TW201039825A - Cyclopropyl amide derivatives 983 - Google Patents

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TW201039825A TW099104778A TW99104778A TW201039825A TW 201039825 A TW201039825 A TW 201039825A TW 099104778 A TW099104778 A TW 099104778A TW 99104778 A TW99104778 A TW 99104778A TW 201039825 A TW201039825 A TW 201039825A
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Astrazeneca Ab
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Description

201039825 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本文揭示至少一種環丙基醯胺衍生物，至少一種包含至 少一種本文所揭示之環丙基醯胺衍生物的醫藥組合物，及 • 至；一種使用至少一種本文所揭示之環丙基醢胺衍生物治 . 療至少一種組織胺H3受體相關病狀之方法。 【先前技術】 組織胺H3欠體目前在開發新藥劑中受到關注。H3受體 〇 係種位於中樞與周邊神經系統、皮膚及器官（例如肺、 腸'有可能脾及腸胃道）中之突觸前自身受體。最新證據 表明H3丈體在活體外以及活體内具有固有的組成性活性 (亦即’其在無促效劑存在下具有活性）。充當反向促效劑 之化合物可抑制此活性。已顯示組織胺H3受體調控組織胺 以及其他神經傳遞素（例如血清素及乙醯膽鹼）之释放。一 些組織胺H3配位體（例如組織胺H3受體拮抗劑或反向促效 劑）可增加腦中神經傳遞素之釋放，而其他組織胺h3配位 © 體（例如組織胺H3受體促效劑）可抑制組織胺之生物合成， 以及抑制神經傳遞素之釋放。此表明組織胺H3受體促效 劑、反向促效劑及拮抗劑可介導神經元活性。因此，已努 力開發乾向組織胺H3受體之新治療劑。 、 【發明内容】 本文描述式I化合物，或其對映異構體或非對映異構 體，或式I或其對映異構體或非對映異構體之醫藥學上可 接受之鹽，或其混合物： 146155.doc 201039825
其中： R1為芳基、雜芳基、Ci_C6烷基_Ci_C3烷氧基、A。遺 基-羥基、-CVC6 烧基-C( = 〇)_nr"r12、_s( = 〇hNRllRi2、 雜環、氰基、i烷基、C( = 〇)NRURU、烷氧基或_素； R為匕-^烧基或〇3-(26環烧基； R、R、R、R6、R7 ' r8、&9及r1g各獨立地選自Η及 Ci-C3烷基；且 R11及R12各獨立地選自H、_Ci_c6烷基、_Ci_c3烷基 C3烷氧基、含有至少—個選自〇&N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 -(CrC3烷基）-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜芳 基）、-(CrC3烷基）-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的6 員雜芳基）、南烷基，或R1〗、R12及其所連接之N一起形成 選自°比略啶基、嗎琳基、旅咬基及D底嗪基之雜環烧基，其 中該雜環烷基視情況經至少一個選自烷基及-Ci-Ce 烧基'Ci-q烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： 146155.doc 201039825
0 R3、R4、R5、r6、r7 C!-C3烷基，· Π)當w為間位連接於苯基之 異丙基，且R11及為η時，式 -c(=o)nr"r】2基團，尺2為 為Η時，式I不為
iii)式I在環丙烷處不為順式組態。 本文進一步描述用作藥劑之式〗化合物，或其非對映異 構體或對映異構體，或式[或其非對映異構體或對映異構 體之醫藥學上可接受之鹽，或其混合物。 本文甚至進一步描述式〗化合物、或其非對映異構體或 對映異構體、或式I或其非對映異構體或對映異構體之醫 藥學上可接欠之鹽、或其混合物的用途，其用於製造治療 至少一種選自精神分裂症認知缺乏、發作性睡病、肥胖、 注意力不足過動症' 疼痛及阿茲海默氏病（Alzheimer,s disease)之病症的藥劑。 本文又進一步描述式I化合物、或其非對映異構體或對 映異構體、或式I或其非對映異構體或對映異構體之醫藥 學上可接受之鹽、或其混合物的用途，其用於製造治療至 少一種選自精神分裂症認知缺乏、發作性睡病、肥胖、注 146155.doc 201039825 意力不足過動症、疼痛及阿茲海默氏病之病症的藥劑。 本文甚至又進一步描述一種醫藥組合物，其包含至少____ 種式I化合物、或其非對映異構體或對映異構體、或式1或 其非對映異構體或對映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或 其混合物及醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑。 本文甚至又進一步描述一種治療溫血動物之至少一種選 自精神分裂症認知缺乏、發作性睡病、肥胖、注意力不足 過動症、疼痛及阿茲海默氏病之病症的方法，其包含向需 要該治療之該動物投與治療有效量之至少一種式〗化合 物、或其非對映異構體或對映異構體、或式τ或其非對映 異構體或對映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合 物0 本文甚至又進一步描述一種治療可因調節組織胺Η3受體 而受益之病症的方法，其包含向需要該治療之溫血動物投 與治療有效量之至少一種式！化合物、或其非對映異構體 或對映異構體、或式〗或其非對映異構體或對映異構體之 醫藥學上可接受之鹽、或其混合物。 一般熟習此項技術者閱讀以下實施方式後可更易於理解 本發明之特徵及優點。應瞭解本發明中為明確原因而於上 =及:文中個別實施例之上下文中描述的某些特徵亦可組 =成單-實施例。相反地，本發明中為簡潔原因而描述於 單實施例之上下文中的各種特徵亦可組合形成其子組 合。 除非本文另外特別規定，否則以單數形式提及亦可包括 146155.doc 201039825 一」可指一或一或多。 之實施例意欲為說明性而非限制 複數形式。舉例而言，「 本文中確定為例示性 性。 除非另有指示’否則假設任何具有不飽和價數之雜原子 ，具有足以使價數飽和之氫原子。 .本文所述之定義優先於任何以引用的方式併人本文中之 專利、專利申請案及/或專利申請公開案中所述之定義。 -下文闡述用於描述本發明之術語的定義。除非另有指 〇 了 $㈣基團或術語所提供之初始義在該基團或術語 個別地使用或用作另一基團之一部分之各情形中均適用。 在本說明書全文中’基團及其取代基可由熟習此領域者 選擇以提供穩定部分及化合物。 卜 m Cn」或「Cm_Cn基團」在單獨使用或用作字首 時係指任何具有個碳原子之基團。舉例而言，術語 c!-C4烷基」係指含有丨、2、3或4個碳原子之烷基。 '術时烷基」及「alk」係指含有丨至12個碳原子之直鏈 或刀支鏈燒（煙）基團。例示性「院基」及「.」基團包括 (但不限於)例如甲基；乙基；丙基；異丙基；1_甲基丙 基；正丁基、第三丁基；異丁基；戊基；己基；異己基； 庚基；4,4_二甲基戊基；二乙基戊基’·辛基’· 2,2,4-三甲基 戊基，壬基；癸基；+-烧基；及十二烧基。 術5吾「烴」係指僅包含碳及氫原子之化學結構。 術語「烴基」係指移除至少一個氫之烴。 術芳基J係指在環部分中具有ό至12個碳原子之單 J46155.doc 201039825 環或雙環芳族烴環。例示性芳基包括（但不限於）例如苯 基；苯-1-基-2-基；苯-1-基-3-基；苯-1-基-4-基；苯-1-基-5-基；苯-1-基-6 -基，奈基，秦-1 -基-2-基，奈-1 -基-3_ 基，秦-1 ·基-4-基，奈-1 -基-5-基，奈-1-基-6 -基，奈-1 -基- 7- 基；秦-1-基-8-基，秦-2-基-3-基，奈-2-基-4-基，奈-2_ 基-5-基，秦-2-基-6-基，秦-2-基-7-基，秦-2-基-8-基，秦-3-基-4-基；萘-3-基-5-基；萘-3-基-6-基；萘-3-基-7-基； 萘-3-基-8-基；萘-4-基-5-基；萘-4-基-6-基；萘-4-基-7-基；秦-4-基-8-基；奈-5-基-6-基，奈-5-基-7-基，奈-5-基· 8- 基；萘-6-基-7-基；萘-6-基-8-基；萘-7-基-8-基；聯 苯；聯苯-2-基；聯苯-3-基；聯苯-4-基；聯苯-5-基；聯 苯-6-基；及二苯基。當存在兩個芳族環時，芳基之芳族環 可在單點處連接（例如聯苯）或稠合（例如萘基）。除非提及 特定連接點’例如苯-1 -基_ 2 -基、奈-1 -基-6 -基及聯苯-3 -基 中，否則預期該等芳基可在任何可利用的連接點處鍵結至 至少一個其他部分。 術語「雜芳基」係指芳族環基，例如在至少一個含碳原 子環中具有至少一個選自〇、N及S之雜原子的5至6員單環 系。該含碳原子環可含有1、2、3或4個選自氮、氧及硫之 雜原子。雜芳基可在任何可利用的連接點處與另一部分連 接。 例示性單環雜芳基包括（但不限於）例如吡唑基；吡唑-1 -基；。比β坐-2 -基；α比α坐-3 -基；π比σ坐-4 -基；°比哇-5 -基；D比。坐 基-基；吡唑-1-基-2-基；吡唑-1-基-3-基；吡唑-1-基-4- 146155.doc 201039825 基，^比°坐-1 -基-5 -基，°比°坐-2 -基-3 -基，ϋ比11坐-2 -基-4 -基， °比°坐-2 -基-5 -基，att*嗤-3 -基-4 -基，°比°坐· 3 -基-5 -基；。比0坐-4 -基-5 -基，味ϋ坐基，味唾-1 -基，味唾-2 -基；1:7米坐-3 -基； 咪唑-4-基；咪唑-5-基；咪唑基_基；咪唑-1_基-2-基；咪 _ β坐-1 -基-3 -基，13米唾-1 -基-4 _基，味。坐-1 ·基-5 -基；味唾-2 _ 基-3-基；咪唑-2-基-4-基；咪唑-2-基_5-基；咪唑-3-基-4-基，°米σ坐· 3 ·基-5 -基，味ϋ坐· 4 -基-5 -基；二11坐基；三坐-1 _ 基，二。坐-2 -基，二唾-3 -基；二唾-4 -基；三°坐-5 -基；三。坐 基-基，二σ坐-1 -基-2 -基，二σ坐-1 -基-3 ·基；三°坐-1 -基-4 · 基，二°坐-1 -基-5 -基，二。坐-2 -基-3 -基，二哇-2 -基-4 -基； 二。坐_ 2 -基-5 -基，二峻-3 -基-4 -基，二唾-3 -基-5 -基，二。坐_ 4_基-5-基；噁唑基；噁唑-2-基；噁唑-3_基；噁唑-4_基； 噁唑-5-基；噁唑基-基；噁唑-2-基-3-基；噁唑-2-基-4-基；噁唑-2-基-5-基；噁唑-3-基-4-基；噁唑-3-基-5-基； °惡σ坐-4 ·基-5 _基；°夫喃基；咬喃-2 -基；咬喃-3 _基；咬喃-4 -基，。夫喃-5-基，咬喃基-基，σ夫喃-2 -基-3-基；σ夫喃-2-基_ ❹ 4 -基，σ夫喃-2 -基-5 -基，σ夫喃-3 -基-4 -基；σ夫喃-3 -基-5_ 基，σ夫喃-4 -基-5 -基，嗟。坐基，嗟11坐-1 -基；嘆11坐-2 -基；售 唑-3-基；噻唑-4-基；噻唑-5-基；噻唑基-基；噻唑-1-基-2 -基，°塞σ坐-1 _基-3 -基，°塞σ坐-1 _基-4 -基，°塞σ坐-1 -基-5 _ ' 基；噻唑-2-基-3-基；噻唑-2-基-4-基；噻唑-2-基-5-基； °塞°坐-3 -基-4 -基，α塞哇-3 -基-5 -基，。塞σ坐-4 -基-5 -基；異11 惡 唑基；異噁唑-2-基；異噁唑-3-基；異噁唑-4-基；異噁唑-5-基；異噁唑-2-基-3-基；異噁唑-2-基-4-基；異噁唑-2- 146155.doc -9- 201039825 基-5-基；異噁唑-3-基-4-基；異噁唑-3-基-5-基；異噁唑-4-基-5-基；吡啶基；吡啶-1-基；吡啶-2-基；吡啶-3-基； 。比 · 4 -基，。定-5 -基，。比 - 6 -基，Dtb σ定基-基，n比 -1 · 基-2 基，ϋ比。定-1 -基-3 -基，。比17定-1 -基-4 -基，。比喘_ -1 -基-5 · 基，°比。定-1 -基-6 -基，σ比鳴_ - 2 -基-3 ·基，。比^定-2 -基-4 -基， 17比σ定-2 -基-5 -基，°比°定 2 -基-6 -基，°比17定-3 -基-4 -基，°比°定- 3 -基** 5 -基，°比17定-3 -基-6 -基，。比σ定-4 -基-5 -基，°比。定-4 ·基-6 -基，ϋ比淀-5 -基-6 -基，達唤基，達嗓-1 -基，達σ秦-2 -基， 達嘻-3-基，達嘻-4-基，達嗅-5-基，缝唤-6-基，達嘻基_ 基；噠嗪-1-基-2-基；噠嗪-1-基-3-基；噠嗪-1-基-4-基； 缝唤-1 -基-5-基，達嘻-1 -基-6-基，達嗅-2-基-3-基，達。秦_ 2 -基-4 -基，達嗓-2 -基-5 -基，達唤-2 -基-6 -基，達嘻-3 -基- 4 -基，°達σ秦-3 ·基-5 -基，達嗅-3 -基-6 -基，嗅唤-4 -基-5_ 基，健嗓-4 -基-6 -基，達°秦-5 -基-6 -基，喊。定基，嘴。定-1 -基；嘧啶-2-基；嘧啶-3-基；嘧啶-4-基；嘧啶-5_基；嘧 咬-6 -基；嘴σ定基-基，。密ϋ定-1 -基-2 -基，嘴。定-1 -基-3 -基， 。密。定-1 -基-4 -基，3密°定-1 -基-5 -基，°密°定-1 -基-6 -基，咕σ定-2-基-3-基；嘧啶-2-基-4-基；嘧啶-2-基-5-基；嘧啶-2-基-6 -基，°密σ定-3 -基-4 -基，嘴σ定-3 -基-5 -基，ϋ定-3 -基· 6 · 基，。密σ定-4 -基-5 -基，。密σ定-4 -基-6 -基，嘴咬-5 -基-6 -基， °比σ秦基，σΛ唤-1 -基，σ比唤-2 -基，。比唤-3 -基，π比唤-4 -基， σ比σ秦-5 -基，°比嗓· - 6 -基，。比σ秦基-基，Dfcb σ秦· 1 -基-2 -基，。比 °秦-1 -基-3 -基，D比11秦-1 -基-4 -基，。比11秦-1 -基-5 -基，°比°秦-1 _ 基_ 6 -基，°比唤-2 -基-3 -基，°比°秦_ 2 -基-4 -基，。比°秦-2 -基-5 _ 146155.doc -10- 201039825 基，°比°秦-2-基-6-基.叫成甘 丞，吡嗪-3·基_4_基：吡 …-基-6-基、““基 基：基， 5- 基-6-基；三嗪基. 秦_基-6-基’吡嗪_ 三嗪_4-基；三嗓-5-基；三嗪·6•基. —秦3基’ 基-2-基；三嗪小基 … ，二嗪基-基；三嗪小 某.=嗪1某6 ·，二嗪小基·4_基；三嗪-1·基-5- 基，一嗪-1-基基； 三嗓-2_基_5_基；_2^6^3_基；三嗪1基-4-基； —秦-2-基_6_基；三嗓^ 一 3-基-5-基；三嗪_3 基-4-基，二嗪_ Ο 〇 签 "暴，二嗪-4-A c # ^ 6- 基；及三嗪_5-義 土_ _基；三嗪-4-基_ & -6-基。除非提及拉令、由^ 啶-2-基、噠嗪&及特疋連接點’例如吡 爷J基中，否則預期該等雜 利用的連接點處與至，丨、Μα ㈣方基可在任何可 、主）一個其他部分鍵結。 術語「環院基」係指含有⑴個碳之& 飽和環煙基。例示性 ^飽和及邛分不 環丙基-基；環二但不限於)例如環丙基； 一;…環丁基；環丁基-基；環丁_ 基-2·基;環戊]-基_3_基V二戍戊純 基-…己]切;環:Γ二叫-基；環己-1· 基-基；環庚-Κ基_2臭·广-4'基；環庚基；環庚 签基，ί畏庚小其 基；環辛基；環辛--基；環庚-丨-基-4- 丁 A I -2-基；援妄 基-4-基；環辛]_基 …基-3-基；環辛-1- 土 J丞，% 丁说其. 烯-2-基；環丁稀_3_基；環丁缔*二.，=丁烯+基；環丁 烯-1-基-2-基；環丁稀]_基土’ ％丁烯基-基；環丁 -τ^ ο ^ 7 ^ a 基展丁烯-1-基-4-基；環 丁烯-2-基I基；環丁烯_2•基、4_ m 環戊烯基；環戊烯小基；環ζ :丁烯I基I基； Α婦-2-基；環戊烯_3_基；環 146155.doc -11 - 201039825 戊烯-4-基；環戊烯-5_基；環戊烯基_基；環戊烯小基_2_ 基；環戊烯-1-基-3-基；環戊烯]-基_4_基；環戊烯小基_ 5_基；環戊稀·2_基·3·基；環戊烯.2·基·4_基；環戊稀_2_ 基-5-基；環戊烯-3-基_4_基；環戊烯_3_基_5_基；環戊烯_ 4-基-5-基；環己烯基；環己烯小基；環己烯|基；環己 烯_3_基；環己烯·4·基；環己稀·5·基；環已烯-6_基；環己 稀基-基；環己稀-…·基；環己烯小基I基；環己婦· 卜基冰基；環己 烯路…環己烯_2_基·心基；環己 環己埽…基；環己一基； 基;及環己心基。 換之碳環原子。除非提 =%基.〇)置 6_基、環接例如環己烯小基_ …在… 丁稀-4·基中，否則預期該等環 ^基了在任何可㈣的連接點處鍵結至至少—個其他部 Ο 芳=非：環:係指視情況經取代、完全飽和或不飽和、 員單"方知％基，其為例如含有至少-個雜原子之4至7 子：φ環可含有Μ或3個選自N、〇及S之雜原 -雜原子可視情況經氧化且 經四級銨化。雜 丁』視It況 例示性單環之任何雜原子或碳原子連接。 基-基…：括(但不限於)例如…基；。… 基；吼嗤基各基-基；十朵基；°弓卜朵基-基；吼唾 土土，氧雜環丁烷基；氧雜環丁烷基_基；吡唑 146155.doc -12- 201039825 琳基；。比β坐琳基-基；咪σ坐基；咪峻基-基；咪嗤琳基；咪 唑啉基-基；咪唑啶基；咪唑啶基-基；噁唑基；噁唑基-基；11惡唾咬基；°惡°坐咬基-基；°惡唾琳基；喔。坐琳基-基； 異噁唾基；異°惡唾基-基；嘆唾基；。塞11坐基-基；α塞二坐 .基；噻二唑基-基；噻唑啶基；噻唑啶基-基；異噻唑基； 異噻唑基-基；異噻唑啶基；異噻唑啶基-基；呋喃基；呋 喃基·基，四氮σ夫喃基，四氮β夫喃基_基；°塞吩基，°塞吩基-基；噁二唑基；噁二唑基-基；哌啶基；哌啶基-基；哌嗪 〇 基；旅嗓基-基；2-側氧基（οχο)派嗓基；2-側氧基娘嗪基-基，2 -側乳基旅咬基，2 -側氧基旅σ定基-基；南派°秦基；南 略α秦基·•基，2 -側氧基向旅β秦基，2 -側氧基南α底唤基-基； 2 -側乳基ntb洛β定基，2 -側氧基D比洛π定基-基，2-氧氣呼基， 2 -氧氮呼基-基，氮呼基，氮呼基-基，4 -旅咬基，4 -a底。定 基-基；吡啶基；吡啶基-基；N-側氧基-吡啶基；N-側氧 基-吼啶基-基；吼嗪基；°比嗪基-基；嘧啶基；嘧啶基-基；噠嗪基；噠嗪基-基；四氫哌喃基；四氫σ底喃基-基； ❹ 嗎啉基；嗎啉基-基；硫嗎啉基；硫嗎啉基-基；1，3-二氧 戊壤基，1，3 -二氧戊壤基-基，四鼠-1,1-二側氧基°塞吩基； 四氫-1，1-二侧氧基噻吩基-基；二氧雜環己烷基；二氧雜 環己烷基-基；異噻唑啶基；異噻唑啶基-基；硫雜環丁烷 •基；硫雜環丁烷基-基；硫雜環丙烷基；硫雜環丙烷基-基；三嗪基；三嗪基-基；三唑基；及三唑基-基。 術語「雜環烷基」係指飽和或不飽和環烷基，其中至少 一個環碳（及任何相締合之氫原子）獨立地經至少一個選自 146155.doc -13- 201039825 Ο及N之雜原子置換。 術語「齒素」及「齒基」係指氯、漠、氣及礎。 術語「幽烧基」係指與單個南素或多㈣素鍵結之c】_ c3炫基。例示性含有多個_素之^基包括（但不限於）例 如-CHC12、-CH2-CHF2及-CF3。 術語「烧氧基」在單獨使用或用作字尾或字首時係指通 式-〇Ra之基團，纟中Ra選自烴基。例示性烷氧基包括(但 不限於)例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、#丙氧基、丁氧 基、第三丁氧基、異丁氧基、環丙基甲氧基、稀丙基氧基 及炔丙基氧基。 術έ吾「氰基」係指CN β 片語「視情況經取代」係指在任何可利用及可取代位置 及未經取代之基團、結構或分子處經至少一個取代基取代 之基團、結構或分子。 片語「式【插入與本文所述之特定式關聯使用的式編號】 化合物、或其對映異構體或非對映異構體、或式【插入與 本文所述之特定式關聯使用的式編號】或其對映異構體或 非對映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物」係指 式[插入與本文所述之特定式關聯使用的式編號】之游離 驗、式[插入與本文所述之特定式關聯使用的式編號】之游 離驗的對映異構體、式[插入與本文所述之特定式關聯使 用的式編號]之游離鹼的非對映異構體、式[插入與本文所 述之特定式關聯使用的式編號]之醫藥學上可接受之鹽、 式丨插入舆本文所述之特定式關聯使用的式編號]之對映異 I46155.doc -14- 201039825 構體的醫藥學/ 、 接夂之鹽、式I插入與本文所述之特定 ，聯使用的式編號】之非對映異構體的醫藥學上可接受 及/或上述任何之混合物。寫著「[插入與本文所述之 式關聯使用的式編號】」之處所插人的式編號選自本 靖述之式編號且選擇㈣人各方括Μ 個由此 Ο 提供之片語及解釋中一致。舉例而言，若選擇式ι插入方 \中則片π璜作「式[η化合物、或其對映異構體或非 ”、構體或式⑴或其對映異構體或非對映異構體之醫 藥學「上可接受之鹽、或其混合物」，ι由此提供之解釋讀 作：「係指式[II之游離驗、式u丨之游離鹼的對映異構體、 式[I】之游離驗的非對映異構體、式[η之醫藥學上可接受 之鹽、式【I〗之對映異構體的醫藥學上 、 之非對映異構體的醫藥學上可接受之鹽及/或上述任二】 混合物。」 片語「式丨插人與本文料之以式_使㈣式編號】 化合物、或其對映異構體、或式[插人與本文所述之特定 式關聯使用的式編號】或其對映異構體之醫藥學上可接受 之鹽、或其混合物」係指式[插入與本文所述之特定式關 聯使用的式編號丄之游離鹼、式[插入與本文所述之特定式 關聯使用的式編號】之游離鹼的對映異構體、式丨插入舆本 文所述之特定式關聯使用的式編號】之醫藥學上可接受之 鹽、式丨插入與本文所述之特定式關聯使用的式編號】之對 映異構體的醫藥學上可接受之鹽及/或上述任何之混合 物。寫著「丨插入舆本文所述之特定式關聯使用的式編 146155.doc -15- 201039825 號Jj之處所插人的式編號選自本文所述之式編號且選擇 後插入各方括號中因此在整個由此提供之片語及解釋中一 舉例而σ，若選擇式I插入方括號中，則片語讀作 「式⑴化合物、或其對映異構體、或式m或其對映異構 體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物」，且由此所提供 2釋讀作：「係指式⑴之游離驗、式⑴之游離驗的對映 體=_之醫藥學上可接受之鹽、式⑴之對映異構 樂學上可接受之鹽及/或上述任何之混合物。」 〇 槿二：態樣中，本發明提供-種式1化合物、或其對映異 構體或非對映里雄掷（, ' 構體之^ 式1或其對映異構體或非對映異 構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物：
其中： 基^芳基C雜芳基、Cl铺基^^烧氧基、A-C6炫
雜環、土氰美炫基今〇)·ΝΚ,ν2、|⑺舰、12、 土、鹵烷基、-c(=〇)NRuR12、烷i(美·^ J r'為基或c3_W; Μ基或齒素； 、^…^^及…各獨立地選自肢 146155.doc •16· 201039825 C 1 -C3烧基；且
-C】-C6烷基、-CVC3烷基-CV R11及R12各獨立地選自Η、 A烷氧基、含有至少一個選自〇&N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 -(Ci-C1 2 3烷基）-(含有至少一個選自〇&N之雜原子的5員雜芳 基）、-(CrC：3烷基）_(含有至少一個選自〇&N之雜原子的6 員雜芳基）、鹵烷基，或R11、Ri2及其所連接起形成 選自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其 〇 中該雜環炫基視情況經至少一個選自烧基及 烷基-Ci-C3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： i) R3、R4、R5、R6、R7、R8、R\RH)中之至少一者為 C1-C3院基； ii) 當R1為間位連接於苯基之_c(=〇)NR"Ri2基團，R2為 異丙基’且R11及R12為Η時，式I不為
146155.doc -17- 1 i i)式I在ί哀丙烧處不為順式組態。 2 在另一態樣中，本發明提供一種式Ia化合物、或其對映 3 異構體或非對映異構體、或式Ia或其對映異構體或非對映 201039825 異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物：
la 其中： R為芳基、雜芳基、-Ci-C6烧基烧氧基、p 基-經基、-cvc6 烧基-C(=0)-NRnR12、-S(=〇)2Nr11r12、 雜環、氰基、鹵烷基、-CpCONR11!^2、烷氧基或鹵素. …為心-匕烷基或C3-C6環烷基； R3、R4、R5、R6 ' R7、R8、R9及R1。各獨立地選自Η及 Ci-C3燒基；且 及R12各獨立地選自Η、-CVC6烷基、-Cl_c 3祝暴-C j、 C3烷氧基、含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜環户 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烧基、 -(CrC3烧基）-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的$員雜芳 基）、-(CrC3烷基）-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的6 員雜芳基）、鹵烷基，或Rii、R12及其所連接之N—起形成 選自°比略咬基、嗎琳基、派咬基及派嗔基之雜環烧基，其 中该雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_c3烷基及_C1_C6 146155.doc -18- 201039825 烧基-C1-C3垸氧基之取代基取代；且 其限制條件為： i) R3、R4、R5、R6' r7、r8、R9ARl。中之至少一者為 C 1 -C3烧基；且 ii) 式la在環丙烷處不呈順式組態。 在又一態樣中，本發明提供一種式Ib化合物、或其對映 異構體或非對映異構體、或式Ib或其對映異構體或非對映 異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物：
R為芳基、雜芳基、-c丨-C6烷基-c丨-C3烷氧基、_Ci_C6烷 基-羥基、-CVC6烷基-C(=〇)-NRnRi2、_S(=〇)2Nr11r12 二 雜環 '氰基、鹵烷基、-C(=〇)NRUR12、烷氧基或鹵素； 以為心-匕烷基或c3-C6環烷基； R3、R4、R5、R6、R7、R8、RW。各獨立地選自 Η及 Ci-C3烷基；且 R11及R12各獨立地選自Η、-CrC^烷基、_c丨_C3烷基_c 146155.doc 201039825 C3烷氧基、含有至少一個選自之雜原子的$員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 (C^C：3烷基）-(含有至少一個選自〇aN之雜原子的5員雜芳 基）、-(c】-C3烷基H含有至少一個選自〇&N之雜原子的6 員雜芳基）、鹵烷基，或Rn、Rl2及其所連接之N一起形成 選自《比洛咬基、嗎嘛基"底咬基及派嗪基之雜環烧基，其 中該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_c3烷基及_Ci_c6 烷基-C^-C3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： i) R3、R4、r5、r6、r7 烷基； R8、R9及R10中之至少一者為 11)當Ri為-C(=0)NRiir12，r2為異丙基且Rll及為
iii)式lb在環丙烷處不呈順式組態。 在另一態樣中，本發明提供一種式π化合物、或其對映 異構體或非對映異構體、或式Π或其對映異構體或非對映 異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物： 146155.doc -20- 201039825 ο
其中 R1為芳基、雜芳基、-CVC6烷基-CVC3烷氧基、-CVC6烷
基-羥基、-CVC6烷基-c(=o)-nrur12、-S(=0)2NRnR12 ' 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=〇)NRnR12、烷氧基或鹵素； 以為匕-匕烷基或C3-C6環烷基； R3、R4、R5、R6、r7、R8、R9&R1Q各獨立地選自 Ci-C3烷基；且
R11及R12各獨立地選自Η、-CVC6烷基、-CVCs烷基-C】-C3烷氧基、含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自0及N之雜原子的6員雜環烷基、 -(Ci-C3烷基）_(含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜芳 基）、-(CVC3烧基）-(含有至少一個選自〇及N之雜原子的6 員雜芳基）、鹵烷基，或R11、R12及其所連接之N__起形成 選自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其 中該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及 燒基-Ci-C3烷氧基之取代基取代；且 6 其限制條件為： i) R3、R4、R5 ' R6、R7、R8、R^Rl0 中之至少—者為 146155.doc • 21 - 201039825 C1-C3烧基；且 ii)當 R1 為-C(=〇)NRnR12
R2為異丙基，且rH&ri2為 在另悲、樣中，本發明提供一種式Ha化合物、或其對映 、冓體或非對映異構體、或式IIa或其對映異構體或非對映 ”構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物：
Ila 其中： R為方基、雜芳基、々C6烷基_Ci_C3烷氧基、
基·幾式、r , 。/U 土、_ ”C6 燒基-C(=0)-NRuR12、_s(=〇)2NRnR12、 雑％·、着发 JU. I基、齒烷基、_C(=0)NRnRl2、烷氧基或齒素； 3為C1-C0烷基或（^匕環烷基； R R、r6、R7、R8、R9及R丨G各獨立地選自H及 146155.doc •22· 201039825
Ci_C3烧基；且 R11及R12各獨立地選自Η、-CVQ烷基、-CrC^烷基-(V &烧氧基、含有至少一個選自〇及ν之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及Ν之雜原子的6員雜環烷基、 - -(Cl_C3烧基）_(含有至少一個選自Ο及Ν之雜原子的5員雜芳 基）、-(CrCs烧基）-(含有至少一個選自〇及ν之雜原子的6 員雜芳基）、鹵烷基，或Rn、R〗2及其所連接之N__起形成 k自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其 〇 中該雜環烷基視情況經至少一個選自-Cl_C3烷基及_Cl_c6 烷基-CrC3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為：
〇 R3、R4、R5、R7、r8、尺9及Rl◦中之至少一者為 Cl-C3院基D 在又一態樣中，本發明誕供一種式nb化合物、或其對 、/、構體或非對映異構體、或式nb或其對映異構體或非對 映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物：
lib 其中： 146155.doc -23- 201039825 R為芳基、雜芳基、-Ci-C6燒基-C!-C3燒氧基、_Ci_c6燒 基-羥基、-C「c6烷基-C(=0)-NRnR12、_S(=〇)2Nr11r12、 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=0)NRnR12、烷氧基或鹵素； ^為心-匕烷基或C3-C6環烷基； R3、R4、R5、R6、R7、R8、各獨立地選自 Η及 Ci-C3烷基；且 R11及Ri2各獨立地選自Η、-C〗-C6烷基、_Cl_C3烷基_Ci_ C3烷氧基、含有至少一個選自0&N之雜原子的5員雜環烷 基 3有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環院基、 _(ci-C3燒基）-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的$員雜芳 基）、-(C^-C3烷基）-(含有至少一個選自o及N之雜原子的6 貝雜芳基）、鹵烷基，或Rn、Ri2及其所連接之N__起形成 選自比°各咬基、嗎淋基、°底咬基及°底嗪基之雜環烧基，其 中該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_C「C6 烧基-Ci-C3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： i) R3、R4、R5、R6、R7、R8、R>Rl〇中之至少一者為 Ci-C3烷基；且
146155.doc -24- 201039825 斜ί甚至另—態樣中，本發明提供—種式111化合物、或其 對映里槿种 、、冓體、或式111或其對映異構體或非 對映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物：
其中： R1為芳基、雜芳基、Ci_C6烷基·㈣烷氧基、烷 基-^基、-CA烧基 _c(=〇)_NRllRl2、骨〇)2nrUr12、 雜環、氰基、i燒基、_c(=〇)NRnRl2、烧氧基或函素； 以為仏-匕烷基或c3-c6環烷基；
R R、n、r、R7、r8 r9&r10各獨立地選自η及
Ci-C3烷基；且 R"及R12各獨立地潠白u ^ ^ ^ ^ 選自H、_C「C6烷基、-CVC3烷基-Cl_ c3烧氧基、含有至少—個選自〇AN之雜原子的5員雜環燒 基、含有至少-個選自之雜原子的6員雜環烧基、 -(CVC3烧基Η含有至少—個選自〇&N之雜原子的5員雜芳 基）、-(CVC3烧基Η含有至少一個選自之雜原子的6 員雜芳基）m，4RU、R12及其所連接之N—起形成 選自吼洛咬基、嗎琳基、娘。定基及㈣基之雜環烧基，其 146155.doc *25- 201039825 中該雜環烷基視情況經至少-個選自々C3烷基及_c,_c 烷基'Cl_C3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為：
i) R3、R4、尺5 尺6 cvc3烷基；且 R9及R10中之至少一者為 12 為 ⑴當R1為-C(=〇)NRHR>異丙基，且r1^r 〇
在又匕、樣令，本發明提供一種式Ilia化合物、或其對 映異構體或非對映異構體、或式ma或其對映 對映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物： 其中
Ilia
R1為芳基、雜芳基、 基-經基、-CVC6 烷基-C(=〇)_NRuR12 _ci-C6院基-CVC3烧氧基、-(^-(^烧 -s(=〇)2nr"r12、 146155.doc -26- 201039825 雜環、氰基、鹵烷基' •CPOWRUR12、烷氧基或鹵素； 以為心-仏烷基或c3-c6環烷基； R3、R4、R5 ' R6、r7、r8、尺9及RlG各獨立地選自 C1-C3烧基；且 . R11及R12各獨立地選自Η、-CVC6烷基、烷基-C】- C3烷氧基、含有至少一個選自0及N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自0及N之雜原子的6員雜環烷基、 -(CrC3烷基）-(含有至少一個選自〇及N之雜原子的5員雜芳 〇 基）、烷基）-(含有至少一個選自〇及N之雜原子的6 員雜芳基）、鹵烷基，或R11、Rl2及其所連接之Ν一起形成 選自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其 中該雜環烧基視情況經至少一個選自 烷基-Ci-C3烷氧基之取代基取代；且
-CVC3 烷基及-Ci-C
烷基-C 其限制條件為： i) R3、R4、R5、R6、、R8、 C1-C3烷基。 、R9及R10中之至少一者為 〇 在甚至又一態樣中，本發明提供一 /、對映異構體或非對映異構體、 或非對映異構體之醫藥學上可接 本發明提供一種式nib化合物、或 •構體、或式Illb或其對映異構體 上可接受之鹽、或其混合物：
146155.doc •27- 201039825 其中： R1為芳基、雜芳基、-Ci_C6烧基-C!-C3烧氧基、 基-羥基、-C丨-C6烷基-C(=〇)-NRnR12、-S(=0)2NRUR12、 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=〇)NRnR12、烷氧基或南素； 以為心-匕烷基或C3-C6環烷基； R3 ' R4、R5、R6、R7、R8、R9及R丨°各獨立地選自Η及 C 1 - C 3烧基；且 R及R各獨立地選自燒基、烧基-C,-C3烷氧基、含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 -(CrC3烷基）-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜芳 基）、-(C1-C3烷基）_(含有至少一個選自〇及N之雜原子的6 員雜芳基）、齒烷基，或Rn、R!2及其所連接之N-起形成 選自比各疋基、嗎琳基、派咬基及派嗪基之雜環烧基，其 中該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci C3烷基及_Ci_C6 烷基-Ci-C3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： D R3 ' R4、R5、R6、r7、r8、R\Rl。中之至少一者為 C 1 -C3烧基；且 u)當Rl為-c(=0)NRllRl2, 異丙基，且Rll及Rl2為
146155.doc • 28 · 201039825 在另一態樣中，本發明提供一種式IV化合物、或其對映 異構體或非對映異構體、或式IV或其對映異構體或非對映 異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物：
其中： R為芳基、雜芳基、_Cl_C6烷基_Ci_C3烷氧基、_Ci_c6烷 基-經基、-CVC6 貌基 _C(=〇)_NRHRl2、_s(=〇)2Nr11r12、 雜環、氰基、齒烷基、_C(=0)NRnRl2'烷氧基或自素； ^為心-匕烷基或(：3-(：6環烷基； …為匸丨-^烷基；且 R11及R12各獨立地選自H、_Cl_C6烷基、_Ci_C3烷基_Ci_ C3烷氧基、含有至少一個選自〇&N之雜原子的5員雜環烷 基含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 _Ci-C3烷基_(含有至少一個選自〇&N之雜原子的$員雜芳 基）、-CrC3烷基-(含有至少一個選自〇&N之雜原子的6員 雜芳基）、齒烷基，或Rn、Rl2及其所連接之N 一起形成選 自比咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_c6烷 146155.doc -29- 201039825 基-Ci-C3烧氧基之取代基取代；且 其限制條件為： 0 式IV在環丙烧處不呈順式組態。 在又一態樣中，本發明提供一種式IVa化合物、或其對 映異構體或非對映異構體、或式IVa或其對映異構體或非 對映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物：
1 y <Χ 其中： R〗為芳基、雜芳基、_Ci_C6烷基_Ci_C3烷氧基、-。―匕烷 基-髮基、-CVC6 烧基 _C(=〇)_NRllR12、_s(=〇)2nr11r12、 雜環、氰基、鹵烧基、c(=0)nr11r12、烧氧基或幽素； 2 R為心-匕烷基或(：3-(：6環烷基； …為心-^烷基；且
