 0.5H) 4.32 (d, /=14.84 Hz, 0.5H) 4.41-4.48 (m, 0.5H) 4.57-4.75 (m, 0.5H) 7.38 (d,
J=4.30 Hz, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.70 (t, /=3.52 Hz, 1H); HRMS m/z calcd for C3oH2sN30, 342.21760 [M+H]", found 342.21776; [a Jp+127.2° (c 0.79, MeOH). Yo
Ya ‏مثال‎ ‎¢ 3-((trans)-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide
Yas
YY1A
- ١١ — i =
ANN
SO
NH, 0 ‏ملاحظة : تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة.‎ ‏تم فصل هذا الأيزومر وفقاً للفصل الكيرالي الموضح في مثال 78 وتمت معالجته على النحو‎ ‏كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام‎ SFC ‏الموضح به. تم تحليل المنتج باستخدام‎ ‏فوق حرج)‎ CO; DMEAL +.) ‏مع‎ iPrOH 7460 ‏طريقة متماثلة التكرار (الطور المتحرك:‎ ‏ميكرو متر حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء‎ Yo case Yo. > ‏ال‎ «ChiralPak AD ‏باستخدام‎ © (Yas (Venn) ‏دقيقة‎ £0 Y ‏و‎ )١ ‏تشاكلي يبلغ 744 .18 1,74 دقيقة (أيزومر‎ '"H NMR (400 MHz, ‏برصومص‎ & ppm 1.28 (d, 23-12 Hz, 3H) 1.38 (br. 5., 1H) 1.49-1.65 (m, 1H) 1.65-2.16 (m, 8H) 2.27 (br. s., 1H) 2.43 (br. s., 1H) 2.62-2.78 (m, 2H) 2.84 (br. s., 1H) 2.91-3.03 (m, 0.5H) 3.37-3.49 (m, 0.5H) 4.02 (d, J=13.28 Hz, 0.5H) 4.29 (d,
J=12.50 Hz, 0.5H) 4.47 (br. s., 0.5H) 4.68 (br. s., 0.5H) 7.38 (d, J= 4.30 Hz, 2H) 7.63 (s, ٠١ 1H) 7.70 (ddd, J=4.98, 3.61, 1.56 Hz, 1H); HRMS m/z calcd for CoH2sN30, 342.21760 .[M+H]", found 342.21766; [a Jo—191.9° (c 0.64, MeOH) ve ‏مثال‎ ‎3-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide ‏خليط مزدوج التجاسم.‎ ٠ ‏مض‎
0
AN Wo N x
Ln 7
NH, 0 تمت إذابة المركب الوسيط ‎١,34 came AA) TY‏ مللي مول) في ‎DCE‏ )0,¥ مل). تمت إضافة ‎+,+90)TEA‏ مل ‎TA ٠‏ _مللي مول)؛ متبوعاً ‎V,V) cyclobutanone‏ ؛ مجم ‎A‏ مللي ‎٠ A) sodium triacetoxyborohydride (Je‏ مجم؛ ‎١,0١‏ مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل © طوال الليل؛ وتم غسله باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبعة»؛ وتم تجفيفه باستخدام,14850 ؛ وتم ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على ؟ ‎VA,‏ مجم من الخام كزيت برتقالي. تمت تنقية المادة الخام باستخدام ‎HPLC MS‏ تحضيري باستخدام الطريقة القصيرة ذات التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني ‎pH‏ المرتفع (الطور المتحرك: ‎740-7١0‏ ب؛ أ: 1120 مع ‎٠١‏ مللي مولار 111100 بوذا ./ 1 حجم / ‎«CH3CN i cana‏ التشغيل لمدة ‎٠‏ دقائق) باستخدام ‎XBridge‏ ‎cae 7٠١ Prep 018 OBD Ye‏ © ميكرو ‎jie‏ ¢ عمود ‎Waters‏ ذي الطور المعكوس؛ للحصول على 1 مجم من المركب الوارد في العنوان (4,8 © %( كمادة صلبة (خليط مزدوج التجاسم). ‎ppm 1.27 (br. s., 4H) 1.58 (ddd, 29.18, 4.88, 4.69 Hz,‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎1H) 1.65-2.12 (m, 8H) 2.18-2.34 (m, 1H) 2.45 (br. s., 1H) 2.61-2.78 (m, 2H) 2.85 (d,‏ ‎J=12.89 Hz, 1H) 2.97 (t, J=12.89 Hz, 1H) 4.04 (br. s., 0.5H) 4.30 (br. 5., 0.5H) 4.46 (br. ~~ ©‏ ‎0.5H) 4.67 (br. s., 0.5H) 7.30-7.45 (m, 2H) 7.63 (5, 1H) 7.66-7.76 (m, 1H); HRMS‏ .5 ‎.m/z calcd for CooHsN50, 342.21760 [M+H], found 342.21769‏
‎—\ovy -‏ مثال ‎١‏ ‎3-((trans)-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide‏ ¢ أيزومر ‎.١‏ ‏0 ‎A LA‏ ‎Ln‏ ’ * ‎NH,‏ ‏0 ‏5 ملاحظة: تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة. ثم فصل مثال ‎٠١‏ ) 4 أمجمء ‎IY‏ مللي مول) (خليط مزدوج التجاسم) بأداة ‎MettlerToledo‏ ‎Minigram Supercritical Fluid Chromatography‏ بالشروط التالية:11-م ‎X ٠١ ¢ ChiralPak‏ ‎YOO‏ مم؛ © ميكرو متر حجم جسيمي؛ ‎[de ٠٠.١‏ دقيقة؛ الطور المتحرك : ‎Teo‏ 11 مع ‎٠ DMEA/ +,‏ 00 فوق حرج؛ ضبط ‎Canal)‏ على ‎٠‏ بارء ضبط درجة حرارة العمود على ‎0٠‏ اذم ‎٠‏ الأشعة فوق البنفسجية 8 نانو مترء للحصول على ‎١7,٠‏ مجم من الأبزومر ‎£Y,¥))‏ ‏0 و ‎٠ ١‏ مجم من الأيزومر ‎Yo,v) Y‏ %( كمواد صلبة. تم تحليل المنتج باستخدام ‎SFC‏ كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة التكرار (الطور المتحرك : 48 7 ‎iPrOH‏ مع 750.1 ‎(sd COs DMEA‏ حرج). باستخدام ‎٠١ X ٠١ ¢ChiralPak AS-H‏ مم 2 ميكرو ‎Pa‏ حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ 2440 ,18 ,© دقيقة (أيزومر ‎0,0A )١‏ دقيقة (أيزومر ‎.)١‏ أيزومر ‎:١‏ ‎ppm 1.28 (d, /=2.34 Hz, 3H) 1.38 (br. s., 1H) 1.65 (br.‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎s., 1H) 1.66-2.12 (m, 8H) 2.27 (br. s., 1H) 2.43 (br. s., 1H) 2.63-2.78 (m, 2H) 2.84 (br.‏ يض
١+4 s., 1H) 2.91-3.10 (m, 0.5H) 3.37-3.53 (m, 0.5H) 3.95-4.09 (m, 0.5H) 4.1 9-4.35 (m, 0.5H) 4.47 (br. s., 0.5H) 4.68 (br. s., 0.5H) 7.38 (d, J =4.30 Hz, 2H) 7.63 (br. s., 1H) 7.66-7.74 (m, 1H); HRMS m/z calcd for C2H2sN30: 342.21760 [M+H]", found .342.21726; [a ]p+269.1° (c 0.21, MeOH)
YY ‏مثال‎ © ¢ 3-((trans)-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide 2 ‏أيزومر‎ ‎1 ‏الى‎ L N 1 ’ * * _ N.
NH, 0 ‏ملاحظة : تشير * إلى أيزومر مفرد له خصائص كيميائية فراغية مطلقة غير معروفة.‎ ‎٠‏ تم فصل هذا الأيزومر وفقاً للفصل الكيرالي الموضح في مثال ‎7١‏ وتمت معالجته على النحو الموضح به. تم تحليل المنتج باستخدام ‎SFC‏ كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة التكرار (الطور المتحرك: £0 7 10011 مع ‎٠.١‏ 0118/7؛ ‎CO;‏ فوق حرج) باستخدام ‎AS-H‏ عل8ل1:8؛ ‎YO 7 ٠١‏ مم؛ #ميكرو متر حجم جسيمي؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ 84 6 ما دقيقة (أيزومر \ ( و 5,0 دقيقة (أيزومر ‎Y‏ ( . أيزومر : ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 1.27 (br. s., 1H) 1.39 (br. s., 3H) 1.50-1.64 (m, Yo ‎1H) 1.64-2.15 (m, 8H) 2.18-2.35 (m, 1H) 2.44 (br. s., 1H) 2.61-2.77 (m, 2H) 2.85 (d,
‎Yoo‏ هس ‎J=11.33 Hz, 1H) 2.90-3.06 (m, 0.511 ( 3.35-3.47 (m, 0.5H) 4.06 (d, J=12.89 Hz, 0.5H)‏ ‎(d, J=12.50 Hz, 0.5 H) 4.36-4.51 (im, 0.5H) 4.66 (br. s., 0.5H) 7.38 (d, /=4.69 Hz,‏ 4.32 ‎2H) 7.63 (s, 1H) 7.68-7.77 (m, 1H); HRMS m/z calcd for C2oH2sN30, 342.21760‏ ‎[M+H]", found 342.21762; [0 ]p—114.9° (¢ 0.56, MeOH).‏ © مثال ‎YY‏ ‎3-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide‏ ¢ خليط مزدوج التجاسم. 0 لل ‎٠‏ ل حال ‎١‏ ‎NH,‏ ‏0 ‎٠‏ ثمت إضافة ‎cde +,Y01) oxalyl chloride‏ 7,97 مللي مول) ببطء إلى محلول من المركب الوسيط ف ) ‎Yoo‏ مجم + 9 ‎٠‏ مللي مول) في ‎y ) DCM‏ مل) عند صفر م تحت جو من ‎nitrogen‏ .تم تقليب المحلول لمدة ؟ ساعات مع التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. تم تركيز المذيب تحت ضغط مخفض وتمت إعادة إذابة المادة المتبقية في ‎٠,١( DCM‏ مل). تمت إضافة المحلول الناتج بالتنقيط إلى محلول من المركب الوسيط ‎١851( DIPEA 5A‏ ملء ‎£,AY‏ مللي مول) في ‎7,١00 | ٠‏ مل) عند صفر 5 م تحث جو من ‎nitrogen‏ .
‎Yo —‏ — تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وتم تبخير المذيب للحصول على المنتج الخام كمادة صمغية صلبة بلون برتقالي داكن. تمت تنقية المادة الخام باستخدام ‎HPLC UV‏ تحضيري باستخدام الطريقة الطويلة ذات التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني ‎pH‏ المرتفع (الطور المتحرك: ‎750-7١0‏ ب؛ ‎HOt‏ مع ‎٠١‏ مللي © مولار ‎NH4OH 7 ,YVo NH,CO;3‏ حجم / حجمء ب: ‎«CH3CN‏ التشغيل لمدة ‎Yo‏ دقيقة) باستخدام ‎ae) OXY (XBridge Prep C18 OBD‏ © ميكرون؛ عمود ‎Waters‏ ذي الطور المعكوس؛ للحصول على 19,7 مجم من المركب الوارد في العنوان (0,74 7 7) كمادة صلبة (خليط مزدوج التجاسم). ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 0.91-1.07 (m, 3H) 1.33-1.45 (m, 1H) 1.50-1.63‏ ‎(m, 1H) 1.63-1.76 (m, 2H) 1.85-2.15 (m, 4H) 2.17-2.35 (m, 2 H) 2.37-2.51 (m, 1H) Vo‏ ‎(m, 2H) 3.01-3.17 (m, 1H) 3.19-3.53 (m, 1 H) 3.53-3.90 (m, 3H) 7.33-7.44‏ 2.52-2.80 ‎(m, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.66-7.76 (m, 1H); HRMS m/z calcd for CaH2sN30, 342.21760‏ ‎[M+H]", found 342.21697‏ مثال ‎ve‏ ‎3-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide Yo‏ ¢ خليط مزدوجح التجاسم.
ه٠١‏ - 1 مم فل أ 7 ‎NH,‏ ‏0
تمت إضافة ‎«Je +,Y01) oxalyl chloride‏ 7,57 مللي مول) ببطء إلى محلول من المركب الوسيط ‎١.97 cana Yoo) YY‏ مللي مول) في ‎(Je ,0( DCM‏ عند صفر 3< م تحت جو من 060 . تم تقليب المحلول لمدة ؟ ساعات مع التدفئة إلى درجة حرارة الغرفة. تم تركيز المذيب
© تحت ضغط مخفض وتمت إعادة إذابة المادة المتبقية في ‎٠. +) DCM‏ مل). تمت إضافة المحلول
الناتج بالتتقيط إلى محلول المركب الوسيط © ‎١,97 cane YY)‏ مللي مول) و م51(0105د8,؛
مل؛ 5,87 ‎Ae‏ مول) في ‎DCM‏ )+ ,7 مل) عند صف م تحت جو من ‎nitrogen‏ تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل وتم تبخير المذيب للحصول على المنتج الخام كمادة صمغية صلبة بلون أصفر داكن. تمت تنقية المادة الخام باستخدام ‎HPLC UV‏ تحضيري باستخدام الطريقة الطويلة ذات التدرج lle ٠١ ‏ب؛ أ:11:0_ مع‎ 750-7١ ‏الخفيف والرقم الهيدروجيني 11م المرتفع (الطور المتحرك:‎ ٠ ‏دقيقة)‎ Yo sad ‏التشغيل‎ «CH5ON ‏ب:‎ cana / ana 111,011 /+,YY0 5 111,60, ‏مولار‎ ‏ذي الطور‎ Waters ‏ميكرون» عمود‎ © cae YO XY (XBridge Prep C18 OBD ‏باستخدام‎ ‏كمادة صلبة (خليط‎ (7 YY, 7A) ‏المعكوس؛ للحصول على 5,5 ا مجم من المركب الواردٍ في العنوان‎
مزدوج التجاسم).
