EA020093B1 - Производные циклопропиламида, направленно действующие на гистаминовый н3-рецептор - Google Patents

Производные циклопропиламида, направленно действующие на гистаминовый н3-рецептор Download PDF

Info

Publication number
EA020093B1
EA020093B1 EA201190140A EA201190140A EA020093B1 EA 020093 B1 EA020093 B1 EA 020093B1 EA 201190140 A EA201190140 A EA 201190140A EA 201190140 A EA201190140 A EA 201190140A EA 020093 B1 EA020093 B1 EA 020093B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disorder
compound
mmol
receptor
mol
Prior art date
Application number
EA201190140A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190140A1 (ru
Inventor
Эндрю Гриффин
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42631518&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA020093(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201190140A1 publication Critical patent/EA201190140A1/ru
Publication of EA020093B1 publication Critical patent/EA020093B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В изобретении раскрыты производные циклопропиламида и фармацевтические композиции, содержащие раскрытые здесь производные циклопропиламида. Указанные производные циклопропиламида нацелены на гистаминовый H3-рецептор.

Description

В данном изобретении раскрыто по меньшей мере одно производное циклопропиламида, по меньшей мере одна фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно раскрытое здесь производное циклопропиламида, и по меньшей мере один способ применения по меньшей мере одного раскрытого здесь производного циклопропиламида для лечения по меньшей мере одного состояния, ассоциированного с гистаминовым Н3-рецептором.
Гистаминовый НЗ-рецепттор является актуальным в разработке новых лекарственных средств. НЗ-рецептор представляет собой пресинаптический ауторецептор, локализованный как в центральной, так и периферической нервной системах, коже и в таких органах, как, например, легкое, кишечник, вероятно, в селезенке и желудочно-кишечном тракте. Недавно полученные данные показывают, что НЗ-рецептор обладает внутренней конститутивной активностью ίη νίΐτο, а также ίη νίνο (т.е. он активен в отсутствие агониста). Соединения, действующие как обратные агонисты, могут ингибировать эту активность. Показано, что гистаминовый НЗ-рецептор регулирует высвобождение гистамина и также других нейромедиаторов, таких как, например, серотонин и ацетилхолин. Некоторые НЗ-гистаминовые лиганды, такие как, например, антагонист или обратный агонист гистаминового НЗ-рецептора, могут усиливать высвобождение нейромедиаторов в головном мозге, в то время как другие НЗ-гистаминовые лиганды, такие как, например, агонисты гистаминового НЗ-рецептора, могут ингибировать биосинтез гистамина, а также ингибировать высвобождение нейромедиаторов. Это является подтверждением того, что агонисты, обратные агонисты и антагонисты гистаминового НЗ-рецептора могут опосредовать нейронную активность. В связи с этим были предприняты попытки разработки новых терапевтических средств, направленно воздействующих на гистаминовый НЗ-рецептор.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно данному изобретению предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из диастереоизомерной смеси 4-(транс-2-((К)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1 -карбонил)циклопропил)бензамида;
изомера 1 4-(транс-2-((К)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)бензамида и изомера 2 4-(транс-2-((К)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопронил)бензамида.
В конкретном воплощении изобретение представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где соединение представляет собой изомер 1 4-(транс-2-((К)-4-циклобутил-2метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)бензамида.
Кроме того, в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль, где соединение выбрано из диастереоизомерной смеси 4-(транс-2-((К)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)бензамида;
изомера 1 4-(транс-2-((К)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)бензамида; изомера 2 4-(транс-2-((К)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)бензамида; и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.
Краткое описание графических материалов
На фигуре продемонстрирована картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (ΧΚΡΌ) для примера З5 (кристаллическая форма I).
Подробное описание изобретения
В данном изобретении описаны соединения по изобретению, или их диастереомеры или энантиомеры, или фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению или их диастереомеров или энантиомеров, или их смеси для применения в качестве лекарственного средства.
В данном изобретении раскрыто применение соединений по изобретению, или их диастереомеров или энантиомеров, или их фармацевтически приемлемых солей или их диастереомеров или энантиомеров, или их смесей в изготовлении лекарственного средства для терапии по меньшей мере одного расстройства, выбранного из нарушения познавательной способности при шизофрении, нарколепсии, ожирения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, боли и болезни Альцгеймера.
Кроме того, в данном изобретении описана фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по изобретению, или его диастереомеры или энантиомеры, или фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению или их диастереомеры или энантиомеры, или их смеси и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.
Кроме того, в данном изобретении описан способ лечения по меньшей мере одного расстройства, выбранного из нарушения познавательной способности при шизофрении, нарколепсии, ожирения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, боли и болезни Альцгеймера, у теплокровного животного, включащий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению, или его диастереомеров или энантиомеров, или его фармацевтически приемлемых солей или их диастереомеров или энантиомеров, или их смесей.
Кроме того, в данном изобретении описан способ лечения расстройства, при котором благоприятно модулирование гистаминового НЗ-рецепттора, включащий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения
- 1 020093 по изобретению, или его диастереомеров или энантиомеров, или его фармацевтически приемлемых солей или их диастереомеров или энантиомеров, или их смесей.
Признаки и преимущества изобретения могут быть более легко поняты специалистами в данной области техники после прочтения следующего далее подробного описания. Очевидно, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны выше и ниже в контексте отдельных воплощений, также могут быть скомбинированы с образованием одного воплощения. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного воплощения, также могут быть скомбинированы, чтобы образовать его подкомбинацию.
Если в данном описании конкретно не указано иное, то ссылка, сделанная в отношении единственного числа, также может включать и множественное число. Например, один, одно и одна могут относиться либо к одному/одной, либо к одному/одной или более.
Предполагается, что воплощения, определенные в данном описании как типичные, являются иллюстративными и неограничивающими.
Если не указано иное, то предполагают, что любой гетероатом с ненасыщенными валентностями имеет атомы водорода, достаточные для насыщения этих валентностей.
Определения терминов, использованных при описании данного изобретения, приведены ниже. Если не указано иное, то первоначальное определение, приведенное для группы или термина, применяется каждый раз, когда такую группу или термин используют индивидуально или как часть другой группы.
Группы и их заместители, приведенные по всему данному описанию, могут быть выбраны специалистом в данной области для получения стабильных группировок и соединений.
Фраза соединение по изобретению, или его энантиомеры или диастереомеры, или его фармацевтически приемлемые соли или их энантиомеры или диастереомеры, или их смеси относится к свободному основанию, энантиомерам свободного основания, диастереомерам свободного основания, фармацевтически приемлемым солям соединения, фармацевтически приемлемым солям энантиомеров, фармацевтически приемлемым солям диастереомеров и/или смесям любого из перечисленного выше.
Соединения по настоящему изобретению содержат хиральные центры, и соединения по изобретению могут существовать 1) в энантиомерных или диастереомерных формах (и быть выделены в таком виде) и/или 2) в виде рацемической смеси. Настоящее изобретение включает все возможные энантиомеры, диастереомеры, рацематы соединений по изобретению или их смеси. Оптически активные формы соединений по изобретению могут быть получены, например, в результате разделения рацемата посредством хиральной хроматографии, в результате синтеза из оптически активных исходных веществ или в результате асимметрического синтеза, основанного на описанных далее способах.
Также следует понимать, что соединения по изобретению могут существовать в сольватированных, например гидратированных, а также несольватированных формах. Также следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы соединений по изобретению, которые обладают нижеупомянутой активностью.
Соединения по изобретению также могут образовывать соли. Таким образом, когда в данном описании дается ссылка на соединение, тогда такая ссылка включает, если не указано иное, его соли. В одном из воплощений соединения по изобретению образуют фармацевтически приемлемые соли. В еще одном воплощении соединения по изобретению образуют соли, которые могут быть использованы, например, для выделения и/или очистки соединений по изобретению.
В общем случае фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению могут быть получены с использованием стандартных способов, хорошо известных в данной области техники. Такие стандартные методики включают, например, взаимодействие достаточно основного соединения, такого как, например, алкиламин, с подходящей кислотой, такой как, например, НС1 или уксусная кислота, с получением физиологически приемлемого аниона, но не ограничиваются ими.
В одном воплощении соединения по изобретению могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, в частности соли присоединения кислоты, такие как, например, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат и паратолуолсульфонат.
В общем случае соединения по изобретению могут быть получены в соответствии со следующими далее схемами и знаниями, известными специалисту в данной области техники, и/или в соответствии со способами, приведенными в примерах, которые следуют далее. Растворители, значения температуры, давления и другие реакционные условия легко могут быть выбраны специалистом обычной квалификации в данной области техники. Исходные вещества имеются в продаже или могут быть легко получены специалистом в данной области. В получении данных соединений могут быть применены способы комбинаторного синтеза, например, когда промежуточные соединения обладают группами, подходящими для этих способов.
Термин аминозащитная группа относится к принятым в данной области техники группировкам, способным присоединяться к аминогруппе с тем, чтобы предотвратить участие этой аминогруппы в реакциях, происходящих где-либо на молекуле, к которой присоединена аминогруппа. Приемлемые аминозащитные группы, включают, например, аминозащитные группы, описанные в РгоЮсНус Отоирк ίη Ог
- 2 020093 дате ЗупШекщ, 2'1 οάίΐίοη. Ιοίιη \УПеу & δοηκ, 1981, но не ограничиваются ими. Аминозащитной группой может быть, например, защитная группа уретанового типа (также относящаяся к карбаматзащитной группе), которая включает, но не ограничивается, например, арилалкилоксикарбонильные группы, такие как, например, бензилоксикарбонил; и алкоксикарбонильные группы, такие как, например, метоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Обычно аминозащитной группой является трет-бутоксикарбонил.
- 3 020093
Схема 2
- 4 020093
Схема 3
Схема 4
Схема 5
- 5 020093
Промежунннм Цомежуи™» еоеддоиме 3* с*жле«»« 39
Еще один аспект изобретения относится к способу лечения расстройства, при котором благоприятно модулирование гистаминового Н3-рецепттора, включающему введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению или его диастереомеров, или его энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей соединения по изобретению или их диастереомеров или энантиомеров, или их смесей.
По меньшей мере одно соединение по изобретению может быть использовано для лечения целого ряда состояний или расстройств, при которых благоприятно взаимодействие с гистаминовым Н3рецептором. По меньшей мере одно соединение по изобретению может быть полезно, например, для лечения заболеваний центральной нервной системы, периферической нервной системы, сердечнососудистой системы, легочной системы, желудочно-кишечной системы или эндокринной системы.
В одном воплощении по меньшей мере одно соединение по изобретению модулирует по меньшей мере один гистаминовый Н3-рецептор.
Термины модулируют, модулирует, модулирование или модуляция, при использовании в данном описании, относятся, например, к активации (например, агонистической активности) или ингибированию (например, антагонистической активности и активности обратного агониста) по меньшей мере одного гистаминового НЗ-рецептора.
В еще одном воплощении описан способ лечения расстройства, при котором благоприятно модулирование функции по меньшей мере одного гистаминового НЗ-рецептора, включающий введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению.
В еще одном воплощении по меньшей мере одно соединение по изобретению может быть использовано в качестве лекарственного средства.
По меньшей мере одно соединение по изобретению может быть полезно для лечения по меньшей мере одного аутоиммунного расстройства. Типичные аутоиммунные расстройства включают, например, артрит, кожные трансплантаты, органные трансплантаты и схожие хирургические потребности, коллагеновые заболевания, различные аллергии, опухоли и вирусы, но не ограничиваются ими.
По меньшей мере одно соединение по изобретению может быть полезно для лечения по меньшей мере одного психиатрического расстройства. Типичные психиатрические расстройства включают, на
- 6 020093 пример, психотическое расстройство(а) и шизофреническое расстройство(а), такие как, например, шизоаффективное расстройство(а), бредовое расстройство(а), кратковременное психотическое расстройство^), совместное (кйагеб) психотическое расстройство(а) и психотическое расстройство(а) вследствие общего медицинского состояния; деменцию и другое расстройство(а) познавательной способности; тревожное расстройство(а), такое как, например, паническое расстройство(а) без агорафобии, паническое расстройство(а) с агорафобией, агорафобия без анамнеза панических(ого) расстройств(а), специфическая фобия, социальная фобия, обсессивно-компульсивное расстройство(а), стрессовое расстройство(а), посттравматическое стрессовое расстройство(а), острое стрессовое расстройство(а), генерализованное тревожное расстройство(а) и генерализованное тревожное расстройство(а) вследствие общего медицинского состояния; расстройство(а) настроения, такое как, например, а) депрессивное расстройство(а) (в том числе, например, большое депрессивное расстройство(а) и дистимическое расстройство(а), но не ограничивающееся ими), б) биполярная депрессия и/или биполярная мания, такие как, например, биполярное расстройство I (которое включает расстройства с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами, но не ограничивается ими) и биполярное расстройство II, в) циклотимическое расстройство(а), и г) расстройство(а) настроения вследствие общего медицинского состояния; расстройство(а) сна, такое как, например, нарколепсия; расстройство(а), обычно первоначально диагностируемое в младенческом, детском или подростковом возрасте, в том числе задержка психического развития, синдром Дауна, расстройство(а) способности к обучению, расстройство(а) двигательных навыков, коммуникативное расстройство(а), распространяющееся расстройство(а) развития, расстройство(а) поведения с дефицитом внимания и распадом личности, расстройство(а) питания и приема пищи в младенческом или раннем детском возрасте, тиковое расстройство(а) и расстройство(а) экскреции, но не ограничиваясь ими; расстройство(а), связанное с употреблением психоактивных веществ, в том числе, например, синдром зависимости от веществ, пагубное употребление веществ, интоксикация, вызванная употреблением вещества, абстинентное состояние, расстройство(а), вызванное употреблением алкоголя, расстройство(а), связанное с употреблением амфетаминов (или амфетаминоподобных веществ), расстройство(а), связанное с употреблением кофеина, расстройство(а), связанное с употреблением каннабиоидов, расстройство(а), связанное с употреблением кокаина, расстройство(а), связанное с употреблением галлюциногенов, расстройство(а), связанное с употреблением летучих растворителей, расстройство(а), связанное с употреблением никотина, расстройство(а), связанное с употреблением опиоидов, расстройство(а), связанное с употреблением фенциклидина (или фенциклидиноподобных веществ), расстройство(а), связанное с употреблением седативных, снотворных или анксиолитических средств, но не ограничиваясь ими; расстройство(а) поведения с дефицитом внимания и распадом личности; расстройство(а) приема пищи, такое как, например, ожирение; расстройство(а) личности, в том числе обсессивно-компульсивное расстройство(а) личности, но не ограничиваясь ими; импульсивно контролируемое расстройство(а); тиковые расстройства, в том числе, например, расстройство Туретта, хроническое двигательное или голосовое тиковое расстройство, но не ограничиваясь ими; и транзиторное тиковое расстройство, но не ограничиваются ими.