RlR12各獨立地選自H、_Ci_C6烧基、_C1_C3烧基_c广 C3烷乳基、含有至少—個選自〇及N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 -C^-C3烷基·（含有至少—個選自〇&N之雜原子的5員雜芳 146155.doc •30· 201039825 基）、-c^c：3烷基-(含有至少一個選自〇&N之雜原子的6員 雜芳基）、鹵烧基，或Rii、Ri2及其所連接之N 一起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_c6烷 • 基-C1-C3烷氧基之取代基取代；且 . 其限制條件為： 1)式1 Va在環丙烷處不呈順式組態。 在甚至又一態樣中，本發明提供一種式lvb化合物、或 Ο 其對映異構體或非對映異構體、或式ivb或其對映異構體 或非對映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物：
其中：
Rl為芳基、雜芳基、-CVC6烷基-CVC3烷氧基、-CVC6烷 基-經基、-CrQ烷基-C(=0)-NR"R12、-S(=0)2NRnR12、 雜環、氰基、鹵烷基、-CtCONRUR12、烷氧基或鹵素； r2為CVC6烷基或C3-C6環烷基； 汉5為<^-(：3烷基；且 R"及R12各獨立地選自Η、_Cl_C6烷基、_Ci_C3烷基_Cl- 146155.doc -31 · 201039825 C3烧氧基、含有至少一個選自 基、含有至少—個選自〇及 -C丨-C3烧基-(含有至少一個選 基）' -Ci-C3燒基_(含有至少_ 雜芳基）、鹵烷基，或R11、Rl ^，J個選自〇及N之雜原子的5員雜環烷 個選自Ο及N之雜原子的6員雜環烷基、 至少一個選自〇及N之雜原子的5員雜芳 (含有至少一個選自〇&N之雜原子的6員 自吡咯咬基、 、嗎啉基、哌 或R 1、R12及其所連接之N—起形成選
5玄雜環烧基視情況經至少 基· - C 1 - C 1 炫 .其· + IX 基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 經至少一個選自_Cl_C3烷基及_Ci_c6燒 基-CrC3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： 1)式1 Vb在環丙烷處不呈順式組態。 在另一態樣中，本發明提供一種式v化合物或其醫藥學 上可接受之鹽或其混合物：
其中： Rl為芳基、雜芳基、-CVC6烷基-CVC3烷氧基、-(：丨、(：6境 基-羥基、-CVC6 烷基-C(=〇)-NRnR12、-SpOhNR11!^、 雜環、氰基、齒烷基、-C(=0)NRnR12、烷氧基或!§素； …為心-匕烷基或(：3-(：6環烷基； 146155.doc -32· 201039825 以為匕-^烷基；且 R11及R12各獨立地選自H、_Ci_C6烷基、_Ci_C3烷基-Ci_ C3烷氧基、含有至少一個選自^及^^之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及\之雜原子的6員雜環烷基、 . -Cl_C3烷基_(含有至少一個選自0及N之雜原子的5員雜芳 基）、-CVC3烷基_(含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員 雜芳基）、鹵烷基，或R11、Ri2及其所連接之N一起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 〇 該雜環烷基視情況經至少一個選自-CfC：3烷基及烷 基-C^-C：3烷氧基之取代基取代。 在又一態樣中，本發明提供一種式Va化合物或其醫藥學 上可接受之鹽或其混合物：
R1
Va 其中：
Rl為芳基、雜芳基、-Ci-Ce烧基-CVC3烧氧基、-燒 基-羥基、-C丨-C6烷基-C(=0)-NRuR12、-S(=0)2NR"Ri2、 雜環、氰基、鹵烷基、-c(=o)nrur12、烷氧基或鹵素； …為匕-匕烷基或(：3-(：6環烷基； 146155.doc -33· 201039825 各獨立地選自Η、-CVC6烷基、 -C!-C3烷基 尺5為(^-(：3烷基； R·11及R12各猶立 C3烷氧基、含有至少—個選自〇&N之雜原子的$員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 -Ci-C3烷基_(含有至少一個選自〇及^^之雜原子的$員雜芳 基）、-G-C3烷基_(含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員 雜芳基）、_烷基，或Rn、Rl2及其所連接之N一起形成選 自°比11各咬基、嗎啉基、哌啶基及哌嗓基之雜環烷基其中 忒雜％烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 基-Ci~C3烷氧基之取代基取代。 在另一態樣中，本發明提供一種式vb化合物或其醫藥學 上可接受之鹽或其混合物：
其中： R1為芳基、雜芳基、-CVC6烷基-CVC3烷氧基、-CVC6烷 基-¾ 基、烧基-C(=0)-NRur12、·8(=〇)2ΝΚ_ηΚ_12、 雜環、氰基、鹵烷基、-CPC^NRUri2、烷氧基或鹵素； R為c「c6烧基或C3-C6環炫基； 146155.doc •34· 201039825 R5為C丨-C3烷基；且 R11及R12各獨立地選自H、-Ci-C6烧基、-C丨-C3烧基-Cj-C3炫氧基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的5員雜環燒 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環院基、 -CrC3烷基-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜芳 ❹ 基）、-CVC3烷基-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的6員 雜芳基）、南烷基，或Ri〗、Ri2及其所連接之N一起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自烷基及A二烷 基-Ci-C3烷氧基之取代基取代。 對映異—學上可接*之鹽、或其::物趙或非 〇
Η :甚至另-態樣中，本發明提供—種式VI化合物、或1 子映異構體或非對映異構體、 非 〇 其中： R1為芳基、雜芳基、Ci_C6燒基 基·羥基、_c c C3烷氧基、-CVC6烷 雜璜、备贫上 、J R 、-S(=0)2NRUR12、 '、减、㈣基、骨G)NRuRUi氧基或南素； 146155.doc -35· 201039825 r2為cvc6烷基或C3_C6-烷基； …為心-^烷基；且 R及尺12各獨立地選自Η、-q-C^烷基、-CVC3烷基_Cl_ a烷氧基、含有至少—個選自〇&N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自〇&N之雜原子的6員雜環烷基、 -C1-C3烷基_(含有至少—個選自〇及N之雜原子的5員雜芳 基）、-c^-c：3烷基-(含有至少—個選自〇及]^之雜原子的6員 雜芳基）、鹵烷基，或Rn、Rl2及其所連接之N一起形成選 自°比略咬基、嗎琳基、派唆基及㈣基之雜環烧基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 基-Ci-C3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： 0式VI在環丙烷處不呈順式組態。 在甚至又一態樣中，本發明提供一種式via化合物、或 /、對映異構體或非對映異構體、或式或其對映異構體 或非對映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物：
Via 146155.doc •36- 201039825 其中： R為^基、雜基、-C 1 - C 6烧基-C 1 - C 3炫氧基、-C丨-C 6貌 基-羥基、-CV-C6 烷基-C(=0)-NRuR12、-S(=〇)2NRuR12、 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=0)NRnR12、烷氧基或_素； 以為心-匕烷基或C3-C6環烷基； R為C1-C3烧基；且
〇 R及R各獨立地選自H、-CVC6烧基、燒基-Cf C3烧氧基、含有至少一個選自〇&N之雜原子的5員雜環燒 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 -C]-C3烷基-(含有至少一個選自〇&N之雜原子的5員雜芳 基）、-C「C3烷基-(含有至少一個選自〇&N之雜原子的6員 雜芳基）、函烷基，或Rn、R!2及其所連接一起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 基-C1-C3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： 1}式VIa在環丙烷處不呈順式組態。 或
在甚至又一態樣中，本發明提供一種式VIb化合物、 其對映異構體或非對映異構體、或式m或其對映 或非對映異構體之醫荜 、 酋采字上可接受之鹽、或其混合物： 146155.doc •37· 201039825 ο
R為芳基、雜芳基、-CVC6烷基-CVC3烷氧基、-CVC6烷 基-羥基、-cvc6 烧基 _c(=〇)_nr11r12、_s(=〇)2Nr11r12、 雜％、氰基、鹵烷基、-C(=〇)NRnR12、烷氧基或鹵素； R2為CVC6烷基或(：346環烷基； 尺4為CVC3烧基；且 R1 、-CVC3 烷基-C,- 及R12各獨立地選自H、_Ci_C6烷基 3烷氧基含有至少一個選自0及N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的ό員雜環烷基、 烧基_(含有至少叫固選自〇ΑΝ之雜原子的$員雜芳 基）、-CA院基_(含有至少一個選自之雜原子的6員 _基）、鹵炫基’或Rll、Rl2及其所連接之n 一起形成選 自比‘定基、嗎#基、m及㈣基之雜環烧基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_c丨二烷 基-Ci-C3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： 〇 式VIb在環丙烷處不呈順式組態。 146155.doc -38 · 201039825
在另一態樣中，本發明提供一種式VII化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或其混合物：
VII 其中： R為方基、雜芳基、_C1-C6烷基-CVC3烷氧基、-0^-(：6烷 基經基、-Cl-C6燒基-C(=〇)-NRnR12、-S(=〇)2NRnR12、 雜環2、氰基、齒烧基、-C( = 〇)NR"RU、烧氧基或函素； R為(^-(：6烷基或c3-c6環烷基； …為心-^烷基；且 〇 Rll&Rl2各獨立地選自Η、-CVC6烧基、-Cl_C3烧基_Ci_ C3烷氧基、含有至少—個選自0&N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及\之雜原子的6員雜環烷基、 •Q-C3烷基_(含有至少—個選自〇&N之雜原子的$員雜芳 基）、-G-C3烷基-(含有至少一個選自〇&N之雜原子的6員 雜芳基）、i縣，或Ru、Rl2及其所連接之N—起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_c3烷基及_ 1 ·16 燒 146I55.doc -39- 201039825 基-c丨-c3烷氧基之取代基取代。 在又一態樣中’本發明提供一種式Vila化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或其混合物：
R1
Vila 其中： R1為芳基、雜芳基、_Cl_c6烷基_Cl_c3烷氧基、-Cl_c& 基-經基、-CVCe 烷基 _c(=0)-NR"R12、-S(=0)2NR"R12、 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=〇)NRuR12、烷氧基或鹵素； ^為心-匕烷基或c3-C6環烷基； …為匚丨-^烷基；且 R11及W2各獨立地選自H、_Ci_C6烷基' _Ci_c3烷基 C3烷氧基、含有至少—個選自〇&N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自0&N之雜原子的6員雜環烷基、 -Ci-C3烷基-(含有至少一個選自〇&N之雜原子的$員雜芳 基）、-CrC3烷基-(含有至少一個選自之雜原子的6員 雜方基）、鹵烷基，或Rn、Ri2及其所連接之N一起形成選 自比咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 该雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_ 146155.doc 1 201039825 基_C1-C：3烷氧基之取代基取代。 在又態樣中，本發明提供一種式VIIb化合物或並替藥 學上可接受之鹽或其混合物： m
其中： R1為芳基、雜芳基、_Cl_C6烷基<丨<3烷氧基、_c丨_C6烷 基-羥基、-CVC6 貌基 _c(=0)_NRnRl2、_s(=〇)2Nr11r12、 雜環、氰基、鹵烷基、-c(=〇)NRnRl2、烷氧基或鹵素； R2為c丨-C6烷基或c3_Cyt烷基； R4為CVC3烧基；且 R11及R12各獨立地選自H、_Cl_C6烷基…Ci_C3烷基七广 C3烷氧基、含有至少一個選自〇&N之雜原子的5員雜環烷 基 '含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 -Ci-C3烷基-(含有至少一個選自0&N之雜原子的$員雜芳 基）' -C1-C3烧基-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的6員 雜芳基）、鹵烷基，或Rii、及其所連接之N一起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 §亥雜烧基視情況經至少一個選自-C^-C；3烧基及_Ci-C6院 146155.doc -41- 201039825 基-CrC3烷氧基之取代基取代。 在另態樣中，本發明提供一種式VIII化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或其混合物：
Q, R1
VIII 其中： R為^基、雜芳基、烧基烧氧基、-cvc6燒 基·羥基、-Ci-C6烷基-C(=〇)-NR"R丨2、-SpOhNRHR12、 雜環、氰基、鹵烷基、_C(=0)NRnRi2、烷氧基或鹵素； R2為cvc6烷基或c3-c6環烷基； 以為心-^烷基；且 R11及R12各獨立地選自Η、-CrG烷基、-CVC3烷基-Cl-C3烷氧基、含有至少一個選自〇&N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 -Ci-C3烷基-(含有至少—個選自〇及n之雜原子的5員雜芳 基）、-Ci-C：}烧基-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的6員 雜芳基）、_烷基，或R11、R12及其所連接之N—起形成選 自°比咯啶基、嗎琳基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自-CrCs烷基及-Cl-C6烷 146155.doc -42· 201039825 基-CrC3烷氧基之取代基取代。 在甚至另一態樣中’本發明提供一種式Villa化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或其混合物：
Villa 其中： R為芳基、雜芳基、_Ci_C6烷基_Ci_C3烷氧基、_Ci_C6烷 基 L 基、-Cl_C6 烧基-CpCO-NR^R12、-S(=0)2NRuR12、 雜環2、氰基、鹵烷基、_c(=〇)NR"Rl2、烷氧基或鹵素； 〇 R2為Cl_C6烷基或C3-C6環烷基； R為Ci-C3烧基；且 R及R各獨立地選自h、_Ci_c6烷基、_Ci_c3烷基_Ci_ =基、含有至少—個選自〇及N之雜原子的5員雜環燒 土 3有至v —個選自〇及N之雜原子的ό員雜環烷基、 Cl。3烷基-(含有至少-個選自。及Ν之雜原子的5員雜芳 基）、-CA燒基_(含有至少一個選自〇&N之雜原子的6員 雜芳基）' ’心"' Rl2及其所連接之N—起形成選 146155.doc -43· 201039825 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 基_ci-C：3烷氧基之取代基取代。 在甚至又一悲樣中，本發明提供一種式vnib化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或其混合物：
R2
1
Vlllb 其中： R1為芳基、雜芳基、-Cl-C6烷基_Cl_C3烷氧基、烷 基-經基、-CVC6 烧基-ChCO-NR11!^、_s(=〇)2NRl】Ri2^ 雜環、氰基、函烷基、-C(=0)NR"Ri2、烷氧基或_素； 以為匕-匕烷基或(：3-(：6環烷基； 以為匕-匕烷基；且 R11及R12各獨立地選自H、-CVG烷基、_c,_c &甘 1 Μ % 暴-Cj- C3烷氧基、含有至少一個選自0&N之雜原子的5員雜環俨 基、含有至少一個選自Ο及N之雜原子的6員雜環烷^烷 -匸丨-(：3烧基-(含有至少一個選自〇及N之雜原4 雜原子的5員雜芳 基）、-C丨-C3烷基-(含有至少一個選自 挪席子的6員 146155.doc -44· 201039825 雜芳基）、鹵烷基，或R11、R12及其所連接之N一起形成選 自°比咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 该雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_c3烷基及_Ci_c6烷 基烷氧基之取代基取代。 - 在甚至又一態樣中，本發明提供一種式IX化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或其混合物： 〇
IX 其中：
Rl為芳基、雜芳基、-Cl_C6垸基_Ci_c3烧氧基、_Ci_c6烧 基’基、-C1_C6 燒基-C(=0)-NR"R12、-S(=0)2NRuR12、 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=〇)NRnRi2、烷氧基或鹵素； ^為匕-匕烷基或c3-c6環烷基； R為〇1-〇3烧基；且 R及R12各獨立地選自H、_Ci_C6烷基、_C1_C3烷基_c广 C3燒氧基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自0&N之雜原子的6員雜環烷基、 -Ci-C3燒基_(含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜芳 基）、-CrC3烷基-(含有至少一個選自〇&N之雜原子的6員 146155.doc •45- 201039825 雜芳基）、齒烷基，或R11、Rl2及其所連接之N一起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 基-C1-C3烷氧基之取代基取代。 在又一態樣中，本發明提供一種式lxa化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或其混合物：
其中： R為芳基、雜芳基、烧基-Ci-C3烧氧基、烧 土罗工基、-Ci-C6 烧基-C(=0)-NRnR12、-8(=0)21^1111^2、 雜環、氰基、li烷基、-cpconrUr12、烷氧基或齒素； R為<^-(：6烷基或c3-C6環烷基； R為CVC3烧基；且 以丨及以2各獨立地選自H、-CVC6烷基、_Cl_c3烷基_Ci_ C3烷氧基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烧基、 •Ci-C3燒基_(含有至少一個選自〇及n之雜原子的$員雜芳 146155.doc •46· 201039825 ^ 1 烷基_(含有至少一個選自O及N之雜原子的6員 f基）、齒院基，或RU、Rl2及其所連接之N-起形成選 自比11絲、嗎#基、㈣基及料基之雜祕基，其中 該雜壌烷基視情況經至少一個選自_Ci_c3烷基及_Ci_C6烷 基_C1-C3烷氧基之取代基取代。 在又—態樣中，本發明提供—種式lxb化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或其混合物： Ο
其中： 尺為方基、雜芳基、-Ci_C6燒基- C1-C3烧氧基、-Ci-C6娱* 基-經基、-Cl_C6 烷基 _C(=0)_NR"R12、_s(=〇)2NRllRl2、 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=0)NRnR12、烷氧基或鹵素； ^為匕-匕烷基或C3-C6環烷基； ^為匕-^烷基；且
Rl1及R12各獨立地選自Η、-CrCe烷基、-CVC3烷基-C】-G燒氧基、含有至少一個選自Ο及N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自Ο及N之雜原子的6員雜環烷基、 •C”C3烷基含有至少一個選自〇及N之雜原子的5員雜芳 146155.doc • 47- 201039825 基）、-CVCs烷基-(含有至少一個選自〇&N之雜原子的6員 雜芳基）、鹵烷基，或R11、R12及其所連接之N一起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 基-C〗-C3烷氧基之取代基取代。 在另一態樣中，本發明提供—種式X化合物、或其對映 異構體或非對映異構體、或式x或其對映異構體或非對映 異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物： 、
w丨 R1 其中： Rl為芳基、雜芳基、_Cl_C6烷基_ 雜芳基、-Ci-C6烧基烧氧基、 -C6 烷基 _C(=0)-NRnR12、x 基-备基、-CVCe 院基 _c(=〇)-NRn 雜環、氰基、鹵烷基、-CPCONR^R R為(^-(：6烷基或c3-c6環烷基；R為CVC3烧基；且 R 1及R12各獨立地選自Η、-Ci-C6 、_S(=〇)2NRnRl2、 、烷氧基或齒素； Η、-C!-C6烧基、-c C3燒氧基、含有至少一個選自 & Λ 各 士 s 含有至 ^ a 1 6爪签、义卜c3烷基-Ci_ 、含有至少一個選自Ο及N之雜原子的5員雜環烷 貝雜環烷
I46«55.d〇c -48 · 201039825 -q-C3烷基-(含有至少一個選自之雜原子的$員雜芳 基）-Ci-C3烷基-(含有至少一個選自〇&N之雜原子的6員 雜芳基）、m 4Rn、Rl2及其所連接之起形成選 自料咬基、嗎琳基、㈣基及料基之雜祕基，其中 . 肖雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_c3烷基及_c〗_c6烷 基-Ci-C3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： 1}式x在環丙烷處不呈順式組態。 © 在又一態樣中，本發明提供一種式Xa化合物、或其對映 異構體或非對映異構體、或式Xa或其對映異構體或非對映 異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物：
Xa 其中： r1為芳基、雜芳基、-Cl_C6烷基_Cl_C3烷氧基、·Ci-C6^ 基-窥基、-Ci_C6烷基 _C(=0)_NR11R12、_s(=〇)2Nr11r12、 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=0)NRnR12、烷氧基或鹵素； R2為Ci-C6烷基或C3-C6環烷基； 146155.doc -49- 201039825 R為c丨-C3燒基；且 R11及RI2各獨立地選自Η、-CVC6烷基、-C丨-c3院基c C3烧氧基、含有至少一個選自0及N之雜原子的5員雜環户 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環燒基、 •Ci-C：3烷基_(含有至少一個選自〇及N之雜原子的$員雜芳 基）、-Ci-C3烧基-(含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員 雜芳基）、齒烷基，或R〗〗、r12及其所連接一起形成選 自比洛咬基、嗎琳基、n底咬基及旅嗪基之雜環燒基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及{广匕烷 基-C丨-C3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： 1)式Xa在環丙烷處不呈順式組態。 在甚至又一態樣中，本發明提供一種式xb化合物、或其 對映異構體或非對映異構體 '或式Xb或其對映異構體或非 對映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物：
其中：
Rl為芳基、雜芳基、-Ci-c6烷基-Ci-C3烷氧基、-Cl-C6烷 146155.doc -50- 201039825 基-羥基 ' -Cl_C6 烷基 _C( = 〇)_NRilR12、_s( = 〇)2NRllRi2、 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=〇)NRnR12、烷氧基或鹵素； ^為心-匕烷基或C3-C6環烷基； R5為cvc3烧基；且 - Rl丨及R〗2各獨立地選自Η、-Ci-C6烷基、_Cl_c3烷基 • C3烷氧基、含有至少一個選自〇&N之雜原子的5員雜環烷 έ有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環院基、 -Ci-C3烷基-(含有至少一個選自〇&Ν之雜原子的$員雜芳 €> 基）、_Cl_C3烷基-(含有至少一個選自Ο及Ν之雜原子的6員 雜芳基）、齒烷基，或Rn、及其所連接之Ν一起形成選 自比咯啶基、嗎琳基、η底唆基及0底唤基之雜環烧基，其中 6亥雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 基-Ci-C3烧氧基之取代基取代；且 其限制條件為： 0 式Xb在環丙烷處不呈順式組態。 在另一態樣中，本發明提供一種式XI化合物或其醫藥學 上可接受之鹽或其混合物：
146155.doc -51- 201039825 其中： R為方基、雜芳基、-Ci_C6炫基- Ci-C3烧氧基、-Ci-C6;J^ 基-羥基、-Ci-Q 烷基-C(=0)-NR"R12、-S(=0)2NRUR12、 雜環、氰基、鹵烷基、-cpconrHr12、烷氧基或鹵素； R為^-^烧基或C3-C6環炫基； 以為心-仏烷基；且 R"及R12各獨立地選自Η、-CVC6烷基、-Ci-C3烷基-Cl_ Cs烧氧基 '含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜環烧 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 -Ci-C3烧基-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜芳 基）、'C^C：3烷基_(含有至少一個選自〇及n之雜原子的6員 雜芳基）、鹵烷基，或R11、R12及其所連接一起形成選 自比洛啶基、嗎啉基、哌啶基及派„秦基之雜環烧基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 基-C1-C3烷氧基之取代基取代。 在又一態樣中，本發明提供—種式XIa化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或其混合物：
R1 XIa 146155.doc -52· 201039825 其中： R為芳基、雜芳基、々C6烧基_Ci_C3燒氧基、々C6貌 基-羥基、-cvc6烷基 _c(=〇)_NRllRl2、_s(=〇)2Nr11r12、 雜環、氰基、齒烷基、_C(=0)NR,丨r12、烷氧基或齒素； R為Cl-C6烷基或C3-C6環烷基； ^為^-^院基；且 -CrC^烧基-Cj-
R11及R12各獨立地選自H C3烷氧基、含有至少—個選自0及N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、
❹ c] C3烷基-(含有至少一個選自〇&N之雜原子的5員雜芳 基）、_CVC3烷基_(含有至少一個選自〇&n之雜原子的6員 雜芳基)、鹵烷基’或R"、Rl2及其所連接之N 一起形成選 自比洛咬基、嗎琳基K基及派。秦基之雜環烧基，其中 該雜環烧基視情況經至少一個選自々C3烷基及_Ci_c:貌 基-CrC3烷氧基之取代基取代。 另一態樣中，本發明提供一種式XIb化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或其混合物： 146155.doc
R2 Xlb -53- 201039825 其中： 基-羥基、-CVC6 烷基-c(=o)-nr"r12、 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=0)NRnR12、
Rl為芳基、雜芳基、-CVC6烷基-CVC3烷氧基、_Ci_c6烧 -s(=〇)2nrur12、 烧氧基或_素； …為匕-匕烷基或C3-C6環烷基； …為匕-^烷基；且 R及R各獨立地選自H、-C丨-C6烧基、_匸丨-(^3烧基_cr C3烷氧基、含有至少一個選自〇&N之雜原子的5員雜環烧 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 -CrC3烷基_(含有至少一個選自〇及]^之雜原子的$員雜芳 基）、-c】-c：3烷基_(含有至少一個選自〇及1^之雜原子的6員 雜芳基）、齒烷基，或Rn、及其所連接一起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_c6烷 基-Ci-C：3烷氧基之取代基取代。 其對映墓槿艘志非非丄„丄~ ^
在甚至另一態樣中，本發明提供一種式XII化合物、或 或式XII或其對映異構體 .受之鹽、或其混合物：
146155.doc -54- 201039825 其中： R1為芳基、雜芳基、-Ci-C6烷基-CVC3烷氧基、-(^-(：6燒 基-羥基、-C丨-C6烷基-C(=0)-NRuR12、-S(=0)2NRuR12、 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=0)NRuR12、烷氧基或鹵素； R為Ci-〇6烧基或C3-C6環烧基； R4為Ci-Cs烷基；且 R11及R12各獨立地選自Η、-Ci-C6烷基、-Ci-C3烷基-Cj- C3院氧基、含有至少一個選自ο及N之雜原子的5員雜環境 〇 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 -Ci'C3燒基-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜芳 基）、-CrC3烷基-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的6員 雜芳基）、_烷基，或R11、R12及其所連接之N一起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_C〗_C6烷 基-Ci-C3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為：
Q 式χπ在環丙烷處不呈順式組態。 在甚至又一態樣中，本發明提供一種式xna化合物、或 丨對映異構體或非對映異構體mIIa或其對映異構體 或非對映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物： 146155.doc •55- 201039825
Xlla 其中： R1為芳基 '雜芳基、Ci_C6烧基_Ci_C3烧氧基、_Ci_c说^ 基-經基、-CVC6 烧基-C( = 〇)_NR11r12、_s( = 〇)2NrUr12、 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=〇)NRnRl2、烷氧基或鹵素； R為（^-0：6烧基或c3-C6環烷基； R/為Ci-Cs烷基；且 R11及R12各獨立地選自H、-Ci_C6烷基、_Ci_C3烷基-a — c3烧氧基、含有至少—個選自ΟΛΝ之雜原子的5員雜環烷 土 3有至少一個選自0及Ν之雜原子的ό員雜環烷基、
CrC：3烷基_(含有至少一個選自〇&Ν之雜原子的5員雜芳 ◎ 基）、-C1-C3烷基_(含有至少一個選自〇及]^之雜原子的^員 雜芳基）、卣烷基，或及其所連接之Ν一起形成選 自比11各唆基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜$衣燒基視情況經至少一個選自-CVC3烷基及-CVC6燒 基-C1-C3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： 146155.doc -56- 201039825 i)式Xlla在環丙烷處不呈順式組態。 在甚至又一態樣中，本發明提供一種式xnb化合物、或 其對映異構體或非對映異構體、或式又111?或其對映異構體 或非對映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物： 〇
其中： R1為芳基、雜芳基、_Cl_C6烷基_Ci_C3烷氧基、_Ci_c6烷 基-經基、-CVCA 基 _c(=〇)-NRuR12、_S(=0)2NR"R12、 雜環、氰基、豳烷基、_C( = 〇)NRllRl2、烷氧基或鹵素； 以為心-匕烷基或(：3-(：6環烷基； Q …為心-^烷基；且
Rl1及R12各獨立地選自H、-CVC6烷基、_c丨_c3烷基_Ci_ C3烧氧基、含有至少—個選自之雜原子的5員雜環燒 基、含有至少-個選自〇及N之雜原子的6員雜環院基、 _Cl_C3烧基-(含有至個選自〇及N之雜原子的5員雜芳 基）、-CVQ烧基-(含有至少一個選自之雜原子的” 雜芳基）、齒烧基，或Ru、Rl2及其所連接之n 一起形成選 自料嚏基、嗎琳基H基及料基之雜環烧基，其中 146155.doc •57· 201039825 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 基烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： i)式XHb在環丙烧處不呈順式組態。 在另一態樣中’本發明提供一種式XIIIt合物或其醫藥 學上可接受之鹽或其混合物：
其中： R為^•基、雜方基、_Ci-C6烧基-Ci-C3烧氧基、烧 基-羥基、-Ci-Q 烷基-C(=0)-NRnR12、-S(=〇)2NRnR12、 雜環、氰基、鹵烷基、-CpCONR^R12、烷氧基或鹵素； R2為C「C6烷基或<：3-(：6環烷基； R為Ci-C3燒基；且 R11及R12各獨立地選自H、_C丨·C6烷基、_c丨_C3烷基·Ci_ C3烧氧基、含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜環烧 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烧基、 C1-C3烧基-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜芳 基）、-CrC：3烧基气含有至少一個選自〇及n之雜原子的6員 146155.doc -58· 201039825 雜芳基）、鹵烷基，或R11、R12及其所連接之N一起形成選 自比略啶基、嗎琳基、派啶基及娘嗪基之雜環院基其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 基-CrC3烷氧基之取代基取代。 在又一態樣中，本發明提供一種式XIIIa化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或其混合物：
〇
Xllla 其中：
Rl為芳基、雜芳基、_Cl_C6烷基_Ci_c3烷氧基、_Ci_c6烧 基-沒基、-CVC6烷基·cpoyNRiij^、_s(=〇)2Nr11r12、 雜環、氰基、鹵烷基、-C( = 〇)NRnRl2、烷氧基或鹵素； R SCl_C6烷基或c3-c6環烷基； R為c!-c3燒基；且 R"及R12各獨立地選自Η、_Cl_c6烷基、_Cl_c3烷基_Ci_ 3烧氧基、含有至少一個選自0及N之雜原子的5員雜環院 基、含有至少—個選自0及N之雜原子的6員雜環烷基、 -Ci-C3燒基·（含有至少一個選自〇及n之雜原子的$員雜芳 146155.doc -59- 201039825 基）、-c^c：3烷基-(含有至少—個選自〇&N之雜原子的6員 雜芳基）、鹵烷基，或R11、Rl2及其所連接之N一起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及烷 基-C!-C3烧氧基之取代基取代。 在又一態樣中，本發明提供一種式XIIIb化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或其混合物： 〇
其中： R1為芳基、雜芳基、_Cl_C6烷基_Ci_C3烷氧基、_Ci_c6烷 基-羥基、-CVC6 烧基 _c(=〇)-NR"R12、_s(=〇)2NR"R】2、 雜環、氰基、鹵烷基、_C(=〇)NRnRl2、烷氧基或_素； 烧基或〇3-〇6環烧基； R為C1-C3烧基；且 R11及R12各獨立地選自H、_Ci_C6烷基、_Ci_C3烷基 c3烧氧基、含有至少-個選自之雜原子的5員雜環境 基、含有至少一個選自〇&N之雜原子的6員雜環烷基、 -CrC3烷基-(含有至少—個選自0及N之雜原子的$員雜芳 146155.doc •60· 201039825 基）、-C!-C3烷基-(含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員 雜芳基）、鹵烷基，或R11、R12及其所連接之N一起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 . 基-Cl-C3烧氧基之取代基取代。 在另一態樣中’本發明提供一種式又1¥化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或其混合物：
Q, R1
XIV 其中： R1為芳基、雜芳基、烷基-CVC3烷氧基、-CVC6烷 Ο 基-羥基、-CVC6 烷基-C(=〇)-NR"R12、-S(=0)2NRuR12、 雜環、氰基、鹵烷基、_C(=〇)NRnR12、烷氧基或鹵素； “為心-匕烷基或C3-C6環烷基； • R5為CVC3烷基；且 • Rl1及Rl2各獨立地選自η、-cvce烷基、-Ci-c3烷基-cv C3烧氧基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的5員雜環貌 基、含有至少一個選自Ο及N之雜原子的6員雜環烷基、 -CkC3烷基-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜芳 146155.doc -61- 201039825 基）、-c^-C3烷基-(含有至少—個選自〇及N之雜原子的6員 雜芳基）、齒烷基，或Rll、R!2及其所連接之N一起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 基- Ci_C3烧氧基之取代基取代。 在甚至又一態樣中，本發明提供—種式XIVa化合物或其 醫藥學上可接受之鹽或其混合物：