11 NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 0.90-1.08 (m, 3H) 1.33-1.45 (m, 1H) 1.50-1.63 Vo (m, 1H) 1.63-1.77 (m, 2H) 1.85-2.15 (m, 4H) 2.17-2.35 (m, 2H) 2.38-2.51 (m, 1H) 2.51- 2.80 (m, 2H) 3.02-3.16 (m, 1H) 3.20-3.54 (m, 1H) 3.53-3.91 (m, 3H) 7.33-7.42 (m, 2H)
— ١٠8 — 7.63 (s, 1H) 7.66-7.74 (m, 1H); HRMS m/z calcd for C2H2sN;0: 342.21760 [M+H]’, found 342.21964 ‏(الطريقة الأولى)‎ vo ‏مثال‎ ‎4-{(1S, 28)-2-[((R)-4-Cyclobutyl-2-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]-cyclopropyl }- benzamide © 1 =
WN
AN
Ol 0% "NH, تم خلط المركب الوسيط ‎cath) TV‏ 1,960 مول) في ‎TY) MeTHF —Y‏ لتر) عند..ن = ‎YO‏ 4 م. تمت إضافة ‎2487١١ «dss ٠,04 can 417( 1,17-Carbonyldiimidazole‏ وزن/ ‎(cos‏ ‏على دفعة واحدة. تم تسخين ملاط التفاعل إلى ».ويا 002 5 م. قل تصاعد الغاز بعد حوالي ساعة ‎Ye‏ واحدة. ثم تسخين ملاط التفاعل إلى ‎Ao= jacket‏ 5 م لمدة ؟ ساعات ثم ثم التبريد إلى ‎Gacket‏ = م5 م. تمت إضافة المركب الوسيط 797 ) ‎٠‏ 9 ¢ جم؛ ‎Y , * A‏ مولء ‎A 9 4 1 Y‏ وزن/ ‎TEA (Cos‏ ‎cde YAY)‏ 7,01 مول) إلى ملاط التفاعل. تم استخدام 7- ‎MeTHF‏ (؟ لتر) في الشطف. .تم تسخين ملاط التفاعل ‎gee‏ = 70 8 م لمدة ؛ ساعات. بين تحليل عينة باستخدام ‎HPLC‏ التحول الكامل عند هذه النقطة ‎٠‏ تم تبريد ملاط التفاعل إلى عماج ‎a ٠١‏ تمت إضافة ١مولار‏ ‎١ ©‏ و0 يدلالفي محلول ملحي 7 لتر ( وثم تعديل درجة الحرارة إلى ‎٠ é 5 ¢ = tiacket‏ ثم فصل الطور ‎tall‏ وتم غسل الطور العضري بمحلول ملحي ) لتر ( . تم استخلاص الطور العضوي باستخدام ‎Jo‏ 11.0 في ‎Lx), ©) HO‏ ) عند وين ‎Y=‏ ذخ م. تم غسيل الأطوار العضوية المجمعة
YYIA
- ١59 — باستخدام ‎DCM‏ (١_لتر).‏ تم حدوث فصل بطيء جداً. تم إكساب الأطوار العضوية المجمعة الخاصية القاعدية إلى رقم هيدروجيني أكبر من ‎١١‏ باستخدم © مولار 148011 واستخلاصها باستخدام ‎L(Y X,Y) DCM‏ تم تركيز الأطوار العضوية المجمعة تحت التفريغ حتى الجفاف. تمت إذابة الزيت المتبقي في ‎(L,Y) acetonitrile‏ عند ومن = © 5 م. تمت إضافة البذرة وتم 2 تقليب المحلول لمدة ‎Ye‏ دقيقة. عند ‎a= tiacket‏ : م ثم تبريد الخليط إلى ‎tjacket‏ = 50 2 على مدى + ساعات وتم ترشيح المنتج. أد ى التجفيف تحت التفريغ عند 0 5 م إلى الحصول على ‎VY‏ جم من مثال ‎٠.0 4( YO‏ مول» ‎72٠٠0‏ وزن/ وزن) كقطفة أولى. تمت ‎sale)‏ بلورة السائل الأصلي من ‎acetonitrile‏ وأمكن فصل قطفة ثانية من مثال ‎٠,7١ can VY) To‏ مول 798,7 وزن/ وزن). تم .)١ ‏(أيزومر‎ A Jal ‏مناظراً‎ Yo ‏بناتج إجمالي بلغ 67 7. يعتبر مثال‎ Yo ‏فصل مثال‎ "H-NMR 0150-02: § 7.91 (brs, 1H), 7.78 ) J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (brs, 1H), 725 (d, ٠
J=8.0 Hz, 2H), 4.54 and 4.36 (brs, 1H), 4.17 and 4.01 (d, /=12.2 Hz, 1H), 3.20 and 2.80 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.74 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.33 (brs, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.88-1.53 (m, 6H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.27 (brs, 3H), 1.12 (brs,
IH); LC-MS (ES): m/z 342 (M+1). ‏يا‎ 1.68 min with the analytical method (mobile formic acid, B: CH3CN, 8.6 min run) on Xbridge / 8: A: H,O with 0.1 7 phase: 5-90 Yo .C18, 3.0 x 50mm, 2.5um particale size مثال © ؟ (الطريقة الثانية) ‎4-{(18S, 2S)-2-[((R)-4-Cyclobutyl-2-methylpiperazin- 1-yl)carbonyl]-cyclopropyl}-‏ ‎benzamide‏ ‎YYTA‏
‎Ae =‏ ‎I =‏ ‎AN ><‏ ‎N‏ ‎(ne -‏ ‎“NH,‏ كو تم إمرار فقاعات 115 في المركب الوسيط 74 )1,03 ‎١8,87 can‏ مللي مول) في 51011 ‎(Ja 1 YO)‏ ‎Yr) HO‏ مل). إلى هذا تمت إضافة : ‎Hydrido(dimethylphosphinous acid-kP)[hydrogen bis(dimethylphosphnito-kP]platinum‏ ° )01 ‎2١7 age aon)‏ مللي مول). تم تسخين التفاعل عند درجة ‎ha‏ الارتجاع لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم تسخين التفاعل ‎YE sad‏ ساعة ‎cal‏ وتم تركيزه حتى الجفاف وتجزئته بين 1086 5 ‎HO‏ تم بمحلول ملحي» وتم تجفيفها باستخدام 218:50 وتم ترشيحها وتركيزها. ‎Ye‏ تمت تنقية المادة الخام بكروماتوجراف الوميض باستخدام جل ‎(Sales‏ وتم الشطف بتدرج من ‎٠١-7 (MeOH 5 CHCl‏ 7 مع الثبات عند ؛ 7 حتى تم شطف النطاق الداكن المرئي متبوعاً بتنقية ثانية بتدرج ‎٠٠١-”٠١ acetone/heptane‏ 7 للحصول على 5 جم من مثال ‎Yo‏ (بناتج 04 4( كمادة صلبة. ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6١ Ippm 1.24 (br. s., 1H) 1.36 (br. s., 3H) 1.52-1.60 (m,‏ ‎1H) 1.63-1.74 (m, 3H) 1.74-1.84 (m, 1H) 1.84-1.95 (m, 2H) 1.95-2.05 (m, 2 H) 2.24 (br.
Yo‏ ‎s., 1H) 2.40 (br. s., 1H) 2.60-2.72 (m, 2H) 2.82 (d, /=12.50 Hz, 1H) 2.94 and 3.36 (t,‏ ‎YYTA‏
‎١1١ -‏ ‎J=12.11 Hz, 1H) 4.01 and 4.28 (d, /=13.28 Hz, 1H) 4.35 and 4.62 (br. s., 1H) 7.22 (d,‏ ‎J=8.20 Hz, 2H) 7.77 (d, J=8.59 Hz, 2H).‏ تم تحليل المنتج باستخدام 1015 تحليلي بطريقة تدرج ‎Zorbax‏ (الطور المتحرك : 715-08 ‎to‏ أ:11:0 مع ©+,+ بف ب: ‎«CH5CN‏ التشغيل لمدة 0,£ دقيقة) باستخدام ‎«Zorbax SB C18‏ ‎Yexg¢gn oo‏ مم ‎١,8‏ ميكرومتر حجم ‎R; « MS m/z 342.3 [M+H]" (ESD). (caress‏ = فى دقيقة. تم تحليل المنتج باستخدام ‎SFC‏ كيرالي (الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة التكرار (الطور المتحرك: ‎Joo‏ 1 مع ‎COs «(DMEAT ٠‏ فوق حرج) باسة ستخدام ‎YOu XV (ChiralPak AD-H‏ مم؛ © ميكرو ‎fie‏ حجم جسيمي؛ للحصول على ‎cl‏ تشاكلي يبلغ ‎٠‏ أكبر من 49 075 ,18 ‎٠,18‏ دقيقة. يعتبر مثال © ؟ مناظراً لمثال ‎A‏ (أيزومر ‎HRMS m/z caled .)١‏ ‎[M+H]', found 342.2176‏ 342.2176 وملاجيتامن ‎for‏ ‏مثال ‎vo‏ (الصورة البلورية ‎(I‏ ‎25)-2-[((R)-4-Cyclobutyl-2-methylpiperazin- 1-yl)carbonyl]-cyclopropyl} -‏ ,18({-4 ‎benzamide‏ ‎Vo‏ ‏الصورة البلورية ‎I‏ ‏ص
‎١17 -‏ = 6 ‎J N‏ . ‎Ln.‏ ‎“NH,‏ كو في وسيلة أولى لتحضير الصورة البلورية ‎of‏ تمت إضافة ‎"١‏ مجم من صورة غير متبلورة من ‎25)-2-[((R)-4-Cyclobutyl-2-methylpiperazin- 1-yl)carbonyl}-cyclopropyl}-‏ ,4-1)15 ‎benzamide‏ ‏© إلى أحد الأوعية . إلى الوعاء؛ تمت إضافة ١٠٠ميكرو‏ لتر من ‎EtOAc‏ للحصول على معلق. تم تقليب الملاط الناتج عند درجة حرارة البيئة المحيطة لمدة ؟ أيام. بعد ذلك تم فصل المادة الصلبة وتم تجفيفها في الهواء. في وسيلة ثانية لتحضير الصورة البلورية ‎of‏ تمت إضافة ‎٠١‏ مجم من صورة متبلورة من: ‎25)-2-[((R)-4-Cyclobutyl-2-methylpiperazin-1-yl)carbonyl}-cyclopropyl}-‏ ,18({-4 ‎benzamide ٠‏ إلى وعاء. إلى الوعاء؛ تمت إضافة ١٠٠ميكرو‏ لتر ‎acetonitrile‏ للحصول على معلق. تم تقليب الملاط الناتج عند درجة حرارة البيئة المحيطة لمدة ؟ أيام. بعد ذلك تم فصل المادة الصلبة وتم تجفيفها في الهواء.
‎١17 -‏ تم تحليل المادة الصلبة التي تم الحصول عليها من خلال واحدة على الأقل من العمليات المبينة أعلاه بواسطة 8010. يتم توفير ‎pad‏ مختارة في جدول ‎.١‏ ويتم توضيح ‎XRPD Jas‏ تمثيلي في شكل ‎.١‏ ‏أكد نمط ‎XRPD‏ أن المادة الصلبة في الصورة البلورية 1. © جدول ؟: ‎XRPD add‏ المختارة التي لها الصورة ‎asd)‏ ‏ها ‎er oer‏
ل المركبات الوسيطة المركب الوسيط ‎tert-butyl 4-cyclobutyl-3,3-dimethylpiperazine-1-carboxylate : ١‏ ‎CL‏ ‎N‏ ‏تمت إذابة ‎٠,19 cane £1) Tert-butyl 3,3-dimethylpiperazine-1 carboxylate‏ مللي ‎(Use‏ ‏© في 0058 ‎١١(‏ مل) . تمت إضافة ‎(Ja ١٠ EA) TEA‏ 8,77 مللي مول)؛ متبوعاً ‎cyclobutanone‏
‎YY)‏ مجم؛ 7,79 ‎AL‏ مول) 5 ‎cana #7 £) sodium triacetoxyborohydride‏ 7,49 مللي مول).
‏تم تقليب خليط التفاعل لمدة 0 ساعات وتمت إضافة بضعة قطرات من ‎acetic acid‏ . تم تسخين
‏خليط التفاعل عند 450 5 م لمدة ؛ ‎all‏ وتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم غسله باستخدام
‎NaHCO;‏ 2 ٍ وتم - فر با “ ‎«MgSO, al‏ وتم 53 5 ِ وتركيزه - - وا | العا ‎٠‏ للحصول على زيت بلون أصفر داكن. تم استخدام المركب الخام الوارد في العنوان في الخطوة
‏التالية دون مزيد من التنقية.
‏المركب الوسيط 7 : ‎1-cyclobutyl-2,2-dimethylpiperazine‏
‏ب ‎N‏ ‎H‏
‏تمت إذابة المركب الوسيط ‎ge, £67) ١‏ ؛ ‎٠,19‏ مللي مول) في ‎(Ue ٠١( DCM‏ وتمت إضافة
‎(Jao, ١( TFA 5‏ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠,5‏ ساعة؛ ثم تم تركيزه تحت ضغط مخفض وتم
‎١50 —‏ — تم استخدام المركب الخام الوارد في العنوان في الخطوة التالية بدون تنقية. المركب الوسيط ‎(R)-tert-butyl 3-methylpiperazine-1-carboxylate : ١‏ ‎H‏ ‎C ) .‏ 2 ‎oe‏ 0 تمت إذابة ‎can 0,40) (R)-2-methylpiperazine‏ 97 مللي مول) في ‎٠٠١( DEM‏ مل). تمت © إضافة محلول من ‎5,١ cpa 0,£V) boc anhydride‏ ؟ مللي مول) في ‎٠ ٠١( DCM‏ مل) بالتنقيط عند صفز م. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم ترشيح المحلول وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت إضافة الماء ‎(de ٠٠١(‏ إلى المادة ‎Agana‏ حيث تم ترشيحه ‎Bye‏ أخرى. ثم إشباع الرشيح باستخدام و6200[ وتم الاستخلاص باستخدام ‎You X ¥) Et,O‏ مل) ‎٠.‏ لثم تجفيف ‎٠‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ,148:50 غير مائية؛ وتم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على 4 ‎5,٠‏ جم من المركب الوارد في العنوان )00( كمادة صلبة. ‎ppm 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 1.56 (s, 1H)‏ ة (بلو0 ‎'"H NMR (300 MHz,‏ ‎(m, 1H) 2.65-2.72 (m, 1H) 2.74-2.76 (m, 2H) 2.93-2.95 (m, 1H) 3.93 (brs,‏ 2.30-2.46 ‎2H).‏ ‎YY1A‏
‎١17 -‏ — المركب الوسيط 4 : ‎(R)-tert-butyl 4-cyclobutyl-3-methylpiperazine-1-carboxylate‏ ‎C ) .‏ 2 ‎oh‏ 0 تمت إذابة المركب الوسيط ؟ (7,1 ‎١١١ con‏ مللي مول) في ‎DCE‏ )+1 مل). تمت إضافة ‎Ale ١,7 <p), TA) Cyclobutanone‏ مول) 5 ‎١.20( acetic acid‏ ملء ‎١١‏ مللي ‎(Use‏ وتم © تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎AEST‏ ض تمت إضافة ‎(Ale VY aa 5١ ANaBH(OAc);‏ مول) على دفعات وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة 118:00 مشبعة )© ‎(de‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎VO X 7) DCM‏ مل). تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ,50ر11 وتم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على 7,58 جم من المركب الوارد في العنوان ‎(AVY) Ye‏ كزيت. ‎ppm 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 1.61-1.70 (m,‏ ة ‎'"H NMR (300 MHz, CDCl3)‏ ‎2H) 1.81- 1.91 (m, 1H) 1.93-2.00 (m, 2H) 2.03-2.14 (m, 2H) 2.41-2.51 (m, 1H) 2.58-‏ ‎(m, 1H) 2.94- 3.05 (m, 1H) 3.06-3.16 (m, 1H) 3.29-3.58 (m, 3H)‏ 2.65. لص
‎١597 -‏ المركب الوسيط © : ‎(R)-1-cyclobutyl-2-methylpiperazine‏ ‎L‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏ثمت إذابة المركب الوسيط £ ‎A)‏ د جم؛ ‎YoY‏ مللي مول) في ‎Vo ) MeOH‏ مل). تمت إضافة ¢ مولار ‎dioxane AHCI‏ (١٠مل)‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تبخير © المواد المتطايرة وتمت إذابة المادة المتبقية باستخدام كمية صغيرمن ‎MeOH‏ تمت إضافة المحلول بالتنقيط إلى كمية ضخمة من 51:0 مع التقليب الجيد. تم ترشيح الراسب وتجفيفه تحث ضغط مخفض للحصول على ال جم من المركب الوارد في العنوان ‎(ZAY)‏ كملح ‎hydrochloride‏ . ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D) ppm 1.48 (d, J=6.7 Hz, 3H) 1.80-1.97 (m, 2H) 2.31-‏ ‎(m, 3H ) 2.58-2.77 (m, 1H) 3.15-3.28 (m, 1H) 3.38-3.50 (m, 1H) 3.54-3.81 (m, SH) 0٠‏ 2.46 ‎(q, J=8.3, 16.6 Hz, 1H); MS m/z 155.37 [M+H]" (ES+); [a Jo~12.95° (¢ 2.95,‏ 4.00 ‎MeOH)‏ ‏المركب ‎Jars sll‏ أ : ‎(S)-tert-butyl 3-methylpiperazine-1-carboxylate‏ ‎H‏ ‎ol‏ ‎N‏ ‎Aor‏ ‏مت
‎“VIA =‏ تمت إذابة ‎٠ ( (S)-2-methylpiperazine‏ جمء 9,1 مللي مول) في ‎(Je 10+) DCM‏ تمت إضافة محلول من ‎75,٠ can ©,€Y) boc anhydride‏ مللي ‎(Use‏ في ‎(Je 5 ١( DCM‏ بالتتقيط عند صف م. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم ترشيح المحلول وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت إضافة الماء ‎٠٠١(‏ مل) إلى المادة المتبقية وتم ترشيحها مرة © أخرى. تم إشباع الرشيح باستخدام ,162.00 وتم استخلاصه باستخدام 800 ‎Yor XT)‏ مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة باستخدام 148150 غير مائية؛ وتم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على 5,97 جم من المركب الوارد في العنوان )749( كمادة صلبة. ‎ppm 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 1.53 (br. s, 1H)‏ ة (ملعط ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎J=11.8 Hz, 1 H) 2.65-2.72 (m, 1H) 2.74-2.76 (m, 2H) 2.92-2.95 (m, 1H) 3.92‏ ) 2.38 ‎(br. s, 2H) 0‏ المركب الوسيط ‎(S)-tert-butyl 4-cyclobutyl-3-methylpiperazine-1-carboxylate V‏ ‎i‏ ‎N‏ ‎Park‏ ‏تمت إذابة المركب الوسيط + ) ‎١5,٠ oa Tv e‏ مللي مول) في ‎(Je 10) DCE‏ تمت إضافة سيكلوبيوتانون )1,04 ‎can‏ 77,8 مللي مول) و ‎١5,٠ «Je +, AT) acetic acid‏ مللي مول) وتم ‎١٠‏ تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7١‏ دقيقة. تمت إضافة ‎NaBH(OAc);‏ (4,71 جم؛ ‎Ae YY,‏ مول) على دفعات وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تمت إضافة ‎NapyCO;‏ مشبعة ‎(Je © ١(‏ وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎YO X ¥) DCM‏ مل). تم