По меньшей мере одно из вышеупомянутых психиатрических расстройств определено, например, в Ашепсаи Р^уеЫШпе А^оаабои: ΩίαβηοδΙίο аиб δίαΐίδΐίοαΐ Мапиа1 о£ Меп1а1 О15огбег5, Роийй Ебйюи, Тех1 Кеу18юи, \Уа51ппфоп. ЭС. Ашепсаи Р5ус1па1пс А^ошабои, 2000.
По меньшей мере одно соединение по изобретению может быть полезно 1) для лечения ожирения или склонности к полноте (например, для стимулирования уменьшения массы тела и поддержания уменьшения массы тела), расстройств приема пищи (например, постоянной потребности в еде, анорексии, булимии и компульсивного переедания) и/или пристрастий (к наркотикам, табаку, спирту, любым возбуждающим аппетит макронутриентам или несущественным пищевым продуктам); 2) для предупреждения прироста массы (например, индуцированного лекарственными средствами или после отказа от курения) и/или 3) для модулирования аппетита и/или чувства насыщения.
По меньшей мере одно соединение по изобретению может подходить для лечения ожирения посредством снижения аппетита и массы тела и/или поддержания уменьшения массы тела и предупреждения возобновления симптомов.
По меньшей мере одно соединение по изобретению может быть использовано для предупреждения или реверсирования индуцированного лекарственными средствами прироста массы, например увеличения массы, вызванного лечением антипсихотическими (нейролептическими) средствами; и/или увеличения массы, ассоциированного с отказом от курения.
По меньшей мере одно соединение по изобретению может быть полезно для лечения по меньшей мере одного нейродегенеративного расстройства. Типичные нейродегенеративные расстройства включают, например, болезнь Альцгеймера (АО); деменцию, которая включает, например, болезнь Альцгеймера (ΑΌ), синдром Дауна, сосудистую деменцию, болезнь Паркинсона (ΡΌ), постэнцефалитический паркинсонизм, деменцию с тельцами Леви, ВИЧ-деменцию, болезнь Гентингтона, амиотрофический боковой склероз (АЬ8), поражения двигательных нейронов (ΜΝΏ), лобно-височную деменцию паркинсонического типа (ΡΤΌΡ), прогрессирующий супрануклеарный паралич (Ρ8Ρ), болень Пика, болень Ниманна-Пика, кортикобазальную дегенерацию, травматическое поражение головного мозга (ΤΒΙ), демен
- 7 020093 цию боксеров, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и прионные заболевания, но не ограничиваются ими; нарушение познавательной способности при шизофрении (СЭ8); умеренную когнитивную недостаточность (МС1); возрастное ослабление памяти (ААМ1); возрастное снижение когнитивных функций (ΆΚΟΌ); когнитивную недостаточность без деменции (ΓΊΝΩ); множественный склероз; болезнь Паркинсона (ΡΌ); постэнцефалитический паркинсонизм; болезнь Гентингтона; амиотрофический боковой склероз (АЬ8); поражения двигательных нейронов (ΜΝΏ); множественную системную атрофию (М8А); кортикобазальную дегенерацию; прогрессирующий супрануклеарный паралич; синдром Гийена-Барре (СВ8) и хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (СГОР), но не ограничиваются ими.
По меньшей мере одно соединение по изобретению может быть полезно для лечения по меньшей мере одного нейровоспалительного расстройства, включая, например, рассеянный склероз (М8), который включает, например, ремиттирующий рассеянный склероз (РКМ8), вторичный прогрессирующий рассеянный склероз (8РМ8) и первичный прогрессирующий рассеянный склероз (РРМ8), но не ограничивается ими; болезнь Паркинсона; множественную системную атрофию (М8А); кортикобазальную дегенерацию; прогрессирующий супрануклеарный паралич; синдром Гийена-Барре (СВ8) и хроническую воспалительную демиелинизирующую полиневропатию (СЮР), но не ограничиваясь ими.
По меньшей мере одно соединение по изобретению может быть полезно для лечения по меньшей мере одного расстройства поведения с дефицитом внимания и распадом личности. Типичные расстройства поведения с дефицитом внимания и распадом личности включают, например, синдром дефицита внимания (АЭО). синдром дефицита внимания и гиперактивности (АЭНЭ) и аффективные расстройства, но не ограничиваются ими.
По меньшей мере одно соединение по изобретению может быть полезно для лечения боли; острых и хронических болевых расстройств, включая, например, распространенную боль, локализованную боль, ноцицептивную боль, воспалительную боль, центральную боль, центральную и периферическую невропатическую боль, центральную и периферическую нейрогенную боль, центральную и периферическую невралгию, боль в нижней части спины, послеоперационную боль, висцеральную боль и боль в области таза, но не ограничиваясь ими; аллодинии; болезненной анестезии; каузалгии; дизестезии; фибромиалгии; гипералгезии; гиперестезии; гиперпатии; ишемической боли; боли при ишиасе; боли, ассоциированной с циститом, включая интерстициальный цистит, но не ограничиваясь им; боли, ассоциированной с рассеянным склерозом; боли, ассоциированной с артритом; боли, ассоциированной с остеоартритом; боли, ассоциированной с ревматоидным артритом; и боли, ассоциированной с раком.
По меньшей мере одно соединение по изобретению можно применять для изготовления лекарственного средства для лечения по меньшей мере одного аутоиммунного расстройства, психиатрического расстройства, ассоциированного с ожирением расстройства, расстройства приема пищи, расстройства, ассоциированного с навязчивым желанием, нейродегенеративного расстройства, нейровоспалительного расстройства, расстройства поведения с дефицитом внимания и распадом личности и/или болевого расстройства, описанного выше.
По меньшей мере одно соединение по изобретению можно применять для изготовления лекарственного средства для лечения по меньшей мере одного расстройства, выбранного из нарушения познавательной способности при шизофрении, нарколепсии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, ожирения, боли и болезни Альцгеймера.
По меньшей мере одно соединение по изобретению можно применять для лечения по меньшей мере одного расстройства, выбранного из нарушения познавательной способности при шизофрении, нарколепсии, ожирения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, боли и болезни Альцгеймера.
По меньшей мере одно соединение по изобретению можно применять для лечения по меньшей мере одного расстройства, выбранного из нарушения познавательной способности при шизофрении и болезни Альцгеймера.
В еще одном аспекте описан способ лечения по меньшей мере одного аутоиммунного расстройства, психиатрического расстройства, ассоциированного с ожирением расстройства, расстройства приема пищи, расстройства, ассоциированного с навязчивым желанием, нейродегенеративного расстройства, нейровоспалительного расстройства, расстройства поведения с дефицитом внимания и распадом личности и/или болевого расстройства у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению.
В еще одном аспекте описан способ лечения по меньшей мере одного расстройства, выбранного из нарушения познавательной способности при шизофрении, нарколепсии, ожирения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, боли и болезни Альцгеймера у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению.
В еще одном аспекте описан способ лечения нарушения познавательной способности при шизофрении у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению.
- 8 020093
В еще одном аспекте описан способ лечения ожирения у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению.
В еще одном аспекте описан способ лечения нарколепсии у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению.
В еще одном аспекте описан способ лечения болезни Альцгеймера у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению.
В еще одном аспекте описан способ лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению.
В еще одном аспекте описан способ лечения боли у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по изобретению.
В одном из воплощений теплокровное животное представляет собой вид млекопитающих, включая, например, людей и домашних животных, таких как, например, собаки, кошки и лошади, но не ограничиваясь ими.
В еще одном воплощении теплокровным животным является человек.
В еще одном аспекте раскрыто применение по меньшей мере одного соединения по изобретению в терапии.
В еще одном воплощении раскрыто применение по меньшей мере одного соединения по изобретению в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии.
Использованный здесь термин терапия также включает профилактику, если не указано иначе.
В еще одном воплощении соединения по изобретению или фармацевтическая композиция или препарат, содержащие по меньшей мере одно соединение по изобретению, могут быть введены одновременно, совместно, последовательно или по отдельности по меньшей мере с одним другим фармацевтически активным соединением, выбранным из следующих:
(1) антидепрессанты, такие как, например, агомелатин, амитриптилин, амоксапин, бупропион, циталопрам, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, дулоксетин, эсциталопрам, флувоксамин, флуоксетин, гепирон, имипрамин, ипсапирон, изокарбоксазид, мапротилин, миртазепин, нортриптилин, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилин, рамелтеон, ребоксетин, робалзотан, селегилин, сертралин, сибутрамин, тионизоксетин, транилципромаин, тразодон, тримипрамин, венлафаксин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(2) антипсихотические средства, такие как, например, амисульприд, арипипразол, азенапин, бензизоксидил (όοηζίβοχίάίΐ). бифепрунокс, карбамазепин, клозапин, хлорпромазин, дебензапины (бсЬспхартсв). дибензапин, дивалпроекс, дроперидол, флуфеназин, галоперидол, илоперидон, локсапин, мезоридазин, молиндон, оланзапин, палиперидон, перфеназин, фенотиазин, фенилбутилпиперидин, пимозид, прохлорперазин, кветиапин, рисперидон, сертиндол, сулпирид, супроклон, тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин, триметозин, вальпроат, вальпроевая кислота, зотепин, зипразидон и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(3) анксиолитические средства, такие как, например, алнеспирон, азапироны, бензодиазепины и барбитураты, такие как, например, адиназолам, алпразолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, буспирон, клоназепам, клоразепат, хлордиазепоксид, ципразепам, диазепам, эстазолам, фенобам, флунитразепам, флуразепам, фосазепам (ίο5аζеρат), лоразепам, лорметазепам, мепробамат, мидазолам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, реклазепам, суриклон, траказолат, трепипам, темазепам, триазолам, улдазепам (и1άаζеρат), золазепам и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(4) противосудорожные средства, такие как, например, карбамазепин, окскарбазепин, вальпроат, ламотриджин, габапентин, топирамат, фенитоин, этосуксимид и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(5) терапевтические средства против болезни Альцгеймера, такие как, например, донепезил, галантамин, мемантин, ривастигмин, такрин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(6) терапевтические средства против болезни Паркинсона и агенты для лечения экстрапирамидальных симптомов, такие как, например, леводопа, карбидопа, амантадин, прамипексол, ропинирол, перголид, каберголин, апоморфин, бромкриптин, ингибиторы МАОВ (моноамин-оксидаза В) (т.е. селегин и разагилин), ингибиторы СОМТ (катехол-О-метилтрансфераза) (т.е. энтакапон и толкапон), альфа-2ингибиторы, антихолинергические средства (т.е. бензтропин, бипериден, орфенадрин, проциклидин и тригексилфенидил), ингибиторы обратного захвата дофамина, ΝΜΌΑ-антагонисты (антагонисты Ν-метил-Э-аспартатного рецептора), никотиновые агонисты, агонисты дофамина и ингибиторы нейрональной синтазы оксида азота и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метабо- 9 020093 лит(ы);
(7) терапевтические средства против мигрени, такие как, например, алмотриптан, амантадин, бромокриптин, буталбитал, каберголин, дихлоралфеназон, элетриптан, фроватриптан, лизурид, наратриптан, перголид, прамипексол, ризатриптан, ропинирол, суматриптан, золмитриптан, зомитриптан и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(8) терапевтические средства против инсульта, такие как, например, абциксимаб, активаза (аебуазе), ΝΧΥ-059, цитиколин, кробенетин, дезмотеплаза (бе8то1ер1аве), репинотан, траксопродил и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(9) терапевтические средства против недержания мочи при сверхактивном мочевом пузыре, такие как, например, дарафенацин (батаГеиаст), дицикломин, флавоксат, имипрамин, дезипрамин, оксибутинин, пропиверин, пропантедин, робалзотан, солифенацин, альфазозин, доксазозин, теразозин, толтеродин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(10) терапевтические средства против невропатической боли, такие как, например, габапентин, лидодерм, прегабалин и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(11) терапевтические средства против ноцицептивной боли, такие как, например, целекоксиб, кодеин, диклофенак, эторикоксиб, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, лево-альфа-ацетилметадол, локсопрофен, люмиракоксиб, меперидин, метадон, морфин, напроксен, оксикодон, парацетамол, пропоксифен, рофекоксиб, суфентанил, валдекоксиб и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(12) терапевтические средства против бессонницы и седативные снотворные средства, такие как, например, агомелатин, аллобарбитал, алонимид (а1ошт1б), амобарбитал, бензоктамин, бутабарбитал, капурид, клорал гидрат, клоназепам, хлоразепат, клоперидон, клоретат, декскламол, эстазолам, эсзопиклон, этхлорвинол, этомидат, флуразепам, глутетимид, галазепам, гидроксизин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, метаквалон, мидафлур, мидазолам, низобамат, пагоклон, пентобарбитал, перлапин, фенобарбитал, пропофол, квазепам, рамелтеон, ролетамид, супроклон, темазепам, триазолам, триклофос, секобарбитал, залеилон, золпидем, зопиклон и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(13) нормотимики, такие как, например, карбамазепин, дивалпроекс, габапентин, ламотриджин, литий, оланзапин, оксикарбазепин, кветиапин, вальпроат, вальпроевая кислота, верапамил и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы);
(14) терапевтические средства против ожирения, такие как, например, лекарственные средства против ожирения, которые воздействуют на потребление энергии, гликолиз, глюконеогенез, глюкогенолиз, липолиз, липогенез, всасывание жира, накопление жира, выведение жира, механизмы голода и/или насыщения и/или навязчивых состояний, аппетит/мотивацию, всасывание пищи и ЖК (желудочнокишечную) перистальтику; очень низкокалорийные диеты (УЬ-СЭ) и низкокалорийные диеты (БСЭ);
(15) терапевтические агенты, полезные при лечении ассоциированных с ожирением расстройств, таких как, например, лекарственные средства на основе бигуанидов, инсулин (синтетические аналоги инсулина) и пероральные антигипергликемические средства (которые подразделяются на прандиальные регуляторы глюкозы и ингибиторы альфа-глюкозидазы), модулирующие ΡΡΑΒ (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом) агенты, такие как, например, агонисты ΡΡΑΒ-альфа и/или -гамма; сульфонилмочевины; агенты, понижающие уровень холестерина, такие как, например, ингибиторы НМС-СоАредуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктаза); ингибитор транспорта желчных кислот подвздошной кишки (ингибитор 1ВАТ); полимер, связывающий желчные кислоты; агент, усиливающий экскрецию желчных кислот, такой как, например, колестипол, холестирамин или холестагель (ейо1е81аде1); ингибитор СЕТР (белка-переносчика эфиров холестерина); антагонист всасывания холестерина; ингибитор МТР (микросомного белка-переносчика); производное никотиновой кислоты, в том числе продукты с медленным высвобождением и комбинированные продукты; соединение фитостерола; пробукол; антикоагулянт; омега-3-жирная кислота; терапевтические средства против ожирения, такие как, например, сибутрамин, фентермин, орлистат, бупропион, эфедрин и тироксин; антигипертензивное средство, такое как, например, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), антагонист рецептора ангиотензина II, адренергический блокатор, альфа-адренергический блокатор, бетаадренергический блокатор, смешанный альфа/бета-адренергический блокатор, адренергический стимулятор, блокатор кальциевых каналов, АТ-1-блокатор, салуретик, диуретик и вазодилататор; модулятор меланин-концентрирующего гормона (МСН); модулятор рецептора ΝΡΥ (нейропептида Υ); модулятор орексинового рецептора; модулятор фосфоинозитид-зависимой протеинкиназы (ΡΌΚ); модуляторы ядерных рецепторов, таких как, например, ЬХВ (печеночный Х-рецептор), ЕХВ (фарнезоидный Х-рецептор), ВХВ (ретиноидный Х-рецептор), СВ (глюкокортикоидный рецептор), ЕВК (эстрогенсвязанный рецептор)-а, -β, ΡΡΑΒ-α, -β, - γ и ВОВ-альфа (сиротский рецептор ретиноидов альфа); агент, модулирующий моноаминную передачу (сигнала), такой как, например, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (88ΒΙ), ингибитор обратного захвата норадреналина (ΝΑΒΙ), ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (8ΝΒΙ), ингибитор моноамин-оксидазы (МАО1), трициклический антидепрессивный агент (ТСА), норадренергический и специфический серотонергический антидепрес
- 10 020093 сайт (ΝαδδΛ); модулятор серотонинового рецептора; модулятор лептина/лептинового рецептора; модулятор грелина/грелинового рецептора; ингибитор ΌΡΡ-ΐν (дипептидилпептидазы-1У) и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы), метаболит(ы) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства.