其中：
Rl為芳基、雜芳基、-(VC6烷基-cvc3烷氧基、_Ci_c6炫 基-經基 ' -c】-c6烷基-cpco-nrHru、_s(=〇)2NrUr12、 雜環、氰基、鹵烷基、-CPCONR11!^、烷氧基或_素； R為Ci~C6烧基或C3-C6環烧基； R為C1-C3炫基；且 R1丨及R】2各獨立地選自η、-cvq烷基、_c丨_C3烷基 C3烷氧基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自Ο及N之雜原子的6員雜環燒美、 146155.doc • 62- 201039825 -Ci-C3烷基·（含有至少一個選自〇&n之雜原子的5員雜芳 基）、-C^C3烷基-(含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員 雜芳基）、i烧基’或Rn、Rl2及其所連接之N一起形成選 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 基-Ci-C3烷氧基之取代基取代。 在甚至又一態樣中，本發明提供一種式XIVb化合物或 其醫藥學上可接受之鹽或其混合物：
XIYb 其中：
Rl為芳基、雜芳基、-Cl_C6烷基_Ci_c3烷氧基、_Ci_c6烷 基-經基、-C1-C6 院基-C(=0)-NR"R12、-S(=〇)2NR"R12、 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=0)NRnRl2、烷氧基或鹵素； ^為心-匕烷基或（：3-(：6環烷基； R為Ci-C3烧基；且 R11及R丨2各獨立地選自H、_Ci_C6烷基、_Ci_C3烷基_Ci-C3烷氡基、含有至少—個選自〇及n之雜原子的5員雜環烷 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 146155.doc •63· 201039825 _c丨·'C：3燒基-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜芳 基）、-CrC3烧基-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的6員 雜芳基）' i烷基，或R11、Ri2及其所連接之N 一起形成選 自咣咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_c3烷基及_Ci_c6烷 基_ci-C3烷氧基之取代基取代。 在甚至又一態樣中，本發明提供一種式XV化合物或其 醫藥學上可接受之鹽或其混合物： 〇
其中： R1為芳基、雜芳基、_c「c6烷基_Cl_c3烷氧基、-Ci_c& 基-羥基、-CVC6 烷基 _C(=〇)_NR"R12、_s(=〇)2NRnR12、 雜環、氰基、鹵烷基、-CPC^NRHr12、烷氧基或鹵素； 以為心-匕烷基或c3-C6環烷基； R為C1-C3烧基；且 R11及R12各獨立地選自Η、-Cl-C6烧基、_Ci_C3烷基_Ci_ C3烧氧基、含有至少一個選自〇及n之雜原子的5員雜環烧 基、含有至少一個選自0及N之雜原子的6員雜環烷基、 146155.doc -64- 201039825 -c^C3烷基_(含有至少-個選自之雜原子的5員雜芳 基）、-q-C3烷基-(含有至少一個選自〇&N之雜原子的6員 雜芳基）、幽烷基，或Ru、Ru及其所連接之N 一起形成選 自比咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及{广匕烷 基-CrC3烷氧基之取代基取代。 在又一態樣中，本發明提供一種式xva化合物或其醫藥 子上可接受之鹽或其混合物：
XVa 〇 其中： R為方基、雜芳基、-C 1 - C 6烧基-C 1 - C 3烧氧基、-c 1 - c 6規 基-羥基、-CKC6 烷基-C(=0)-NR"R12、-SbOhNR11!^、 雜環、氰基、鹵烷基、-C(=0)NRnR12、烷氧基或鹵素； 以為匕-。烷基或c3-C6環烷基； R為c丨-c 3烧基；且 R及R12各獨立地選自Η、-Ci-C6娱•基、-Ci-C3烧基-(^二 C3烧氧基、含有至少，個選自〇及N之雜原子的5員雜環燒 146155.doc • 65· 201039825 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 -C〗-C3烷基-(含有至少一個選自〇&N之雜原子的$員雜芳 基）、-CrC3烷基_(含有至少一個選自〇&N之雜原子的^員 雜芳基）、_烷基，或Rn、及其所連接2N_起形成選 自吡咯。疋基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基其中 該雜環烷基視情況經至少一個選自_Ci_C3烷基及_Ci_C6烷 基-C^C：3烷氧基之取代基取代。 在又一態樣中，本發明提供—種式xvb化合物或其醫藥 學上可接受之鹽或其混合物：
其中： R1為芳基、雜芳基、_Cl_C6烷基·Ci_C3烷氧基、-匕_^烷 基_故基、-Cl-C6 烧基 _C(=0)-NRnR12、-S(=〇)2NR"Ri2、 雜環2、氰基、函烧基、-C( = 〇)NRnRl2、烧氧基或齒素； 尺2為(^-(：6烷基或C3-C6環烷基； R4為c丨-c3院基；且 ^及R12各獨立地選自Η、_Cl_c6烧基、 C3烷氧基、含有至少一個選自0&N之雜原子的5員雜環烷 146155.doc -66 - 201039825 基、含有至少一個選自〇及N之雜原子的6員雜環烷基、 -C1-C3烧基-(含有至少—個選自〇及n之雜原子的5員雜芳 基）、-CrC3烧基-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的6員 雜芳基）、鹵烷基，或Rii、R!2及其所連接之N一起形成選 . 自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜環烷基，其中 • 該雜％烷基視情況經至少一個選自-CrCs烷基及-CrCs烷 基-Ci-C3烷氧基之取代基取代。 在另一實施例中，ri為芳基、雜芳基、_Ci_C6烷基_Ci_C3 © 烧氧基、-Cl_C6院基-經基、_c!-C6炫《基-C(=0)-NR"R12、 S( 〇)2ΝΚ· Rl2、氰基、卣烷基、-C(=0)NRnR12、烷氧基 或鹵素。 在又一實施例中，R丨為-C( = 〇)NRllR丨2。 在又一實施例中，R2*Ci_C6烷基。 在又—實施例中，R2為〇：3-〇6環烷基。 在另—實施例中，R2為c丨-c3烷基。 ❹ 在又—實施例中’ R2為異丙基或環丁基。 在甚至另一實施例中，R3為H或曱基。 在又一實施例中，R3為Η。 在甚至另一實施例中，R3為甲基。 在另—實施例中，R4為U或甲基。 在甚至另一實施例中，R4為Η。 在甚至又一實施例中，R4為曱基。 在又一實施例中，r5為Η、甲基或乙基。 在甚至另—實施例中，R5為H。 146155.doc -67· 201039825 在甚至又一實施例中，R5為曱基。 在又一實施例中，R5為乙基。 在又一實施例中，R6為Η或曱基。 在甚至又一實施例中，R6為Η。 在又一實施例中，R6為甲基。 在另一實施例中，R7、R8、R9及R10各獨立地為Η。 甚至另一實施例係針對至少一種選自以下之化合物： 4-(反-2-((R)-4-異丙基-2-曱基哌嗪_ι_羰基）環丙基）苯甲 酿胺’非對映異構體混合物；4-(反-2-((R)-4-異丙基-2-甲 基派嗓-1-叛基）環丙基）苯甲醯胺，異構體i ; 4_(反_2-((R)-4-異丙基-2-曱基旅嗪-1-羰基）環丙基）苯曱醯胺，異構體 2 ; 4-(反-2-((S)-4-異丙基-2-曱基哌嗪_ι_羰基）環丙基）苯曱 醯胺’非對映異構體混合物；4-(反-2-((s)-4-異丙基-2-曱 基哌嗪-1_羰基）環丙基）苯甲醯胺’異構體丨；4_(反_2_((s)_ 4-異丙基-2-曱基旅嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯胺，異構體 2 ; 4-(反-2-((R)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-l_羰基）環丙基）苯甲 酿胺’非對映異構體混合物；4-(反- 2-((R)-4-環丁基_2_甲 基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯胺，異構體1 ; 4_(反_2_((r)_ 4-環丁基-2-曱基哌嗪-1 -羰基）環丙基）苯甲醯胺，異構體 2 ; 4-(反-2-((S)-4-環丁基-2-曱基哌嗪-1-羰基）環丙基）笨曱 醯胺’非對映異構體混合物；4-(反-2-((S)-4-環丁基_2-甲 基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯曱醯胺，異構體1 ; 4_(反_2_((s)_ 4-環丁基-2-甲基哌嗪-1 -羰基）環丙基）苯甲醯胺，異構體 2 ; 4-(反-2-((R)-4-環丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基）環丙基）笨甲 146155.doc -68 - 201039825 醯胺，非對映異構體混合物；4-(反-2-((r)_4-環丁基乙 基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯曱醯胺’異構體1 ; 4_(反_2_((r)_ 4-環丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基）環丙基）笨曱醯胺，異構體 2 ; 4·(反-2-((S)-4-環丁基·2-乙基哌嗪羰基）環丙基）笨曱 酿胺，非對映異構體混合物；4-(反-2-((S)-4-環丁基-3-甲 基派嗓-1 -幾基）環丙基）苯曱醯胺，非對映異構體混合物； 4-(反-2-((S)-4-環丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯曱醯 胺’異構體1，4-(反-2-((S)-4-環丁基-3-曱基〇辰嗓_ι_叛基） 〇 環丙基）苯曱醯胺，異構體2; 4-(反-2-((R)-4-環丁基_3.甲 基0底°秦-1 -幾基）環丙基）苯甲醯胺’非對映異構體混合物； 4-(反-2-((R)-4-環丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯 胺’異構體1，4-(反- 2- ((R)-4 -環丁基-3-曱基n辰β秦_ι_幾基） 環丙基）苯甲醢胺，異構體2 ; 4-(反-2-(4-環丁基-2,2-二甲 基哌嗪-1_羰基）環丙基）苯甲醯胺，對映異構體混合物；‘ (反-2-(4-環丁基-3,3-二甲基。底唤-1-幾基）環丙基）苯甲酿 胺’對映異構體混合物；4-(反-2-(4-環丁基-3,3-二曱基旅 〇 嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯胺’對映異構體1 ; 4-(反-2-(4-環 丁基-3,3-二曱基略嗪-1-叛基）環丙基）苯甲醢胺，對映異構 體2 ; 3-(反-2-((R)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯 甲醯胺，非對映異構體混合物；3-(反-2-((R)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯曱醯胺，異構體1 ; 3-(反-2-((R)-4-環丁基-2-曱基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯曱醯胺，異構 體2 ; 3-(反-2-((S)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-丨·羰基）環丙基）苯 曱醯胺’非對映異構體混合物；3-(反-2-((S)-4-環丁基-2- 146I55.doc -69- 201039825 曱基旅嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯胺，異構體1 ; 3_(反_2_ ((S)-4-環丁基-2-曱基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯胺，異構 體2 ; 3-(反-2-((S)-4-環丁基-3-曱基哌嗪-1-羰基）環丙基）笨 曱醯胺，非對映異構體混合物；25>2-[((i?)-4-環丁 基-2-甲基哌嗪-1-基）羰基]_環丙基苯甲醯胺；及3_(反_2_ ((R)-4-環丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯胺，非對 映異構體混合物；及其醫藥學上可接受之鹽或其混合物。 另一實施例係針對至少一種選自以下之化合物：4-(反- 2- ((R)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯曱醯胺，異 構體1 ; 4-(反-2-((S)-4-異丙基-2-曱基哌嗪-1-羰基）環丙基） 苯甲醯胺，異構體1 ; 4-((反）-2-((R)-4-環丁基-2-甲基哌 嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯胺，異構體1 ; 4-((反）-2-((S)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-1 -羰基）環丙基）苯甲醯胺，異構體1 ; 4-(反-2-((R)-4-環丁基-2-乙基派嗪-1-獄基）環丙基）苯曱酿 胺，異構體1 ; 4-((反）-2-((S)-4-環丁基-3-甲基哌嗪-1-羰 基）環丙基）苯甲醯胺，異構體1 ; 4-((反）-2-((R)-4-環丁基_ 3- 曱基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯胺，異構體1 ; 4-(反-2-(4-¾丁基-3,3-二曱基n底β秦-1-幾基）環丙基）苯曱酿胺，對映 異構體1 ; 3-((反）-2-((R)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）環 丙基）苯曱醯胺，異構體1 ; 4-{(1& 25>2-[((i〇-4-環丁基_ 2 -甲基°底嗓-1-基）幾基]-環丙基}-苯曱酿胺；及3-((反）-2_ ((S)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯胺，異構 體1 ;及其醫藥學上可接受之鹽或其混合物。 若本發明之化合物含有一或多個對掌性中心，則本發明 146155.doc -70· 201039825 之化合物可1)以對映異構或非對映異構形式存在（且以該等 开> 式分離）及/或2)以外消旋混合物形式存在。本發明包括 本文所述式之化合物的任何可能對映異構體、非對映異構 體、外消旋體或其混合物。本發明之化合物的光學活性形 ' 式可例如藉由對掌性層析分離外消旋體、藉由自光學活性 &始物質合成或藉由基於下文所述程序之*對稱合成來製 備。 亦應瞭解本發明之某些化合物可以溶劑化（例如水合）以 〇 &非溶劑化形式存在。應進-步瞭解本發明涵蓋具有下文 所提及之活性之本文所述式之化合物的所有該等溶劑 式。 本文所述式之化合物亦可形成鹽。因此，當提及本文所 述式之化合物時，除非另有指示，否則該提及包括其鹽。 在一項實施例中，本文所述式之化合物形成醫藥學上可接 文之鹽。在另-實施例中，本文所述式之化合物形成可例 如用於分離及/或純化本文所述式之化合物的鹽。 通常，本文所述式之化合物的醫藥學上可接受之鹽可藉 由使用此項技術中熟知之標準程序來獲得。此等標準程序 包括（但不限於）例如使充分鹼性化合物（例如烷基胺）與適 «之酸（例如HC1或乙酸）反應，得到生理學上可接受之陰 離子。亦可能藉由在水性介質中用一當量鹼金屬或鹼土金 屬氫氧化物或醇鹽（例如乙醇鹽或曱醇鹽）或適當鹼性有機 胺（例如膽鹼或葡曱胺）處理具有適當酸性質子之本文所述 式之化合物（例如羧酸或酚），隨後進行習知純化技術來製 146155.doc -71 - 201039825 備相應鹼金屬（諸如鈉、鉀或鋰）或鹼土金屬（諸如鈣）鹽。 在一項實施例中’本文所述式之化合物可轉化為醫藥學 上*τ接受之鹽或溶劑合物’尤其酸加成鹽’例如鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁稀二酸 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。 一般而言’本文所述式之化合物可根據以下流程及熟習 此項技術者之常識及/或根據以下實例中所述之方法來製 借。溶劑、溫度、壓力及其他反應條件可由一般熟習此項 技術者容易地選擇。起始物質為市售的或由熟習此項技術 者容易地製備。可使用組合性技術製備化合物，例如中間 物具有適合於此等技術之基團的情形。 術語「胺基保護基」係指能夠與胺基連接以防止胺基參 與胺基所連接之分子上別處所發生的反應之此項技術認可 的部分。可接受之胺基保護基包括（但不限於）例如 「Protective Groups in Organic Synthesis」，第 2版，John
Wiley & Sons, 1981中所述之胺基保護基。胺基保護基可 為例如胺基曱酸酯型保護基（其亦稱為胺基甲酸酯保護 基），其包括（但不限於）例如芳基烷氧羰基，例如苯甲氧羰 基；及炫氧Μ基’例如甲氧幾基及第三丁氧幾基。通常， 胺基保護基為第三丁氧羰基。 146155.doc -72- 201039825 流程1
中間物3
中間物4 中間物5
中間物8 146155.doc -73- 201039825 流程2
Br
流程3
中間物15
ο νη2 中間物20
中間物22 中間物23 νη2 中間物24 146155.doc -74· 201039825 流程4
流程5
中間物32 146155.doc -75- 201039825 流程6
中間物33 中間物34 中間物35 中間物36 中間物37
中間物38 中間物39 本發明之另一態樣係針對一種治療可因調節組織胺H3受 體而受益之病症的方法，其包含向需要該治療之溫血動物 投與治療有效量之至少一種本文所述之至少一種化學式之 化合物、或其非對映異構體或對映異構體、或該式或其非 對映異構體或對映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混 合物。 至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物可用於治 療可因組織胺H3受體相互作用而受益之各種病狀或病症。 至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物可例如適用 146155.doc -76· 201039825 於治療中樞神經系統、周邊神經系統、心企管系統、肺系 統、腸胃系統或内分泌系統之疾病。 在一項實施例中，至少一種本文所述之至少一種化學式 之化合物調節至少一種組織胺H3受體。 如本文中所使用，術語「調節」係指例如活化（例如促 效劑活性）或抑制（例如拮抗劑及反向促效劑活性）至少一種 組織胺H3受體。 在一項實施例中，至少一種本文所述之至少一種化學式 ❹ 之化合物為至少一種組織胺H3受體之反向促效劑。 在另一實施例中，至少一種本文所述之至少一種化學式 之化合物為至少一種組織胺H3受體之拮抗劑。 在另一實施例中，至少一種本文所述之至少一種化學式 之化合物為至少一種組織胺H3受體之拮抗劑。 在另一實施例中，至少一種本文所述之至少一種化學式 之化合物為至少一種組織胺H3受體之拮抗劑。 另一實施例提供一種治療可因調節至少一種組織胺H3受 〇 體之功而受益之病症的方法，其包含向需要該治療之溫 血動物投與治療有效量之至少一種本文所述之至少一種化 學式之化合物。 在另一實施例中，至少一種本文所述之至少一種化學式 之化合物可用作藥劑。 至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物可適用於 治療至少一種自體免疫病症。例示性自體免疫病症包括 (但不限於）例如關節炎、皮膚移植、器官移植及類似手術 146155.doc 77- 201039825 而要、膠原病、各種過敏、腫瘤及病毒。 至少-種本文所述之至少-種化學式之化合物可適用於 治療至少-種精神病症。例示性精神病症包括(但不限於 例如精神障礙及精神分裂症，例如分裂情感性精神障礙、 妄想症、暫時性精神錯亂、共有型精神病及由一般醫學狀 況引起之精神障礙；癡呆及其他認知病症；焦慮症，例如 不伴有畏礦症之恐慌症、伴有畏瞻症之恐慌症、無恐慌症 病史之畏瞻症、特定性恐懼症、社交恐懼症'強迫症、麼 力相關病症、創傷後壓力症、急性壓力症、廣泛性焦慮症 及由一般醫學狀況引起之廣泛性焦慮症；情感障礙，例: a)抑鬱症(包括(但不限於)例如嚴重抑鬱症及低落性情感病 症）；b)躁鬱性抑變症及/或躍f性躁症例w型躁營症 (其包括（但不限於）伴有躁狂' 抑營或混合發作之躁營症） 及II型躁鬱症；c)循環性精神病症（Cycl〇thymiac，s
Disc轉及d)由—般醫學狀況引起之情感障礙；睡眠障 礙，例如發作性睡病；通常初診斷於嬰兒期、兒童期或青 春期之病症，包括（但不限於）例如智力遲鈍、唐氏症候群 (Downs Syndrome)、學習障礙、運動技能障礙、溝通障 礙、廣泛性發育障礙、注意力缺乏及分裂性行為異常、嬰 兒期或幼兒期之银食及進食障礙、抽動障礙及排泄障礙； 物質相關病症，包括（但不限於）例如物質依賴、物質濫 用、物質中毒、物質戒斷、酒精相關病症、安非他命 (AmphetamineK或類安非他命）相關病症、咖啡鹼相關病 症、大麻相關病症、可卡因相關病症、迷幻藥相關病症、 146155.doc -78- 201039825 吸入劑相關病症、菸鹼相關病症、類鴉片（〇pi〇d)相關病 症 '苯環己哌啶（Phencyclidine)(或類苯環己哌啶）相關病 症及鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥相關病症；注意力缺乏及 刀裂性行為異常；進食障礙，例如肥胖；人格障礙，包括 • (但不限於）例如強迫性人格障礙；衝動控制障礙；抽動障 礙，包括（但不限於）例如妥瑞症（Tourette，s Disorder)、慢 性運動或發聲抽動障礙；及暫時性抽動障礙。 至夕種上述精神病症例如在American Psychiatric 〇 Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第四版，正文修訂，Washingt〇n，DC，美國精 神病學協會（American Psychiatric Association)，2000 中有 定義。 至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物可適用於 1)治療肥胖或超重（例如促進體重減輕及維持體重減輕）、 進食障礙（例如暴食症、厭食症、貪食症及強迫症）及/或上 ❹ 瘾（對於藥物、菸草、酒精、任何促進食慾之大量營養素 或非必需食品）；ϋ)防止體重增加（例如藥物誘發或戒菸 後）；及/或iii)調節食慾及/或飽腹感。 至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物可適合於 藉由降低食慾及體重及/或維持體重減輕及防止反彈來治 ' 療肥胖。 至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物可用於防 止或逆轉藥物誘發之體重增加，例如由抗精神病藥（精神 安定藥）治療引起之體重增加；及/或與戒菸相關之體重增 146155.doc -79- 201039825 加。 至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物可適用於 冶療至少一種神經退化性病症。例示性神經退化性病症包 括（但不限於）例如阿茲海默氏病（AD);癡呆，其包括（但不 限於）例如阿茲海默氏病（AD)、唐氏症候群、血管性癡 呆、帕金森氏病（Parkinson，s Disease，PD)、腦炎後帕金森 氏病、路易體性瘋呆（dementia with Lewy bodies)、HIV療 呆、f廷頓氏病（Huntington's Disease)、肌肉萎縮性側索 硬化（ALS)、運動神經元疾病（MND)、帕金森氏病型額顳 癌呆（FTDP)、進行性核上麻痹（psp)、皮克氏病（pick,s
Disease)尼-皮一氏病（Niemann-Pick丨s Disease)、皮質基 底核退化症、創傷性腦損傷（TBI)、拳擊員癡呆、亞急性 海綿狀腦病（Creutzfeld-Jacob Disease)及朊病毒病；精神 分裂症認知缺乏（CDS);輕度認知障礙（MCI);年齡相關記 憶障礙（AAMI);年齡相關認知衰退（ARCD);非癡呆認知 障礙（CIND);多發性硬化症；帕金森氏病（pD);腦炎後帕 金森氏病；亨廷頓氏病；肌肉萎縮性側索硬化（ALS);運 動神經元疾病（MND);多系統萎縮症（MSA);皮質基底核 退化症；進行性核上局部麻痹；格_巴二氏症候群 (Guillain-Barr0 Syndrome，GBS);及慢性發炎性脫髓鞘多 發性神經病（CIDP)。 至少一種本文所述式之化合物可適用於治療至少一種神 經發炎性病症，包括（但不限於）例如多發性硬化症（ms)， 其包括（但不限於）例如復發緩解型多發性硬化症（11]11^8)、 146155.doc -80· 201039825 繼發性進行性多發性硬化症（81>]^3)及原發性進行性多發性 更化症（PPMS)，帕金森氏病，多系統萎縮症（msa);皮質 基底核退化症，·進行性核上局部麻痹；格_巴二氏症候群 (GBS);及慢性發炎性脫髓鞠多發性神經病（CIDp)。 . 至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物可適用於 ο 治療至少一種注意力缺乏及分裂性行為異常。例示性注意 力缺乏症及分裂性行為異常包括（但不限於）例如注意力缺 乏症（ADD)、注意力不足過動症（ADHD)及情感障礙。 至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物可適用於 治療疼痛；急性及慢性疼痛病症，包括（但不限於）例如廣 泛疼痛、局部疼痛、傷害感受性疼痛、發炎性疼痛、中插 性疼痛、中枢及周邊神經性疼痛、中樞及周邊神經原性疼 痛、中枢及周邊神經痛、下背痛、術後疼痛、内臟疼痛及 骨盆疼痛；異常疼痛；痛性感覺喪失；灼痛；感覺遲鈍； 肌肉纖維疼痛，·痛覺過敏，·感覺過敏；痛覺過敏；缺血性 ❹ 疼痛；坐骨神經痛，·與膀胱炎相關之疼痛，包括（但不限 於）間質性膀胱炎，·與多發性硬化症相關之疼痛；鱼關節 =目關之與骨關節炎相關之疼痛；與類風濕性關節 火相關之疼痛；及與癌症相關之疼痛。 生至少—種本文所述之至少一種化學式之化合物可用於製 =療至少一種自體免疫病症、精神病症、肥胖病症、 /障礙、上癩病症、神經退化性病症、神經發炎 :、注意力缺乏及分裂性行為失常及/或 病症之藥劑。 1您疼痛 146155.doc -81. 201039825 舉例而言，在—項實施例中，至少-種本文所述之至少 -種化學式之化合物可用於製造供治療至少—種自體免疫 病症、精神病症、肥胖病症、進食障礙'上癩病症、神經 退化性病症、神經發枓，皮、广 ^ , , 货人性病症、注意力缺乏及分裂性行為 失常及/或上文所述之疼痛病症之藥劑。 至少-種本文所述之至少—種化學式之化合物可用於製 造供治療至少-種選自精神分裂症認知缺乏、發作性睡 病、注意力不足過動症、肥胖、疼痛及阿兹海默氏病之病 症的藥劑。 舉例而言，在一項實施例中，至少一種式1化合物可用 於製造供治療至少一種選自精神分裂症認知缺乏、發作性 睡病、注意力不足過動症、肥胖、疼痛及阿茲海默氏病之 病症的藥劑。 至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物可用於治 療至少一種選自精神分裂症認知缺乏、發作性睡病、肥 胖、庄意力不足過動症、疼痛及阿茲海默氏病之病症。 舉例而言’ 一項實施例提供至少一種式〗化合物，其用 於療至少一種選自精神分裂症認知缺乏、發作性睡病、 肥胖、注意力不足過動症、疼痛及阿茲海默氏病之病症的 藥劑。 至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物可用於治 療至少一種選自精神分裂症認知缺乏及阿茲海默氏病之病 症。 舉例而言，一項實施例提供至少一種式I化合物，其用 146155.doc -82- 201039825 於/口療至少-種選自精神分裂症認知缺乏及阿兹海默氏病 之病症。 另一態樣提供-種治療溫血動物之至少—種自體免疫病 症、精神病症、肥胖病症、進食障礙、上痛病症、神經退 2性病症、神經發炎性病症、注意力缺乏及分裂性行為失 • f及/或疼痛病症的方法’其包含向需要該治療之該動物 投與治療有效量之至少一種本文所述之至少一種化學式之 化合物。 ° 舉例而言，-項實施例提供-種治療溫血動物之至少一 種自體免疫病症、精神病症、肥胖病症、進食障礙、上痛 病症、神經退化性病症、神經發炎性病症、注意力缺乏及 分裂性行為失常及/或疼痛病症的方法，其包含向需要該 治療之該動物投與治療有效量之至少一種式】化合物。 另一態樣提供-種治療溫血動物之至少—種選自精神分 裂症認知缺乏、發作性睡病、肥胖、注意力不足過動症、 冑痛及阿茲海默氏狀病症的方法，其包含向需要該治療 以 t該動物投與治療有效量之至少一種本文所述之至少一種 化學式之化合物。 舉例而言，一項實施例提供一種治療溫血動物之至少一 種選自精神分裂症認知缺乏、發作性睡病、肥胖、注意力 不足過動症'疼痛及阿兹海默氏病之病症的方法，其包含 向需要該治療之該動物投與治療有效量之至少一種式I化 合物。 另-態樣提m療溫血動物之精神分裂症認知缺乏 146155.doc * 83 - 201039825 的方法，其包含向需要該治療之該動物投與治療有效量之 至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物。 舉例而言’-項實施例提供-種治療溫*動物之精神分 裂症認知缺乏的方法，其包含向需要該治療之該動物㈣ 治療有效量之至少一種式“匕合物。 另態樣提供一種治療溫也動物之肥胖的方法，其勹人 向需要該治療之該動物投與治療有效量 &丄匕3 ^ s <主^ 一種本文所 迷之至少一種化學式之化合物。 舉例而言，一項實施例提供— 縻/皿血動物之肥胖的 方法，其包含向需要該治療之該動物投與治療有效量之至 少一種式I化合物。 另一態樣提供一種治療溫血動物之發作性睡病的方法， 其包含向需要該治療之該動物投與治療有效量 /一 jE.. ^ —種 本文所述之至少一種化學式之化合物。 舉例而言’-項實施例提供—種治療溫血動物之發作性 睡病的方法，其包含向需要該治療之該動物投與治療有效 量之至少一種式以匕合物。 、另-態樣提供一種治療溫血動物之阿茲海默氏病的方 法，其包含向需要該治療之該動物投與治療有效量之至少 一種本文所述之至少一種化學式之化合物。 舉例而言項實施例提供—種治療溫血動物之阿兹每 默氏病的方法，其包含向需要該治療之該動物投與治療有 效量之至少一種式合物。 ” 另一態樣提供一種治療溫血動物之注音 功扨夂注思力不足過動症的 146155.doc -84· 201039825 方法，其包含向需要該治療之該動物投與治療有效 ^ 種本文所述之至少一種化學式之化合物。 舉例而言，一項實施例提供一種治療溫血動物之注意力 不足過動症的方法，其包含向需要該治療之該動物投與治 .療有效量之至少一種式J化合物。 另態樣提供一種治療溫血動物之疼痛病症的方法，其 包含向需要該治療之該動物投與治療有效量之至少一種2 文所述之至少一種化學式之化合物。 〇 舉例而言’-項實施例提供—種治療溫血動物之疼痛病 症的方法，其包含向需要該治療之該動物投與治療有效量 之至少一種式I化合物。 在一項實施例中，溫血動物為哺乳動物物種，包括（但 不限於）例如人類及家畜，例如狗、貓及馬。 在另一實施例中，溫血動物為人類。 另一態樣提供至少一種本文所述之至少一種化學式之化 合物用於治療的用途。 舉例而言，一項實施例提供至少一種式I化合物用於治 療之用途。 甚至另一實％例提供本文所述之至少一種化學式之化合 物用於製造用於治療中之藥劑的用途。 如本文中所使用，除非特別指示為相反，否則術語「治 療」亦包括「預防」。 在另一實施财，纟文所述之至少一種化學式之化合物 或包含至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物的醫 146I55.doc -85- 201039825 藥組合物或調配物可與至少一種選自以下之其他醫藥活性 化合物並行、同時、依序或分開投與： (i) 抗抑誉劑，例如阿戈美拉汀（agomelatine)、阿米替 林（amitriptyline)、阿莫沙平（amoxapine)、布普品（bupropion)、 西它普蘭（citalopram)、氣米帕明（clomipramine)、地昔帕 明（desipramine)、多慮平（doxepin)、度洛西汀（duloxetine)、 艾司西酖普蘭（escitalopram)、氟伏沙明（fluvoxamine)、敗 西汀（fluoxetine)、吉0底隆（gepirone)、丙 °米嗪（imipramine)、 伊沙匹隆（ipsapirone)、異卡波肼（isocarboxazid)、麥普替 林（maprotiline)、米氮平（mirtazepine)、去甲替林（nortriptyline)、 奈法°坐酮（nefazodone)、帕羅西汀（paroxetine)、苯乙肼 (phenelzine)、普羅替林（protriptyline)、雷美替胺（ramelteon)、 瑞波西汀（reboxetine)、羅巴左坦（robalzotan)、司來吉蘭 (selegiline)、舍曲林（sertraline)、諾美婷（sibutramine)、西 尼西汀（thionisoxetine)、曲普魯明（tranylcypromaine)、曲 。坐酮（trazodone)、曲米帕明（trimipramine)、文拉法辛 (venlafaxine)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物； (ii) 抗精神病藥，例如阿米舒必利（amisulpride)、阿立 口底唑（aripiprazole)、阿索那品（asenapine)、苯異地爾 (benzisoxidil)、雙芬普諾（bifeprunox)、卡馬西平 (carbamazepine)、氣氮平（cl〇zapine)、氣丙嗪 (chlorpromazine)、地苯紮平（debenzapines)、二苯氮平 (dibenzapine)、雙丙戊酸（divalproex)、氟哌利多 (droperidol)、氟奮乃靜（fluphenazine)、氟哌啶醇 146155.doc -86 - 201039825 Ο
(haloperidol)、伊潘立酮（iloperidone)、洛沙平（loxapine)、 美索達嗪（mesoridazine)、莫林酮（molindone)、奥氮平 (olanzapine)、帕潘立酮（paliperidone)、奮乃靜（perphenazine)、 嗟嗓（phenothiazine)、苯基丁 基旅咬（phenylbutlypiperidine)、0辰 迷清（pimozide)、丙氣拉嗓（prochlorperazine)、啥硫平 (quetiapine)、利培酮（risperidone)、舍 °引 π朵（sertindole)、 舒必利（sulpiride)、舒普羅酮（suproclone)、硫利達。秦 (thioridazine)、替沃 °塞嘲（thiothixene)、三氟拉嗪 (trifluoperazine)、曲美托噃（trimetozine)、丙戊酸鹽（valproate)、 丙戊酸（valproic acid)、佐替平（zotepine)、齊拉西_ (ziprasidone)及其等效物及醫藥活性異構體及/或代謝物； (iii) 抗焦慮劑，例如阿奈螺酮（alnespirone)、氮雜螺 酮（azapirone)、苯并二氮呼（benzodiazepine)及巴比妥酸鹽 (barbiturate)，例如阿地β坐侖（adinazolam)、阿普°坐命 (alprazolam)、巴洛西泮（balezepam)、苯他西泮（bentazepam)、 漠西泮（bromazepam)、漠替°坐命（brotizolam)、丁螺環酮 (buspirone)、氯頌西泮（clonazepam)、氣氮平酸鹽（clorazepate)、 氣二氮環氧化物（chlordiazepoxide)、環丙西泮 (cyprazepam)、安定（diazepam)、艾司嗤侖（estazolam)、非 諾班（fenobam)、氟确西泮（fhmitrazepam)、氟西泮（flurazepam)、 膦西泮（fosazepam)、勞拉西泮（lorazepam)、氣甲西泮 (lormetazepam)、甲丙胺西旨（meprobamate)、口米達嗤余 (midazolam)、石肖西泮（nitrazepam)、奥沙西泮（oxazepam)、 普拉西泮（prazepam)、誇西泮（quazepam)、瑞氯西泮 146155.doc -87- 201039825 (reclazepam)、舒立克隆（suriclone)、曲卡吐醋（tracazolate)、 曲匹泮（trepipam)、替馬西泮（temazepam)、三吐舍 (triazolam)、烏達西泮（uldazepam)、。坐拉西泮（zolazepam) 及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物；