‎١185 -‏ - تجفيف الأطوار العضوية المجمعة باستخدام 28:50 وتم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض للحصول على 7,408 جم من المركب الوازد في العنوان )280( كزيت. ‎NMR (300 MHz, CDCl5) 6 ppm 1.00 (d, /=6.5 Hz, 3H) 1.41 (s, 9H) 1.54-1.73 (m,‏ يرا ‎2H) 1.89-1.96 (m, 1H) 2.00-2.14 (m, 3H) 2.26 (br. s, 1H) 2.65 (br. s, 2H) 2.99-3.10 (m,‏ ‎1H) 3.20 (br. s, 1H) 3.46 (br. s, 3H). °‏ المركب الوسيط ‎(S)-1-cyclobutyl-2-methylpiperazine A‏ ‎CY‏ ‎N‏ ‎H‏ ‏تمت إذابة المركب الوسيط 7 )£0 ,¥ جم؛ ‎١,1‏ مللي مول) في ‎MeOH‏ )£0 مل). تمت إضافة ؛ مولار ‎HCI‏ في ‎(Je ٠١( dioxane‏ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم ‎٠‏ تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط مخفض وتمت إذابة المادة المتبقية باستخدام كمية صغيرة من ‎MeOH‏ تمت إضافة المحلول بالتنقيط إلى كمية ضخمة من 21:0 مع التقليب الشديد. تم ترشيح الراسب وتجفيفه تحت ضغط مخفض للحصول على 7,77 جم من المركب الوارد في العنوان (7975) كملح ‎hydrochloride‏ . ‎ppm 1.46-1.50 (m, 3H) 1.81-1.97 (m, 2H) 2.35-2.46‏ ة ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D)‏ ‎(m, 3H) 2.58-2.79 (m, 1H) 3.15-3.28 (m, 1H) 3.39-3.51 (m, 1H) 3.54-3.82 (m, SH) 4.01 ٠6‏ ‎(m, TH): MS m/z 155.42 [M+H]" (ES+); [a |p +23.43° (c 4.0, MeOH)‏ حي
‎١١ —‏ هه المركب الوسيط 4 : ‎(E)-tert-butyl 3-(4-cyanophenyl)acrylate‏ 0 ‎oo 0 A‏ ‎NE‏
‏تم ملء قارورة مجففة باللهب مستديرة القاعدة ذات ثلاث رقبات مزودة بقضيب تقليب؛ وترمومترء وقمع إضافة ومدخل نيتروجين باستخدام ‎NaH‏ (7,97 جم؛ 94,7 مللي مول) 5 ‎THF‏ غير مائي ‎(Je VY) ©‏ تمت إضافة ‎«Jo YY,Y) Tert-butyl diethylphosphonoacetate‏ 14,7 مللي مول) مذابة في ‎THF‏ غير مائي ( ‎٠‏ مل) بالتنقيط من خلال قمع الإضافة على مدى ‎LARANT‏ بعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Te‏ دقيقة أخرى. تمت إضافة محلول من ‎4-cyanobenzaldehyde‏ (, فجي ‎AT‏ مللي ‎Le (Use‏ في ‎THF‏ غير ماني ‎٠١(‏ ‎(de‏ إلى خليط التفاعل بالتنقيط من خلال قمع إضافة على مدى ‎٠‏ ؟ دقيقة. بعد انتهاء الإضافة؛ تم
‎MTBE ‏واحدة؛ ثم تم تخفيفه باستخدام‎ de la ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏مل‎ Yo ‏مشبع )+10 مل). تم فصل الطبقة العضوية؛ وتم غسلها باستخدام‎ NHAC )لم٠٠١(‎ ‏؛ وتم ترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف‎ MgSO; ‏مل 1411401 مشبع؛ وتم تجفيفها باستخدام‎ TO ‏ماء و‎
‏للحصول على ‎7٠0٠0‏ جم المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة )++(
‎NMR (400 MHz, CDCl;) 6 ppm 1.56 (s, 9H) 6.47 (d, J/=16 Hz, 1H) 7.58 (d, 6‏ يز ‎Hz, 1H) 7.61 (d, J=8 Hz, 2H) 7.68 (d, /=8 Hz, 2H). Vo‏
‎١7١ -‏ المركب الوسيط ‎trans-tert-butyl 2-(4-cyanophenyl)cyclopropanecarboxylate ٠‏ 0[ َ 0 م ‎cud‏ إذابة ‎Trimethylsulfoxonium iodide‏ ( 14 جم ‎١77,4‏ مللي مول) في ‎DMSO‏ )£04 ‎(Je‏ تحت ‎nitrogen‏ . تمت إضافة ‎١ ©) sodium tert-butoxide‏ جم؛ ‎١7,4‏ مللي مول) وتم © تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إضافة المركب الوسبط 3( ‎ALY aa‏ مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V1‏ ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بالإضافة التتابعية ل ‎(Je 0+ +) MTBE‏ ومحلول ملحي ) ‎(J v ٠١٠‏ . ثم فصل الطبقة العضوية. وتم تجفيفها باستخدام ‎«MgSO4‏ وتم ترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف . تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف الوميض (سليليكاء ‎heptane‏ ‎٠‏ / 1006 : ٠ه‏ إلى 8 ‎Yor‏ 1 للحصول على ال جم من المركب الوارد في العنوان ) ‎o¢‏ %( كمادة صلبة. ‎ppm 1.29-1.23 (m, 1H) 1.49 (s, 9H) 1.57-1.69 (m, 1H)‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎(m, 1H) 2.40-2.53 (m, 1H) 7.18 (d, /=8 Hz, 2H) 7.57 (d, J=8 Hz, 2H)‏ 1.83-1.96 المركب الوسيط ‎trans-2-(4-bromophenyl)cyclopropyl)methanol : ١١‏ 0 م مج م ‎Br ١‏
‎١77 -‏ تمت إضافة محلول من ‎81١ ( diethyl zinc‏ ء 195 ‎de‏ 215 مللي مول) في ‎hexane‏ ‏قارورة مجففة باللهب مستديرة القاعدة ذات ثلاث رقبات تحتوي على £00 مل من ‎DCM‏ تحت ‎nitrogen‏ تم تبريد المحلول الناتج إلى صفر = م. تمت إضافة ‎(Je 0) TFA‏ 15 مللي ‎(Use‏ ‏ببطء إلى محلول ‎Saal! diethylzine‏ بعد اكتمال الإضافة؛ تم تقليب الخليط الناتج لمدة ‎Ye‏ دقيقة. © تمت إضافة محلول من .1121© ‎TY)‏ مل؛ 15 مللي مول) في 00 مل من ‎DCM‏ إلى الخليط. بعد ‎٠١‏ دقيقة أخرى من التقليبء تمت إضافة محلول من ‎3-(4-bromophenyl)prop-2-en-1-0l‏ (1ر41/ جم؛ ‎TAY,‏ مللي ‎(Use‏ في £01 مل من ‎DCM‏ بعد اكتمال الإضافة؛ تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ساعتين. تم إخماد مادة التفاعل الزائدة بإضافة ‎50٠0‏ مل من ‎١‏ مولار 1101 ببطء. تم فصل الطبقة المائية العلوية واستخلاصها باستخدام ‎٠٠١‏ مل من 0014. تم ‎٠‏ غسيل المستخلصات العضوية المجمعة باستخدام ‎dia 5٠5٠0‏ من خليط من 1011,01 مشبع و ‎1١ JNH,OH‏ حجم / ‎(aaa‏ وتم تجفيفها باستخدام ,14850» وتم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الخام بكروماتوجراف العمود الوميضي (سيليكاء ‎«(iY vEtOAc/ heptane‏ للحصول على ‎776,١‏ جم من المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة ‎AY,0)‏ 7). ‎ppm 0.90-1.00 (m, 2H) 1.36-1.48 (m, 1H) 1.75-1.85 (m,‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3)‏ ‎.1H) 3.62 (t, J=6 Hz, 2H) 6.95 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.38 (d, /=8.5 Hz, 2H) Yo‏ المركب الوسيط ‎trans-4-(2-(hydroxymethyl)cyclopropyl)benzonitrile : VY‏ 7
‎١77 -‏ ثم ملء قارورة مستديرة القاعدة باستخدام المركب الوسيط ‎ca Yu, ) ١١‏ ¢£ مللي مول)؛ ‎VEY ) potassium hexacyanferrate (I) trihydrate ٠ (Ja ٠١١ © ) dimethylacetamide‏ جم ‎YY‏ ‏مللي ‎p21.) palladium (11) acetate «(ds‏ 7,7 مللي ‎can ),T) DABCO «(Use‏ €,£ مللي مول)؛ و ‎aa 7 ( sodium carbonate‏ ؛؛ ‎Ale‏ مول) ‎٠.‏ ثم تسخين الخليط الناتج إلى ‎No.‏ > © تحت ‎nitrogen‏ لمدة ‎VV‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم ترشيحه من خلال لبادة من جل السيليكا. تم غسيل اللبادة باستخدام ‎(Je ٠٠١( EtOAc‏ . تم تخفيف الرشيح وناتج الغسيل بالمزيد من 50086 )+ ‎Yo‏ مل)؛ وتم الغسيل بمحلول ملحي )¥ ‎٠٠١١#‏ مل)؛ وتم التجفيف باستخدام ‎<MgSOy‏ وتم الترشيح والتركيز تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام بكروماتوجراف العمود (سيليكا « ‎)٠: 49MeOH / DCM‏ للحصول على ‎٠١#‏ جم من المركب ‎Vo‏ الوارد في العنوان )00 7( ا ‎NMR (400 MHz, CDCl3) 6 ppm! | 1.00-1.15 (m, 2H) 1.47-1.58 (m, 1H) 1.88-1.94‏ يرا ‎(m, 1H) 3.56-3.76 (m, 2H) 7.15 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2H).‏ المركب الوسيط ‎١١‏ (الطريقة الأولى) ‎trans-2-(4-cyanophenyl)cyclopropanecarboxylic acid‏ ‎OH‏ ,~ ‎r‏ ‏0 _ ه ‎N = ١‏ تمت إذابة المركب الوسيط ‎١١,7( ١١‏ جم؛ ‎TEY‏ مللي مول) في ‎٠٠١( acetone‏ مل). تم تبريد المحلول إلى ‎٠١-‏ م. تمت إضافة ‎sale‏ تفاعل ‎Jones‏ )10 مل) على مدى ‎T+‏ دقيقة. بعد اكتمال ‎YY1A‏
١50 . (Js Yoo ) 2-propanol ‏لإضافة؛ تمت تدفئة التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ثم تم إخماده بإضافة‎ (Ja ٠٠١( EtOAC ‏تم تخفيف الخليط الناتج باستخدام‎ ‏دقيقة أخرى. تم ترشيح الخليط وتم تركيز‎ 9١ ad ‏وتم الاستمرار في التقليب‎ MgSO, ‏تمت إضافة‎ ‏مل)؛ وتم غسيلها‎ ٠٠١( 00/6 ‏إذابة المادة المتبقية في‎ sale) ‏الرشيح تحت ضغط مخفض. تمت‎ ‏وتم ترشيحها وتركيزها تحت ضغط‎ MgSO; ‏وتم تجفيفها باستخدام‎ cole ‏مل‎ VO XY ‏باستخدام‎ 0 ‏مل) للحصول على 7 جم من المركب‎ ٠ ) EtOAc ‏منخفض. تمت تنقية الخام بالسحن باستخدام‎ ‏كمادة صلبة.‎ 0 ¢ 9 gad) ‏الوارد في‎ '"H NMR (400 MHz, DMSO-dg) § ppm’ | 1.39-1.46 (m, 1H) 1.47-1.55 (m, 1H) 1.90- .1.98 (m, 1H) 2.45-2.55 (m, 1H) 7.38 (d, J/=8.2 Hz, 2H) 7.73 (d, J=8.2 Hz, 2H)
YY ‏جم من و00 في‎ Y1,V ‏بإذابة‎ Jones ‏التفاعل 85 : تم تحضير مادة التفاعل‎ sale ‏تحضير‎ ٠ ‏مل بالماء.‎ ٠٠١ ‏مل من 11:50 مركزة وتخفيف الخليط إلى‎ ‏(الطريقة الثانية)‎ ٠ ‏المركب الوسيط‎ trans-2-(4-cyanophenyl)cyclopropanecarboxylic acid a _ 0
N = ‏مل). تمت إضافة‎ © 5( MeOH ‏لخبلا مللي مول) في‎ Ca ١١ 1) Yo ‏تمت إذابة المركب الوسيط‎ Yo ‏وتم تسخين الخليط الناتج عند‎ (Ja Vr) ‏مللي مول) في الماء‎ ١7,١ can 0,Y) NaOH ‏محلول من‎ ‏حي‎
أ ‎Vo‏ م لمدة ؛ ساعات. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز الخليط إلى ثلث حجمه وتم تخفيفه بإضافة ‎٠‏ © مل من 0,+ مولار ‎NaOH‏ ‏تم غسيل الخليط الناتج باستخدام ‎YO XY‏ مل من ‎.MTBE‏ تم فصل الطبقة المائية وتم إكسابها الخاصية الحمضية بإضافة ‎HCI‏ مركز حتى الرقم الهيدروجيني ‎.١ pH‏ © تم استخلاص الطور الماني الذي تم إكسابه الخاصية الحمضية باستخدام ¥ ‎x‏ .ه مل من ‎EtOAc‏ تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمعة باستخدام ‎(MgSO,‏ وتم ترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. تمت تنقية الخام بكروماتوجراف الوميض (سيليكا» 0014 : ‎N49: YMeOH‏ 0 ‎(Ver‏ للحصول على ‎7,١‏ جم من المركب الوارد في العنوان )47,8( كمادة صلبة. ‎'H NMR (400 MHz, CDCl;) 6 ppm 1.37-1.46 (m, 1H) 1.47-1.55 (m, 1H) 1.87-1.98 (m,‏ ‎.1H) 2.43-2.49 (m, 1H) 7.38 (d, J=8 Hz, 2H) 7.74 (d, J=8 Hz, 2H) 12.43 (s, 1H) Ye‏ المركب الوسيط ‎VE‏ ‎trans-2-(4-carbamoylphenyl)cyclopropanecarboxylic acid‏ 0 ان ‎“OH‏ ‘ ‎NH,‏ 07
‎١971 -‏ تمت إذابة المركب الوسيط ‎١١‏ ( 4 جم ‎Ae ١876‏ مول) في ‎tBUOH‏ )+9 مل). تمت إضافة ‎KOH‏ مطحون ) ‎9,٠٠‏ جم « 8 مللي مول ( 6 وتم تسخين خليط التفاعل إلى ‎a SAA‏ طوال الليل؛ وتم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة وتم تركيزه تحت ضغط مخفض. تمت إعادة إذابة المادة المتبقية في ماء وتم غسلها باستخدام ‎LEtOAC‏ تم تحميض الطور المائي © إلى الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ؛- باستخدام ‎١‏ مولار ‎HCI‏ تم ترشيح الراسب وتجفيفه تحت التفريغ للحصول على ما جم من المركب الوارد في العنوان ) ‎AY‏ %( كمادة صلبة. ثم استخدام المنتج في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) § ppm 1.42 (ddd, J=8.50, 6.35, 4.69 Hz, 1H) 1.55-1.62‏ ‎(m, 1H) 1.91 (ddd, J=8.50, 5.37, 4.10 Hz, 1H) 2.52 (ddd, J=9.18, 6.25, 4.10 Hz, 1H)‏ ‎(m, 2H) 7.76-7.83 (m, 2H); MS m/z 206.22 [M+H]" (ES+). ٠١‏ 7.20-7.26 المركب الوسيط ‎Vo‏ ‎(R)-tert-butyl 4-(trans-2-(4-carbamoylphenyl)cyclopropanecarbonyl)-3-‏ ‎methylpiperazine-1-carboxylate‏ ‎Q =‏ ‎WL 0‏ ملا ‎TY‏ ِْ 0 ‎"NH,‏ 07 9 تمت إذابة المركب الوسيط ‎cane £00) VE‏ 7,19 مللي مول) في ‎(de Yo) DMF‏ تمت إضافة ‎cde), £4) DIPEA‏ 1,54 مللي مول)؛ متبوعاً ب 11087 )£££ ‎cana‏ 3,79 مللي مول)؛ ‎JEDC‏ )1 مجم ‎Ya‏ 1 مللي مول) والمركب الوسيط ‎ovy ) Y‏ مجم ‎y , Yo‏ مللي مول) . ثم تقليب
‎١9 ~‏ : خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين؛ وتم تركيزه تحت ضغط مخفض» ‎Cay‏ إعادة إذابته في ‎«EtOAc‏ وتم غسيله باستخدام ١مولار ‎NaHCO; 5 HCL‏ مشبعة؛ وتم تجفيفه باستخدام ‎MESO‏ وتم ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على المركب الوارد في العنوان كمادة صلبة. تم استخدام المنتج الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية. "[84711] 388.34 ‎MS m/z‏ ‎(ESI) °‏ المركب الوسيط ‎١"‏ ‎(S)-tert-butyl 4-(trans-2-(4-carbamoylphenyl)cyclopropanecarbonyl)-3-‏ ‎methylpiperazine-1-carboxylate‏ ‏0 ‏1 ‎NY‏ _ 4 ‎NH,‏ 0
‎٠‏ تمت إذابة المركب الوسيط ‎VE‏ )£00 مجمء 7,19 مللي مول) في ‎Yo) DMF‏ مل). تمت إضافة ‎٠١٠ £9) DIPEA‏ مل» 1,98 مللي مول)؛ متبوعة ب 110131 (؛ ؛ مجم 7,79 مللي مول)؛ ‎cana 17١0©‏ 7,71 مللي مول) والمركب الوسيط ‎cane 0YV) ١‏ 7,17 مللي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ وتم تركيزه تحت ضغط مخفض؛ وتمت إعادة إذابته في 0/60المغسول باستخدام ١مولار‏ ا110 و ‎NaHCO3‏ مشبعة؛ وتم تجفيفه باستخدام ‎(MgSO,‏ وتم ‎V0‏ ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على المركب الوارد في العنوان كصمغ. تم استخدام
‏المنتج الخام في الخطوة التالية دون مزيد من التنقية.(851) [11+11] 388.31 ‎MS m/z‏
‏ضف
١١7/8 -
VY ‏المركب الوسيط‎ (R)-tert-butyl 4-(trans-2-(4-carbamoylphenyl)cyclopropanecarbonyl)-3-ethylpiperazine- 1-carboxylate 0 ‎XA‏ ‏له ‎LN‏ ‏1 4 ‎"NH,‏ 07 © تمت إذابة المركب الوسيط ‎VET cama ٠ ( VE‏ مللي مول) في ‎YO) DMF‏ مل). تمت إضافة ‎«Ja +, V1) DIPEA‏ 5,79 مللي مول)؛ متبوعة ب 11087 ‎7,١9 cane YT)‏ مللي مول)؛ ‎7,٠9 cana ٠ JEDC‏ مللي مول) و ‎YY) (R)-tert-butyl 3-ethylpiperazine-1-carboxylate‏ مجم؛ © مللي مول). .تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين» وتم تركيزه تحت ضغط مخفض؛ وتمت ‎sale)‏ إذابته ‎٠‏ في ‎«DCM‏ وتم غسله باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبعة؛ وتم تجفيفه باستخدام 1818507 وتم ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام باستخدام ‎HPLC UV‏ تحضيري بالطريقة الطويلة ذات التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني ‎pH‏ المرتفع (الطور المتحرك: 750-30 ب؛ أ: 0يللمع ‎٠١‏ مللي مولار 1411/00 و 70,7175 111,011 ‎cans / aaa‏ ب: ‎(CH3CN‏ التشغيل لمدة ‎٠‏ دقيقة) باستخدام ‎1٠١75. (XBridge Prep C18 OBD‏ مم ‎٠١‏ ميكرو مترء عمود ‎Waters‏ ‎٠‏ في الطور ‎cused)‏ للحصول على 70؛ مجم من المركب الوارد في العنوان ‎(A+)‏ كمادة صلبة بلورية بيضاء.