(16) агенты для лечения ΆΌΗΌ, такие как, например, амфетамин, метамфетамин, декстроамфетамин, атомоксетин, метилфенидат, дексметилфенидат, модафинил и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы); и (17) агенты, используемые для лечения расстройств при злоупотреблении алкоголем и психоактивными веществами, для лечения зависимости и абстинентного синдрома, такие как, например, никотиновые заместительные терапии (т.е. жевательная резинка, пластыри и назальные спреи); агонисты, частичные агонисты и антагонисты никотинергических рецепторов (например, варениклин); акомпросат, бупропион, клонидин, дисульфирам, метадон, налоксон, налтрексон и их эквиваленты и фармацевтически активный(ые) изомер(ы) и метаболит(ы).
Указанное выше другое фармацевтически активное соединение, когда его применяют в комбинации по меньшей мере с одним соединением по изобретению, может быть использовано, например, в количествах, указанных в настольном справочнике врача (ΡΌΚ) или иным образом определенных специалистом обычной квалификации в данной области техники.
Соединения по изобретению могут быть введены посредством любого способа, подходящего для состояния, которое лечат, и этот способ может зависеть от того количества соединения по изобретению, которое должно быть введено.
Соединения по изобретению могут быть введены в форме традиционной фармацевтической композиции посредством любого пути, включая, например, пероральный, внутримышечный, подкожный, местный, интраназальный, эпидуральный, внутрибрюшинный, интраторакальный, внутривенный, интратекальный, интрацеребровентрикулярный путь и посредством инъекции в суставы, но не ограничиваясь ими.
В одном из воплощений путь введения представляет собой пероральный, внутривенный или внутримышечный путь.
Эффективное количество соединений по изобретению может быть определено специалистом обычной квалификации в данной области техники и включает типичные дозировки для млекопитающего от примерно 0,05 до примерно 300 мг/кг/сутки, предпочтительно менее чем примерно 200 мг/кг/сутки, в разовой дозе или в форме отдельных дробных доз. Типичные дозировки для взрослого человека составляют приблизительно 1-100 мг (например, 15) активного соединения на 1 кг массы тела в сутки, которые могут быть введены в разовой дозе или в форме отдельных дробных доз, например, от 1 до 4 раз в сутки.
Тем не менее, конкретный уровень дозы и частота введения для любого конкретного субъекта могут варьировать и в общем случае зависят от ряда факторов, включающих, например, биодоступность конкретных соединений по изобретению в предназначенной для введения форме; метаболическая стабильность и продолжительность действия конкретных соединений по изобретению; вид, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету субъекта; способ и продолжительность введения; скорость экскреции, лекарственную комбинацию и тяжесть конкретного состояния, но не ограничиваясь ими.
В одном из аспектов предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.
В еще одном воплощении описан способ лечения по меньшей мере одного расстройства, выбранного из когнитивного нарушения при шизофрении, нарколепсии, ожирения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности и болезни Альцгеймера, у теплокровного животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.
Приемлемые твердые фармацевтические композиции включают, например, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории, но не ограничиваются ими.
В твердой фармацевтической композиции фармацевтически приемлемые носители включают, например, по меньшей мере одно твердое вещество, по меньшей мере одно жидкое вещество и их смеси, но не ограничиваются ими. Твердый носитель также может быть разбавителем, корригентом, солюбилизатором, смазывающим веществом, суспендирующим агентом, связывающим, инкапсулирующим веществом и/или разрыхляющим таблетки агентом. Подходящие носители включают, например, карбонат магния; стеарат магния; тальк; лактозу; сахар; пектин; декстрин; крахмал; трагакант; метилцеллюлозу; натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы; низкоплавкий воск; масло какао и их смеси, но не ограничиваются ими.
Порошок может быть изготовлен, например, путем смешивания тонкоизмельченного твердого вещества по меньшей мере с одним тонкоизмельченным соединением по изобретению.
Таблетка может быть изготовлена, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения по изобретению в подходящих пропорциях с фармацевтически приемлемым носителем, обладающим
- 11 020093 необходимыми связывающими свойствами, и компактизации до желаемой формы и размера.
Суппозиторий может быть изготовлен, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения по изобретению по меньшей мере с одним подходящим нераздражающим эксципиентом, который является жидким при ректальной температуре, но твердым при температуре ниже ректальной температуры, при этом нераздражающий эксципиент сначала расплавляют и в нем диспергируют соединения по изобретению. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера и оставляют охладиться и отвердеть. Типичные нераздражающие эксципиенты включают, например, масло какао; глицеринизированный желатин; гидрированные растительные масла; смеси полиэтиленгликолей различных молекулярных масс и сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, но не ограничиваются ими.
Приемлемые жидкие фармацевтические композиции включают, например, растворы, суспензии и эмульсии, но не ограничиваются ими. Например, стерильная вода или водно-пропиленгликолевые растворы по меньшей мере одного соединения по изобретению представляют собой жидкие фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения. Жидкие композиции также могут быть изготовлены в виде раствора в водно-полиэтиленгликолевом растворе.
Водные растворы для перорального введения могут быть приготовлены путем растворения по меньшей мере одного соединения по изобретению в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и/или загустителей, как будет желательно.
Водные суспензии для перорального введения могут быть приготовлены путем диспергирования по меньшей мере одного тонкоизмельченного соединения по изобретению в воде вместе с вязким веществом, таким как, например, природная синтетическая камедь, смола, метилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы.
В одном из воплощений фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,05 до приблизительно 99 мас.% (процент по массе) по меньшей мере одного соединения по изобретению. Все проценты берутся из расчета на массу всей композиции.
В еще одном воплощении фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 0,10 до приблизительно 50 мас.% (процент по массе) по меньшей мере одного соединения по изобретению. Все проценты берутся из расчета на массу всей композиции.
В соответствии с еще одним воплощением предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель/разбавитель, для терапии.
Кроме того, описано применение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем, для любого из состояний, обсуждающихся выше.
В следующем аспекте настоящего изобретения раскрыт способ получения описанных здесь соединений.
Биологическая оценка.
Соединения по изобретению, приведенные в данном описании в примерах, при тестировании по меньшей мере в одном из описанных ниже анализов ίη νίίτο являются активными в отношении Н3-рецепторов. Данная активность ίη ίη νίίτο может быть связана с активностью ίη νίνο, но может не коррелировать линейно с аффинностью связывания. Соединения протестированы в анализе ίη ίη νίίτο на предмет их активности в отношении НЗ-рецепторов и получены значения 1С50 для определения активности описанных здесь соединений в отношении Н3-рецептора.
Анализ связывания с гуанозин 5'-О-(3-[358]тио)трифосфатом [ΟΤΡγδ].
Анализ связывания с ΟΤΡγδ может быть использован для исследования свойств соединений в качестве антагонистов в СНО-клетках (клетках яичников китайского хомячка), трансфицированных человеческим гистаминовым НЗ-рецептором (11Н3Р). Мембраны из СНО-клеток, экспрессирующих 11Н3Р (10 мкг/лунку), разбавляют в буфере для анализа с использованием ΟΤΡγδ (20 мМ Нерек (Н-2-гидроксиэтил-пиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота), 10 мМ МдС12, 100 мМ ЫаС1, рН 7,4) и предварительно инкубируют с сапонином (3 мкг/мл), СЭР (10 мкМ) и РУТ-^СА-8РА-гранулами (125 мкг/лунку) (АшеткИаш) в течение 30 мин. Для определения антагонистической активности добавляют (В)-а-метилгистамин (30 нМ) в 96-луночный 8РА-планщет, содержащий [35δ^ΤΡγδ (0,2 нМ) и антагонисты Н3Р в различных концентрациях. Анализ связывания с ΟΤΡγδ начинают с добавления смеси мембраны/сапонин/С^Ρ и инкубируют в течение 90 мин при комнатной температуре. Количество связанного [35δ]ΟΤΡγδ определяют, используя счетчик МюгоВе1а Τπΐϋχ ^ιΊ<ίηΕ1ιικΓ). Процент связанного [35δ]ΟΤΡγδ в каждом образце рассчитывают как процент связанного [35δ]ΟΤΡγδ в контрольном образце, инкубированном в отсутствие Н3-антагониста. Определение для каждой концентрации проводят в двух повторах и данные анализируют, используя Ехсе1Рй4 для получения 1С50 (средней ингибирующей концентрации).
- 12 020093
Значения 1С50.
В табл. 1 для соединений по изобретению приведены величины 1С50, которые получали в соответствии с анализом связывания ΟΤΡγδ, по существу, описанным выше.
Таблица 1
Кроме того, данное изобретение определено следующими далее примерами. Следует понимать, что примеры приведены только для иллюстрации. На основании приведенного выше обсуждения и примеров специалист в данной области техники может установить существенные признаки изобретения и, без отклонения от его сущности и объема, может осуществить различные изменения и модификации, чтобы адаптировать изобретение к различным применениям и условиям. Таким образом, изобретение не ограничено приведенными ниже иллюстративными примерами, а скорее определено прилагаемой формулой изобретения.
Все температуры приведены в градусах по Цельсию (°С) и не являются скорректированными.
Если не указано иное, то имеющиеся в продаже реагенты, использованные в получении соединений из примеров, применяли после получения без дополнительной очистки.
Если не указано иное, то растворители, использованные в получении соединений из примеров, представляли собой имеющиеся в продаже растворители марки безводный, и их использовали без дополнительной сушки или очистки.
Все исходные вещества, если не указано иное, имеются в продаже.
Наименования продуктов определяли с использованием программного обеспечения для присвоения названий, включенного в СатЬп6де8ой Е-Ыо1еЬоок уегаоп 9.2 (СйетоГйсе 9.0.7).
В данном описании использованы следующие сокращения:
водн.: водный;
Ьг.: широкий;
Ви: бутил;
рассчит.: рассчитанный;
СеШе®: торговое обозначение фильтрующего агента на основе диатомовых земель, зарегистрированное торговое обозначение С’е16е Согрогайоп;
6: дублет;
66: дублет дублетов;
666: дублет дублета дублетов;
6666: дублет дублета дублета дублетов;
ΌΛΒ СО: 1,4-диазабицикло [2.2.2] окстан;
ОСЕ: дихлорэтан;
ЭСМ: дихлорметан;
ΌΙΡΕΆ: Н-этил-Ы-изопропилпропан-2-амин;
ΌΜΕ: диметиловый эфир;
ЭМЕЛ: диметилэтиламин;
ΌΜΕ: Ν,Ν-диметилформамид;
ΌΜ8Ο: диметилсульфоксид;
6с.|: дублет квартета;
61: дублет триплета;
ЕЭС: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид;
Ε8Ι: источник распыления электронов;
Е1ОАс: этилацетат;
Е1ОН: этанол;
г: грамм;
мг: миллиграмм;
ч: час(ы);
мин: минута(ы);
л: литр;
мл: миллилитр;
'Н ЯМР: ядерный магнитный резонанс;
НВТИ: О-бензотриазол-^^№,№-тетраметил-уроний-гексафторфосфат;
НОВТ: Ν-гидроксибензотриазол;
- 13 020093
НРЬС: жидкостная хроматография высокого давления;
НКМ8: масс-спектрометрия высокого разрешения; 1РгОН: изопропанол;
т: мультиплет;
М: молярный;
МеОН: метанол;
Мд8О4: безводный сульфат магния (осушитель);
МГц: мегагерц;
ммоль: миллимоль;
моль: моль;
МРЬС: жидкостная хроматография среднего давления;
М8: масс-спектрометрия;
МТВЕ: метил-трет-бутиловый эфир;
ЫаНСО3: бикарбонат натрия;
ΝΗ.·|ί.Ί: хлорид аммония;
млн-1: миллионная доля;
с.|: квартет;
с.|шп: квинтет;
к.т: комнатная температура;
8: синглет;
насыщ.: насыщенный;
1: триплет;
ТЕА: триэтиламин;
1ВиОН: трет-бутанол;
ΐά: триплет дублетов;
ТЕА: трифторуксусная кислота и
ТНЕ: тетрагидрофуран.