(iv)抗驚厥劑，例如卡馬西平、奥卡西平 (oxcarbazepine)、丙戊酸鹽、拉莫卓嗪（lamotrogine)、加 巴喷丁（gabapentin)、托。比 S旨（topiramate)、苯妥英（phenytoin)、 乙琥胺（ethosuximide)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝 物； (v) 阿茲海默氏病治療劑，例如冬尼培β坐（donepezil)、 加蘭他敏（galantamine)、美金剛（memantine)、雷斯替明 (rivastigmine)、他克林（tacrine)及其等效物及醫藥活性異 構體及代謝物； (vi) 帕金森氏病治療劑及治療錐體外症狀之藥劑，例 如左旋多巴（levodopa)、卡比多巴（carbidopa)、三環癸胺 (amantadine)、普拉克索（pramipexole)、羅匹尼洛（ropinirole)、 培高利特（pergolide)、卡麥角林（cabergoline)、阿樸嗎0非 ◎ (apomorphine)、溴麥角環肽（bromocriptine)、MAOB 抑制 劑（亦即塞樂吉蘭（selegine)及雷沙吉蘭（rasagiline))、 COMT抑制劑（亦即恩他卡朋（entacapone)及托卡朋 (tolcapone))、α-2抑制劑、抗膽驗劑（亦即苯紮托品 (benztropine)、比 β底立登（biperiden)、奥芬那君（orphenadrine)、 丙環定（procyclidine)及三己芬迪（trihexyphenidyl))、多巴 胺（dopamine)再吸收抑制劑、NMDA枯抗劑、於驗促效 146155.doc -88- 201039825 劑、多巴胺促效劑及神經元一氧化氮合成酶抑制劑及其等 效物及醫藥活性異構體及代謝物； (vii) 偏頭痛治療劑，例如阿莫曲坦（almotriptan)、三 環癸胺、漠麥角環肽、布他比妥（butalbital)、卡麥角林、 氯搭比林（dichloralphenazone)、依來曲普坦（eletriptan)、 夫羅曲坦（frovatriptan)、麥角乙腺（lisuride)、那拉曲坦 (naratriptan)、培高利特、普拉克索、利紮曲坦（rizatriptan)、 羅匹尼洛、舒馬普坦（sumatriptan)、佐米曲普坦（zolmitriptan)、 Q 佐米格（zomitriptan)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝 物； (viii) 中風治療劑，例如阿昔單抗（abciximab)、阿克伐 司（activase)、NXY-059、胞填膽驗（citicoline)、克羅奈灯 (crobenetine)、去胺普酶（desmoteplase) ' 瑞匹諾坦（repinotan)、 曲索羅地（traxoprodil)及其等效物及醫藥活性異構體及代 謝物； (ix) 尿失禁治療劑，例如達拉芬新（darafenacin)、雙環 〇 胺（dicyclomine)、I 拉沃仙（falvoxate)、丙 °米 °秦、地昔帕 明、氧基經丁寧（oxybutynin)、丙n底維林（propiverine)、普 羅潘 丁（propanthedine)、羅巴佐坦、索非那新（solifenacin)、 阿夫嗤嗪（alfazosin)、多沙唾唤（doxazosin)、特拉°坐口秦 (terazosin)、托特羅定（tolterodine)及其等效物及醫藥活性 異構體及代謝物； (X) 神經痛治療劑，例如加巴喷丁、利多卡因貼片 (lidoderm)、普瑞巴林（pregablin)及其等效物及醫藥活性異 146155.doc -89- 201039825 構體及代謝物； (xi) 傷害感覺性疼痛治療劑，諸如塞來昔布 (celecoxib)、可待因（codeine)、雙氯芬酸（diclofenac)、依 託昔布（etoricoxib)、芬太尼（fentanyl)、氫可酿| (hydrocodone)、 二氫嗎啡酮（hydromorphone)、左-α-乙酿美沙醇（levo-alpha-acetylmethadol)、洛索洛芬（loxoprofen)、魯米昔布 (lumiracoxib)、麥咬（meperidine)、持殺酮（methadone)、嗎 啡（morphine)、萘普生（naproxen)、氧可酉同（oxycodone)、撲 熱息痛（paracetamol)、丙氧吩（propoxyphene)、羅非昔布 (rofecoxib)、舒芬太尼（sufentanyl)、伐地昔布（valdecoxib) 及其等效物及醫藥活性異構體及代謝物； (xii) 失眠治療劑及鎮靜安眠藥，例如阿戈美拉汀、阿 洛巴比妥（allobarbital)、阿洛米酮（alonimid)、異戊巴比妥 (amobarbital)、苯佐他明（benzoctamine)、仲 丁比妥 (butabarbital)、卡普脲（capuride)、水合三氯乙搭（chloral hydrate)、氯石肖西泮、二卸氣氮卓（chlorazepate)、氣略喧 11¾ (cloperidone)、氣乙雙醋（clorethate)、代克拉莫（dexclamol)、 艾司嗤命、右佐匹克隆（eszopiclone)、乙氯維諾 (ethchlorvynol)、依託 σ米 S旨（etomidate)、氟西泮、格魯米 特（glutethimide)、哈拉西泮（halazepam)、經 π秦（hydroxyzine)、 曱氯噎綱（mecloqualone)、褪黑激素（melatonin)、甲苯比妥 (mephobarbital)、甲喧綱（methaqualone)、口米達氟（midaflur)、 °米達吐侖（midazolam)、尼索胺酯（nisobamate)、帕戈隆 (pagoclone)、戊巴比妥（pentobarbital)、π底拉平（perlapine)、 146155.doc -90- 201039825 苯巴比妥（phenobarbital)、丙泊酚（propof〇1)、誇西泮、雷 美替胺、11各來米特（roletamide)、舒普羅酮、替馬西泮、三 唑侖、二氯福司（triclofos)、司可巴比妥（sec〇barbital)、紮 來普隆（zaleplon)、唾d比坦（z〇ipidem)及其等效物及醫藥活 . 性異構體及代謝物； (xiii) 情緒穩定劑，例如卡馬西平、雙丙戊酸、加巴喷 丁 拉莫一 °秦、經、奥氣平、氧卡西平（〇xycarbazepine)、 喧硫平、丙戊酸鹽、丙戊酸、維拉帕米（verapamil)及其等 〇 效物及醫藥活性異構體及代謝物； (xiv) 肥胖療法’例如影響能量消耗、糖酵解、葡糖新 生、肝糖分解、脂肪分解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪儲 存、脂肪排泄、饑餓感及/或飽腹感及/或上癩機制、食慾/ 動機、食物攝取及G-I蠕動之減肥藥物；極低熱量飲食 (VLCD);及低熱量飲食（LCD); (xv) 適用於治療肥胖相關病症之治療劑，例如雙胍藥 物、胰島素（合成胰島素類似物）及口服抗高血糖藥（此等藥 〇 物分為膳食葡萄糖調控劑及α-葡糖苷酶抑制劑）；PPAR調 節劑，例如PPARa及/或γ促效劑；磺醯脲；膽固醇降低 劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑（3-羥基-3-曱基戊二醯基 輔酶A還原酶）；回腸膽汁酸轉運系統抑制劑（IB AT抑制 劑）；膽汁酸結合樹脂；膽汁酸螯合劑，例如考來替潑 (colestipol)、消膽胺（cholestyramine)或考來膠（cholestagel); CETP(膽固醇醋轉移蛋白）抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑； MTP(微粒體轉移蛋白）抑制劑；菸鹼酸衍生物，包括緩釋 146155.doc -91 - 201039825 及組合產品；植物固醇化合物；普羅布可（probucol);抗 凝劑；ω-3脂肪酸；減肥療法，例如諾美婷、苯丁胺 (phentermine)、奥利司他（orlistat)、布普品、麻黃素（ephedrine) 及曱狀腺素（thyroxine);抗高血壓藥，例如血管緊張素轉 化酶（ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素 激導性阻斷劑、α腎上腺素激導性阻斷劑、β腎上腺素激導 性阻斷劑、混合α/β腎上腺素激導性阻斷劑、腎上腺素激 導性刺激劑、鈣通道阻斷劑、ΑΤ-1阻斷劑、促尿鹽排泄 藥、利尿劑及血管擴張劑；黑色素集中激素（MCH)調節 劑；ΝΡΥ受體調節劑；阿立新（orexin)受體調節劑；磷酸 肌醇依賴性蛋白激酶（PDK)調節劑；細胞核受體調節劑， 例如 LXR、FXR、RXR、GR、ERRa、β、PPARa、β、γ及 RORa ;單胺傳輸調節劑，例如選擇性血清素再吸收抑制 劑（SSRI)、去甲腎上腺素再吸收抑制劑（NARI)、去甲腎上 腺素-血清素再吸收抑制劑（SNRI)、單胺氧化酶抑制劑 (MAOI)、三環抗抑鬱劑（TCA)、去甲腎上腺素及特殊血清 素抗抑鬱劑（NaSSA);血清素受體調節劑；痩素/瘦素受體 調節劑；胃内激素/胃内激素受體調節劑；DPP-IV抑制 劑；及其等效物及醫藥活性異構體、代謝物及醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物及前藥； (xvi)治療ADHD之藥劑，例如安非他命、甲基安非他明 (methamphetamine)、右旋安非他命（dextroamphetamine)、 托莫西汀（atomoxetine)、略曱酯（methylphenidate)、右哌 曱醋（dexmethylphenidate)、莫達非尼（modaHnil)及其等效 146155.doc •92- 201039825 物及醫藥活性異構體及代謝物；及 (xvii)用於治療物質濫用病症、依賴及戒斷之藥劑，例 如菸鹼替代療法（亦即口香糖、貼片及鼻用喷霧）；菸鹼激 導性受體促效劑、部分促效劑及拮抗劑（例如瓦倫尼克林 . (varenicline));阿考酸鹽（acomprosate)、布普品、氣壓定 (clonidine)、雙硫侖（disulfiram)、持殺酮、納洛酮（nal〇xone)、 納曲酮（naltrexone)及其等效物及醫藥活性異構體及代謝 物。 〇 當與至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物組合 使用時，上述其他醫藥活性化合物可例如以醫師桌上參考 手冊（Physicians’ Desk Reference，PDR)中所指示或如一般 熟習此項技術者另外測定之量來使用。 本文所述式之化合物可藉由任何適合於所治療病狀之方 式來投與，此可視所傳遞之本文所述式之化合物量而定。 本文所述式之化合物可以習知醫藥組合物之形式藉由任 ❹ 何途徑投與，包括（但不限於）例如經口、肌肉内、皮下、 局部、鼻内、硬膜外、腹膜内、胸腔内、靜脈内、鞘内、 腦室内及注入關節中。 在一項實施例中，投藥途徑為經口、靜脈内或肌肉内。 本文所述式之化合物的「有效量」可由一般熟習此項技 術者確定，且包括用於哺乳動物的例示性劑量為以單次劑 量或以個別分次劑量之形式每天約〇.〇5 mg/kg至約300 mg/kg較佳小於每天約2〇〇 。用於成年人類之例示 性劑篁為每天每公斤體重約1至1〇〇(例如l5)mg活性化合 146155.doc -93- 201039825 物，其可以單次劑量或 每天1至4次。 以個別分次劑量之形式投與 堵如 而，：於任何特定個體之特定劑量及給藥頻率可變化 且-般視多㈣素而定，包括（但不限於）例如所投虚形式 之本文所述式之化合物的生物可用性；本文所述式之化人 物的代謝穩定性及作用時間長度；個體之物種、年齡、體 重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥模式及時間；排泄 速率；藥物組合；及特定病狀之嚴重程度。 -態樣提供-種包含至少—種本文所述至少—種化學式 之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑及/或稀：劑 的醫藥組合物。 舉例而言，一項實施例提供一種包含至少一種式〗化合 物及至少一種醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑之醫藥 組合物。 另一實施例提供一種治療溫血動物之至少一種選自精神 分裂症認知缺乏、發作性睡病、肥胖、注意力不足過動症 及阿茲海默氏病之病症的方法，其包含向需要該治療之該 動物投與包含治療有效量之本文所述之至少一種化學式之 化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑的 醫藥組合物。 可接受之固體醫藥組合物包括（但不限於）例如散劑、錠 劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 在固體醫藥組合物中’醫藥學上可接受之載劑包括（但 不限於）例如至少一種固體、至少_種液體及其混合物。 146155.doc -94- 201039825 固體載劑亦可為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮 劑、黏合劑、囊封材料及/或錠劑崩解劑。適合之載劑包 括（但不限於）例如碳酸鎂；硬脂酸鎂；滑石；乳糖；糖； 果膠；糊精；澱粉；黃蓍膠；曱基纖維素；羧甲基織維素 鈉；低熔點蠟；可可脂；及其混合物。 散劑可藉由例如將細粉狀固體與至少一種細粉狀的本文 所述至少一種化學式之化合物混合來製備。 Ο
錠劑可藉由例如將至少一種本文所述之至少一種化學式 之化合物以適合之比例與具有必需結合性質之醫藥學上可 接爻之載劑混合來製備且壓製成所需形狀及尺寸。 栓劑可藉由例如將至少一種本文所述之至少一種化學式 之化合物與至少一種在直腸溫度下為液態但在低於直腸溫 度之溫度下為固態之適合的無刺激性賦形劑混合來製備， 其中首先使該無刺激性賦形劑熔融且使至少一種本文所述 之至少-種化學式之化合物分散於其中。接著㈣融均勾 混合物傾倒於適宜尺寸之模具中^使其冷卻並㈣。例示 性無刺激性賦形劑包括（但不限於）例如可可腊；甘油明 膠；氫化植物油’·各種分子量之聚乙二醇的混合物·及聚 乙一醇之脂肪酸醋。 可接受之液體醫藥組合物包括r伯了 栝（但不限於）例如溶液、懸 浮液及乳液。舉例而言，至少—鍤 夕種本文所述至少一種化學 式之化合物的無菌水或水丙二醇、、交 液為適於非經腸投與之 液體醫樂組合物》液體組合物亦 J調配為聚乙二醇水溶液 之溶液形式。 146155.doc -95· 201039825 用於經口投與之水性溶液可藉由將至少一種本文所述至 少-種化學式之化合物溶解於水令且視需要添加適合著色 劑、調味劑、穩定劑及/或增稠劑來製備。 用於經口投與之水性懸浮液可藉由將至少一種細粉狀的 本文所述至少一種化學式之化合物與黏性物質（例如天然 合成膠、樹脂、曱基纖維素及敌甲基纖維素納）一起分散 於水中來製備。 在一項實施例中，醫藥組合物含有約〇〇5%至約99% W(重量百分比)至少一種本文所述至少一種化學式之化合 物。所有重量百分數均以總組合物計。 在另一實施例中，醫藥組合物含有約010%至約50% (重量百为比）至少一種本文所述之至少一種化學式之化 合物。所有重量百分數均以總組合物計。 另貫施例提供一種用於治療之包含本文所述之至少一 種化學式之化合物及醫藥學上可接受之載劑/稀釋劑的醫 樂組合物。 此外，提供一種包含本文所述之至少一種化學式之化合 物與醫藥學上可接受之載劑結合的醫藥組合物，其用於上 述任何病狀中。 在另一態樣中，本發明提供一種製備本文所述之至少一 種化學式之化合物的方法。 生物學評估 田如實貝上在下文中所述在至少一種活體外檢定中測試 時至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物（包括 146155.doc 201039825 本文實例中所述之化合物）對H3受體具有活性。特定言 之，至少一種本文所述之化合物為有效H3受體配位體。活 體外活性可能與活體内活性有關，但可能不與結合親和力 線性相關。在活體外檢定中，可測試化合物對H3受體之活 性及所獲得的測定特定化合物對H3受體之活性之IC50。 鳥苷5’-0-(3-【3SS】硫基）三磷酸鹽[GTPyS]結合檢定 GTPyS結合檢定可用於研究經人類組織胺H3受體（hH3R) 轉染之CHO細胞（中國倉鼠卵巢）中化合物之拮抗性質。用 〇 GTPyS檢定缓衝液（20 mM Hepes、1 0 mM MgCl2、1 〇〇 mM NaCl，pH7.4)稀釋表現hH3R之CHO細胞的膜（每孔10μg) 且與石鹼素（3 pg/ml)、GDP(10 μιη)及 PVT-WGA SPA 珠粒 (每孔125 pg)(Amersham)—起預培育30分鐘。為測定拮抗 劑活性，將（R)-cx-甲基組織胺（30 nM)添加至具有[35S] GTPyS(0.2 nM)及各種濃度之H3R拮抗劑之96孔SPA板中。 GTPyS結合檢定以添力口膜/石驗素/GDP之混合物起始且於 室溫下培育90分鐘。藉由使用MicroBeta Trilux計數器 〇 (PerkinElmer)來測定結合[35S]GTPYS的量。各樣品中結合 [35S]GTPYS的百分比計算為在無H3拮抗劑存在下培育之經 結合對照樣品之百分比。對各濃度進行重複測定，且使用 ‘ ExcelFit4分析數據以獲得IC50。 IC50 值 本發明之至少一種化學式化合物之IC5〇值可小於約1 μΜ。在另一實施例中，在至少一項以上所提及之檢定 中，至少一種本文所述之至少一種化學式之化合物可具有 146155.doc •97- 201039825 1<：50值介於約i nm至約！ μΜ之間的活性。在甚至另一實施 例中，在至少-項以上所提及之檢定令，至少一種本文所 述之至少-種化學式之化合物可具有〜值介於約2蝴至 約100 ηΜ之間的活性。在另—實施例中在至少一項以上 所提及之檢定中，至少一種本文所述之至少一種化學式之 化合物可具有IC5〇值介於約2福至約5〇 ηΜ之間的活性。 在一項實施例中，在至少一項以上所提及之檢定中至少 一種本文所述之至少―種化學式之化合物可具有〜值小 ^約100 ηΜ之活性。在另—實施例_，在至少一項以上所 提及之檢疋中’至少一種本文所述之至少一種化學式之化 合物可具有IC5。值小於約50 ηΜ之活性。在另—實施例 中’在至少一項以上所提及之檢定中，至少一種本文所述 之至少—種化學式之化合物可具有IC5G值小於約20 ηΜ之 活性。 中闡述實例1 - 3 4化合物基本上如上文所述根據 GTPyS結合檢定所產生之IC5G值。 表1 實例編號 GTPyS 結合 IC50(nM) 1 7.481 _ 2 5.655 _ 3 326.5 4 13.54 5 8.536 6 >1111 7 8.817 8 4.943 9 121.2 10 8.064 146155.doc •98· 201039825 11 5.767 12 1325 13 29.07 14 15.29 15 139.9 16 >1111 17 14.24 18 5.981 19 1272 20 8.736 21 6.826 22 1009 23 >1111 24 15.85 25 12.01 26 >1111 27 12.03 28 5.281 29 575.9 30 16.32 31 6.962 32 >1111 33 41.01 34 51.8
【實施方式】 以下實例中進一步定義本發明。應瞭解實例僅以說明方 式給出。自以上討論及實例，熟習此項技術者可確定本發 明之基本特徵，且在不偏離本發明之精神及範疇的情況 下，可進行各種變化及修改以使本發明適合於各種用途及 條件。因此，本發明不受下文所述之說明性實例限制，而 是由所附申請專利範圍界定。 所有溫度均以攝氏度（°c)計且未經校正。 146155.doc -99- 201039825 除非另作說明，否則用於製備實例化合物之市售試劑不 經額外純化而以原樣使用。 除非另作說明，否則用於製備實例化合物之溶劑為市售 無水級別且不經進一步乾燥或純化即可使用。 除非另有說明，否則所有起始物質均為市售的。 使用 CambridgeSoft E-Notebook 9.2版（Chemoffice 9.0.7) 中所包括之命名軟體確定產物名稱。 本文中使用以下縮寫：aq.:水性；br.:寬；Bu : 丁 基；calcd :計算值；Celite® :矽藻土過濾劑品牌，Celite Corporation之註冊交易人；d:雙重峰；dd:雙重峰之雙 重峰；ddd :雙重峰之雙重峰之雙重峰；dddd :雙重峰之 雙重峰之雙重峰之雙重峰；DABCO : 1，4-二氮雙環[2.2.2] 辛烷；DCE :二氣乙烷；DCM :二氯甲烷；DIPEA : N-乙 基-N-異丙基丙-2-胺；DME :二甲醚；DMEA :二曱基乙 胺；DMF : 二甲基甲醯胺；DMSO :二曱亞砜；dq : 四重峰之雙重峰；dt:三重峰之雙重峰；EDC : 1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽；ESI :電喷霧離子 源；EtOAc :乙酸乙酯；EtOH :乙醇；g :公克；h :小 時；1H NMR :質子核磁共振；HBTU :六氟磷酸0-苯并三 唑-Ν,Ν,Ν',Ν’-四曱基-錁；HOBT : Ν-羥基苯并三唑； HPLC :高壓液相層析法；HRMS :高解析度質譜法； iPrOH :異丙醇；L:公升；m:多重峰；Μ:莫耳濃度； mL :毫升；MeOH :甲醇；mg :毫克；MgS〇4 :無水硫酸 鎮（乾燥劑）；MHz :兆赫；min :分鐘；mmol ··毫莫耳； 146155.doc -100· 201039825 mol :莫耳；MPLC :中壓液相層析法；MS :質譜法； MTBE :曱基第三丁基醚；NaHC03 :碳酸氫鈉；NH4C1 : 氯化錢；ppm :百萬分率；q:四重峰；quin :五重峰； rt :室溫；s :單峰；sat :飽和；t :三重峰；TEA :三乙 胺；tBuOH :第三丁醇；td:雙重峰之三重峰；TFA :三 敦乙酸；及THF .四氯°夫喃。 使用32-63微米，60 A，矽膠以及玻璃管柱及空氣壓力 進行管柱層析。在ISCO Companion儀器上，以5-100 〇 mL/min使用預包裝之拋棄式RediSep Si〇2固定相，使用UV 偵測（190-760 nm範圍）進行MPLC。 使用電喷霧（LC-MS ;方法A :管柱XTerra MS C8 2.5 μηι，2.1 χ 30 mm，緩衝液梯度 Η20 0· 1 % TFA : CH3CN+0_04% TFA，MS : micromass ZMD/ 乙酸錄缓衝 液；方法B : Agilent Zorbax SB-C8管柱 1.8 μηι，2.1x30 mm，含有0.1%甲酸之Η2〇 :含有0.05%甲酸之MeCN)電離 技術記錄質譜。或者，於120°C下在由Alliance 2795(LC) 〇 及Waters Micromass ZQ偵測器組成之Waters MS上記錄質 譜。質譜儀配備有以正離子或負離子模式運作之電喷霧離子 源（ESI)。質譜儀在m/z 100-1〇〇〇之間掃描，掃描時間為0.3 秒。 在 VarianNMR 光譜儀上，在 400 MHz4VarianMercury300 MHz下記錄4 NMR光譜。使用處理軟體ACD/SpecManager 10.02版解釋4 NMR光譜。或者，將其記錄在Bruker UltraShield Advance 400 MHz/54 mm光譜儀上且用 XWIN- 146155.doc 101· 201039825 NMR 2.6版軟體處理。化學位移（§)以四曱基石夕院内標之百 萬分率報導。 實例1 4-(反-2-((R)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯 胺’非對映異構體混合物。
〇 nh2 將中間物 20(655 mg，2.28 mmol)溶解於 DCE(20 mL) 中。依序添加 TEA(1.589 mL，11.40 mmol)、丙-2-酮（0.338 mL，4.56 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（725 mg，3.42 mmol)。攪拌反應混合物隔夜且用飽和NaHC03洗滌。經 MgS〇4乾燥有機層，過濾且於減壓下濃縮。利用製備型 HPLC MS，使用短時間的高PH值平緩梯度法（移動相：20-40% B ; A :含有 10 mM NH4C03及 0.375% NH4OH v/v之 H2O ’ B : CH3CN，過柱 10 分鐘），在 XBridge Prep C18 OBD、3 0x50 mm、5 μπι、Waters逆相管柱上純化粗物質， 產生33 2 mg呈固體狀之標題化合物（44.1 %)(非對映異構體 混合物）。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03 (dd, /=8.98, 6.64 Hz, 6H) 1.25 (d, J=6.64 Hz, 2H) 1.37 (br. s.5 2H) 1.60 (ddd, J=9.2S, 5.18, 4.30 Hz, 1H) 2.16 (br. s., 1H) 146155.doc -102- 201039825 2.22-2.36 (m, 2H) 2.43 (br. s., 1H) 2.62-2.72 (m 1H) 2 75 (d, /=11.33 Hz, 1H) 2.86 (dd, /=10.94, 2.73 Hz 1H) 2.90- 3.05 (m, 0.5H) 3.34-3.48 (m, 0.5H) 3.92-4.11 (m，〇.5H) 4.21-4.34 (m, 1H) 4.57-4.73 (m, 0.5H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, . 2H) 7.80 (d，/=8.59 Hz，2H)，HRMS m/z C19H28N3〇2之計 算值為 330.21760 [M+H]+，實驗值為 330.21773。 實例2 4-(反-2-((R)-4-異丙基-2-甲基派唤-1-羰基）環丙基）苯甲醯 Ο 胺，異構體1。
應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。
在MettlerToledo Minigram超臨界流體層析儀器上，使用 以下條件分離實例1(3〇4.〇 mg，0.92 mmol)(非對映異構體 混合物）：ChiralPak AD-H，10x250 mm，5 μπ^2:徑，10.0 mL/min ’移動相：含〇 1% DMEA之55% EtOH，超臨界 c〇2 ’調控器設定為1〇〇巴，管柱溫度設定為35。〇，UV 215 nm ’產生呈固體狀之12〇 mg異構艘1(39 4%)及1〇4 異構體2(34·1%)。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位溶 劑法（移動相：含〇]% DMEA之55% EtOH，超臨界C02)， 146155.doc 201039825 在 Chiral Pak AD-H(10x250 mm，5 μπι粒徑）上分析產物， 得到99%之對映異構純度，Rt為1.81分鐘（異構體1)及3.78 分鐘（異構體 2)。異構體 1 : 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02 (d，*7=6.64 Ηζ，3Η) 1.02 (d，《7=6.64 Hz, 3Η) 1.25 (br. s., 1H) 1.37 (br. s., 3H) 1.52-1.67 (m, 1H) 2.07-2.36 (m, 3H) 2.42 (br. s., 1H) 2.67 (d, J=6.64 Hz, 1H) 2.75 (dt, /=11.33, 1.76 Hz, 1H) 2.85 (dddd, J=11.38, 3.37, 1.95, 1.66 Hz, 1H) 2.97 (t, 7=12.89 Hz, 0.5H) 3.37 (t, 7=11.33 Hz, 0.5H) 4.03 (d, /=11.33 Hz, 0.5H) 4.30 (d, 7=12.89 Hz, 0.5H) 4.37 (br. s., 0.5H) 4.64 (br. s., 0.5H) 7.26 (d, J=8.20
Hz，2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H) ; HRMS m/z C19H28N3〇2之 汁算值為 330.21760 [M+H]+，實驗值為 330 21731 ; [a]D+156.8。（c 0.91，MeOH)。 實例3
胺，異構體2。
應注意：*表示絕對立體化學未知 根據實例2中所述之對掌性分離來, 應注意 :知之單一異構體。 來分離此異構體且如其 146155.doc 201039825 中所述來處理。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位溶劑 法（移動相：含〇·1% DMEA之55% Et〇H，超臨界c〇2)，在
Chiral Pak AD-H(10x250 mm , 5 μηι粒徑）上分析產物，得 到"％之對映異構純度，為1.81分鐘（異構體1)及3.78分 鐘（異構體 2)。異構體2 : !H NMR (4〇〇 MHz，CD3OD) δ ppm 1.04 (d, J=6.64 Hz, 6H) 1.25 (d, /=7.03 Hz, 3H) 1.37 (br. s., 1H) 1.50-1.73 (m, 1H) 2.17 (t, /=10.94 Hz, 1H) 2.23-2.49 (m) 3H) 2.59-2.72 (m, 1H) 2.76 (d, 7=11.33 Hz, 〇 1H) 2.84 (t, 7=9.77 Hz, 1H) 2.91-3.10 (m, 0.5H) 3.42 (t, /=11.52 Hz, 〇.5H) 3.97 (d, J=14.84 Hz, 0.5H) 4.27 (d, 7=12.11 Hz, 〇.5H) 4.43 (br. s., 0.5H) 4.66 (br. s., 0.5H) 7.26 (d, /=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d, /=8.20 Hz, 2H) ； HRMS 111/2(：191128>^〇2之計算值為 330.21760 [\1+11]+，實驗值為 330·21745 ; [a]D_234。（c ι·22, ·ΟΗ)。 實例4 4-(反-2-((S)-4-異丙基_2-甲基哌嗪_i_羰基）環丙基）苯甲醯 胺，非對映異構體混合物。
將中間物 21(584 mg，2.03 mmol)溶解於 DCE(20 mL) 中。依序添加 TEA(1_416 mL，10.16 mmol)、丙-2-酮 146155.doc -105- 201039825 (〇·301 mL，4.06 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（646 mg， 3·05 mmol)。攪拌反應混合物隔夜且用飽和NaHc〇3洗滌。 經MgS〇4乾燥有機層，過濾且於減壓下濃縮。利用製備型 HPLC MS，使用短時間的高pH值平緩梯度法（移動相： 40% B，A .具有 10 mM NH4c〇3&〇 375% NH4〇h 之 H20，B : CH3CN，過柱 l〇分鐘），在 XBridge prep C18 OBD、30x50 mm、5 μιη、Waters逆相管柱上純化粗物質， 產生299 mg呈固體狀之標題化合物（44·6%)(非對映異構體 混合物）。4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 1·〇3 (dd J-8.98，6.64 Hz，6H) 1·25 (d, /=7.03 Hz，2H) 1.37 (br s 2H) 1.51-1.67 (m, 1H) 2.10-2.49 (m, 4H) 2.62-2.72 (m, 1H) 2.75 (d, /=11.33 Hz，1H) 2.80-2.90 (m，1H) 2.91- 3.04 (m， 0.5H) 3.33-3.50 (m, 0.5H) 3.91-4.10 (m, 0.5H) 4.19.4 5〇 (m，1H) 4.58-4.72 (m，0.5H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d，·7=8.59 Hz，2H) ; HRMS m/z C19H28N302之計算值為 330.21760 [M+H]+，實驗值為 330.21763。 實例5 4-(反-2-((S)-4-異丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯曱酿 胺，異構體1。
146155.doc 106- 201039825 應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。 在MettlerToledo Minigram超臨界流體層析儀器上，使用 以下條件分離實例4(265.15 mg，0.80 mmol)(非對映異構 體混合物）：ChiralPak AD-H，10x250 mm，5 μιη粒徑， 10.0 mL/min，移動相：含0.1% DMEA 之 45% EtOH，超臨 界C〇2，調控器設定為loo巴，管柱溫度設定為35°c，uv 215 nm，產生呈固體狀之113 mg異構體1(42.5%)及114 mg 異構體2(42.8%)。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位溶 〇 劑法（移動相：含0.1% DMEA之55% EtOH，超臨界C02)， 在 Chiral Pak AD-H(10x250 mm，5 μιη 粒徑）上分析產物， 得到99°/。之對映異構純度，Rt為1.85分鐘（異構體1)及2.43 分鐘（異構體2)。異構體1 :咕NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.02 (d，《7=6.64 Hz, 3Η) 1.04 (d，《7=6.64 Ηζ，3Η) 1.25 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.37 (br. s., 1H) 1.52-1.69 (m, 1H) 2.17 (t, 7=11.33 Hz, 1H) 2.28 (br. s., 2H) 2.40 (d, J=8.98 Hz, 出）2_67(七重峰，戶6.25 1^，111)2.76((1，</=11.72 1^，出） o
2.84 (t, 7=10.55 Hz, 1H) 2.92-3.04 (m, 0.5H) 3.38-3.48 (m, 0.5H) 3.97 (d, /=12.11 Hz, 0.5H) 4.27 (d, 7=13.67 Hz, 〇.5H) 4.43 (br. s., 0.5H) 4.66 (br. s., 0.5H) 7.26 (d, 7=8.59 Hz, 2H) 7.78-7.83 (m，2H) ; HRMS m/Z C19H28N302之計算 值為 330.21760 [M+H]+ ’ 實驗值為 330.21708 ; [a]D + 256.3。（c 1.85, MeOH)。 實例6 4-(反-2-((S)-4-異丙基-2-曱基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯 146155.doc 107- 201039825 胺，異構體2。
應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。 根據實例5中所述之對掌性分離來分離此異構體且如其 中所述來處理。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位溶劑 法（移動相·含0.1% DMEA之55% Et〇H，超臨界c〇d，在
Chiral Pak AD-H(l〇X250 mm，5 μιη粒徑）上分析產物，得 到99°/°之對映異構純度，1^為1.85分鐘（異構體1)及2.43分 鐘（異構體2)。異構體2 : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.02 (d, J=6.64 Hz, 3H) 1.05 (d, 7=6.64 Hz, 3H) 1.16-1.28 (m, 1H) 1.29-1.47 (m, 3H) 1.53-1.66 (m, 1H) 2.07-2.37 (m, 3H) 2.42 (br. s” 1H) 2.67 (七重峰，/=6.64 Hz，1H) 2.75 (dt，*7=11.43, 1.90 Hz，1H) 2.80-2.91 (m，1H) 2.91-3.08 (m， 0.5H) 3.32-3.45 (m, 0.5H) 4.03 (d, 7=13.67 Hz, 0.5H) 4.30 (d, /=12.50 Hz, 0.5H) 4.37 (br. s., 0.5H) 4.64 (br. s., 0.5H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, /=8.20 Hz, 2H) ； HRMS m/z C19H28N3〇2 之計算值為 330.21760 [M+H]+，實驗值為 330.21694 ; [a]D_i53.6。（c 0.92, MeOH)。 實例7 4-(反-2_((R)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯 146155.doc -108- 201039825 胺，非對映異構體混合物。 〇
〇/ nh2 將中間物20溶解於DCE( 13.0 mL)中。依序添加 ❹ TEA(0.95 8 mL，6.87 mmol)、環丁酮（193 mg，2.75 mmol) 及三乙醯氧基删氳化納（437 mg，2.06 mmol)。揽拌反應混 合物隔夜且用飽和NaHC03洗滌。經MgS04乾燥有機層， 過濾且於減壓下濃縮。利用製備型HPLC MS，使用短時間 的高pH值平緩梯度法（移動相：20-40% B ; A :含有10 mM NH4C03及 0.375% NH4OH v/v之H20，B : CH3CN，過柱 10 分鐘），在 XBridge Prep C18 OBD、30x50 mm、5 μιη、 Waters逆相管柱上純化粗物質，產生1 59 mg呈固體狀之標 〇 題化合物（33.9%)(非對映異構體混合物）。h NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (d, J=7.03 Hz, 2H) 1.39 (br. s., 2H) 1.59 (ddd, /=9.18, 5.27, 4.30 Hz, 1H) 1.65-1.78 (m, 3H) 1.78-1.98 (m, 3H) 1.98-2.10 (m, 2H) 2.20-2.34 (m, 1H) 2.42 (br. s., 1H) 2.62-2.77 (m, 2H) 2.78-2.90 (m, 1H) 2.90-3.05 (m, 1H) 3.94-4.10 (m, 1H) 4.23-4.35 (m, 1H) 7.25 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d，/=8.20 Hz, 2H) ； HRMS m/z C20H28N3O2之計算值為342.21760 [M+H]+，實驗值為 146155.doc -109- 201039825 342.21804 ° 實例8 4-((反）-2-((R)-4-環丁基-2-甲基派嗪_i_幾基）環丙基）苯甲 醯胺，異構體1。
應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。 在MettlerToledo Minigram超臨界流體層析儀器上，使用 以下條件分離實例7(138 mg ’ 0.40 mmol)(非對映異構體混 合物）：ChiralPak AD-H，10x250 mm，5 μηι粒徑，1〇.〇 mL/min ’ 移動相：含 〇. 1 % DMEA之 55% iPrOH，超臨界 C〇2 ’調控器設定為1〇〇巴’管柱溫度設定為35°c，uv 215 nm’產生呈固體狀之57.8 mg異構體i(41.9%)及56.5 mg異構體2(41 ·0%)。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位 溶劑法（移動相：含0.1% DMEA之55% EtOH，超臨界 C〇2)，在 ChiralPak AD-H(10x250 mm，5 μπι粒徑）上分析 產物’得到99%之對映異構純度’ 1^為1.92分鐘（異構體1) 及3.46分鐘（異構體2)。異構體1 : NMR (400 ΜΗζ， CD3OD) δ ppm 1.26 (br. s., 1H) 1.38 (br. s., 3H) 1.59 (ddd, J=9.57, 4.69, 4.49 Hz, 1H) 1.65-1.77 (m, 3H) 1.77-1.98 (m, 3H) 1.98-2.09 (m, 2H) 2.22-2.31 (m, 1H) 2.43 (br. s., 1H) 146155.doc -110- 201039825 2.63-2.74 (m，2H) 2.84 (d，J=ll.33 Hz, 1H) 2.96 (t，《7=12.89 Hz, 0.5H)，3.36 (t, «7=12.30 Hz, 0.5H) 4.04 (d，*7=12.11 Hz 0.5H) 4.31 (d, J=12.11 Hz, 0.5H) 4.38 (br. s., 0.5H) 4.65 (br. s., 0.5H) 7.25 (d, /=8.20 Hz, 2H), 7.80 (d, /=8.20 Hz, 2H) ; HRMS m/z C2〇H28N302之計算值為 342.21760 [M+H]+， 實驗值為 342.21771 ; [a]D+156_3。（c 2.20, MeOH)。 實例9 4-((反）-2-((R)-4-環丁基-2-曱基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲 〇 醯胺，異構體2。