١795 - 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 0.72 (t, J=7.42 Hz, 1H) 0.84-1.00 (m, 2H) 1.34- 1.44 (m, 1H) 1.46 (s, 9H) 1.50-1.80 (m, 3H) 2.24-2.58 (m, 2H) 2.97 (br. s., 3H) 3.92- 4.11 (m, 2.5H) 4.11-4.27 (m, 0.5H) 4.28-4.39 (m, 0.5H) 4.43-4.56 (m, 0.5H) 7.2 1-7.30 .(m, 2H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2H); MS m/z 402.33 [M+H]" (ESI)
VA ‏المركب الوسيط‎ © (S)-tert-butyl 4-(trans-2-(4-carbamoylphenyl)cyclopropanecarbonyl)-3-ethylpiperazine- 1-carboxylate : wa N ad 0 07 "NH, تمت إذابة المركب الوسيط ‎٠4‏ في ‎V0) DMF‏ مل). تمت إضافة ‎DIPEA‏ (17لار؛ ‎«Je‏ 2,79 ‎٠‏ مللي مول)؛ متبوعاً ب 11087 (197 ‎cane‏ 7,19 مللي مول)؛ ‎cane £74) EDC‏ 7,19 مللي ‎Ale ٠,759 cana TV) (S)-tert-butyl 3-ethylpiperazine-1-carboxylate s (Use‏ مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎Bad‏ ١ساعتين؛‏ وتم تركيزه تحت ضغط مخفضء وتمت ‎sale)‏ ‏إذابته في ‎«DCM‏ وتم غسله باستخدام ‎NaHCO;‏ مشبعة ‎Pp)‏ تجفيفه باستخدام بوقع]ل وثم ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام باستخدام ‎HPLC UV‏ تحضيري ‎75 .-١ ‏المرتفع (الطور المتحرك:‎ pH ‏بالطريقة الطويلة ذات التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني‎ Ve ‏011:014؛ التشغيل‎ :8 «ana / ‏مللي مولار 1411400و 7775, 0 7 1111011 حجم‎ ٠١ ‏ب؛ أ:11:0 مع‎ ‏فص
١86 — ‏ميكرو مترء؛ عمود‎ ٠١ ‏مم‎ 150750 (XBridge Prep C18 030 ‏دقيقة) باستخدام‎ ٠٠ ‏لمدة‎ ‎VV) ‏في الطور المعكوس؛ للحصول على 490 مجم من المركب الوارد في العنوان‎ 35 ‏كمادة صلبة بلورية بيضاء.‎ (7 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 0.72 (t, J= 7.42 Hz, 1H) 0.82-.01 (m, 2H) 1.34- 1.42 (m, 1H) 1.45 (s, 9 H) 1.50-1.79 (m, 3H) 2.25-2.50 (m, 2H) 2.73-3.20 (m, 3H) 3.91- © 4.11 (m, 2.5H) 4.19 (br. s., 0.5H) 4.33 (br. s., 0.5H) 4.50 (br. s., 0.5 H) 7.19-7.34 (m, 2H) 7.81 (d, J=8.59 Hz, 2H); MS m/z 402.32 [M+H]" (ES}) ١5 ‏المركب الوسيط‎ t tert-butyl 4-(trans-2-(4-carbamoylphenyl)cyclopropanecarbonyl)-3,3- dimethylpiperazine-1-carboxylate ٠١ 0 1x _ “OY 0 0 NH, ‏مل ديه‎ ٠,١ YY) DIPEA ‏مل). تمت إضافة‎ ¥ +) DMF ‏في‎ ١4 ‏تمت إذابة المركب الوسيط‎ ‏مللي‎ 7,17 ane 011) EDC (Use ‏مللي‎ 1,97 cana T40) 11087 ‏مللي مول)؛ متبوعاً ب‎ ‏مللي مول). تم‎ 7,7 4 cana ©AY) Tert-butyl 3,3-dimethylpiperazine-1-carboxylate ‏مول) و‎ ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ وتم تركيزه تحت ضغط مخفض؛ وتمت‎ ٠ ‏مشبعة؛ وتم تجفيفه‎ NaHCOs 5 HCI رالوم١ ‏وتم غسيله باستخدام‎ (DCM ‏إذابته في‎ sale)
— VAY - ‏الخام‎ sal all ‏وتم ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تمت تنقية‎ «MgSO, ‏باستخدام‎ ‎PH ‏تحضيري بالطريقة الطويلة ذات التدرج الخفيف والرقم الهيدروجيني‎ HPLC UV ‏باستخدام‎ ‎NH,OH/ * ١5و ‏مولار و11)00ل1‎ le ٠٠١ ‏مع‎ 10: i ‏ب؟؛‎ JA ‏المرتفع (الطور المتحرك: يه‎ «<XBridge Prep C18 OBD ‏دقيقة) باستخدام‎ Ve ‏التشغيل لمدة‎ «CH;CN: B ‏حجم | حجم؛‎ ‏مجم من‎ 1١ ‏ذي الطور المعكوس ‘ للحصول على‎ Waters ‏عمود‎ Je ‏ميكرو‎ ٠١ ‏مم‎ 46 5 ‏المركب الوارد في العنوان )07,71 7( كمادة صلبة.‎ "H NMR (400 MHz, CDCl;) 6 ppm 1.22-1.35 (m, 1H) 1.38-1.55 (m, 9H) 1.71 (br. s., 1H) 1.94 (br. s., 1H) 2.47 (br. s., 1H) 2.88 (s, 3H) 2.96 (s, 3H) 3.32-3.59 (m, 4H) 3.65- 3.85 (m, 2H) 5.77 (br. s., 1H) 6.16 (br. s., 1H) 7.17 (d, ‏حل‎ 8.20 Hz, 2H) 7.75 (d, J=8.20 .Hz, 2H); MS m/z 402.21 [M+H]" (ESI) ٠١ : ٠١0 ‏المركب الوسيط‎ 4-(trans-2-((R)-2-methylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)benzamide 0 =
A ow N N
LAH
07 "NH, ‏تمت‎ (Je Voy) DOM ‏مللي مول) في‎ 7,14 came AER) ١١ ‏تمت إذابة المركب الوسيط‎ ‏دقيقة. تم تبخير‎ "١ ‏مل) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 5,٠ +) TFA ‏إضافة‎ YO
١87 - ‏المواد المتطايرة تحت ضغط مخفض للحصول على صمغ أصفر . تم استخدام المادة الخام في‎ ‏الخطوة التالية بدون تنقية.‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 1.33 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.37-1.52 (m, 3 H) 1.65 (br.s., 1H) 2.26-2.39 (m, 1H) 2.51 (br. s., 1H) 3.11 (br. s., 1H) 3.21-3.45 (m, 4H) 7.27 (d, /=8.20 Hz, 2H) 7.81 (d, /=8.20 Hz, 2H) © 7١ ‏المركب الوسيط‎ 4-(trans-2-((S)-2-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide 0 ‏ض‎ 1
A Ld 0” "NH, ‏تمت إضافة‎ (de ٠١( DCM ‏مول) تمت إذابة في‎ (AL 7,٠9 ‏مجم؛‎ 449( ١١ ‏المركب الوسيط‎ ‏دقيقة. ثم تبخير المواد‎ ١ ‏تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ag (Ja 5,6 JTFA ٠ ‏المتطايرة تحت ضغط مخفض للحصول على صمغ أصفر . تم استخدام المادة الخام في الخطوة‎ ‏التالية بدون تنقية.‎ 'H NMR (400 MHz, ‏رصميص‎ 6 ppm 1.28-1.37 (m, 3H) 1.37-1.52 (m, 3 H) 1.65 (br. s., 1H) 2.28-2.39 (m, 1H) 2.51 (br. s., 1H) 3.10 (br. s., 1H) 3.38 (m, 4H) 7.27 (d, 0 .Hz, 2H) 7.81 (d, J=8.20 Hz, 2H) \o
YY1A
‎VAY -‏ — المركب الوسيط ‎YY‏ ‎4-(trans-2-((R)-2-ethylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzam ide‏ ‎iL‏ ‎N a‏ يي ‎NH‏ .أ ‎"NH,‏ 07 تمت إذابة المركب الوسيط ‎١١١ pant 20 ( ١١7‏ مللي مول) في ‎DCM‏ )© مل). تمت إضافة ‎TFA‏ ‎٠ ) ©‏ مل) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة. تم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط مخفض للحصول على صمغ أصفر. تم استخدام المادة الخام في الخطوة التالية بدون تنقية. ‎[ppm 0.68-0.84 (m, 1.5H) 0.85-1.05 (m, 3 SH) 1.39-‏ اة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎(m, 1.5H) 1.66-1.80 (m, 0.5H) 2.26-2.50 (m, 2H) 3.01-3.11 (m, 1H) 3.32-3.43 (m,‏ 1.50 ‎4H) 4.43-4.82 (m, 2H) 7.21-7.31 (m, 2H) 7.77-7.86 (m, 2H). Ye‏ المركب الوسيط ‎VY‏ ‎4-(trans-2-((S)-2-ethylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide‏ ‎YY1A‏
‎١85 —‏ 1 ام ‎(nw‏ ض ‎"NH,‏ ك0 المركب الوسيط ‎YA‏ ) 1 مجي ‎٠,١٠‏ مللي مول) تمت إذابة في ‎DCM‏ (5 مل). تمت إضافة معو .0 ‎Y,‏ مل) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط مخفض للحصول على صمغ أصفر. تم استخدام المادة الخام 2 في ‎J‏ لخطوة التالية بدون تنقية. ‎ppm 0.68-0.85 (m, 1.5H) 0.85-1.09 (m, 3 SH) 1.44‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎(ddd, J=8.20, 6.45, 4.49 Hz, 1.5H) 1.67-1.81 (m, 0.5H) 2.26-2.50 (m, 2 H) 3.01-3.15 (m,‏ ‎1H) 3.32-3.43 (m, 4H) 4.45-4.84 (m, 2H) 7.17-7.34 (m, 2H) 7.81 (d, J=8.59 Hz, 2H)‏ المركب الوسيط ‎Yi‏ ‎4-(trans-2-(2,2-dimethylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl)benzam ide ٠‏ ‎I‏ ‏8 ‎Pr‏ ض ‎NH,‏ 0 تمت إذابة المركب الوسيط 19 ) ‎aaa TAY‏ حت مللي مول) في ‎DCM‏ (لا مل) ‎٠.‏ تمت إضافةمر[]
‎YAO —‏ — (0 1.5 مل) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎٠ sad‏ دقيقة. تم تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط مخفض للحصول على صمغ أصفر . تم استخدام المادة الخام في الخكوة التالية بدون تنقية. ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 1.38 (ddd, /=8.40, 6.25, 4.49 Hz, 1H) 1.50-1.63‏ ‎(m, TH) 2.21-2.28 (m, 1H) 2.43 (ddd, J=9.08, 6.15, 4.30 Hz, 1H) 2.86 (s, 3H) 3.00 (s, °‏ ‎3H) 3.19 (s, 2H) 3.37 (t, J=5.66 Hz, 2H) 3.90 (q, 7 Hz, 2H) 7.26 (d, J=8.20 Hz,‏ ‎2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H); MS m/z 302.28 [M+H]" (ESI).‏ المركب الوسيط ‎Yo‏ ‎(E)-methyl 3-(3-cyanophenyl)acrylate‏
‎I Ny‏ ‎Yo‏ 0 تمت إذابة ‎١١,79 can ٠ ,AY) Methyl 2-(dimethoxyphosphoryljacetate‏ مللي مول) في ‎THF‏ )++ مل) ‎٠‏ تمت إضافة ‎١١5,74 can £,0A) Sodium hydride‏ مللي مول) في ‎hal‏ ‏صغيرة. تمت إضافة ‎٠ ( 3-formylbenzonitrile‏ جم؛ ‎7,7١‏ مللي مول) مذاباً في ‎5٠‏ مل من وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل بال ‎heptane Yo‏ « وتم غسيله باستخدام ‎HO‏ وتم تجفيفه باستخدام ‎alge sodium sulfate‏ ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض. تم سحن المادة الصلبة الناتجة في ‎heptane‏ ؛ وتم ترشيحهاء؛ وتم غسيلها بال ‎heptane‏ وتجفيفها تحت التفريغ؛ للحصول على ‎١,776‏ جم من المركب الوارد في العنوان (97 7) كمسحوق أبيض.