Колоночную хроматографию проводили с использованием стеклянной колонки с силикагелем 32-63 мкм, 60 А и давлении воздуха. МРЬС осуществляли на приборе 18СО Сотрашоп с использованием предварительно упакованной одноразовой неподвижной фазы Кеб18ер 81О2 при 5-100 мл/мин, УФдетекция (диапазон 190-760 нм).
Масс-спектры регистрировали с использованием способов ионизации путем распыления электронов (ЬС-М8; способ А: колонка ХТегга М8 С8 2,5 мкм 2,1x30 мм, градиент буфера Н2О 0,1% ТЕА: ί.Ή3ί.’Ν+0.04% ТЕА, М8: тюгота88 ΖΜΌ/аммоний-ацетагный буфер; способ В: колонка Ащ1еп1 2огЬах 8В-С8 1,8 мкм, 2,1x30 мм, Н2О с 0,1% муравьиной кислотой: МеСN с 0,05% муравьиной кислотой). Альтернативно, масс-спектры регистрировали на \Уа1ег8 М8, состоящей из АШаиее 2795 (ЬС) и детектора \Уа1ег8 М1сгота88 Ζρ, при 120°С. Масс-спектрометр оборудован источником распыления электронов (Е81), функционирующим в режиме положительных или отрицательных ионов. Масс-спектрометр сканировал при т/ζ 100-1000 с временем сканирования 0,3 с.
Спектры 1Н ЯМР регистрировали на спектрометре Уапап ΝΜΡ при 400 МГц или Уапап Мегсигу 300 МГц. Спектры 'Н ЯМР интерпретировали с использованием программного обеспечения АСР/8ресМападег дегмоп 10.02. Альтернативно, их регистрировали на спектрометре Вгикег и11га8Ые1б Абдапсе 400 МГц/54 мм и обрабатывали при помощи программного обеспечения Χ\νΐΝ-ΝΜΒ уегаюп 2.6. Химические сдвиги (δ) представлены в миллионных долях относительно тетраметилсиланового внутреннего стандарта.
Пример 7.
Диастереоизомерная смесь 4-(транс-2-((В)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1 карбонил)циклопропил)бензамида.
Промежуточное соединение 20 растворяли в ОСЕ (13,0 мл). Добавляли ТЕА (0,958 мл, 6,87 ммоль), а затем циклобутанон (193 мг, 2,75 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (437 мг, 2,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и промывали насыщ. ЫаНСО3. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали на препаративной НРЬС М8 с использованием способа с коротким плавным градиентом с высоким рН
- 14 020093 (подвижная фаза: 20-40% В; А: Н2О с 10 мМ НН4СО3 и 0,375% ΝΗ4ΟΗ об./об., В: СН3СЫ, анализ в течение 10 мин) на ХВпбде Ргер С18 ΟΒΌ, 30x50 мм, 5 мкм, обращенно-фазовой колонке \Уа1ег8, с получением 159 мг указанного в заголовке соединения (33,9%) в виде твердого вещества (диастереоизомерная смесь).
'|| ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ млн-1 1,27 (б, 1=7,03 Гц, 2Н), 1,39 (Ьг. 8., 2Н), 1,59 (ббб, 1=9,18, 5,27, 4,30 Гц, 1Н), 1,65-1,78 (т, 3Н), 1,78-1,98 (т, 3Н), 1,98-2,10 (т, 2Н), 2,20-2,34 (т, 1Н), 2,42 (Ьг. 8., 1Н), 2,62-2,77 (т, 2Н), 2,78-2,90 (т, 1Н), 2,90-3,05 (т, 1Н), 3,94-4,10 (т, 1Н), 4,23-4,35 (т, 1Н), 7,25 (б, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,80 (б, 1=8,20 Гц, 2Н);
НКМ8 т/ζ вычисл. для С20Н2^3О2 342,21760 [М+Н]+, найдено 342,21804.
Пример 8.
Изомер 1 4-((транс)-2-((К)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)бензамида.
О
Указание: * обозначен единичный изомер с неизвестной абсолютной стереохимией.
Пример 7 (138 мг, 0,40 ммоль) (диастереоизомерная смесь) разделяли на приборе для сверхкритической жидкостной хроматографии Ме111егТо1ебо М1и1дтат с использованием следующих условий: СЫта1Рак ЛЭ-Н, 10x250 мм, размер частиц 5 мкм, 10,0 мл/мин, подвижная фаза: 55% 1РгОН с 0,1% ЭМЕЛ, сверхкритическое СО2, регулятор установлен на 100 бар (1х 107 Па), температура колонки установлена на 35°С, УФ 215 нм, с получением 57,8 мг изомера 1 (41,9%) и 56,5 мг изомера 2 (41%) в виде твердых веществ. Продукт анализировали на хиральной 8РС (УФ-детекция) с использованием изократического метода (подвижная фаза: 55% Е1ОН с 0,1% ЭМЕЛ, сверхкритическое СО2) на СЫта1Рак ЛЭ-Н, 10x250 мм, размер частиц 5 мкм, с получением энантиомерной чистоты 99%, ^,= 1,92 мин (изомер 1) и 3,46 мин (изомер 2).
Изомер 1: '11 ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ млн-1 1,26 (Ьг. 8., 1Н), 1,38 (Ьг. 8., 3Н), 1,59 (ббб, 1=9,57, 4,69, 4,49 Гц, 1Н), 1,65-1,77 (т, 3Н), 1,77-1,98 (т, 3Н), 1,98-2,09 (т, 2Н), 2,22-2,31 (т, 1Н), 2,43 (Ьг. 8., 1Н), 2,63-2,74 (т, 2Н), 2,84 (б, 1=11,33 Гц, 1Н), 2,96 (1, 1=12,89 Гц, 0,5Н), 3,36 (1, 1=12,30 Гц, 0,5Н), 4,04 (б, 1=12,11 Гц, 0,5Н), 4,31 (б, 1=12,11 Гц, 0,5Н), 4,38 (Ьг. 8., 0,5Н), 4,65 (Ьг. 8., 0,5Н), 7,25 (б, 1=8,20 Гц, 2Н), 7,80 (б, 1=8,20 Гц, 2Н);
НКМ8 т/ζ вычисл. для С20Н28№О2 342,21760 [М+Н]+, найдено 342,21771;
[а]с+156,3° (с 2,20, МеОН).
Пример 9.
Изомер 2 4-((транс)-2-((К)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)бензамида.
Указание: * обозначен единичный изомер с неизвестной абсолютной стереохимией.
Этот изомер выделяли в соответствии с хиральным разделением, описанным в примере 8, и обрабатывали, как здесь описано. Продукт анализировали на хиральной 8РС (УФ-детекция) с использованием изократического метода (подвижная фаза: 55% Е1ОН с 0,1% ЭМЕЛ, сверхкритическое СО2) на СЫта1Рак АЭ-Н, 10x250 мм, размер частиц 5 мкм, с получением энантиомерной чистоты 99%, ^,= 1,92 мин (изомер 1) и 3,46 мин (изомер 2).
Изомер 2: '11 ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ млн-1 1,27 (б, 1=7,03 Гц, 3Н), 1,33-1,42 (т, 1Н), 1,53-1,65 (т, 1Н), 1,67-1,77 (т, 3Н), 1,78-1,87 (т, 1Н), 1,87-1,95 (т, 1Н), 1,98-2,07 (т, 3Н), 2,27 (Ьг. 8., 1Н), 2,42 (Ьг. 8., 1Н), 2,63-2,76 (т, 2Н), 2,83 (1, 1=9,96 Гц, 1Н), 2,96 (1, 1=12,50 Гц, 0,5Н), 3,41 (1, 1=11,33 Гц, 0.5Н), 3,98 (б, 1=12,11 Гц, 0,5Н), 4,28 (б, 1=12,11 Гц, 0,5Н), 4,44 (Ьг. 8., 0,5Н), 4,67 (Ьг. 8., 0,5Н), 7,25 (б, 1=8,20 Гц, 2Н), 7,80 (б, 1=8,59 Гц, 2Н);
НКМ8 т/ζ вычисл. для С20Н2^3О2 342,21760 [М+Н]+, найдено 342,21749;
- 15 020093 [α]π-223,7° (с 2,20, МеОН).
Пример 35 (первый способ).
4-{(18,28)-2-[((В)-4-Циклобутил-2-метилпиперазин-1 -ил)карбонил] циклопропил}бензамид
Промежуточное соединение 37 (389 г, 1,90 моль) смешивали в 2-МеТНЕ (6,7 л) при ΐ рубашки=25оС. Одной порцией добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (412 г, 2,09 моль, 82,1% мас./мас.). Реакционную суспензию нагревали до ΐ рубашки=55оС. Выделение газа уменьшалось после приблизительно 1 ч. Реакционную суспензию нагревали до ΐ рубашки=85°С в течение 3 ч и затем охлаждали до ΐ рубашки=50°С.
Промежуточное соединение 32 (490 г, 2,08 моль, 96,3% мас./мас.) и ТЕА (290 мл, 2,09 моль) добавляли к реакционной суспензии. 2-МеТНЕ (2 л) использовали для промывания. Реакционную суспензию нагревали при ΐ рубашки=70°С в течение 4 ч. Анализ образца на НРЬС указывал на полное превращение к этому моменту. Реакционную суспензию охлаждали до ΐ рубашки=20°С. Добавляли 1 М Ыа2СО3 в рассоле (2 л) и температуру доводили до ΐ рубашки=40оС. Водную фазу отделяли и органическую фазу промывали рассолом (2 л). Органическую фазу экстрагировали 5% Н3РО4 в Н2О (4x1,5 л) при ΐ рубашки=20°С. Объединенные водн. фазы промывали ЭСМ (1 л). Происходило очень медленное разделение фаз. Объединенные водн. фазы подщелачивали до рН>11 при помощи 5 М ЫаОН и экстрагировали ЭСМ (2x1,2 л). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме досуха. Оставшееся масло растворяли в ацетонитриле (1,2 л) при ΐ рубашки=50°С. Добавляли затравку и раствор перемешивали в течение 30 мин при ΐ рубашки=40°С. Смесь охлаждали до ΐ рубашки=5°С в течение 6 ч и продукт отфильтровывали. Сушка в вакууме при 40°С позволила получить 372 г примера 35 (1,04 моль, 100% мас./мас.) в виде первого выхода. Маточный раствор перекристаллизовывали из ацетонитрила и было возможно выделение второго выхода примера 35 (77 г, 0,21 моль, 98,7% мас./мас.). Пример 35 выделяли с общим выходом 66%. Пример 35 соответствует примеру 8 (изомер 1).
'|| ЯМР (ОМ8О-б6): δ млн-1 7,91 (Ьг. 8., 1Н), 7,78 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (Ьг. 8., 1Н), 7,25 (б, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,54 и 4,36 (Ьг. 8., 1Н), 4,17 и 4,01 (б, 6=12,2 Гц, 1Н), 3,20 и 2,80 (ΐ, 1=11,9 Гц, 1Н), 2,74 (б, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,67-2,55 (т, 2Н), 2,33 (Ьг. 8., 2Н), 1,99-1,88 (т, 2Н), 1,88-1,53 (т, 6Н), 1,48-1,37 (т, 1Н), 1,27 (Ьг. 8., 3Н), 1,12 (Ьг. 8., 1Н);
ЬС-М8 (Е8): т/ζ 342 (М+1).
Βΐ=1,68 мин с аналитическим методом (подвижная фаза: 5-90% В; А: Н2О с 0,1% муравьиной кислотой, В: СН3СЫ, время анализа 8,6 мин) на ХЬпбде С18, 3,0x50 мм, размер частиц 2,5 мкм.
Пример 35 (второй способ).
4-{(18,28)-2-[((В)-4-Циклобутил-2-метилпиперазин-1 -ил)карбонил] циклопропил}бензамид
Ν2 барботировали в промежуточное соединение 39 (6,09 г, 18,83 ммоль) в ЕЮН (125 мл) и Н2О (30 мл). К нему добавляли гидридо(диметилфосфинистой кислоты-кР)[водород бис-(диметилфосфинокР]платину(11) (0,050 г, 0,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь нагревали в течение еще 24 ч, концентрировали досуха и распределяли между ЕЮАе и Н2О. Водную фазу экстрагировали трижды ЕЮАе, объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом СН2С12 и МеОН, 2-10% с плато при 4% до элюирования видимой темной полосы, а затем путем второй очистки с градиентом ацетон/гептан 30-100% с получением 3,65 г примера 35 (выход 56,8%) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ млн-1 1,24 (Ьг. 8., 1Н), 1,36 (Ьг. 8., 3Н), 1,52-1,60 (т, 1Н), 1,63-1,74 (т, 3Н), 1,74-1,84 (т, 1Н), 1,84-1,95 (т, 2Н), 1,95-2,05 (т, 2 Н), 2,24 (Ьг. 8., 1Н), 2,40 (Ьг. 8., 1Н), 2,60-2,72 (т, 2Н), 2,82 (б, 1=12,50 Гц, 1Н), 2,94 и 3,36 (ΐ, 1=12,11 Гц, 1Н), 4,01 и 4,28 (б, 1=13,28 Гц, 1Н), 4,35 и 4,62 (Ьг.
- 16 020093
8., 1Н), 7,22 (а, 1=8,20 Гц, 2Н), 7,77 (ά, 1=8,59 Гц, 2Н).
Продукт анализировали на аналитической НРЬС М§ с использованием градиентного метода ΖοιΒαχ (подвижная фаза: 5-95% В; А: Н2О с 0,05% ТРЛ, В: СН3СЫ, время анализа 4,5 мин) на ΖοιΓαχ §В С18, 4,6x30 мм, размер частиц 1,8 мкм.
М§ т/ζ 342,3 [М+Н]+ (Ε8Ι), ^=0,584 мин.