應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。 根據實例8中所述之對掌性分離來分離此異構體且如其 中所述來處理。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位溶劑 法（移動相：含0.1% DMEA之55% EtOH，超臨界C〇2)，在 ChiralPak AD-H(10x250 mm’ 5 μηι粒徑）上分析產物，得 到99°/❶之對映異構純度，Rt為1.92分鐘（異構體1)及3.46分 鐘（異構體2)。異構體2 :NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.27 (d, J=7.03 Hz, 3H) 1.33-1.42 (m, 1H) 1.53-1.65 (m，1H) 1.67-1.77 (m，3H) 1.78-1.87 (m，1H) 1.87-1.95 (m， 1H) 1.98-2.07 (m, 3H) 2.27 (br. s., 1H) 2.42 (br. s.5 1H) 146155.doc • 111 - 201039825 2.63-2.76 (m, 2H) 2.83 (t, J=9.96 Hz, 1H) 2.96 (t, J=12.5〇 Hz, 0.5H) 3.41 (t, 7=11.33 Hz, 0.5H) 3.98 (d, J=12.11 Hz, 0.5H) 4.28 (d, 7=12.11 Hz, 0.5H) 4.44 (br. s., 0.5H) 4.67 (br. s., 0.5H) 7.25 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2H) ; HRMS m/z C20H28N3O2之計算值為 342.21760 [M+H]+， 實驗值為342.21749;[α]D-223.7。（c2.20,MeOH)。 實例10 4-(反-2-((S)-4-環丁基-2-曱基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯 胺’非對映異構體混合物。
將中間物 21(478 mg’ 1_66 mmol)溶解於 DCE(15.0 mL) 中依序添加 TEA( 1.159 mL，8.32 mmol)、環丁酮（233 mg，3.33 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（529 mg，25〇 mmol)。攪拌反應混合物隔夜且用飽和NaHc〇3洗蘇。經 MgS〇4乾燥有機層，過濾且於減壓下濃縮。利用製備型 HPLC MS，使用短時間的高PH值平緩梯度法（移動相：20_ 40% B ; A :具有 1〇 mM NH4C03 及 0.375% NH4〇H v/v 之 H2〇，B : CH3CN，過柱 10 分鐘），在 XBridge Prep C18 OBD、30χ50 mm、5 μιη、Waters逆相管柱上純化粗物質， 146155.doc -112- 201039825 產生192 mg呈固體狀之標題化合物（33.8%)(非對映異構體 混合物）。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.27 (d «7=6.64 Hz, 2H) 1.39 (br. s.，2H) 1.59 (ddd，*7=9.18，5.27 4.30 Hz, 1H) 1.68-1.98 (m, 6H) 1.98-2.11 (m, 2H) 2.19-2 35 (m，1H) 2.42 (br. s·，1H) 2.62-2.77 (m，2H) 2.77-2.90 (m， 1H) 2.90-3.06 (m，1H) 3.92-4.12 (m，1H) 4.22-4.36 (m，iH) 7.25 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d, J=7.81 Hz, 2H) ； HRMS m/z C2〇H28N302之計算值為 342.21760 [M+H]+，實驗值為 〇 342.21783。 實例11 4-((反）-2-((S)-4-環丁基-2-曱基娘嗪-1-幾基）環丙基）苯曱 醯胺，異構體1。
應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。 在MettlerToledo Minigram超臨界流體層析儀器上，使用 以下條件分離實例10( 173 mg，0.5 1 mmol)(非對映異構體 混合物）：ChiralPak AD-H，10x250 mm，5 μηι粒徑，1〇.〇 mL/min，移動相：含0.1% DMEA之40% EtOH，超臨界 C02，調控器設定為1〇〇巴，管柱溫度設定為35°C，UV 215 nm，產生呈固體狀之73.0 mg異構體1(42.2%)及72.7 146155.doc -113 · 201039825 mg異構艘ye 〇%)。利用對掌性SFC(Uv偵測），使用等位 溶劑法（移動相：含01% DMEA之55% EtOH，超臨界 C〇2) ’ 在 Chiral Pak AD-H(10x250 mm ’ 5 _粒徑）上分析 產物，得到99%之對映異構純度，心為丨·”分鐘（異構體。 及2.62分鐘（異構體2)。異構體1:4^111(4()()]^1^ CD3〇D) δ ppm !.27 (d, J=7.03 Hz, 3H) 1.33-1.42 (m, 1H) ^53-1-65 (m, 1H) 1.65-1.77 (m, 3H) 1.78-1.97 (m, 3H) 1- 97-2.09 (m, 2H) 2.27 (br. s., 1H) 2.42 (b, s., 1H) 2.63- 2- 76 (m, 2H) 2.77-2.89 (m, 1H) 2.96 (t, /=i2.H Hz, 0.5H) 3.36-3.48 (m, 〇.5H) 3.99 (d, 7=11.72 Hz, 0.5H) 4.28 (d, /=12.89 Hz, 0.5H) 4.44 (br. s., 0.5H) 4.67 (br. s., 〇.5H) 7.25 (d, /=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.59 Hz, 2H) ； HRMS m/z匕汨28^〇2之計算值為342 2176〇 [m+h]+，實驗值為 342.21754 ; [a]D +225 1。（c 2 26, Me〇H)。 實例12 4-((反）-2-((8)_4_環丁基·2_ τ基0底σ秦小幾基）環丙基）苯甲 146155.doc 醯胺，異構體2。
應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體 根據實例11中所述之對掌性分離來分離此異構體 且如其 -114- 201039825 中所述來處理。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位溶劑 法（移動相：含0.!% DMEA之55。/。EtOH，超臨界c〇2),在 ChiralPak AD-H(10x250 mm，5 μιη粒徑）上分析產物，得 到99%之對映異構純度，心為〗.”分鐘（異構體”及厶“分 鐘（異構體 2)。異構體 2: iH NMR (4〇〇 MHz，CD3〇d) § ppm 1.26 (br. s., 1H) 1.31-1.45 (m, 3H) 1.59 (ddd, /=9.18, 4-88, 4.69 Hz, 1H) 1.65-1.77 (m, 3H) 1.77-1.87 (m, 1H) 1.87 1.97 (m5 2H) 1.98-2.08 (m, 2H) 2.21-2.30 (m, 1H) © 2.36-2.49 (m, iH) 2.63-2.75 (m, 2H) 2.84 (d, J=11.33 Hz, 1H) 2.89-3.03 (m, 0.5H) 3.36-3.42 (m, 0.5H) 3.97-4.09 (m, 〇.5H) 4.25-4.35 (m, 0.5H) 4.35-4.43 (m, 0.5H) 4.58-4.71 (m, 0.5H) 7.25 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.80 (d, /=8.20 Hz, 2H)； HRMS m/z C2〇H28N302 之計算值為 342.21760 [M+H]+，實驗 值為 342,21773 ; [a]D-158_2。（c 2.90, MeOH)。 實例13 0 4-(反-2-((R)_4_環丁基_2_乙基哌嗪_丨_羰基）環丙基）苯曱醯 胺，非對映異構體混合物。
將中間物 22(335 mg，1.11 mmol)溶解於 DCE( 10 mL) 中。依序添加 TEA(0.774 mL，5.55 mmol)、環丁酮（156 146155.doc -115- 201039825
mg，2.22 mmol)及三乙醢氧基硼氫化鈉（353 mg，167 mmol)。搜拌反應混合物隔夜且於減壓下濃縮。將殘餘物 再溶解於DCM中，用飽和NaHC03洗滌，經MgS04乾燥， 過濾且於減壓下濃縮。利用製備型HPlc UV，使用長時間 的高pH值平緩梯度法（移動相：3〇_5〇% b ; a :含有10 mM NH4C03 及 0.375% NH4〇H v/v 之 H20，B : CH3CN，過柱 3〇 分鐘）’在 XBridge Prep C18 OBD、50x250 mm、10 μ、 Waters逆相管柱上純化粗物質，產生3〇9 mg呈固體狀之標 題化合物（78%)(非對映異構體混合物）。iH NMR (400 MHz，CD3〇D) δ ppm 0·69 (t，/=7.62 Hz, 1H) 0·90 (ddd, J=19.34, 7.62, 7.42 Hz, 2H) 1.32-1.44 (m, 1H) 1.54-1.63 (m, 1H) 1.63-2.12 (m, 10H) 2.22-2.52 (m, 2H) 2.61-2.75 (m, 1H) 2.75-2.95 (m, 3H) 4.02 (br. s., 0.5H) 4.15 (br. s., 0.5H) 4.36 (br. s., 0.5H) 4.48 (br. s., 0.5H) 7.20-7.28 (m, 2H) 7.80 (d, /=8.20 Hz, 2H) ; HRMS m/z C21H3❶N302之計 算值為 356.233 25 [M+H]+，實驗值為 356.23326。 實例14 4-(反-2-((R)-4-環丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯 胺，異構體1。 146155.doc -116« 201039825 應注意 *表
示絕對立體化學未知之單一異構體 〇 在MettlerTo丨edo Minigram超臨界流體層析儀器上，使用 Ο
以下條件分離實例13(150 mg，〇·42 mmol)(非對映異構體 混合物）：ChiralPak AD-H，10x250 _，5 μπι 粒徑，1〇.〇 mL/min ’ 移動相··含〇.1% DMjEA之55% iPrOH，超臨界 C〇2 ’調控器設定為1〇〇巴，管柱溫度設定為35〇c，uv 215 nm，產生呈固體狀之69.4 mg異構體1(93%)及69.4 mg 異構體2(93.0%)。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位溶 劑法（移動相：含0.1% DMEA之55% iPr〇H，超臨界C02)， 在ChiralPak AD-H(10x250 mm，5 μπι粒徑）上分析產物， 得到99%之對映異構純度，心為1.80分鐘（異構體丨）及2.66 分鐘（異構體 2)。異構體 1 : 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 0.90 (dt, J=19.24, 7.57 Hz, 3H) 1.32-1.44 (m, 1H) 1.53-1.61 (m, 1H) 1.65-1.86 (m, 6H) 1.86-1.98 (m, 2H) 1.98-2.10 (m, 2H) 2.21-2.33 (m, 1H) 2.39-2.53 (m, 1H) 2.62-2.74 (m, 1H) 2.78-2.94 (m, 3H) 4.01-4.17 (m, 1H) 4.31-4.51 (m, 1H) 7.25 (d，《7=7.03 Hz, 2H) 7.80 (d，*/=8.20 Hz, 2H) ’ HRMS m/z C21H30N3O2 之計算值為 356.2333 [M+H]+ ; [a]D+181。（c 0.48, MeOH)。 146155.doc -117- 201039825 實例is 4 (反2 ((R) 4-% 丁基_2-乙基旅嘻幾基）環丙基）苯甲醯 胺，異構體2。
應注意··*表示絕對立體化學未知之單一異構體。 根據實例14中所述之對掌性分離來分離此異構體且如其 中所述來處理。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位溶劑 法（移動相：含0_1%DMEA之55%iPrOH,超臨界c〇2)，在 ChiralPak AD-H(10x250 mm，5 μπι粒徑）上分析產物，得 到99%之對映異構純度，心為18〇分鐘（異構體。及厶“分 鐘（異構體 2)。異構體 2 : NMR (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 0.69 (br. s., 2H) 0.88 (br. s., 1H) 1.37 (br. s., 1H) 1.54-2.12 (m, 11H) 2.18-2.48 (m, 2H) 2.67 (br. s., 1H) 2.74-2.94 (m, 3H) 3.92-4.22 (m, 1H) 4.28-4.54 (m, 1H) 7.24 (br· s,，2H) 7.79 (br· s.，2H) ; HRMS m/z C21H30N3〇2之計算 值為 356.2333 [M+H]+，實驗值為 356.2325 ; [a]D-209。（c 0.54, MeOH)。 實例16 4-(反-2-((S)-4-環丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯 146155.doc •118- 201039825 胺，非對映異構體混合物。
將中間物 23(322 mg，1.07 mmol)溶解於 DCE(10 mL) ❹ 中。依序添加 TEA(0.746 mL，5·35 mmol)、環丁酮（1 50 mg 5 2.14 mmol)及三乙醯氧基硼氫化納（340 mg，1.61 mmol)。攪拌反應混合物隔夜且於減壓下濃縮。將殘餘物 再溶解於DCM中，用飽和NaHC03洗滌，經MgS04乾燥， 過濾且於減壓下濃縮。利用製備型HPLC UV，使用長時間 的高pH值平缓梯度法（移動相：40-60% B ; A :含有10 mM NH4C03 及 0.375% NH4OH v/v 之 H20，B : CH3CN，過柱 30 分鐘），在XBridge Prep C18 OBD、50x250 mm、10 μ、 O Waters逆相管柱上純化粗物質，產生294 mg呈白色固體狀 之標題化合物（77%)(非對映異構體混合物）。iH NMR (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 0.69 (t, J=1.62 Hz, 1H) 0.90 (dt, /=19.24, 7.57 Hz, 2H) 1.33-1.44 (m，1H) 1.50-2.12 (m， 11H) 2.22-2.52 (m, 2H) 2.61-2.75 (m, 1H) 2.75-2.94 (m, 3H) 3.94-4.09 (m, 0.5H) 4.15 (br. s., 0.5H) 4.35 (d, J=13.28 Hz, 0.5H) 4.42-4.53 (m, 0.5H) 7.21-7.28 (m, 2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H) ; HRMS w/z C21H30N3O2之計算值為 356.23325 146155.doc -119- 201039825 [M+H]+，實驗值為 356.23294。 實例17 4-(反-2-((S)-4-環丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯 胺，非對映異構體混合物。
將中間物 14(300 mg，1.46 mmol)溶解於 DMF( 15 mL) 中。依序添加DIPEA(1.277 mL，7.31 mmol)、HOBT(296 mg，2.19 mmol)、EDC(420 mg，2.19 mmol)及中間物 8 (399 mg，1·75 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜。於 減壓下濃縮反應混合物，再溶解於DCM中，用飽和 NaHC03洗滌，經MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮。利 用製備型HPLC MS，使用長時間的高pH值平緩梯度法（移 動相：5-95% B ; A :含有 10 mM NH4C03及 0.375% NH4OH v/v 之 H20，B : CH3CN，過柱25分鐘），在XBridge Prep C 1 8 OBD、30x1 50 mm、5 μ、Waters逆相管柱上純化粗物 質。合併溶離份且凍乾，產生338 mg呈固體狀之標題化合 物（67.6%)(非對映異構體混合物）。4 NMR (400 MHz， CD3〇D) δ ppm 0.93 (d, J=6.25 Hz, 1H) 0.98-1.05 (m, 2H) 1.33-1.43 (m, 1H) 1.52-1.76 (m, 3H) 1.85-2.14 (m, 4H) 146155.doc -120- 201039825 2.17-2.36 (m, 2H) 2.37-2.50 (m, 1H) 2.50-2.79 (m, 2H) 3.02-3.15 (m, 1H) 3.25 (ddd, /=13.48, 7.03, 6.84 Hz, 1H) 3.52-3.77 (m, 3H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d, J=7.81
Hz，2H) ; HRMS m/z C20H28N3O2 之計算值為 342.21760 .[1^1+11]+，實驗值為 342.21790。 實例18 4·((反）-2-((S)-4-環丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲 醯胺，異構體1。
〇 Ο 應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。 在MettlerToledo Minigram超臨界流體層析儀器上，使用 〇 以下條件分離實例17(3 10.4 mg ’ 0.91 mmol)(非對映異構 體混合物）：ChiralPak AD-H，10x250 mm，5 μηι粒徑， 10.0 mL/min，移動相：含0.1% DMEA之40% EtOH，超臨 界C〇2，調控器設定為100巴，管柱溫度設定為35°c，UV 215 nm，產生呈固體狀之83.2 mg異構體1(26.8%)及132.1 11^異構體2(42.6%)。利用對掌性8?(：(1；¥偵測），使用等位 溶劑法（移動相：含0.1% DMEA之55% EtOH，超臨界 C02)，在 Chiral Pak AD(4.6x250 mm，20 μιη粒徑）上分析 146155.doc -121 - 201039825 產物’知到"％之對映異構純度，心為】μ分鐘（異構體^ 及2.85分鐘（異構體2)。異構體j : lH NMR (4〇〇 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93-1.07 (m, 3H) 1.29-1.44 (m, 1H) 1.51-1.64 (m, 1H) 1.64-1.75 (m, 2H) 1.90 (quin, J=9.77 Hz, 1H) 1.95-2.14 (m, 3H) 2.14-2.37 (m, 2H) 2.40-2.81 (m, 3H) 3.00-3.16 (m, 1H) 3.23 (dd, /=13.09, 7.23 Hz, 0.5H) 3.45 (dd, y=13.28, 6.64 Hz, 〇.5H) 3.53-3.63 (m, 1H) 3.63-3.90 (m, 2H) 7.25 (d, J=8.2〇 Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.20 Hz, 2H)； HRMS m/z C2〇H28N3〇2之計算值為 gu n· [M+H]+，實 實例19 4-((反）-2-((S)-4-環丁基_3_曱基哌嗪幾基）環丙基）苯甲 醯胺，異構體2。
應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。 根據實例18中料之對掌性分離來分離此異才籌體且如其 中所述來處理。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位溶劑 法（移動相：含〇.1% DMEA之55% Et〇H，超臨界c〇2)，在
ChualPak AD(4.6x250 mm，20 μιη粒徑）上分析產物，得到 99%之對映異構純度’ Rtw.92分鐘（異構體】）及2』5分鐘 146155.doc -122* 201039825 (異構體 2)。異構體 2 : 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.89-1.05 (m, 3H) 1.31-1.44 (m, 1H) 1.55-1.65 (m, 1H) 1.65-1.74 (m, 2H) 1.83-1.96 (m, 1H) 1.96-2.04 (m, 2H) 2.04-2.14 (m, 1H) 2.15-2.35 (m, 2H) 2.36-2.48 (m, 1H) 2.51-2.77 (m, 2H) 3.01-3.14 (m, 1H) 3.25 (dd, 7=13.09, 7.23 Hz, 0.5H) 3.47 (dd, 7=13.48, 6.05 Hz, 0.5H) 3.55 (ddd, /=12.99, 7.91, 3.32 Hz, 0.5H) 3.59-3.67 (m, 0.5H) 3.68-3.80 (m, 2H) 7.25 (dd, J=8.20, 1.95 Hz, 2H) 7.80 (d, /=8.20 O Hz，2H) ; HRMS m/z C2〇H28N3〇2 之計算值為 342.21760 [M+H]+，實驗值為 342.21787 ; [a]D-190.0。（c 2_69, MeOH)。 實例20 4-(反-2-((R)_4-環丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯曱醯 胺，非對映異構體混合物。
0
將中間物14(300 mg，1.46 mmol)溶解於 DMF(15 mL) 中。依序添加DIPEA(1.277 mL，7.31 mmol)、HOBT(296 mg ’ 2.19 mmol)、EDC(420 mg，2.19 mmol)及中間物 5 (399 mg，1.75 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜。於 減壓下濃縮反應混合物’再溶解於DCM中，用飽和 NaHCCb洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。利 146155.doc -123- 201039825 用製備型HPLC MS，使用長時間的高PH值平緩梯度法（移 動相：5-95% B ; A :含有 1〇 mM NH4C03及0.375% NH4〇H WviH20，B : CH3CN，過柱25分鐘），在XBridge Prep Cl 8 OBD、30x150 mm、5 μ、Waters逆相管柱上純化粗物 質。合併溶離份且凍乾，產生360 mg(72.0%)固體（非對映 異構體混合物）。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 0_93 (d, /=6.64 Hz, 1H) 1.02 (d, /=6.25 Hz, 2H) 1.33-1.43 (m, 1H) 1.52-1.75 (m, 3H) 1.85-2.15 (m, 4H) 2.16-2.36 (m, 2H) 2.36-2.50 (m, 1H) 2.50-2.78 (m, 2H) 3.01-3.16 (m, 1H) 3.19-3.29 (m, 1H) 3.41-3.87 (m, 3H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d，/=7.81 Hz, 2H) ; HRMS m/z C2〇H28N302之計 算值為 342.21760 [M+H]+，實驗值為 342.21779。 實例21 4-((反）-2-((R)-4-環丁基-3-曱基旅嗓-1-幾基）環丙基）苯曱 醯胺，異構體1。
應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。 在MettlerToledo Minigram超臨界流體層析儀器上，使用 以下條件分離實例20(3 17_7 mg ’ 0.93 mmol)(非對映異構 146155.doc -124- 201039825 體混 口物）· ChiralPak AD-H ’ 10x250 mm，5 μη^4 徑， 1〇·〇 mL/min，移動相：含0.1% DMEA 之40% EtOH，超臨 界C〇2 ’調控器設定為100巴，管柱溫度設定為35°C，UV 215 nm ’產生呈固體狀之133.3 mg異構鱧1(41.9%)及128.9 mg異構想2(40.6%)。利用對掌性SFC(uv偵測），使用等位 溶劑法（移動相：含0.1% DMEA之55% EtOH，超臨界 C02) ’ 在 Chiral Pak AD(4.6x250 mm，20 μιη粒徑）上分析 產物’得到99%之對映異構純度，心為丨97分鐘（異構體丄） 及2.53分鐘（異構體2)。異構體1 : 4 NMR (400 ΜΗζ， CD3〇D) δ ppm 0.87-1.07 (m, 3H) 1.31-1.42 (m, 1H) 1.54-1.75 (m, 3H) 1.83-2.04 (m, 3H) 2.04-2.14 (m, 1H) 2.15-2.35 (m, 2H) 2.35-2.48 (m, 1H) 2.49-2.78 (m, 2H) 3.01-3.13 (m, 1H) 3.25 (dd, /=13.09, 7.23 Hz, 0.5H) 3.46 (dd, 7=13.28, 5.86 Hz, 0.5H) 3.50-3.82 (m, 3H) 7.25 (d, /=6.64 Hz, 2H) 7.80 (d，《7=8.20 Hz，2H) ; HRMS m/z C20H28N3O2之計算值 為 342.21760 [1^+11]+，實驗值為 342.21820;[〇[]13+183.0。（(； 3.99, MeOH)。 實例22 4-((反）-2-((R)-4-環丁基-3-曱基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯曱 醯胺，異構體2。 146155.doc -125- 201039825 Ο
根據實例21中所述之對掌性分離來分離此異構體且如其 中所述來處理。利用對掌性SFC(UV债測），使用等位溶劑 法（移動相·含0.1% DMEA之55% Et〇H，超臨界c〇2)，在
ChiralPak AD(4.6x250 mm，20 μηι粒徑）上分析產物，得到 99%之對映異構純度，心為丨97分鐘（異構體丨）及2 53分鐘 (異構體 2)。異構體2 : !H NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 0.95-1.06 (m, 3H) 1.33-1.44 (m5 1H) 1.51-1.63 (m, 1H) 1.63-1.76 (m, 2H) 1.91 (quin, 7=10.60 Hz, 1H) 1.96-2.15 (m, 3H) 2.16-2.36 (m, 2H) 2.40-2.50 (m, 1H) 2.50-2.77 (m, 1H) 3.01-3.14 (m, 1H) 3.23 (dd, 7=13.09, 7.23 Hz, 1H) 3.39-3.49 (m, 1H) 3.52-3.63 (m, 1H) 3.63-3.76 (m, 1H) 3.82 (ddd, /=12.79, 5.76, 2.93 Hz, 1H) 7.25 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7·80 (d，《7=8.59 Hz, 2H) ; HRMS w/z C2〇H28N3〇2之計算值 為 342.21760 [M+H]+ ’ 實驗值為 342.21757 ; [a]D-190.5。（c 3.25, MeOH)= 實例23 4-(反-2-(4-環丁基-2,2-二曱基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯 胺，對映異構體混合物。 146155.doc -126- 201039825
將中間物 24(295 mg，0.98 mmol)溶解於 DCE( 10 mL) 中。依序添加 TEA(1.366 mL，9.80 mmol)、環丁酮（137 mg，1.96 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（312 mg，1.47 mmol)。於室溫下授拌反應混合物5天，用飽和NaHC03洗 滌，經MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮。利用製備型 HPLC MS，使用短時間的高pH值平缓梯度法（移動相：20-40〇/〇 B ; A :含有 10 mM NH4C03 及 0.375% NH4OH v/v 之 Η20，B : CH3CN，過柱 10 分鐘），在 XBridge Prep C18 OBD、30x50 mm、5 μιη、Waters逆相管柱上純化粗物質， 產生101 mg呈固體狀之標題化合物（29.0%)(對映異構體混 合物）。NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.30 (ddd, /=8.40, 6.05, 4.30 Hz, 1H) 1.38-1.47 (m, 6H) 1.49-1.57 (m, 1H) 1.66-1.79 (m, 2H) 1.90 (quin, J=9.57 Hz, 2H) 1.98-2.09 (m, 2H) 2.10-2.27 (m, 3H) 2.29-2.51 (m, 3H) 2.76 (br. s., 1H) 3.54-3.71 (m, 2H) 7.24 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.79 (d, 7=8.59 Hz, 2H) ； HRMS m/z C21H30N3O2 之計算值為 356.23325 [M+H]+，實驗值為 356.23291。 實例24 146155.doc -127- 201039825 4-(反-2-(4-環丁基-3,3-二曱基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯曱醯 胺，對映異構體混合物。
將中間物 14(282 mg，1.38 mmol)溶解於 DMF(15 mL) 中。依序添加 DIPEA(1.201 mL，6.88 mmol)、HOBT(279 mg，2·06 mmol)、EDC(395 mg，2·06 mmol)及中間物 2(278 mg，1.65 mmol)。於室温下攪拌反應混合物2小時且 於減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於DCM中，用飽和 NaHC03洗滌，經MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得 到63 2 mg呈橙色油狀物之粗物質。利用製備型HPLC UV， 使用長時間的高pH值平緩梯度法（移動相：20-40% B ; A :含有 10 mM NH4C03 及 0.375% NH4OH v/v 之 H20，B : CH3CN，過柱30 分鐘），在 XBridge Prep C18 OBD、50x250 mm、1 0 μ、Waters逆相管柱上純化粗物質，產生1 5 1 mg呈 固體狀之標題化合物（30.9%)(對映異構體混合物）。屯 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01 (s, 2H) 1.08 (s, 4H) 1.34-1.43 (m, 1H) 1.55-1.70 (m, 4H) 1.96-2.12 (m, 5H) 2.25-2.37 (m, 1H) 2.40-2.48 (m, 1H) 2.61 (br. s., 2H) 3.45 146155.doc •128- 201039825 (br_ s.，2Η) 3_75 (br. s., 1Η) 7.26 (dd，《7=8.20, 5.08 Hz 2Η) 7.80 (dd，/=8.40，2.93 Hz, 2H) ; HRMS m/z C21H30N3〇2之 計算值為 356.23325 [M+H]+，實驗值為 356.23286。 實例25 4-(反-2-(4-環丁基-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲酿 胺，對映異構體1。
應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。 在MettlerToledo Minigram超臨界流體層析儀器上，使用 以下條件分離實例24(124 mg，0·35 mmol)(對映異構體混 合物）：ChiralPak AD-H，10x250 mm，5 粒徑，〇 Ο mL/min，移動相：含0.1% DMEA之55% Me〇H，超臨界 c〇2，調控器設定為1〇〇巴，管柱溫度設定為35<3(：， 215 nm，產生呈固體狀之49.1 mg對映異構想i(79〇/。）及μ 3 mg對映異構體2(78%)。利用對掌性SFC(UV偵測），使用# 位溶劑法（移動相：含0_1% DMEA之55% MeOH + ，超臨界 C02)，在 ChiralPak AD-H(10x250 mm，5 上八 產物，得到99%之對映異構純度，Rt為2.11分鐘（對_|| 體1)及3.18分鐘（對映異構體2)。對映異構體1.11^、 w nmr 146155.doc -129- 201039825 (400 MHz, CD3〇D) δ ppm 0.97 (s, 2H) 1.05 (s, 4H) 1.34-1.42 (m, 1H) 1.55-1.68 (m, 3H) 1.93-2.11 (m, 4H) 2.24-2.37 (m, 1H) 2.39-2.47 (m, 1H) 2.47-2.66 (m, 2H) 3.32-3.47 (m, 3H) 3.48-3.58 (m, 0.5H) 3.63-3.81 (m, 1.5H) 7.26 (dd, J=8.20, 5.08 Hz, 2H) 7.80 (dd, J=8.40, 3.32 Hz, 2H)； HRMS m/z C21H3QN302之計算值為 356 2333 [m+H]+，實驗 值為 356.2332 ; [a]D +193。（c 〇 42, Me〇H)。 實例26 4-(反-2-(4-環丁基-3,3-二甲基哌嗪_丨_羰基）環丙基）苯甲醯 胺，對映異構體2。
應注意.*表示絕對立體化學未知之單—異構體。 根據實例25中所述之對掌性分離來分離此異構體且如其 中所述來處理。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位溶劑 法（移動相.含〇. 1% DMEA之55°/。MeOH，超臨界c〇2)，在 ChiralPak AD-H(10x250 mm，5 μιη粒徑）上分析產物，得 到"％之對映異構純度，Rt為2_11分鐘（對映異構體〖）及 3.18分鐘（對映異構體2)。對映異構體2 : lH nmr ⑻ MHz, CD3OD) δ ppm 0.97 (s, 2H) 1.05 (s, 4H) 1.38 (dddd, J=SA0, 6.15, 5.96, 4.49 Hz, 1H) 1.55-1.68 (m, 3H) 1.93- 146155.doc -130- 201039825 2.11 (m, 4H) 2.24-2.37 (m, 1H) 2.40-2.47 (m, 1H) 2.47-2.65 (m, 2H) 3.32-3.47 (m, 3H) 3.47-3.58 (m, 1H) 3.63-3.80 (m, 1H) 7.26 (dd, J=8.40, 5.27 Hz, 2H) 7.80 (dd, J=8.59, 3.52 Hz，2H) ; HRMS m/z C21H30N3O2 之計算值為 356.2333 [1^+11]+，實驗值為 356.2331;[〇1]1)-195。（〇〇.49,河6〇11)。 實例27 3-(反- 2- ((R)-4-環丁基-2-甲基η底唤- ΐ-|ί炭基）環丙基）苯甲酿 胺，非對映異構體混合物。
G 將中間物30(101 mg，0.35 mmol)溶解於 DCE(3.5 mL) 中。依序添加 TEA(0.098 mL，0-70 mmol)、環丁 _ (49.1 mg ’ 0.70 mm〇l)及三乙醯氧基硼氫化鈉（111 mg，〇 53 mmol)。搜拌反應混合物隔夜，用飽和NaHC〇3洗滌，經 MgS〇4乾燥’過濾且於減壓下濃縮。利用製備型HpLC MS ’使用短時間的高pH值平緩梯度法（移動相：2〇_4〇〇/0 B ; A :含有 1〇 mM NH4C〇3 及 0.375% NH4OH v/v 之 H20， B : CH3CN，過柱 10分鐘），在XBridge prep C18 〇BD、3〇χ 50 mm、5 μιη、霄討^3逆相管柱上純化粗物質，產生73 7 mg呈固體狀之標題化合物（61 7%)(非對映異構體混合 146155.doc -131 - 201039825 物）。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (br. s·，4H) 1.58 (dt, /=9.08, 4.64 Hz, 1H) 1.64-2.11 (m，8H) 2.27 (dt， /=8.69, 4.44 Hz, 1H) 2.44 (br. s., 1H) 2.62-2.78 (m, 2H) 2.85 (d，J=9.37 Hz，1H) 2.97 (br. s.，1H) 4.04 (br. s·，0.5H) 4.29 (br. s·，0.5H) 4.49 (br. s.，0.5H) 4.67 (br. s.，0.5H) 7.33-7.44 (m, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.70 (t, 7=4.30 Hz, 1H)； HRMS m/z C20H28N3O2之計算值為 342.21760 [M+H]+，實 驗值為 342.21788。. 實例28 3-((反）-2-((R)-4-環丁基-2 -甲基旅嗪-1-戴基）環丙基）苯甲 醯胺，異構體1。
應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。