‎VAT —‏ — ‎'H NMR (400 MHz, CDCI) 8 ppm 3.83 (s, 3H) 6.50 (d, J=16.02 Hz, 1H) 7.52 (t,‏ ‎J=7.81 Hz, 1 H) 7.61-7.84 (m, 4H)‏ المركب الوسيط ‎Trans-methyl 2-(3-cyanophenyl)cyclopropanecarboxylate ١76‏ 0 ‎A‏ ‎"CN‏ : © تمت إذابة ‎Y) Trimethylsulfoxonium iodide‏ 7 جم ‎١,77‏ مللي مول) في ‎٠ ) DMSO‏ مل) . تمت إضافة ‎١١ oA) potassium tert-butoxide‏ جمء ‎١5,77‏ مللي مول) وتم تسخين الخليط حتى الذوبان الكامل. تمت إضافة المركب الوسيط ‎٠١7 يجا,١( Yo‏ مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ وتم تركيزه تحت ضغط مخفض» وتم تخفيفه باستخدام ‎EtOAc‏ وغسيله باستخدام ‎ads «H,O‏ تجفيفه باستخدامي1,1650 وتم ترشيحه وتركيزه ‎٠‏ تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة الخام باستخدام سيليكا جل بواسطة ‎MPLC‏ باستخدام صفر ‎MeOH 7 0‏ في 0014 للحصول على 7/7/1 جم من المركب الوارد في العنوان (73,91 #) كمادة صلبة. ‎ppm 1.34 (ddd, J=8.50, 6.35, 4.69 Hz, 1H) 1.63-1.72 (m,‏ 8 ولص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎1H) 1.93 (ddd, J=8.50, 5.37, 4.10 Hz, 1H) 2.56 (ddd, J= 9.28, 6.35, 4.30 Hz, 1H) 3.74 (5,‏ ‎3H) 7.32-7.44 (m, 3H) 7.48-7.54 (m, 1H); MS m/z 201.92 [M+H]" (ESI). Vo‏ المركب ‎trans-2-(3-carbamoylphenyl)cyclopropanecarboxylic acid YV Jamu sll‏ ‎FYTA‏
‎VAY -‏ — 1 ‎“Sop‏ ‎NH,‏ . ( 0 تمت إذابة المركب الوسيط ‎VAT cane VV) ( YT‏ مللي مول) في 150011 ‎Av)‏ مل). تمت إضافة ‎KOH‏ مطحون ( ‎٠٠5‏ جم ‎١9176‏ مللي مول ( وتم تسخين خليط التفا عل إلى ‎at Ve‏ طوال الليل. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح المادة الصلبة التي تكونت وتمت إذابتها © .في 11:0. تم تحميض الطور المائي إلى الرقم الهيدروجيني ‎¥=Y pH‏ باستخدام ¥ مولار ‎HCL‏ تم ترشيح الراسب الذي تكون وتم تجفيفه تحت التفريغ للحصول على ‎48١‏ مجم من المركب الوارد في العنوان (761.7 7#) كمادة صلبة. ‎ppm 1.43 (ddd, /=8.40, 6.45, 4.69 Hz, 1H) 1.52-1.62‏ ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎(m, 1H) 1.85-1.95 (m, 1H) 2.53 (ddd, J=9.18, 6.45, 4.30 Hz, 1H) 7.31-7.44 (m, 2H) 7.64‏ ‎(t, J=1.76 Hz, 1H) 7.71 (ddd, J=7.23, 1.95, 1.76 Hz, 1H); MS m/z 205.91 [M+H] ١‏ ‎(ESD)‏ ‏المركب الوسيط ‎YA‏ ‎(R)-tert-butyl 4-(trans-2-(3-carbamoylphenyl)cyclopropanecarbonyl)-3-‏ ‎methylpiperazine-1-carboxylate‏ ‎YY1A‏
١/8 0 = ‏ليا‎ ‎_ N 0 0 ‏ا‎ ‎0 ‎NH, ‎0 ‏تمت إضافة‎ (Je ٠١( DMF ‏مللي مول) في‎ ١,94 cane ١١١( VY ‏تمت إذابة المركب الوسيط‎
EDC «(Use ‏مللي‎ + A+ cane) +9) 11087 ‏مللي مول)؛ متبوعاً ب‎ ١,1 «Ja +, YAY) DIPEA ‏مللي مول). تم تقليب خليط‎ ١,14 ‏مجم؛‎ VTA) © ‏مللي مول) والمركب الوسيط‎ + A+ cae) 0) ‏إذابته في‎ dale} ‏وتمت‎ ladda ‏التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ وتم تركيزه تحت ضغط‎ © (MgSO; ‏وتم تجفيفه باستخدام‎ daria NaHCO; sHCI ‏مولار‎ ١ ‏وتم غسيله باستخدام‎ (EtOAc ‏مجم من المركب الوارد في العنوان‎ ١١7 ‏وتم ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على‎ ‏كمادة صلبة صمغية برتقالية اللون. تم استخدام المنتج الخام في الخطوة التالية دون‎ (Z LY)
MS m/z 388.27 [M+H]" (ESI) ‏مزيد من التنقية.‎ 74 ‏المركب الوسيط‎ ٠ (S)-tert-butyl 4-(trans-2-(3-carbamoylphenyl)cyclopropanecarbonyl)-3- methylpiperazine-1-carboxylate ‏حي‎
١/850 0 0 RS N ‏ص‎ ‎0 ‎NH, ‎0 ‏مل). تمت‎ ٠١( DMF ‏مللي مول) في‎ +08 pan ٠ ( YY ‏تمت إذابة المركب الوسيط‎ (Use ‏مللي‎ + A+ ana) +3) 11087 ‏مللي مول)؛ متبوعاً ب‎ 1,31 «e+, YAY) DIPEA ‏إضافة‎ ‏مجم؛ 14 مللي مول). تم تقليب‎ VY 4) + ‏مول) والمركب الوسيط‎ Ale ١86 ‏مجم؛‎ ٠٠4 JEDC sale) ‏خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ وتم تركيزه تحت ضغط مخفض» وتمت‎ © ‏مشبعة؛ وتم تجفيفه باستخدام‎ NaHCO; 5 HC ‏مولار‎ ١ ‏وتم غسيله باستخدام‎ (EtOAc ‏إذابته في‎ ‏بقعأ ‘ وثم ترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على 77" مجم من المركب الوارد في‎ ‏كمادة صلبة صمغية برتقالية اللون . تم استخدام المنتج الخام في الخطوة التالية‎ 0 TEV) ‏العنوان‎ ‎. MS m/z 388.27 ]14711[ (ESI) ‏دون مزيد من التنقية.‎ 7١ ‏المركب الوسيط‎ ٠ 3-(trans-2-((R)-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide
T=
SAA
‏شأ‎ ‎NH, ‎0 ‏تمت‎ (Je ¥,0) DCM ‏مللي مول) في‎ ١.75 cpa ١ Yo) YA ‏تمت إذابة المركب الوسيط‎ ‏لض‎
— Ya. ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0,£ ساعات. تم‎ (Je V,Yo) TFA ‏إضافة‎ ‏صلبة صمغية بلون برتقالي داكن.‎ sale ‏تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط مخفض للحصول على‎ : ‏تم استخدام المادة الخام في الخطوة التالية بدون تنقية.‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) ‏ة‎ ppm 1.23-1.49 (m, 5H) 1.61 (br. s., 1H) 2.31 (dq,
J=8.74,4.51 Hz, 1H) 2.51 (br. s., 1H) 2.86 (s, 1H) 3.00 (s, 1H) 3.02 -3.30 (m, 2H) 3.33- © 3.43 (m, 2H) 7.39 (d, J=4.69 Hz, 2H) 7.65 (s, 1H) 7.71 (t, J/=3.71 Hz, 1 H) ؟١ ‏المركب الوسيط‎ 3-(trans-2-((S)-2-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl)benzamide 0
AA
‏الأ‎ ‎NH, ‎0 ‏مل). ثمت‎ Y, °) DCM ‏مللي مول) في‎ Ve ‏مجمء؛‎ ١١ ) Yq ‏تنمت إذابة المركب الوسيط‎ Yo ‏؛ ساعات. تم‎ sad ‏وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة‎ (Je ٠١" ©) TFA ‏إضافة‎ ‏تبخير المواد المتطايرة تحت ضغط مخفض للحصول على مادة صلبة صمغية بلون برتقالي داكن.‎ ‏تم استخدام المادة الخام في الخطوة التالية بدون تنقية.‎ 'H NMR (400 MHz, CD;0D) 6 ppm 1.22-1.52 (m, 5H) 1.62 (br. s., 1H) 2.25-2.36 (m, 1H) 2.51 (br. s., 1H) 2.86 (s, 1H) 3.00 (s, 1H) 3.05-3.30 (m, 3H) 3.34-3.44 (m, 1H) 7.39 Vo (d, J=4.69 Hz, 2H) 7.65 (s, 1H) 7.67-7.75 (m, 1H). (R)-1-Cyclobutyl-3-methylpiperazine x 21101 YY ‏المركب الوسيط‎
‎١51 -‏ - درم أ ب“ ‎x 2110‏
‏تمت إذابة ‎VV) an YOu) (R)-Boc-2-methylpiperazine‏ مول» 254 وزن/ ‎(Gs‏ وهو متوفر تجارياً من ‎BtOH (Lanzhou Boc Chemical Co.‏ (*, ؟لتر) عند ومن ‎٠١‏ 5 م. تمت إضافة ‎٠77( acetic acid‏ لتر) ‎dada‏ واحدة متبوعاً بإضافة ‎«ax YA) cyclobutanone‏ اذ © مول). تم شطف وعاء الملء باستخدام 21011 ‎(Je Yoo)‏ وترك المحلول الأصفر الفاتح للتقليب عند ».وما = ‎Yo‏ 5 م لمدة ساعة. تمت إضافة ‎V, EA can 91/( NaBH(OAC);‏ مول» 58 7 وزن/ وزن) على ‎٠١‏ جزء على مدى ‎95٠0‏ دقيقة. تم استخدام 8011 ‎(Je VE)‏ للشطف. ترك خليط التفاعل للتقليب لمدة ساعتين. تم تحليل عينة باستخدام ‎GC‏ بواسطة عمود ‎HP-5MS‏ (بطول ‎Yo‏ م؛
‏قطر داخلي ‎cae», TY‏ غشاء ‎Seer, OF‏ 9 متر) بطريقة تدرج (؟ دقيقة عند ‎6١0‏ 5 م؛ متبوعة ب ‎Yo‏
‎٠‏ © م/ دقيقة على مدى 8 دقائق ثم دقيقتان عند 7760 5 م). درجة حرارة المدخل الأمامي ج5700 م باستخدام ‎He‏ كغاز ودرجة حرارة كاشف = ‎Veo‏ 5 م. تمت ‎Alia)‏ المزيد من ‎٠١( NaBH(OAGC);‏
‏جم؛ ‎١٠5‏ مول) لإتمام التفاعل خلال ساعة واحدة. تم تبريد خليط التفاعل إلى .م.م = صفر 6 م
‏قبل الإخماد باستخدام © مولار ‎NaOH‏ )0,0 لتر). تم تقطير ‎EtOH‏ تحت التفريغ عند وروي = ‎5٠‏
‏6 م. تم استخلاص طور 11.0 ‎toluene‏ )2,0 لتر) عند ...من ‎٠ ١<‏ 3 م. تم دمج الطور العضوي
‎298 ‏مول‎ ٠67 can ٠٠١( (R)-Boc-2-methylpiperazine ‏باستخدام‎ ead) ‏مع لطخة ثانية؛ وتم‎ VO ‏م إلى حوالي ؟‎ 48 © ٠ = ‏وزن/ وزن). تم تركيز الأطوار العضوية المجمعة تحت التفريغ عند .وين‎ ‏الذي تم الحصول عليه مع المركب الوسيط عند © 5 م لأيام‎ toluene ‏لتر. يمكن تخزين محلول‎ ‏م؛ وتمت‎ 5 ٠١# ‏عند .وين‎ (LAY) 2-propanol ‏باستخدام‎ toluene ‏عديدة. تم تخفيف محلول‎ ‏لتر)‎ Y) 2-propanol ‏مخففاً في‎ (sel edge 1,7١ ‏لترء؛‎ V+) 2-propanol ‏في‎ HCI ‏إضافة‎
‎١7 -‏ على مدى ‎5١‏ دقيقة. تم تسخين محلول التفاعل إلى ‎tage‏ </ء + ‎a‏ تمت إضافة ‎AHCI‏ -2 ‎1,١7( propanol‏ لثرء ؟لا,١‏ مولء؛ أمولار) مخففاً في ‎(AY) 2-propanol‏ على مدى ساعتين عند ورا 1 حثم. تم الاحتفاظ بمحلول التفاعل عند ‎EAS fag‏ 2 م لثلاث ساعات أخرى ؟ قبل التبريد إلى ‎tjacker‏ = © صفر 4 م على مدى ساعة واحدة. تمت إضافة خليط نواة )8+ لتر من محلول التفاعل مع المركب الوسيط ‎Abe 83 can 0) YY‏ مول)). ترك خليط التفاعل للتقليب عند ...ين = صفر ‎pl‏ ‏طوال الليل وتم ترشيح المنتج. أدى التجفيف تحت التفريغ عند ‎Ee‏ © م إلى الحصول على المركب الوسيط ‎YY‏ )4 17 جم» 7,17 مول» 797,7 وزن/ وزن)؛ بناتج ‎JAY‏ ‎"H-NMR (DMSO-dg): 5 12.46 (s, 1H), 10.13 (s, 2H), 3.35-3.74 (m, 6H), 3.09 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J=6.4 Hz); C- ٠١‏ 2.92 ‎-NMR (DMSO-de): 6 58.50, 49.62, 48.13, 44.30, 24.48, 24.38, 15.25, 13.26‏ المركب الوسيط ‎FY‏ ‎(R)-1-(4-Bromo-phenyl)-2-chloro-ethanol‏ ‎OH‏ ‏"2 ‎Cl‏ ‎٠‏ تم خلط ‎٠,٠ ) Borane dimethylsulfide‏ كجم» ‎YEA‏ مول» £98 وزن/ وزن) في ‎(LA) toluene‏ عند ‎٠١< fe‏ 2 م. تمت إضافة ‎Y,7) (R)-(+)-Methyl-CBS-oxazaborolidine‏ كج ار" مول؛ ‎١‏ مولار) كمحلول ‎toluene‏ . تم ‎Cala‏ وعاء التعبئة ‎toluene‏ )0,+ لتر) وتم ضبط ‎tiacker‏ ‏على 45 5 م. تمت إذابة ‎1-(4-Bromo-phenyl)-2-chloro-ethanone‏ ) 4 كجم 7,1 مول)؛
‎١97 -‏ والمتوفر تجارياً من ‎dJiangyan Keyan Fine Chemical Co.
Ltd‏ في 7- ‎Ve) MeTHF‏ لتر) في وعاء منفصل وعندما تكون ‎tine‏ أعلى من 50 4 م في الوعاء الأول تمت إضافة محلول ؟- 701 على مدى ؟ ساعات. تم شطف الوعاء الأخير باستخدام 7- 1467117 ‎Y)‏ لتر) واضافته إلى خليط التفاعل ¢ والذي ترك للتقليب عند ‎Loto= Gacket‏ م لمدة ساعة. أظهر تحليل عينة © باستخدام ‎HPLC‏ التحول الكامل عند هذه النقطة باستخدام طريقة التدرج التالية (الطور المتحرك ‎0-٠8‏ أب أ: م ‎H0 4 CH;CN‏ مع ‎«TFAZ ١‏ ب: 796 011:01 في ‎A® pe H,0‏ ,+7 ‎«TFA‏ التشغيل لمدة ‎٠١‏ دقائق) باستخدام ‎٠٠١ X 1 طعمسمانتل Performance RP-18e‏ مم. تم تبريد خليط التفاعل إلى .ووة*١٠‏ 4 م قبل الإخماد البطيء باستخدام ‎(AT) MeOH‏ تمت إضافة اللتر الأول من ‎MeOH‏ على مدى ‎Te‏ دقيقة والباقي على مدى ‎TL‏ دقيقة أخرى. تم تقطير ‎“MeOH ٠١‏ التفريغ عند ‎tacket‏ خرن م ثم تبريد المحلول العضوي الباقي إلى ‎Y= Gacket‏ & م وتم غسيله باستخدام ‎١‏ مولار ‎(AHCI‏ 11:0 ( لتر 1101 مركز + ل لتر 11.0 ) وتم تركيزه تحت التفريغ عند »ما <+ © © م إلى حوالي ٠؟‏ لتر. يمكن تخزين المركب الوسيط ؟© الذي تم الحصول عاليه في محلول ‎MeTHF-Y‏ عند ‎٠١‏ 5 م لمدة ‎٠١‏ ساعة أو استخدامه مباشرةٍ في الخطوة التخليقية التالية. ‎٠‏ المركب الوسيط 4 ؟ ‎(R)-2-(4-Bromo-phenyl)-oxirane‏ ‏تمت إضافة ‎),)Y) A Aliquat © 175 (methyl tributyl ammonium chloride)‏ كجي ‎£,Ye‏ ‏مول) إلى المركب الوسيط ‎VF‏ كمحلول ‎YF, 1) MeTHF =F‏ مول 1460 ) عند ومين ‎ca 5 Y=‏
١50
تمت إضافة ‎©,١( NaOH‏ كجم؛ 7,4© مول» £90 4 وزن/ وزن) مخففاً في 11:0 ‎YY‏ لتر) على مدى
‎٠‏ دقيقة. ترك خليط التفاعل للتقليب عند ...مج١٠7‏ 5 م لمدة ساعتين. أظهر تحليل عينة باستخدام ‎HPLC‏ التحول الكامل عند هذه النقطة بطريقة التدرج التالية (الطور المتحرك ‎295-7٠8‏
‏ب؟ أ: 75 011:01 في ‎HO‏ مع 1ر70 ‎«TFA‏ ب: 146 ‎CH;CN‏ في 1:0[ مع دح الذتات
‏© التشغيل ‎٠١ sad‏ دقائق) باستخدام ‎٠٠١ X 4,1 Chromolith Performance RP-18¢‏ مم. تم فصل الطور المائي وتم غسيل الطور العضوي باستخدام 11.0 ‎YO XY)‏ لتر). تمت إضافة ‎-١‏ ‎Yo) MeTHF‏ لتر) وتم تركيز الطور العضوي تحت التفريغ عند ‎ors tae‏ 4 م إلى حوالي ‎Vo‏
‏لتر. يمكن تخزين المركب الوسيط ‎VE‏ الذي يتم الحصول عليه في محلول ؟- ‎(MeTHF‏ عند 50
‏م لمدة ‎٠450‏ ساعة أو استخدامه مباشرة في الخطوة التخليقية التالية. ‎Sl ٠‏ الوسيط ‎To‏ (الطريقة الأولى) ض ‎(1S, 2S)-2-(4-Bromo-phenyl)-cyclopropanecarboxylic acid‏ ‎Br— p—‏ #0 ‎HO‏
‏تمت إذابة ‎V+, 0) Triethyl phosphonoacetate‏ لترء ,)© مولء 548 # وزن/ وزن) في ‎=Y‏ ‎MeTHF‏ (؟١٠‏ لتر) عند ‎Yr = = tigger‏ & م. تمت إضافة ‎Hexyl lithium‏ في ‎7١( hexane‏ لترء
‎slog ‏عند أقل من صفرم. تم شطف‎ finer ‏مولء “,7مولار)_بمعدل يسمح بالاحتفاظ ب‎ AT VO ‏م. تمت‎ 40٠١ج‎ foe ‏لتر) وترك محلول التفاعل للتقليب عند‎ ¥) MeTHF -7 ‏التعبئة باستخدام‎ ‏دقيقة. تم‎ 7١ ‏على مدى‎ (AY (Jee ‏(7,1؟‎ 1481117 =Y ‏إضافة المركب الوسيط ؛ ؟ كمحلول‎ 169 ‏وترك محلول التفاعل للتقليب عند وين‎ (AV) 1461117 ‏شطف وعاء التعبئة بساتخدام ؟-‎
- do