Продукт анализировали на хиральной 8РС (УФ-детекция) с использованием изократического метода (подвижная фаза: 55% Е1ОН с 0,1% ΌΜΕΑ, сверхкритическое СО2) на СЫта1Рак АЭ-Н, 10x250 мм, размер частиц 5 мкм, с получением энантиомерной чистоты >99%, ^=1,98 мин. Пример 35 соответствует примеру 8 (изомер 1).
НКМ8 т/ζ вычисл. для С20Н27М3О2 342,2176 [М+Н]+, найдено 342,2176.
Пример 35 (Кристаллическая форма I).
Кристаллическая форма I 4-{(1§,2§)-2-[((В)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1ил)карбонил] циклопропил} бензамида
В первом способе получения кристаллической формы I 20 мг аморфной формы 4-{(1δ,2δ)-2-[((Β)-4циклобутил-2-метилпиперазин-1-ил)карбонил]циклопропил}бензамида добавляли в сосуд. В сосуд добавляли 100 мкл Е1ОАе с получением суспензии. Получающуюся в результате суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 суток. Твердое вещество затем выделяли и сушили на воздухе.
Во втором способе получения кристаллической формы I 20 мг аморфной формы 4-{(1δ,2δ)-2-[((Β)4-циклобутил-2-метилпиперазин-1-ил)карбонил]циклопропил}бензамида добавляли в сосуд. В сосуд добавляли 100 мкл ацетонитрила с получением суспензии. Получающуюся в результате суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 суток. Твердое вещество затем выделяли и сушили на воздухе.
Твердое вещество, полученное по меньшей мере при помощи одного из способов, изложенных выше, анализировали при помощи ΧΚΡΌ. Выбранные пики приведены в табл. 1. Типичная картина ΧΚΡΌ представлена на фигуре. Картина ΧΒΡΌ подтвердила, что твердое вещество представляет собой кристаллическую форму I.
Таблица 2 Выбранные пики ΧΚΡΌ кристаллической формы I
Пик °20 Относительная интенсивность (%)
1 4,6 51,7
2 7,6 43,2
3 11,8 30,8
4 14,1 20,9
5 15,3 48,7
. 6 15,5 100,0
7 15,9 36,9
8 17,4 76,8
9 18,9 50,7
10 22,2 33,8
- 17 020093
Промежуточные соединения Промежуточное соединение 3.
(Е)-трет-Бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилах
(К)-2-Метилпиперазин (5,025 г, 50,2 ммоль) растворяли в ЭСМ (100 мл). Раствор ангидрида Ьос (5,47 г, 25,1 ммоль) в ЭСМ (50 мл) по каплям добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Воду (100 мл) добавляли к остатку, который вновь фильтровали. Фильтрат насыщали К2СО3 и экстрагировали ЕьО (3x150 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5,04 г указанного в заголовке соединения (50%) в виде твердого вещества.
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ млн-1 1,03 (б, 1=6,3 Гц, ЗН), 1,45 (8, 9Н), 1,56 (к, 1Н), 2,30-2,46 (т, 1Н), 2,65-2,72 (т, 1Н), 2,74-2,76 (т, 2Н), 2,93-2,95 (т, 1Н), 3,93 (Ьг. 8., 2Н).
Промежуточное соединение 9.
(Е)-трет-Бутил-3-(4-цианофенил)акрилат
В высушенную над пламенем трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и входом для азота, загружали №1Н (3,96 г, 94,7 ммоль) и безводный ТНЕ (120 мл). трет-Бутилдиэтилфосфоноацетат (23,2 мл, 94,7 ммоль), растворенный в безводном ТНЕ (20 мл), по каплям добавляли при помощи воронки для добавления в течение периода 30 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение еще 30 мин. Раствор 4-цианобензальдегида (11,3 г, 86,1 ммоль), растворенного в безводном ТНЕ (20 мл), по каплям добавляли к реакционной смеси при помощи воронки для добавления в течение периода 30 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем разбавляли МТВЕ (200 мл) и насыщ. ЫН4С1 (150 мл). Органический слой разделяли, промывали 25 мл воды и 25 мл насыщ. ΝΉ4Ο, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 20,0 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (100%).
'|| ЯМР (400 МГц, СОС13): δ млн-1 1,56 (к, 9Н), 6,47 (б, 1=16 Гц, 1Н), 7,58 (б, 1=16 Гц, 1Н), 7,61 (б, 1=8 Гц, 2Н), 7,68 (б, 1=8 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 10.
Транс-трет-бутил-2-(4-цианофенил)циклопропанкарбоксилат
Триметилсульфоксоний йодид (37,9 г, 172,4 ммоль) растворяли в ΌΜ8Θ (450 мл) в атмосфере азота. Добавляли трет-бутоксид натрия (16,5 г, 172,4 ммоль) и образующуюся в результате смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли промежуточное соединение 9 (20 г, 86,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли путем последовательного добавления МТВЕ (500 мл) и рассола (300 мл). Органический слой разделяли, сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/ЕЮЛс от 95:5 до 90:10) с получением 11,6 г указанного в заголовке соединения (54%) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ млн-1 1,29-1,23 (т, 1Н), 1,49 (к, 9Н), 1,57-1,69 (т, 1Н), 1,83-1,96 (т, 1Н), 2,40-2,53 (т, 1Н), 7,18 (б, 1=8 Гц, 2Н), 7,57 (б, 1=8 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 11.
Транс-2-((4-бромфенил)циклопропил)метанол
- 18 020093
Раствор диэтилцинка (1,1 М, 695 мл, 765 ммоль) в гексанах добавляли в высушенную над пламенем трехгорлую круглодонную колбу, содержащую 450 мл ЭСМ в атмосфере азота. Получающийся в результате раствор охлаждали до 0-5°С. ΤΡΆ (59 мл, 765 ммоль) добавляли медленно к охлажденному раствору диэтилцинка. После завершения добавления получающуюся в результате смесь перемешивали в течение 20 мин. Раствор СН;1; (62 мл, 765 ммоль) в 50 мл ЭСМ добавляли к смеси. После еще 20 мин перемешивания добавляли раствор 3-(4-бромфенил)проп-2-ен-1-ола (81,6 г, 382,9 ммоль) в 450 мл ЭСМ. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Избыток реагента гасили путем медленного добавления 500 мл 1 М НС1. Верхний водн. слой отделяли и экстрагировали 200 мл ИСМ. Объединенные органические экстракты промывали 500 мл смеси насыщ. ИН4С1 и ΝΗ4ΟΗ (9:1 об./об.), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали при помощи колоночной флэш-хроматографии (диоксид кремния, гептан/ЕЮАс 10:1) с получением 76,1 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (87,5%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ млн-1 0,90-1,00 (т, 2Н), 1,36-1,48 (т, 1Н), 1,75-1,85 (т, 1Н), 3,62 (1, 1=6 Гц, 2Н), 6,95 (б, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,38 (б, 1=8,5 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 12.
Транс-4-(2-(гидроксиметил)циклопропил)бензонитрил
В круглодонную колбу загружали промежуточное соединение 11 (10,0 г, 44 ммоль), диметилацетамид (125 мл), тригидрат гексацианоферрата калия(11) (24,2 г, 22 ммоль), ацетат палладия(11) (1,3 г, 2,2 ммоль), ИАВСО (1,3 г, 4,4 ммоль) и карбонат натрия (12,2 г, 44 ммоль). Получающуюся в результате смесь нагревали до 150°С в атмосфере азота в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и фильтровали через слой геля диоксида кремния. Слой промывали Е1ОАс (200 мл). Объединенный фильтрат и промывку разбавляли дополнительным количеством Е1ОАс (200 мл), промывали рассолом (3x100 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии (диоксид кремния, ИСМ/МеОН 99:1) с получением 10,5 г указанного в заголовке соединения (55%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ млн-1 1,00-1,15 (т, 2Н), 1,47-1,58 (т, 1Н), 1,88-1,94 (т, 1Н), 3,56-3,76 (т, 2Н), 7,15 (б, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,55 (б, 1=8,5 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 13 (первый способ).
Транс-2-(4-цианофенил)циклопропанкарбоновая кислота
Промежуточное соединение 12 (11,2 г, 64,7 ммоль) растворяли в ацетоне (100 мл). Раствор охлаждали до -10°С. Добавляли реагент Джонса (65 мл) в течение периода 30 мин. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до к.т. и затем гасили путем добавления 2-пропанола (100 мл). Получающуюся в результате смесь разбавляли Е1ОАс (200 мл). Добавляли Мд§О4 и перемешивание продолжали в течение еще 30 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в Е1ОАс (200 мл), промывали 2x75 мл воды, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали путем растирания с Е1ОАс (20 мл) с получением 5,2 г указанного в заголовке соединения (43%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ИМ8О-б6): δ млн-1 1,39-1,46 (т, 1Н), 1,47-1,55 (т, 1Н), 1,90-1,98 (т, 1Н), 2,452,55 (т, 1Н), 7,38 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,73 (б, 1=8,2 Гц, 2Н).
Приготовление реагента Джонса: реагент Джонса готовили путем растворения 26,7 г СгО3 в 23 мл концентрированной Н28О4 и разведения смеси до 100 мл водой.
Промежуточное соединение 13 (второй способ).
Транс-2-(4-цианофенил)циклопропанкарбоновая кислота он
Ν'
Промежуточное соединение 10 (11,6 г, 47,7 ммоль) растворяли в МеОН (55 мл). Добавляли раствор №ЮН (5,7 г, 143,1 ммоль) в воде (30 мл) и образующуюся в результате смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч. После охлаждения до к.т. смесь концентрировали до одной трети от ее объема и разбавляли пу
- 19 020093 тем добавления 50 мл 0,5 М ЫаОН. Образующуюся в результате смесь промывали 2x25 мл МТВЕ. Водн. слой отделяли и подкисляли путем добавления концентрированной НС1 до рН 1. Подкисленную водн. фазу экстрагировали 2x50 мл Е1ОАс. Объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии (диоксид кремния, ЭСМ:МеОН от 99:1 до 90:10) с получением З,1 г указанного в заголовке соединения (З6,4%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1З): δ млн-1 1,З7-1,46 (т, 1Н), 1,47-1,55 (т, 1Н), 1,87-1,98 (т, 1Н), 2,4З-2,49 (т, 1Н), 7,З8 (б, 6=8 Гц, 2Н), 7,74 (б, 1=8 Гц, 2Н), 12,4З (8, 1Н).
Промежуточное соединение 14.
Транс-2-(4-карбамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота
Промежуточное соединение 1З (З,4 г, 18,16 ммоль) растворяли в !ВиОН (90 мл). Добавляли измельченный КОН (5,10 г, 90,81 ммоль), реакционную смесь нагревали до 70°С в течение ночи, охлаждали до к.т. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перерастворяли в воде и промывали Е1ОЛс. Водную фазу подкисляли до рН 4-5 при помощи 1 М НС1. Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением З,06 г указанного в заголовке соединения (82%) в виде твердого вещества. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СОЗОП): δ млн-1 1,42 (ббб, 1=8,50, 6,З5, 4,69 Гц, 1Н), 1,55-1,62 (т, 1Н), 1,91 (ббб, 1=8,50, 5,З7, 4,10 Гц, 1Н), 2,52 (ббб, 1=9,18, 6,25, 4,10 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (т, 2Н), 7,76-7,8З (т, 2Н);
М8 т/ζ 206,22 [М+Н]+ (Е8+).
Промежуточное соединение 15.
(Я)-трет-Бутил-4-(транс-2-(4-карбамоилфенил)циклопропанкарбонил)-З-метилпиперазин-1карбоксилат
Промежуточное соединение 14 (450 мг, 2,19 ммоль) растворяли в ОМЕ (20 мл). Добавляли ΌΙΡΕΆ (1,149 мл, 6,58 ммоль), а затем НОВТ (444 мг, З,29 ммоль), ЕЭС (6З1 мг, З,29 ммоль) и промежуточное соединение З (527 мг, 2,6З ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 суток, концентрировали при пониженном давлении, перерастворяли в Е1ОЛс, промывали 1 М НС1 и насыщ. ЫаНСОЗ, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
М8 т/ζ З88,З4 [М+Н]+ (Е8Г).
Промежуточное соединение 20. 4-(Транс-2-((К)-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)бензамид
Промежуточное соединение 15 (849 мг, 2,19 ммоль) растворяли в ЭСМ (10,0 мл). Добавляли ТЕА (5,00 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение З0 мин. Летучие вещества выпаривали
- 20 020093 при пониженном давлении с получением желтой смолы. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ млн-1 1,33 (й, 1=7,03 Гц, 3Н), 1,37-1,52 (т, 3Н), 1,65 (Ьг. 8., 1Н), 2,262,39 (т, 1Н), 2,51 (Ьг. 8., 1Н), 3,11 (Ьг. 8., 1Н), 3,21-3,45 (т, 4Н), 7,27 (й, 1=8,20 Гц, 2Н), 7,81 (й, 1=8,20 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 32.