在MettlerToledo Minigram超臨界流體層析儀器上，使用 以下條件分離實例27(50.9 mg，0.15 mmol)(非對映異構體 混合物）：ChiralPak AD-H，10x250 mm，5 μιη粒徑，1〇.〇 mL/min，移動相：含o.i% DMEA之40% MeOH，超臨界 C〇2 ’調控器設定為100巴，管柱溫度設定為35°C，UV 215 nm ’產生呈固體狀之23.9 mg異構體1(47.0%)及23.2 146155.doc • 132- 201039825 mg異構體2(45.7%)。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位 溶劑法（移動相：含01% DMEA之40% iprOH，超臨界 C〇2) ’ 在 ChiralPak AD(4.6x250 mm，20 粒徑）上分析產 物’得到99%之對映異構純度，心為2.78分鐘（異構體1)及 . 4.02分鐘（異構體2)。異構體1 : ιΗ NMR (400 ΜΗζ， CD3OD) δ ppm 1.27 (br. s., 1H) 1.39 (br. s., 3H) 1.53-1.64 (m, 1H) 1.64-2.14 (m, 8H) 2.27 (dd, /=8.20, 4.69 Hz, 1H) 2.36-2.52 (m, 1H) 2.62-2.79 (m, 2H) 2.85 (d, 7=10.55 Hz, 〇 1H) 2.90-3.06 (m, 0.5H) 3.34-3.48 (m, 0.5H) 4.06 (d, /=14.06 Hz, 0.5H) 4.32 (d, 7=14.84 Hz, 0.5H) 4.41-4.48 (m, 0.5H) 4.57-4.75 (m, 0.5H) 7.38 (d, 7=4.30 Hz, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.70 (t，^/=3.52 Hz, 1H) ; HRMS m/z C20H28N3O2之計算 值為 342.21760 [M+H]+，實驗值為 342.21776 ; [a]D+127.：2。 (c 0.79，MeOH) 〇 實例29 3-((反）-2-((R)-4-環丁基-2-曱基哌嗪-1 -羰基）環丙基）苯甲
o 應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。 146155.doc • 133- 201039825 根據實例28中所述之對掌性分離來分離此異構體且如其 中所述來處理。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位溶劑 法（移動相：含0.1% DMEA之40% iPrOH，超臨界C02)，在 ChiralPak AD(4.6x250 mm，20 μιη粒徑）上分析產物，得到 99°/〇之對映異構純度，1^為2.78分鐘（異構體1)及4.02分鐘 (異構體 2)。異構體 2 : 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (d, J=3.12 Hz, 3H) 1.38 (br. s., 1H) 1.49-1.65 (m, 1H) 1.65-2.16 (m, 8H) 2.27 (br. s., 1H) 2.43 (br. s., 1H) 2.62-2.78 (m, 2H) 2.84 (br. s., 1H) 2.91-3.03 (m, 0.5H) 3.37-3.49 (m, 0.5H) 4.02 (d, 7=13.28 Hz, 0.5H) 4.29 (d, J=12.50 Hz, 0.5H) 4.47 (br. s.，0_5H) 4.68 (br. s.，0.5H) 7.38 (d，《7=4.30 Hz, 2H) 7.63 (s5 1H) 7.70 (ddd, J=4.98, 3.61, 1.56 Hz, 1H)； 1111]\«111/2(：2(^28；^3〇2之計算值為342.21760 []^+印+，實驗 值為342.21766;|>]1)-191.9。（〇0.64，]'^011)。 實例30 3-(反-2-((S)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯 胺，非對映異構體混合物。
將中間物 31(98 mg，0.34 mmol)溶解於 DCE(3.5 mL)中。 146155.doc -134- 201039825 依序添加 ΤΕΑ(0·095 mL，0.68 mmol)、環丁酮（47.7 mg， 〇·68 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉（108 mg，0.51 mmol)。 攪拌反應混合物隔夜，用飽和NaHC03洗滌，經MgS04乾 燥，過濾且於減壓下濃縮，得到78.2 mg呈橙色油狀物之 , 粗物質。利用製備型HPLC MS，使用短時間的高PH值平 緩梯度法（移動相：20-40% B ; A :含有10 mM NH4C03及 0.375% NH4OH v/v之H20，B : CH3CN，過柱 10分鐘），在 XBridge Prep Cl 8 OBD、30x50 mm、5 μιη、Waters逆相管 Ο 柱上純化粗物質，產生63.6 mg呈固體狀之標題化合物 (54.8%)(非對映異構體混合物）。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (br· s_，4H) 1.58 (ddd，《7=9.18，4.88, 4.69 Hz, 1H) 1.65-2.12 (m, 8H) 2.18-2.34 (m, 1H) 2.45 (br. s., 1H) 2.61-2.78 (m, 2H) 2.85 (d, 7=12.89 Hz, 1H) 2.97 (t, 7=12.89 Hz, 1H) 4.04 (br. s., 0.5H) 4.30 (br. s., 0.5H) 4.46 (br. s.，0.5H) 4.67 (br_ s·，0.5H) 7.30-7.45 (m, 2H) 7.63 (s， 1H) 7.66-7.76 (m，1H) ; HRMS m/z C2〇H28N302之計算值為 Ο 342.21760 [M+H]+，實驗值為 342.21769。 實例31 3-((反）-2-((S)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲 ^ 醯胺，異構體1。 146155.doc •135- 201039825
應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。 在MettlerToledo Minigram超臨界流體層析儀器上，使用 以下條件分離實例30(39.9 mg，（M2 mm〇l)(非對映異構體 混合物）：ChiralPak AS-H，10x250 mm，5 μηι 粒徑，1〇〇 mL/min，移動相：含 〇,1% DMEA 之 45% iPrOH，超臨界 C〇2，調控器設定為100巴，管柱溫度設定為35它， 215 nm產生呈固體狀之17.0 mg異構體1(42.7%)及14. ι mg異構體2(35.3%)。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位 溶劑法（移動相··含〇_1% DMEA之45% iPr〇H，超臨界 C〇2) ’ 在 ChiralPak AS-H(10x250 mm，5 μη^4徑）上分析產 物，得到99°/。之對映異構純度，心為3 55分鐘（異構體丨）及 5·58分鐘（異構體2)。異構體1 : iH nmr (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28 (d, 7=2.34 Hz, 3H) 1.38 (br. s., 1H) 1.65 (br. s.，1H) 1.66-2.12 (m，8H) 2.27 (br. s.，1H) 2.43 (br. s., 1H) 2.63-2.78 (m, 2H) 2.84 (br. s., 1H) 2.91-3.10 (m, 0.5H) 3.37-3.53 (m, 0.5H) 3.95-4.09 (m, 0.5H) 4.19- 4.35 (m，0.5H) 4.47 (br. s·，〇.5H) 4.68 (br· s·，0.5H) 7.38 (d, /=4.30 Hz, 2H) 7.63 (br. s., 1H) 7.66-7.74 (m, 1H)； HRMS m/z C2〇H28N3〇2之計算值為 342·2176() [m+H]+，實 146155.doc •136- 201039825 驗值為 342.21726;[〇1]1)+269.1。〇〇21，1^〇11)。 實例32
3-((反）-2-((S)-4-環丁基·2 -甲基α底嘻 -1-羰基）環丙基）苯 甲 醯胺，異構體2。
應注意：*表示絕對立體化學未知之單一異構體。 根據實例Μ中所述之對掌性分離來分離此異構體且如其 中所述來處理。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位溶劑 法（移動相：含0.1% DMEA之45% iPr0H，超臨sc〇2)，在 ChiralPakAS-H(10X250 mm，5 μηι粒徑）上分析產物，得到 99〇/。之對映異構純度，心為3.55分鐘（異構體丨）及5 58分鐘
(異構體 2)。異構體 2 : NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.27 (br. s., 1H) 1.39 (br. s., 3H) 1.50-1.64 (m, 1H) 1.64-2.15 (m, 8H) 2.18-2.35 (m, 1H) 2.44 (br. s., 1H) 2.61-2.77 (m, 2H) 2.85 (d, J=11.33 Hz, 1H) 2.90-3.06 (m, 0.5H) 3.35-3.47 (m, 0.5H) 4.06 (d, 7=12.89 Hz, 0.5H) 4.32 (d, 7=12.50 Hz, 0.5H) 4.36-4.51 (m, 0.5H) 4.66 (br. s., 0.5H) 7.38 (d, «7=4.69 Hz，2H) 7.63 (s，1H) 7.68-7.77 (m，1H) ; HRMS m/z C20H28N3O2之計算值為342 21760 [m+H]+，實驗值為 342.21762 ; [a]D-114.9。（c 0.56, MeOH)。 146155.doc •137- 201039825 實例33 3-(反-2-((S)-4-環丁基_3·甲基哌嗪羰基）環丙基）苯甲醯 胺’非對映異構體混合物。
於〇c、氮氣氛圍下將乙二醯氯（0 256 ，2 92 緩k 添加至中間物27(200 mg，0.97 mmol)於DCM(3.〇 mL) 中之溶液中。攪拌溶液3小時，同時升溫至室溫。於減壓 下濃縮溶劑且將殘餘物再溶解於DCM( 1.0 mL)中。於 0 C、氮氣氛圍下將所得溶液逐滴添加至中間物8及 DIPEA(0.851 mL ’ 4.87 mmol)於 DCM(3.0 mL)中之溶液
中。攪拌反應混合物隔夜且蒸發溶劑，得到呈暗橙色膠狀 固體之粗產物。利用製備型HPLC UV，使用長時間的高 pH值平緩梯度法（移動相：3〇 5〇% B ; a :含有i〇 mM NH4C03及 0.375% NH4〇H v/v之H20，B : CH3CN，過柱25 分鐘）’在 XBridge prep ci8 OBD、30x150 mm、5 μ、
Waters逆相管柱上純化粗物質，產生69 2 呈固體狀之標 題化合物（20.79%)(非對映異構體混合物）。lH NMR (4〇〇 MHz, CD3OD) δ ppm 0.91-1.07 (m, 3H) 1.33-1.45 (m, 1H) 1.50 1.63 (m, 1H) 1.63-1.76 (m, 2H) 1.85-2.15 (m, 4H) 146155.doc 201039825
2.17-2.35 (m, 2H) 2.37-2.51 (m, 1H) 2.52-2.80 (m, 2H) 3.01-3.17 (m, 1H) 3.19-3.53 (m, 1H) 3.53-3.90 (m, 3H) 7.33-7.44 (m, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.66-7.76 (m, 1H) ； HRMS m/z C2QH28N302之計算值為 342 2176〇 [m+H]+，實驗值為 342_21697 ° 實例34 3-(反-2-((R)-4-環丁基甲基哌嗪羰基）環丙基）苯甲醯 胺’非對映異構體混合物。
於0°C、氮氣氛圍下將乙二醯氣（0 256 mL，2.92 mmol) 緩慢添加至中間物 27(200 mg，0.97 mmol)於 DCM(3.0 mL) 中之溶液中。攪拌溶液3小時，同時升溫至室溫。於減壓 下濃縮溶劑且將殘餘物再溶解於DCM(1 .〇 mL)中。於 0 C、氮氣氛圍下將所得溶液逐滴添加至中間物5(221 mg，0.97 mmol)及 DIPEA(0.851 mL，4.87 mmol)於 DCM(3.〇 mL)中之溶液中。攪拌反應混合物隔夜且蒸發溶 劑，仔到呈暗頁色膠狀固體之粗產物。利用製備型Hplc UV ’使用長時間的高pH值平緩梯度法（移動相：3〇_5〇0/0 B ; A :含有 1〇 mM NH4C03 及 0.375% NH4〇H v/v 之 H20， 146155.doc -139- 201039825 B : CH3CN，過柱 25分鐘），在 XBddge Prep C18 OBD、30x 150 mm、5 μ、Waters逆相管柱上純化粗物質，產生74.5 mg呈固體狀之標題化合物（22.39°/。)（非對映異構體混合 物）。4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 0.90-1.08 (m，3H) 1.33-1.45 (m, 1H) 1.50-1.63 (m5 1H) 1.63-1.77 (m, 2H) 1.85-2.15 (m, 4H) 2.17-2.35 (m, 2H) 2.38-2.51 (m, 1H) 2.51-2.80 (m, 2H) 3.02-3.16 (m, 1H) 3.20-3.54 (m, 1H) 3.53-3.91 (m, 3H) 7.33-7.42 (m, 2H) 7.63 (s, 1H) 7.66-7.74 (m，1H) ; HRMS m/z C2〇H28N302 之計算值為 342.21760 [M+H]+，實驗值為 342.21964。 實例35(第一種方法） 4-{(1& 25>2-[((；?)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-i_基）羰基]_環丙 基}-苯甲酿胺
於 tjacket—25 C 下將中間物37(389 g，1.90 mol)混合於2-MeTHF(6.7 L)中。整份添加 1,1' -幾基二咪嗤（412 g，2.09 mo卜82.1% w/w)。將反應漿料加熱至tjacket=55°c。約1小 時後氣體析出減少。將反應漿料加熱至tjacket=85。(：持續3小 時且接著冷卻至tjacket=50°C。將中間物32(490 g，2.08 146155.doc 140· 201039825 mol’ 96.3% w/w)及TEA(290 mL，2.09 mol)添加至反應漿 料中。使用2-MeTHF(2 L)沖洗。於tjacket=7(TC下加熱反應 漿料4小時。利用HPLc分析樣品指示此時完全轉化。將反 應漿料冷卻至tjacket=2(TC。添加1 M Na2C03之鹽水溶液（2 • L)且將溫度調節至tjacket=40°C。分離出水相且用鹽水（2 L) 洗滌有機相。於、《^=20。(：下用5% H3P04之H20溶液（1.5 Lx 4)萃取有機相。用DCM( 1 L)洗務合併之水相。出現極慢相 分離。用5 M NaOH使合併之水相鹼化至ρΗ>η且用 〇 DCMUJ Lx2)萃取。於真空下濃縮合併之有機相至乾燥。 於tjacket=5(TC下將殘餘油狀物溶解於乙腈（1.2 L)中。添加 晶種且於tjaeket=40°C下攪拌溶液30分鐘。經6小時將混合物 冷卻至tjaeket=5 °C且濾出產物。於40。(：、真空下乾燥，得到 372 g實例35(1.04 mol，100% w/w)作為第一批。使母液自 乙腈再結晶且可分離出第二批實例35(77 g，0.21 m()丨， 98.7% w/w)。分離出66%總產率之實例35。實例35對應於 實例 8(異構體 1)。^-NMR (DMSO-d6): δ 7.91 (br s，1H) ◎ 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz 2H)，4.54&4.36(brs,lH),4.17&4.01(d，l/=l2.2HZ，lH) 3.20及 2.80 (t，J=11.9 Hz, 1H)，2.74 (d，>11.4 Hz，1H) 2.67-2.55 (m，2H)，2.33 (br s，2H)，1.99-1.88 (m，2H) 1 88 • 1.53 (m, 6H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.27 (br s, 3H), \A2 (br s 1H) ; LC-MS (ES): m/z 342 (M+l)。使用分析法（移動相 5-90% B ; A :具有 0.1% 曱酸之 H20，B : CH<N， 八丄、過桎8.6
分鐘）’在Xbridge C18(3.0x50 mm，2.5 μηι 粒 #)上，R 146155.doc 141 - 201039825 1.6 8分鐘。 實例35(第二種方法） 4-{(1& 2S)-2-[((i〇-4-環丁基-2-甲基哌嗪-1-基）羰基]-環丙 基卜苯曱醯胺
將N2鼓泡至含中間物39(6.09 g，18.83 mmol)之 EtOH(125 mL)及H2O(30 mL)中。向其中添加氫（二甲基次 磷酸-kP)[氫雙（二曱基次磷酸基_kP]鉑（II)(〇.〇5〇 g，0.12 mmol)。於回流下加熱反應物20小時。再加熱反應物24小 時，濃縮至乾且於EtOAc與HzO之間分配。用EtOAc萃取水 相3次，用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2S04乾燥，過遽 且濃縮。藉由矽膠急驟層析，用CH2Cl2&Me〇H，2-10% (4°/。時為平台期）梯度溶離直至溶離可見暗帶來純化粗物 質’隨後用丙酮/庚烷，30-100%之梯度進行第二次純化， 得到3.65 g呈固體狀之實例35(56.8%產率）。NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (br. s·, 1H) 1.36 (br· s., 3H) 1.52-1.60 (m, 1H) 1.63-1.74 (m, 3H) 1.74-1.84 (m, 1H) 1.84-1.95 (m，2H) 1.95-2.05 (m, 2H) 2.24 (br· s.，1H) 2.40 146155.doc • 142· 201039825
❾ (br. s.，1H) 2.60-2.72 (m，2H) 2·82 (d, /=12.50 Hz, 1H) 2.94及 3.36 (t，*7=12.11 Hz, 1H) 4.01 及 4·28 (d，*7=13.28 Hz, lH)4.35&4.62(br.s.,lH)7.22(d，l/=8.20Hz，2H)7.77(d， J=8.59 Hz，2H)。利用分析型HPLC MS，使用Zorbax梯度 法（移動相：5-95% B ; A :具有 0.05% TFA之 H20，B : CH3CN，過柱 4.5 分鐘）’在 Zorbax SB C18(4.6x30 mm，1.8 μιη 粒徑）上分析產物。MS w/z 342.3 [M+H]+ (ESI)， Rt=0.5 84分鐘。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位溶劑 法（移動相：含0.1% DMEA之55% EtOH，超臨界C02)，在 ChiralPak AD-H(10x250 mm，5 μηι粒徑）上分析產物，得 到大於99%之對映異構純度，Rt為1.98分鐘。實例35對應 於實例8(異構體1)。HRMS w/z C20H27N3O2之計算值為 342.2176 [M+H]+ ’ 實驗值為 342.2176。 實例35(結晶形態I) 4-{(15, 25)-2-[((及）-4-環丁基-2-甲基哌嗪-1-基）羰基]-環丙
基}-苯甲醯胺，結晶形態I
在第一種製備結晶形態I之方式中，將20 mg非晶形態之 4-U151，25)-24(0)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-1-基）羰基卜環丙 146155.doc -143- 201039825 基}苯甲醯胺添加至容器中。向該容器中添加100 μ1 謹c ’獲得懸洋液。於周圍溫度下攪拌所得漿料3天。接 著分離固體物質且風乾。 在第二種製備結晶形能I之方戎由 日日UI之方式中，將2〇 mg非晶形態之 4-{(l*S，25)-2-(((及）_4_環丁基 _2_甲萁 衣丁丞甲基0辰嗪-1-基m基]-環丙 基丨-笨甲醯胺添加至容器中。向 必谷15中添加100 μΐ乙 腈，獲得懸浮液。於周.、θ ;$： Τ她ii π周圍Μ度下攪掉所得漿料3天。接著 分離固體物質且風乾。 藉由XRPD分析經由至少一種上| 裡上文所述之方法獲得之固 體物質。表1中提供所選峰。圖 闽1甲展不代表性XRPD圖 案。XRPD圖案證實固體物質為結晶形態卜 -_峰 °2Θ 才目對祛磨f~ 1 4.6 --/〇/ 51.7 ~ -_2 7.6 3 11.8 ---—*+〇 30.8 4 14.1 20.9 5 15.3 _48.7 __100.0 —6 15.5' 7 15.9 36.9 8 17.4 76 8 9 18.9 ---/0.0 _______ 50.7 10 22.2 _33.8 中間物 中間物1 4_環丁基-3,3-二甲基哌嗪_丨_甲酸第三丁酯 146155.doc 201039825
將3，3-二甲基0辰0秦-1-甲酸第三丁醋（413 mg，1.65 mmol) 溶解於DCE(15 mL)中。依序添加 TEA(1.148 mL，8.23 〇 mmol)、環丁酮（2 31 mg，3_29 mmol)及三乙醢氧基棚氫化 鈉（524 mg，2.47 mmol)。授拌反應混合物5小時且添加數 滴乙酸。於40°C下加熱反應混合物4天，冷卻至室溫，用 飽和NaHC03洗滌，經MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃 縮，得到暗黃色油狀物。粗標題化合物不經進一步純化即 可用於下一步驟中。 中間物2 1-環丁基-2,2-二甲基呱嗪 〇
Η 將中間物 1(0.443 £，1.65 111111〇1)溶解於〇€]^(10 1111^)中且 添加TFA(5.00 mL)。攪拌反應混合物1.5小時，接著於減壓 下濃縮且於真空下乾燥。粗標題化合物不經純化即可用於 146155.doc -145- 201039825 下一步驟中。 中間物3 (R)-3-曱基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 Η
將（R)-2-甲基承 °秦（5-025 g，50.2 mmol)溶解於 DCM(100 mL)中。於0°C下逐滴添加b〇c酸酐（5.47 g ’ 25.1 mmol)於 DCM(50 mL)中之溶液。於室溫下攪拌反應混合物1小時。 過濾溶液且於減壓下濃縮。將水（1 〇〇 mL)添加至殘餘物 中，再次過濾。用K2C03使濾液飽和且用Et2〇(3xl50 mL) 萃取。經無水Na2S04乾燥合併之有機層，過濾且於減壓下 濃縮，產生5.04 g呈固體狀之標題化合物（50%)。士 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 (d, 7=6.3 Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 1.56 (s, 1H) 2.30-2.46 (m, 1H) 2.65-2.72 (m, 1H) 2.74-2.76 (m，2H) 2.93-2.95 (m，1H) 3.93 (br s, 2H)。 中間物4 (R)-4-環丁基-3-甲基0底嗪-1-甲酸第三丁酯 146155.doc -146- 201039825
將中間物3(2.63叾，13.1111111〇1)溶解於〇€£(6〇1111〇中。 添加環丁酮（1.38 g’ 19.7 mmol)及乙酸（0.75 mL，13.1 ❹ mmo1)且於室溫下攪拌混合物30分鐘。逐份添加 NaBH(〇Ac)3 (4.18 g ’ 19.7 mmol)且於室溫下攪拌混合物 隔夜。添加飽和Na2C03 (50 mL)且用DCM(3x75 mL)萃取水 層。經NaeCU乾燥合併之有機相，過濾且於減壓下濃縮， 產生2.58 g呈油狀物之標題化合物（77%)。4 NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.97 (d，《7=6.4 Hz, 3H) 1.45 (s，9H) 1-61-1.70 (m, 2H) 1.81- 1.91 (m, 1H) 1.93-2.00 (m, 2H) 2.03-2.14 (m, 2H) 2.41-2.51 (m, 1H) 2.58-2.65 (m, 1H) Q 2.94- 3.05 (m，1H) 3.06-3.16 (m，1H) 3.29-3.58 (m, 3H)。 中間物5 (R)-l-環丁基-2-曱基哌嗪
146155.doc -147- 201039825 將中間物4(2.58 g ’ 1〇·2 mmol)溶解於 MeOH(30 mL)中。 添加4 M HC1之二噁烷溶液（10 mL)且於室溫下攪拌混合物 隔夜。蒸發揮發性物質且用少量MeOH溶解殘餘物。在用 力擾拌下將溶液逐滴添加至大量Et2〇中。過渡沈殿物且於 減壓下乾燥，產生2.01 g呈鹽酸鹽形式之標題化合物 (870/〇)。if! NMR (300 MHz，CD3OD) δ ppm 1.48 (d，《7=6.7 Hz’ 3H) 1.80-1.97 (m，2H) 2.31-2.46 (m，3H) 2.58-2.77 (m， 1H) 3.15-3.28 (m, 1H) 3.38-3.50 (m, 1H) 3.54-3.81 (m, 5H) 4.00 (q, J=8.3, 16.6 Hz, 1H) ； MS m/z 155.37 [M+H] + (ES + ) ; [a]D-12.95。（c 2.95, MeOH)。 中間物6 (S)-3-曱基哌嗪曱酸第三丁酯
將（S)-2-曱基派唤（5.00 g，49.9 mmol)溶解於 DCM(150 mL)中。於〇°C下逐滴添加boc酸酐（5.47 g，25.0 mmol)於 DCM(50 mL)中之溶液。於室溫下攪拌反應混合物2小時。 過濾溶液且於減壓下濃縮。將水（1 〇〇 mL)添加至殘餘物中 且再次過濾。用KAO3使濾液飽和且用Et2〇(3xl50 mL)萃 取。經無水Na2S〇4乾燥合併之有機層，過濾且於減壓下濃 縮，產生4.92 g呈固體狀之標題化合物（49%)。4 NMR 146155.doc •148· 201039825 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.03 (d, 7=6.3 Hz, 3H) 1.45 (s, 9H) 1.53 (br. s, 1H) 2.38 (t, J=11.8 Hz, 1H) 2.65-2.72 (m, 1H) 2.74-2.76 (m，2H) 2.92-2.95 (m，1H) 3.92 (br. s，2H)。 中間物7 . (S)-4-環丁基-3-甲基哌嗪-1-曱酸第三丁酯
將中間物6(3.00 g，15.0 mmol)溶解於 DCE(65 mL)中。 添加環丁酮（1.58 g，22.5 mmol)及乙酸（0.86 mL，15.0 mmol)且於室溫下挽拌混合物30分鐘。逐份添加 NaBH(〇Ac)3 (4.76 g，22.5 mmol)且於室溫下搜拌混合物 隔夜。添加飽和Na2C03 (50 mL)且用DCM(3x75 mL)萃取水 層。經Na2S〇4乾燥合併之有機相，過濾且於減壓下濃縮， 產生3.45 g呈油狀物之標題化合物（9〇%)。^ NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H) 1.41 (s, 9H) 1.54-1.73 (m, 2H) 1.89-1.96 (m, 1H) 2.00-2.14 (m, 3H) 2.26 (br· s，1H) 2.65 (br· s, 2H) 2.99-3.10 (m，ih) 3.20 (br. s, 1H) 3.46 (br· s，3H)。 中間物8 146155.doc -149- 201039825
將中間物7(3.45§，13.6 111111〇1)溶解於]^〇1^40111[)中。 添加4 M HC1之二噁烷溶液（1〇 mL)且於室溫下攪拌混合物 隔夜。於減壓下蒸發揮發性物質且用少量MeOH溶解殘餘 物。在用力攪拌下將溶液逐滴添加至大量玢2〇中。過慮沈 澱物且於減壓下乾燥，產生2.32 g呈鹽酸鹽形式之標題化 合物（75%)。NMR (300 MHz，CD3〇D) δ ppm m 5〇 (m, 3H) 1.81-1.97 (m, 2H) 2.35-2.46 (m, 3H) 2.58-2.79 (m, 1H) 3.15-3.28 (m，1H) 3.39-3.51 (m，ih) 3.54-3.82 (m，5H) 4.01 (m, 1H) ； MS m/z 155.42 [M+H]+ (ES + ) ； [a]D +23.430 (c 4.0, MeOH)。 中間物9 (E)-3-(4-氰基苯基）丙稀酸第三丁醋
抨棒、溫度計、加料漏斗及 入 NaH(3.96 g，94.7 mm〇1) 向火焰乾燥之裝備有磁力攪拌棒 氮氣入口的三頸圓底燒瓶中装入 146155.doc •150· 201039825 及無水THF( 120 mL)。經30分鐘之時段經加料漏斗逐滴添 加溶解於無水THF(20 mL)中之二乙基膦酸基乙酸第三丁酯 (23.2 mL，94.7 mmol)。添加完成後，於室溫下再授拌反 應混合物30分鐘。經30分鐘之時段經加料漏斗將溶解於無 水THF(20 mL)中之4-氰基苯曱醛（11_3 g，86.1 mmol)溶液 逐滴添加至反應混合物中。添加結束後，於室溫下攪拌反 應混合物1小時，接著用MTBE(200 mL)及飽和NH4C1(150 mL)稀釋。分離有機層，用25 mL水及25 mL飽和NH4C1洗 〇 滌，經MgS04乾燥，過濾且蒸發至乾，得到20.0 g呈固體 狀之標題化合物（100%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.56 (s, 9H) 6.47 (d, /=16 Hz, 1H) 7.58 (d, J=16 Hz, 1H) 7.61 (d，*7=8 Hz, 2H) 7.68 (d，J=8 Hz，2H)。 中間物10 反-2-(4-氰基苯基）環丙烷甲酸第三丁酯
於氮氣下將三曱基氧化疏碘（37.9 g，172.4 mmol)溶解於 DMSO(450 mL)中。添加第三丁醇鈉（16.5 g，172.4 mmol) 且於室溫下攪拌所得混合物2小時。添加中間物9(20 g， 86.2 mmol)且於室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由依序 添加MTBE(500 mL)及鹽水（300 mL)來稀釋反應混合物。 分離有機層，經MgS04乾燥，過濾且蒸發至乾。藉由急驟 146155.doc -151 - 201039825 層析（二氧化矽，庚烷/EtOAc 95 :5至90:10)來純化粗產物， 得到11.6 g呈固體狀之標題化合物（54%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.29-1.23 (m, 1H) 1.49 (s, 9H) 1.57-1.69 (m, 1H) 1.83-1.96 (m, 1H) 2.40-2.53 (m, 1H) 7.18 (d, J=8 Hz, 2H) 7_57 (d, J=8 Hz，2H)。 中間物11 反-2-(4-溴苯基）環丙基）甲醇
於氮氣下將二乙基辞（1.1 Μ，695 mL，765 mmol)之己 烧溶液添加至含有450 mL DCM之火焰乾燥的3頸圓底燒瓶 中。將所得溶液冷卻至〇-5°C。將TFA(5 9 mL，765 mmol) 緩慢添加至冷卻之二乙基辞溶液中。添加完成後，攪拌所 得混合物 20分鐘。將CH2I2 (62 mL，765 mmol)於 50 mL DCM中之溶液添加至混合物中。再攪拌20分鐘後，添加3-(4-溴苯基）丙-2-烯-1-醇（81.6 g，382.9 mmol)於 450 mL DCM中之溶液。完成添加後，使反應混合物升溫至室溫且 攪拌2小時。藉由緩慢添加500 mL 1 M HC1來使過量試劑 淬滅。分離頂部水層且用200 mL DCM萃取。用500 mL飽 和NH4C1與NH4OH(9:1 v/v)之混合物洗滌合併之有機萃取 物，經MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮。藉由急驟管柱 層析（二氧化矽，庚烷/EtOAc 10:1)來純化粗物質，得到 146155.doc 152· 201039825 76.1 g呈固體狀之標題化合物（87·5%)。^ NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 0.90-1.00 (m, 2H) 1.36-1.48 (m, 1H) 1.75-1.85 (m, 1H) 3.62 (t, J=6 Hz, 2H) 6.95 (d, J=S.5 Hz, 2H) 7.38 (d，*7=8.5 Hz，2H)。 中間物12 反-4-(2-(經基曱基）環丙基）苯甲腈
向圓底燒瓶中裝入中間物11(10.0 g，44 mmol)、二甲基 乙醯胺（125 mL)、三水合六氰鐵（π)酸鉀（24.2 g，22 mmol)、乙酸纪（11)(1.3 g，2.2 mmol)、DABCO(1.3 g，4.4 mmol)及碳酸鈉（12.2 g，44 mmol)。於氮氣下將所得混合 物加熱至150°C持續17小時。將反應混合物冷卻至室溫且 經由矽膠墊過濾。用EtOAc(200 mL)洗滌該墊。再用 EtOAc(200 mL)稀釋合併之濾液及洗滌液，用鹽水（3χ1〇〇 mL)洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且於減壓下濃縮。藉由管 柱層析（一氧化石夕’ DCM/MeOH 99:1)來純化粗物質，得到 10.5 g標題化合物（55%)。4 NMR (400 MHz，CDC1J δ ppm 1.00-1.15 (m, 2H) 1.47-1.58 (m, 1H) 1.88-1.94 (m, 1H) 3.56-3.76 (m, 2H) 7.15 (d, 7=8.5 Hz, 2H) 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2H)。 中間物13(第一種方法） 146155.doc ·】53· 201039825 反-2-(4-氰基苯基）環丙烷甲酸
將中間物12(11.2 g，64.7 mmol)溶解於丙酮（1〇〇 mL) 中。將溶液冷卻至-lOt。經30分鐘之時段添加瓊斯試劑 (Jones reagent)(65 mL)。完成添加後，使反應物升溫至室 溫且接著藉由添加2-丙醇（1〇〇 mL)淬滅。用Et〇Ac(200 mL)稀釋所得混合物。添加MgS〇4且繼續再搜拌3〇分鐘。 過濾混合物且於減壓下濃縮濾液。將殘餘物再溶解於
EtOAc(200 mL)中’用2x75 mL水洗滌，經MgS04乾燥，過 濾且於減壓下濃縮。藉由用Et〇Ac(2〇 mL)濕磨來純化粗物 質，得到5.2 g呈固體狀之標題化合物（43〇/〇)。iH NMrg〇〇 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.46 (m, 1H) 1.47-1.55 (m, 1H) 1.90-1.98 (m, 1H) 2.45-2.55 (m, 1H) 7.38 (d, /=8.2 Hz, 2H) 7.73 (d, /=8.2 Hz, 2H)。 製備瓊斯試劑：藉由將26.7g Cr03溶解於23 mL濃H2S04 中且用水將混合物稀釋至100 mL來製備瓊斯試劑。 中間物13(第二種方法） 反-2-(4-氰基苯基）環丙烷甲酸 146155.doc -154- 201039825
將中間物10(11.6 g，47_7 mmol)溶解於 MeOH(55 mL) 中。添加NaOH(5.7 g，143.1 mmol)於水（30 mL)中之溶液 且於70°C下加熱所得混合物4小時。冷卻至室溫後，將混 合物濃縮至其三分之一體積且藉由添加50 mL 0.5 M NaOH 稀釋。用2x25 mL MTBE洗滌所得混合物。分離水層且藉 由添加濃HC1直至pH 1來酸化。用2x5 0 mL EtOAc萃取酸化 水相。經MgS04乾燥合併之有機萃取物，過濾且蒸發至 乾。藉由急驟層析（二氧化矽，DCM:MeOH 99:1至90:10)來 純化粗產物，得到3.1 g呈固體狀之標題化合物（36.4%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.37-1.46 (m, 1H) 1.47-1.55 (m, 1H) 1.87-1.98 (m, 1H) 2.43-2.49 (m, 1H) 7.38 (d, /=8 Hz，2H) 7.74 (d，J=8 Hz，2H) 12.43 (s，1H)。 中間物14 反-2-(4-胺曱醯基苯基）環丙烷曱酸 Ο
ο νη2 146155.doc -155- 201039825 將中間物 13(3.4 g，1 8.1 6 mmol)溶解於 tBuOH(90 mL) 中。添加粉末狀KOH(5.10 g，90.81 mmol)，將反應混合物 加熱至70°C隔夜，冷卻至室溫且於減壓下濃縮。將殘餘物 再溶解於水中且用EtOAc洗滌。用1 M HC1使水相酸化至 pH 4-5。過濾沈澱物且於真空下乾燥，得到3.06 g呈固體 狀之標題化合物（82%)。產物不經進一步純化即可用於下 一步驟中。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.42 (ddd， /=8.50, 6.35, 4.69 Hz, 1H) 1.55-1.62 (m, 1H) 1.91 (ddd, /=8.50, 5.37, 4.10 Hz, 1H) 2.52 (ddd, J=9AS, 6.25, 4.10 Hz, 1H) 7.20-7.26 (m, 2H) 7.76-7.83 (m, 2H) ； MS m/z 206.22 [M+H]+ (ES + )。 中間物15 (R)-4-(反-2-(4-胺甲醯基苯基）環丙烷羰基）-3-甲基哌嗪-1- 曱酸第三丁酯
將中間物 14(450 mg，2.19 mmol)溶解於 DMF (20 mL) 中。依序添加 DIPEA(1.149 mL，6.58 mmol)、HOBT(444 mg，3.29 mmol)、EDC(631 mg，3.29 mmol)及中間物 3(527 mg，2.63 mmol) 0於室溫下搜拌反應混合物2天，於 146155.doc 156· 201039825 減壓下濃縮，再溶解於EtOAc中，用1 M HC1及飽和 NaHC03洗滌，經MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得 到呈固體狀之標題化合物。粗產物不經進一步純化即可用 於下一步驟中。MS m/z 388.34 [M+H]+ (ESI)。 中間物16 (S)-4-(反-2-(4-胺甲醯基苯基）環丙烷羰基）-3-甲基哌嗪-1- 甲酸第三丁酯
將中間物 14(450 mg，2· 19 mmol)溶解於 DMF(20 mL) 中。依序添加 DIPEA(1.149 mL，6.58 mmol)、HOBT(444 mg，3.29 mmol)、EDC(631 mg，3.29 ramol)及中間物 6 〇 (527 mg，2.63 mmol)。於室溫下授拌混合物隔夜，於減壓 下濃縮，再溶解於EtOAc中，用1 M HC1及飽和NaHC03洗 滌，經MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到呈膠狀物 之標題化合物。粗產物不經進一步純化即可用於下一步驟 中。MS w/z 388.3 1 [M+H]+ (ESI)。 中間物17 (R)-4-(反- 2- (4-胺曱酿基苯基）ί哀丙烧祿基）-3-乙基派°秦-1 _ 甲酸第三丁酯 146155.doc -157- 201039825
將中間物 14(300 mg，1.46 mmol)溶解於 DMF(15 mL) 中。依序添加 DIPEA(0.766 mL，4.39 mmol)、HOBT(296 mg，2.19 mmol)、EDC(420 mg，2.19 mmol)及（R)-3-乙基 哌嗪-1-曱酸第三丁酯（376 mg，1_75 mmol)。於室溫下攪 拌混合物2小時，於減壓下濃縮，再溶解於DCM中，用飽 和NaHC03洗滌，經MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮。 利用製備型HPLC UV，使用長時間的高pH值平緩梯度法 (移動相：30-50% B ; A :具有 10 mM NH4C03及 0.375% NH4OH v/v 之 H20，B : CH3CN，過柱 30 分鐘），在XBridge Prep Cl 8 OBD、50x250 mm、10 μιη、Waters逆相管柱上純 化粗物質，產生470 mg呈白色結晶固體狀之標題化合物 (80%)。NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72 (t，/=7.42
Hz, 1H) 0.84-1.00 (m, 2H) 1.34-1.44 (m, 1H) 1.46 (s, 9H) 1.50-1.80 (m, 3H) 2.24-2.58 (m, 2H) 2.97 (br. s., 3H) 3.92- 4.11 (m，2.5H) 4.11-4.27 (m，0.5H) 4.28-4.39 (m, 〇.5H) 4.43-4.56 (m, 0.5H) 7.21-7.30 (m, 2H) 7.80 (d, /=8.59 Hz, 2H) ; MS m/z 402.33 [M+H]+ (ESI)。 中間物18 (S)-4-(反-2-(4-胺甲醯基苯基）環丙烷羰基）-3-己基哌嗪-1· 146155.doc •158- 201039825 甲酸第三丁酯
將中間物14溶解於DMF(15 mL)中。依序添加DIPEA (0.766 mL，4.39 mmol)、HOBT(296 mg，2·19 mmol)、 ❹ Ο EDC(420 mg，2.19 mmol)及（S)-3-乙基派》秦-1-甲酸第三丁 酉旨（3 76 mg，1 ·75 mmol)。於室溫下授拌混合物2小時，於 減壓下濃縮，再溶解於DCM中，用飽和NaHC03洗滌，經 MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮。利用製備型HPLC UV，使用長時間的高pH值平緩梯度法（移動相：30-50% B ; A :具有 10 mM NH4C03 及 0.375% NH4OH v/v 之 H20， B : CH3CN，過柱30分鐘），在XBridge Prep C18 OBD、50x 250 mm、10 μηι、Waters逆相管柱上純化粗物質，產生455 mg呈白色結晶固體狀之標題化合物（77%)。4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.72 (t, J=TA2 Hz, 1H) 0.82-.01 (m, 2H) 1.34-1.42 (m, 1H) 1.45 (s, 9 H) 1.50-1.79 (m, 3H) 2.25-2.50 (m, 2H) 2.73-3.20 (m, 3H) 3.91-4.11 (m, 2.5H) 4.19 (br. s., 0.5H) 4.33 (br. s.5 0.5H) 4.50 (br. s., 0.5H) 7.19-7.34 (m, 2H) 7.81 (d, J=8.59 Hz, 2H) ； MS m/z 402.32 [M+H]+ (ESI)。 中間物19 146155.doc •159· 201039825 4-(反-2-(4-胺甲醯基苯基）環丙烷羰基）-3,3-二甲基哌嗪-1- 甲酸第三丁酯
將中間物14溶解於DMF(20 mL)中。依序添加DIPEA (1.021 mL，5.85 mmol)、HOBT(395 mg，2·92 mmol)、 EDC(561 mg，2.92 mmol)及 3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁 酯（587 mg，2.3 4 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物隔夜， 於減壓下濃縮，再溶解於DCM中，用1 M HC1及飽和 NaHC03洗蘇，經MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮。利 用製備型HPLC UV，使用長時間的高pH值平緩梯度法（移 動相：30-50% B ; A :含有 10 mM NH4C03 及 0.375% NH4OH v/v之H20，B : CH3CN，過柱30分鐘），在XBridge Prep C18 OBD、50x250 mm、10 μηι、Waters逆相管柱上純 化粗物質，產生412 mg呈固體狀之標題化合物（52.6%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.22-1.35 (m, 1H) 1.38-1.55 (m, 9H) 1.71 (br. s., 1H) 1.94 (br. s., 1H) 2.47 (br. s., 1H) 2.88 (s, 3H) 2.96 (s, 3H) 3.32-3.59 (m, 4H) 3.65-3.85 (m, 2H) 5.77 (br. s., 1H) 6.16 (br. s., 1H) 7.17 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.75 (d，《7=8.20 Hz，2H) ; MS m/z 402.21 [M+H]+ (ESI)。 146155.doc -160- 201039825 中間物20 4-(反-2-((R)-2-甲基哌嗪-1·羰基）環丙基）苯甲醯胺
❹
將中間物 15(849 mg，2.19 mmol)溶解於 DCM( 10.0 mL) 中。添加TFA(5.0〇 mL)且於室溫下攪拌反應混合物3〇分 鐘。於減壓下蒸發揮發性 f生物質’得到黃色膠狀物。粗物質 不經純化即可用於下—
Hz, 3H) 1.37-1.52 (m, 3H) (m, 1H) 2.51 (br. s., 1H) 3.11 (br. s., 1H) 3.21-3.45 (m /Δ 5 4H) 7.27 (d, J=8.20 Hz, 2H) 7.81 (d，J=8.20 Hz，2H)。 步驟中。1H NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 1.33 (dj 〇3 1-65 (br. s., 1H) 2.26-2.39 中間物21 4-(反-2-((S)-2-甲基呢 取秦羰基）環丙基）苯曱醯胺
146155.doc ' 161, 201039825 將中間物 16(849 mg，2.19 mmol)溶解於 DCM(10 mL) 中添加TFA(5.00 mL)且於室溫下攪拌反應混合物30分 鐘。於減壓下蒸發揮發性物質，得到黃色膠狀物。粗物質 不經純化即可用於下一步驟中。丨H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.28-1.37 (m, 3H) 1.37-1.52 (m, 3H) 1.65 (br. s., 1H) 2.28-2.39 (m, 1H) 2.51 (br. s., 1H) 3.10 (br. s., 1H) 3.38 (m, 4H) 7.27 (d，J=8.20 Hz，2H) 7.81 (d, J=8.20 Hz, 2H)。 中間物22
4-(反-2-((R)-2-乙基哌嗪幾基）環丙基）苯甲醯胺
將中間物17(445 mg，1.11醜〇1)溶解於DCM(5 mL)中。 添加TFA(2.50 mL)且於室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘。於 減壓下蒸發揮發性物質，得到黃色膠狀物。粗物質不經純 化即可用於下一步驟中。]H Nmr (400 MHz, CD3OD) δ PPm 0.68-0.84 (m, 1.5H) 0.85-1.05 (m, 3.5H) 1.39-1.50 (m, i-^H) 1.66-1.80 (m, 0.5H) 2.26-2.50 (m, 2H) 3.01-3.11 (m, !H) 3.32-3.43 (m, 4H) 4.43-4.82 (m, 2H) 7.21-7.31 (m5 2H) 7.77-7.86 (m，2H)。 中間物23 146155.doc -162« 201039825 4-(反-2-((S)-2-乙基哌嗪_丨_羰基）環丙基）苯甲醯胺
❹ 將中間物 18(429 mg，1.07 mmol)溶解於 DCM(5 mL)中。 添加TFA(2.50 mL)且於室溫下攪拌反應混合物1小時。於 減·壓下蒸發揮發性物質，得到黃色膠狀物。粗物質不經純 化即可用於下一步驟中。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ Ppm 0.68-0.85 (m, 1.5H) 0.85-1.09 (m, 3.5H) 1.44 (ddd, ^=8.20, 6.45, 4.49 Hz, 1.5H) 1.67-1.81 (m, 0.5H) 2.26-2.50 (m，2H) 3*0l-3.15 (m, 1H) 3.32-3.43 (m，4H) 4.45-4.84 (m， 2H) 7.17-7.34 (m，2H) 7.81 (d，J=8.59 Hz，2H)。 中間物24 4_(反-2-(2,2-二曱基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯曱醯胺
將中間物 19(392 mg，0_98 mmol)溶解於DCM(7 mL)中。 146155.doc -163- 201039825 添加TFA(3.50 mL)且於室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘。於 減壓下蒸發揮發性物質，得到黃色膠狀物。粗物質不經純 化即可用於下一步驟中。ijj NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.38 (ddd, J=8.40, 6.25, 4.49 Hz, 1H) 1.50-1.63 (m, 1H) 2.21-2.28 (m, 1H) 2.43 (ddd, J=9.08, 6.15, 4.30 Hz, 1H) 2.86 (s, 3H) 3.00 (s, 3H) 3.19 (s, 2H) 3.37 (t, J=5.66 Hz, 2H) 3.90 (q5 J=5.47 Hz, 2H) 7.26 (d, 7=8.20 Hz, 2H) 7.80 (d，《7=8.20 Hz, 2H) ; MS m/z 302.28 [M+H]+ (ESI)。 中間物25 (E)-3-(3-氰基苯基）丙烯酸甲酯
將2-(二甲氧基磷醯基）乙酸甲酯（2〇 83 g，114 39爪出〇1) 溶解於THF(5〇〇 mL)中。以小份添加氫化鈉（4 58 g， 114.39 mmol)。添加溶解於5〇 mL THF中之3_甲醯基苯曱腈 (1〇 g，76.26 mmol)且於室溫下攪拌反應混合物2小時。用 庚烷稀釋反應混合物，用Kao洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾 且於減壓下濃縮。用庚烷濕磨所得固體，過濾，用庚烷洗 知、且於真空下乾燥，得到丨3 ·26 g呈白色粉末狀之標題化合 % (93%) 〇 >H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 3.83 (s, 3H) 6.50 (d, /=16.02 Hz, 1H) 7.52 (t, J=7.81 Hz, 1H) 7.61-7.84 (m，4H)。 I46155.doc -164- 201039825 中間物26 反-2-(3-氰基苯基）環丙烷甲酸甲酯 Ο
爲 將三甲基氧化銃碘（4.23 g，19.23 mmol)溶解於DMSO 〇 (160 mL)中。添加第三丁醇鉀（2·158 g，19.23 mmol)且加 熱混合物直至完全溶解。添加中間物25(3.0 g，16.03 mmol)且於室溫下攪拌反應混合物4小時，於減壓下濃縮， 用EtOAc稀釋，用H20洗滌，經MgS04乾燥，過濾且於減 壓下濃縮。藉由MPLC，使用0-5% MeOH之DCM溶液，對 粗物質進行矽膠純化，產生0.771 g呈固體狀之標題化合物 (23.91%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.34 (ddd， Q J=8.50, 6.35, 4.69 Hz, 1H) 1.63-1.72 (m, 1H) 1.93 (ddd, /=8.50, 5.37, 4.10 Hz, 1H) 2.56 (ddd, /=9.28, 6.35, 4.30 Hz, 1H) 3.74 (s, 3H) 7.32-7.44 (m, 3H) 7.48-7.54 (m, 1H)； MS m/z 201.92 [M+H]+ (ESI)。 中間物27 反-2-(3-胺甲醯基苯基）環丙烷甲酸 146155.doc -165- 201039825
將中間物26(771 mg，3.83 mmol)溶解於tBuOH(80 mL) 中。添加粉末狀KOH( 1.075 g，19.16 mmol)且將反應混合 物加熱至70°C隔夜。冷卻至室溫後，過濾所形成之固體且 溶解於HsO中。用2 M HC1使水相酸化至pH 2-3。過濾所形 成之沈澱物且於真空下乾燥，產生481 mg呈固體狀之標題 化合物（61.2%)。NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.43 (ddd, /=8.40, 6.45, 4.69 Hz, 1H) 1.52-1.62 (m, 1H) 1.85-1-95 (m, 1H) 2.53 (ddd, J=9.18, 6.45, 4.30 Hz, 1H) 7.31-7.44 (m, 2H) 7.64 (t, J=1.76 Hz, 1H) 7.71 (ddd, J=7.23, 1.95, 1.76 Hz, 1H) ; MS m/z 205.91 [M+H]+ (ESI)。 中間物28 (R)-4-(反-2-(3-胺曱醯基苯基）環丙烷羰基）_3-曱基哌嗪-i- 曱酸第三丁酯
將中間物 27(110 mg，0.54 mmol)溶解於 DMF( 10 mL) 146155.doc • 166 - 201039825 中。依序添加 DIPEA(0.281 mL，1·61 mmol)、ΗΟΒΤ(109 mg，0.80 mmol)、EDC(154 mg，0·80 mmol)及中間物 3 (129 mg，0·64 mmol)。於室溫下授拌反應混合物隔夜，於 減壓下濃縮，再溶解於EtOAc中，用1 M HC1及飽和 . NaHC03洗滌，經MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得 到137 mg呈橙色膠狀固體之標題化合物（66.2%)。粗產物 不經進一步純化即可用於下一步驟中。MS m/z 388.27 [M+H]+ (ESI)。 〇 中間物29 (S)-4-(反-2-(3-胺甲醯基苯基）環丙烷羰基）-3-甲基哌嗪-1- 甲酸第三丁酯
將中間物 27(11 0 mg，0.54 mmol)溶解於 DMF(1 0 mL) 中。依序添加DIPEA(0.281 mL，1.61 mmol)、HOBT(109 mg，0.80 mmol)、EDC(154 mg，0.80 mmol)及中間物 6 (129 mg，0.64 mmol)。於室溫下擾拌反應混合物隔夜，於 減壓下濃縮，再溶解於EtOAc中，用1 M HC1及飽和NaHC03 洗滌，經MgS04乾燥，過濾且於減壓下濃縮，得到133 mg 呈橙色膠狀固體之標題化合物（64.1%)。粗產物不經進一步 146155.doc -167- 201039825 純化即可用於下一步驟中。MS m/2 388.27 [M+H]+ (ESI)。 中間物30 3-(反-2-((R)-2-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）笨甲醯胺
將中間物 28(135 mg，0_35 mmol)溶解於 DCM(2.5 mL) 中°添加丁？八（1.25〇^)且於室溫下攪拌反應混合物4.5小 時。於減壓下蒸發揮發性物質，得到暗橙色膠狀固體。粗 物質不經純化即可用於下一步驟中。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.23-1.49 (m, 5H) 1.61 (br. s., 1H) 2.31 (dq, ^=8.74, 4.51 Hz, 1H) 2.51 (br. s., 1H) 2.86 (s, 1H) 3.00 (s, 1H) 3.02-3.30 (m, 2H) 3.33- 3.43 (m, 2H) 7.39 (d, J=4.69 Hz，2H) 7.65 (s，1H) 7.71 (t，/=3.71 Hz, 1H)。 中間物31 3-(反-2-((S)-2-甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯甲醯胺
146155.doc -168- 201039825 將中間物 29(130 mg, 0.34 mmol)溶解於 DcM(2.5 mL) 中。添加TFA(1.25 mL)且於室溫下攪拌反應混合物4小 時。於減壓下蒸發揮發性物質，得到暗橙色膠狀固體。粗 物質不經純化即可用於下一步驟中。iH NMR (400 MHz， CD3OD) δ ppm 1.22-1.52 (m, 5H) 1.62 (br. s., 1H) 2.25-2.36 (m, 1H) 2.51 (br. s., 1H) 2.86 (s, 1H) 3.00 (s, 1H) 3.05-3.30 (m, 3H) 3.34-3.44 (m, 1H) 7.39 (d, /=4.69 Hz, 2H) 7.65 (s，1H) 7.67-7.75 (m, 1H)。 O 中間物32 (及）-1-環丁基-3 -甲基哌嗪><211(：1
於 tjacket=20°C 下將購自 Lanzh〇u Boc chemical Co.之（/?)-
〇 Et〇H(2.75 L)中。整份添加乙酸（1.37 L)，隨後添加環丁酮 (184 g，2.57 mol)。用EtOH(250 mL)沖洗裝填容器且於 tjacket=2〇C下攪拌淡黃色溶液丨小時。經9〇分鐘以2〇份添加
NaBH(OAc)3 (497 g ’ 2.48 mo卜 95% w/w)。使用 EtOH(340 mL)沖洗。攪拌反應混合物2小時。利用Gc，使用 e柱（長度25 m ’ ID 0.32 mm，膜0.52 μιη)，以梯度法（於 60C下2分鐘，隨後在8分鐘内25β(：/分鐘，接著於艺下 2分鐘)分析樣品。前進樣口溫度=2〇〇。。，使用心作為氣體 146155.doc -169- 201039825 且偵測器溫度=300°C。再添加NaBH(OAc)3 (30 g，0.14 mol)以在1小時内完成反應。將反應混合物冷卻至 tjacket=〇 C ’ 隨後用 5 M NaOH(5.5 L)淬滅。於 tjacket=50°C、 真空下蒸餾出EtOH。於tjacket=20°C下用甲苯（5.5 L)萃取 H2O相。以（i?)-Boc-2-甲基旅嗅（3〇〇 g，1.47 mol，98% w/w)作為起始物質，將有機相與第二批合併。於 tjacket=50°C、真空下將合併之有機相濃縮至約2 L。所得含 有中間物之甲苯溶液可儲存於5 °C下歷時若干天。於 tjacket=10°C下用2-丙醇（2 L)稀釋曱苯溶液，且經30分鐘添 加用2-丙醇（2 L)稀釋之HC1之2-丙醇溶液（1·〇6 L，6.36 mol ’ ό Μ)。將反應溶液加熱至 tjaeket=48°c。Mtinner=46°c 經2小時添加用2-丙醇（2 L)稀釋之HC1之2-丙醇溶液（2.12 L ’ 12·72 mol ’ 6 M)。再將反應溶液保持於tjacket=48«c下 歷時3小時，隨後經}小時冷卻至。添加晶種混合 物（0.4 L含有中間物32之反應溶液（〇 2 g，〇 89 mm〇1))。於 tjacket-O C下攪拌反應混合物隔夜且濾出產物。於4〇t、真 空下乾燥’得到中間物32(62〇 g，2 63 m〇1，96 3% w/w)， 83%產率。lH-NMR (DMSO-d6): δ 12.46 (s，1H), 10.13 (s， Η)，3.35-3.74 (m，6Η), 3·09 (m, 1Η), 2.92 (m，1Η), 2.39 (m> 2H). 2.16 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.32 (d, 3H, J-6.4 Hz)； 13C-NMR (DMSO-d6)： δ 58.50, 49.62, 48.13, 44.30, 24·48, 24.38, 15.25, 13.26。 中間物33 (Λ)-1-(4-';臭-笨基）_2_氣-乙醇 146155.doc -170- 201039825
DH
Br
Cl
於tjacket=20°C下將二甲基二硫化硼烷（2.0 kg，24.8 mo卜 94% w/w)混合於甲苯（8 L)中。添加甲苯溶液形式之（i〇-(+)-甲基-CBS-噁唑硼啶（2.6 kg，2.74 mol，1 Μ)。用甲苯 (0.5 L)沖洗裝填容器且tjacket設定為45°C。在另一容器中將 購自 Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltd之 1-(4-漠-苯 基）-2-氯-乙酮（7.84 1^，33.6 111〇1)溶解於2-1461'11?(75 1〇 中，且當第一容器中tinner高於40°C時，在3小時内添加2-MeTHF溶液。用2-MeTHF(2 L)沖洗後一容器且添加至反應 混合物中，於tjacket=45°C下攪拌1小時。利用HPLC，使用 以下梯度法（移動相20-95。/。B ; A : 5% CH3CN之H20溶 液，含有0.1% TFA，B : 95% CH3CN之H20溶液，含有 0.085% TFA，過柱 10 分鐘），在 Chromolith Performance RP-1 8e(4.6x100 mm)上分析樣品指示此時完全轉化。將反 應混合物冷卻至tjaeket=10°C，隨後用MeOH(36 L)緩慢淬 滅。在30分鐘内添加第一公升MeOH且在額外30分鐘内添 加其餘部分。於tjacket=50°C、真空下蒸餾出MeOH。將留 下之有機溶液冷卻至tjaeket=20°C，用1 M HC1之H20溶液（7 L濃HC1 + 73 L H20)洗滌且於tjacket=50°C、真空下濃縮至約 40 L。所獲得之中間物33的2-MeTHF溶液可儲存於10°C下 歷時20小時或直接用於下一合成步驟中。 中間物34 146155.doc -171 · 201039825 (7? )-2-(4 -漠-苯基）-環氧乙烧
V 於tjaCket=20°C下將Aliquat®175(氯化甲基三丁基鍵）（l.l2 kg，4.75 mol)添加至2-MeTHF溶液形式之中間物33(33.6 mo卜40 L)中。在20分鐘内添加用H20(2 L)稀釋之NaOH (5.1 kg，57.4 mol ’ 45% w/w)。於 tjaeket=20°C 下攪拌反應 混合物2小時。利用HPLC，使用以下梯度法（移動相20- 95% B ; A : 5% CH3CN 之 H20溶液，含有 0.1% TFA，B : 95% CH3CN之H20溶液，含有0.085% TFA，過柱10分鐘）， 在 Chromolith Performance RP-18e(4.6x100 mm)上分析樣品 指示此時完全轉化。分離出水相且用H20(2x25 L)洗滌有 機相。添加2-MeTHF(25 L)且於tjacket=5(TC、真空下將有 機相濃縮至約3 0 L。所獲得之中間物34的2-MeTHF溶液可 儲存於5 °C下歷時140小時或直接用於下一合成步驟中。 中間物35(第一種方法） (151，25|)-2-(4-漠-苯基）-環丙烧曱酸
於tjaCket=-20 C下將膦酸基乙酸三乙醋（10.5 l，51.9 mol，98% w/w)溶解於 2-MeTHF(14 L)中。以維持 tinner 低於 〇C之速率添加己基經之己烧溶液（21 L，48.3 mol，23 Μ)。用2-MeTHF(3 L)沖洗裝填容器且於tjacket=1〇〇c下攪拌 146155.doc 172- 201039825 反應溶液。在20分鐘内添加2-MeTHF溶液形式之中間物 34(33.6 mol，30 L)。用2-MeTHF(2 L)沖洗裝填容器且於 tjacket=65°C下攪拌反應溶液至少16小時，其中最後3小時於 tj acket- 75°C下攪拌。利用HPLC，使用以下梯度法（移動相 20-95% B ; A : 5% CH3CN 之 H20溶液，含有 0.1% TFA， B : 95°/。CH3CN之H20溶液，含有 〇_〇85% TFA，過柱 1〇分 鐘）’在 Chromolith Performance RP-18e(4.6xl〇〇 mm)上分 析樣品指示完全轉化為中間物2幻_2_(4_溴_苯基）_環丙 〇 烷甲酸乙醚。將反應溶液冷卻至tjacket=20°C。經20分鐘添 加用 H20(12 L)稀釋之NaOH(7.6 kg，85.5 mol，45% w/w)。 於tjacket=60 C下授拌所得反應溶液至少2小時。利用 HPLC，使用以下梯度法（移動相20_95% B ; a : 5% CH3CN 之H20溶液，含有 0.1% TFA ’ B : 95% CH3CN之H20溶液， 含有 0.085% TFA ’ 過柱 1〇分鐘），在chromolith Performance RP-18e(4.6xl00 mm)上分析樣品指示此時完全轉化，將反 應溶液冷卻至tjacket=20°C，分離出水相且用h2〇(37 L)萃取 〇 有機相。用以H20(12.5 L)稀釋之 h3P〇4 (9 L，131 mM， 85°/〇 w/w)使合併之水相酸化至ρη<3·5。僅使用17 L稀 H3P04(水溶液）達成ρΗ<3·5。用2-MeTHF(2xl5 L)萃取酸性水 相。於tjacket=5〇°C、真空下將包括用2_MeTHF(2 L)沖洗所 得之合併之有機相濃縮至約1丨L。於^3心产35。(：下用
EtOH(14.5 L)稀釋2-MeTHF溶液且經20分鐘添加H20(16 L)。將反應溶液冷卻至tjaeket=28°C。添加晶種（16 g，0.066 mol)且於tjacket_28 C下授拌溶液2小時。經6小時將反應混 146155.doc -173· 201039825 合物冷卻至tjaeket=(Tc且攪拌至少1小時。在40分鐘内再添 加H2〇(8 L)且濾出產物並用冷H2O(10 L)洗滌。於40°c、真 空下乾燥，得到6.18 kg中間物35(2 1.5 mo卜84% w/w)，由 7.84 1^1-(4-溴-苯基）_2-氣-乙酮（33.6 111〇1)經四個步驟得到 64%產率。 再結晶中間物35 :將兩批中間物35(6.18 + 7.04 kg)混合於 EtOH(52 L)中且於tjacket=70°C 下加熱。添加H20(52 L)。經 2.5小時將反應溶液冷卻至tjaeket=3(rc。在2〇分鐘内添加 H2〇(16 L)且在3小時内將結晶冷卻至tjacket=2(TC。濾出產 物且用H2〇(8 L)與EtOH(2 L)之混合物洗滌。於40°C、真空 下乾燥’得到10.0 kg中間物35(41.5 mol，88% w/w)，於 tjacket=60°C下將其再溶解於曱苯（39 L)及異辛烷（57 L)中。 獲得澄清溶液。將反應溶液冷卻至tjaeket=45°C且攪拌1小 時’接著經2小時冷卻至tjacket=2〇t：。濾出產物且以兩份用 曱苯（4 L)與異辛烷（36 L)之混合物洗滌。於40。(：、真空下 乾燥’得到 7.4 kg 中間物 35(29.8 mol，97% w/w)，由 7.84 + 7.93 kg 1-(4-漠-苯基）_2_氣-乙酮（67.5 mol)經四個步 驟得到 44〇/〇產率。W-NMR (DMSO-d6): δ 12.36 (s, 1H)， 7.44 (d, 2H, J=8 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8 Hz), 2.39 (m, 1H), 1.81 (m，1H)，1.43 (m，1H), 1.33 (m, 1H); 13C-NMR (DMSO-d6): δ 173.76, 139.88, 131.20, 128.24, 119.14, 24.73, 24.31, 16.78 ; LC-MS (ES): w/z 239 (M-l (Br79))及 241 (M-l (Br81))。使用分析法（移動相：5_9〇% B ; A :具有0.1%曱 酸之H20，B : CH3CN ’ 過柱8 6分鐘），在xbridge cl8(3 0x 146155.doc -174- 201039825 50 mm，2.5 μιη 粒徑）上，Rt=5.03 分鐘。 中間物35(第二種方法） (1& 25>2-(4-溴-苯基）-環丙烷甲酸
向經攪拌之（反）-2-(4-溴苯基）環丙烷甲酸（6·52 g，27.04 mmol)(其可根據WO 2009/024823第82頁所述之方法製備） 於400 ml EtOH中的溶液甲添加（R)-(+)-l-(l-萘基）乙胺 (4.63 g，4.37 mL，27.04 mmol)於 1 00 ml EtOH 中之溶液， 隨後添加25 ml H20。於室溫下攪拌此溶液約4小時。藉由 過濾收集固體且用4〇1111冷丑1〇11/112〇(20/1)洗滌，產生3.18 g呈白色固體狀之鹽（58%回收率），相當於1.86 g游離酸。 將此物質溶解於2 N NaOH中且用EtOAc萃取5次。將水相 置於旋轉蒸發器上以移除殘餘EtO Ac。將所得澄清溶液轉 移至錐形瓶（erlenmeyer flask)中，在冰浴中冷卻，且在授 拌下逐滴添加濃HC1至pH 4。藉由過濾收集所得固體，產 生1.63 g中間物35。利用對掌性SFC(UV偵測），使用等位 溶劑法（移動相：含0.1% DMEA之25% MeOH，超臨界 C〇2)，在 ChiralPak AD-H(10x250 mm，5 μηι粒徑）上分析 產物，得到大於95%之對映異構純度，Rt為3.88分鐘（異構 體l)及4.79分鐘（異構體2)。1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ ppm 1.37 (ddd, J=8.20, 6.64, 4.69 Hz, 1H), 1.67 (ddd, 7=9.28, 146155.doc -175- 201039825 5.08, 4.79 Hz, 1H), 1.87 (ddd, 7=8.50, 4.69, 4.39 Hz, 1H), 2.48-2.63 (m, 1H)，6.87-7.06 (m，2H), 7.37-7.46 (m, 2H)。 中間物36 25>2-(4-氰基-苯基）_環丙烷曱酸
將中間物35(第一種方法）(3.7 kg，14.9 mol，97% w/w) 及鋅粉（98% 十，<1〇 gm)(99 g，j 51 m〇1^^DMF(13 5 L)混 合且於tjaeket=2(TC下攪拌漿料。混合物呈惰性且置於〇」_ 0.2巴之&壓力下。將雙（三_第三丁基膦）_鈀（〇)(27 5 g， 0.054 mol)添加至漿料中，且容器呈惰性且置於〇1_〇 2巴 之n2壓力。將混合物加熱至，將Zn(CN^ 〇 kg，8.52 mol)整份添加至懸浮液令，且系統呈惰性並置於 0.1-0.2巴之&壓力（N.B.氰化物鹽具有高毒性）。將所得混 合物加熱至tjacket=75°C且攪拌至少2小時。利用HPLC，使 用以下梯度法（移動相20-950/。B ; A : 5。/〇 CH3CN之H20溶 液，含有0.05%甲酸，B : 950/〇 〇Ή3〇Νί之Η20溶液，含有 0.05/^ 甲 & ’ 過柱 8分鐘）’在 chromolith Performance RP· 18e(4.6X100 mm)上分析樣品指示此時完全轉化。將反應混 合物冷卻至= 。添加硫醇官能化之二氧化石夕 (Silicycle，SiliaBond Thiol)(l_〇7 kg，28% w/w)且容器呈惰 性。於tjacket==20 C下搜拌反應混合物至少36小時。經由具 146155.doc -176- 201039825 有活性炭或等效物之過濾器（頗爾過濾器（paU_filter))濾出 清除劑。用2-MeTHF(53 L)洗滌容器及過濾系統。合併濾 液及洗滌液且於tjaeke严5t：下攪拌。得到淺黃色液體。在15 分鐘内以使内部溫度保持低於15。〇之速率添加NaCl(3 5 kg)之H2〇(16.4 L)溶液。將所得反應混合物加熱至 tjacket = 45°C且分離出水相。用NaHS04xH20之H20溶液 (2x(2.87 kg+16.4 L))及 NaCl 之 H20 溶液（3.5 kg+16.4 L)洗滌 有機相。將有機相冷卻至tjacket=10°c且在45分鐘内添加用 〇 H2〇(41 L)稀釋之NaOH(1.54 kg，19.3 mo卜 50% w/w)。將 所得反應混合物加熱至tjacket=3(rc且分離出有機相。於 tjacket=2〇 C下攪拌水相且以維持内部溫度低於25〇C之速率 用以 H20(5.3 L)稀釋之 h3P〇4 (0.90 kg，7.81 mol，85% w/w)將pH值調節至6.5。於真空下蒸餾出2_MeTHFAH2〇直 至體積為蒸餾前體積之85-90%，約8 L。將反應混合物冷 卻至tjacket=〇°C且持續除去用h20(8.2 L)稀釋之H3P〇4 (1.Π ❹ kg ’ 10·1 m〇l，85% w/w)直至 pH=4。於下攪拌 漿料隔夜。濾出產物，用Η2〇(2χ4 L)洗滌。於40°C、真空 下乾燥，得到中間物36(2.24 kg，11.2 mo卜93.2% w/w)， 75%產率。^-NMR (DMSO-d6): δ 12.45 (s，1H), 7.72 (d， 2H, J=8 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8 Hz), 2.50 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.50 (m，ih), 1.42 (m，1H) ; 13C-NMR (DMSO-d6): § 173.51，146.68，132.27, 126.93，118.97，108.85，25.16, 25,04, 17.44 ; LC_MS (ES): w/z 186 (M_〇。使用分析法（移 動相：5-90% B ; A :具有 〇.1〇/〇曱酸之h20，B : CH3CN，過 146155.doc -177- 201039825 柱 8.6 分鐘），在Xbridge C18(3.0x50 mm，2.5 μιη 粒徑）上， Rt=3.63分鐘。 中間物37 (IS, 25>2-(4-胺甲醯基-苯基）-環丙烷曱酸
於 tjacket=3〇 C 下將中間物 36(4.46 kg，22.0 mol，92.5% w/w)混合於H2〇(40 L)中。以使tinner保持低於35。(：之速率 添加用 H20(6 L)稀釋之 NaOH(2.25 kg，28.1 mol，50〇/。 w/w)。用H20(1 L)沖洗裝填容器。若pH值不212，則如先 前再裝入相同濃度之NaOH。以使維持tinner低於3 5°C之速 率添加過氧化氫（4.89 kg ’ 50.3 mol，35% w/w)。用 H20( 1 L)沖洗裝填容器且攪拌反應漿料0 5_i 〇小時。利用 HPLC ’使用以下梯度法（移動相20_95〇/〇 b ; a : 5% CH3CN 之H20溶液，含有〇.〇5〇/〇甲酸’ b : 950/〇 CH3CN之H20溶液， 含有 0.05〇/〇 甲酸，過柱 8 分鐘），在 chromolith Performance RP-18e(4.6xl〇〇 mm)上分析樣品指示此時完全轉化。將反 應混合物冷卻至tjaeket=〇°C且溫度達到時攪拌至少〇·5小 時。濾出中間物37之鈉鹽且用冷H2〇(2x7 L)洗滌。固體在 過滤器上用經H20(35 L)稀釋之NaHS04xH20(2.76 kg，20.0 mol)洗滌形成漿料。於tjaeket=(rc下保持攪拌漿料i小時。 右PH值不小於3.7，則用NaHS〇4><H2〇之H20溶液調節。濾 出產物’用冷1^0(3x14 L)洗蘇。於4(TC、真空下乾燥， 146155.doc •178· 201039825 得到中間物 37(4.0 kg，ι8·2 mol，93.4% w/w)，83% 產 率。H-NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (s，1H), 7.94 (s，1H)， 7.79 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, 2H, J=8 Hz), 2.44 (m，1H)，1.88 (m, 1H), ι·47 (m，1H)，L39 (m，ih); C-NMR (DMSO-d6): δ 173.83，167.67，143.94，132.17, 127.68, 125.73, 25.21, 24.67, 17.11 ； LC-MS (ES): m/z 206 (M+1)。使用分析法（移動相：5_9〇% B ; A :具有〇」％曱酸 之HsO ’ B : CHsCN，過柱 8 6分鐘），在xbHdge C18(3 〇χ5〇 〇 mm，2·5 μιη 粒徑）上，Rt=2 13 分鐘。 中間物38 ((lS，2*S)-2-(4-溴苯基）環丙基）((及)_4_環丁基_2甲基哌嗪 基）甲酮
Br 於〇°C下向中間物35(第二種方法）(5 87 g，24 34 mm〇1) 於DMF(120 mL)中之溶液中依序添加N，N_二異丙基乙胺 (21.20 mL ’ 121.72 mmol)、1-經基苯并三。坐（4.93 g，36.52 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基）_N，_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (7 g，36.52 mmol)、中間物32(5.53 g，24.34 mmol)。攪拌 反應物15小時’接著濃縮反應物且將殘餘物溶解於Et〇Ac 146155.doc 179- 201039825 中並用飽和NaHC03溶液洗滌。用EtOAc萃取水相兩次且用 鹽水洗滌合併之有機物，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉 由正相層析，使用EtOAc/庚烷，20至100%之梯度，在120 g Redisep管柱上，使用ISC〇 Companion儀器純化所得油狀 物’產生呈透明玻璃狀之中間物38(8.50 g，93%)，其在靜 置後緩慢凝固。1H-NMR (400 MHz,曱醇-d4) δ ppm 1.27 (br. s., 3H) 1.38 (br. s., 1H) 1.48-1.58 (m, 1H) 1.64-1.77 (m, 3H) 1.77-1.87 (m, 1H) 1.87-1.99 (m, 2H) 1.98-2.09 (m, 2H) 2.14-2.22 (m, 1H) 2.34 (br. s., 1H) 2.63-2.76 (m, 2H) 2.85 (dddd, /=11.43, 3.61, 1.95, 1.76 Hz, 1H) 2.90-3.01 (m, 1H) 3.40 (br. s., 1H) 4.03 (d, /=11.33 Hz, 1H) 4.31 (d, J=11.72 Hz, 1H) 4.39 (br· s., 1H) 4.64 (br. s., 1H) 7.09 (d,
/=8.20 Hz，2H) 7.41 (d，/=8.59 Hz, 2H)。利用分析型 HPIX MS，使用高pH值梯度法（移動相：5_95% b ; A :具有10 mM NH4CO3及 0.375。/。NH4OH v/v之 H2〇，B : CH3CN，過 柱2.25分鐘）’在乂-8|*丨<1§6(^18(2.1\3〇1]1111，5 0111粒徑）上分 析產物。]'48所/之 277.31 []\4+11]+(£81)，1112.10分鐘。 中間物39 4-((15·，25>2-((/〇-4-環丁基_2-甲基哌嗪-卜羰基）環丙基）苯甲腈
146155.doc -180 201039825 在鼓泡Ar的同時向中間物38(8.5 g，22.53 mmol)於 NMP(100 mL)中之溶液中添加鋅（0.737 g，11.26 mmol)、 氰化辞（1.984 g，16.90 mmol)及二氯[Ι,Γ-雙（二-第三丁基 膦基）二茂鐵]鈀（11)(0.335 g，0.45 mmol)。於 100°C 下加熱 此物質20小時。仍存在一些起始物質，因此持續再加熱24 小時。冷卻反應物且於高真空下濃縮。將物質溶解於 EtOAc中且通過矽藻土過濾。濃縮濾液，分為相等重量之 兩份，其中在120 g矽膠管柱上，用EtOAc/庚烷，50-100% 〇 之梯度溶離來純化各部分，產生中間物39(6.10 g，84%)。 利用分析型HPLC MS，使用高pH值梯度法（移動相：5-95% B ; A :具有 10 mM NH4C03 及 0.375% NH4OH v/v 之 1120，8:(：113〇^，過柱2.25分鐘），在\-814(1§6(：18(2.1>< 30 mm，5 μιη粒徑）上分析產物。MS m/z 324.39 [M+H] + (ESI)，Rt 1.76分鐘。 【圖式簡單說明】 圖1展示實例35之X光粉末繞射（XRPD)圖案（結晶形態 Ο I)。 146155.doc -181 -

Claims (1)

  1. 201039825 七、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物、或其對映異構體或非對映異構體、或式 I或其對映異構體或非對映異構體之醫藥學上可接受之 鹽、或其混合物，
    其中： R1為芳基、雜芳基、-CVC6烧基-C1-C3院氧基、-C^-Ce烧 基-羥基、-CVC6烷基-C(=〇)-NRnR12、-S(=0)2NRnR12、雜 環、氰基、鹵烷基、-C(=〇)NRnR12、烷氧基或鹵素； 以為^-匕烷基或C3-C6環烷基； R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10各獨立地選自狀 Ci_C3燒基，且 R11及R12各獨立地選自Η、-CVC6烷基、-CVC3烧基· C!-C3燒氧基、含有至少一個選自Ο及Ν之雜原子的5員雜 環烷基、含有至少一個選自Ο及N之雜原子的6員雜環烧 基、-(C1-C3烧基）-(含有至少一個選自〇及N之雜原子的5 員雜芳基）、-(C1-C3烧基）-(含有至少一個選自〇及n之雜 146155.doc 201039825 原子的6員雜芳基）、函烧基，或R"、Rl2及其所連接之n 一起形成選自°比略唆基、嗎琳基“底。定基及派嗪基之雜 裏烧基其中s亥雜環烧基視情況經至少一個選自_ct 烷基及-CrC6烷基-Cl_C3烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： i) R3、R4、R5、R6、r7、r8、尺9及 Rl0 中之至少一者 為Ci-C3烷基； 11)當R1為間位連接於苯基之_c(=〇)nr11r12基團，R2 為異丙基，且R11及R!2為H時’式j不為 〇
    2.如吻求項1之化合物、或其對映異構體或非對映異構體、 或《亥化。物或其對映異構體或非對映異構體之醫藥學上可 接受之鹽、或其混合物，其中111為_(：(=〇州尺1汰12。 3_如哨求項1或2之化合物、或其對映異構體或非對映異構 =、或該化合物或其對映異構體或非對映異構體之醫藥 學上可接受之鹽、或其混合物，其中r11&r12為H。 4.如吻求項1至3之化合物、或其對映異構體或非對映異構 體、或該化合物或其對映異構體或非對映異構體之醫藥 146155.doc 201039825 子上可接受之鹽、或其混合物，其中R2為C1_C3烷基。 5·如請求項1至3之化合物、或其對映異構體或非對映異構 或"亥化合物或其對映異構體或非對映異構體之醫藥 學上可接受之鹽、或其混合物，其中R2為<：3_匕環烷基。 如凊求項1至4之化合物、或其對映異構體或非對映異構 體、或該化合物或其對映異構體或非對映異構體之醫藥 學上可接受之鹽、或其混合物，其中R2為異丙基。 7·如請求項丨至3及5之化合物、或其對映異構體或非對映 =構體、或該化合物或其對映異構體或非對映異構體之 醫藥學上可接受之鹽、或其混合物，其中R2為環丁基。 8_如晴求項1至7之化合物、或其對映異構體或非對映異構 體、或該化合物或其對映異構體或非對映異構體之醫藥 于上可接爻之鹽、或其混合物，其中R3為Η或甲基。 9. 如凊求項1至8之化合物、或其對映異構體或非對映異構 體或s亥化合物或其對映異構體或非對映異構體之醫藥 學上可接受之鹽、或其混合物，其中R4為Η或甲基。 10. 如明求項1至9之化合物、或其對映異構體或非對映異構 體、或該化合物或其對映異構體或非對映異構體之醫藥 予上可接受之鹽、或其混合物，其中R5為Η。 11_如μ求項1至9之化合物、或其對映異構體或非對映異構 體、或該化合物或其對映異構體或非對映異構體之醫藥 予上可接爻之鹽、或其混合物，其中R5為Ci_C3烷基。 12.如胡求項1至9及i!之化合物、或其對映異構體或非對映 異構體、或該化合物或其對映異構體或非對映異構體之醫 146155.doc 201039825 藥：上可接文之鹽、或其混合物’其中R、甲基或乙基。 13. 如4求項！至12之化合物、或其對映異構體或非對映異 構體、或該化合物或其對映異構體或非對映異構體之醫 藥學上可接受之鹽、或其混合物，其中"时于基。 14. 如請求項U13之化合物、或其對映異構體或非對映異 構體、或該化合物或其對映異構體或非對映異構體之醫 藥學上可接受之鹽、或其混合物，其中R7、rS、R9及r1〇 各獨立地選自Η。 15. —種化合物，其係選自： 4-(反-2-((R)-4-異丙基_2_甲基哌嗪_丨_羰基）環丙基）苯 甲醯胺’非對映異構體混合物； 4-(反-2-((R)-4-異丙基·2·甲基哌嗪„ κ羰基）環丙基）苯 曱醯胺，異構體i ; 4-(反-2-((R)_4-異丙基-2-曱基哌嗪_丨_羰基）環丙基）苯 甲醯胺，異構體2 ; 4-(反-2-((S)-4-異丙基-2-甲基哌嗪_丨_羰基）環丙基）苯 甲醯胺’非對映異構體混合物； 4-(反-2-((S)-4-異丙基-2-曱基哌嗪_丨_羰基）環丙基）苯 甲醯胺，異構體1 ; 4-(反-2-((S)-4-異丙基-2-甲基哌嗪_丨·羰基）環丙基）苯 甲醯胺’異構體2 ; 4-(反-2-((R)_4-環丁基-2-甲基哌嗪_丨_羰基）環丙基）苯 甲醯胺’非對映異構體混合物； 4-(反-2-((R)_4-環丁基-2-甲基哌嗪_ι_羰基）環丙基）苯 146155.doc -4- 201039825 曱醯胺’異構體1 ; 4-(反-2-((R)-4-環丁基_2_甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯 曱醯胺’異構體2 ; 4-(反-2-((S)_4_環丁基_2_甲基哌嗪_丨_羰基）環丙基）苯 甲醯胺，非對映異構體混合物； ， 4_(反-2-((s)_4_環丁基_2_甲基哌嗪_卜羰基）環丙基）苯 甲醯胺，異構體1 ; 4_(反-2-((S)-4-環丁基_2_甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯 〇 甲醯胺’異構體2 ; 4-(反-2-((R)_4_環丁基_2_乙基哌嗪_丨_羰基）環丙基）苯 曱醯胺，非對映異構體混合物； 4-(反-2-((R)_4_環丁基_2_乙基哌嗪_丨_羰基）環丙基）笨 曱醯胺’異構體1 ; 4-(反-2-((R)_4·環丁基·2_乙基哌嗪_丨_羰基）環丙基）笨 曱醯胺’異構體2 ; 4-(反-2-((S)-4-環丁基_2_乙基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯 Ο 曱醯胺’非對映異構體混合物； 4-(反-2-((S)-4-環丁基_3_甲基派唤-1-羰基）環丙基）苯 甲酿胺’非對映異構體混合物； ‘ 4-(反-2-((S)-4-環丁基_3_曱基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯 ' 甲醯胺，異構體1 ; 4-(反-2-((S)-4-環丁基_3_甲基哌嗪-1-羰基）環丙基）苯 甲醯胺，異構體2 ; 4-(反-2-((R)-4-環丁基_3-甲基哌嗪_1·羰基）環丙基）笨 146155.doc 201039825 曱醯胺，非對映異構體混合物； 4-(反-2-((R)-4-環丁基-3 -甲基娘嗪·1_幾基）環丙基）苯 曱醯胺，異構體1 ; 4-(反-2-((R)-4-環丁基-3-曱基哌嗪小羰基）環丙基）苯 曱醯胺，異構體2 ; 4-(反-2-(4-環丁基-2,2-二曱基旅嗓-1·羰基）環丙基）苯 甲醯胺，對映異構體混合物； 4-(反-2-(4-環丁基-3,3-二甲基哌嗪-1_羰基）環丙基）笨 甲醯胺，對映異構體混合物； 4-(反-2-(4-環丁基-3,3-二曱基哌嗪-1_羰基）環丙基）笨 甲醯胺，對映異構體1 ; 4-(反-2-(4-環丁基-3,3-二曱基哌嗪羰基）環丙基）苯 甲醯胺，對映異構體2 ; 3-(反-2-((R)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-丨―羰基）環丙基）苯 曱醯胺，非對映異構體混合物； 3-(反-2-((R)-4-環丁基-2-曱基哌嗪-i_羰基）環丙基）笨 曱醯胺，異構體1 ; 3-(反-2-((R)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-i_羰基）環丙基）苯 甲醯胺，異構體2 ; 3-(反-2-((S)-4-環丁基-2-曱基哌嗪-i_羰基）環丙基）苯 曱醯胺，非對映異構體混合物； 3-(反-2-((S)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-1·羰基）環丙基）苯 甲醯胺，異構體1 ; 3-(反-2-((S)-4-環丁基-2-甲基哌嗪-i_羰基）環丙基）苯 146155.doc 201039825 曱醯胺’異構體2 ; 3-(反-2-((S)_4_環丁基_3_甲基哌嗪_丨_羰基）環丙基）苯 曱酿胺’非對映異構體混合物； Μ(1& 2匀-2-[((/?)-4-環丁基-2-曱基哌嗪-i-基）羰基]_ 環丙基卜苯甲醯胺；及 ， 3-(反-2-((R)_4_環丁基-3 -甲基哌嗪_ι_羰基）環丙基）苯 甲g胺’非對映異構體混合物；及 其醫藥學上可接受之鹽或其混合物。 〇 16’種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項丄至中任 一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑。 1 7·如®月求項1至1 5中在· 一 夕5 /卜 ». Λ ,, τ ^ 孭之至少一種化合物，其用作藥 劑。 18 一種如s月衣項1至16中任-項之化合物的用途，其用於 製造供治療至少—種選自精神分裂症認知缺乏、發作性 睡病、肥胖、注意力U過動症1痛及阿茲海默氏病 〇 (Alzheimer s disease)之病症的藥劑。 少一 注意 其包 種如 .如請求項H6中任一項之化合物，其用於治療】 種選自精神分裂症認知缺之、發作性睡病、肥胖、 力不足過動症、疼痛及阿兹錢氏病之病症。 20. -㈣療溫血動物之精神分裂症認知缺乏的方法， 括向需要該治療之該動物投與治療有效量^ 請求項1至16中任一項之化合物。 夕 2L-種治療溫血動物之阿茲海默氏病 要該治療之該動物投與治療 ，/、包括向需 、 置之至少一種如請求項 146155.doc 201039825 1至16中任—項之化合物。 ，其包括向需要該治療 一種如請求項1至16中 22. —種治療溫血動物之肥胖的方法 之该動物投與治療有效量之至少 任一項之化合物。 23. 一種治療溫血動物之發作性 該治療之該動物投與治療有 至16中任一項之化合物。 睡病的方法， 效量之至少一 其包括向需要 種如請求項1 24. ’其包括向需要該治療 —種如請求項1至16中 一種治療溫血動物之疼痛的方法 之該動物投與治療有效量之至少 任一項之化合物。 25. -種治療溫血動物之注意力不足過動症的方法，其包括 向需要該治療之該動物投與治療有效量之至少一種如請 求項1至16中任一項之化合物。 26. —種治療可因調節組織胺H3受體而受益之病症的方法， 其包括向需要該治療之溫血動物投與治療有效量之至少 種式I化合物、或其對映異構體或非對映異構體、或式 I或其對映異構體或非對映異構體之醫藥學上可接受之 鹽、或其混合物，
    146155.doc 201039825 其中： R1為芳基、雜芳基、-CVCe烷基-CVC3烷氧基、·Cl_C6^ 基-經基、-C!-C6烧基-ChC^-NRHR12、-S(=0)2NRuR12、雜 環、氰基、鹵烷基、-C(=〇)NR〗1R12、烷氧基或鹵素； ^為^-^炫•基或C3-C6環烧基； R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及 r1g各獨立地選自 CVC3烷基；且 R11及R12各獨立地選自Η、_Cl_C6烷基、_Ci_C3烷基_ O Cl_C3烧氧基、含有至少一個選自Ο及N之雜原子的5員雜 環烧基、含有至少一個選自0&N之雜原子的6員雜環烷 基、-(CpC：3烷基）-(含有至少一個選自〇及n之雜原子的5 員雜芳基）、-(Ci-C：3烷基）-(含有至少一個選自〇及n之雜 原子的6員雜芳基）、_烷基，或Rn、及其所連接之n 一起形成選自吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基及哌嗪基之雜 環烷基，其中該雜環烷基視情況經至少一個選自_Cl_c3 烷基及_Cl_C6烷基-Crq烷氧基之取代基取代；且 其限制條件為： i) R3、R4、R5、R6、R7、r8、汉9及 Ri。中之至少一者 為Ci-C3燒基； ϋ)當R1為間位連接於苯基之_c(=〇)NRnRi2基團，R2 為異丙基，且Rii及尺^為^^夺，式〗不為 146155.doc 201039825 Ο
    27·如請求項26之方法，其中該至少一種式ι化合物、或其對 映”構體或非對映異構體、或式工或其對映異構體或非對 映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物為至少一 種組織胺H3受體之反向促效劑。 28·如請求項26之方法，其中該至少一種式【化合物、或 映異構體或非對映異構體、或式j或其對映異構體或^ 映異構體之醫藥學上可接受之鹽、或其混合物為至少— 種組織胺H3受體之拮抗劑。 夕 146155.doc 10·
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2049472B1 (en) * 2006-06-23 2015-01-21 AbbVie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
TW201446748A (zh) 2007-08-22 2014-12-16 Astrazeneca Ab 環丙基醯胺衍生物
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
EP2536701A4 (en) * 2010-02-18 2014-05-07 Astrazeneca Ab SOLID FORMS WITH A CYCLOPROPYLAMID DERIVATIVE
EP2536702A4 (en) * 2010-02-18 2013-07-10 Astrazeneca Ab NEW CRYSTALLINE FORM OF A CYCLOPROPYLBENZAMIDE DERIVATIVE
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
TN2018000322A1 (en) 2016-03-22 2020-01-16 Merck Sharp & Dohme Allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
WO2022059779A1 (ja) 2020-09-18 2022-03-24 大日本住友製薬株式会社 アミン誘導体

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL297170A (zh) 1963-04-04 1900-01-01
NL128365C (zh) 1963-11-05
US3449427A (en) 1965-06-03 1969-06-10 Smithkline Corp Aminocyclopropane derivatives of 5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes
US3697506A (en) 1970-08-07 1972-10-10 Pfizer Crystalline alkali metal salts of {60 -carboxybenzylpenicillin and process therefor
US3686335A (en) 1970-12-21 1972-08-22 Smith Kline French Lab 5-vinyl-5h-di benzo(a,d)cycloheptenes
US4432987A (en) 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4547505A (en) 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
CS244821B2 (en) 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
DE3418167A1 (de) 1984-05-16 1985-11-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen heteroaryloxyacetamiden
DE3600288A1 (de) 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten
DE3618004A1 (de) 1986-05-28 1987-12-03 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonyliso(thio)-harnstoff-derivaten
EP0507863A4 (en) 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5112818A (en) 1989-12-29 1992-05-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(2-cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)carbapenhem derivatives
EP0531271A1 (en) 1991-08-22 1993-03-10 Monsanto Company Safening herbicidal pyrazolysulfonylureas
DE4131139A1 (de) 1991-09-19 1993-03-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-fluor-cyclopropan-1-carbonsaeure
SK283674B6 (sk) 1993-03-12 2003-11-04 Pharmacia & Upjohn Company Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje
AU4368996A (en) 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5859246A (en) 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
JP3476203B2 (ja) 1997-02-24 2003-12-10 ザイモジュネティックス インコーポレイテッド カルシトニン擬似体
US6160134A (en) 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
ATE346050T1 (de) 1998-01-27 2006-12-15 Aventis Pharma Inc Substituierte oxoazaheterocyclyl faktor xa hemmer
US6268367B1 (en) 1998-02-23 2001-07-31 Zymogenetics, Inc. Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions
WO2000000492A1 (fr) 1998-06-26 2000-01-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha DERIVE D'ACIDE L-α-AMINOADIPIQUE EN POUDRE FINE, PREPARATIONS SOLIDES ORALES CONTENANT LEDIT DERIVE ET PROCEDE DE TRAITEMENT DE POUDRES EN VRAC
US6284761B1 (en) 1999-01-08 2001-09-04 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl)methylpiperazines: dopamine receptor ligands
AU771199B2 (en) 1999-01-08 2004-03-18 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1-(2-aryl)cyclopropyl) methylpiperazines: dopamine receptor ligands
WO2000076993A1 (fr) 1999-06-16 2000-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de benzazepine, procede de preparation de ces derives et utilisation
AU7715300A (en) 1999-09-27 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Method of preventing osteoporosis
EP1248869A2 (en) 2000-01-07 2002-10-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
EP1294685A1 (en) 2000-06-29 2003-03-26 Abbott Laboratories Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
KR20030024799A (ko) 2000-07-20 2003-03-26 뉴로젠 코포레이션 캡사이신 수용체 리간드
KR20030062447A (ko) 2000-12-25 2003-07-25 아지노모토 가부시키가이샤 광학 활성 할로하이드린 화합물의 제조방법
KR100849839B1 (ko) 2001-02-23 2008-08-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｎ-치환된 비-아릴-헤테로사이클릭 ｎｍｄａ/ｎｒ2ｂ 길항제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
ATE449090T1 (de) 2001-07-02 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
WO2003014110A1 (fr) 2001-08-08 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive de benzazepine, son procede de preparation et d'utilisation
USRE40794E1 (en) 2001-09-26 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation
WO2003037271A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
CA2479888A1 (en) 2002-03-22 2003-10-02 Kwan-Hyung Cho New crystalline forms of (2s)-n-5-¬amino(imino)methyl|-2-thienylmethyl-1-(2r)-2-¬(carboxymethyl)amino|-3,3-diphenylpropanoyl-2-pyrrolidinecarboxamide nh2o
WO2003103666A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 Altana Pharma Ag Novel 4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ones
US20040077618A1 (en) 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
US20040209858A1 (en) 2002-10-22 2004-10-21 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
AU2003284402A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist to melanin-concentrating hormone receptor
WO2004055010A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
TW200503713A (en) 2003-04-23 2005-02-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2386784T3 (es) 2003-05-01 2012-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de pirazol-amina útiles como inhibidores de quinasas
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
WO2005058884A2 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
CN1997371A (zh) 2004-07-06 2007-07-11 泽农医药公司 烟酰胺衍生物及其作为治疗剂的用途
TW200621760A (en) 2004-09-09 2006-07-01 Mitsubishi Pharma Corp 2-morpholino-4-pyrimidone compound
DE602005026546D1 (de) 2004-09-29 2011-04-07 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Der tau-proteinkinase-1
AR051391A1 (es) 2004-10-15 2007-01-10 Glaxo Group Ltd Compuesto de pirrolidina antagonista del receptor h3; composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurologicas y un procedimiento para su elaboracion.
EP1833800A1 (en) 2004-12-27 2007-09-19 AstraZeneca AB Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
CA2595882A1 (en) 2005-01-26 2006-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Thieno [2,3-d] pyrimidine compounds as inhibitors of adp-mediated platelets aggregation
ATE517867T1 (de) 2005-02-15 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Verbindungen, die den glutamatrezeptor verstärken und anwendungen davon in der medizin
CA2598294C (en) 2005-02-17 2011-10-18 Astellas Pharma Inc. Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate derivative
CA2602358A1 (en) 2005-03-25 2006-09-28 Pharmacia & Upjohn Company Llc 4-piperazinnylthieno [2,3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
EP1896483A2 (en) 2005-03-28 2008-03-12 Pharmacia & Upjohn Company LLC 4-piperazinylthieno [2, 3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
US20080200475A1 (en) 2005-03-28 2008-08-21 Pfizer Inc. 4-Piperazinothieno[2,3-D] Pyrimidine Compounds As Platelet Aggregation Inhibitors
CA2602227A1 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Michael Dalton Ennis 4-piperazinylthieno [2,3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
CN101263125A (zh) 2005-07-15 2008-09-10 先灵公司 用于癌症治疗的喹唑啉衍生物
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
CA2606004A1 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Neurogen Corporation Dipiperazinyl ketones and related analogues
CA2622760C (en) 2005-09-16 2012-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor
US8158673B2 (en) 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
PT1951699E (pt) 2005-10-31 2012-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Processos para a preparação de derivados de ciclopropilamida
CA2633653A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
US8119668B2 (en) 2005-12-23 2012-02-21 Nelson Erik B Treatment methods employing histamine H3 receptor antagonists, including betahistine
AU2007204426A1 (en) 2006-01-13 2007-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl piperazinyl methanone derivatives and their use as histamine H3 receptor modulators
CN101384581B (zh) 2006-02-17 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5ht2/d3调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物
US20100006010A1 (en) 2006-03-01 2010-01-14 Ihor Hinczak Matrix for masonry elements and method of manufacture thereof
JP2009132621A (ja) 2006-03-13 2009-06-18 Ajinomoto Co Inc シクロプロピルアミド化合物の製造方法
MX2008012064A (es) 2006-03-23 2008-12-17 Amgen Inc Compuestos de amida 1-fenilsulfonil-diaza-heterociclica y sus usos como moduladores de hidroxiesteroide deshidrogenadas.
JP5301270B2 (ja) 2006-05-26 2013-09-25 株式会社カネカ 光学活性３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸シクロプロピルアミド誘導体およびその塩の製造方法
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
EP2049472B1 (en) * 2006-06-23 2015-01-21 AbbVie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
EP2044027A2 (en) 2006-07-03 2009-04-08 Vereniging voor christelijk hoger onderwijs, wetenschappelijk onderzoek en patiëntenzorg Fused bicyclic compounds interacting with the histamine h4 receptor
US20090247499A1 (en) 2006-08-21 2009-10-01 Fletcher Joan M Sulfonylated piperazines as cannabinoid-1 receptor modulators
TW200828371A (en) 2006-09-21 2008-07-01 Matsushita Electric Ind Co Ltd Chip-type filter
DE102006056526A1 (de) 2006-11-30 2008-06-05 Archimica Gmbh Verfahren zur stereoselektiven Synthese von chiralen Epoxiden durch ADH-Reduktion von alpha-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
WO2008147864A2 (en) * 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
WO2008150364A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
JP2010529157A (ja) * 2007-06-11 2010-08-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロヘキシル誘導体
TW201446748A (zh) * 2007-08-22 2014-12-16 Astrazeneca Ab 環丙基醯胺衍生物
AU2008307195B2 (en) 2007-10-04 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
CL2009000004A1 (es) 2008-01-15 2010-02-19 Lilly Co Eli Forma cristalina de r-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida; composicion farmaceutica que comprende a dicha forma cristalina; y uso para el tratamiento de diabetes o hiperglicemia.
DE102008049371A1 (de) 2008-03-06 2009-09-10 Mühlbauer Ag Einrichtung mit einem RFID-Transponder in einem elektrisch leitfähigen Gegenstand und Herstellungsverfahren hierfür
JP5780954B2 (ja) 2008-05-08 2015-09-16 エヴォテック・アクチエンゲゼルシャフト ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン類及びシクロブタン類
WO2010012650A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Syddansk Universitet Compounds for the treatment of metabolic diseases
CN101462980B (zh) 2009-01-05 2013-01-09 扬州天辰精细化工有限公司 2，6—二氟苯甲酰胺的工业化生产方法
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
EP2536702A4 (en) 2010-02-18 2013-07-10 Astrazeneca Ab NEW CRYSTALLINE FORM OF A CYCLOPROPYLBENZAMIDE DERIVATIVE
EP2536701A4 (en) 2010-02-18 2014-05-07 Astrazeneca Ab SOLID FORMS WITH A CYCLOPROPYLAMID DERIVATIVE

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