م لمدة ‎١١‏ ساعة على الأقل بحيث تكون الثلاث ساعات الأخيرة عند ...ج70 4 م. أظهر
تحليل عينة باستخدام ‎HPLC‏ بطريقة التدرج التالية (الطور المتحرك ‎45-7١‏ ب؛ أ: 76 ادمرين ‎HO‏ مع .17870 ب : 795 1:01 في 11.0 مع 5.0085 1787 التشغيل ‎٠١ sad‏ دقائق) باستخدام ‎٠٠١ X 4,3 « Chromolith Performance RP-18e‏ مم التحول الكامل إلى المركب © الوسيط من ‎28)-2-(4-bromo-phenyl)-cyclopropanecarboxylic acid ethyl ester‏ ,15). تم تبريد محلول التفاعل إلى ‎٠ += taker‏ 4 م. تمت إضافة ‎NaOH‏ (1/,1 كجم» 48,8 مول» ‎X80‏ وزن/ وزن) مخففاً في ‎(JY) HO‏ على مدى + دقيقة. ترك محلول التفاعل الذي تم الحصول عليه للتقليب عند .وما = ‎Ve‏ 5 م لمدة ساعتين على الأقل. أظهر تحليل عينة باستخدام ‎HPLC‏ التحول الكامل
عند هذه النقطة بطريقة التدرج التالية (الطور المتحرك ‎7428-7٠١0‏ ب؛ أ: 758 011:01 في 11:0 مع
‎٠‏ لفقل 8 : 15 2 ‎CHCN‏ في 11.0 مع 70,085 ‎(TFA‏ التشغيل لمدة ‎٠١‏ دقائق) ‎٠٠١ x 4,1 « Chromolith Performance RP-18ealasiuly‏ مم. تم تبريد محلول تفاعل إلى .ون ‎7١<‏ 5 م؛ تم فصل الطور المائي وتم استخلاص الطور العضوي باستخدام 11:0 ‎TY)‏ لتر). تم تحميض الأطوار المائية المجمعة إلى رقم هيدروجيني أقل من 7,0 باستخدام و11:00 ‎١١ iA)‏ مول» ‎AC‏ 7 وزن/ وزن) مخففاً في 11:0 ‎VY,0)‏ لتر). تم استخدام ‎VY‏ لتر فقط من ‎HaPOy‏ مني ‎٠‏ للوصول إلى رقم هيدروجيني أقل من 23.7.0 استخلاص الطور الحمضي المائي باستخدام ‎-١‏ ‎x Y) MeTHF‏ 1.19 ).تم تركيز الأطوار العضوية المجمعة ‎Led Le‏ الشطف باستخدام ‎—Y‏ ‎Y) MeTHF‏ لتر) تحت التفريغ عند ‎٠< tage‏ © 5 م إلى حوالي ‎١١‏ لتر. تم تخفيف محلول ‎-١‏ ‏7 باستخدام ‎EtOH‏ )0,¢ )2( عند .نما ‎VO=‏ + م وتمت إضافة 11.0 ‎١١(‏ لتر) على
‏مدى ‎٠١‏ دقيقة. تم تبريد محلول التفاعل إلى ...من = ‎YA‏ 2 م. تمت إضافة النواة ‎ax V1)‏
‎٠٠‏ 011 مول) وتم تقليب المحلول ‎sad‏ ساعتين عند ...من ‎YAS‏ 4 م. تم تبريد خليط التفاعل إلى ‎Stee‏ صفر © م على مدى + ساعات وترك للتقليب لمدة ساعة واحدة على الأقل. تمت إضافة
‎Vat —‏ — المزيد من 11:0 ‎(UA)‏ على مدى ‎٠‏ 4 دقيقة وتم ترشيح المنتج وغسله باستخدام 11.0 بارد ‎٠١(‏ ‏لتر). أدى التجفيف تحت التفريغ عند 5+0 © م إلى الحصول على 1,18 كجم من المركب الوسيط ‎TO‏ (5,٠؟‏ مول» 784 وزن/ ‎(ys‏ بناتج 14 7 على مدى أربع خطوات من 7,84 كجم من ‎I-‏ ‎١ ,1( (4-bromo-phenyl)-2-chloro-ethanone‏ مول). © إعادة بلورة المركب الوسيط ©©: تم خلط دفعات المركب الوسيط ‎VA) TO‏ + 1,04 كجم) في 71 لتر) وتم التاسخين عند ‎Ve = tjacket‏ 5 م. تمت إضافة 11.0 (7© لتر). تم تبريد محلول التفاعل إلى ‎Ve =tjacket‏ 2 م على مدى 0,¥ ساعة. تمت إضافة 11:0 ‎١١(‏ لتر) على مدى ‎"١‏ دقيقة وتم تبريد المركب المعاد بلورته إلى ‎5١ Stjacket‏ 5 م على مدى ؟ ساعات. تم ترشيح المنتج وتم غسله باستخدام خليط من 11:0 ‎A)‏ لتر) و 51011 ‎Y)‏ لتر). أدى التجفيف تحت ‎٠‏ التفريغ عند 560 6 م إلى الحصول على ‎٠٠.١‏ كجم من المركب الوسيط © ؟ )€1,0 مولء ‎TAN‏ ‏وزن/ وزن)؛ حيث تمت ‎sale)‏ إذابته في ‎toluene‏ (9؟ لتر) و ‎oY) isooctane‏ لتر) عند ‎2٠١2-1‏ م. تم الحصول على محلول رائق. تم تبريد محلول التفاعل إلى ‎tjacket‏ = 45 خم وترك للتقليب لمدة ساعة؛ ثم تم تبريده إلى ‎٠١< tjacket‏ 2 م على مدى ساعتين. تم ترشيح المنتج وتم غسله باستخدام خليط من ‎toluene‏ (؛ لتر) و | ‎isooctane‏ (771_لتر) على دفعتين. أدى التجفيف تحت التفريغ عند ‎fr‏ 5 م إلى الحصول على 7,4 كجم من المركب الوسيط ‎Yo‏ (45,8؟ مول» ‎79١‏ وزن/ وزن)؛ بناتج ؛؛ 7 على مدى أربع خطوات من ‎aS VAY + VA‏ من : ‎١,5 ) 1-(4-bromo-phenyl)-2-chloro-ethanone‏ مول ( . ‎"H-NMR (DMSO-dg): 8 12.36 (s, 1H), 7.44 (d, 2H, J=8 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8 Hz), 2.39‏ ‎(m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.33 (m, 1H); *C-NMR (DMSO-d): § 173.76,‏ ‎AR‏ وض ‎LC-MS (ES): m/z 239 (M-1‏ ;16.78 ,24.31 ,24.73 ,119.14 ,128.24 ,131.20 ,139.88
١3 8: Zand 241 (M-1 (Br*")). R; = 5.03 min with the analytical method (mobile phase: 5-90 formic acid, B: CH;CN, 8.6 min run) on Xbridge C18, 3.0 x 50mm, A: ‏مدنا‎ with 0.1 .2.5um particale size ‏المركب الوسيط © ؟ (الطريقة الثانية)‎ (1S, 25)-2-(4-Bromo-pheny!)-cyclopropanecarboxylic acid © 0
HO
تمت إضافة محلول من ‎(R)-(+)-1-(1-Naphthylethylamine‏ (17,كجم ‎fda 4,7١‏ 17,6 مللي ‎(Use‏ في ‎٠٠١‏ مل من 80011 متبوعاً ب ‎YO‏ مل من 11:0 إلى محلول ‎lie‏ من ‎(trans)-2-(4-‏ ‎bromophenyl)cyclopropanecarboxylic acid‏ ) 7 جي 4 76 مللي مول) ؛ ويمكن تحضيره ‎Las, ٠‏ للعملية المبينة في صفحة ‎AY‏ من طلب براءة الاختراع الدولي رقم 1 7 )؛ ؛ في 4060 مل من1ا8:0 . تم تقليب هذا عند درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي ؛ ساعات. تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وتم غسلها باستخدام 460 مل من 11:0/851011 بارد ‎)١ /٠١(‏ للحصول على ‎7,١8‏ جم من الملح ‎sal‏ صلبة بيضاء (استخلاص 58 7) مكافيء ل ‏17 جم من الحمض الحر. تم امتصاص هذا في ‎N NaOH‏ 2 والاستخلاص © مرات باستخدام ‎.EtOAc ٠ ‏المحلول الرائق الناتج إلى‎ Ja ‏الباقي. تم‎ EtOAc ‏تم وضع الطور المائي على مبخر دوار لإزالة‎ ‏مركز بالتنقيط مع التقليب إلى‎ HCl ‏قارورة إيريلينماير؛ وتم التبريد في حمام ثلج؛ وتمت إضافة‎ ‏جم من‎ ١,17 ‏الصلبة الناتجة بالترشيح للحصول على‎ Salad) ‏تم تجميع‎ .4 pH ‏الرقم الهيدروجيني‎ ‏خض‎
— ١8
Yo ‏المركب الوسيط‎ ‏لاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية) باستخدام طريقة متماثلة‎ ١( ‏كيرالي‎ SFC ‏تم تحليل المنتج بواسطة‎
ChiralPak ‏فوق حرج) باستخدام‎ 0 « DMEA/ +.) ‏التكرار (الطور المتحرك: © 77 101 مع‎ ‏ميكرو متر حجم جسيمي»؛ للحصول على نقاء تشاكلي يبلغ أكثر من‎ ٠ + ‏مم‎ Yo. > ٠١ ¢AD-H .)١ ‏دقيقة (أيزومر‎ £,V9 5() ‏(أيزومر‎ BHAA TRL 15 © '"H NMR (400 MHz, ‏(را20ط00‎ 6 ppm 1.37 (ddd, J=8.20, 6.64, 4.69 Hz, 1H), 1.67 (ddd,
J=9.28, 5.08, 4.79 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J=8.50, 4.69, 4.39 Hz, 1H), 2.48-2.63 (m, 1H), 6.87-7.06 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 2H).
Va
YU ‏المركب الوسيط‎ (1S, 25)-2-(4-Cyano-phenyl)-cyclopropanecarboxylic acid
HO
٠ ‏وزن/ وزن) وغبار الزنك‎ LAY ‏مولء‎ ١,4 ‏كجم؛‎ TLV) ‏(الطريقة الأولى)‎ Yo ‏تم خلط المركب الوسيط‎ ‏لتر) وتم تقليب الملاط‎ ١7,©( DMF ‏من ١٠ميكرو متر) )89 جم؛ )1,0 مول) مع‎ Jil +298 ٠ ‏إضافة ببس‎ Cael, ‏بار‎ ٠ ٠-١ ‏ءات م ثم تخماد الخليط وترك عند ضغط ول[ يبلغ‎ tjacket ‏عند‎ ‏وتم تخميد الوعا ءِ‎ Jada) ‏جم؛ 0 مول) إلى‎ YY, °) ( ٠ ‏(تراي--بيوتيل فوسفين)-با لاديوم‎
‎aa -‏ - وترك عند ضغط ‎7-١ HuNy‏ بار. تم تسخين الخليط إلى ‎cab EO Stipe‏ وتمت إضافة ‎٠ ( Zn(CN);‏ جم؛ 8,07 مول) إلى المعلق دفعة واحدة؛ وتم تخميد النظام وترك عند ضغط دلايبلغ ‎eV)‏ بار (ملحوظة : تعتبر أملاح ‎Cyanide‏ سامة بشكل كبير). تم تسخين الخليط الناتج إلى ...م752 © م وتم تقليبه لمدة ساعتين على الأقل. أظهر تحليل عينة باستخدام ‎HPLC‏ ‏© التحول الكامل عند هذه النقطة بطريقة التدرج ‎Al‏ (الطور المتحرك ‎795-7١٠‏ ب؛أ: ‎To‏ ‏(1:01ا0في11:0 مع © ‎formic acid/ ١‏ ¢ ب :40 7 ‎CH;CN‏ في 0رتا مع 6.06 ‎formic‏ ‎acid‏ ¢ التشغيل لمدة ‎A‏ دقائق) باستخدام ‎٠٠١” 1 ¢ Chromolith Performance RP-18e‏ مم. تم تبريد خليط التفاعل إلى .رون ‎٠١#‏ 8 م. تمت إضافة سيليكا معالجة بالثيول ) ‎Silicycle,‏ ‎(SiliaBond Thiol‏ (/ا١.٠‏ كجمء 774 وزن/ وزن) وتم تخميد الوعاء. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١ 0٠‏ ساعة على الأقل عند ,ووز ‎١<‏ 5 #5 م. تم ترشيح المادة الكاسحة من خلال مرشح باستخداء ‎pad‏ منشط أو مكافيء (مرشح ‎(pall‏ تم غسيل الوعاء ونظام المرشح باستخدام 7- ‎OT) MeTHF‏ لتر). تم دمج الرشيح ونواتج الغسيل وتم التقليب عند ‎Oger‏ 5 م. تكون سائل أصفر فاتح. تمت إضافة ‎NaCl‏ )7,0 كجم) في 11:0 ‎١6,4(‏ لتر) على مدى ‎١١‏ دقيقة بمعدل يتيح أن تبقى درجة الحارة الداخلية أقل من ‎V0‏ 5 م. تم تسخين خليط التفاعل الناتج إلى ...0 =£0 6 م وتم فصل ‎٠5‏ _ الطور المائي. تم غسيل الطور العضوي باستخدام 1481150 *11:0 في 11:0 ‎Y,AV) XY)‏ كجم + 54 لتر)) و 11801 في 11:0 (7,5 كجم + ‎١6,4‏ لتر). تم تبريد الطور العضوي إلى وين = ‎V0‏ ‏ذ م وتمت إضافة ‎٠,5 4( NaOH‏ كجم؛ ‎«se ١9,7‏ 79 وزن/ وزن) مخففاً في 11.0 (١؛‏ لتر) على مدى £0 دقيقة. تم تسخين خليط التفاعل الناتج إلى ...من = ‎Ve‏ 5 م وتم فصل الطور العضوي. تم تقليب الطور المائي عند ‎Ye Stare‏ 4 م وتم تعديل الرقم الهيدروجيني 11م إلى 1,0 ‎٠‏ باستخدام ‎HyPO,‏ )44+ كجم؛ 1,49 مول» 7486 وزن/ وزن) مخففاً في 11:0 )0,7 لتر) بمعدل يسمح بالاحتفاظ بدرجة الحرارة الداخلية عند أقل من 75 6 م. فح
‎٠١١ -‏ ل ثم تقطير ‎MeTHF - Y‏ و1:0] تحت التفريغ حتى نسبة م-11/ من الحجم قبل التقطير ‘ حوالي ‎A‏ ‏لتر ‎٠‏ ثم تبريد خليط التفاعل إلى »ا = صفر < م وتم الاستمرار في التعبئة باستخدام ‎H3POy‏ ‎MY)‏ كجم؛ ‎٠١١١‏ مول» 05 72 وزن/ وزن) مخففاً في 11.0 ‎(AY)‏ حتى الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ ‏؛. ترك الملاط للتقليب طوال الليل عند ,ومن ‎٠<‏ 5 م. تم ترشيح المنتج؛ وتم غسيله باستخدام ‎(A ¢xY JH,0 ©‏ . أدى التجفيف تحت التفريغ عند 056 3 ‎a‏ إلى الحصول على المركب الوسيط ‎7+١‏ ‏(4 7,7 كجم» ‎١١7‏ مولء 297,7 وزن/ وزن) بناتج 115 ‎"H-NMR (DMSO-dg): 6 12.45 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J=8 Hz), 7.37 (d, 2H, 8 Hz), 2.50‏ ‎(m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.42 (m, 1H); "C-NMR (DMSO-d¢): 6 173.51,‏ ‎LC-MS (ES): m/z 186 (M-‏ ;17.44 ,25.04 ,25.16 ,108.85 ,118.97 ,126.93 ,132.27 ,146.68 ‎A: H,O with 0.171). R;= 3.63 min with the analytical method (mobile phase: 5-90 ٠‏ :5 / ‎formic acid, B: CH3CN, 8.6 min run) on Xbridge C18, 3.0 x 50mm, 2.5pm particale‏ ‎.size‏ ‏المركب الوسيط ‎YV‏ ‎2S5)-2-(4-Carbamoyl-phenyl)-cyclopropanecarboxylic acid‏ ,15) ‎H,N -‏ 0= 0 ‎HO yo‏ تم خلط المركب ‎(pas 1 ) Yd ll‏ ».مول 797,5 وزن/ ‎(Cs‏ في ‎L&e ) HO‏ ( عند ‎٠ 2‏ 2 2 . تمت إضافة ‎Y 2 NaOH‏ 3 ¥ كجم $ ‎A 0 ١‏ ¥ مول ‎Oe‏ 1 وزن/ وزن) مخففاً في ‎H>0‏ ‎(A 1 )‏ بمعدل يتيح أن ‎timer as‏ عند أقل من م5 م ثم شطف ‎c leg‏ التعبئة باستخدام ‎١ ) H,O‏ ‎YYIA‏
7.١ لتر). إذا لم يكن الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ أكبر من أو يساوي ‎VY‏ تمت تعبئة المزيد من ‎NaOH‏ ‏بنفس التركييز السابق. تمت إضافة ‎£,A9) hydrogen peroxide‏ كجم» ,© مولء ‎Yo‏ وزن/ وزن) بمعدل يسمح بالاحتفاظ ب ‎finger‏ عند أقل من © 5 م. تم شطف وعاء التعبئة مع ‎١( HaO‏ لتر) وترك ملاط التفاعل للتقليب لمدة ‎٠,٠,8‏ ساعة. أظهر تحليل عينة باستخدام ‎HPLC‏ التحول © الكامل عند هذه النقطة بطريقة التدرج التالية (الطور المتحرك ‎ea 745-7٠0‏ أ: 75 011:01 في 0 امع ‎١‏ » وعد ‎formic‏ )ب : 0 7 ‎CH;CN‏ في 11:0 مع ©+,+ اننع ‎formic‏ ؛ التشغيل لمدة ‎A‏ دقائق) باستخدام ‎٠٠١ X 5,1 «Chromolith Performance RP-18e‏ مم. تم تبريد خليط التفاعل إلى ‎ter‏ = صفر 6 م وترك للتقليب لمدة 0,+ ساعة على الأقل عندما يتم الوصول إلى درجة الحرارة. تم ترشيح ملح ‎sodium‏ من المركب الوسيط ‎TV‏ وتم غسله باستخدام 11:0 بارد
Y,Y1) HyO% 11611507 ‏لتر). تم غسيل المادة الصلبة بالملاط على المرشح باستخدام‎ YX) 0٠ ‏صفر 5 م‎ Ste ‏مول) مخففاً في 11.0 (©؟ لتر). تم الاحتفاظ بتقليب الملاط عند‎ 7٠0050 cans لمدة ساعة. إذا لم يكن الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ أقل من ‎FY‏ يتم تعديله باستخدام ‎XNaHSO,‏ ‎(SHO‏ 11:0. تم ترشيح المنتج؛ وتم غسيله باستخدام 11.0 بارد ‎(LAY EXT)‏ أدى التجفيف تحت التفريغ عند ‎4٠0‏ 5 م إلى الحصول على المركب الوسيط ‎YY‏ (4,0 كجم» ‎YAY‏ مول» 797,4 وزن/
JAY ‏بناتج‎ (os ٠ "H-NMR (DMSO-de): 5 12.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, 2H, J = 8 Hz), 2.44 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.39 (m, 1H); *C-
NMR (DMSO-dq): 5 173.83, 167.67, 143.94, 132.17, 127.68, 125.73, 25.21, 24.67, 17.11; LC-MS (ES): m/z 206 (M+1). R=2.13 min with the analytical method (mobile formic acid, B: CH3CN, 8.6 min run) on Xbridge 7B; A: H,0 with 0.1 7 phase: 5-90 AR
C18, 3.0 x 50mm, 2.5um particale size.
YYTA
PA ‏المركب الوسيط‎ ((1S,25)-2-(4-bromophenyl)cyclopropyl)((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazin-1- yl)methanone 1 I we NY ‏لاب‎ ‎Br ‏مول)؛‎ AVY, VY ‏مل»‎ YY, Y +) N,N-Diisopropylethylamine ‏تمت إضافة‎ © ¢ ‏جم 1,27 ؟ مللي مول)‎ €,4Y) 1-Hydroxybenzotriazole ‏جم 1,57 مللي‎ V) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride ‏إلى محلول من المركب الوسيط‎ (Use ‏؟ مللي‎ 2,34 cam 0,07) © ‏متبوعاً بالمركب الوسيط‎ (Use ‏مل) عند صفر 3 م ثم‎ ١١٠ ) DMF ‏مللي مول) في‎ ١ ‏جم؛‎ 25 JAY) ‏(الطريقة الثانية)‎ Yo ‏وتم غسلها‎ EtOAC ‏ساعة ثم تم تركيز التفاعل وتم سحب المادة المتبقية في‎ V0 ‏تقليب التفاعل لمدة‎ ٠
NaHCO; ‏باستخدام محلول مشبع من‎ ‏وتم غسيل المواد العضوية المدمجة بمحلول‎ EtOAc ‏مرتبن باستخدام‎ Stall ‏ثم استخلاص الطور‎ ‏وتم الترشيح والتركيز. تمت تنقية الزيت الناتج بكروماترجراف‎ MESO ‏ملحي وتم تجفيفها باستخدام‎
Redisep ‏جم من‎ ٠7١ ‏على عمود‎ 20٠0٠ ‏إلى‎ ٠١ heptane/ EtOAc ‏في الطور العادي بتدرج‎ ‏كزجاج‎ (AY ‏جم»‎ Ao) YA ‏للحصول على المركب الوسيط‎ ISCO Companion ‏باستخدام أداة‎ ٠ ‏اكتسب الصلابة ببطء عند تماسكه.‎ Cua ‏راثئق؛‎ ‏فص‎
7.7 — 'H-NMR (400 MHz, Methanol-d,) 6 ‏؛‎ Ippm 1.27 (br. s., 3H) 1.38 (br. s., 1H) 1.48-1.58 (m, 1H) 1.64-1.77 (m, 3H) 1.77-1.87 (m, 1H) 1.87-1.99 (m, 2H) 1.98-2.09 (m, 2H) 2.14- 2.22 (m, 1H) 2.34 (br. s., 1H) 2.63-2.76 (m, 2H) 2.85 (dddd, J=11.43, 3.61, 1.95, 1.76
Hz, 1H) 2.90-3.01 (m, 1H) 3.40 (br. s., 1H) 4.03 (d, /~11.33 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=11.72
Hz, 1H) 4.39 (br. s., 1 H) 4.64 (br. s., 1H) 7.09 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.41 (d, J=8.59 Hz, © 2H). ‏العالي (طور‎ pH ‏الرقم الهيدروجيني‎ Zo ‏باستخدام طريقة‎ HPLC MS ‏ثم تحليل الناتج على‎ : ‏متحرك‎ ‎NH,OH v/v, B: ‏,للبت‎ 2.25 min / B; A: H,O with 10 mM NH,4CO; and 0.375%: 5-95 run) on X-Bridge C18, 2.1 x 30 mm, 5 | Im particle size. MS m/z 277.31 [M+H]" (ESI), Ve .R{2.10 min 74 ‏المركب الوسيط‎ 4-((15,25)-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl)benzonitrile ¢ 3 an IN
LN. 2
CN
‏جم 1ر11 مللي‎ 64 ) Zinc cyanide ‏مول)؛‎ se ١١,771 ‏جم‎ ٠ YY) ‏تمت إضافة الزنك‎ VO ٠,6 ‏جي‎ +,¥Y0) dichlorof1,1'-bis(di-t-butylphosphino)ferrocene]palladium(Il) ‏مول)ى‎ ‏افعض‎
‎٠١ -‏ ل
‎Vo) NMP ‏مللي مول) في‎ 77,57 can /8,5( TA ‏مول) إلى محلول من المركب الوسيط‎ (Ale salad) ‏ساعة. كانت هناك بعض‎ ٠١ sad ‏م‎ 5 ٠٠١ ‏تم تسخين هذا عند‎ LAr ‏مل) مع إمرار فقاعات‎ ‏ساعة أخرى. تم تبريد التفاعل وتم‎ YE ‏البادئة لا تزال موجودة؛ لذا تم الاستمرار في التسخين لمدة‎ ‏تركيزه تحت التفريغ. تم سحب المادة في 81086 وتم ترشيحها من خلال السلايت. تم تركيز‎ ‏الرشيح؛ وتم تقسيمه إلى جزئين لهما نفس الوزن؛ حيث تمت تنقية كل جزء باستخدام عمود جل‎ © ‏للحصول على المركب الوسيط‎ 2 Vv v=o heptane/BtOAC ‏جم مع الشطف بتدرج‎ VY + ‏سيليكا‎ ‏تحليلي باستخدام طريقة التدرج ذات‎ HPLC MS ‏جم 04 7( تم تحليل المنتج باستخدام‎ +) TA
‏الرقم الهيدروجيني 11م المرتفع (الطور المتحرك: 790-0 ب؛ أ:11:0 مع ‎٠١‏ مللي مولار ‎NH,OH/ ٠,١١ NH,CO5‏ حجم / حجم؛ ب ‎«CH3CN:‏ التشغيل لمدة 7,70 دقيقة) باستخدام
‎R(<MS m/z 324.39 [M+H]" (ESI). satan ‏حجم‎ jie ‏ميكرو‎ © cae 7١» 1,١ X-Bridge 018 ٠
‏1 دقيقة. فخ

Claims (1)

  1. ‎Y «0 —‏ _ عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب له الصيغة 1 أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ‎cate "‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً التي لها الصيغة 1 أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منهاء أو خلائط منها: ‎RS RS‏ 0 ‎R* ¢‏ ‎R3‏ ‎N‏ ‎R’ N‏ ‎Ie Ne‏ ‎R R‏ ماج ‎R®‏ , = ‎X‏ > ‎R 1‏ ‎I‏ ‎Caso‏ ‎R! 1‏ عبارة عن ‎heteroaryl¢ aryl‏ ء ‎C1-Cealkyl - ١ alkoxy C;-C3— —C;-Cealkyl‏ ‎—§(=0)NR'R? (NR'R"”-(0=)C- -C;-Csalkyl ¢ hydroxy— |‏ حلقة غير متجانسة؛ ‎alkoxy«—C(=0)NR"'R" « haloalkyl ¢ cyano A‏ أو ‎halogen‏ ¢ 4 2 عبارة عن ‎Ci-Cealkyl‏ أر ‎cycloalkyl C3-Cs‏ ¢ ‎٠‏ “يتم اختيار كل من قل ‎RY‏ سل ككل لعل قعل تع ‎R75‏ على حدة من 11و ‎Cr-Caalkyl‏ ويتم ‎yy‏ اختيار كل من ‎RPGR"‏ على حدة من آل ‎alkoxy C;-C3— -Ci-Csalkyl « —Ci-Cgalkyl‏ ¢ ‎cycloalkyl ٠‏ غير متجانس مكون من © ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم ‎yy‏ اختيارها من ‎cycloalkyl (Ns O‏ غير متجانس مكون من + ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة 6 «احدة على الأقل يتم اختيارها من ‎heteroaryl)=( C-Calkyl) - Ny O‏ مكون من © ذرات ‎Yo‏ يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎alkyl Ci-c3) - «(Ny O‏ -
    .ا - ‎heteroaryl) 1‏ مكون من ‎١‏ ذرات يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من ‎haloalkyl (Ns © ١7‏ + أو تتحد ‎RZ RM‏ وذرة 11 التي ‎lags‏ بها لتكوين ‎cycloalkyl‏ غير ‎١ A‏ متجانس يتم اختياره ‎Cus + pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, and piperazinyl(‏ 8 يكون ب ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس المذكور استبدال اختياري بواسطة مجموعة استبدال واحدة ‎Ye‏ على الأقل يتم اختيارها من ‎alkyl —Cy-C3‏ واوللة,--0- ‎alkoxy C;-C3—‏ ¢ ‎7١‏ شريطة أن : ‎)١( YY‏ تكون واحدة على الأقل من ‎RY RP‏ كول كس لس ‎(RP‏ لعل ولع عبارة عن © ‎alkyl‏ ‎VY‏ ¢ ؛؟ ‎(Y)‏ لا تكون الصيغة 1 عبارة عن 0 ‎N CH;‏ ‎X 8 ًّ‏ دابيا ‎CH,‏ ‎RI‏ ‏5 حين تكون ‎Ble RD‏ عن مجموعة ‎~C(=O)NR''R"‏ متصلة في الموضع ميتا بالفينيل ‎meta‏ ‎attached to the phenyl vy‏ 12 عبارة عن ‎isopropyl‏ » و الو ‎RZ‏ عبارة عن 11؛ و ‎(Y) yu‏ لا تكون الصيغة 1 بالتشكيل ‎cis‏ عند ‎cyclopropane‏ . ‎—Y ١‏ مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎«dia diastereomers ~~ Y‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانياً من المركب المذكور أو المتشاكلات أو " مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط ‎clgie‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن ‎~CEONR''R?‏
    __ y ٠ 7 _
    ‎١‏ *- مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١١‏ أو 7 أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎«ai diastereomers ~~ Y‏ أو | لأملاح المقبولة صيدلانياً من المركب المذكور أو المتشاكلات أو ‎YF‏ مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منهاء حيث ‎RZ GR‏ عبارة عن ‎H‏
    ‎١‏ 4- مركب وفقاً لعناصر الحماية أرقام ١-2؛‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers ~~ ¥‏ منه؛ أو الأملاح المقبولة صيدلانيا من المركب المذكور أو المتشاكلات أو " مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منهاء حيث ‎R?‏ عبارة عن ‎CyCeeycloalkyl‏ .
    ‎١‏ *- مركب وفقاً لعنصار الحماية أرقام )£7( أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎«ai diastereomers ~~ Y‏ أو | لأملاح المقبولة صيدلانيا من المركب المذكور أو المتشاكلات ‎enantiomers | Y‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منهاء أو خلائط منهاء حيث تكون ‎RY‏ عبارة ¢ عن ‎.cyclobutyl‏
    ‎١‏ 1= مركب وفقاً لعناصر الحماية أرقام ‎co)‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers ~~ Y‏ منه؛ أو | لأملاح المقبولة صيدلانيا من المركب المذكور أو المتشاكلات أو ‎FF‏ مزدوجات التجاسم منهاء؛ أو خلائط منهاء حيث تكون ‎RP‏ عبارة عن ‎H‏
    ‎-١ ١‏ مركب وفقاً لعناصر الحماية أرقام ١-0؛‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎case diastereomers |"‏ أو الأملاح المقبولة صيدلانيا من المركب المذكور أو المتشاكلات أو ‎VF‏ مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منها؛ ‎Cum‏ تكون 87 عبارة عن 0-0 ‎alkyl‏ .
    ‎—A ١‏ مركب وفقاً لعناصر الحماية أرقام ‎(Vy 5-١‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات
    ‏فحت
    - 7.8
    ؟ - التجاسم ‎diastereomers‏ منه. أو | لأملاح المقبولة صيدلانيا من المركب المذكور أو المتشاكلات أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منهاء ‎Cus‏ تكون َي ‎Ble‏ عن ‎methyl‏ أى ‎methyl‏ .
    ‎١‏ 4- مركب وفقاً لعناصر الحماية أرقام ‎(A=)‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎cai diastereomers |"‏ أو | لأملاح المقبولة صيدلانيا من المركب المذكور أو المتشاكلات أو " مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منهاء حيث تكون ‎R®‏ عبارة عن 11 أو ‎methyl‏ .
    ‎١‏ - مركب وفقاً لعناصر الحماية أرقام ١-1؛‏ أو المتشاكلات ‎enantiomers‏ أو مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ منه؛ أو الأملاح المقبولة صيدلانيا من المركب المذكور أو المتشاكلات " أو مزدوجات التجاسم منهاء أو خلائط منهاء حيث يتم اختيار كل من تع ‎RY عق RY‏ على ¢ حدة من ‎H‏
    ‎-١١ ١‏ مركب وفقاً لعناصر الحماية أرقام ‎٠١ - ١‏ يتم اختياره من:
    ‎4-(trans-2-((R)-4-isopropyl-2-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl) Y benzamide, diastereomeric mixture; v 4-(trans-2-((R)-4-isopropyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) ¢ benzamide, isomer 1; ° 4-(trans-2-((R)-4-isopropyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) 1 benzamide, isomer 2; ‏ل‎ ‎4-(trans-2-((S)-4-isopropyl-2-methylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl) A benzamide, diastereomeric mixture; 1 4-(trans-2-((S)-4-isopropyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) Ye benzamide, isomer 1; 4-(trans-2-((S)-4-isopropyl-2-methylpiperazine-1- ١
    ‏يت
    - 7.8! carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 2; VY 4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl) 1 benzamide, diastereomeric mixture; IK 4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) 14 benzamide, isomer 1; 1 4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) ‏ب‎ ‎benzamide, isomer 2; YA 4-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) 14 benzamide, diastereomeric mixture; ve 4-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) 9١ benzamide, isomer 1; YY 4-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpipcrazine-1- vy bonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 2; ve 4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-ethylpiperazine-1- vo carbonyl)cyclopropyl)benzamide, diastereomeric mixture; 1 4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-ethylpiperazine-1- vy carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 1; YA 4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-ethylpiperazine-1- va carbonyl)cyclopropyl)benzamide, isomer 2; ve 4-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2-ethylpiperazine-1- 5 carbonyl)cyclopropyl)benzamide, diastereomeric mixture; ry 4-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl) YY benzamide, diastereomeric mixture; vi
    - ‏.إلا‎ — 4-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- 1 -carbonyl)cyclopropyl) vo benzamide, isomer 1; 1 4-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl) vv benzamide, isomer 2; vA 4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl) v4 benzamide, diastereomeric mixture; 2 4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl) 3 benzamide, isomer 1; 3 4-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl) a benzamide, isomer 2; tt 4-(trans-2-(4-cyclobutyl-2,2-dimethylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) to benzamide, enantiomeric mixture; 3 4-(trans-2-(4-cyclobutyl-3,3-dimethylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) tv benzamide, enantiomeric mixture; EA 4-(trans-2-(4-cyclobutyl-3,3-dimethylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) £9 benzamide, enantiomer 1; Or 4-(trans-2-(4-cyclobutyl-3,3-dimethylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) 2 benzamide, enantiomer 2; oY obutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) 3-(trans-2-((R)-4-cycl oy benzamide, diastereomeric mixture; ot 3-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl) oe benzamide, isomer 1; ol 3-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine- 1-carbonyl)cyclopropyl ov YY1A
    - ١١٠ -
    benzamide, isomer 2; oA 3-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) 54 benzamide, diastereomeric mixture; 1 3-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) 11 benzamide, isomer 1; A 3-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-2-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl 1 benzamide, isomer 2; 14 3-(trans-2-((S)-4-cyclobutyl-3-methylpiperazine-1-carbonyl)cyclopropyl) ‏م1‎ ‎benzamide, diastereomeric mixture; 1 4-{(18, 28)-2-[((R)-4-Cyclobutyl-2-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]- Vv cyclopropyl }-benzamide; and TA 3-(trans-2-((R)-4-cyclobutyl-3-methylpiperaziiie-1-carbonyl)cyclopropyl) 143 benzamide ve ‏مزدوج التجاسم؛ و‎ Jada ‏و‎ VY
    ‎VY‏ أملاح مقبولة صيدلانياً منها أو خلائط منها.
    ‎-١ ١‏ تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب واحد على الأقل وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎١١-١"‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ و/ أو مادة مخفّفة ‎diluent‏ مقبولة صيدلانياً.
    ‎IT)‏ مركب واحد على الأقل ‎Bay‏ لأي من عناصر الحماية أرقام ‎١١-١‏ للاستخدام كدواء.
    ‎-١4 ١‏ استخدام مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎١١-١‏ في تصنيع دواء لعلاج اضطراب
    ‏" واحد على الأقل يتم اختياره من العجز الإدراكي في القصام ‎cognitive deficit in schizophrenia‏ ..ء الغفوات النومية ‎narcolepsy‏ ¢ السمنة ‎obesity‏ ؛ اضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط النشاط
    ‏عض
    ‎7١٠١ -‏ - ‎٠١ attention deficit hyperactivity disorder ¢‏ لألم » ومرض الزهايمر ‎.Alzheimer’s disease‏ ‎ro ١‏ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية أرقام ‎١١-١‏ للاستخدام في علاج اضطراب واحد على الأقل يتم اختياره من العجز الإدراكي في القصام ‎cognitive deficit in schizophrenia‏ ؛ الغفوات ‎ ¥‏ النومية ‎narcolepsy‏ ¢ السمنة ‎obesity‏ ¢ اضطراب نقص الانتباه المرتبط بفرط النشاط ‎attention‏ ‎٠١ deficit hyperactivity disorder ¢‏ لألم » ومرض الزهايمر ‎.Alzheimer’s disease‏ فض
SA110310136A 2009-02-20 2010-02-17 مشتقات سيكلو بروبيل أميد تستهدف مستقبل h3 هيستامين SA110310136B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15406709P 2009-02-20 2009-02-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA110310136B1 true SA110310136B1 (ar) 2014-01-14

Family

ID=42631518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA110310136A SA110310136B1 (ar) 2009-02-20 2010-02-17 مشتقات سيكلو بروبيل أميد تستهدف مستقبل h3 هيستامين

Country Status (39)

Country Link
US (3) US8993577B2 (ar)
EP (1) EP2398780B1 (ar)
JP (2) JP5666480B2 (ar)
KR (1) KR20110126628A (ar)
CN (2) CN104398516A (ar)
AR (1) AR075531A1 (ar)
AU (1) AU2010216454B2 (ar)
BR (1) BRPI1007817A2 (ar)
CA (1) CA2752796A1 (ar)
CO (1) CO6400219A2 (ar)
CR (1) CR20110447A (ar)
CU (2) CU20110161A7 (ar)
DK (1) DK2398780T3 (ar)
DO (1) DOP2011000270A (ar)
EA (2) EA020093B1 (ar)
EC (1) ECSP11011280A (ar)
ES (1) ES2416464T3 (ar)
HK (2) HK1164863A1 (ar)
HN (1) HN2011002261A (ar)
HR (1) HRP20130579T1 (ar)
IL (1) IL214277A (ar)
ME (1) ME01619B (ar)
MX (1) MX2011008280A (ar)
NI (1) NI201100160A (ar)
NZ (1) NZ595248A (ar)
PE (2) PE20151281A1 (ar)
PL (1) PL2398780T3 (ar)
PT (1) PT2398780E (ar)
RS (1) RS52851B (ar)
SA (1) SA110310136B1 (ar)
SG (1) SG173449A1 (ar)
SI (1) SI2398780T1 (ar)
SM (1) SMT201300077B (ar)
SV (1) SV2011004008A (ar)
TW (1) TW201039825A (ar)
UA (1) UA108841C2 (ar)
UY (1) UY32460A (ar)
WO (1) WO2010096011A1 (ar)
ZA (1) ZA201106821B (ar)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090024811A (ko) * 2006-06-23 2009-03-09 아보트 러보러터리즈 히스타민 ｈ3 수용체 조절제로서의 사이클로프로필 아민 유도체
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
TWI432422B (zh) * 2007-08-22 2014-04-01 Astrazeneca Ab 環丙基醯胺衍生物
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
CA2789884A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
SG183274A1 (en) * 2010-02-18 2012-09-27 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
SG11201808220VA (en) 2016-03-22 2018-10-30 Merck Sharp & Dohme Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
EP4215534A1 (en) 2020-09-18 2023-07-26 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Amine derivative

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL297170A (ar) * 1963-04-04 1900-01-01
NL128365C (ar) 1963-11-05
US3449427A (en) * 1965-06-03 1969-06-10 Smithkline Corp Aminocyclopropane derivatives of 5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes
US3697506A (en) 1970-08-07 1972-10-10 Pfizer Crystalline alkali metal salts of {60 -carboxybenzylpenicillin and process therefor
US3686335A (en) * 1970-12-21 1972-08-22 Smith Kline French Lab 5-vinyl-5h-di benzo(a,d)cycloheptenes
US4432987A (en) 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4547505A (en) * 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
CS244821B2 (en) 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
DE3418167A1 (de) 1984-05-16 1985-11-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen heteroaryloxyacetamiden
DE3600288A1 (de) 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten
DE3618004A1 (de) 1986-05-28 1987-12-03 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonyliso(thio)-harnstoff-derivaten
CA2071897A1 (en) 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
DE69013131T2 (de) * 1989-12-29 1995-05-24 Banyu Pharma Co Ltd 2-(2-Cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)carbapenemderivate.
AU2505392A (en) 1991-08-22 1993-03-16 Monsanto Company Safening herbicidal pyrazolylsulfonylureas
DE4131139A1 (de) 1991-09-19 1993-03-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-fluor-cyclopropan-1-carbonsaeure
AU694419B2 (en) 1993-03-12 1998-07-23 Zoetis P&U Llc Crystalline ceftiofur free acid
BR9509760A (pt) 1994-11-23 1998-06-30 Neurogen Corp Composto
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5859246A (en) 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
AU6179998A (en) 1997-02-24 1998-09-09 Zymogenetics Inc. Calcitonin mimetics
US6160134A (en) 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
UA59433C2 (uk) 1998-01-27 2003-09-15 Авентіс Фармасьютікалс Продактс Інк. ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ
US6268367B1 (en) 1998-02-23 2001-07-31 Zymogenetics, Inc. Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions
WO2000000492A1 (fr) 1998-06-26 2000-01-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha DERIVE D'ACIDE L-α-AMINOADIPIQUE EN POUDRE FINE, PREPARATIONS SOLIDES ORALES CONTENANT LEDIT DERIVE ET PROCEDE DE TRAITEMENT DE POUDRES EN VRAC
US6284761B1 (en) * 1999-01-08 2001-09-04 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl)methylpiperazines: dopamine receptor ligands
WO2000040572A1 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl) methylpiperazines: dopamine receptor ligands
WO2000076993A1 (fr) 1999-06-16 2000-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de benzazepine, procede de preparation de ces derives et utilisation
WO2001022963A1 (en) 1999-09-27 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Method of preventing osteoporosis
US20020048610A1 (en) 2000-01-07 2002-04-25 Cima Michael J. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
EP1294685A1 (en) 2000-06-29 2003-03-26 Abbott Laboratories Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
WO2002008221A2 (en) 2000-07-20 2002-01-31 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
EP1346972A4 (en) 2000-12-25 2005-06-01 Ajinomoto Kk PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE HALOHYDRIN COMPOUND
DK1379520T3 (da) * 2001-02-23 2006-08-21 Merck & Co Inc N-substituerede ikke-aryl-heterocykliske NMDA/NR2B-antagonister
JP2005502623A (ja) 2001-07-02 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換ピペラジンおよびジアゼパン
WO2003014110A1 (fr) 2001-08-08 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive de benzazepine, son procede de preparation et d'utilisation
AU2002331885B2 (en) 2001-09-26 2007-07-26 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of ertapenem sodium
AU2002363236A1 (en) 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US6861432B2 (en) * 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
RU2004131204A (ru) 2002-03-22 2005-04-10 Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. (Kr) НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ (2S)-N-5-[АМИНО(ИМИНО)МЕТИЛ]-2-ТИЕНИЛМЕТИЛ-1-(2R)- [(КАРБОКСИМЕТИЛ)АМИНО]-3 ,3-Д ИФЕНИЛПРОПАНОИЛ-2-ПИРРОЛИДИНКАРБОКСАМИДА·nH2O
AU2003236686A1 (en) 2002-06-07 2003-12-22 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo(4,5,1-j) quinolin-6-ones as parp inhibitors
US20040077618A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
US20040209858A1 (en) * 2002-10-22 2004-10-21 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
WO2004046110A1 (ja) 2002-11-15 2004-06-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
AU2003296993A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
ES2311152T3 (es) 2003-04-23 2009-02-01 Glaxo Group Limited Derivados de piperazina y su uso para el tratamiento de enfermedades neurologicas y psiquiatricas.
EP2385041B1 (en) 2003-05-01 2013-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
CA2549660A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
ATE537830T1 (de) 2004-07-06 2012-01-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Nicotinamid derivate und ihre verwendung als therapeutika
TW200621760A (en) 2004-09-09 2006-07-01 Mitsubishi Pharma Corp 2-morpholino-4-pyrimidone compound
EP1805164B9 (en) 2004-09-29 2011-09-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 6-(pyridinyl)-4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors
ATE387202T1 (de) 2004-10-15 2008-03-15 Glaxo Group Ltd Pyrrolidinderivate als histaminrezeptor-liganden
AU2005322173A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Astrazeneca Ab Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
EP1844052A1 (en) 2005-01-26 2007-10-17 Pharmacia & Upjohn Company LLC Thieno[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of adp-mediated platelets aggregation
JP2008530162A (ja) 2005-02-15 2008-08-07 グラクソ グループ リミテッド グルタミン酸受容体を増強する化合物および医薬におけるそれらの使用
KR101063585B1 (ko) 2005-02-17 2011-09-07 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 피리딜 비방향족 질소 함유 헤테로환-1-카르복실산에스테르 유도체
JP2008534488A (ja) 2005-03-25 2008-08-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 血小板凝集阻害剤としての４−ピペラジニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
CA2603041A1 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Pharmacia & Upjohn Company Llc 4-piperazinylthieno [2, 3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
CA2602227A1 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Michael Dalton Ennis 4-piperazinylthieno [2,3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
JP2008534573A (ja) 2005-03-28 2008-08-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 血小板凝集阻害剤としての４−ピペラジノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
MX2008000745A (es) 2005-07-15 2008-03-14 Schering Corp Derivados de quinazolina utiles en el tratamiento del cancer.
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
WO2007016496A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
CA2622760C (en) * 2005-09-16 2012-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor
US8158673B2 (en) 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
RS52569B (sr) 2005-10-31 2013-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Proces pripreme derivata ciklopropilamina
KR20080081178A (ko) 2005-12-21 2008-09-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널 조절인자로서의 헤테로사이클릭 유도체
WO2007076140A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 University Of Cincinnati Treatment methods employing histamine h3 receptor antagonists, including betahistine
EP1976840A1 (en) * 2006-01-13 2008-10-08 F.Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl piperazinyl methanone derivatives and their use as histamine h3 receptor modulators
CN101384581B (zh) 2006-02-17 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5ht2/d3调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物
AU2007219709B2 (en) 2006-03-01 2012-08-16 Cementech Pty Ltd Matrix for masonry elements and method of manufacture thereof
JP2009132621A (ja) 2006-03-13 2009-06-18 Ajinomoto Co Inc シクロプロピルアミド化合物の製造方法
AU2007231594A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Amgen Inc. 1-phenylsulfonyl-diaza heterocyclic amide compounds and their uses as modulators of hydroxsteroid dehydrogenases
JP5301270B2 (ja) 2006-05-26 2013-09-25 株式会社カネカ 光学活性３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸シクロプロピルアミド誘導体およびその塩の製造方法
KR20090024811A (ko) * 2006-06-23 2009-03-09 아보트 러보러터리즈 히스타민 ｈ3 수용체 조절제로서의 사이클로프로필 아민 유도체
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
CA2657702A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs Wetenschappelijk Onderzoek E N Patieentenzorg Quinazolines and related heterocyclic comp0unds, and their therapeutic use
WO2008024284A2 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Merck & Co., Inc. Sulfonylated piperazines as cannabinoid-1 receptor modulators
TW200828371A (en) 2006-09-21 2008-07-01 Matsushita Electric Ind Co Ltd Chip-type filter
DE102006056526A1 (de) 2006-11-30 2008-06-05 Archimica Gmbh Verfahren zur stereoselektiven Synthese von chiralen Epoxiden durch ADH-Reduktion von alpha-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
WO2008147864A2 (en) * 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
EP2150115B1 (en) 2007-05-23 2013-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
ES2350511T3 (es) * 2007-06-11 2011-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados ciclohexilo.
TWI432422B (zh) * 2007-08-22 2014-04-01 Astrazeneca Ab 環丙基醯胺衍生物
JP5362729B2 (ja) 2007-10-04 2013-12-11 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロプロピルアリールアミド誘導体及びその使用
PE20091313A1 (es) 2008-01-15 2009-09-03 Lilly Co Eli (r)-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida cristalina
DE102008049371A1 (de) 2008-03-06 2009-09-10 Mühlbauer Ag Einrichtung mit einem RFID-Transponder in einem elektrisch leitfähigen Gegenstand und Herstellungsverfahren hierfür
CA2721303C (en) 2008-05-08 2016-06-28 Evotec Ag Azetidines and cyclobutanes as histamine h3 receptor antagonists
JP2012503595A (ja) 2008-07-28 2012-02-09 シダンスク ユニバーシティ 代謝病の治療用の化合物
CN101462980B (zh) 2009-01-05 2013-01-09 扬州天辰精细化工有限公司 2，6—二氟苯甲酰胺的工业化生产方法
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
CA2789884A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
SG183274A1 (en) 2010-02-18 2012-09-27 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010096011A1 (en) 2010-08-26
DK2398780T3 (da) 2013-07-01
UY32460A (es) 2010-09-30
NZ595248A (en) 2014-01-31
MX2011008280A (es) 2011-08-24
SG173449A1 (en) 2011-09-29
US20150164889A1 (en) 2015-06-18
AU2010216454B2 (en) 2013-05-02
AU2010216454A1 (en) 2011-08-25
PL2398780T3 (pl) 2013-08-30
ES2416464T3 (es) 2013-08-01
SI2398780T1 (sl) 2013-08-30
CN102405213A (zh) 2012-04-04
US20100216812A1 (en) 2010-08-26
RS52851B (en) 2013-12-31
NI201100160A (es) 2012-03-15
CA2752796A1 (en) 2010-08-26
IL214277A0 (en) 2011-09-27
SV2011004008A (es) 2012-01-06
EP2398780A1 (en) 2011-12-28
PE20151281A1 (es) 2015-10-04
EP2398780B1 (en) 2013-04-17
CO6400219A2 (es) 2012-03-15
CN102405213B (zh) 2014-11-19
HK1164863A1 (en) 2012-09-28
CN104398516A (zh) 2015-03-11
ECSP11011280A (es) 2011-09-30
DOP2011000270A (es) 2012-08-31
CU20140013A7 (es) 2014-04-24
UA108841C2 (ru) 2015-06-25
EP2398780A4 (en) 2012-09-19
US8993577B2 (en) 2015-03-31
BRPI1007817A2 (pt) 2017-05-30
HRP20130579T1 (en) 2013-07-31
US20150164888A1 (en) 2015-06-18
TW201039825A (en) 2010-11-16
HK1208348A1 (en) 2016-03-04
JP2015071634A (ja) 2015-04-16
HN2011002261A (es) 2014-07-31
JP5666480B2 (ja) 2015-02-12
SMT201300077B (it) 2013-09-06
PT2398780E (pt) 2013-06-25
PE20120063A1 (es) 2012-03-04
ME01619B (me) 2014-09-20
CR20110447A (es) 2011-09-19
EA020093B1 (ru) 2014-08-29
KR20110126628A (ko) 2011-11-23
JP2012518634A (ja) 2012-08-16
AR075531A1 (es) 2011-04-06
EA201190140A1 (ru) 2012-03-30
EA201490268A1 (ru) 2015-07-30
ZA201106821B (en) 2012-06-26
IL214277A (en) 2015-08-31
CU20110161A7 (es) 2012-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA110310136B1 (ar) مشتقات سيكلو بروبيل أميد تستهدف مستقبل h3 هيستامين
EP2195293B1 (en) Cycloptopyl amide derivatives
US8119661B2 (en) Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
TWI826492B (zh) 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
TWI520945B (zh) 環丙基苯甲醯胺衍生物之新穎結晶形式
DE60207104T2 (de) 2-amino-4-heteroarylethyl-thiazolinderivate und ihre verwendung als hemmstoffe der induzierbaren no-synthase
US20100130477A1 (en) Spirocyclobutyl Piperidine Derivatives
AU2013209365A1 (en) Cyclopropyl amide derivatives targeting the histamine h3 receptor
DE2524865A1 (de) Durch substituiertes phenyl substituierte alkylaether, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
MXPA98002025A (en) Derivatives of phenol, pharmaceutical compositions that contain them and the use of mis