(К)-1 -Циклобутил-3 -метилпиперазинх 2НС1
(К)-Вос-2-метилпиперазин (350 г, 1,71 моль, 98% мас./мас.), имеющийся в продаже от ЬапхНои Вос С11ст1са1 Со., растворяли в ЕЮН (2,75 л) при ΐ рубашки=20°С. Одной порцией добавляли уксусную кислоту (1,37 л), а затем добавляли циклобутанон (184 г, 2,57 моль). Загрузочный сосуд промывали ЕЮН (250 мл) и светло-желтый раствор оставляли перемешиваться при ΐ рубашки=20°С в течение 1 ч. №1ВН(ОЛс)3 (497 г, 2,48 моль, 95% мас./мас.) добавляли 20 порциями в течение 90 мин. ЕЮН (340 мл) использовали для промывания. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч. Образец анализировали на ОС (газовом хроматографе) с использованием колонки НР-5М8 (длина 25 м, ΙΌ 0,32 мм, Е11т 0,52 мкм) с градиентным методом (2 мин при 60°С, а затем 25°С/мин в течение 8 мин, затем 2 мин при 260°С). Температура ввода=200°С с использованием Не в качестве газа и температура детектора = 300°С. Добавляли дополнительное количество ЫаВН(ОАс)3 (30 г, 0,14 моль) для завершения реакции в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до ΐ рубашки=0°С, а затем гасили 5 М ЫаОН (5,5 л). ЕЮН отгоняли в вакууме при ΐ рубашки=50°С. Фазу Н2О экстрагировали толуолом (5,5 л) при ΐ рубашки=20°С. Органическую фазу комбинировали со второй партией, начиная с (В)-Вос-2-метилпиперазина (300 г, 1,47 моль, 98% мас./мас.). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме при ΐ рубашки=50°С до приблизительно 2 л. Полученный толуольный раствор с промежуточным соединением можно хранить при 5°С в течение нескольких суток. Толуольный раствор разбавляли 2-пропанолом (2 л) при ΐ рубашки=10оС и НС1 в 2-пропаноле (1,06 л, 6,36 моль, 6 М), разбавленную в 2-пропаноле (2 л), добавляли в течение 30 мин. Реакционный раствор нагревали до ΐ рубашки=48°С. НС1 в 2-пропаноле (2,12 л, 12,72 моль, 6 М), разбавленную в 2-пропаноле (2 л), добавляли в течение 2 ч при ΐ рубашки=46°С. Реакционный раствор поддерживали при ΐ рубашки=48°С в течение еще 3 ч, а затем охлаждали до ΐ рубашки=0°С в течение 1 ч. Добавляли затравочную смесь (0,4 л реакционного раствора с промежуточным соединением 32 (0,2 г, 0,89 ммоль)). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при ΐ рубашки=0°С в течение ночи и продукт отфильтровывали. Сушка в вакууме при 40°С позволила получить промежуточное соединение 32 (620 г, 2,63 моль, 96,3% мас./мас.), выход 83%.
Ή-ЯМР (ОМ8О-й6): δ млн-1 12,46 (8, 1Н), 10,13 (8, 2Н), 3,35-3,74 (т, 6Н), 3,09 (т, 1Н), 2,92 (т, 1Н), 2,39 (т, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 1,72 (т, 2Н), 1,32 (й, 3Н, 1=6,4 Гц);
13С-ЯМР (ОМ8О-й6): δ млн-1 58,50, 49,62, 48,13, 44,30, 24,48, 24,38, 15,25, 13,26.
Промежуточное соединение 33.
(В)-1 -(4-Бромфенил)-2-хлорэтанол
Диметилсульфид боргидрида (2,0 кг, 24,8 моль, 94% мас./мас.) смешивали в толуоле (8 л) при ΐ рубашки=20°С. Добавляли (В)-(+)-метил-СВ8-оксазаборолидин (2,6 кг, 2,74 моль, 1 М) в виде толуольного раствора. Загрузочный сосуд промывали толуолом (0,5 л) и ΐ рубашки устанавливали равной 45°С.
1- (4-Бромфенил)-2-хлорэтанон (7,84 кг, 33,6 моль), имеющийся в продаже от Лапдуап Кеуап Ете С11ст1са1 Со. Ь1й. растворяли в 2-МеТНЕ (75 л) в делительном сосуде, и, когда ΐ внутр поднималась выше 40°С в первом сосуде, тогда добавляли раствор 2-МеТНЕ в течение 3 ч. Последний сосуд промывали
2- МеТНЕ (2 л) и добавляли к реакционной смеси, которую оставляли перемешиваться при ΐ рубашки=45°С в течение 1 ч. Анализ образца на НРЬС указывал на полное превращение к этому моменту с использованием следующего градиентного метода (подвижная фаза 20-95% В; А: 5% СН3СЫ в Н2О с 0,1% ТЕА, В: 95% СН3СЫ в Н2О с 0,085% ТЕА, анализ в течение 10 мин) на СйготоШЪ РегГогтапсе ВР-18е, 4,6x100 мм. Реакционную смесь охлаждали до ΐ рубашки=10°С, а затем медленно гасили с использованием МеОН (36 л). Первый литр МеОН добавляли в течение 30 мин, а оставшийся - в течение дополнительных 30 мин. МеОН отгоняли в вакууме при ΐ рубашки=50°С. Органический раствор оставляли охлаждаться до ΐ рубашки=20°С, промывали 1 М НС1 в Н2О (7 л конц. НС1 + 73 л Н2О) и концентрировали в вакууме при ΐ рубашки=50°С до приблизительно 40 л. Промежуточное соединение 33, полученное в растворе 2-МеТНЕ, можно хранить при 10°С в течение 20 ч или использовать непосредственно на следующей стадии синтеза.
Промежуточное соединение 34.
- 21 020093 (К)-2-(4-Бромфенил)оксиран
А1к.|иа1®® 175 (метил трибутиламмоний хлорид) (1,12 кг, 4,75 моль) добавляли к промежуточному соединению 33 в виде раствора 2-МеТНБ (33,6 моль, 40 л) при ΐ рубашки=20°С. ΝαΟΗ (5,1 кг, 57,4 моль, 45% мас./мас.), разбавленную в Н2О (2 л), добавляли в течение 20 мин. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при ΐ рубашки=20°С в течение 2 ч. Анализ образца на НРЬС указывал на полное превращение к этому моменту с использованием следующего градиентного метода (подвижная фаза 20-95% В; А: 5% СΗзСN в Н2О с 0,1% ТБА, В: 95% СΗзСN в Н2О с 0,085% ТБА, анализ в течение 10 мин) на СЬготоШЬ РегГогтапсе КР-18е, 4,6x100 мм. Водную фазу отделяли и органическую фазу промывали Н2О (2x25 л). Добавляли 2-МеТНБ (25 л) и органическую фазу концентрировали в вакууме при ΐ рубашки=50°С до приблизительно 30 л. Промежуточное соединение 34, полученное в растворе 2-МеТНБ, можно хранить при 5°С в течение 140 ч или использовать непосредственно на следующей стадии синтеза.
Промежуточное соединение 35 (первый способ).
(18,28)-2-(4-Бромфенил)циклопропанкарбоновая кислота
но^
Триэтилфосфоноацетат (10,5 л, 51,9 моль, 98% мас./мас.) растворяли в 2-МеТНБ (14 л) при ΐ руба1пки =-20°С. Гексиллитий в гексане (21 л, 48,3 моль, 2,3 М) добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать ΐ внутр ниже 0°С. Загрузочный сосуд промывали 2-МеТНБ (3 л) и реакционный раствор оставляли перемешиваться при ΐ рубашки=10°С. Промежуточное соединение 34 в виде раствора в 2-МеТНБ (33,6 моль, 30 л) добавляли в течение 20 мин. Загрузочный сосуд промывали 2-МеТНБ (2 л) и реакционный раствор оставляли перемешиваться при ΐ рубашки=65°С в течение по меньшей мере 16 ч с последними 3 ч при ΐ руба1пки=75°С. Анализ образца на НРЬС с использованием следующего градиентного метода (подвижная фаза 20-95% В; А: 5% СΗзСN в Н2О с 0,1% ТБА, В: 95% СΗзСN в Н2О с 0,085% ТБА, анализ в течение 10 мин) на СНготоШН РегГогтапсе КР-18е, 4,6x100 мм указывал на полное превращение в промежуточное соединение этиловый эфир (18,28)-2-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновой кислоты. Реакционный раствор охлаждали до ΐ рубашки=20°С. №1ОН (7,6 кг, 85,5 моль, 45% мас./мас.), разбавленную в Н2О (12 л), добавляли в течение 20 мин. Полученный реакционный раствор оставляли перемешиваться при ΐ руба1пки =60°С в течение по меньшей мере 2 ч. Анализ образца на НРЬС указывал на полное превращение к этому моменту с использованием следующего градиентного метода (подвижная фаза 20-95% В; А: 5% СΗзСN в Н2О с 0,1% ТБА, В: 95% СΗзСN в Н2О с 0,085% ТБА, анализ в течение 10 мин) на СЬготоШй РегГогтапсе КР-18е, 4,6x100 мм. Реакционный раствор охлаждали до ΐ рубашки=20°С, водную фазу отделяли и органическую фазу экстрагировали Н2О (37 л). Объединенные вода, фазы подкисляли до рН<3,5 при помощи Н3РО4 (9 л, 131 моль, 85% мас./мас.), разбавленной в Н2О (12,5 л). Только 17 л разбавленной Н3РО4 (водн) использовали для достижения рН<3,5. Кислотную водн. фазу экстрагировали 2-МеТНБ (2x15 л). Объединенные органические фазы, включая промывку 2-МеТНБ (2 л), концентрировали в вакууме при ΐ рубяшки=50°С до приблизительно 11 л. Раствор 2-МеТНБ разбавляли Е1 ОН (14,5 л) при ΐ руба1пки=35°С и Н2О (16 л) добавляли в течение 20 мин. Реакционный раствор охлаждали до ΐ рубашки=28°С. Добавляли затравку (16 г, 0,066 моль) и раствор перемешивали в течение 2 ч при ΐ рубашки=28°С. Реакционную смесь охлаждали до ΐ рубашки=0°С в течение 6 ч и оставляли перемешиваться в течение по меньшей мере 1 ч. Дополнительную Н2О (8 л) добавляли в течение 40 мин., и продукт отфильтровывали и промывали охлажденной Н2О (10 л). Сушка в вакууме при 40°С позволила получить 6,18 кг промежуточного соединения 35 (21,5 моль, 84% мас./мас.), выход 64% после четырех стадий из 7,84 кг 1-(4бромфенил)-2-хлорэтанона (33,6 моль).
Перекристаллизация промежуточного соединения 35: Две партии промежуточного соединения 35 (6,18+7,04 кг) смешивали в Е1ОН (52 л) и нагревали при ΐ рубашки=70°С. Добавляли Н2О (52 л). Реакционный раствор охлаждали до ΐ рубашки=30°С в течение 2,5 ч. Н2О (16 л) добавляли в течение 20 мин и кристаллизуемую смесь охлаждали до ΐ рубашки=20°С в течение 3 ч. Продукт отфильтровывали и промывали смесью Н2О (8 л) и Е1ОН (2 л). Сушка в вакууме при 40°С позволила получить 10,0 кг промежуточного соединения 35 (41,5 моль, 88% мас./мас.), которое перерастворяли в толуоле (39 л) и изооктане (57 л) при ΐ рубашки=60°С. Получали прозрачный раствор. Реакционный раствор охлаждали до ΐ рубашки=45°С и оставляли перемешиваться в течение 1 ч, затем охлаждали до ΐ рубашки=20°С в течение 2 ч. Продукт отфильтровывали и промывали двумя порциями смесью толуола (4 л) и изооктана (36 л). Сушка в вакууме при 40°С позволила получить 7,4 кг промежуточного соединения 35 (29,8 моль, 97% мас./мас.), выход 44% после четырех стадий из 7,84+7,93 кг 1-(4-бромфенил)-2-хлорэтанона (67,5 моль).
!Н-ЯМР (ОМ8О-66): δ млн-1 12,36 (8, 1Н), 7,44 (6, 2Н, 1=8 Гц), 7,13 (6, 2Н, 1=8 Гц), 2,39 (т, 1Н), 1,81 (т, 1Н), 1,43 (т, 1Н), 1,33 (т, 1Н);
13С-ЯМР (ОМ8О-66): δ млн-1 173,76, 139,88, 131,20, 128,24, 119,14, 24,73, 24,31, 16,78;
- 22 020093
ЕС-М8 (Е8): т/ζ 239 (М-1 (Вг79)) и 241 (М-1 (Вг81)).
^=5,03 мин для аналитического метода (подвижная фаза: 5-90% В; А: Н2О с 0,1% муравьиной кислотой, В: СН3СН время анализа 8,6 мин) на ХЬпбде С18, 3,0x50 мм, размер частиц 2,5 мкм.
Промежуточное соединение 35 (второй способ).
(18,28)-2-(4-Бромфенил)циклопропанкарбоновая кислота но
К перемешиваемому раствору (транс)-2-(4-бромфенил)циклопропанкарбоновой кислоты (6,52 г, 27,04 ммоль), которая может быть получена в соответствии со способом, изложенным на стр. 82 в VО 2009/024823, в 400 мл Е1ОН добавляли раствор (К)-(+)-1-(1-нафтил)этиламина (4,63 г, 4,37 мл, 27,04 ммоль) в 100 мл Е1ОН, а затем 25 мл Н2О. Его перемешивали при к.т. в течение приблизительно 4 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали 40 мл охлажденного Е1ОН/Н2О (20/1) с получением 3,18 г соли в виде белого твердого вещества (выделение 58%), эквивалентного 1,86 г свободной кислоты. Его суспендировали в 2н. ЫаОН и 5 раз экстрагировали Е1ОАс. Водную фазу помещали в ротационный испаритель для удаления оставшегося ЕЮАс. Получающийся в результате прозрачный раствор переносили в колбу Эрленмейера, охлаждаемую в ледяной бане, и по каплям при перемешивании добавляли конц. НС1 до рН 4. Получающееся в результате твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 1,63 г промежуточного соединения 35. Продукт анализировали путем хиральной 8ЕС (УФ-детекция) с использованием изократического метода (подвижная фаза: 25% МеОН с 0,1% ЭМЕА, сверхкритическое СО2) на СЫга1Рак АЭ-Н, 10x250 мм, размер частиц 5 мкм, с получением энантиомерной чистоты >95%, К1=3,88 мин (изомер 1) и 4,79 мин (изомер 2).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ млн-1 11,37 (άάά, 1=8,20, 6,64, 4,69 Гц, 1Н), 1,67 (άάά, 1=9,28, 5,08, 4,79 Гц, 1Н), 1,87 (άάά, 1=8,50, 4,69, 4,39 Гц, 1Н), 2,48-2,63 (т, 1Н), 6.87-7,06 (т, 2Н), 7,37-7,46 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 36.
(18,28)-2-(4-Цианофенил)циклопропанкарбоновая кислота
ΝΟ-
Промежуточное соединение 35 (первый способ) (3,7 кг, 14,9 моль, 97% мас./мас.) и цинковую пыль (98%+, <10 мкм) (99 г, 1,51 моль) смешивали с ОМЕ (13,5 л) и суспензию перемешивали при ί рубашки=20°С. Смесь поддерживали под давлением Ν2 0,1-0,2 бар (1-2х104 Па). К суспензии добавляли бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (27,5 г, 0,054 моль) и сосуд поддерживали под давлением Ν2 0,1-0,2 бар (1-2х104 Па). Смесь нагревали до ΐ рубашки=45°С, к суспензии одной порцией добавляли Ζπ(ί.’Ν)2 (1,0 кг, 8,52 моль) и систему поддерживали под давлением Ν2 0,1-0,2 бар (1-2х104 Па) (Внимание: цианиды высокотоксичны). Получающуюся в результате смесь нагревали до ΐ рубашки=75°С и перемешивали в течение по меньшей мере 2 ч. Анализ образца на НРЬС указывал на полное превращение к этому моменту с использованием следующего градиентного метода (подвижная фаза 20-95% В; А: 5% СН3СЫ в Н2О с 0,05% муравьиной кислотой, В: 95% СН3СЫ в Н2О с 0,05% муравьиной кислотой, время анализа 8 мин) на С11гото1Н11 РегГогтапсе КР-18е, 4,6x100 мм. Реакционную смесь охлаждали до ΐ рубашки=20°С. Добавляли диоксид кремния с тиольной функционализацией (8Шсус1е, 8ШаВопб ТЫо1) (1,07 кг, 28% мас./мас.) и в сосуде поддерживали атмосферу инертного газа. Реакционную смесь перемешивали в течение по меньшей мере 36 ч при ΐ рубашки=20°С. Акцептор отфильтровывали через фильтр с активированным углеродом или эквивалентом (ра11-йкег). Сосуд и систему фильтров промывали 2-МеТНЕ (53 л). Фильтрат и промывные жидкости объединяли и перемешивали при ΐ рубашки=5°С. В результате получали бледно-желтую жидкость. №1С1 (3,5 кг) в Н2О (16,4 л) добавляли в течение 15 мин с такой скоростью, что внутренняя температура поддерживалась ниже 15°С. Получающуюся в результате реакционную смесь нагревали до ΐ рубашки=45°С и водную фазу отделяли. Органическую фазу промывали ЫаНЗО^ЩО в Н2О (2ж(2,87 кг+16,4 л)) и №1С1 в Н2О (3,5 кг+16,4 л). Органическую фазу охлаждали до ΐ рубяшки=10°С и ЫаОН (1,54 кг, 19,3 моль, 50% мас./мас.), разбавленную в Н2О (41 л), добавляли в течение 45 мин. Получающуюся в результате реакционную смесь нагревали до ΐ рубашки=30°С и органическую фазу отделяли. Водную фазу перемешивали при ΐ рубашки=20°С и рН доводили до 6,5 при помощи Н3РО4 (0,90 кг, 7,81 моль, 85% мас./мас.), разбавленной в Н2О (5,3 л), с такой скоростью, что внутренняя температура поддерживалась на уровне ниже 25°С. 2-МеТНЕ и Н2О отгоняли в вакууме до объема 85-90% относительно объема до перегонки, приблизительно 8 л. Реакционную смесь охлаждали до ΐ рубашки=0°С и продолжили добавление Н3РО4 (1,17 кг, 10,1 моль, 85% мас./мас.), разбавленной в Н2О (8,2 л), до рН 4. Суспензию оставляли перемешиваться в течение ночи при ΐ рубашки=10°С. Продукт отфильтровывали, промывали Н2О (2x4 л). Сушка в вакууме при 40°С позволила получить промежуточное соединение 36 (2,24 кг, 11,2 моль, 93,2% мас./мас.), выход 75%.
- 23 020093
Ή-ЯМР (ПМ8О-а6): δ млн-1 12,45 (δ, 1Н), 7,72 (ά, 2Н, 1=8 Гц), 7,37 (ά, 2Н, 1=8 Гц), 2,50 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,50 (т, 1Н), 1,42 (т, 1Н);
13С-ЯМР (ПМ8О-а6): δ млн-1 173,51, 146,68, 132,27, 126,93, 118,97, 108,85, 25,16, 25,04, 17,4;
ЬС-М8 (Е8): т/ζ 186 (М-1).
^=3,63 мин с аналитическим методом (подвижная фаза: 5-90% В; А: Н2О с 0,1% муравьиной кислотой, В: ί.Ή3ΟΝ. время анализа 8,6 мин) на ХЬгйде С18, 3,0x50 мм, размер частиц 2,5 мкм.
Промежуточное соединение 37.
(18,28)-2-(4-Карбамоилфенил)циклопропанкарбоновая кислота
ηοζ
Промежуточное соединение 36 (4,46 кг, 22,0 моль, 92,5% мас./мас.) смешивали в Н2О (40 л) при 1 рубашки=30°С. №1ОН (2,25 кг, 28,1 моль, 50% мас./мас.), разбавленную в Н2О (6 л), добавляли с такой скоростью, что 1 внутр. поддерживалась ниже 35°С. Загрузочный сосуд промывали Н2О (1 л). Если значение рН не превышало 12, то загружали дополнительное количество №1ОН с той же самой концентрацией, как раньше. Перекись водорода (4,89 кг, 50,3 моль, 35% мас./мас.) добавляли с такой скоростью, чтобы поддерживать 1 внутр. ниже 35°С. Загрузочный сосуд промывали Н2О (1 л) и реакционную суспензию оставляли перемешиваться в течение 0,5-1,0 ч. Анализ образца на НРЬС указывал на полное превращение к этому моменту с использованием следующего градиентного метода (подвижная фаза 20-95% В; А: 5% Ο^ΟΝ в Н2О с 0,05% муравьиной кислотой, В: 95% Ο^ΟΝ в Н2О с 0,05% муравьиной кислотой, время анализа 8 мин) на СНготоШН РегГогтаисе КР-18е, 4,6x100 мм. Реакционную смесь охлаждали до 1 руба1пки=0оС и перемешивание поддерживали в течение по меньшей мере 0,5 ч при достижении температуры. Натриевую соль промежуточного соединения 37 отфильтровывали и промывали охлажденной Н2О (2x7 л). Суспензию твердого вещества промывали на фильтре с использованием NаН8О4xН2О (2,76 кг, 20,0 моль), разбавленной в Н2О (35 л). Суспензию поддерживали при перемешивании с 1 руба1пки=0оС в течение 1 ч. Если значение рН составляло не ниже 3,7, то его доводили с использованием NаН8О4xН2О в Н2О. Продукт отфильтровывали, промывали охлажденной Н2О (3x14 л). Сушка в вакууме при 40°С позволила получить промежуточное соединение 37 (4,0 кг, 18,2 моль, 93,4% мас./мас.), выход 83%.
Ή ЯМР (ПМ8О-а6): δ млн-1 12,40 (8, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,79 (ά, 2Н, 1=8 Гц), 7,32 (8, 1Н), 7,23 (ά, 2Н, 1=8 Гц), 2,44 (т, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 1,47 (т, 1Н), 1,39 (т, 1Н);
13С-ЯМР (ОМЗОДД: δ млн-1 173,83, 167,67, 143,94, 132,17, 127,68, 125,73, 25,21, 24,67, 17,11;
ЬС-М8 (Е8): т/ζ 206 (М+1).
Е1=2,13 мин с аналитическим методом (подвижная фаза: 5-90% В; А: Н2О с 0,1% муравьиной кислотой, В: СН3СН время анализа 8,6 мин) на XЬ^^άде С18, 3,0x50 мм, размер частиц 2,5 мкм.
Промежуточное соединение 38.
((18,28)-2-(4-Бромфенил)циклопропил)((Е)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1-ил)метанон
Вт
К раствору промежуточного соединения 35 (второй способ) (5,87 г, 24,34 ммоль) в ЭМЕ (120 мл) при 0°С добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (21,20 мл, 121,72 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (4,93 г, 36,52 ммоль), №(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимид хлоргидрат (7 г, 36,52 ммоль), а затем промежуточное соединение 32 (5,53 г, 24,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч, затем реакционную смесь концентрировали и остаток суспендировали в Е1ОАс и промывали насыщенным раствором NаНСО3. Водную фазу дважды экстрагировали Е1ОАс и объединенные органические вещества промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Получающееся в результате масло очищали при помощи хроматографии на нормальной фазе с использованием градиента Е1ОАс/гептан от 20 до 100% на 120 г колонках Κеά^8ер с использованием прибора КСО Сотрапюи ίη81гитеи1 с получением промежуточного соединения 38 (8,50 г, 93%) в виде прозрачного стекла, которое медленно затвердевало при стоянии.
Ή-ЯМР (400 МГц, метанолД4): δ млн-1 1,27 (Ьг. 8., 3Н), 1,38 (Ьг. 8., 1Н), 1,48-1,58 (т, 1Н), 1,64-1,77 (т, 3Н), 1,77-1,87 (т, 1Н), 1,87-1,99 (т, 2Н), 1,98-2,09 (т, 2Н), 2,14-2,22 (т, 1Н), 2,34 (Ьг. 8., 1Н), 2,632,76 (т, 2Н), 2,85 (άάάά, 1=11,43, 3,61, 1,95, 1,76 Гц, 1Н), 2,90-3,01 (т, 1Н), 3,40 (Ьг. 8., 1Н), 4,03 (ά, 1=11,33 Гц, 1Н), 4,31 (ά, 1=11,72 Гц, 1Н), 4,39 (Ьг. 8., 1Н), 4,64 (Ьг. 8., 1Н), 7,09 (ά, 1=8,20 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,59 Гц, 2Н).
- 24 020093
Продукт анализировали на аналитической НРЬС Μ8 с использованием градиентного метода с высоким рН (подвижная фаза: 5-95% В; А: Н2О с 10 мМ ΝΗ^Ο3 и 0,375% ΝΗ4ΟΗ об./об., В: СН3СН 2, анализ в течение 25 мин) на ХВпбде С18, 2,1x30 мм, размер частиц 5 мкм.
Μ8 т/ζ 277,31 [Μ+Η]+ (Ε8Ι),
Κί=2,10 мин.
Промежуточное соединение 39.
4-((18,28)-2-((К)-4-Циклобутил-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)бензонитрил
К раствору промежуточного соединения 38 (8,5 г, 22,53 ммоль) в ΝΜΡ (100 мл) при барботировании Аг добавляли цинк (0,737 г, 11,26 ммоль), цианид цинка (1,984 г, 16,90 ммоль) и дихлор[1,1'-бис-(дитрет-бутилфосфино)ферроцен]палладий(11) (0,335 г, 0,45 ммоль). Раствор нагревали при 100°С в течение 20 ч. Все еще оставалось некоторое количество исходного вещества, поэтому нагревание продолжали в течение еще 24 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в высоком вакууме. Вещество суспендировали в ЕЮАе и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали, разделяли на две порции равной массы, причем каждую порцию очищали на 120 г колонке силикагеля, элюируя градиентом ЕЮАс/гептан 50-100% с получением промежуточного соединения 39 (6,10 г, 84%). Продукт анализировали на аналитической НРЬС Μ8 с использованием градиентного метода с высоким рН (подвижная фаза: 5-95% В; А: Н2О с 10 мМ NΗ4СΟ3 и 0,375% NΗ4ΟΗ об./об., В: СН3СН 2, анализ в течение 25 мин) на ХВпбде С18, 2,1x30 мм, размер частиц 5 мкм.
Μ8 т/ζ 324,39 [М+Н]+ (Ε8Ι), ^¢=1,76 мин.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из диастереоизомерной смеси 4-(транс-2-((К)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1карбонил)циклопропил)бензамида;
    изомера 1 4-(транс-2-((К)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)бензамида и изомера 2 4-(транс-2-((К)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)бензамида.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой изомер 1 4(транс-2-((К)-4-циклобутил-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)бензамида.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.
    - 25 020093
EA201190140A 2009-02-20 2010-02-19 Производные циклопропиламида, направленно действующие на гистаминовый н3-рецептор EA020093B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15406709P 2009-02-20 2009-02-20
PCT/SE2010/050191 WO2010096011A1 (en) 2009-02-20 2010-02-19 Cyclopropyl amide derivatives targeting the histamine h3 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190140A1 EA201190140A1 (ru) 2012-03-30
EA020093B1 true EA020093B1 (ru) 2014-08-29

Family

ID=42631518

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190140A EA020093B1 (ru) 2009-02-20 2010-02-19 Производные циклопропиламида, направленно действующие на гистаминовый н3-рецептор
EA201490268A EA201490268A1 (ru) 2009-02-20 2010-02-19 Производные циклопропиламида, направленно действующие на гистаминовый н3-рецептор

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490268A EA201490268A1 (ru) 2009-02-20 2010-02-19 Производные циклопропиламида, направленно действующие на гистаминовый н3-рецептор

Country Status (39)

Country Link
US (3) US8993577B2 (ru)
EP (1) EP2398780B1 (ru)
JP (2) JP5666480B2 (ru)
KR (1) KR20110126628A (ru)
CN (2) CN102405213B (ru)
AR (1) AR075531A1 (ru)
AU (1) AU2010216454B2 (ru)
BR (1) BRPI1007817A2 (ru)
CA (1) CA2752796A1 (ru)
CO (1) CO6400219A2 (ru)
CR (1) CR20110447A (ru)
CU (2) CU20110161A7 (ru)
DK (1) DK2398780T3 (ru)
DO (1) DOP2011000270A (ru)
EA (2) EA020093B1 (ru)
EC (1) ECSP11011280A (ru)
ES (1) ES2416464T3 (ru)
HK (2) HK1164863A1 (ru)
HN (1) HN2011002261A (ru)
HR (1) HRP20130579T1 (ru)
IL (1) IL214277A (ru)
ME (1) ME01619B (ru)
MX (1) MX2011008280A (ru)
NI (1) NI201100160A (ru)
NZ (1) NZ595248A (ru)
PE (2) PE20120063A1 (ru)
PL (1) PL2398780T3 (ru)
PT (1) PT2398780E (ru)
RS (1) RS52851B (ru)
SA (1) SA110310136B1 (ru)
SG (1) SG173449A1 (ru)
SI (1) SI2398780T1 (ru)
SM (1) SMT201300077B (ru)
SV (1) SV2011004008A (ru)
TW (1) TW201039825A (ru)
UA (1) UA108841C2 (ru)
UY (1) UY32460A (ru)
WO (1) WO2010096011A1 (ru)
ZA (1) ZA201106821B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA98772C2 (ru) * 2006-06-23 2012-06-25 Эбботт Леборетриз Производные циклопропиламина как модуляторы н3-гистаминового рецептора
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
KR20150076264A (ko) * 2007-08-22 2015-07-06 아스트라제네카 아베 시클로프로필 아미드 유도체
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
RU2012136921A (ru) * 2010-02-18 2014-03-27 Астразенека Аб Твердые формы, содержащие производные циклопропиламида
TWI520945B (zh) * 2010-02-18 2016-02-11 阿斯特捷利康公司 環丙基苯甲醯胺衍生物之新穎結晶形式
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
GEP20207149B (en) 2016-03-22 2020-09-10 Merck Sharp & Dohme Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
MX2023003245A (es) 2020-09-18 2023-04-11 Sumitomo Pharma Co Ltd Derivados de amina novedosos.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008147864A2 (en) * 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
WO2009024823A2 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL297170A (ru) * 1963-04-04 1900-01-01
NL128365C (ru) 1963-11-05
US3449427A (en) * 1965-06-03 1969-06-10 Smithkline Corp Aminocyclopropane derivatives of 5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes
US3697506A (en) 1970-08-07 1972-10-10 Pfizer Crystalline alkali metal salts of {60 -carboxybenzylpenicillin and process therefor
US3686335A (en) * 1970-12-21 1972-08-22 Smith Kline French Lab 5-vinyl-5h-di benzo(a,d)cycloheptenes
US4432987A (en) 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4547505A (en) 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
CS244821B2 (en) 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
DE3418167A1 (de) 1984-05-16 1985-11-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen heteroaryloxyacetamiden
DE3600288A1 (de) 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten
DE3618004A1 (de) 1986-05-28 1987-12-03 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonyliso(thio)-harnstoff-derivaten
EP0507863A4 (en) 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
DE69013131T2 (de) * 1989-12-29 1995-05-24 Banyu Pharma Co Ltd 2-(2-Cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)carbapenemderivate.
EP0603240B1 (en) 1991-08-22 1998-12-02 Monsanto Company Safening herbicidal pyrazolylsulfonylureas
DE4131139A1 (de) 1991-09-19 1993-03-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-fluor-cyclopropan-1-carbonsaeure
ATE202109T1 (de) 1993-03-12 2001-06-15 Upjohn Co Kristallines ceftiofur (freie säure)
WO1996016040A1 (en) 1994-11-23 1996-05-30 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5859246A (en) 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
AU6179998A (en) 1997-02-24 1998-09-09 Zymogenetics Inc. Calcitonin mimetics
US6160134A (en) 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
PL342243A1 (en) 1998-01-27 2001-06-04 Aventis Pharm Prod Inc Substituted oxoazaheterocyclic inhibitors of the factor xa
US6268367B1 (en) 1998-02-23 2001-07-31 Zymogenetics, Inc. Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions
EP1090919A4 (en) 1998-06-26 2002-05-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd L-ALPHA-AMINOADIPIC ACID DERIVATIVE IN FINE POWDER, ORAL SOLID PREPARATIONS CONTAINING SAID DERIVATIVE AND BULK POWDER PROCESSING PROCESS
JP2002534421A (ja) 1999-01-08 2002-10-15 ニューロゲン コーポレイション １−フェニル−４−（１−［２−アリール］シクロプロピル）メチルピペラジン：ドーパミン受容体リガンド
US6284761B1 (en) * 1999-01-08 2001-09-04 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl)methylpiperazines: dopamine receptor ligands
CA2380860A1 (en) 1999-06-16 2000-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzazepine derivative, production and use thereof
AU7715300A (en) 1999-09-27 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Method of preventing osteoporosis
MXPA02006660A (es) 2000-01-07 2002-12-13 Transform Pharmaceuticals Inc Formacion, identificacion y analisis de diversas formas solidas de alto rendimiento.
JP2004502672A (ja) 2000-06-29 2004-01-29 アボット・ラボラトリーズ 細胞接着阻害抗炎症剤および免疫抑制剤としてのアリールフェニルシクロプロピルスルフィド誘導体およびその使用
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
AU8066701A (en) 2000-07-20 2002-02-05 Neurogen Corp Capsaicin receptor ligands
EP1346972A4 (en) 2000-12-25 2005-06-01 Ajinomoto Kk PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE HALOHYDRIN COMPOUND
EE200300403A (et) * 2001-02-23 2003-12-15 Merck & Co., Inc. N-asendatud mittearomaatne heterotsükliline ühend, seda sisaldav ravimkompositsioon ning ühendi kasutamine ravimina
AU2002344951A1 (en) 2001-07-02 2003-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists
WO2003014110A1 (fr) 2001-08-08 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive de benzazepine, son procede de preparation et d'utilisation
US7145002B2 (en) 2001-09-26 2006-12-05 Merck & Co. Inc. Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation
WO2003037271A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US6861432B2 (en) * 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
RU2004131204A (ru) 2002-03-22 2005-04-10 Эл Джи Лайф Сайенсиз Лтд. (Kr) НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ (2S)-N-5-[АМИНО(ИМИНО)МЕТИЛ]-2-ТИЕНИЛМЕТИЛ-1-(2R)- [(КАРБОКСИМЕТИЛ)АМИНО]-3 ,3-Д ИФЕНИЛПРОПАНОИЛ-2-ПИРРОЛИДИНКАРБОКСАМИДА·nH2O
WO2003103666A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 Altana Pharma Ag Novel 4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ones
US20040209858A1 (en) * 2002-10-22 2004-10-21 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
US20040077618A1 (en) 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
AU2003284402A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist to melanin-concentrating hormone receptor
JP2006514950A (ja) 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５拮抗薬としてのシクロプロピル化合物
PL1615909T3 (pl) 2003-04-23 2009-01-30 Glaxo Group Ltd Pochodne piperazyny i ich zastosowanie w leczeniu chorób neurologicznych i psychicznych
UA81668C2 (en) 2003-05-01 2008-01-25 Бристол-Майерс Сквибб Компани Normal;heading 1;heading 2;ARYL-SUBSTITUTED PYRAZOLE-AMIDE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
ZA200605248B (en) 2003-12-15 2007-10-31 Japan Tobacco Inc Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
BRPI0418939A (pt) 2004-07-06 2008-04-08 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de nicotinamida e sua utilização como agentes terapêuticos
TW200621760A (en) 2004-09-09 2006-07-01 Mitsubishi Pharma Corp 2-morpholino-4-pyrimidone compound
US8129377B2 (en) 2004-09-29 2012-03-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 6-(pyridinyl)-4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors
WO2006040192A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Glaxo Group Limited Pyrrolidine derivatives as histamine receptors ligands
CA2591003A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Astrazeneca Ab Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
EP1844052A1 (en) 2005-01-26 2007-10-17 Pharmacia & Upjohn Company LLC Thieno[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of adp-mediated platelets aggregation
TW200640863A (en) 2005-02-15 2006-12-01 Glaxo Group Ltd Compounds which potentiate glutamate receptor and uses thereof in medicine
TWI385152B (zh) 2005-02-17 2013-02-11 Astellas Pharma Inc Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate derivatives (I)
EP1874780A1 (en) 2005-03-25 2008-01-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC 4-piperazinylthieno[2,3-d]pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
JP2008534571A (ja) 2005-03-28 2008-08-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 血小板凝集阻害物質としての４−ピペラジニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
WO2006103544A2 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Pharmacia & Upjohn Company Llc 4-piperazinylthieno [2, 3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
US20080200475A1 (en) 2005-03-28 2008-08-21 Pfizer Inc. 4-Piperazinothieno[2,3-D] Pyrimidine Compounds As Platelet Aggregation Inhibitors
CA2615380A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Schering Corporation Quinazoline derivatives useful in cancer treatment
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
AU2006275568A1 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
DK1948607T3 (da) * 2005-09-16 2010-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclopropylaminer med histamin-H3-receptormodulatorer
US8158673B2 (en) 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
EP1951699B1 (en) 2005-10-31 2012-10-10 Janssen Pharmaceutica NV Processes for the preparation of cyclopropyl-amide derivatives
AU2006331608B2 (en) 2005-12-21 2012-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
US8119668B2 (en) 2005-12-23 2012-02-21 Nelson Erik B Treatment methods employing histamine H3 receptor antagonists, including betahistine
AU2007204426A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl piperazinyl methanone derivatives and their use as histamine H3 receptor modulators
CN101384581B (zh) 2006-02-17 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5ht2/d3调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物
SG170053A1 (en) 2006-03-01 2011-04-29 Cementech Pty Ltd Matrix for masonry elements and method of manufacture thereof
JP2009132621A (ja) 2006-03-13 2009-06-18 Ajinomoto Co Inc シクロプロピルアミド化合物の製造方法
EP2004619A1 (en) 2006-03-23 2008-12-24 Amgen Inc. 1-phenylsulfonyl-diaza heterocyclic amide compounds and their uses as modulators of hydroxsteroid dehydrogenases
EP2039689A4 (en) 2006-05-26 2011-12-28 Kaneka Corp PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE 3-AMINO-2-HYDROXYPROPIONIC ACID CYCLOPROPYLAMID DERIVATIVES AND SALTS THEREOF
UA98772C2 (ru) * 2006-06-23 2012-06-25 Эбботт Леборетриз Производные циклопропиламина как модуляторы н3-гистаминового рецептора
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
AU2007271187A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Fused bicyclic compounds interacting with the histamine H4 receptor
WO2008024284A2 (en) 2006-08-21 2008-02-28 Merck & Co., Inc. Sulfonylated piperazines as cannabinoid-1 receptor modulators
TW200828371A (en) 2006-09-21 2008-07-01 Matsushita Electric Ind Co Ltd Chip-type filter
DE102006056526A1 (de) 2006-11-30 2008-06-05 Archimica Gmbh Verfahren zur stereoselektiven Synthese von chiralen Epoxiden durch ADH-Reduktion von alpha-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
EP2150115B1 (en) 2007-05-23 2013-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
DE602008002598D1 (en) * 2007-06-11 2010-10-28 Hoffmann La Roche Cyclohexylderivate
MX2010003155A (es) 2007-10-04 2010-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de ciclopropil aril amida y uso de los mismos.
CL2009000004A1 (es) 2008-01-15 2010-02-19 Lilly Co Eli Forma cristalina de r-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida; composicion farmaceutica que comprende a dicha forma cristalina; y uso para el tratamiento de diabetes o hiperglicemia.
DE102008049371A1 (de) 2008-03-06 2009-09-10 Mühlbauer Ag Einrichtung mit einem RFID-Transponder in einem elektrisch leitfähigen Gegenstand und Herstellungsverfahren hierfür
CA2721303C (en) 2008-05-08 2016-06-28 Evotec Ag Azetidines and cyclobutanes as histamine h3 receptor antagonists
EP2313360B1 (en) 2008-07-28 2012-09-05 Syddansk Universitet Compounds for the treatment of metabolic diseases
CN101462980B (zh) 2009-01-05 2013-01-09 扬州天辰精细化工有限公司 2，6—二氟苯甲酰胺的工业化生产方法
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
TWI520945B (zh) 2010-02-18 2016-02-11 阿斯特捷利康公司 環丙基苯甲醯胺衍生物之新穎結晶形式
RU2012136921A (ru) * 2010-02-18 2014-03-27 Астразенека Аб Твердые формы, содержащие производные циклопропиламида

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008147864A2 (en) * 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
WO2009024823A2 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIAOYAN ZHANG, et al. "Trans-1-[(2-phenylcyclopropyl)methyl]-4-arylpiperazines: Mixed DopamineD2/D4 Receptor Antagonists as Potential Antipsychotic Agents". Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43, no. 21, ISSN 0022-2623, pages 3923-3932, abstract, page 3923, scheme, compound 6 a-c *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2416464T3 (es) 2013-08-01
MX2011008280A (es) 2011-08-24
US20100216812A1 (en) 2010-08-26
ME01619B (me) 2014-09-20
KR20110126628A (ko) 2011-11-23
US20150164888A1 (en) 2015-06-18
EP2398780A1 (en) 2011-12-28
AR075531A1 (es) 2011-04-06
BRPI1007817A2 (pt) 2017-05-30
CN104398516A (zh) 2015-03-11
WO2010096011A1 (en) 2010-08-26
CN102405213A (zh) 2012-04-04
SA110310136B1 (ar) 2014-01-14
AU2010216454B2 (en) 2013-05-02
NI201100160A (es) 2012-03-15
CN102405213B (zh) 2014-11-19
RS52851B (en) 2013-12-31
IL214277A (en) 2015-08-31
SG173449A1 (en) 2011-09-29
CU20140013A7 (es) 2014-04-24
EP2398780B1 (en) 2013-04-17
CR20110447A (es) 2011-09-19
CA2752796A1 (en) 2010-08-26
EA201190140A1 (ru) 2012-03-30
PT2398780E (pt) 2013-06-25
ECSP11011280A (es) 2011-09-30
AU2010216454A1 (en) 2011-08-25
PL2398780T3 (pl) 2013-08-30
HRP20130579T1 (en) 2013-07-31
UA108841C2 (ru) 2015-06-25
DK2398780T3 (da) 2013-07-01
JP5666480B2 (ja) 2015-02-12
HK1164863A1 (en) 2012-09-28
TW201039825A (en) 2010-11-16
EP2398780A4 (en) 2012-09-19
PE20120063A1 (es) 2012-03-04
ZA201106821B (en) 2012-06-26
IL214277A0 (en) 2011-09-27
JP2015071634A (ja) 2015-04-16
CO6400219A2 (es) 2012-03-15
SMT201300077B (it) 2013-09-06
CU20110161A7 (es) 2012-02-15
UY32460A (es) 2010-09-30
JP2012518634A (ja) 2012-08-16
HN2011002261A (es) 2014-07-31
EA201490268A1 (ru) 2015-07-30
US8993577B2 (en) 2015-03-31
NZ595248A (en) 2014-01-31
PE20151281A1 (es) 2015-10-04
US20150164889A1 (en) 2015-06-18
HK1208348A1 (en) 2016-03-04
SI2398780T1 (sl) 2013-08-30
SV2011004008A (es) 2012-01-06
DOP2011000270A (es) 2012-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020093B1 (ru) Производные циклопропиламида, направленно действующие на гистаминовый н3-рецептор
US9029381B2 (en) Cyclopropyl amide derivatives
CS266593B2 (en) Method of 2-(2-hydroxy-3-phenosypropylamine) ethoxyphenolh&#39;s derivativesprodduction
AU2011218492B2 (en) New crystalline form of a cyclopropyl benzamide derivative
AU2011218490B2 (en) Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU