PT2398780E - Derivados de amida de ciclopropilo direcionados ao recetor h3 da histamina - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE AMIDA DE CICLOPROPILO DIRECIONADOS AO RECETOR H3 DA HISTAMINA"
Divulgado aqui está pelo menos um derivado de amida de ciclopropilo, pelo menos uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um derivado de amida de ciclopropilo divulgado aqui, e pelo menos um método de uso de pelo menos um derivado de amida de ciclopropilo divulgado aqui para o tratamento de pelo menos uma condição associada ao recetor H3 da histamina. 0 recetor H3 da histamina é de interesse corrente no desenvolvimento de novos medicamentos. 0 recetor H3 é um autorrecetor pré-sináptico localizado em ambos os sistemas nervosos central e periférico, na pele, e em órgãos, tais como, por exemplo, o pulmão, o intestino, provavelmente o baço, e o trato gastrointestinal. Evidência recente sugere que o recetor H3 tem atividade intrínseca, constitutiva in vitro bem como in vivo (i.e., é ativo na ausência de um agonista). Compostos atuando como agonistas inversos conseguem inibir esta atividade. 0 recetor H3 da histamina tem mostrado que regula a libertação da histamina e também de outros neurotransmissores, tais como, por exemplo, serotonina e acetilocolina. Alguns ligandos do H3 da histamina, tais como, por exemplo, um antagonista ou agonista inverso do recetor H3 da histamina podem aumentar a libertação de neurotransmissores no cérebro, ao passo que outros ligandos do H3 da histamina, tais como, por exemplo, agonistas do recetor H3 da histamina podem inibir a biossíntese da histamina, bem como inibir a libertação de neurotransmissores. Isto sugere que os agonistas, agonistas inversos, e antagonistas do H3 da histamina poderiam mediar a atividade neuronal. Como resultado, têm sido empreendidos 2 esforços para desenvolver novas terapêuticas que se direcionam ao recetor H3 da histamina.
Breve descrição dos desenhos A FIG. 1 mostra um padrão de difração de raios X por pó (DRXP) para o Exemplo 35 (Forma Cristalina I).
Descritos aqui estão compostos da fórmula I, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula I ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
1 em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-Cg-hidroxi, alquilo-Ci-Cg-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são cada um independentemente selecionados de H e alquilo-Ci~C3; e 3 11 12 R e R são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), - (alquilo-Ci~C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que i) pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 é um alquilo-Ci-C3; ii) a fórmula I não é
quando R1 é um grupo -C (=0) NRnR12 meta-anexado ao fenilo, R2 é isopropilo, e R11 e R12 são H; e 4 iii) a fórmula I não está na configuração cis no ciclopropano.
Adicionalmente descritos aqui estão compostos de acordo com a fórmula I, ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula I ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou suas misturas para uso como um medicamento.
Ainda adicionalmente descrito aqui está o uso de compostos da fórmula I, ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula I ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou suas misturas no fabrico de um medicamento para a terapia de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia, narcolepsia, obesidade, desordem por défice de atenção e hiperatividade, dor, e doença de Alzheimer.
Ainda adicionalmente descrito aqui está o uso de compostos da fórmula I, ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula I ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou suas misturas no fabrico de um medicamento para a terapia de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia, narcolepsia, obesidade, desordem por défice de atenção e hiperatividade, dor, e doença de Alzheimer.
Ainda mais adicionalmente descrita aqui está uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com a fórmula I, ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula I ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou suas misturas e um transportador e/ou diluente farmaceuticamente aceitável. 5
Ainda mais adicionalmente descrito está um método para tratamento de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia, narcolepsia, obesidade, desordem por défice de atenção e hiperatividade, dor, e doença de Alzheimer num animal de sangue quente, compreendendo a administração ao referido animal com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a fórmula I, ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula I ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou suas misturas.
Ainda mais adicionalmente descrito aqui está um método para tratamento de uma desordem na qual a modelação do recetor H3 da histamina é benéfica compreendendo a administração a um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com a fórmula I, ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula I ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou suas misturas.
As caracteristicas e vantagens da invenção podem ser mais prontamente entendidas por aqueles peritos ordinários na técnica após leitura da seguinte descrição detalhada. É para ser apreciado que certas caracteristicas da invenção que estão, por razões de clareza, descritas acima e abaixo no contexto de formas de realização separadas, podem ser também combinadas para formar uma única forma de realização. Reciprocamente, várias caracteristicas da invenção que estão, por razões de brevidade, descritas no contexto de uma única forma de realização, podem ser também combinadas de modo a formar suas subcombinações. 6 A não ser que especificamente exposto de outro modo aqui, as referências feitas no singular podem também incluir o plural. Por exemplo, "o" e "um" podem-se referir a tanto um, como a um ou mais.
As formas de realização identificadas aqui como exemplares destinam-se a ser ilustrativas e não limitantes. A não ser que indicado de outro modo, qualquer heteroátomo com valências insatisfeitas é assumido como tendo átomos de hidrogénio suficientes para satisfazer as valências.
As definições estabelecidas aqui têm precedência sobre definições estabelecidas em qualquer patente, aplicação de patente, e/ou publicação de aplicação de patente incorporadas aqui por referência.
As definições dos termos usados aquando da descrição da invenção são estabelecidas adiante. Não ser que indicado de outro modo, a definição inicial proporcionada para um grupo ou termo aplica-se de cada vez que tal grupo ou termo seja usado individualmente ou como parte de outro grupo.
Ao longo da especificação, os grupos e seus substituintes podem ser escolhidos por um perito na área para proporcionar frações e compostos estáveis. 0 termo "Cm-Cn" ou "grupo Cm-Cn" usado sozinho ou como um prefixo refere-se a qualquer grupo tendo m a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo "alquilo-Ci-C4" refere-se a um grupo alquilo contendo 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono.
Os termos "alquilo" e "alc" referem-se a um radical alcano (hidrocarboneto) de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 12 átomos de carbono. Grupos "alquilo" ou "alc" 7 exemplares incluem, mas não estão limitados a, por exemplo: metilo; etilo; propilo; isopropilo; 1-metilopropilo; n-butilo, t-butilo; isobutilo; pentilo; hexilo; isohexilo; heptilo; 4,4-dimetilopentilo; dietilopentilo; octilo; 2,2,4-trimetilopentilo; nonilo; decilo; undecilo; e dodecilo. 0 termo "hidrocarboneto" refere-se a uma estrutura quimica compreendendo somente átomos de carbono e de hidrogénio. 0 termo "radical hidrocarboneto" refere-se a um hidrocarboneto que teve pelo menos um hidrogénio removido do mesmo. 0 termo "arilo" refere-se a anéis de hidrocarbonetos aromáticos monociclicos ou biciclicos tendo de 6 a 12 átomos de carbono na porção do anel. Grupos arilo exemplares incluem mas não estão limitados a, por exemplo, fenilo; fen-l-ilo-2-ilo; fen-l-ilo-3-ilo; fen-l-ilo-4-ilo; fen-l-ilo-5-ilo; fen-l-ilo-6-ilo; naftalenilo; naftalen-1-ilo-2-ilo; naftalen-l-ilo-3-ilo; naftalen-l-ilo-4-ilo; naftalen-l-ilo-5-ilo; naftalen-l-ilo-6-ilo; naftalen-l-ilo-7-ilo; naftalen-l-ilo-8-ilo; naftalen-2-ilo-3-ilo; naftalen-2-ilo-4-ilo; nafalen-2-ilo-5-ilo; naftalen-2-ilo- 6- ilo; naftalen-2-ilo-7-ilo; naftalen-2-ilo-8-ilo; naftalen-3-ilo-4-ilo; naftalen-3-ilo-5-ilol; naftalen-3-ilo-6-ilo; naftalen-3-ilo-7-ilo; naftalen-3-ilo-8-ilo; naftalen-4-ilo-5-ilo; naftalen-4-ilo-6-ilo; naftalen-4-ilo- 7- ilo; naftalen-4-ilo-8-ilo; naftalen-5-ilo-6-ilo; naftalen-5-ilo-7-ilo; naftalen-5-ilo-8-ilo; naftalen-6-ilo-7-ilo; naftalen-6-ilo-8-ilo; naftalen-7-ilo-8-ilo; bifenilo; bifenilo-2-ilo; bifenilo-3-ilo; bifenilo-4-ilo; bifenilo-5-ilo; bifenilo-6-ilo; e difenilo. Quando dois anéis aromáticos estão presentes, os anéis aromáticos do grupo arilo podem estar ligados num ponto único (e.g., 8 bifenilo), ou estar fundidos (e.g., naftalenilo). A não ser que seja feita referência a um ponto de anexação especifico, e.g., como no fen-l-ilo-2-ilo, naftalen-l-ilo-6-ilo, e bifenilo-3-ilo, pretende-se que tais grupos arilo possam estar ligados a pelo menos uma outra fração em qualquer ponto de anexação disponível. 0 termo "heteroarilo" refere-se a grupos cíclicos aromáticos, tais como, por exemplo, sistemas de anel monocíclico com 5 a 6 membros tendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0, N e S em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. 0 anel contendo o átomo de carbono pode conter 1, 2, 3, ou 4 heteroátomo (s) selecionado(s) de nitrogénio, oxigénio, e enxofre. 0 grupo heteroarilo pode estar anexado a outra fração em qualquer ponto de anexação disponível.
Grupos heteroarilo monocíclicos exemplares incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, pirazolilo; pirazol-l-ilo; pirazol-2-ilo; pirazol-3-ilo; pirazol-4-ilo; pirazol-5-ilo; pirazoliloilo; pirazol-l-ilo-2-ilo; pirazol-l-ilo-3-ilo; pirazol-l-ilo-4-ilo; pirazol-l-ilo-5-ilo; pirazol-2-ilo-3-ilo; pirazol-2-ilo-4-ilo; pirazol-2-ilo-5-ilo; pirazol-3-ilo-4-ilo; pirazol-3-ilo-5-ilo; pirazol-4-ilo-5-ilo; imidazolilo; imidazol-l-ilo; imidazol-2-ilo; imidazol-3-ilo; imidazol-4-ilo; imidazol-5-ilo; imidazoliloilo; imidazol-l-ilo-2-ilo; imidazol-l-ilo-3-ilo; imidazol-l-ilo-4-ilo; imidazol-l-ilo-5-ilo; imidazol-2-ilo-3-ilo; imidazol-2-ilo-4-ilo; imidazol-2-ilo-5-ilo; imidazol-3-ilo-4-ilo; imidazol-3-ilo-5-ilo; imidazol-4-ilo-5-ilo; triazolilo; triazol-l-ilo; triazol-2-ilo; triazol-3-ilo; triazol-4-ilo; triazol-5-ilo; triazoliloilo; triazol-l-ilo-2-ilo; triazol-l-ilo-3-ilo; triazol-l-ilo-4-ilo; triazol-1-ilo-5-ilo; triazol-2-ilo-3-ilo; triazol-2-ilo-4-ilo; triazol-2-ilo-5-ilo; triazol-3-ilo-4-ilo; triazol-3-ilo-5- 9 ilo; triazol-4-ilo-5-ilo; oxazolilo; oxazol-2-ilo; oxazol-3-ilo; oxazol-4-ilo; oxazol-5-ilo; oxazoliloilo; oxazol-2-ilo-3-ilo; oxazol-2-ilo-4-ilo; oxazol-2-ilo-5-ilo; oxazol- 3- ilo-4-ilo; oxazol-3-ilo-5-ilo; oxazol-4-ilo-5-ilo; furilo; fur-2-ilo; fur-3-ilo; fur-4-ilo; fur-5-ilo; furiloilo; fur-2-ilo-3-ilo; fur-2-ilo-4-ilo; fur-2-ilo-5-ilo; fur-3-ilo-4-ilo; fur-3-ilo-5-ilo; fur-4-ilo-5-ilo; tiazolilo; tiazol-l-ilo; tiazol-2-ilo; tiazol-3-ilo; tiazol-4-ilo; tiazol-5-ilo; tiazoliloilo; tiazol-l-ilo-2-ilo; tiazol-l-ilo-3-ilo; tiazol-l-ilo-4-ilo; tiazol-l-ilo-5-i1o; tiazol-2-ilo-3-ilo; tiazol-2-ilo-4-ilo; tiazol-2-ilo-5-ilo; tiazol-3-ilo-4-ilo; tiazol-3-ilo-5-ilo; tiazol- 4- ilo-5-ilo; isoxazolilo; isoxazol-2-ilo; isoxazol-3-ilo; isoxazol-4-ilo; isoxazol-5-ilo; isoxazol-2-ilo-3-ilo; isoxazol-2-ilo-4-ilo; isoxazol-2-ilo-5-ilo; isoxazol-3-ilo-4-ilo; isoxazol-3-ilo-5-ilo; isoxazol-4-ilo-5-ilo; piridilo; pirid-l-ilo; pirid-2-ilo; pirid-3-ilo; pirid-4-ilo; pirid-5-ilo; pirid-6-ilo; piridiloilo; pirid-l-ilo-2-ilo; pirid-l-ilo-3-ilo; pirid-l-ilo-4-ilo; pirid-l-ilo-5-ilo; pirid-l-ilo-6-ilo; pirid-2-ilo-3-ilo; pirid-2-ilo-4-ilo; pirid-2-ilo-5-ilo; pirid-2-ilo-6-ilo; pirid-3-ilo-4-ilo; pirid-3-ilo-5-ilo; pirid-3-ilo-6-ilo; pirid-4-ilo-5-ilo; pirid-4-ilo-6-ilo; pirid-5-ilo-6-ilo; piridazinilo; piridazin-l-ilo; piridazin-2-ilo; piridazin-3-ilo; piridazin-4-ilo; piridazin-5-ilo; piridazin-6-ilo; piridaziniloilo; piridazin-l-ilo-2-ilo; piridazin-l-ilo-3-ilo; piridazin-l-ilo-4-ilo; piridazin-l-ilo-5-ilo; piridazin-l-ilo-6-ilo; piridazin-2-ilo-3-ilo; piridazin-2-ilo-4-ilo; piridazin-2-ilo-5-ilo; piridazin-2-ilo-6-ilo; piridazin-3-ilo-4-ilo; piridazin-3-ilo-5-ilo; piridazin-3-ilo-6-ilo; piridazin-4-ilo-5-ilo; piridazin-4-ilo-6-ilo; piridazin-5-ilo-6-ilo; pirimidinilo; pirimidin-l-ilo; pirimidin-2-ilo; pirimidin-3-ilo; pirimidin-4-ilo; pirimidin-5-ilo; pirimidin-6-ilo; pirimidiniloilo ; pirimidin-l-ilo-2-ilo; pirimidin-l-ilo-3-ilo; pirimidin-1- 10 ilo-4-ilo; pirimidin-l-ilo-5-ilo; pirimidin-l-ilo-6-ilo; pirimidin-2-ilo-3-ilo; pirimidin-2-ilo-4-ilo; pirimidin-2-ilo-5-ilo; pirimidin-2-ilo-6-ilo; pirimidin-3-ilo-4-ilo; pirimidin-3-ilo-5-ilo; pirimidin-3-ilo-6-ilo; pirimidin-4-ilo-5-ilo; pirimidin-4-ilo-6-ilo; pirimidin-5-ilo-6-ilo; pirazinilo; pirazin-l-ilo; pirazin-2-ilo; pirazin-3-ilo; pirazin-4-ilo; pirazin-5-ilo; pirazin-6-ilo; piraziniloilo; pirazin-l-ilo-2-ilo; pirazin-l-ilo-3-ilo; pirazin-l-ilo-4-ilo; pirazin-l-ilo-5-ilo; pirazin-l-ilo-6-ilo; pirazin-2-ilo-3-ilo; pirazin-2-ilo-4-ilo; pirazin-2-ilo-5-ilo; pirazin-2-ilo-6-ilo; pirazin-3-ilo-4-ilo; pirazin-3-ilo-5-ilo; pirazin-3-ilo-6-ilo; pirazin-4-ilo-5-ilo; pirazin-4-ilo-6-ilo; pirazin-5-ilo-6-ilo; triazinilo; triazin-l-ilo; triazin-2-ilo; triazin-3-ilo; triazin-4-ilo; triazin-5-ilo; triazin-6-ilo; triaziniloilo; triazin-l-ilo-2-ilo; triazin-l-ilo-3-ilo; triazin-l-ilo-4-ilo; triazin-l-ilo-5-ilo; triazin-l-ilo-6-ilo; triazin-2-ilo-3-ilo; triazin-2-ilo-4-ilo; triazin-2-ilo-5-ilo; triazin-2-ilo-6-ilo; triazin-3-ilo-4-ilo; triazin-3-ilo-5-ilo; triazin-3-ilo-6-ilo; triazin-4-ilo-5-ilo; triazin-4-ilo-6-ilo; e triazin-5-ilo-6-ilo. A não ser que seja feita referência a um ponto de anexação especifico, e.g., como no pirid-2-ilo, piridazin-3-ilo, pretende-se que tais grupos heteroarilo possam estar ligados a pelo menos uma outra fração em qualquer ponto de anexação disponível. O termo "cicloalquilo" refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico completamente saturado e parcialmente insaturado contendo de 3 a 8 carbonos. Cicloalquilos exemplares incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, ciclopropilo; ciclopropiloilo; cicloprop-l-ilo-2-ilo; ciclobutilo; ciclobutiloilo; ciclobut-l-ilo-2-ilo; ciclobut-l-ilo-3-ilo; ciclopentilo; ciclopentiloilo; ciclopent-l-ilo-2-ilo; ciclopent-l-ilo-3-ilo; ciclohexilo; ciclohexiloilo; ciclohex-l-ilo-2-ilo; ciclohex-l-ilo-3-ilo; 11 ciclohex-l-ilo-4-ilo; cicloheptilo; cicloheptiloilo; ciclohept-l-ilo-2-ilo; ciclohept-l-ilo-3-ilo; ciclohept-1-ilo-4-ilo; ciclooctilo; ciclooct-l-ilo-2-ilo; ciclooct-1-ilo-3-ilo; ciclooct-l-ilo-4-ilo; ciclooct-l-ilo-5-ilo; ciclobutenilo; ciclobuten-l-ilo; ciclobuten-2-ilo; ciclobuten-3-ilo; ciclobuten-4-ilo; ciclobuteniloilo; ciclobuten-l-ilo-2-ilo; ciclobuten-l-ilo-3-ilo; ciclobuten-l-ilo-4-ilo; ciclobuten-2-ilo-3-ilo; ciclobuten-2-ilo-4-ilo; ciclobuten-3-ilo-4-ilo; ciclopentenilo; ciclopenten-1-ilo; ciclopenten-2-ilo; ciclopenten-3-ilo; ciclopenten-4-ilo; ciclopenten-5-ilo; ciclopenteniloilo; ciclopenten-1-ilo-2-ilo; ciclopenten-l-ilo-3-ilo; ciclopenten-l-ilo-4-ilo; ciclopenten-l-ilo-5-ilo; ciclopenten-2-ilo-3-ilo; ciclopenten-2-ilo-4-ilo; ciclopenten-2-ilo-5-ilo; ciclopenten-3-ilo-4-ilo; ciclopenten-3-ilo-5-ilo; ciclopenten-4-ilo-5-ilo; ciclohexenilo; ciclohexen-l-ilo; ciclohexen-2-ilo; ciclohexen-3-ilo; ciclohexen-4-ilo; ciclohexen-5-ilo; ciclohexen-6-ilo; ciclohexeniloilo; ciclohexen-l-ilo-2-ilo; ciclohexen-l-ilo-3-ilo; ciclohexen-l-ilo-4-ilo; ciclohexen-l-ilo-5-ilo; ciclohexen-l-ilo-6-ilo; ciclohexen-2-ilo-3-ilo; ciclohexen-2-ilo-4-ilo; ciclohexen-2-ilo-5-ilo; ciclohexen-2-ilo-6-ilo; ciclohexen-3-ilo-4-ilo; ciclohexen-3-ilo-5-ilo; ciclohexen-3-ilo-6-ilo; ciclohexen-4-ilo-5-ilo; ciclohexen-4-ilo-6-ilo; e ciclohexen-5-ilo-6-ilo. Um anel de cicloalquilo pode ter um átomo do anel de carbono substituído por um grupo carbonilo (C=0) . A não ser que seja feita referência a um ponto de anexação específico, e.g., como no ciclohexen-3-ilo-6-ilo, cicloprop-l-ilo-2-ilo, e ciclobuten-4-ilo, pretende-se que tais grupos cicloalquilo possam estar ligados a pelo menos uma outra fração em qualquer ponto de anexação disponível. 0 termo "heterociclo" ou "heterocíclico" refere-se a um grupo cíclico aromático ou não aromático, completamente saturado ou insaturado, opcionalmente substituído, o qual 12 é, por exemplo, um sistema de anel monociclico com 4 a 7 membros contendo pelo menos um heteroátomo. 0 heterociclo pode conter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de N, 0, e S, onde os heteroátomos N e S podem estar opcionalmente oxidados e heteroátomo N pode estar opcionalmente quaternizado. 0 heterociclo pode estar anexado através de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel.
Heterociclos/heterociclicos monociclicos exemplares incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, pirrolidinilo; pirrolidiniloilo; pirrolilo; pirroliloilo; indolilo; indoliloilo; pirazolilo; pirazoliloilo; oxetanilo; oxetaniloilo; pirazolinilo; pirazoliniloilo; imidazolilo; imidazoliloilo; imidazolinilo; imidazoliniloilo; imidazolidinilo; imidazolidiniloilo; oxazolilo; oxazoliloilo; oxazolidinilo; oxazolidiniloilo; isoxazolinilo; isoxazoliniloilo; isoxazolilo; isoxazoliloilo; tiazolilo; tiazoliloilo; tiadiazolilo; tiadiazoliloilo; tiazolidinilo; tiazolidiniloilo; isotiazolilo; isotiazoliloilo; isotiazolidinilo; isotiazolidiniloilo; furilo; furiloilo; tetraidrofurilo; tetraidrofuriloilo; tienilo; tieniloilo; oxadiazolilo; oxadiazoliloilo; piperidinilo; piperidiniloilo; piperazinilo; piperaziniloilo; 2-oxopiperazinilo; 2-oxopiperaziniloilo; 2-oxopiperidinilo; 2-oxopiperidiniloilo; homopiperazinilo; homopiperaziniloilo; 2-oxohomopiperazinilo; 2-oxohomopiperaziniloilo; 2-oxopirrolidinilo; 2-oxopirrolidiniloilo; 2-oxazepinilo; 2-oxazepiniloilo; azepinilo; azepiniloilo; 4-piperidinilo; 4-piperidiniloilo; piridilo; piridiloilo; N-oxo-piridilo; N-oxopiridiloilo; pirazinilo; piraziniloilo; pirimidinilo; pirimidiniloilo; piridazinilo; piridaziniloilo; tetraidropiranilo; tetraidropiraniloilo; morfolinilo; morfoliniloilo; tiamorfolinilo; tiamorfoliniloilo; 1,3-dioxolanilo; 1,3-dioxolaniloilo; tetraidro-1, 1- 13 dioxotienilo; tetraidro-1, 1-dioxotieniloilo; dioxanilo; dioxaniloilo; isotiazolidinilo; isotiazolidiniloilo; tietanilo; tietaniloilo; tiiranilo; tiiraniloilo; triazinilo; triaziniloilo; triazolilo; e triazoliloilo. 0 termo "heterocicloalquilo" refere-se a um cicloalquilo saturado ou insaturado no qual pelo menos um carbono do anel (e quaisquer átomos de hidrogénio associados) estão independentemente substituídos por pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N.
Os termos "halogéneo" e "halo" referem-se a cloro, bromo, flúor, e iodo. 0 termo "haloalquilo" refere-se a um alquilo-Ci-C3 ligado a um halogéneo simples ou halogéneos múltiplos. Haloalquilos exemplares contendo múltiplos halogéneos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, -CHC12, -CH2-CHF2, e -CF3. 0 termo "alcoxi" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo refere-se a radicais da fórmula geral -0Ra, em que Ra é selecionado de um radical hidrocarboneto. Alcoxis exemplares incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilometoxi, alilooxi, e propargilooxi. 0 termo "ciano" refere-se a CN. A frase "opcionalmente substituído" refere-se a grupos, estruturas, ou moléculas que estão substituídos por pelo menos um substituinte em quaisquer posição e grupos, estruturas, ou moléculas disponíveis e substituíveis que não estejam substituídos. 14 A frase "um composto da fórmula [inserir número da fórmula usada em relação à fórmula especifica descrita aqui] , ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula [inserir número da fórmula usada em relação à fórmula especifica descrita aqui] ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas" refere-se à base livre da fórmula [inserir número da fórmula usada em relação à fórmula especifica descrita aqui], enantiómeros da base livre da fórmula [inserir número da fórmula usada em relação à fórmula especifica descrita aqui], diastereómeros da base livre da fórmula [inserir número da fórmula usada em relação à fórmula especifica descrita aqui], sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula [inserir número da fórmula usada em relação à fórmula especifica descrita aqui], sais farmaceuticamente aceitáveis dos enantiómeros da fórmula [inserir número da fórmula usada em relação à fórmula especifica descrita aqui], sais farmaceuticamente aceitáveis dos diastereómeros da fórmula [inserir número da fórmula usada em relação à fórmula especifica descrita aqui], e/ou misturas de qualquer um dos acima mencionados. 0 número da fórmula inserido onde se diz "[inserir número da fórmula usada em relação à fórmula especifica descrita aqui]" é selecionado dos números das fórmulas descritas aqui e uma vez selecionado é inserido dentro de cada parêntesis tal que seja consistente ao lonqo da frase e explicação assim proporcionadas. Por exemplo, se a fórmula 1 for selecionada para inserção dentro dos parêntesis, a frase lê-se "um composto da fórmula [I], ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula [I] ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas", e a explicação assim proporcionada lê-se: "refere-se à base livre da fórmula [ I ] , enantiómeros da base livre da fórmula [ I ] , diastereómeros da base livre da fórmula [ I ] , sais 15 farmaceuticamente aceitáveis da fórmula [ I ] , sais farmaceuticamente aceitáveis dos enantiómeros da fórmula [ I ] , sais farmaceuticamente aceitáveis dos diastereómeros da fórmula [ I ] , e/ou misturas de qualquer um dos acima mencionados". A frase "um composto da fórmula [inserir número da fórmula usada em relação à fórmula especifica descrita aqui], ou seus enantiómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula [inserir número da fórmula usada em relação à fórmula específica descrita aqui] ou seus enantiómeros, ou suas misturas" refere-se à base livre da fórmula [inserir número da fórmula usada em relação à fórmula específica descrita aqui], enantiómeros da base livre da fórmula [ inserir número da fórmula usada em relação à fórmula especifica descrita aqui], sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula [inserir número da fórmula usada em relação à fórmula específica descrita aqui], sais farmaceuticamente aceitáveis dos enantiómeros da fórmula [inserir número da fórmula usada em relação à fórmula especifica descrita aqui], e/ou misturas de qualquer um dos acima mencionados. 0 número da fórmula inserido onde se diz "[inserir número da fórmula usada em relação à fórmula especifica descrita aqui]" é selecionado dos números das fórmulas descritas aqui e uma vez selecionado é inserido dentro de cada parêntesis tal que seja consistente ao longo da frase e explicação assim proporcionadas. Por exemplo, se a fórmula I for selecionada para inserção dentro dos parêntesis, a frase lê-se "um composto da fórmula [ I ], ou seus enantiómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula [ I ] ou seus enantiómeros, ou suas misturas", e a explicação assim proporcionada lê-se: "refere-se à base livre da fórmula [I], enantiómeros da base livre da fórmula [I] , sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula [I], sais 16 farmaceuticamente aceitáveis dos enantiómeros da fórmula [I], e/ou misturas de qualquer um dos acima mencionados".
Num aspeto, a divulqação proporciona um composto da fórmula I, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula I ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são cada um independentemente selecionados de H e alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-CR-Cs) - (heteroarilo com 5 membros 17 contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que i) pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 é um alquilo-Ci-C3; ii) a fórmula I não é
quando R1 é um grupo -C (=0) NRnR12 meta-anexado ao fenilo, R2 é isopropilo, e R11 e R12 são H; e iii) a fórmula I não está na configuração cis no ciclopropano.
Noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula Ia, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula Ia ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas: 18
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6~C (=0) -NRnR12, -S (=0)2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0)NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são cada um independentemente selecionados de H e alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), - (alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, 19 em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que i) pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 é um alquilo-Ci-C3; e ii) a fórmula Ia não está na configuração cis no ciclopropano.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula Ib, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula Ib ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6_hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRnR12, -S (=0) 2NRi:lR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR71R12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-Ce ou cicloalquilo-C3-C6; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são cada um independentemente selecionados de H e alquilo-Ci-C3; e 20 R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O e N), - (alquilo-Ci~C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6_alcoxi-Ci-C3; e contanto que i) pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9^ e R10 é um alquilo-Ci-C3; ii) a fórmula Ib não é
O
quando R1 é um grupo -C (=0) NR71R12, R2 é isopropilo, e R11 e R12 são H; e 21 iii) a fórmula Ib não está na configuração cis no ciclopropano.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula II, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula II ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são cada um independentemente selecionados de H e alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-Ce, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado 22 de 0 e Ν, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: i) pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 é um alquilo-Ci-C3; e ii) a fórmula II não é
O
quando R1 é um grupo -C (=0) NRnR12, R2 é isopropilo, e R11 e R12 são H.
Noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula lia, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula lia ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas: 23
II a em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-Cg-C (=0) -NRnR12, -S (=0) 2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são cada um independentemente selecionados de H e alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e 24 contanto que: i) pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 é um alquilo-Ci~C3.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula Ilb, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula Ilb ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRnR12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são cada um independentemente selecionados de H e alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, a 1 quilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros 25 contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: i) pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 é um alquilo-Ci-C3,· e ii) a fórmula Ilb não é
quando R1 é um grupo -C (=0) NR11R12, R2 é isopropilo, e R11 e R12 são H.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula III, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou 26 sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula III ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRnR12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são cada um independentemente selecionados de H e alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de 27 pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: i) pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 é um alquilo-Ci~C3; e ii) a fórmula III não é
quando R1 é um grupo -C (=0) NRnR12, R2 é isopropilo, e R11 e R12 são H.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula Illa, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula Illa ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas: 28 28
R1
Ma em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-CG-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRi:lR12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C(=0)NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são cada um independentemente selecionados de H e alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, 29 em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3,· e contanto que: i) pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 é um alquilo-Ci-C3.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula Illb, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula Illb ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-Cg-hidroxi, alquilo-Ci-Cg-C (=0) -NRnR12, -S (=0) 2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são cada um independentemente selecionados de H e alquilo-Ci-C3; e 30 R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O e N), - (alquilo-Ci~C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: i) pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9^ e R10 é um alquilo-Ci-C3; e ii) a fórmula Illb não é
quando R1 é um grupo -C (=0) NRnR12, R2 é isopropilo, e R11 e R12 são H. 31
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula IV, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula IV ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR1:LR12, -S (=0) 2NRi:lR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-Ce, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , - (alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de 32 pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: i) a fórmula IV não está na configuração cis no ciclopropano.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula IVa, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula IVa ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci~C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e 33 R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3,· e contanto que: i) a fórmula IVa não está na configuração cis no ciclopropano.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula IVb, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula IVb ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
rvb 34 em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6~C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3 -alcoxi -C1-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: i) a fórmula IVb não está na configuração cis no ciclopropano.
Num aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula V, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas: 35
R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-Ce-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0)NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3. 36
Ainda num aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula Va, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
Va em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR^R12, -S (=0) 2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-Ce, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, 37 em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda num aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula Vb, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
R2 em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6_hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0)NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3 -alcoxi -Ci~C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros 38 contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , - (alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Num ainda aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula VI, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula VI ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6_C (=0) -NR21R12, -S (=0)2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C(=0)NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; 39 R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-Cô, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), -(alquilo-Ci-Cs)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: i) a fórmula VI não está na configuração cis no ciclopropano.
Num ainda aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula Via, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula Via ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas: 40
Via em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRnR12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0)NRnR12, alcoxi, ou haloqéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , - (alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: 41 i) a fórmula Via não está na configuração cis no ciclopropano.
Num ainda aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula VIb, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula VIb ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, ai quilo-Ci-C3 -alcoxi -Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , 42 -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: i) a fórmula VIb não está na configuração cis no ciclopropano.
Noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula VII, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6~hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRnR12, -S (=0)2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C(=0)NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-Cg ou cicloalquilo-C3-C6; 43 R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , - (alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula Vila, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
Vila em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRnR12, 44 -S (=0) 2NRi:lR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3,· e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-Ce, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula Vllb, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
45 em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0)NR11R12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3,· e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula VIII, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas: 46
VIII em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0)NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), - (alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3. 47
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula VlIIa, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
R1 VHÍa em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-Cs; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), - (alquilo-Ci~C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, 48 em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci~C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula VlIIb, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
R* viiib em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRnR12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), -(alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, 49 ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda num aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula IX, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
IX em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0)2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-Cg, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 50 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O e N), -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula IXa, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
IXa em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, alquilo-Ci-Ce-C (=0) -NRnR12, ciano, haloalquilo, -C(=0)NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e 51 R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , - (alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda num aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula IXb, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRnR12, _S (=0)2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; 52 R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci~C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula X, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula X ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
X 53 em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3 -alcoxi -C1-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: i) a fórmula X não está na configuração cis no ciclopropano.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula Xa, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula Xa ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas: 54
R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRi:lR12, -S (=0) 2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0)NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci~C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), -(alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: 55 i) a fórmula Xa não está na configuração cis no ciclopropano.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula Xb, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula Xb ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6_C (=0) -NRnR12, -S (=0) 2NRi:lR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo 56 menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: i) a fórmula Xb não está na configuração cis no ciclopropano.
Num aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula XI, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRi:lR12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3,· e 57
R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H alquilo-Ci-C6 alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3 heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , - (alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda num aspeto adicional, a divulqação proporciona um composto da fórmula Xla, ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
R*
Xla em que: R1 é arilo, heteroarilo alquilo-Ci-C6-hidroxi, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou halo< alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6_C (=0) -NR11R12, ciano, haloalquilo, ou halogéneo; 58 R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda num aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula Xlb, ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
em que: 59 R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-Cs-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NR1:lR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda num aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula XII, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula XII ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas: 60
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6~C (=0) -NRnR12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e R e R são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquil o -C1-C3- alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: 61 i) a fórmula XII não está na configuração cis no ciclopropano.
Ainda num aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula Xlla, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula Xlla ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRnR12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros 62 contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-Ca)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que: i) a fórmula Xlla não está na configuração cis no ciclopropano.
Ainda num aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula Xllb, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula Xllb ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRnR12, 63 -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-Ce, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6_alcoxi-Ci-C3; e contanto que: i) a fórmula Xllb não está na configuração cis no ciclopropano.
Noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula XIII, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas: 64
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0)2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou haloqéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-Cg, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-C1-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , - (alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3. 65
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula XlIIa, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
Rl
XlIIa em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6~C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), -(alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se 66 para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula XlIIb, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6“hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRnR12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado 67 de 0 e Ν, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), - (alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula XIV, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
XIV em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRnR12, ciano, haloalquilo, alquilo-Ci-C6-hidroxi, -S(=0)2NR1R , heterociclo, ciano, -C (=0)NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e 68 R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , - (alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci~C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda num aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula XlVa ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
XFVa em que: alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-hidroxi 69 -S (=0) 2NRi:lR12, heterociclo, ciano, haloalquilo -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e
R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H alquilo-Ci-C6 alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3 heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula XlVb ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
XEVb 70 em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0)2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R5 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O e N), - (alquilo-Ci~C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda num aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula XV, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas: 71
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-Ce-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NRi:lR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0)NRnR12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci~ C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), - (alquilo-Cx-Cs)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3. 72
Ainda noutro aspeto, a divulgação proporciona um composto da fórmula XVa ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), - (alquilo-Ci~C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente 73 substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Ainda num aspeto adicional, a divulgação proporciona um composto da fórmula XVb ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6“hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NRnR12, -S (=0) 2NRnR12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R4 é alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, - (alquilo-Ci-C3) - (heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), - (alquilo-Ci-C3)- (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N), haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se selecionado de para formar um heterocicloalquilo pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3.
Noutra forma de realização, R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-
Ci-Ce-C (=0) -NRnR12, -S (=0) 2NRnR12, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou halogéneo.
Ainda noutra forma de realização, R1 é -C (=0) NRnR12.
Ainda noutra forma de realização, R2 é alquilo-Ci-C6.
Ainda noutra forma de realização, R2 é cicloalquilo-C3-C6.
Numa forma de realização adicional, R2 é alquilo-Ci-C3.
Ainda noutra forma de realização, R2 é isopropilo ou ciclobutilo.
Ainda numa forma de realização adicional, R3 é H ou metilo.
Ainda numa forma de realização adicional, R3 é H.
Ainda numa forma de realização adicional, R3 é metilo.
Ainda numa forma de realização adicional, R4 é H ou metilo.
Ainda numa forma de realização adicional, R4 é H.
Ainda numa forma de realização adicional, R4 é metilo. 75
Ainda numa forma de realização adicional, R5 é H, metilo, ou etilo.
Ainda numa forma de realização adicional, R5 é H.
Ainda numa forma de realização adicional, R5 é metilo.
Ainda numa forma de realização adicional, R5 é etilo.
Ainda noutra forma de realização, R6 é H ou metilo.
Ainda numa forma de realização adicional, R6 é H.
Ainda noutra forma de realização, R6 é metilo.
Ainda noutra forma de realização, R7, R8, R9, e R10 são cada um independentemente H.
Ainda uma forma de realização adicional está direcionada a pelo menos um composto selecionado de: 4-(trans-2-((R)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4-(trans-2-((R)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2- ((R)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 4-(trans-2- ( (S)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4- (trans-2-((S)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2- ( (S)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 4-(trans-2- ((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l- 76 carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2- ((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 4-(trans-2- ((S) -4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4- (trans-2-((S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 4-(trans-2- ((R)-4-ciclobutilo-2-etilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-etilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2- ((R)-4-ciclobutilo-2-etilopiperazina-l-carbonilo) ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 4-(trans-2-( (S)-4- ciclobutilo-2-etilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4- (trans-2-((S)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4- (trans-2-((S)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 4-(trans-2- ((R)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-1-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2- ((R)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo) ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 4-(trans-2-(4- ciclobutilo-2,2-dimetilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4-(trans-2-(4-ciclobutilo-3,3-dimetilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4-(trans-2-(4-ciclobutilo-3,3-dimetilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, enantiómero 1; 4-(trans- 77 2- (4-ciclobutilo-3,3-dimetilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, enantiómero 2; 3-(trans- 2- ((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 3- (trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina- 1-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 3-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo) ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 3- (trans-2-((S)-4- ciclobutilo-2-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 3- (trans-2-((S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 3-(trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 3-(trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4 —{ (1S, 2S)-2-[ ( (R)-4-Ciclobutilo-2-metilopiperazin-l- ilo)carbonilo]-ciclopropilo}-benzamida; e 3-(trans-2-((R)- 4- ciclobutilo-3-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas misturas.
Outra forma de realização está direcionada a pelo menos um composto selecionado de: 4-(trans-2-((R)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2-((S)-4-isopropilo-2-metilopiperazina- 1- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-((trans)- 2- ( (R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-( (trans)-2- ( (S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-etilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-((trans)-2- ( (S)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l- 78 carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-((trans)-2- ((R)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2-(4-ciclobutilo-3,3-dimetilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, enantiómero 1; 3- ((trans)-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4 —{ (1S, 2S)-2-[((R)-4-Ciclobutilo-2-metilopiperazin-l-ilo)carbonilo]-ciclopropilo}-benzamida; e 3-((trans)-2-((S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-1-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas misturas.
Se compostos da presente invenção conterem um ou mais centros quirais, os compostos da invenção podem existir 1) em (ou ser isolados como) formas enantioméricas ou diastereoméricas, e/ou 2) como uma mistura racémica. A presente invenção inclui quaisquer possíveis seus enantiómeros, diastereómeros, racematos ou misturas, dos compostos das fórmulas descritas acima. As formas oticamente ativas do composto da invenção podem ser preparadas, por exemplo, por separação cromatográfica quiral de um racemato, por síntese a partir de materiais de partida oticamente ativos ou por síntese assimétrica baseada nos procedimentos descritos de seguida.
Será também entendido que certos compostos da invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo hidratadas, bem como não solvatadas. Será adicionalmente entendido que a presente invenção engloba todas as tais formas solvatadas dos compostos das fórmulas descritas aqui que possuam a atividade mencionada adiante.
Os compostos das fórmulas descritas aqui podem também formar sais. Como resultado, quando um composto de uma 79 fórmula descrita aqui é referido, tal referência inclui, a não ser que seja indicado de outro modo, seus sais. Numa forma de realização, os compostos das fórmulas descritas aqui formam sais farmaceuticamente aceitáveis. Noutra forma de realização, os compostos das fórmulas descritas aqui formam sais que podem, por exemplo, ser usados para isolar e/ou purificar os compostos das fórmulas descritas aqui.
Geralmente, sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de acordo com as fórmulas descritas aqui podem ser obtidos pelo uso de procedimentos padrão bem conhecidos na técnica. Estes procedimentos padrão incluem, mas não estão limitados, por exemplo, à reação de um composto suficientemente básico, tal como, por exemplo, uma amina de alquilo com um ácido adequado, tal como, por exemplo, HC1 ou ácido acético, para originar um anião fisiologicamente aceitável. Pode ser também possivel fabricar um sal de metal alcalino (tal como sódio, potássio, ou litio) ou de metal alcalinoterroso (tal como cálcio) correspondente por tratamento de um composto de acordo com as fórmulas descritas acima, que tem um protão adequadamente ácido, tal como, por exemplo, um ácido carboxilico ou um fenol com um equivalente de um hidróxido ou alcóxido (tal como, por exemplo, um etóxido ou metóxido) de metal alcalino ou de metal alcalinoterroso, ou uma amina orgânica adequadamente básica (tal como, por exemplo, uma colina ou meglumina) num meio aquoso, seguido de técnicas de purificação convencionais.
Numa forma de realização, um composto de acordo com as fórmulas descritas aqui pode ser convertido num seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, particularmente, um sal de adição ácida, tal como, por exemplo, hidrocloreto, hidrobrometo, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato, e p-toluenosulfonato. 80
Em geral, os compostos de acordo com as fórmulas descritas aqui podem ser preparadas de acordo com os seguintes Esquemas e o conhecimento geral de um perito na técnica e/ou de acordo com os métodos estabelecidos nos Exemplos que se seguem. Solventes, temperaturas, pressões, e outras condições da reação podem ser prontamente selecionados por um perito ordinário na técnica. Materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados por um perito na técnica. Podem ser empregues técnicas combinatoriais na preparação de compostos, por exemplo, onde os intermediários possuam grupos adequados para estas técnicas. O termo "grupo amino-protetor" refere-se a frações reconhecidas pela técnica capazes de se anexarem a um grupo amino de modo a evitarem que o grupo amino tome o lugar em reações ocorrendo noutro lugar na molécula à qual o grupo amino está anexado. Grupos amino-protetores aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, grupos amino-protetores descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edição, John Wiley & Sons, 1981. O grupo amino-protetor pode ser, por exemplo, um grupo protetor tipo uretano (que é também referido como um grupo protetor de carbamato) , o qual inclui mas não está limitado a, por exemplo, grupos ariloalquilooxicarbonilo, tais como, por exemplo, benziloxicarbonilo; e grupos alcoxicarbonilo, tais como, por exemplo, metoxicarbonilo e tert-butoxicarbonilo. Tipicamente, o grupo amino-protetor é tert-butoxicarbonilo. 81
Esquema 1
Inten necliário 1. ^"O Intermediário 2 H 9 9 _JtZL X í o 1 r\ \_/ X >v “* [ j H H N j tí^crV Intermediário 3 λΛ- Intermediário 4 Γ* H I nte rroedi á r 1 o H 9 rl cr- N H cV - N | (rx/y* Intermediário 6 cr - N 1 oAA" Iiiter?;iediàrio 7 σ H In te riaedi ár i o 82
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84 Esquema 5
In te rsiedlâr i o· 33 Intetoedi ário34lateraedi árlo35 In fcenaedi á rio 36 Iutoiaedi ário 37
Outro aspeto da divulgação está direcionado a um método para tratamento de uma desordem na qual a modelação do recetor H3 da histamina é benéfica compreendendo a administração a um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma 85 fórmula descrita aqui, ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da referida fórmula, ou seus diastereómeros ou enantiómeros, ou suas misturas.
Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser usado para tratar uma ampla gama de condições ou desordens nas quais a interação com o recetor H3 da histamina é benéfica. Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode, por exemplo, ser útil para tratar doenças do sistema nervoso central, do sistema nervoso periférico, do sistema cardiovascular, do sistema pulmonar, do sistema gastrointestinal, ou do sistema endocrinológico.
Numa forma de realização, pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui modela pelo menos um recetor H3 da histamina.
Os termos "modelam", "modela", "modelando", ou "modelação", como usados aqui, referem-se, por exemplo, à ativação (e.g., atividade agonista) ou inibição (e.g., atividade antagonista e agonista inversa) de pelo menos um recetor H3 da histamina.
Numa forma de realização, pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui é um agonista inverso de pelo menos um recetor H3 da histamina.
Noutra forma de realização, pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui é um antagonista de pelo menos um recetor H3 da histamina. 86
Noutra forma de realização, pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui é um antagonista de pelo menos um recetor H3 da histamina.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui é um antagonista de pelo menos um recetor H3 da histamina.
Outra forma de realização proporciona um método para tratamento de uma desordem na qual a modelação da função de pelo menos um recetor H3 da histamina é benéfico compreendendo a administração a um animal de sangue quente com necessidade de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui.
Ainda noutra forma de realização, pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser usado com um medicamento.
Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser útil para tratar pelo menos uma doença autoimune. Desordens autoimunes exemplares incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, artrite, enxertos de pele, transplantes de órgãos e necessidades cirúrgicas similares, doenças de colagénio, várias alergias, tumores e virus.
Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser útil para tratar pelo menos uma doença psiquiátrica. Desordens psiquiátricas exemplares incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, Desordem(ens) Psicótica(s) e Desordem(ens) de Esquizofrenia, tais como, por exemplo, Desordem(ens) Esquizoafetiva(s), Desordem(ens) Delirante(s), 87
Desordem(ens) Psicótica(s) Breve(s), Desordem(ens) Psicótica(s) Partilhada(s), e Desordem(ens) Psicótica(s) Devida(s) a uma Condição Médica Geral; Demência e outra(s) Desordem(ens) Cognitiva(s); Desordem(ens) de Ansiedade, tais como, por exemplo, Desordem(ens) de Pânico Sem Agorafobia, Desordem(ens) de Pânico Com Agorafobia, Agorafobia Sem Historial de Desordem(ens) de Pânico, Fobia Especifica, Fobia Social, Desordem(ens) Obsessivo-Compulsiva (s) , Desordem(ens) relacionada(s) com Stress, Desordem(ens) de Stress Pós-traumático, Desordem(ens) de Stress Agudo, Desordem(ens) de Ansiedade Generalizada e Desordem(ens) de Ansiedade Generalizada Devida(s) a uma Condição Médica Geral; Desordem(ens) de Humor, tais como, por exemplo, a) Desordem(ens) Depressiva(s) (incluindo mas não se limitando a, por exemplo, Desordem(ens) Depressiva(s) Principal(ais) e Desordem(ens) Distimica(s)) , b) Depressão Bipolar e/ou mania Bipolar, tais como, por exemplo, Bipolar I (que inclui, mas não está limitada àqueles com episódios maniacos, depressivos ou mistos), e Bipolar II, c) Desordem(ens) Ciclotimiaca(s), e d) Desordem(ens) de Humor Devida(s) a uma Condição Médica Geral; Desordem(ens) do Sono, tais como, por exemplo, narcolepsia; Desordem(ens) Usualmente Diagnosticada(s) Primeiramente na Primeira Infância, Segunda Infância, ou Adolescência incluindo, mas não estando limitada a, Atraso Mental, Sindrome de Down, Desordem(ens) de Aprendizagem, Desordem(ens) de Habilidades Motoras, Desordem(ens) de Comunicação, Desordem(ens) de Desenvolvimento Pervasivo, Desordem(ens) de Défice de Atenção e de Comportamento Disruptivo, Desordem(ens) de Amamentação e Alimentação da Primeira Infância ou Segunda Infância, Desordem(ens) de Tique, e Desordem(ens) de Eliminação; Desordem(ens) Relacionada(s) com Substâncias incluindo, mas não se limitando a, por exemplo, Dependência de Substâncias, Abuso de Substâncias, Intoxicação de Substâncias, Desabituação de 88
Substâncias, Desordem(ens) Relacionada(s) com Álcool, Desordem(ens) Relacionada(s) com Anfetaminas (ou Tipo Anfetaminas), Desordem(ens) Relacionada(s) com Cafeína, Desordem(ens) Relacionada(s) com Canábis, Desordem(ens) Relacionada(s) com Cocaína, Desordem(ens) Relacionada(s) com Alucinogénios, Desordem(ens) Relacionada(s) com Inalantes, Desordem(ens) Relacionada(s) com Nicotina, Desordem(ens) Relacionada(s) com Opioides, Desordem(ens) Relacionada(s) com Fenciclidina (ou Tipo Feniciclidina) , e Desordem(ens) Relacionada(s) com Sedativos, Hipnóticos ou Ansiolíticos; Desordem(ens) de Défice de Atenção e de Comportamento Disruptivo; Desordem(ens) de Alimentação, tais como, por exemplo, obesidade; Desordem(ens) de Personalidade incluindo, mas não se limitando a, por exemplo, Desordem(ens) de Personalidade Obsessiva-Compulsiva ( s ) ; Desordem(ens) de Controlo de Impulso; Desordens de Tique incluindo, mas não se limitando a, por exemplo, Desordem de Tourette, desordem motora crónica ou de tique vocal; e Desordem de Tique Transiente.
Pelo menos uma das desordens psiquiátricas acima está definida, por exemplo, na Associação Psiquiátrica Americana: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edição, Revisão de Texto, Washington, DC, Associação Psiquiátrica Americana, 2000.
Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser útil i) para tratar a obesidade ou o excesso de peso (e.g., promoção da perda de peso e manutenção da perda de peso), desordens de alimentação (e.g., alimentação compulsiva, anorexia, bulimia e compulsiva), e/ou desejos (de drogas, tabaco, álcool, quaisquer macronutrientes apetitosos ou itens alimentares não essenciais); ii) para evitar ganho de peso (e.g., 89 cessação de fumar induzida por medicamentos ou subsequente); e/ou iii) para modelar o apetite e/ou a saciedade.
Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser adequado para tratamento da obesidade pela redução do apetite e do peso corporal e/ou manutenção da redução de peso e evitação de recaida.
Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser usado para prevenir ou inverter o ganho de peso induzido por medicação, e.g. ganho de peso causado por tratamento(s) antipsicótico (s) (neuroléptico (s)) ; e/ou ganho de peso associado à cessação de fumar.
Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser útil para tratar pelo menos uma Desordem Neurodegenerativa. Desordens Neurodegenerativas exemplares incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, Doença de Alzheimer (DA); Demência, que inclui, mas não está limitada a, por exemplo, Doença de Alzheimer (DA) , sindrome de Down, demência vascular, Doença de Parkinson (DP) , parkinsonismo pós-encefalitico, demência com corpos de Lewy, demência do VIH, Doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doenças neuronais motoras (DNM), demência Frontotemporal do Tipo Parkinson (DFTP) , paralisia supranuclear progressiva (PSP), Doença de Pick, Doença de Niemann-Pick, degeneração corticobasal, lesão cerebral traumática (LCT), demência pugilistica, Doença de Creutzfeld-Jacob e doenças de prião; Défice Cognitivo na Esquizofrenia (DCE); Transtorno Cognitivo Leve (TCL); Transtorno de Memória Associado à Idade (TMAI); Declinio Cognitivo Relacionado com a Idade (DCRI); Transtorno Cognitivo não Demência (TCND), Esclerose Múltipla; Doença 90 de Parkinson (DP); parkinsonismo pós-encefalítico; Doença de Huntington; esclerose lateral amiotrófica (ELA); doenças neuronais motoras (DNM); Atrofia de Sistema Múltiplo (ASM); Degeneração Corticobasal; Paresia Supranuclear Progressiva; Síndrome de Guillain-Barré (SGB); e Polineuropatia Desmielinizante Inflamatória Crónica (PDIC).
Pelo menos um composto de acordo com as fórmulas descritas aqui pode ser útil para tratar pelo menos uma Desordem Neuroinflamatória incluindo, mas não se limitando a, por exemplo, Esclerose Múltipla (EM), a qual inclui, mas não está limitada a, por exemplo, Esclerose Múltipla de Remissão e Relapso (EMRR), Esclerose Múltipla Progressiva Secundária (EMPS), e Esclerose Múltipla Progressiva Primária (EMPP); Paresia Supranuclear Progressiva; Sindrome de Guillain-Barré (SGB); e polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica (PDIC).
Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser útil para tratar pelo menos uma Desordem de Défice de Atenção e de Comportamento Disruptivo. Desordens de Défice de Atenção e de Comportamento Disruptivo exemplares incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, desordem do défice de atenção (DDA), desordem por défice de atenção e hiperatividade (DDAH), e desordens afetivas.
Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser útil para tratar a dor; desordens de dor aguda e crónica incluindo mas não se limitando a, por exemplo, Dor generalizada, Dor localizada, Dor nociceptiva, Dor inflamatória, Dor central, Dor central e periférica neuropática, Dor central e periférica neurogénica, Neuralgia central e periférica, Lombalgia, Dor pós-operatória, Dor visceral, e Dor pélvica; Alodinia; 91
Anestesia dolorosa; Causalgia; Disestesia; Fibromialgia; Hiperalgesia; Hiperestesia; Hiperpatia; Dor isquémica; Dor ciática; Dor associada à cistite incluindo, mas não se limitando a, cistite intersticial; Dor associada à esclerose múltipla; Dor associada à artrite; Dor associada à osteoartrite; Dor associada à artrite reumatoide; e Dor associada ao cancro.
Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser usado para o fabrico de um medicamento para o tratamento de pelo menos uma desordem autoimune, desordem psiquiátrica, desordem de obesidade, desordem de alimentação, desordem de desejo, desordem neurodegenerativa, desordem neuroinflamatória, Desordem de Défice de Atenção e de Comportamento Disruptivo, e/ou desordem de dor descritas aqui anteriormente.
Por exemplo, numa forma de realização, pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser usado para o fabrico de um medicamento para o tratamento de pelo menos uma desordem autoimune, desordem psiquiátrica, desordem de obesidade, desordem de alimentação, desordem de desejo, desordem neurodegenerativa, desordem neuroinflamatória, Desordem de Défice de Atenção e de Comportamento Disruptivo, e/ou desordem de dor descritas aqui anteriormente.
Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser usado para o fabrico de um medicamento para o tratamento de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia, narcolepsia, desordem por défice de atenção e hiperatividade, obesidade, dor, e doença de Alzheimer. 92
Por exemplo, numa forma de realização, pelo menos um composto de acordo com a fórmula I pode ser usado para o fabrico de um medicamento para o tratamento de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia, narcolepsia, desordem por défice de atenção e hiperatividade, obesidade, dor, e doença de Alzheimer.
Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser usado para o tratamento de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia, narcolepsia, desordem por défice de atenção e hiperatividade, obesidade, dor, e doença de Alzheimer.
Por exemplo, uma forma de realização proporciona pelo menos um composto de acordo com a fórmula I para o tratamento de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia, narcolepsia, desordem por défice de atenção e hiperatividade, obesidade, dor, e doença de Alzheimer.
Pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser usado para o tratamento de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia e doença de Alzheimer.
Por exemplo, uma forma de realização proporciona pelo menos um composto de acordo com a fórmula I para o tratamento de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia e doença de Alzheimer.
Outro aspeto proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento de pelo menos uma desordem autoimune, desordem psiquiátrica, desordem de obesidade, desordem de alimentação, desordem de desejo, desordem neurodegenerativa, desordem neuroinflamatória, desordem de défice de atenção e de comportamento 93 disruptivo, e/ou desordem de dor num animal de sangue quente.
Por exemplo, uma forma de realização proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento de pelo menos uma desordem autoimune, desordem psiquiátrica, desordem de obesidade, desordem de alimentação, desordem de desejo, desordem neurodegenerativa, desordem neuroinflamatória, desordem de défice de atenção e de comportamento disruptivo, e/ou desordem de dor num animal de sangue quente.
Ainda outro aspeto proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia, narcolepsia, desordem por défice de atenção e hiperatividade, obesidade, dor, e doença de Alzheimer num animal de sangue quente.
Por exemplo, uma forma de realização proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia, narcolepsia, desordem por défice de atenção e hiperatividade, obesidade, dor, e doença de Alzheimer num animal de sangue quente.
Ainda outro aspeto proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento do défice cognitivo na esquizofrenia num animal de sangue quente.
Por exemplo, uma forma de realização proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento do défice cognitivo na esquizofrenia num animal de sangue quente. 94
Ainda outro aspeto proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento da obesidade num animal de sangue quente.
Por exemplo, uma forma de realização proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento da obesidade num animal de sangue quente.
Ainda outro aspeto proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento da narcolepsia num animal de sangue quente.
Por exemplo, uma forma de realização proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento da narcolepsia num animal de sangue quente.
Outro aspeto proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento da doença de Alzheimer num animal de sangue quente.
Por exemplo, uma forma de realização proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento da doença de Alzheimer num animal de sangue quente. Outro aspeto proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento da desordem por défice de . atenção e hiperatividade num animal de sangue quente. Por exemplo , uma forma de realização proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento da desordem por défice de atenção e hiperatividade num animal de sangue quente. 95
Por exemplo, uma forma de realização proporciona compostos de acordo com a fórmula I para uso num método para tratamento de uma desordem de dor num animal de sangue quente.
Numa forma de realização, o animal de sangue quente é uma espécie de mamíferos incluindo, mas não se limitando a, por exemplo, humanos e animais domésticos, tais como, por exemplo, cães, gatos, e cavalos.
Numa forma de realização adicional, o animal de sangue quente é um humano.
Outro aspeto proporciona o uso de pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui em terapia.
Por exemplo, uma forma de realização proporciona o uso de pelo menos um composto de acordo com a fórmula I em terapia.
Uma ainda forma de realização adicional proporciona o uso de pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui no fabrico de um medicamento para uso em terapia.
Como usado aqui, o termo "terapia" inclui também "profilaxia" a não ser que se indique especificamente o contrário.
Noutra ainda forma de realização, um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui, ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ser administrado concorrentemente, simultaneamente, 96 sequencialmente ou separadamente com pelo menos um outro composto farmaceuticamente ativo selecionado dos seguintes: (i) antidepressivos, tais como, por exemplo, agomelatina, bupropiona, doxepina, fluoxetina, amoxapma, desipramina, fluvoxamina, citalopram, duloxetina, gepirona, maprotilina, paroxetina, reboxetina, sibutramina, amitriptilina, clomipramina, escitalopram, imipramina, ipsapirona, isocarboxazid, mirtazepina, nortriptilina, nefazodona, fenelzina, protriptilina, ramelteona, robalzotano, selegilina, sertralina, tionisoxetina, tranilcipromaina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo(s); (ii) antipsicóticos, tais como, por exemplo, amisulprida, aripiprazol, asenapina, benzisoxidil, bifeprunox, debenzapinas, flufenazina, mesoridazina, perfenazina, pimozida, carbamazepina, clozapina, clorpromazina, dibenzapina, divalproex, droperidol, haloperidol, iloperidona, loxapina, molindona, olanzapina, paliperidona, fenotiazina, fenilobutilopiperidina, proclorperazina, quetiapina, risperidona, sertindol, sulpirida, suproclona, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, trimetozina, valproato, ácido valproico, zotepina, ziprasidona, e seus equivalentes e isómero (s) e metabolito (s) farmaceuticamente ativo (s); (iii) ansioliticos, tais como, por exemplo, alnespirona, azapironas, benzodiazepinas, e barbituratos, tais como, por exemplo, adinazolam, alprazolam, balezepam, bentazepam, bromazepam, brotizolam, buspirona, clonazepam, clorazepato, clordiazepóxido, ciprazepam, diazepam, estazolam, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fosazepam, lorazepam, lormetazepam, meprobamato, midazolam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, reclazepam, suriclona, tracazolato, trepipam, temazepam, 97 triazolam, uldazepam, zolazepam, e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo (s); (iv) anticonvulsivantes, tais como, por exemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, lamotrogina, gabapentina, topiramato, fenitoina, etosuximida, e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo(s); (v) terapias contra o Alzheimer, tais como, por exemplo, donepezil, galantamina, memantina, rivastigmina, tacrina, e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo(s); (vi) terapias contra o Parkinson e agentes para o tratamento de sintomas extrapiramidais, tais como, por exemplo, levodopa, carbidopa, amantadina, pramipexol, ropinirol, pergolida, cabergolina, apomorfina, bromocriptina, inibidores da MAOB (i.e. selegina e rasagilina), inibidores da COMT (i.e. entacapona e tolcapona), inibidores alfa-2, anticolinérgicos (i.e., benztropina, biperideno, orfenadrina, prociclidina, e trihexifenidlo), inibidores da recaptação de dopamina, antagonistas do NMDA, agonistas da Nicotina, agonistas da Dopamina, e inibidores da sintase do óxido nítrico neuronal, e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo(s); (vii) terapias contra as enxaquecas, tais como, por exemplo, almotriptano, amantadina, bromocriptina, butalbital, cabergolina, dicloralfenazona, eletriptano, frovatriptano, lisurida, naratriptano, pergolida, pramipexol, rizatriptano, ropinirol, sumatriptano, zolmitriptano, zomitriptano, e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo(s); desmoteplase (viii) terapias contra o acidente vascular cerebral, tais como, por exemplo, abciximab, ativase, NXY-059, citicolina, crobenetina, desmoteplase, repinotano, 98 traxoprodil, e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo(s); (ix) terapias contra a incontinência urinária, tais como, por exemplo, darafenacina, diciclomina, falvoxato, imipramina, desipramina, oxibutinina, propiverina, propantedina, robalzotano, solifenacina, alfazosina, doxazosina, terazosina, tolterodina, e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo(s); (x) terapias contra a dor neuropática, tais como, por exemplo, gabapentina, lidoderm, pregablina, e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo(s); (xi) terapias contra a dor nociceptiva, tais como, por exemplo, celecoxib, codeína, diclofenac, etoricoxib, fentanilo, hodrocodona, hidromorfona, levo-alfa-acetilometadol, loxoprofeno, lumiracoxib, meperidina, metadona, morfina, naproxeno, oxicodona, paracetamol, propoxifeno, rofecoxib, sufentanilo, valdecoxib, e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo(s); clorazepato, estazolam, flurazepam, mecloqualona, midaflur, (xii) terapias contra a insónia e hipnóticos sedativos, tais como, por exemplo, agomelatina, alobarbital, alonimid, amobarbital, benzoctamina, butabarbital, capurida, hidrato cloral, clonazepam, cloperidona, eszopiclona, glutetimida, melatonina, midazolam, cloretato, dexclamol, etclorvinol, etomidato, halazepam, hidroxizina, mefobarbital, metaqualona, nisobamato, pagoclona, pentobarbital, perlapina, fenobarbital, propofol, quazepam, ramelteon, roletamida, suproclona, temazepam, triazolam, triclofos, secobarbital, zaleplona, zolpidem, zopiclona e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo(s); 99 (xiii) estabilizantes do humor, tais como, por exemplo, carbamazepina, divalproex, gabapentina, lamotrigina, lítio, olanzapina, oxicarbazepina, quetiapina, valproato, ácido valproico, verapamil, e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo(s); (xiv) terapias contra a obesidade, tais como, por exemplo, fármacos anti-obesidade que afetam o gasto de energia, glicólise, gluconeogénese, glucogenólise, lipólise, lipogénese, absorção de gordura, armazenamento de gordura, excreção de gordura, mecanismos de fome e/ou de saciedade e/ou de desejo, apetite/motivação, ingestão de alimentos, e motilidade G-I; dietas com calorias muito baixas (DCMB); e dietas com calorias baixas (DCB); (xv) agentes terapêuticos úteis no tratamento de desordens associadas à obesidade, tais como, por exemplo, fármacos de biguanida, insulina (análogos de insulina sintéticos) e anti-hiperglicémicos orais (estes são divididos em reguladores da glucose prandiais e inibidores da alfa-glucosidase) , agentes modeladores do RAPP, tais como, por exemplo, agonistas alfa e/ou gama do RAPP; sulfoniloureias; agentes para baixar o colesterol, tais como, por exemplo, inibidores da HMG-CoA redutase (3-hidroxi-3-metiloglutarilo coenzima A redutase); um inibidor do sistema de transporte do ácido biliar ileal (inibidor do TABI); uma resina de ligação ao ácido biliar; agente sequestrador do ácido biliar, tal como, por exemplo, colestipol, colestiramina, ou colestagel; um inibidor da PTEC (proteina de transferência do éster de colesterilo); um antagonista da absorção de colesterol; um inibidor da PTM (proteina de transferência microssomal); um derivado do ácido nicotinico, incluindo produtos de libertação e combinação lentas; um composto de fitosterol; probucol; um anticoagulante; um ácido gordo ómega-3; uma terapia anti-obesidade, tal como, por exemplo, sibutramina, fentermina, orlistat, bupropion, 100 efedrina, e tiroxina; um anti-hipertensivo, tal como, por exemplo, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA), um antagonista da angiotensina II, um bloqueador adrenérgico, um bloqueador alfa adrenérgico, um bloqueador beta adrenérgico, um bloqueador misto alfa/beta adrenérgico, um estimulante adrenérgico, bloqueador do canal de cálcio, um bloqueador da AT-1, um salurético, um diurético, e um vasodilatador; um modelador da hormona de concentração da melanina (HCM); um modelador do recetor do NPY; um modelador do recetor da orexina; um modelador da cinase de proteína dependente do fosfoinositideo (CDF) ; modeladores de recetores nucleares, tais como, por exemplo, LXR, FXR, RXR, GR, ERRa, β, PPARa, β, γ e RORalfa; um agente modelador da transmissão da monoamina, tal como, por exemplo, um inibidor da recaptação da serotonina seletivo (IRSS), um inibidor da recaptação da noradrenalina (IRNA), um inibidor da recaptação da noradrenalina-serotonina (IRNS), um inibidor da monoamina oxidase (IMAO), um agente antidepressivo triciclico (ATC), um antidepressivo noradrenérgico e serotonérgico especifico (ANaSS); um modelador do recetor da serotonina; um modelador do recetor de leptina/leptina; um modelador do recetor grelina/grelina; um inibidor da DPP-IV; e equivalentes e isómero(s) farmaceuticamente ativos, metabolito(s), e seus sais, solvatos e pró-fármacos farmaceuticamente ativos. (xvi) agentes para tratamento da DDAH, tais como, por exemplo, anfetamina, metanfetamina, dextroanfetamina, atomoxetina, metilofenidato, dexmetilofenidato, modafinil, e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo(s); e (xvii) agentes usados para tratar desordens de abuso de substâncias, dependência, e síndrome de abstinência, tais como, por exemplo, terapias de substituição da nicotina 101 (i.e., pastilha, pensos, e pulverizador nasal); agonistas do recetor nicotinérgicos, agonistas parciais, e antagonistas (e.g. vareniclina); acomprosato, bupropiona, clonidina, disulfiram, metadona, naloxona, naltrexona, e seus equivalentes e isómero(s) e metabolito(s) farmaceuticamente ativo(s).
Quando empregue em combinação com pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui, o outro composto farmaceuticamente ativo acima pode ser usado, por exemplo, nas quantidades indicadas na Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinado por um perito na técnica. 0(s) composto(s) de acordo com a fórmula descrita aqui pode(m) ser administrado(s) por quaisquer meios adequados à condição a ser tratada, os quais podem depender da quantidade do composto de acordo com a fórmula descrita aqui a ser entregue. 0(s) composto(s) de acordo com a fórmula descrita aqui pode(m) ser administrado(s) na forma de uma composição farmacêutica convencional por qualquer rota incluindo, mas não se limitando a, por exemplo, oralmente, intramuscularmente, subcutaneamente, topicamente, intranasal, epidural, intraperitoneal, intratoráxica, intravenosamente, intratecal, intracerebroventricular, e injeção nas articulações.
Numa forma de realização, a rota de administração é oralmente, intravenosamente ou intramuscularmente.
Uma "quantidade eficaz" de um composto de acordo com a fórmula descrita aqui pode ser determinada por um perito na técnica, e inclui quantidades de dosagem exemplares para um 102 mamífero de cerca de 0,05 a cerca de 300 mg/kg/dia, preferencialmente menos do que cerca de 200 mg/kg/dia, numa dose única ou na forma de doses divididas individuais. Quantidades de dosagem exemplares para um humano adulto são de cerca de 1 a 100 (por exemplo, 15) mg/kg de peso corporal de composto ativo por dia, que podem ser administrados numa dose única ou na forma de doses divididas individuais, tais como de 1 a 4 vezes por dia. 0 nível de dose e frequência de dosagem específicos para qualquer sujeito particular podem, no entanto, variar e dependem geralmente de uma variedade de fatores, incluindo, mas não se limitando, por exemplo, à biodisponibilidade do(s) composto(s) de acordo com a fórmula descrita aqui na forma administrada; estabilidade metabólica e comprimento da ação do(s) composto(s) de acordo com a fórmula descrita aqui; espécie, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, e dieta do sujeito; modo e tempo de administração: taxa de excreção; combinação de fármacos; e gravidade da condição particular.
Um aspeto proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com pelo uma fórmula descrita aqui e pelo menos um transportador e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Por exemplo , uma forma de realização proporciona uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com a fórmula I e pelo menos um transportador e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização proporciona um método para tratamento de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia, narcolepsia, obesidade, desordem por défice de atenção e hiperatividade, e doença 103 de Alzheimer num animal de sangue quente, compreendendo a administração ao referido animal com necessidade de tal tratamento de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui, e pelo menos um transportador e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Composições farmacêuticas sólidas aceitáveis incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, hóstias, e supositórios.
Numa composição farmacêutica sólida, transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, pelo menos um sólido, pelo menos um liquido, e suas misturas. O transportador sólido pode ser também um diluente, agente aromatizante, solubilizante, lubrificante, agente de suspensão, ligante, material encapsulante, e/ou agente desintegrante de comprimidos. Transportadores adequados incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, carbonato de magnésio; estearato de magnésio; talco; lactose; açúcar; pectina; dextrina; tragacanto; celulose de metilo; celulose de carboximetilo de sódio; uma cera com baixo ponto de fusão; manteiga de cacau; e suas misturas.
Um pó pode ser preparado por, por exemplo, mistura de um sólido finamente dividido com pelo menos um composto finamente dividido de pelo menos uma fórmula descrita aqui.
Um comprimido pode ser preparado por, por exemplo, mistura de pelo menos um composto de pelo menos uma fórmula descrita aqui em proporções solúveis com um transportador farmaceuticamente aceitável tendo as propriedades de ligação necessárias e compactação na forma e tamanho desejados. 104
Um supositório pode ser preparado por, por exemplo, mistura de pelo menos um composto de pelo menos uma fórmula descrita aqui com pelo menos um excipiente não irritante adequado que seja liquido à temperatura retal mas sólido à temperatura abaixo da temperatura retal, em que o excipiente não irritante é primeiramente fundido e pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui está disperso nele. A mistura homogénea fundida é depois vertida em moldes de tamanho conveniente e permite-se que arrefeça e solidifique. Excipientes não irritantes exemplares incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, manteiga de cacau; gelatina glicerinada; óleos vegetais hidrogenados; misturas de polietileno glicóis de vários pesos moleculares; e ésteres de ácido gordo de polietileno glicol.
Composições farmacêuticas liquidas aceitáveis incluem, mas não estão limitadas a, por exemplo, soluções, suspensões, e emulsões. Por exemplo, água estéril ou soluções de água e propileno glicol de pelo menos um composto de pelo menos uma fórmula descrita aqui são composições farmacêuticas liquidas adequadas para administração parenteral. Composições liquidas podem ser também formuladas em solução em solução de polietileno glicol aquosa.
Soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas por dissolução de pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui em água e adição de corantes, agentes aromatizantes, estabilizantes, e/ou agentes espessantes adequados como desejado.
Suspensões aquosas para administração oral podem ser preparadas por dispersão de pelo menos um composto finamente dividido de pelo menos uma fórmula descrita aqui em água em conjunto com uma matéria viscosa, tal como, por 105 exemplo, uma goma sintética natural, resina, celulose de metilo, e celulose de carboximetilo de sódio.
Numa forma de realização, a composição farmacêutica contém de cerca de 0,05% a cerca de 99% p (percentagem por peso) de pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui. Todas as percentagens por peso sendo baseadas na composição total.
Noutra forma de realização, a composição farmacêutica contém de cerca de 0,10% a cerca de 50% p (percentagem por peso) de pelo menos um composto de acordo com pelo menos uma fórmula descrita aqui. Todas as percentagens por peso sendo baseadas na composição total.
Outra forma de realização proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de pelo menos uma fórmula descrita aqui, e um transportador/diluente farmaceuticamente aceitável para terapia.
Adicionalmente é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de pelo menos uma fórmula descrita aqui, em associação com o uso de um transportador farmaceuticamente aceitável em qualquer uma das condições discutidas acima.
Num aspeto adicional, a presente invenção proporciona um método de preparação de um composto de pelo menos uma fórmula descrita aqui.
Avaliação biológica
Pelo menos um composto de pelo menos uma fórmula descrita aqui incluindo os compostos descritos nos Exemplos aqui, quando testado em pelo menos um ensaio in vitro como substancialmente descrito abaixo é ativo em relação aos 106 recetores H3. Particularmente, pelo menos um composto descrito aqui é um ligando do recetor H3 eficaz. A atividade in vitro pode estar relacionada com atividade in vivo mas pode não estar linearmente correlacionada com a afinidade de ligação. No ensaio in vitro, um composto pode ser testado quanto à sua atividade em relação aos recetores H3 e a CI50 obtida para se determinar a atividade para um composto particular em relação ao recetor H3.
Ensaio de Ligação de Guanosina 5"O-(3- [35S]tio)trifosfato [GTPyS]
Um ensaio de ligação de GTPyS pode ser usado para investigar propriedades antagonistas de compostos em células OHC (Ovário de Hamster Chinês) transfectadas com recetor H3 da Histamina humano (RH3h) . As membranas das células OHC expressando RH3h (10 pg/poço) são diluídas em tampão de ensaio de GTPyS (Hepes a 20 mM, MgCl2 a 10 mM, NaCl a 100 mM, pH 7,4) e pré-incubadas com saponina (3 pg/mL) , GDP (10 pM) e esférulas PVT-WGA SPA (125 pg/poço) (Amersham) durante 30 minutos. Para determinar a atividade antagonista, é adicionada histamina de (R)-a-metilo (30 nM) numa placa SPA com 96 poços com [35S] GTPyS (0,2 nM) e várias concentrações de antagonistas RH3. O ensaio de ligação de GTPyS é iniciado com a adição da mistura membrana/saponina/GDP e incubado durante 90 minutos à temperatura ambiente. A quantidade de [35S]GTPyS ligado é determinada pelo uso do contador MicroBeta Trilux (PerkinElmer) . A percentagem de [35S]GTPyS ligado em cada amostra é calculada como uma percentagem daquela amostra de controlo ligada incubada na ausência de antagonista do H3. São obtidas determinações em duplicado para cada concentração, e os dados são analisados usando ExcelFit4 para obter a ΟΙ50. 107
Valores da IC50
Pelo menos um composto da fórmula de acordo com a presente divulgação pode ter um valor de CI50 de menos do que cerca de 1 μΜ. Numa forma de realização adicional, pelo menos um composto de pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ter atividade em pelo menos um dos ensaios acima referenciados através de um valor de CI50 de entre cerca de 1 nM e cerca de 1 μΜ. Ainda numa forma de realização adicional, pelo menos um composto de pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ter atividade em pelo menos um dos ensaios acima referenciados através de um valor de CI50 de entre cerca de 2 nM e cerca de 100 nM. Numa ainda forma de realização adicional, pelo menos um composto de pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ter atividade em pelo menos um dos ensaios acima referenciados através de um valor de CI50 de entre cerca de 2 nM e cerca de 50 nM. Numa forma de realização, pelo menos um composto de pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ter atividade em pelo menos um dos ensaios acima referenciados através de um valor de CI50 de menos do que cerca de 100 nM. Noutra forma de realização, pelo menos um composto de pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ter atividade em pelo menos um dos ensaios acima referenciados através de um valor de CI50 de menos do que cerca de 50 nM. Ainda noutra forma de realização, pelo menos um composto de pelo menos uma fórmula descrita aqui pode ter atividade em pelo menos um dos ensaios acima referenciados através de um valor de CI50 de menos do que cerca de 20 nM.
Estabelecidos na Tabela 1 adiante para os Exemplos 1-34 estão os valores da CI50 que foram gerados de acordo com o Ensaio de Ligação de GTPyS como essencialmente descrito aqui anteriormente. 108
Tabela 1
Exemplo No. CI50 da Ligação de GTPyS (nM) 1 7,481 2 5,655 3 326,5 4 13, 54 5 8,536 6 > 1111 7 8,817 8 4,943 9 121,2 10 8,064 11 5,767 12 1325 13 29, 07 14 15,29 15 139, 9 16 > 1111 17 14,24 18 5,981 19 1272 20 8,736 21 6,826 22 1009 23 > 1111 24 15, 85 25 12,01 26 > 1111 27 12,03 28 5,281 29 575, 9 30 16, 32 31 6,962 32 > 1111 33 41,01 34 51,8
Exemplos A invenção está adicionalmente definida nos Exemplos seguintes. Deve ser entendido que os Exemplos são dados a 109 título de ilustração somente. A partir da discussão acima e dos Exemplos, um perito na técnica pode verificar as características essenciais da invenção, e sem se desviar do seu espírito e âmbito, pode fazer várias mudanças e modificações para adaptar a invenção a vários usos e condições. Como resultado, a invenção não está limitada pelos exemplos ilustrativos estabelecidos adiante, mas antes definida pelas reivindicações anexadas aqui.
Todas as temperaturas estão em graus Celsius (°C) e não estão corrigidas. A não ser que notado de outro modo, os reagentes comerciais usados na preparação dos compostos dos exemplos foram usados como recebidos sem purificação adicional. A não ser que notado de outro modo, os solventes usados na preparação dos compostos dos exemplos foram classes anidras comerciais e foram usados sem secagem ou purificação adicional.
Todos os materiais de partida estão comercialmente disponíveis, a não ser que exposto de outro modo.
Os nomes dos produtos foram determinados usando o software de nomeação incluído em CambridgeSoft E-Notebook versão 9.2 (Chemoffice 9.0.7). dicloroetano; DCE:
As seguintes abreviaturas são empregues aqui: aq.: aquoso; la.: largo; Bu: butilo; calcd: calculado; Celite®: marca de agente filtrante de terra diatomácea, comerciante registado da Celite Corporation; d: dobleto; dd: dobleto de dobletos; ddd: dobleto de dobleto de dobletos; dddd: dobleto de dobleto de dobleto de dobletos; DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; DCE: dicloroetano; DCM: 110 diclorometano; DIPEA: N-etilo-N-isopropilopropan-2-amina; EDM: éter de dimetilo; EADM: etiloamina de dimetilo; FDM: formamida de NN-dimetilo; DMSO: dimetilo sulfóxido; dq: dobleto de quartetos; dt: dobleto de tripletos; EDC: hidrocloreto de carbodiimida de l-etilo-3- (3-dimetiloaminopropilo); ESI: fonte de ionização por eletropulverização; EtOAc: etilo acetato; EtOH: etanol; g: grama; h: hora (s); RMN: ressonância magnética nuclear protónica; HBTU: O-Benzotriazol-N,N,Ν',Ν'-tetrametilo-urónio-hexafluoro-fosfato; HOBT: N-Hidroxibenzotriazol; CLAR: cromatografia liquida de alta resolução; EMAR: espetroscopia de massa de alta resolução; iPrOH: iso-propanol; L: litro; m: multipleto; M: molar; mL: mililitro; MeOH: metanol; mg: miligrama; MgSCd: sulfato de magnésio anidro (agente secante); MHz: megahertz; min: minuto(s); mmol: milimole; mol: mole; CLMP: cromatografia liquida de média pressão; EM: espetroscopia de massa; ETBM: éter de tert-butilo e metilo; NaHCCd: bicarbonato de sódio; NH4CI: cloreto de amónia; ppm: partes por milhão; q: quarteto; quin: quinteto; ta: temperatura ambiente; s: singuleto; sat: saturado; t: tripleto; TEA: trietiloamina; tBuOH: tert-butanol; td: tripleto de dobletos; ATF: ácido trifluoroacético; e THF: tetrahidrofurano. A cromatografia em coluna foi realizada usando gel de silica com 32-63 micron, 60 Â com coluna de vidro e pressão de ar. A CLMP foi realizada num instrumento ISCO Companion usando fase estacionária RediSep S1O2 descartável pré-empacotada a 5-100 mL/min, deteção por UV (gama de 190-760 nm) .
Os espetros de massa foram registados usando técnicas de ionização por eletropulverização (CL-EM; método A: coluna XTerra EM C8 2,5 ym, 2,1 x 30 mm, gradiente de tampão H20 ATF a 0,1%: CH3CN + ATF a 0,04%, EM: tampão micromass ZMD/ 111 acetato de amónia; método B: coluna Agilent Zorbax SB-C8 1,8 ym, 2,1 x 30 mm, H20 com ácido fórmico a 0,1%: MeCN com ácido fórmico a 0,05%). Alternativamente, os espetros de massa foram registados num EM Waters consistindo num detetor Alliance 2795 (CL) e Waters Micromass ZQ a 120°C. O espetrómetro de massa estava equipado com uma fonte de ionização por eletropulverização (FIE) operada num modo de ionização positivo ou negativo. O espetrómetro de massa foi rastreado entre m/z 100-1000 com um tempo de rastreio de 0,3 s.
Os espetros de RMN foram registados num Espetrómetro de RMN Varian a 400 Hz ou Varian Mercury 300 Hz. Os espetros de XH RMN foram interpretados usando o software de processamento ACD/SpecManager versão 10.02.
Alternativamente, eles foram registados num espetrómetro Bruker UltraShield Advance 400 MHz/54 mm e processados com software XWIN-NRM versão 2.6. Os desvios químicos (õ) estão registados em partes-por-milhão a partir de um padrão interno de tetrametilosilano.
Exemplo 1 4-(trans-2-((R)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica. 112
0 Intermediário 20 (655 mg, 2,28 mmol) foi dissolvido em DCE (20 mL) . Foi adicionado TEA (1,589 mL, 11,40 mmol), seguido de propan-2-ona (0,338 mL, 4,56 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (725 mg, 3,42 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite e lavada com NaHC03 sat.. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH baixo e alto (Fase móvel: 20-40% B; A: H20 com NH4CO3 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 10 min) em XBridge Prep C18 OBD, 30 x 50 mm, 5 ym, coluna de fase reversa Waters, proporcionando 332 mg do composto do titulo (44,1%) como um sólido (mistura diastereomérica) . 2H RMN (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,03 (dd, J = 8, 98, 6, 64 Hz, 6 H) 1,25 (d, J = 6,64 Hz, 2 H) 1,37 (s. la., 2 H) 1,60 (ddd, J = 9,28, 5, 18, 4,30 Hz, 1 H) 2,16 (s. la., 1 H) 2,22 - 2,36 (m, 2 H) 2,43 (s. la., 1 H) 2.62 - 2.72 (m, 1 H) 2,75 (d, J = 11,33 Hz, 1 H) 2,86 (dd, J = 10, 94, 2,73 Hz, 1 H) 2,90 - 3,05 (m, 0,5 H) 3,34 - 3, 48 (m, 0,5 H) 3,92 - 4,11 (m, 0,5 H) 4,21 - 4,34 (m, 1 H) 4,57 - 4.73 (m, 0,5 H) 7,26 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C19H28N3O2 330,21760 [M+H]+, encontrada 330,21773. 113
Exemplo 2 4- (trans-2-((R)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1.
O
Nota: * designa isómero único de estereoquímica absoluta desconhecida. 0 Exemplo 1 (304,0 mg, 0,92 mmol) (mistura diastereomérica) foi separado num instrumento de Cromatografia de Fluido Supercritico Minigram da MettlerToledo usando as seguintes condições: ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 pm, 10,0 mL/min, fase móvel: EtOH a 55% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico, regulador definido para 100 Bar, temperatura de coluna definida para 35°C, UV 215 nm, proporcionando 120 mg do isómero 1 (39,4%) e 104 mg do isómero 2 (34,1%) como sólidos. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: EtOH a 55% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico) em Chiral Pak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 pm, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,81 min (isómero 1) e 3,78 min (isómero 2). Isómero 1: XH RMN (400 MHz, 114 CD3OD) δ ppm 1,02 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 1,02 (d, J = 6,64
Hz, 3 H) 1,25 (s. la., 1 H) 1,37 (s. la., 3 H) 1,52 - 1,67 (m, 1 H) 2,07 - 2,36 (m, 3 H) 2,42 (s. la., 1 H) 2,67 (d, J = 6,64 Hz, 1 H) 2,75 (dt, J = 11,33, 1,76 Hz, 1 H) 2,85 (dddd, J = 11,38, 3,37, 1, 95, 1, 66 Hz, 1 H) 2,97 (t, J = 12,89 Hz, 0,5 H) 3,37 (t, J= 11,33 Hz, 0,5 H) 4,03 (d, J = 11,33 Hz, 0,5 H) 4,30 (d, J = 12,89 Hz, 0,5 H) 4,37 (s. la., 0,5 H) 4,64 (s. la., 0,5 H) 7,26 (d, J= 8,20 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C19H28N3O2 330,21760 [M+H]+, encontrada 330,21731; [a]D + 156,8° (c 0,91, MeOH).
Exemplo 3 4-(trans-2-((R)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2.
Nota: * designa isómero único de estereoquimica absoluta desconhecida.
Este isómero foi isolado de acordo com a separação quiral descrita no Exemplo 2 e tratado como descrito ai. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método 115
isocrático (fase móvel: EtOH a 55% com EADM a 0,1%, CO2 supercrítico) em ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 pm, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,81 min (isómero 1) e 3,78 min (isómero 2). Isómero 2: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1, 04 (d, J = 6, 64 Hz, 6 H) 1, 25 (d, J = 7, 03 Hz, 3 H) 1,37 (s 1 a., 1 H) 1, 50 - 1, 73 (m, 1 H) 2,17 (t , J = 10, 94 Hz, 1 H) 2 ,23 - 2, 49 (m , 3 H) 2 ,59 - 2,72 (m, 1 H) 2, 76 (d, . J = 11 , 33 Hz, 1 H) 2, , 84 (t t J = 9, 77 Hz, 1 H) 2 ,91 - 3, 10 (m, 0 ,5 H) 3,42 (t, J = 11, 52 Hz , 0 ,5 H) 3, 97 (d. , J = 14,84 Hz, 0,5 H) 4,27 (d, J = 12, 11 Hz , 0 ,5 H) 4,43 (s . la., 0,5 H) 4, 6 6 (s. . la., 0, , 5 H) 7,: 26 (d, r J = 8,59 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd
para C19H28N3O2 330,21760 [M+H]+, encontrada 330,21745; [a]D - 234° (c 1,22, MeOH).
Exemplo 4 4- (trans-2-((S)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica.
O Intermediário 21 (584 mg, 2,03 mmol) foi dissolvido em DCE (20 mL) . Foi adicionado TEA (1,416 mL, 10,16 mmol), seguido de propan-2-ona (0,301 mL, 4,06 mmol) e 116 triacetoxiboroidreto de sódio (646 mg, 3,05 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite e lavada com NaHCCd sat.. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH baixo e alto (Fase móvel: 20-40% B; A: H20 com NH4C03 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 10 min) em XBridge Prep C18 OBD, 30 x 50 mm, 5 ym, coluna de fase reversa Waters, proporcionando 299 mg do composto do titulo (44,6%) como um sólido (mistura diastereomérica) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,03 (dd, J = 8, 98, 6, 64 Hz, 6 H) 1,25 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 1,37 (s. la., 2 H) 1,51 - 1,67 (m, 1 H) 2,10 - 2,49 (m, 4 H) 2,62 -2,72 (m, 1 H) 2,75 (d, J= 11,33 Hz, 1 H) 2,80 - 2,90 (m, 1 H) 2,91 - 3,04 (m, 0,5 H) 3, 33 - 3, 50 (m, 0,5 H) 3,91 - 4,10 (m, 0,5 H) 4,19 - 4,50 (m, 1 H) 4,58 - 4,72 (m, 0,5 H) 7,26 (d, J= 8,20 Hz, 2 H) 7,80 (d, J= 8,59 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para Ci9H28N302 330,21760 [M+H]+, encontrada 330,21763.
Exemplo 5 4- (trans-2-((S)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1. 117
Nota: * designa isómero único de estereoquímica absoluta desconhecida. 0 Exemplo 4 (265,15 mg, 0,80 mmol) (mistura diastereomérica) foi separado num instrumento de Cromatografia de Fluido Supercrítico Minigram da
MettlerToledo usando as seguintes condições: ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, 10,0 mL/min, fase móvel: EtOH a 45% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico, regulador definido para 100 Bar, temperatura de coluna definida para 35°C, UV 215 nm, proporcionando 113 mg do isómero 1 (42,5%) e 114 mg do isómero 2 (42,8%) como sólidos. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: EtOH a 55% com EADM a 0,1%, CO2 supercrítico) em Chiral Pak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,85 min (isómero 1) e 2,43 min (isómero 2). Isómero 1: RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,02 (d, J= 6,64 Hz, 3 H) 1,04 (d, J= 6,64 Hz, 3 H) 1,25 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 1,37 (s. la., 1 H) 1,52 - 1, 69 (m, 1 H) 2,17 (J = 11,33 Hz, 1 H) 2,28 (s. la., 2 H) 2,40 (d, J = 8,98 Hz, 1 H) 2,67 (septeto, J= 6,25 Hz, 1 H) 2,76 (d, J = 11.72 Hz, 1 H) 2,84 (t, J = 10,55 Hz, 1 H) 2,92 - 3,04 (m, 0,5 H) 3, 38 - 3, 48 (m, 0,5 H) 3,97 (d, J = 12,11 Hz, 0,5 H) 118 4,27 (d, J= 13,67 Hz, 0,5 H) 4,43 (s. la., 0,5 H) 4,66 (s. la., 0,5 H) 7,26 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,78 - 7,83 (m, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C19H28N3O2 330,21760 [M+H]+, encontrada 330,21708; [oí] d + 256, 3° (c 1,85, MeOH) .
Exemplo 6 4-(trans-2-((S)4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2.
Nota: * designa isómero único de estereoquimica absoluta desconhecida.
Este isómero foi isolado de acordo com a separação quiral descrita no Exemplo 5 e tratado como descrito ai. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: EtOH a 55% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico) em ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 pm, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,85 min (isómero 1) e 2,43 min (isómero 2). Isómero 2: 1H RMN (400 MHz, CD30D) δ ppm 1,02 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 1,05 (d, J = 6,64 Hz, 3 H) 1,16 - 1,28 (m, 1 H) 1,29 - 1.47 (m, 3 H) 1,53 - 1, 66 (m, 1 H) 2,07 - 2,37 (m, 3 H) 2,42 (s. la., 1 H) 2,67 (septeto, J = 6,64 Hz, 1 H) 2,75 (dt, J = 119 11,43, 1, 90 Hz, 1 Η) 2,80 - 2,91 (m, 1 Η) 2,91 - 3,08 (m, 0,5 Η) 3,32 - 3,45 (m, 0,5 Η) 4,03 (d, J= 13,67 Hz, 0,5 H) 4,30 (d, J= 12,50 Hz, 0,5 H) 4,37 (s. la., 0,5 H) 4,64 (s. la., 0,5 H) 7,26 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C19H28N3O2 330,21760 [M+H]+, encontrada 330,21694; [a]D - 153,6° (c 0,92, MeOH).
Exemplo 7 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica.
O Intermediário 20 foi dissolvido em DCE (13,0 mL) . Foi adicionado TEA (0,958 mL, 6,87 mmol), seguido de ciclobutanona (193 mg, 2,75 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (437 mg, 2,06 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite e lavada com NaHCCb sat.. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH baixo e alto (Fase móvel: 20-40% B; A: H20 com NH4CO3 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 10 min) em XBridge Prep C18 OBD, 30 x 50 mm, 5 ym, coluna de fase reversa Waters, proporcionando 159 mg do composto do titulo (33,9%) como um sólido (mistura diastereomérica). ΧΗ RMN (400 MHz, 120 CD3OD) δ ppm 1,27 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 1,39 (s. la., 2 H) 1,59 (ddd, J= 9, 18, 5,27, 4,30 Hz, 1 H) 1, 65 - 1.78 (m, 3 H) 1,78 - 1, 98 (m, 3 H) 1,98 - 2,10 (m, 2 H) 2,20 - 2,34 (m, 1 H) 2,42 (s. la., 1 H) 2, 62 - 2,77 (m, 2 H) 2,78 -2,90 (m, 1 H) 2, 90 - 3, 05 (m, 1 H) 3,94 - 4,10 (m, 1 H) 4,23 - 4,35 (m, 1 H) 7,25 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21804.
Exemplo 8 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1.
Nota: * designa isómero único de estereoquimica absoluta desconhecida. 0 Exemplo 7 (138 mg, 0,40 mmol) (mistura diastereomérica) foi separado num instrumento de Cromatografia de Fluido Supercritico Minigram da MettlerToledo usando as seguintes condições: ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, 10,0 mL/min, fase móvel: iPrOH a 55% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico, regulador definido para 100 Bar, temperatura de coluna definida para 35°C, UV 215 nm, proporcionando 57,8 mg do isómero 1 (41,9%) e 56,5 mg do 121 isómero 2 (41,0%) como sólidos. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: EtOH a 55% com EADM a 0,1%, C02 supercrítico) em Chiral Pak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,92 min (isómero
1) e 3, 4 6 min (isómero 2) . Isómero 1 : ΧΗ RMN (‘ 400 MHz, CD30D) δ ppm 1,; 26 (s. la • r 1 H) 1,38 (s. la., 3 H) 1,59 (ddd, J = 9 ,57, 4, 69, 4 , 49 Hz, 1 H) 1, 65 - 1,7 '7 (m, 3 H) 1, 77 - 1 , 98 (m, 3 Η) 1, , 98 - 2,09 (m, 2 H) 2,22 - 2, 31 (m, 1 H) 2, 43 (s. la. , 1 H) 2, 63 - 2,74 (m, 2 H) 2, 84 (d, J = 11 , 33 Hz , 1 H) 2 ,96 (t , J = 12,89 Hz, 0 ,5 H), 3 ,36 (t , J = 12 , 30 Hz , 0, 5 H) 4,04 (d, J = 12,11 Hz, 0,5 H) 4 ,31 (d , J = 12 ,11 Hz , 0, 5 H) 4,38 (s. la., 0,5 H) 4 ,65 (s. la. , 0 ,5 H) 7, 25 (d, J= 8,20 Hz, 2 H) , , 7 , 80 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C19H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21771; [a]D + 156,3° (c 2,20, MeOH).
Exemplo 9 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2.
O
Nota: * designa isómero único de estereoquimica absoluta desconhecida. 122
Este isómero foi isolado de acordo com a separação quiral descrita no Exemplo 8 e tratado como descrito ai. 0 produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: EtOH a 55% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico) em ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de particula 5 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,92 min (isómero 1) e 3,46 min (isómero 2). Isómero 2: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,27 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,33 - 1,42 (m, 1 H) 1,53 - 1, 65 (m, 1 H) 1, 67 - 1,77 (m, 3 H) 1,78 - 1,87 (m, 1 H) 1,87 - 1,95 (m, 1 H) 1, 98 - 2,07 (m, 3 H) 2,27 (s. la., 1 H) 2,42 (s. la., 1 H) 2,63 - 2,76 (m, 2 H) 2,83 (t, J= 9,96 Hz, 1 H) 2,96 (t, J= 12,50 Hz, 0,5 H) 3,41 (t, J= 11,33 Hz, 0,5 H) 3,98 (d, J= 12,11 Hz, 0,5 H) 4,28 (d, J= 12,11 Hz, 0,5 H) 4,44 (s. la., 0,5 H) 4,67 (s. la., 0,5 H) 7,25 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,59
Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21749; [a]D - 223,7° (c 2,20, MeOH).
Exemplo 10 4- (trans-2-((S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica.
O
123 0 Intermediário 21 (478 mg, 1,66 mmol) foi dissolvido em DCE (15,0 mL) . Foi adicionado TEA (1,159 mL, 8,32 mmol), seguido de ciclobutanona (233 mg, 3,33 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (529 mg, 2,50 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite e lavada com NaHC03 sat.. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH baixo e alto (Fase móvel: 20-40% B; A: H20 com NH4C03 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 10 min) em XBridge Prep C18 OBD, 30 x 50 mm, 5 ym, coluna de fase reversa Waters, proporcionando 192 mg do
composto do titulo (33,8%) como um sólido (mistura diastereomérica). RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,27 (d, J = 6,64 Hz, 2 H) 1,39 (s. la., 2 H) 1,59 (ddd, J = 9,18, 5,27, 4,30 Hz, 1 H) 1, 68 - 1, 98 (m, 6 H) 1,98 - 2,11 (m, 2 H) 2,19 - 2,35 (m, 1 H) 2,42 (s. la., 1 H) 2,62 - 2.77 (m, 2 H) 2,77 - 2, 90 (m, 1 H) 2, 90 - 3, 06 (m, 1 H) 3,92 - 4,12 (m, 1 H) 4,22 - 4,36 (m, 1 H) 7,25 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,8 0 (d, J = 7,81 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21783.
Exemplo 11 4- (trans-2-((S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1. 124
Nota: * designa isómero único de estereoquimica absoluta desconhecida. 0 Exemplo 10 (173 mg, 0,51 mmol) (mistura diastereomérica) foi separado num instrumento de Cromatografia de Fluido Supercritico Minigram da MettlerToledo usando as seguintes condições: ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 μιη, 10,0 mL/min, fase móvel: EtOH a 40% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico, regulador definido para 100 Bar, temperatura de coluna definida para 35°C, UV 215 nm, proporcionando 73,0 mg do Isómero 1 (42,2%) e 72,7 mg do
Isómero 2 (42,0%) como sólidos. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: EtOH a 55% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico) em Chiral Pak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,97 min (isómero 1) e 2,62 min (isómero 2) . Isómero 1: XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,27 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,33 - 1,42 (m, 1 H) 1,53 - 1, 65 (m, 1 H) 1, 65 - 1,77 (m, 3 H) 1,78 - 1,97 (m, 3 H) 1, 97 - 2,09 (m, 2 H) 2,27 (s. la., 1 H) 2,42 (s. la., 1 H) 2,63 - 2,76 (m, 2 H) 2,77 - 2,89 (m, 1 H) 2,96 (t, J= 12,11 Hz, 0,5 H) 3, 36 - 3, 48 (m, 0,5 H) 3,99 (d, J = 11,72 Hz, 0,5 H) 4,28 (d, J = 12,89 Hz, 0,5 H) 4,44 (s. la., 0,5 H) 4,67 (s. la., 0,5 H) 7,25 (d, J= 8,20 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 125 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21754; [a]D + 225,1° (c 2,26, MeOH) .
Exemplo 12 4-(trans-2-((S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2.
Nota: * designa isómero único de estereoquimica absoluta desconhecida. 4,43 (m, 0,5 H) 4,58
Este isómero foi isolado de acordo com a separação quiral descrita no Exemplo 11 e tratado como descrito ai. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: EtOH a 55% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico) em ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,97 min (isómero 1) e 2,62 min (isómero 2). Isómero 2: 1ti RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,26 (s. la., 1 H) 1,31 -1,45 (m, 3 H) 1,59 (ddd, J= 9, 18, 4,88, 4, 69 Hz, 1 H) 1,65 - 1,77 (m, 3 H) 1,77 - 1,87 (m, 1 H) 1,87 - 1, 97 (m, 2 H) 1, 98 - 2,08 (m, 2 H) 2,21 - 2,30 (m, 1 H) 2,36 - 2,49 (m, 1 H) 2, 63 - 2,75 (m, 2 H) 2,84 (d, J= 11,33 Hz, 1 H) 2,89 -3,03 (m, 0,5 H) 3, 36 - 3, 42 (m, 0,5 H) 3, 97 - 4,09 (m, 0,5 H) 4,25 - 4,35 (m, 0,5 H) 4,35 - 126 4,71 (m, 0,5 Η) 7,25 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21773; [oí]d - 158,2° (c 2,90, MeOH) .
Exemplo 13 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-etilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica.
O nh2 O Intermediário 22 (335 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em DCE (10 mL) . Foi adicionado TEA (0,774 mL, 5,55 mmol), seguido de ciclobutanona (156 mg, 2,22 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (353 mg, 1,67 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite e lavada com NaHCCb sat.. A camada orgânica foi seca sobre MgSCU, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH alto e longo (Fase móvel: 30-50% B; A: H20 com NH4CO3 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 10 min) em XBridge Prep C18 OBD, 50 x 250 mm, 10 ym, coluna de fase reversa Waters, proporcionando 309 mg do composto do titulo (78%) como um sólido (mistura diastereomérica). XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,69 (t, J = 7,62 Hz, 1 H) 0,90 (ddd, J = 19, 34, 7, 62, 7,42 Hz, 2 H) 127 1,32 - 1,44 (m, 1 Η) 1,54 - 1, 63 (m, 1 Η) 1,63 - 2,12 (m, 10 Η) 2,22 - 2,52 (m, 2 Η) 2,61 - 2,75 (m, 1 Η) 2,75 - 2,95 (m, 3 Η) 4,02 (s. la., 0,5 H) 4,15 (s. la., 0,5 H) 4,36 (s. la., 0,5 H) 4,48 (s. la., 0,5 H) 7,20 - 7,28 (m, 2 H) 7,80 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C21H30N3O2 356,23325 [M+H]+, encontrada 356,23326.
Exemplo 14 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-etilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1.
Nota: * designa isómero único de estereoquímica absoluta desconhecida. O Exemplo 13 (150 mg, 0,42 mmol) (mistura diastereomérica) foi separado num instrumento de Cromatografia de Fluido Supercritico Minigram da MettlerToledo usando as seguintes condições: ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 μιη, 10,0 mL/min, fase móvel: iPrOH a 55% com EADM a 0,1%, C02 supercritico, regulador definido para 100 Bar, temperatura de coluna definida para 35°C, UV 215 nm, proporcionando 69,4 mg do isómero 1 (93%) e 69,4 mg do isómero 2 (93,0%) como sólidos. O produto foi analisado em 128 CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: iPrOH a 55% com EADM a 0,1%, CO2 supercrítico) em Chiral Pak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,80 min (isómero 1) e 2,66 min (isómero 2) . Isómero 1: XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,90 (dt, J= 19,24, 7,57 Hz, 3 H) 1,32 - 1,44 (m, 1 H) 1,53 - 1,61 (m, 1 H) 1, 65 - 1,86 (m, 6 H) 1,86 -1,98 (m, 2 H) 1,98 - 2,10 (m, 2 H) 2,21 - 2,33 (m, 1 H) 2,39 - 2,53 (m, 1 H) 2, 62 - 2,74 (m, 1 H) 2,78 - 2, 94 (m, 3 H) 4,01 - 4,17 (m, 1 H) 4,31 - 4.51 (m, 1 H) 7,25 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C21H30N3O2 356,2333 [M+H]+; [a]D + 181° (c 0,48, MeOH) .
Exemplo 15 4- (trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-etilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2.
O
G NH2
Nota: * designa isómero único de estereoquímica absoluta desconhecida.
Este isómero foi isolado de acordo com a separação quiral descrita no Exemplo 14 e tratado como descrito aí. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: iPrOH a 55% com EADM a 0,1%, 129 C02 supercrítico) em ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,80 min (isómero 1) e 2,66 min (isómero 2). Isómero 2: 1R RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,69 (s. la., 2 H) 0,88 (s. la., 1 H) 1,37 (s. la., 1 H) 1,54 - 2,12 (m, 11 H) 2,18 -2.48 (m, 2 H) 2,67 (s. la., 1 H) 2,74 - 2, 94 (m, 3 H) 3,92 - 4,22 (m, 1 H) 4,28 - 4,54 (m, 1 H) 7,24 (s. la., 2 H) 7,79 (s. la., 2 H) ; EMAR m/z calcd para C21H30N3O2 356, 2333 [M+H]+, encontrada 356, 2325; [oí]d - 209° (c 0,54, MeOH) .
Exemplo 16 4- (trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-2-etilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica.
O Intermediário 23 (322 mg, 1,07 inmol) foi dissolvido em DCE (10 mL) . Foi adicionado TEA (0,746 mL, 5,35 mmol) , seguido de ciclobutanona (150 mg, 2,14 mmol) e
triacetoxiboroidreto de sódio (340 mg, 1,61 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite e lavada com NaHC03 sat., seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH 130 alto e longo (Fase móvel: 40-60% B; A: H20 com NH4CO3 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 10 min) em XBridge Prep C18 OBD, 50 x 250 mm, 10 ym, coluna de fase reversa Waters, proporcionando 294 mg do composto do título (77%) como um sólido (mistura diastereomérica). RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,69 (t, J = 7,62 Hz, 1 H) 0,90 (dt, J = 19, 24, 7,57 Hz , 2 H) 1,33 - 1,4 4 (m, 1 Η) 1 , 50 - 2, 12 (m, 11 H) 2,22 - 2 , 52 (m, 2 H) 2, 61 - 2,75 (m, 1 H) 2,75 - 2, 94 (m, 3 H) 3, 94 - 4 ,09 (m, 0,5 H) 4,15 (s. la • r 0,5 H) 4,35 (d, J = 13, 28 Hz, 0,5 H) 4,42 - 4 , 53 (m, 0,5 H) 7,21 - 7,28 (m, 2 H) 7, 80 (d, J = 8,20 Hz, 2 H); EMAR m/ z calcd para C21H30N3O2 356, 23325 [M+H]+, encontrada 356, 23294.
Exemplo 17 4- (trans-2-((S)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciciopropilo)benzamida, mistura diastereomérica.
O Intermediário 14 (300 mg, 1,46 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) . Foi adicionado DIPEA (1,277 mL, 7,31 mmol), seguido de HOBT (296 mg, 2,19 mmol), CED (420 mg, 2,19 mmol) e Intermediário 8 (399 mg, 1,75 mmol) . A mistura reacional foi agitada à ta durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, 131 redissolvida em DCM, lavada com NaHC03 sat., seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH alto e longo (Fase móvel: 5-95% B; A: H20 com NH4C03 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 25 min) em XBridge Prep C18 OBD, 30 x 150 mm, 5 ym, coluna de fase reversa Waters. As frações foram combinadas e liofilizadas para proporcionar 338 mg do composto do titulo (67,6%) como um sólido (mistura diastereomérica) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,93 (d, J= 6,25 Hz, 1 H) 0, 98 - 1,05 (m, 2 H) 1,33 - 1,43 (m, 1 H) 1,52 - 1,76 (m, 3 H) 1,85 - 2,14 (m, 4 H) 2,17 -2,36 (m, 2 H) 2,37 - 2,50 (m, 1 H) 2,50 - 2,79 (m, 2 H) 3,02 - 3,15 (m, 1 H) 3,25 (ddd, J= 13,48, 7,03, 6,84 Hz, 1 H) 3,52 - 3,77 (m, 3 H) 7,26 (d, J= 8,20 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 7,81 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21790.
Exemplo 18 4-((trans-2-((S)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1.
O
132
Nota: * designa isómero único de estereoquimica absoluta desconhecida. 0 Exemplo 17 (310,4 mg, 0,91 mmol) (mistura diastereomérica) foi separado num instrumento de
Cromatografia de Fluido Supercrítico Minigram da MettlerToledo usando as seguintes condições: ChiralPak AD- H, 10 x 250 mm, tamanho de particula 5 ym, 10,0 mL/min, fase móvel: EtOH a 40% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico, regulador definido para 100 Bar, temperatura de coluna definida para 35°C, UV 215 nm, proporcionando 83,2 mg do isómero 1 (26,8%) e 132,1 mg do isómero 2 (42,6%) como sólidos. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: EtOH a 55% com EADM a 0,1%, C02 supercritico) em Chiral Pak AD-H, 4,6 x 250 mm, tamanho de particula 20 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,92 min (isómero 1) e 2,85 min (isómero 2). Isómero 1: ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,93 - 1,07 (m, 3 H) 1,29 - 1,44 (m, 1 H) 1,51 - 1,64 (m, 1 H) I, 64 - 1,75 (m, 2 H) 1,90 (quin, J= 9,77 Hz, 1 H) 1,95 - 2,14 (m, 3 H) 2,14 - 2,37 (m, 2 H) 2,40 - 2,81 (m, 3 H) 3,00 - 3,16 (m, 1 H) 3,23 (dd, J = 13, 09, 7,23 Hz, 0,5 H) 3,45 (dd, J= 113,28, 6, 64 Hz, 0,5 H) 3, 53 - 3, 63 (m, 1 H)
3, 63 - 3, 90 (m, 2 H) 7,25 (d, J= 8,20 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+; encontrada 342,21771; [a] D + 181,6° (c 3,03, MeOH) .
Exemplo 19 4- ( (trans-2-((S)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2. 133
Nota: * designa isómero único de estereoquímica absoluta desconhecida.
Este isómero foi isolado de acordo com a separação quiral descrita no Exemplo 18 e tratado como descrito ai. 0 produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: EtOH a 55% com EADM a 0,1%, CC>2 supercritico) em ChiralPak AD-H, 4, 6 x 250 mm, tamanho de particula 20 pm, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,92 min (isómero 1) e 2,85 min (isómero 2). Isómero 2: 1R RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0, 89 - 1,05 (m, 3 H) 1,31 - 1,44 (m, 1 H) 1,55 - 1, 65 (m, 1 H) 1, 65 - 1,74 (m, 2 H) 1,83 - 1, 96 (m, 1 H) 1, 96 - 2,04 (m, 2 H) 2,04 - 2,14 (m, 1 H) 2,15 - 2,35 (m, 2 H) 2,36 - 2,48 (m, 1 H) 2,51 - 2.77 (m, 2 H) 3,01 - 3,14 (m, 1 H) 3,25 (dd, J= 13, 09, 7,23 Hz, 0,5 H) 3,47 (dd, J = 13,48, 6,05 Hz, 0,5 H) 3,55 (ddd, J = 12, 99, 7, 91, 3, 32 Hz, 0,5 H) 3, 59 - 3, 67 (m, 0,5 H) 3,68 -
3,80 (m, 2 H) 7,25 (dd, J= 8,20, 1, 95 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]\ encontrada 342,21787; [a] D - 190,0° (c 2,69, MeOH) . 134
Exemplo 20 4- (trans-2-((R)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica.
0 Intermediário 14 (300 mg, 1,46 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) . Foi adicionado DIPEA (1,277 mL, 7,31 mmol), seguido de HOBT (296 mg, 2,19 mmol), CED (420 mg, 2,19 mmol) e Intermediário 5 (399 mg, 1,75 mmol) . A mistura reacional foi agitada à ta durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, redissolvida em DCM, lavada com NaHCCb sat., seca sobre MgSCg, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH alto e longo (Fase móvel: 5-95% B; A: BRO com NH4CO3 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 25 min) em XBridge Prep C18 OBD, 30 x 150 mm, 5 pm, coluna de fase reversa Waters. As frações foram combinadas e liofilizadas para proporcionar 360 mg (72,0%) como um sólido (mistura diastereomérica). RMN (400 MHz, CD30D) δ ppm 0,93 (d, J = 6,64 Hz, 1 H) 1,02 (d, J = 6,25 Hz, 2 H) 1,33 - 1,43 (m, 1 H) 1,52 - 1,75 (m, 3 H) 1,85 - 2,15 (m, 4 H) 2,16 - 2,36 (m, 2 H) 2,36 - 2,50 135 (m, 1 Η) 2,50 - 2,78 (m, 2 Η) 3,01 - 3,16 (m, 1 Η) 3,19 - 3,29 (m, 1 Η) 3,41 - 3,87 (m, 3 Η) 7,26 (d, J= 8,20 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 7,81 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21779.
Exemplo 21 4-((trans-2-((R)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1.
O
Nota: * designa isómero único de estereoquimica absoluta desconhecida. O Exemplo 20 (317,7 mg, 0,93 nmol) (mistura diastereomérica) foi separado num instrumento de
Cromatografia de Fluido Supercrítico Minigram da MettlerToledo usando as seguintes condições: ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, 10,0 mL/min, fase móvel: EtOH a 40% com EADM a 0,1%, CO2 supercrítico, regulador definido para 100 Bar, temperatura de coluna definida para 35°C, UV 215 nm, proporcionando 133,3 mg do isómero 1 (41,9%) e 128,9 mg do isómero 2 (40,6%) como sólidos. 0 produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: EtOH a 55% com 136 EADM a 0,1%, CO2 supercrítico) em Chiral Pak AD-H, 4,6 x 250 mm, tamanho de partícula 20 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,97 min (isómero 1) e 2,53 min (isómero 2). Isómero 1: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,87 - 1,07 (m, 3 H) 1,31 - 1,42 (m, 1 H) 1,54 - 1,75 (m, 3 H) 1,83 - 2,04 (m, 3 H) 2,04 - 2,14 (m, 1 H) 2,15 - 2,35 (m, 2 H) 2,35 - 2,48 (m, 1 H) 2,49 - 2,78 (m, 2 H) 3,01 - 3,13 (m, 1 H) 3,25 (dd, J= 13, 09, 7,23 Hz, 0,5 H) 3,46 (dd, J = 13,28, 5, 86 Hz, 0,5 H) 3, 50 - 3, 82 (m, 3 H) 7,25 (d, J = 6,64 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd
para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+; encontrada 342,21820; [cx]D + 183,0° (c 3,99, MeOH).
Exemplo 22 4-((trans-2-((R)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2.
Nota: * designa isómero único de estereoquímica absoluta desconhecida.
Este isómero foi isolado de acordo com a separação quiral descrita no Exemplo 21 e tratado como descrito ai. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: EtOH a 55% com EADM a 0,1%, 137 C02 supercrítico) em ChiralPak AD-H, 4,6 x 250 mm, tamanho de partícula 20 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 1,97 min (isómero 1) e 2,53 min (isómero 2). Isómero 2: XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0, 95 - 1, 06 (m, 3 H) 1,33 -1,44 (m, 1 H) 1,51 - 1,63 (m, 1 H) 1, 63 - 1,76 (m, 2 H) 1,91 (quin, J = 10,60 Hz, 1 H) 1,96 - 2,15 (m, 3 H) 2,16 -2,36 (m, 2 H) 2,40 - 2,50 (m, 1 H) 2,50 - 2,77 (m, 1 H) 3,01 - 3,14 (m, 1 H) 3,23 (dd, J = 13, 09, 7,23 Hz, 1 H) 3,39 - 3,49 (m, 1 H) 3,52 - 3, 63 (m, 1 H) 3, 63 - 3,76 (m, 1 H) 3,82 (ddd, J= 12,79, 5,76, 2, 93 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd
para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21757; [a]D - 190,5° (c 3,25, MeOH).
Exemplo 23 4- (trans-2-(4-ciclobutilo-2,2-dimetilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica.
O Intermediário 24 (295 mg, 0,98 mmol) foi dissolvido em DCE (10 mL) . Foi adicionado TEA (1,366 mL, 9,80 mmol), seguido de ciclobutanona (137 mg, 1,96 mmol) e
triacetoxiboroidreto de sódio (312 mg, 1,47 mmol). A 138 mistura reacional foi agitada durante 5 dias à ta, lavada com NaHC03 sat., seca sobre MgSCU, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH baixo e alto (Fase móvel: 20-40% B; A: H20 com NH4C03 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 10 min) em XBridge Prep C18 OBD, 30 x 50 mm, 5 ym, coluna de fase reversa Waters, proporcionando 101 mg do composto do titulo (29,0%) como um sólido (mistura diastereomérica). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,30 (ddd, J = 8,40, 6, 05, 4,30 Hz, 1 H) 1,38 - 1,47 (m, 6 H) 1,49 - 1,57 (m, 1 H) 1,66 - 1,79 (m, 2 H) 1,90 (quin, J = 9,57 Hz, 2 H) 1, 98 - 2,09 (m, 2 H) 2,10 - 2,27 (m, 3 H) 2,29 - 2,51 (m, 3 H) 2,76 (s. la., 1 H) 3,54 - 3,71 (m, 2 H) 7,24 (d, J= 8,59 Hz, 2 H) 7,79 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C21H30N3O2 356,23325 [M+H]+, encontrada 356,23291.
Exemplo 24 4- (trans-2-(4-ciclobutilo-3,3-dimetilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica.
O
O Intermediário 14 (282 mg, 1,38 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) . Foi adicionado DIPEA (1,201 mL, 6,88 mmol), 139 seguido de HOBT (279 mg, 2,06 mmol) , CED (395 mg, 2,06 mmol) e Intermediário 2 (278 mg, 1,65 mmol) . A mistura reacional foi agitada à ta durante 2 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em DCM, lavado com NaHC03 sat., seco sobre MgS04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para dar 632 mg do material em bruto como um óleo cor de laranja. O material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH alto e longo (Fase móvel: 20-40% B; A: H20 com NH4CO3 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 30 min) em XBridge Prep C18 OBD, 50 x 250 mm, 10 ym, coluna de fase reversa Waters, proporcionando 151 mg de composto do título (30,9%) como um sólido (mistura diastereomérica). XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,01 (s, 2 H) 1,08 (s, 4 H) 1,34 - 1,43 (m, 1 H) 1,55 - 1,70 (m, 4 H) 1,96 - 2,12 (m, 5 H) 2,25 - 2,37 (m, 1 H) 2,40 - 2,48 (m, 1 H) 2,61 (s. la., 2 H) 3,45 (s. la., 2 H) 3,75 (s. la., 1 H) 7,26 (dd, J= 8,20, 5,08 Hz, 2 H) 7,80 (dd, J= 8,40, 2,93 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C210H30N3O2 356,23325 [M+H]+, encontrada 356,23286.
Exemplo 25 4- (trans-2-(4-ciclobutilo-3,3-dimetilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, enantiómero 1.
140
Nota: * designa isómero único de estereoquimica absoluta desconhecida. O Exemplo 24 (124 mg, 0,35 mmol) (mistura enantiomérica) foi separado num instrumento de Cromatografia de Fluido Supercritico Minigram da MettlerToledo usando as seguintes condições: ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 pm, 10,0 mL/min, fase móvel: MeOH a 55% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico, regulador definido para 100 Bar, temperatura de coluna definida para 35°C, UV 215 nm, proporcionando 49,1 mg do enantiómero 1 (79%) e 48,3 mg do enantiómero 2 (78%) como sólidos. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: MeOH a 55% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico) em Chiral Pak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 pm, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 2,11 min (enantiómero 1) e 3,18 min (enantiómero 2). Enantiómero 1: XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,97 (s, 2 H) 1,05 (s, 4 H) 1,34 - 1,42 (m, 1 H) 1,55 - 1, 68 (m, 3 H) 1,93 - 2,11 (m, 4 H) 2,24 - 2,37 (m, 1 H) 2,39 - 2,47 (m, 1 H) 2,47 - 2,66 (m, 2 H) 3,32 - 3,47 (m, 3 H) 3,48 - 3,58 (m, 0,5 H) 3,63 - 3,81 (m, 1,5 H) 7,26 (dd, J= 8,20, 5, 08 Hz, 2 H) 7,80 (dd, = 8,40, 3,32 Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C21H30N3O2 356, 2333 [M+H]+, encontrada 356, 2332; [oí]d + 193° (c 0,42,
MeOH).
Exemplo 26 4- (trans-2-(4-ciclobutilo-3,3-dimetilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, enantiómero 2. 141
Nota: * designa isómero único de estereoquimica absoluta desconhecida.
Este isómero foi isolado de acordo com a separação quiral descrita no Exemplo 25 e tratado como descrito ai. 0 produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: MeOH a 55% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico) em ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 2,11 min (enantiómero 1) e 3,18 min (enantiómero 2). Enantiómero 2: 2H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,97 (s, 2 H) 1,05 (s, 4 H) 1,38 (dddd, J= 8,40, 6, 15, 5, 96, 4,49 Hz, 1 H) 1, 55 - - 1,68 (m, 3 H) 1, 93 - 2,11 (m, 4 H) 2, 24 - 2, 37 (m, 1 H) 2,40 - 2,47 (m, 1 H) 2,47 - - 2, 65 (m, 2 H) 3, , 32 - 3, 47 (m, 3 H) 3,47 - 3, 58 (m, 1 H) 3, 63 - - 3, 80 (m, 1 H) 7,26 (dd, J = 8,40, 5, ,27 Hz , 2 H) 7, 80 (dd, J _ ( 3.59, 3, 52
Hz, 2 H) ; EMAR m/z calcd para C21H30N3O2 356,2333 [M+H]+, encontrada 356,2331; [a]D - 195° (c 0,49, MeOH).
Exemplo 27 3-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica. 142
0 Intermediário 30 (101 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em DCE (3,5 mL) . Foi adicionado TEA (0, 098 mL, 0,70 mmol), seguido de ciclobutanona (49,1 mg, 0,70 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (111 mg, 0,53 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite, lavada com
NaHC03 sat., seca sobre MgSCg, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH baixo e alto (Fase móvel: 20-40% B; A: H20 com NH4CO3 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 10 min) em XBridge Prep C18 OBD, 30 x 50 mm, 5 ym, coluna de fase reversa Waters, proporcionando 73,7 mg do composto do titulo (61,7%) como um sólido (mistura diastereomérica). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,28 (s. la., 4 H) 1,58 (dt, J = 9, 08, 4, 64 Hz, 1 H) 1,64 - 2,11 (m, 8 H) 2,27 (dt, J = 8,69, 4,44 Hz, 1 H) 2,44 (s. la., 1 H) 2,62 - 2,78 (m, 2 H) 2,85 (d, J = 9,3 7 Hz, 1 H) 2,97 (s. la., 1 H) 4,04 (s. la., 0,5 H) 4,29 (s. la., 0,5 H) 4,49 (s. la., 0,5 H) 4,67 (s. la., 0,5 H) 7,33 - 7,44 (m, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 7,70 (t, J = 4,30 Hz, 1 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21788. 143
Exemplo 28 3-((trans)-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1. 0 r
O
Nota: * designa isómero único de estereoquimica absoluta desconhecida. 0 Exemplo 27 (50,9 mg, 0,15 mmol) (mistura diastereomérica) foi separado num instrumento de Cromatografia de Fluido Supercritico Minigram da MettlerToledo usando as seguintes condições: ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 pm, 10,0 mL/min, fase móvel: MeOH a 40% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico, regulador definido para 100 Bar, temperatura de coluna definida para 35°C, UV 215 nm, proporcionando 23,9 mg do isómero 1 (47,0%) e 23,2 mg do isómero 2 (45,7%) como sólidos. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: iPrOH a 40% com EADM a 0,1%, C02 supercritico) em
Chiral Pak AD-H, 4,6 x 250 mm, tamanho de partícula 20 pm, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 2,78 min (isómero 1) e 4,02 min (isómero 2). Isómero 1: ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,27 (s. la., 1 H) 1,39 (s. la., 3 H) 1,53 - 1,64 (m, 1 H) 1,64 - 2,14 (m, 8 H) 2,27 (dd, J= 8,20, 4,69 144
Hz, 1 Η) 2,36 - 2,52 (m, 1 Η) 2, 62 - 2,79 (m, 2 Η) 2,85 (d, J = 10,55 Hz, 1 H) 2, 90 - 3, 06 (m, 0,5 H) 3,34 - 3, 48 (m, 0,5 H) 4,06 (d, J= 14,06 Hz, 0,5 H) 4,32 (d, J= 14,84 Hz, 0,5 H) 4,41 - 4,48 (m, 0,5 H) 4,57 - 4,75 (m, 0,5 H) 7,38 (d, J= 4,30 Hz, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 7,70 (t, J= 3,52 Hz, 1 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+; encontrada 342,21776; [a]D + 127,2° (c 0,79, MeOH).
Exemplo 29 3-((trans)-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2.
Nota: * designa isómero único de estereoquimica absoluta desconhecida.
Este isómero foi isolado de acordo com a separação quiral descrita no Exemplo 28 e tratado como descrito ai. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: iPrOH a 40% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico) em ChiralPak AD-H, 4,6 x 250 mm, tamanho de partícula 20 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 2,78 min (isómero 1) e 4,02 min (isómero 2). Isómero 2: ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,2 8 (d, J = 3,12 Hz, 3 H) 1,38 (s. la., 1 H) 1,49 - 1, 65 (m, 1 H) 1,65 - 2,16 (m, 8 145 Η) 2,27 (s. la., 1 Η) 2,43 (s. la., 1 H) 2,62 - 2,78 (m, 2 H) 2,84 (s. la., 1 H) 2,91 - 3,03 (m, 0,5 H) 3,37 - 3,49 (m, 0,5 H) 4,02 (d, J= 13,28 Hz, 0,5 H) 4,29 (d, J= 12,50 Hz, 0,5 H) 4,47 (s. la., 0,5 H) 4,68 (s. la., 0,5 H) 7,38 (d, J = 4,30 Hz, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 7,70 (ddd, J = 4,98, 3,61, 1,56 Hz, 1 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21766; [a]D - 191,9° (c 0,64, MeOH).
Exemplo 30 3- (trans-2-((S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica.
O O Intermediário 31 (98 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em DCE (3,5 mL). Foi adicionado TEA (0,095 mL, 0,68 mmol), seguido de ciclobutanona (47,7 mg, 0,68 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (108 mg, 0,51 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite, lavada com NaHC03 sat., seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 78,2 g de material em bruto como um óleo cor de laranja. O material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH baixo e alto (Fase móvel: 20-40% B; A: H20 com NH4CO3 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 10 min) em 146
XBridge Prep C18 OBD, 30 x 50 mm, 5 ym, coluna de fase reversa Waters, proporcionando 63, 6 mg do composto do título (54,8% ) como um sólido (mistura diastereomérica). ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,27 (s. la ·, 4 H) 1,58 (ddd, J = 9, 18, 4, 88, 4, 69 Hz, 1 Η) 1,65 - 2,12 (m, 8 Η) 2,18 - 2,34 (m, 1 Η) 2,45 (s. la., 1 H) 2,61 - 2,78 (m, 2 H) 2,85 (d, J= 12,89 Hz, 1 H) 2,97 (t, J= 12,89 Hz, 1 H) 4,04 (s. la., 0,5 H) 4,30 (s. la., 0,5 H) 4,46 (s. la., 0,5 H) 4,67 (a. la., 0,5 H) 7,30 - 7,45 (m, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 7,66 -7,76 (m, 1 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21769.
Exemplo 31 3-((trans) -2-((S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1.
O
Nota: * designa isómero único de estereoquímica absoluta desconhecida. O Exemplo 30 (39,9 mg, 0,12 mmol) (mistura diastereomérica) foi separado num instrumento de Cromatografia de Fluido Supercritico Minigram da MettlerToledo usando as seguintes condições: ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, 10,0 mL/min, fase móvel: iPrOH a 45% com 147 EADM a 0,1%, CO2 supercrítico, regulador definido para 100 Bar, temperatura de coluna definida para 35°C, UV 215 nm, proporcionando 17,0 mg do isómero 1 (42,7%) e 14,1 mg do isómero 2 (35,3%) como sólidos. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: iPrOH a 45% com EADM a 0,1%, C02 supercrítico) em
Chiral Pak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 3,55 min (isómero 1) e 5,58 min (isómero 2) . Isómero 1: XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,28 (d, J = 2,34 Hz, 3 H) 1,38 (s. la., 1 H) 1,65 (s. la., 1 H) 1,66 - 2,12 (m, 8 H) 2,27 (s. la., 1 H) 2,43 (s. la., 1 H) 2,63 - 2,78 (m, 2 H) 2,84 (s. la., 1 H) 2,91 - 3,10 (m, 0,5 H) 3,37 - 3,53 (m, 0,5 H) 3,95 - 4,09 (m, 0,5 H) 4,19 - 4,35 (m, 0,5 H) 4,47 (s. la., 0,5 H) 4,68 (s. la., 0,5 H) 7,38 (d, J= 4,30 Hz, 2 H) 7,63 (s. la., 1 H) 7, 66 - 7, 74 (m, 1 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+; encontrada 342,21726; [a]D + 269,1° (c 0,21, MeOH).
Exemplo 32 3-((trans)-2-((S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2.
O 148
Nota: * designa isómero único de estereoquimica absoluta desconhecida.
Este isómero foi isolado de acordo com a separação quiral descrita no Exemplo 31 e tratado como descrito ai. 0 produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: iPrOH a 45% com EADM a 0,1%, CO2 supercritico) em ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, dando uma pureza enantiomérica de 99%, Tr 3,55 min (isómero 1) e 5,58 min (isómero 2). Isómero 2: XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,27 (s. la., 1H) 1,39 (s. la., 3 H) 1,50 - 1, 64 (m, 1 H) 1,64 - 2,15 (m, 8 H) 2,18 -2,35 (m, 1 H) 2,44 (s. la., 1 H) 2,61 - 2,77 (m, 2 H) 2,85 (d, J = 11,33 Hz, 1 H) 2, 90 - 3,06 (m, 0,5 H) 3,35 - 3,47 (m, 0,5 H) 4,06 (d, J= 12,89 Hz, 0,5 H) 4,32 (d, J= 12,50 Hz, 0,5 H) 4,36 - 4,51 (m, 0,5 H) 4,66 (s. la., 0,5 H) 7,38 (d, J = 4,69 Hz, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 7, 68 - 7,77 (m, 1 H) ; EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21762; [a]D - 114,9° (c 0,56, MeOH).
Exemplo 33 3- (trans-2-((S)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica.
O
0 149
Cloreto de oxalilo (0,256 mL, 2,92 iranol) foi lentamente adicionado a uma solução do Intermediário 27 (200 mg, 0,97 mmol) em DCM (3,0 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogénio. A solução foi agitada durante 3 h enquanto aquecia até à ta. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi redissolvido em DCM (1,0 mL) . A solução resultante foi adicionada gota a gota a uma solução do Intermediário 8 e DIPEA (0,851 mL, 4,87 mmol) em DCM (3,0 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogénio. A mistura reacional foi agitada durante a noite e o solvente foi evaporado para dar o produto em bruto como um sólido gomoso laranja escuro. O material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH alto e longo (Fase móvel: 30-50% B; A: H2O com NH4CO3 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 25 min) em XBridge Prep C18 OBD, 30 x 150 mm, 5 ym, coluna de fase reversa Waters, proporcionando 69,2 mg do composto do titulo (20,79%) como um sólido (mistura diastereomérica) . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,91 - 1,07 (m, 3 H) 1,33 - 1,45 (m, 1 H) 1,50 - 1, 63 (m, 1 H) 1, 63 - 1,76 (m, 2 H) 1,85 - 2,15 (m, 4 H) 2,17 - 2,35 (m, 2 H) 2,37 - 2,51 (m, 1 H) 2,52 - 2,80 (m, 2 H) 3,01 - 3, 17 (m, 1 H) 3,19 - 3,53 (m, 1 H) 3,53 - 3, ,90 (m, 3 H) 7,33 - 7,44 (m, 2 H) 7, 63 (s, 1 H) 7, 66 - 7,76 (m, 1 H); EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21697.
Exemplo 34 3-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica. 150Ο
Ο
Cloreto de oxalilo (0,256 mL, 2,92 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução do Intermediário 27 (200 mg, 0,97 mmol) em DCM (3,0 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogénio. A solução foi agitada durante 3 h enquanto aquecia até à ta. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em DCM (1,0 mL) . A solução resultante foi adicionada gota a gota a uma solução do Intermediário 5 (221 mg, 0,97 mL) e DIPEA (0,851 mL, 4,87 mmol) em DCM (3,0 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogénio. A mistura reacional foi agitada durante a noite e o solvente foi evaporado para dar o produto em bruto como um sólido gomoso amarelo escuro. 0 material em bruto foi purificado em CLAR EM preparativa usando o método de gradiente raso de pH alto e longo (Fase móvel: 30-50% B; A: H2O com NH4CO3 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 25 min) em XBridge Prep C18 OBD, 30 x 150 mm, 5 ym, coluna de fase reversa Waters, proporcionando 74,5 mg do composto do título (22,39%) como um sólido (mistura diastereomérica). RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,90 - 1,08 (m, 3 H) 1,33 - 1,45 (m, 1 H) 1,50 - 1, 63 (m, 1 H) 1,63 -1,77 (m, 2 H) 1,85 - 2,15 (m, 4 H) 2,17 - 2,35 (m, 2 H) 2,38 - 2,51 (m, 1 H) 2,51 - 2,80 (m, 2 H) 3,02 - 3,16 (m, 1 H) 3,20 - 3, 54 (m, 1 H) 3,53 - 3,91 (m, 3 H) 7,33 - 7,42 151 (m, 2 Η) 7,63 (s, 1 Η) 7,66 - 7,74 (m, 1 Η); EMAR m/z calcd para C20H28N3O2 342,21760 [M+H]+, encontrada 342,21964.
Exemplo 35 (primeiro método) 4-{(IS,2S)-2-[((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazin-l-ilo)carbonilo]-ciclopropilo}-benzamida
0 Intermediário 37 (389 g, 1,90 moles) foi misturado em 2-MeTHF (6,7 L) a tcamisa = 25°C. Foi adicionado 1,1'-carbonilodiimidazol (412 g, 2,09 moles, 82,1% p/p) em 1 porção. A pasta reacional foi aquecida até tcamisa = 55°C. A evolução do gás diminuiu após aproximadamente 1 h. A pasta reacional foi aquecida até tcamisa = 85°C durante 3 horas e depois arrefecida até tcamisa = 50°C. O Intermediário 32 (490 g, 2,08 moles, 96,3% p/p) e TEA (290 mL, 2,09 moles) foram adicionados à pasta reacional. 2-MeTHF (2 L) foi usado para enxaguamento. A pasta reacional foi aquecida até tcamisa = 70°C durante 4 h. A análise de uma amostra em CLAR indicou uma conversão total neste ponto. A pasta reacional foi arrefecida até tcamisa = 20°C. Foi adicionado Na2C03 a 1 M em salmoura (2 L) e a temperatura foi ajustada para tcamisa = 40°C. A fase aq. foi separada e a fase orgânica lavada com salmoura (2 L). A fase orgânica foi extraida com H3PO4 a 5% 152 em H20 (1,5 L x 4) à tcamisa = 20°C. As fases aq. combinadas foram lavadas com DCM (1 L) . Ocorreu separação de fases muito lenta. As fases aq. combinadas foram basificadas até pH > 11 com NaOH a 5 M e extraídas com DCM (1,2 L x 2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo até à secura. O óleo residual foi dissolvido em acetonitrilo (1,2 L) a tcamisa = 50°C. Foi adicionada semente e a solução foi agitada durante 30 min à tcamiSa = 40°C. A mistura foi arrefecida até tcamisa = 5°C ao longo de 6 horas e o produto foi filtrado. A secagem sob vácuo a 40°C deu 372 g do
Exemplo 35 (1,04 moles, 100% p/p) como uma primeira colheita. A solução mãe foi recristalizada a partir de acetonitrilo e uma segunda colheita pôde ser isolada do Exemplo 35 (77 g, 0,21 moles, 98,7% p/p). O Exemplo 35 foi isolado num rendimento total de 66%. O Exemplo 35 corresponde ao Exemplo 8 (isómero 1) . 1H-RMN (DMSO-dg) : δ 7,91 (s la, 1 H) , 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 2 H) , 7,30 (s la, 1 H) , 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) , 4,54 e 4,36 (s la, 1 H) , 4,17 e 4,01 (d, J= 12,2 Hz, 1 H) , 3,20 e 2,80 (t, J= 11,9 Hz, 1 H), 2,74 (d, J= 11,4 Hz, 1 H), 2,67 - 2,55 (m, 2 H), 2,33 (s la, 2 H) , 1, 99 - 1, 88 (m, 2 H) , 1, 88 - 1,53 (m, 6 H) , 1,48 - 1,37 (m, 1 H) , 1,27 (s la, 3 H) , 1,12 (s la, 1 H) ; CL-EM (EP) : m/z 342 (M+l). Tr 1,68 min com o método analítico (fase móvel: 5-90% B; A: H20 com ácido fórmico a 0,1%, B: CH3CN, duração de 8,6 min) em Xbridge C18, 3,0 x 50 mm, tamanho de partícula 2,5 mm.
Exemplo 35 (segundo método) 4-{(IS, 2S) -2- [((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazin-l-ilo)carbonilo]-ciclopropilo}-benzamida 153
N2 foi borbulhado no Intermediário 39 (6,09 g, 18,83 mmol) em EtOH (125 mL) e H20 (30 mL) . A isto foi adicionada hidrido(ácido dimetilofosfinoso-kP)[hidrogénio bis(dimetilofosfnito-kP]platina (II) (0,050 g, 0,12 mmol). A reação foi aquecida a refluxo durante 20 h. A reação foi aquecida durante 24 h adicionais, concentrada até à secura e particionada entre EtOAc e H20. A fase aq. foi extraida 3X com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel, eluindo com um gradiente de CH2C12 e MeOH, 2-10% com um patamar a 4% até à eluição de uma banda escura visivel seguida de uma segunda purificação com um gradiente de acetona/heptano 30-100% para originar 3,65 g do Exemplo 35 (rendimento de 56,8%) como um sólido. RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,24 (s. la., 1 Η) 1 , 36 1 (s. la ·, 3 H) 1, 52 - 1,60 (m, 1 H) 1,63 - 1,74 (m, 3 H) 1, 74 - 1,84 (: m, 1 H) 1,84 - 1 , 95 (m, 2 H) 1,95 - - 2, 05 (m, 2 H) 2 ,24 (s. la • r 1 H) 2, 40 (s. la., 1 H) 2,60 - 2,72 (m, 2 H) 2,82 (d, j = 12,50 Hz r 1 H) 2,94 e 3,36 (t, J = 12, 11 Hs 5, 1 H) 4, 01 e 4,28 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) 4,35 e 4 , 62 (s • la., 1 H) 7, 22 (d, J = 8, 20 Hz, 2 H) 7,77 (d, J = 8,5 9 Hz, 2 H) . 0 produto foi analisado em CLAR EM analítica usando o método do gradiente Zorbax (fase móvel: 5-95% B; A: H20 com ATF a 154 0,05%, B: CH3CN, duração de 4,5 min) em Zorbax SB C18, 4,6 x 30 mm, tamanho de partícula 1,8 mm. EM m/z 342,3 [M+H] +
(FIE), Tr = 0,584 min. 0 produto foi analisado em CFS quiral (deteção por VRL) usando método isocrático (fase móvel: EtOH a 55% com EADM a 0,1%, C02 supercrítico) em
ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 ym, dando uma pureza enantiomérica de > 99%, Tr 1,98 min. O
Exemplo 35 corresponde ao Exemplo 8 (isómero 1) . EMAR m/z calcd para C20H27N3O2 342,2176 [M+H]+, encontrada 342,2176.
Exemplo 35 (Forma Cristalina I)
4-{(15,25)-2-[((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazin-l-ilo)carbonilo]-ciclopropilo}-benzamida, Forma Cristalina I O —
Num primeiro meio de preparação da Forma Cristalina I, 20 mg de uma forma amorfa de 4-{(15, 25)-2-[((R)-4- ciclobutilo-2-metilopiperazin-l-ilo)carbonilo]-ciclopropilo}-benzamida foram adicionados a um vaso. Ao vaso, foram adicionados 100 yL de EtOAc para obter uma suspensão. A pasta resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. O material sólido foi depois isolado e seco ao ar. 155
Num segundo meio de preparação da Forma Cristalina I, 20 mg de uma forma amorfa de 4-{(lS, 2S)-2-[((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazin-l-ilo)carbonilo]-ciclopropilo}-benzamida foram adicionados a um vaso. Ao vaso, foram adicionados 100 yL de acetonitrilo para obter uma suspensão. A pasta resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. O material sólido foi depois isolado e seco ao ar. O material sólido obtido através de pelo menos um dos processos estabelecidos acima foi analisado por DRXP. São proporcionados picos selecionados na Tabela 1. Um padrão de DRXP representativo é mostrado na Figura 1. 0 padrão de DRXP confirmou que o material sólido era a Forma Cristalina I.
Tabela 2: Picos de DRXP Selecionados da Forma Cristalina I
Pico Φ C\] O Intensidade Relativa (%) 1 4, 6 51,7 2 7,6 43, 2 3 11,8 30, 8 4 14,1 20, 9 5 15,3 48, 7 6 15,5 100,0 7 15, 9 36, 9 8 17,4 76, 8 9 18,9 50, 7 10 22,2 33, 8
Intermediários
Intermediário 1 4-ciclobutilo-3,3-dimetilopiperazina-l-carboxilato de tert-butilo 156
Ν Ο
3,3-dimetilopiperazina-l-carboxilato de tert-butilo (413 mg, 1,65 mmol) foi dissolvido em DCE (15 mL). Foi adicionado TEA (1,148 mL, 8,23 mmol), seguido de ciclobutanona (231 mg, 3,29 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (524 mg, 2,47 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 5 h e foram adicionadas algumas gotas de ácido acético. A mistura reacional foi aquecida a 40°C durante 4 dias, arrefecida até à ta, lavada com NaHCC>3 sat, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo escuro. 0 composto do titulo em bruto foi usado no próximo passo sem purificação adicional.
Intermediário 2 l-ciclobutilo-2,2-dimetilopiperazina
N
H 157 0 Intermediário 1 (0,443 g, 1,65 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e foi adicionado ATF (5,00 mL) . A mistura reacional foi agitada durante 1,5 h, depois foi concentrada sob pressão reduzida e seca sob vácuo. O composto do titulo em bruto foi usado no próximo passo sem purificação adicional.
Intermediário 3 3-metilopiperazina-l-carboxilato de (R)-tert-butilo
(R)-2-dimetilopiperazina (5,025 g, 50,2 mmol) foi dissolvido em DCM (100 mL) . Foi adicionada uma solução de boc anidro (5,47 g, 25,1 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi agitada à ta durante 1 h. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (100 mL) ao resíduo, o qual foi filtrado outra vez. O filtrado foi saturado com K2CO3 e extraído com Et20 (3 x 150 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 5,04 g do composto do título (50%) como um sólido. 2H RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) 1,45 (s, 9 H) 1,56 (s, 1 H) 2,30 - 2,46 (m, 1 H) 2,65 - 2,72 (m, 1 H) 2,74 - 2,76 (m, 2 H) 2, 93 - 2, 95 (m, 1 H) 3, 93 (s la, 2 H) . 158
Intermediário 4 4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carboxilato de (R)-tert-butilo
0 Intermediário 3 (2,63 g, 13,1 mmol) foi dissolvido em DCE (60 mL) . Foram adicionados ciclobutanona (1,38 g, 19,7 mmol) e ácido acético (0,75 mL, 13,1 mmol) e a mistura agitada à ta durante 30 min. Foi adicionado NaBH(OAc)3 (4,18 g, 19,7 mmol) porção a porção e a mistura foi agitada à ta durante a noite. Foi adicionado Na2CC>3 sat. e a camada aq. foi extraída com DCM (3 x 75 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 2,58 g do composto do título (77%) como um óleo. RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 0,97 (d, J= 6,4 Hz, 3 H) 1,45 (s, 9 H) 1.61 - 1,70 (m, 2 H) 1,81 - 1,91 (m, 1 H) 1, 93 - 2,00 (m, 2 H) 2,03 - 2,14 (m, 2 H) 2,41 - 2,51 (m, 1 H) 2,58 - 2, 65 (m, 1 H) 2, 94 - 3, 05 (m, 1 H) 3,06 - 3,16 (m, 1 H) 3,29 - 3,58 (m, 3 H) .
Intermediário 5 (R)-l-ciclobutilo-2-metilopiperazina 159 159
Ν Η Ο Intermediário 4 (2,58 g, 10,2 mmol) foi dissolvido em
MeOH (30 mL). Foi adicionado HC1 a 4 M em dioxano (10 mL) e a mistura foi agitada à ta durante a noite. Os voláteis foram evaporados e o residuo dissolvido com uma pequena quantidade de MeOH. A solução foi adicionada gota a gota a uma grande quantidade de Et20 com agitação vigorosa. 0 precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para proporcionar 2,01 g do composto do titulo (87%) como um sal de hidrocloreto. RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 3 H) 1,80 - 1, 97 (m, 2 H) 2,31 - 2,46 (m, 3 H) 2,58 - 2,77 (m, 1 H) 3,15 - 3,28 (m, 1 H) 3, 38 - 3, 50 (m, 1 H)
3,54 - 3,81 (m, 5 H) 4,00 (q, J = 8,3, 16,6 Hz, 1 H) ; EM m/z 155, 37 [M+H]+ (EP+) ; [a] D - 12,95° (c 2,95, MeOH).
Intermediário 6 3-metilopiperazina-l-carboxilato de (S)-tert-butilo
160 (S)-2-dimetilopiperazina (5,00 g, 49,9 mmol) foi dissolvido em DCM (150 mL) . Foi adicionada uma solução de boc anidro (5,47 g, 25,0 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi agitada à ta durante 2 h. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água (100 mL) ao residuo e este foi filtrado outra vez. O filtrado foi saturado com K2CO3 e extraido com Et20 (3 x 150 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 4,92 g do composto do titulo (49%) como um sólido. XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) 1,45 (s, 9 H) 1,53 (s la., 1 H) 2,38 (t, J = 11,8 Hz, 1 H) 2,65 - 2,72 (m, 1 H) 2,74 - 2,76 (m, 2 H) 2, 92 - 2, 95 (m, 1 H) 3,92 (s la., 2 H).
Intermediário 7 4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carboxilato de (S)-tert-butilo
O Intermediário 6 (3,00 g, 15,0 mmol) foi dissolvido em DCE (65 mL) . Foram adicionados ciclobutanona (1,58 g, 22,5 mmol) e ácido acético (0,86 mL, 15,0 mmol) e a mistura 161 agitada à ta durante 30 min. Foi adicionado NaBH(0Ac)3 (4,76 g, 22,5 mmol) porção a porção e a mistura foi agitada à ta durante a noite. Foi adicionado Na2CC>3 sat. (50 mL) e a camada aq. foi extraida com DCM (3 x 75 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 3,45 g do composto do titulo (90%) como um óleo. 2H RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,00 (d, J= 6,5 Hz, 3 H) 1,41 (s, 9 H) 1,54 -1,73 (m, 2 H) 1, 89 - 1, 96 (m, 1 H) 2,00 - 2,14 (m, 3 H) 2,26 (s la., 1 H) 2,65 (s la., 2 H) 2,99 - 3,10 (m, 1 H) 3,20 (s la., 1 H) 3,46 (s la., 3 H) .
Intermediário 8 (S)-l-ciclobutilo-2-metilopiperazina
U Π O Intermediário 7 (3,45 g, 13,6 mmol) foi dissolvido em 2,46 (m, 3 H) 2,58
MeOH (40 mL). Foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (10 mL) e a mistura foi agitada à ta durante a noite. Os voláteis foram evaporados e o resíduo dissolvido com uma pequena quantidade de MeOH. A solução foi adicionada gota a gota a uma grande quantidade de Et20 com agitação vigorosa. O precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para proporcionar 2,32 g do composto do título (75%) como um sal de hidrocloreto. XH RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,46 - 1,50 (m, 3 H) 1,81 - 1,97 (m, 2 H) 2,35 - 162 2,79 (m, 1 Η) 3,15 - 3,28 (m, 1 Η) 3,39 - 3,51 (m, 1 Η) 3,54 - 3, 82 (m, 5 Η) 4,01 (m, 1 Η) ; EM m/z 155,42 [M+H] + (EP+) ; [a] d + 23,43° (c 4,0, MeOH) .
Intermediário 9 3- (4-cianofenilo)acrilato de (E)-tert-butilo
Um frasco com fundo redondo e três tubuladuras seco à chama equipado com uma barra de agitação magnética, um termómetro, um funil de adição e uma entrada de nitrogénio foi carregado com NaH (3,96 g, 94,7 mmol) e THF anidro (120 mL) . Dietilofosfonoacetato de tert-butilo (23,2 mL, 94,7 mmol) dissolvido em THF anidro (20 mL) foi adicionado gota a gota através do funil de adição ao longo de um período de 30 min. Após a completação da adição, a mistura reacional foi agitada à ta durante outros 30 min. Uma solução de 4-cianobenzaldeído (11,3 g, 86,1 mmol) dissolvido em THF anidro (20 mL) foi adicionada à mistura reacional gota a gota através do funil da adição ao longo de um período de 30 min. Após o final da adição, a mistura reacional foi agitada à ta durante 1 h, depois diluída com ETBM (200 mL) e NH4C1 sat. (150 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com 25 mL de água e 25 mL de NH4C1 sat., seca sobre MgS04, filtrada e evaporada até à secura para dar 20,0 g do composto do título como um sólido (100%). XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,56 (s, 9 H) 6,47 (d, J = 16 Hz, 1 H) 7,58 163 (d, J = 16 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 8 Hz, 2 H) 7,68 (d, J = 8
Hz, 2 H).
Intermediário 10 2-(4-cianofenilo)ciclopropanocarboxilato de trans-tert-butilo
Iodeto de trimetilosulf oxónio (37,9 g, 172,4 inmol) foi dissolvido em DMSO (450 mL) sob nitrogénio. Foi adicionado tert-butóxido de sódio (16,5 g, 172,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada à ta durante 2 h. Foi adicionado o Intermediário 9 (20 g, 86,2 mmol) e a mistura reacional foi agitada à ta durante 16 h. A mistura reacional foi diluída por adição sequencial de ETBM (500 mL) e salmoura (300 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada até à secura. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, heptano/EtOAc 95:5 a 90:10), dando 11,6 g de composto de título (54%) como um sólido. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,29 - 1,23 (m, 1 H) 1,49 (s, 9 H) 1,57 - 1, 69 (m, 1 H) 1,83 - 1, 96 (m, 1 H) 2,40 - 2,53 (m, 1 H) 7,18 (d, J= 8 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8
Hz, 2 H).
Intermediário 11 trans-2-(4-bromofenilo)ciclopropilo)metanol 164
Uma solução de zinco de dietilo (1,1 M, 695 mL, 765 mmol) em hexanos foi adicionada a um frasco com fundo redondo e três tubuladuras seco à chama contendo 450 mL de DCM sob nitrogénio. A solução resultante foi arrefecida até 0-5°C. Foi adicionado ATF (59 mL, 765 mmol) lentamente à solução de zinco de dietilo arrefecido. Após a completação da adição, a mistura resultante foi agitada durante 20 min. Uma solução de CH2I2 (62 mL, 7 65 mmol) em 50 mL de DCM foi adicionada à mistura. Após 20 min adicionais de agitação, uma solução de 3-(4-bromofenilo)prop-2-en-l-ol (81,6 g, 382,9 mmol) em 450 mL de DCM foi adicionada. Após completação da adição, a mistura reacional foi aquecida até à ta e agitada durante 2 h. O reagente em excesso foi extinto pela adição lenta de 500 mL de HCl a 1 Μ. A camada aq. do topo foi separada e extraida com 200 mL de DCM. Os extratos orgânicos combinados foram alvados com 500 mL de uma mistura de NH4CI sat. e NH4OH (9:1 v/v) , secos sobre MgS04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (silica, heptano/EtOAc 10:1), dando 76,1 g do composto do titulo como um sólido (87,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,90 - 1,00 (m, 2 H) 1,36 - 1,48 (m, 1 H) 1,75 - 1,85 (m, 1 H) 3,62 (t, J = 6 Hz, 2 H) 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,38 (d, J= 8,5 Hz, 2 H) .
Intermediário 12 trans-4-(2-(hidroximetilo)ciclopropilo)benzonitrilo 165
Um frasco com fundo redondo foi carregado com o Intermediário 11 (10,0 g, 44 mmol), dimetiloacetamida (125 mL), triidrato de hexacianferrato (II) de potássio (24,2 g, 22 mmol), acetato de paládio (II) (1,3 g, 2,2 mmol), DABCO (1,3 g, 4,4 mmol), e carbonato de sódio (12,2 g, 44 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 150°C sob nitrogénio durante 17 h. A mistura reacional foi arrefecida até à ta e filtrada através de uma almofada de silica gel. A almofada foi lavada com EtOAc (200 mL) . O filtrado e a lavagem combinados foram diluidos com mais EtOAc (200 mL), lavados com salmoura (3 x 100 mL) , secos sobre MgSCU, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, DCM/MeOH 99:1) para dar 10,5 g do composto do título (55%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,00 - 1,15 (m, 2 H) 1,47 - 1,58 (m, 1 H) 1,88 - 1, 94 (m, 1 H) 3, 56 - 3,76 (m, 2 H) 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) .
Intermediário 13 (primeiro método) ácido trans-2-(4-cianofenilo)ciclopropanocarboxílico
166 0 Intermediário 12 (11,2 g, 64,7 mmol) foi dissolvido em acetona (100 mL) . A solução foi arrefecida até -10°C. Foi adicionado reagente de Jones (65 mL) ao longo de um período de 30 min. Após completação da adição, a reação foi aquecida até à ta e depois extinta pela adição de 2-propanol (100 mL). A mistura resultante foi diluída com EtOAc (200 mL) . Foi adicionado MgSCb e a agitação foi continuada durante outros 30 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi redissolvido em EtOAc (200 mL), lavado com 2x75 mL de água, seco sobre MgS04, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por trituração com EtOAc (20 mL) para originar 5,2 g do composto do título (43%) como um sólido. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,39 - 1,46 (m, 1 H) 1,47 - 1,55 (m, 1 H) 1, 90 - 1, 98 (m, 1 H) 2,45 - 2,55 (m, 1 H) 7,38 (d, J= 8,2 Hz, 2 H) 7,73 (d, J= 8,2 Hz, 2 H).
Preparação do reagente de Jones: o reagente de Jones foi preparado pela dissolução de 26,7 g de Cr03 em 23 mL de H2SO4 concentrado e diluição da mistura até 100 mL com água.
Intermediário 13 (segundo método) ácido trans-2- (4-cianofenilo)ciclopropanocarboxílico
167 0 Intermediário 10 (11,6 g, 47,7 mmol) foi dissolvido em MeOH (55 mL) . Uma solução de NaOH (5,7 g# 143,1 mmol) em água (30 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 4 h. Após arrefecimento até à ta, a mistura foi concentrada até um terço do seu volume e diluida pela adição de 50 mL de NaOH a 0,5 Μ. A mistura resultante foi lavada com 2 x 25 mL de ETBM. A camada aq. foi separada e acidificada pela adição de HC1 concentrado até pH 1. A fase aq. acidificada foi extraida com 2 x 50 mL de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04, filtrados e evaporados até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (silica, DCM:MeOH 99:1 a 90:10), dando 3,1 g do composto do titulo (36,4%) como um sólido. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,37 - 1,46 (m, 1 H) 1,47 - 1,55 (m, 1 H) 1,87 - 1, 98 (m, 1 H) 2,43 - 2,49 (m, 1 H) 7,38 (d, J = 8 Hz, 2 H) 7,74 (d, J = 8 Hz, 2 H) 12,43 (s, 1 H).
Intermediário 14 ácido trans-2-(4-carbamoilofenilo)ciclopropanocarboxilico
168 0 Intermediário 13 (3,4 g, 18,16 mmol) foi dissolvido em tBuOH (90 mL) . Foi adicionado KOH moído (5,10 g, 90,81 mmol), a mistura reacional foi aquecida até 70°C durante a noite, arrefecida até à ta e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em água e lavado com EtOAc. A fase aq. foi acidificada até pH 4-5 com HC1 a 1 M. 0 precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para dar 3,06 g do composto do título (82%) como um sólido. O produto foi usado no próximo passo sem purificação adicional. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,42 (ddd, J = 8,50, 6, 35, 4, 69 Hz, 1 H) 1,55 - 1, 62 (m, 1 H) 1,91 (ddd, J = 8,50, 5,37, 4, 10
Hz, 1 H) 2,52 (ddd, J = 9,18, 6,25, 4,10 Hz, 1 H) 7,20 -7,26 (m, 2 H) 7,76 - 7,83 (m, 2 H) ; EM m/z 206,22 [M+H] + (EP+) .
Intermediário 15 4- (trans-2-(4-carbamoílofenilo)ciclopropanocarbonilo)-3-metilopiperazina-l-carboxilato de (R)-tert-butilo
O Intermediário 14 (450 mg, 2,19 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL) . Foi adicionado DIPEA (1,149 mL, 6,58 mmol), seguido de HBOT (444 mg, 3,29 mmol), CED (631 mg, 3,29 169 mmol) e o Intermediário 3 (527 mg, 2,63 mmol) . A mistura reacional foi agitada à ta durante 2 dias, concentrada sob pressão reduzida, redissolvida em EtOAc, lavada com HC1 a 1 M e NaHC03 sat., seca sobre MgSCU, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do titulo como um sólido. 0 produto em bruto foi usado no próximo passo sem purificação adicional. EM m/z 388,34 [M+H]+ (FIE).
Intermediário 16 4- (trans-2-(4-carbamoilofenilo)ciclopropanocarbonilo)-3-metilopiperazina-l-carboxilato de (S)-tert-butilo
0 Intermediário 14 (450 mg, 2,19 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL) . Foi adicionado DIPEA (1,149 mL, 6,58 mmol), seguido de HBOT (444 mg, 3,29 mmol), CED (631 mg, 3,29 mmol) e o Intermediário 6 (527 mg, 2,63 mmol) . A mistura reacional foi agitada à ta durante 2 dias, concentrada sob pressão reduzida, redissolvida em EtOAc, lavada com HC1 a 1 M e NaHC03 sat., seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como uma goma. O produto em bruto foi usado no próximo passo sem purificação adicional. EM m/z 388,31 [M+H]+ (FIE). 170
Intermediário 17 4-(trans-2-(4-carbamoílofenilo)ciclopropanocarbonilo)-3-etilopiperazina-l-carboxilato de (R)-tert-butilo
0 Intermediário 14 (300 mg, 1,46 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) . Foi adicionado DIPEA (0,766 mL, 4,39 mmol), seguido de HBOT (296 mg, 2,19 mmol), CED (420 mg, 2,19 mmol) e 3-etilopiperazina-l-carboxilato de (R)-tert-butilo (376 mg, 1,75 mmol) . A mistura foi agitada à ta durante 2 h, concentrada sob pressão reduzida, redissolvida em DCM, lavada com NaHCCb sat., seca sobre MgSCp, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 material em bruto foi purificado em purificado em CLAR UV preparativa usando o método de gradiente raso de pH alto e longo (Fase móvel: 30-50% B; A: H20 com NH4CO3 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 30 min) em XBridge Prep C18 OBD, 50 x 250 mm, 10 pm, coluna de fase reversa Waters, dando 470 mg do composto do titulo (80%) como um sólido cristalino branco. RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,72 (t, J = 7,42 Hz , 1 H) 0, 84 - 1,00 (m, 2 Η) 1 ,34 - 1,44 (m, 1 H) 1,46 (s , 9 H) 1, 50 - 1,80 (m, 3 H) 2, 24 - 2,58 (m, 2 H) 2 ,97 (s. la., 3 H) 3, 92 - 4 ,11 (m, 2,5 H) 4,11 - 4,27 (m, 0,5 H) 4,28 - 171 4,39 (m, 0,5 Η) 4,43 - 4,56 (m, 0,5 Η) 7,21 - 7,30 (m, 2 Η) 7,80 (d, J= 8,59 Hz, 2 H); EM m/z 402,33 [M+H]+ (FIE).
Intermediário 18 4- (trans-2-(4-carbamoílofenilo)ciclopropanocarbonilo)-3-etilopiperazina-l-carboxilato de (S)-tert-butilo
0 Intermediário 14 foi dissolvido em DMF (15 mL) . Foi adicionado DIPEA (0,766 mL, 4,39 mmol), seguido de HBOT (296 mg, 2,19 mmol), CED (420 mg, 2,19 mmol) e 3- etilopiperazina-l-carboxilato de (S)-tert-butilo (376 mg, 1,75 mmol) . A mistura foi agitada à ta durante 2 h, concentrada sob pressão reduzida, redissolvida em DCM, lavada com NaHC03 sat., seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado em purificado em CLAR UV preparativa usando o método de gradiente raso de pH alto e longo (Fase móvel: 30-50% B; A: H20 com NH4C03 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 30 min) em XBridge Prep C18 OBD, 50 x 250 mm, 10 ym, coluna de fase reversa Waters, dando 455 mg do composto do titulo (77%) como um sólido cristalino branco. RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0,72 (t, J = 7,42 Hz, 1 H) 0,82 - ,01 (m, 2 H) 1,34 - 1,42 (m, 1 H) 1,45 (s, 9 H) 1,50 - 1,79 (m, 3 H) 2,25 - 2,50 (m, 2 H) 2,73 - 3,20 (m, 3 H) 172 3, 91 - 4,11 (m, 2,5 H) 4,19 (s. la., 0,5 H) 4,33 (s. la. 0, 5 H) 4,50 (s. la., 0,5 H) 7,19 - 7, 34 (m, 2 H) 7,81 (d, = 8, 59 Hz, 2 H) ; : EM m/z 402,32 [M+H]+ (FIE) .
Intermediário 19 4- (trans-2-(4-carbamoílofenilo)ciclopropanocarbonilo)-3,3-dimetilopiperazina-l-carboxilato de tert-butilo
0 Intermediário 14 foi dissolvido em DMF (20 mL) . Foi adicionado DIPEA (1,021 mL, 5,85 mmol), seguido de HBOT (395 mg, 2,92 mmol), CED (561 mg, 2,92 mmol) e 3,3-dimetilopiperazina-l-carboxilato de tert-butilo (587 mg, 2,34 mmol). A mistura reacional foi agitada à ta durante a noite, concentrada sob pressão reduzida, redissolvida em DCM, lavada com HC1 a 1 M e NaHC03 sat, seca sobre MgSC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado em purificado em CLAR UV preparativa usando o método de gradiente raso de pH alto e longo (Fase móvel: 30-50% B; A: H20 com NH4CO3 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 30 min) em XBridge Prep Cl8 OBD, 50 x 250 mm, 10 ym, coluna de fase reversa Waters, dando 412 mg do composto do titulo (52,6%) como um sólido. 1H RMN 173 (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,22 - 1,35 (m, 1 Η) 1,38 - 1,55 (m, 9 Η) 1,71 (s. la., 1 H) 1,94 (s. la., 1 H) 2,47 (s. la., 1 H) 2,88 (s, 3 H) 2,96 (s, 3 H) 3,32 - 3,59 (m, 4 H) 3,65 - 3,85 (m, 2 H) 5,77 (s. la., 1 H) 6,16 (s. la., 1 H) 7,17 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,75 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) ; EM m/z 402,21 [M+H]+ (FIE) .
Intermediário 20 4- (trans-2-(R)-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida
O Intermediário 15 (849 mg, 2,19 mmol) foi dissolvido em DCM (10,0 mL) . Foi adicionado ATF (5,00 mL) e a mistura reacional agitada à ta durante 30 min. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para dar uma goma amarela. 0 material em bruto foi usado no próximo passo sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,33 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 1,37 - 1,52 (m, 3 H) 1,65 (s. la., 1 H) 2,26 - 2,39 (m, 1 H) 2,51 (s. la., 1 H) 3,11 (s. la., 1 H) 3,21 - 3,45 (m, 4 H) 7,27 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) 7,81 (d, J = 8,20 Hz, 2 H). 174
Intermediário 21 4- (trans-2-(S)-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida
0 Intermediário 16 (849 mg, 2,19 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) . Foi adicionado ATF (5,00 mL) e a mistura reacional agitada à ta durante 30 min. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para dar uma goma amarela. O material em bruto foi usado no próximo passo sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,28 - 1,37 (m, 3 H) 1,37 - 1,52 (m, 3 H) 1,65 (s. la., 1 H) 2,28 - 2,39 (m, 1 H) 2,51 (s. la., 1 H) 3,10 (s. la., 1 H) 3,38 (m, 4 H) 7,27 (d, J= 8,20 Hz, 2 H) 7,81 (d, J= 8,20 Hz, 2 H).
Intermediário 22 4- (trans-2-(R)-2-etilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida 175
0 Intermediário 17 (445 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) . Foi adicionado ATF (2,50 mL) e a mistura reacional agitada à ta durante 30 min. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para dar uma goma amarela. O material em bruto foi usado no próximo passo sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0, 68 - 0, 84 (m, 1,5 H) 0,85 - 1,05 (m, 3,5 H) 1,39 - 1,50 (m, 1,5 H) 1,66 -1,80 (m, 0,5 H) 2,26 - 2,50 (m, 2 H) 3,01 - 3,11 (m, 1 H) 3,32 - 3,43 (m, 4 H) 4,43 - 4,82 (m, 2 H) 7,21 - 7,31 (m, 2 H) 7,77 - 7,86 (m, 2 H) .
Intermediário 23 4- (trans-2-(S)-2-etilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida
176 0 Intermediário 18 (429 mg, 1,07 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) . Foi adicionado ATF (2,50 mL) e a mistura reacional agitada à ta durante 1 h. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para dar uma goma amarela. 0 material em bruto foi usado no próximo passo sem purificação. RMN (400 MHz, CD30D) δ ppm 0, 68 - 0, 85 (m, 1,5 Hz) 0,85 - 1, 09 (m, 3,5 Hz) 1,44 (ddd, J = 8,20, 6, 45, 4,49 Hz, 1,5 H) 1,67 - 1,81 (m, 0,5 H) 2,26 - 2,50 (m, 2 H) 3,01 - 3,15 (m, 1 H) 3,32 - 3,43 (m, 4 H) 4,45 - 4,84 (m, 2 H) 7,17 - 7,34 (m, 2 H) 7,81 (d, J= 8,59 Hz, 2 H) .
Intermediário 24 4- (trans-2-(2,2-dimetilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida
O Intermediário 19 (392 mg, 0,98 mmol) foi dissolvido em DCM (7 mL) . Foi adicionado ATF (3,50 mL) e a mistura reacional agitada à ta durante 30 min. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para dar uma goma amarela. O material em bruto foi usado no próximo passo sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,38 (ddd, J = 8,40, 6,25, 4,49 Hz, 1 H) 1,50 - 1,63 (m, 1 H) 2,21 - 2,28 (m, 1 H) 2,43 (ddd, J= 9, 08, 6, 15, 4,30 Hz, 1 H) 2,86 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 3,19 (s, 2 H) 3,37 (t, J= 5,66 Hz, 2 H) 177 3,90 (q, J= 5,47 Hz, 2 H) 7,26 (d, J= 8,20 Hz, 2 H) 7,80 (d, J= 8,20 Hz, 2 H); EM m/z 302,28 [M+H]+ (FIE).
Intermediário 25 3-(3-cianofenilo)acrilato de (E)-metilo
2-(dimetoxifosforilo)acetato de metilo (20,83 g, 114,39 mmol) foi dissolvido em THF (500 mL). Foi adicionado hidreto de sódio (4,58 g, 114,39 mmol) em pequenas porções. Foi adicionado 3-formilobenzonitrilo (10 g, 76,26 mmol) dissolvido em 50 mL de THF e a mistura reacional foi agitada à ta durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com heptano, lavada com H2O, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 sólido resultante foi triturado em heptano, filtrado, lavado com heptano e seco sob vácuo, dando 13,26 g do composto do título (93%) como um pó branco. 1R RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 3,83 (s, 3 H) 6,50 (d, J = 16,02 Hz, 1 H) 7,52 (t, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,61 - 7,84 (m, 4 H) .
Intermediário 26 2-(3-cianofenilo)ciclopropanocarboxilato de trans-metilo 178 Ο
Iodeto de trimetilosulfoxónio (4,23 g, 19,23 mmol) foi dissolvido em DMSO (160 mL). Foi adicionado tert-butóxido de potássio (2,158 g, 19,23 mmol) e a mistura foi aquecida até à completa dissolução. Foi adicionado o Intermediário 25 (3,0 g, 16,03 mmol) e a mistura reacional foi agitada 4 h à ta, concentrada sob pressão reduzida, diluida com EtOAc, lavada com H20, seco sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado em sílica gel por CLMP usando MeOH a 0-5% em DCM para proporcionar 0,771 g do composto do título (23,91%) como um sólido. RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,34 (ddd, J = 8,50, 6, 35, 4, 69 Hz, 1 H) 1, 63 - 1,72 (m, 1 H) 1,93 (ddd, J = 8,50, 5,37, 4, 10 Hz, 1 H) 2,56 (ddd, J = 9, 28, 6, 35, 4,30 Hz, 1 H) 3,74 (s, 3 H) 7,32 - 7,44 (m, 3 H) 7,48 -7,54 (m, 1 H); EM m/z 201,92 [M+H]+ (FIE).
Intermediário 27 ácido trans-2-(3-carbamoílofenilo)ciclopropanocarboxílico 179
Ο Ο Intermediário 26 (771 mg, 3,83 mmol) foi dissolvido em tBuOH (80 mL) . Foi adicionado KOH moido (1,075 g, 19,16 mmol) e a mistura reacional foi aquecida até 70°C durante a noite. Após arrefecimento até à ta, o sólido formado foi filtrado e dissolvido em H20. A fase aq. foi acidificada até pH 2-3 com HCl a 2 Μ. O precipitado formado foi filtrado e seco sob vácuo para proporcionar 481 mg do composto do titulo (61,2%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,43 (ddd, J = 8,40, 6, 45, 4, 69 Hz, 1 H) 1,52 - 1,62 (m, 1 H) 1,85 - 1, 95 (m, 1 H) 2,53 (ddd, J = 9,18, 6, 45, 4,30 Hz, 1 H) 7,31 - 7,44 (m, 2 H) 7,64 (t, J= 1,76 Hz, 1 H) 7,71 (ddd, J = 7,23, 1, 95, 1,76 Hz, 1 H) ; EM m/z 205,91 [M+H]+ (FIE).
Intermediário 28 4- (trans-2-(3-carbamoilofenilo)ciclopropanocarbonilo)-3-metilopiperazina-l-carboxilato de (R)-tert-butilo 180 180
Ο Ο Intermediário 27 (110 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) . Foi adicionado DIPEA (0,281 mL, 1,61 mmol), seguido de HBOT (109 mg, 0,80 mmol), CED (154 mg, 0,80 mmol) e o Intermediário 3 (129 mg, 0,64 mmol) . A mistura reacional foi agitada à ta durante a noite, concentrada sob pressão reduzida, redissolvida em EtOAc, lavada com HC1 a 1 M e NaHC03 sat., seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 137 mg do composto do titulo (66,2%) como um sólido gomoso cor de laranja. O produto em bruto foi usado no próximo passo sem purificação adicional. EM m/z 388,27 [M+H]+ (FIE).
Intermediário 29 4-(trans-2-(3-carbamoílofenilo)ciclopropanocarbonilo)-3-metilopiperazina-l-carboxilato de (S)-tert-butilo
181 0 Intermediário 27 (110 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) . Foi adicionado DIPEA (0,281 mL, 1,61 mmol), seguido de HBOT (109 mg, 0,80 mmol), CED (154 mg, 0,80 mmol) e o Intermediário 6 (129 mg, 0,64 mmol). A mistura reacional foi agitada à ta durante a noite, concentrada sob pressão reduzida, redissolvida em EtOAc, lavada com HC1 a 1 M e NaHC03 sat., seca sobre MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 133 mg do composto do titulo (64,1%) como um sólido gomoso cor de laranja. O produto em bruto foi usado no próximo passo sem purificação adicional. EM m/z 388,27 [M+H]+ (FIE).
Intermediário 30 3- (trans-2-(R)-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida
O O Intermediário 28 (135 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em DCM (2,5 mL) . Foi adicionado ATF (1,25 mL) e a mistura reacional agitada à ta durante 4,5 h. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para dar um sólido de goma laranja escuro. O material em bruto foi usado no próximo passo sem purificação. RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,23 -1,49 (m, 5 H) 1,61 (s. la., 1 H) 2,31 (dq, J= 8,74, 4,51 Hz, 1 H) 2,51 (s. la., 1 H) 2,86 (s, 1 H) 3,00 (s, 1 H) 182 3, 02 - 3,30 (m, 2 Η) 3,33 - 3,43 (m, 2 Η) 7,39 (d, J= 4,69 Hz, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,71 (t, J= 3,71 Hz, 1 H).
Intermediário 31 3- (trans-2-(S)-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida
O 0 Intermediário 29 (130 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em DCM (2,5 mL) . Foi adicionado ATF (1,25 mL) e a mistura reacional agitada à ta durante 4 h. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida para dar um sólido gomoso laranja escuro. O material em bruto foi usado no próximo passo sem purificação. XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,22 -1,52 (m, 5 H) 1,62 (s. la., 1 H) 2,25 - 2,36 (m, 1 H) 2,51 (s. la., 1 H) 2,86 (s, 1 H) 3,00 (s, 1 H) 3, 05 - 3,30 (m, 3 H) 3,34 - 3,44 (m, 1 H) 7,39 (d, J= 4,69 Hz, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7, 67 - 7,75 (m, 1 H) .
Intermediário 32 (R)-l-ciclobutilo-3-metilopiperazina x 2 HC1 183 183
Ε
X (R)-Boc-2-metilopiperazina (350 g, 1,71 moles, 98% p/p) , que está comercialmente disponível da Lanzhou Boc Chemical Co., foi dissolvida em EtOH (2,75 L) a tcamisa = 20°C. Foi adicionado ácido acético (1,37 L) em 1 porção seguido da adição de ciclobutanona (184 g, 2,57 moles). O vaso de carga foi enxaguado com EtOH (250 mL) e a solução amarela clara foi deixada a agitar a tcamisa = 20°C durante 1 h. Foi adicionado NaBH(0Ac) 3 (497 g, 2,48 moles, 95% p/p) em 20 porções ao longo da 90 min. EtOH (340 mL) foi usado para enxaguamento. A mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 h. Uma amostra foi analisada em CG usando coluna HP-5MS (comprimento de 25 m, Dl de 0,32 mm, Filme de 0,52 ym) com um método de gradiente (2 min a 60°C, seguido de 25°C/min durante 8 min depois 2 min a 260°C) . Temperatura de entrada frontal = 200°C usando He como gás e um detetor de temperatura = 300°C. Foi adicionado mais NaBH(OAc)3 (30 g, 0,14 moles) para completar a reação dentro de 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida até tcamisa = 0°C antes de extinção com NaOH a 5 M (5,5 L) . EtOH foi destilado sob vácuo a tcamisa = 55°C. A fase de H20 foi extraída com tolueno (5,5 L) a tcamisa = 20°C. A fase orgânica foi combinada com um segundo lote, começou com (R)-Boc-metilopiperazina (300 g, 1,47 moles, 98% p/p). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo a tcamisa = 50°C até aproximadamente 2 L. A solução de tolueno obtida com o intermediário pode ser armazenada a 5°C durante vários dias. A solução de tolueno foi diluída com 2- 184 propanol (2 L) a tcamiSa = 10°C, e foi adicionado HC1 em 2-propanol (1,06 L, 6,36 moles, 6 M) diluido em 2-propanol (2 L) durante 30 min. A solução reacional foi aquecida até tcamisa = 48°C. Foi adicionado HC1 em 2-propanol (2,12 L, 12,72 moles, 6 M) diluido em 2-propanol (2 L) ao longo de 2 h a tentrada + 46°C. A solução reacional foi mantida a tcamisa = 48°C durante 3 h adicionais antes de ser arrefecida até tcamisa = 0°C ao longo de 1 h. Foi adicionada uma mistura de semente (0,4 L de solução reacional com o Intermediário 32 (0,2 g, 0,89 moles)). A mistura reacional foi mantida a agitar a tcamisa = 0°C durante a noite e o produto foi filtrado. A secagem sob vácuo a 40°C deu o Intermediário 32 (620 g, 2,63 moles, 96,3% p/p), rendimento de 83%. 1H-RMN (DMSO-d6) : δ 12,46 (s, 1 H) , 10,13 (s, 2 H) , 3,35 - 3,74 (m, 6 H) , 3,09 (m, 1 H) , 2,92 (m, 1 H) , 2,39 (m, 2 H) , 2,16
(m, 2 H) , 1,72 (m, 2 H) , 1,32 (d, 3 H, J = 6,4 Hz); 13C-RMN (DMSO-de) : δ 58,50, 49, 62, 48,13, 44,30, 24,48, 24, 38, 15,25, 13,26.
Intermediário 33 (R)-1-(4-bromo-fenilo)-2-cloro-etanol
OH
Dimetilosulfida de borano (2,0 kg, 24,8 moles, 94% p/p) foi misturada em tolueno (8 L) a tcamisa = 20°C. Foi adicionada (R)-(+)-metilo-CBS-oxazaborolidina (2,6 kg, 2,74 moles, 1 M) como uma solução de tolueno. O vaso de carga foi enxaguado com tolueno (0,5 L) e a tcamisa foi definida a 45°C. 1-(bromo-fenilo)-2-cloro-etanona (7,84 kg, 33,6 moles), que está comercialmente disponível da Jiangyan 185
Keyan Fine Chemical Co. Ltd, foi dissolvida em 2-MeTHF (75 L) num frasco separado e quando a tentrada estava acima de 40°C no primeiro frasco, a solução de 2-MeTHF foi adicionada durante 3 h. Este último frasco foi enxaguado com 2-MeTHF (2 L) e adicionado à mistura reacional, a qual foi mantida a agitar a tcamiSa = 45°C durante 1 h. A análise de uma amostra em CLAR indicou uma conversão completa neste ponto usando o seguinte método de gradiente (fase móvel 20-95% B; A: CH3CN a 5% em H20 com ATF a 0,1%, B: CH3CN a 95% em H20 com ATF a 0,085%, duração de 10 min) em Chromolith Performance RP-18e, 4,6 x 100 mm. A mistura reacional foi arrefecida até tcamisa = 10°C antes de extinção lenta com
MeOH (36 L) . O primeiro litro de MeOH foi adicionado durante 30 min e o resto durante 30 min adicionais. O MeOH foi destilado sob vácuo a tcamisa = 50°C. A solução orgânica mantida foi arrefecida até tcamisa = 20°C, lavada com HC1 a 1 M em H20 (7 L de HC1 conc + 73 L de H20) e concentrada sob
vácuo a tcamiSa = 50 °C até aproximadamente 40 L. O
Intermediário 33 obtido numa solução de 2-MeTHF pode armazenado a 10°C durante 20 h ou usado diretamente no próximo passo sintético.
Intermediário 34 (R) -2- (4-bromo-fenilo)-oxirano
Aliquat® 175 (cloreto de amónia de tributilo e metilo) (1,12 kg, 4,75 moles) foi adicionado ao Intermediário 33 como uma solução de 2-MeTHF (33,6 moles, 40 L) a tcamiSa = 20°C. Foi adicionado NaOH (5,1 kg, 57,4 moles, 45% p/p) diluído em H20 (2 L) durante 20 min. A mistura reacional foi deixada a agitar a tcamisa = 20°C durante 2 h. A análise 186 de uma amostra em CLAR indicou uma conversão completa neste ponto usando o seguinte método de gradiente (fase móvel 20-95% B; A: CH3CN a 5% em H20 com ATF a 0,1%, B: CH3CN a 95% em H20 com ATF a 0,085%, duração de 10 min) em Chromolith Performance RP-18e, 4,6 x 100 mm. A fase aq. foi separada e a fase orgânica lavada com H20 (2 x 25 L). Foi adicionado 2-MeTHF (25 L) e a fase orgânica concentrada sob vácuo a tcamisa = 50°C até aproximadamente 30 L. O Intermediário 34 obtido numa solução de 2-MeTHF pode armazenado a 5°C durante 140 h ou usado diretamente no próximo passo sintético.
Intermediário 35 (primeiro método) ácido (IS,2S)-2-(4-bromo-fenilo)-ciclopropanocarboxilico
Fosfonoacetato de trietilo (10,5 L, 51,9 moles, 98% p/p) foi dissolvido em 2-MeTHF (14 L) a tcamiSa = -20°C. Foi adicionado litio de hexilo em hexano (21 L, 48,3 moles, 2,3 M) a uma taxa para manter tentrada abaixo de 0°C. 0 frasco de carga foi enxaguado com 2-MeTHF (3 L) e a solução reacional foi mantida a agitar a tcamisa = 10°C. O Intermediário 34 como uma solução de 2-MeTHF (33,6 moles, 30 L) foi adicionado durante 20 min. O frasco de carga foi enxaguado com 2-MeTHF (2 L) e a solução reacional foi mantida a agitar a tcamisa 65 °C durante pelo menos 16 h com as últimas 3 h a tcamisa II ΟΊ 0 O > análise de uma amostra em CLAR usando o seguinte método de gradiente (fase móvel 20-95% B; A: CH3CN a 5% em H20 com ATF a 0,1%, B: CH3CN a 95% em H20 com ATF a 0,085%, duração de 10 min) em Chromolith 187
Performance RP-18e, 4,6 x 100 mm indicou uma conversão completa no intermediário éster de etilo do ácido (1S, 25)-2-(4-bromo-fenilo)-ciclopropanocarboxílico. A solução reacional foi arrefecida até tGamiSa = 20°C. Foi adicionado NaOH (7,6 kg, 85,5 moles, 45% p/p) diluido em H20 (12 L) ao longo de 20 min. A solução reacional foi mantida a agitar a tcamisa = 60 °C durante pelo menos 2 h. A análise de uma amostra em CLAR indicou uma conversão completa neste ponto usando o seguinte método de gradiente (fase móvel 20-95% B; A: CH3CN a 5% em H20 com ATF a 0,1%, B: CH3CN a 95% em H20 com ATF a 0,085%, duração de 10 min) em Chromolith Performance RP-18e, 4,6 x 100 mm. A solução reacional foi arrefecida até tcamisa = 20°C, a fase aq. foi separada e a fase orgânica foi extraída com H20 (37 L) . As fases aq.
combinadas foram acidificadas até pH < 3,5 com H3PO4 (9 L, 131 moles, 85% p/p) diluído em H20 (12,5 L) . Somente 17 L do H3PC>4 (aq) diluído foram usados para alcançar o pH < 3,5. A fase aq. ácida foi extraída com 2-MeTHF (2 x 15 L) . As fases orgânicas combinadas incluindo enxaguamento com 2-MeTHF (2 L) foram concentradas sob vácuo a tcamiSa = 50°C até aproximadamente 11 L. A solução de 2-MeTHF foi diluída com EtOH (14,5 L) a tcamisa = 35°C e foi adicionada H20 (16 L) ao longo de 20 min. A solução reacional foi arrefecida até tcamisa = 28°C. Foi adicionada semente (16 g, 0, 066 moles) e a solução foi agitada durante 2 h a tcamisa = 28°C. A mistura reacional foi arrefecida até tcamisa = 0°C ao longo de 6 h e deixada a agitar durante pelo menos 1 h. Foi adicionada H20 adicional (8 L) durante 10 min e o produto foi filtrado e lavado com H20 fria (10 L). A secagem sob vácuo a 40°C deu 6,18 kg do Intermediário 35 (21,5 moles, 84% p/p), rendimento de 64% ao longo de quatro passos a partir de 7,84 kg de 1-(4-bromofenilo)-2-cloro-etanona (33,6 moles).
Recristalização do Intermediário 35: Dois lotes do
Intermediário 35 (6,18 + 7,04 kg) foram misturados em EtOH (52 L) e aquecidos a tcamisa = 70°C. Foi adicionada H20 (52 L) . A solução reacional foi arrefecida até tCamisa = 30°C ao longo de 2,5 h. Foi adicionada H20 (16 L) durante 20 min e a cristalização foi arrefecida até tcamisa = 20°C durante 3 h. O produto foi filtrado e lavado com uma mistura de H20 (8 L) e EtOH (2 L). A secagem sob vácuo a 40°C deu 10,0 kg do Intermediário 35 (41,5 moles, 88% p/p) , o qual foi redissolvido em tolueno (39 L) e isooctano (57 L) a tcamisa = 60°C. Foi obtida uma solução límpida. A solução reacional foi arrefecida até tcamisa = 45°C e deixada a agitar durante
1 h, depois arrefecida até tcamisa = 20°C ao longo de 2 h. O produto foi filtrado e lavado com uma mistura de tolueno (4 L) e isooctano (36 L) em duas porções. A secagem sob vácuo a 4 0°C deu 7,4 kg do Intermediário 35 (29, 8 moles, 97% p/p), rendimento de 44% ao longo de quatro passos a partir de 7,84 + 7,93 kg de 1-(4-bromo-fenilo)-2-cloro-etanona (67,5 moles). 1H-RMN (DMSO-d6) : δ 12,36 (s, 1 H) , 7,44 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,13 (d, 2 H, J = 8 Hz), 2,39 (m, 1 H) , 1,81 (m, 1 H) , 1,43 (m, 1 H) , 1,33 (m, 1 H) ; 13C-RMN (DMSO-d6) : δ 173, 76, 139, 88, 131,20, 128,24, 119, 14, 24,73, 24,31, 16, 78; CL-EM (EP) : m/z 239 (M-l (Br79) e 241 (M-l (Br81) ) . Tr = 5,03 min com o método analítico (fase móvel: 5-90% B; A: H20 com ácido fórmico a 0,1%, B: CH3CN, duração de 8,6 min) em Xbridge C18, 3,0 x 50 mm, tamanho de partícula de 2,5 ym.
Intermediário 35 (segundo método) ácido (IS,2S)-2-(4-bromo-fenilo)-ciclopropanocarboxílico 189
A uma solução agitada de ácido (trans)-2- (4-bromofenilo)ciclopropanocarboxílico (6,52 g, 27,04 mmol), o qual pode ser preparado de acordo com o processo estabelecido na página 82 da WO 2009/024823, em 400 mL de EtOH foi adicionada uma solução de (R)-( + )-1-(1- naftilo)etiloamina (4,63 g, 4,37 mL, 27,04 mmol) em 100 mL de EtOH seguida de 25 mL de H20. Isto foi agitado à ta durante cerca de 4 h. O sólido foi recolhido por filtração e lavado com 40 mL de Et0H/H20 frio (20/1) para proporcionar 3,18 g de sal como um sólido branco (recuperação de 58%) equivalente a 1,86 g de ácido livre. Isto foi absorvido em NaOH a 2 N e extraído 5 vezes com EtOAc. A fase aq. foi colocada num evaporador rotativo para remover o EtOAc restante. A solução límpida resultante foi transferida para um frasco erlenmayer, arrefecida num banho de gelo, e foi adicionado HC1 conc. gota a gota enquanto se agitava a pH 4. O sólido resultante foi recolhido por filtração proporcionando 1,63 g do Intermediário 35. O produto foi analisado em CFS quiral (deteção por UV) usando método isocrático (fase móvel: MeOH a 25% com EADM a 0,1%, C02 supercrítico) em Chiral Pak AD-H, 10 x 250 mm, tamanho de partícula 5 pm, dando uma pureza enantiomérica de > 95%, Tr 3,88 min (isómero 1) e 4,79 min (isómero 2). RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,37 (ddd, J = 8,20, 6, 64, 4, 69 Hz, 1 H) , 1,67 (ddd, J = 9, 28, 5, 08, 4,79 Hz, 1 H) , 1,87 (ddd, J = 8,50, 4, 69, 4,39 Hz, 1 H) , 2,48 - 2, 63 (m, 1 H) , 6,87 - 7,06 (m, 2 H) , 7,37 - 7,46 (m, 2 H) . 190
Intermediário 36 ácido (IS,2S)-2- (4-ciano-fenilo)-ciclopropanocarboxílico
O Intermediário 35 (primeiro método) (3,7 kg, 14,9 moles, 97% p/p) e pó de zinco (98% +, < 10 ym) (99 g, 1,51 moles) foram misturadas com DMF (13,5 L) e a pasta foi agitada a tcamisa = 20°C. A mistura foi inertizada e deixada com pressão de N2 de 0,1-0,2 bar. Foi adicionado bis(tri-t-butilofosfina)-paládio (0) (27,5 g, 0,054 moles) à pasta, e o vaso foi inertizado e deixado com pressão de N2 de 0, ΙΟ, 2 bar. A mistura foi aquecida até toamisa = 45°C, foi adicionado Zn(CN)2 (1,0 kg, 8,52 moles) à suspensão numa porção, e o sistema foi inertizado e deixado com pressão de N2 de 0,1-0,2 bar (N.B. Os sais de cianeto são altamente tóxicos) . A mistura resultante foi aquecida até tcamisa = 75°C e agitada durante pelo menos 2 h. A análise de uma amostra em CLAR indicou uma conversão completa neste ponto usando o seguinte método de gradiente (fase móvel 20-95% B; A: CH3CN a 5% em H20 com ATF a 0,1%, B: CH3CN a 95% em H20 com ATF a 0,085%, duração de 8 min) em Chromolith
Performance RP-18e, 4,6 x 100 mm. A mistura reacional foi arrefecida até tcamiSa = 20°C. Foi adicionada sílica
funcionalizada por tiol (Silicycle, SiliaBOnd Thiol) (1,07 kg, 28% p/p) e o vaso foi inertizado. A mistura reacional foi agitada durante pelo menos 36 h a tcamisa = 20°C. O removedor foi filtrado através de um filtro com carvão vegetal ativados ou equivalente (filtro de mortalha). 0 frasco e o sistema de filtro foram lavados com 2-MeTHF (53 L) . O filtrado e as lavagens foram combinados e agitados a 191 tcamisa = 5°C. Resultou um líquido amarelo-pálido. Foi adicionado NaCl (3,5 kg) em H20 (16,4 L) durante 15 min a uma tal taxa que a temperatura interior permaneceu abaixo de 15°C. A mistura reacional resultante foi aquecida até tcamisa = 45°C e a fase aq. foi separada. A fase orgânica foi lavada com NaHS04 x H20 em H20 (2 x (2,87 kg + 16,4 L) ) e
NaCl em H20 (3,5 kg + 16,4 L) . A fase orgânica foi arrefecida até tcamisa = 10°C e foi adicionado NaOH (1,54 kg, 19,3 moles, 50% p/p) diluído em H20 (41 L) durante 45 min. A mistura reacional resultante foi aquecida até tcamisa = 30°C e a fase orgânica foi separada. A fase aq. foi agitada a tCamisa = 20°C e o pH ajustado a 6,5 com H3P04 (0, 90 kg, 7,81 moles, 85% p/p) diluído em H20 (5,3 L) a uma taxa que manteve a temperatura interior abaixo de 25°C. 2-MeTHF e H20 foram destilados sob vácuo até um volume 85-90% do volume antes da destilação, aproximadamente 8 L. A mistura reacional foi arrefecida até tcamisa = 0°C e continuou a carga de H3P04 (1,17 kg, 10,1 moles, 85% p/p) diluído em H20 (8,2 L) até pH = 4. A pasta foi deixada a agitar durante a noite a tcamisa = 10°C. 0 produto foi filtrado, lavado com H20 (2 x 4 L) . A secagem sob vácuo a O 0 O deu o Intermediário 36 (2,24 kg, 11, 2 moles, 93,2% p/p), rendimento de 75%. 1H-RMN (DMSO- -d6) : : δ 12,45 (s, 1 H) , 7,72 (d, 2 H, J = 8 Hz) , 7,37 (d, 2 H, J = 8 Hz), 2,50 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H) , 1,50 (m, 1 Η) , 1 ,42 (m, 1 H) ; 13c-rmn (DMSO- d6): δ 173,51, 146, 68, 132,27, 126, 93, 118, 97, 108,85, 25, 16, 25, 04, 17,44; CL-EM (EP) : m/z 186 (M-l). Tr = 3,63 min com o método analítico (fase móvel: 5-90% B; A: H20 com ácido fórmico a 0,1%, B: CH3CN, duração de 8,6 min) em Xbridge C18, 3,0 x 50 mm, tamanho de partícula de 2,5 ym. 192
Intermediário 37 ácido (IS,2S)-2-(4-carbamoílo-fenilo)- ciclopropanocarboxílico
0 Intermediário 36 (4,46 kg, 22,0 moles, 92,5% p/p) foi misturado em H20 (40 L) a tcamisa = 30°C. Foi adicionado NaOH (2,25 kg, 28,1 moles, 50% p/p) diluído em H20 (6 L) a uma tal taxa que a tentrada permaneceu abaixo de 35°C. O vaso de carga foi enxaguado com H20 (1 L). Se o pH não fosse ^ 12, mais NaOH foi carregado na mesma concentração como previamente. Foi adicionado hidrogénio de peróxido (4,89 kg, 50,3 moles, 35% p/p) a uma taxa para manter a tentrada abaixo de 35°C. O vaso de carga foi enxaguado com H20 (1 L) e a pasta reacional foi deixada a agitar durante 0,5-1,0 h. A análise de uma amostra em CLAR indicou uma conversão completa neste ponto usando o seguinte método de gradiente (fase móvel 20-95% B; A: CH3CN a 5% em H20 com ATF a 0,1%, B: CH3CN a 95% em H20 com ATF a 0,085%, duração de 8 min) em Chromolith Performance RP-18e, 4,6 x 100 mm. A mistura reacional foi arrefecida até tcamisa = 0°C e deixada a agitar durante pelo menos 0,5 h quando a temperatura foi alcançada. O sal de sódio do Intermediário 37 foi filtrado e lavado com H20 fria (2 x 7 L) . O sólido foi lavado no filtro com NaHSCq x H20 (2,76 kg, 20,0 moles) diluído em H20 (35 L) . A pasta foi mantida a agitar a tcamiSa = 0°C durante
1 h. Se o pH não fosse < 3,7, ele foi ajustado com NaHSCq x H20 em H20. O produto foi filtrado, lavado com H20 fria (3 x 14 L) . A secagem sob vácuo a 40°C deu o Intermediário 37 (4,0 kg, 18,2 moles, 93,4% p/p), rendimento de 83%. 1H-RMN 193 (DMSO-d6) : δ 12,40 (s, 1 Η), 7,94 (s, 1 Η), 7,79 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,32 (s, 1 H), 7,23 (d, 2 H, J = 8 Hz), 2,44 (m, 1 H), 1,88 (m, 1 H) , 1,47 (m, 1 H) , 1,39 (m, 1 H) ; 13C-RMN (DMSO-d6) : δ 173, 83, 167,67, 143, 94, 132,17, 127, 68, 125,73, 25,21, 24,67, 17,11; CL-EM (EP): m/z 206 (M+l). Tr = 2,13 min com o método analítico (fase móvel: 5-90% B; A: H2O com ácido fórmico a 0,1%, B: CH3CN, duração de 8,6 min) em Xbridge C18, 3,0 x 50 mm, tamanho de partícula de 2,5 ym.
Intermediário 38 ((15,2S)-2-(4-bromofenilo)ciclopropilo)((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazin-l-ilo)metanona
A uma solução do Intermediário 35 (segundo método) (5,87 g, 24,34 mmol) em DMF (120 mL) a 0°C foi adicionada N,N-diisopropiloetiloamina (21,20 mL, 121,72 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (4,93 g, 36,52 mmol), hidrocloreto de N-(3-dimetiloaminopropilo)-Ν'-etilocarbodiimida (7 g, 36,52 mmol) seguidas do Intermediário 32 (5,53 g, 24,34 mmol). A reação foi agitada durante 15 h depois a reação foi concentrada e o resíduo absorvido em EtOAc e lavado com uma solução saturada de NaHCC>3. A fase aq. foi extraída duas vezes com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com 194 salmoura, secos sobre MgS04, filtrados e concentrados. 0 óleo resultante foi purificado por cromatografia de fase normal usando um gradiente de EtOAc/Heptano 20 a 100% numa coluna Redisep de 120 g usando um instrumento ISCO Companion proporcionando o Intermediário 38 (8,50 g, 93%) como vidro límpido, o qual solidificou lentamente em repouso. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,27 (s. la., 3 H) 1,38 (s. la., 1 H) 1,48 - 1, 38 (m, 1 H) 1, 64 - 1,77 (m, 3 H) 1,77 - 1,87 (m, 1 H) 1,87 - 1, 99 (m, 2 H) 1,98 - 2,09 (m, 2 H) 2,14 - 2,22 (m, 1 H) 2,34 (s. la., 1 H) 2,63 -
2,76 (m, 2 H) 2,85 (dddd, J= 11,43, 3,61, 1,95, 1,76 Hz, 1 H) 2,90 - 3,01 (m, 1 H) 3,40 (s. la., 1 H) 4,03 (d, J = 11,33 Hz, 1 H) 4,31 (d, J = 11,72 Hz, 1 H) 4,39 (s. la., 1 H) 4,64 (s. la., 1 H) 7,09 (d, J= 8,20 Hz, 2 H) 7,41 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) . O produto foi analisado em CLAR EM analítica usando o método de gradiente de pH alto (fase móvel: 5-95% B; A: H20 com NH4C03 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 2,25 min) em X-Bridge Prep C18, 2,1 x 30 mm, tamanho de partícula de 5 ym. EM m/z 277,31 [M+H]+ (FIE), Tr 2,10 min.
Intermediário 39 4- ( (15,25)-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzonitrilo
195 A uma solução do Intermediário 38 (8,5 g, 22,53 mmol) em NMP (100 mL) enquanto borbulhava Ar foi adicionado Zinco (0,737 g, 11,26 mmol), cianeto de Zinco (1,984 g, 16,90 mmol) e dicloro[1,1'-bis(di-t-butilofosfino)ferroceno]paládio (II) (0,335 g, 0,45 mmol). Isto foi aquecido a 100°C durante 20 h. Algum material de partida estava ainda presente, portanto o aquecimento foi continuado durante 24 h adicionais. A reação foi arrefecida e concentrada sob vac. alto. 0 material foi absorvido em EtOAc e filtrado através de celite. 0 filtrado foi concentrado, dividido em duas porções de igual peso, em que cada porção foi purificada numa coluna de silica gel de 120 g com um gradiente de EtOAc/heptano 50-100% proporcionando o Intermediário 39 (6,10 g, 84%) . 0 produto foi analisado em CLAR EM analítica usando o método de gradiente de pH alto (fase móvel: 5-95% B; A: H2O com NH4CO3 a 10 mM e NH4OH a 0,375% v/v, B: CH3CN, duração de 2,25 min) em X-Bridge Prep Cl8, 2,1 x 30 mm, tamanho de partícula de 5 pm. EM m/z 324,39 [M+H]+ (FIE), Tr 1,76 min.
Lisboa, 18 de Junho de 2013

Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula I, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis da fórmula I ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas:
em que: R1 é arilo, heteroarilo, alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3, alquilo-Ci-C6-hidroxi, alquilo-Ci-C6-C (=0) -NR11R12, -S (=0) 2NR11R12, heterociclo, ciano, haloalquilo, -C (=0) NR11R12, alcoxi, ou halogéneo; R2 é alquilo-Ci-C6 ou cicloalquilo-C3-C6; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são cada um independentemente selecionados de H e alquilo-Ci-C3; e R11 e R12 são cada um independentemente selecionados de H, alquilo-Ci-C6, alquilo-Ci-C3-alcoxi-Ci-C3, heterocicloalquilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, heterocicloalquilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N, -(alquilo-Ci-C3)-(heteroarilo com 5 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , -(alquilo-Ci-C3)- 2 (heteroarilo com 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de 0 e N) , haloalquilo, ou R11, R12 e o N ao qual eles estão anexados reúnem-se para formar um heterocicloalquilo selecionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, e piperazinilo, em que o referido heterocicloalquilo está opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte selecionado de alquilo-Ci-C3 e alquilo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C3; e contanto que i) pelo menos um de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 é um alquilo-Ci-C3; ii) a fórmula I não é
quando R1 é um qrupo -C (=0) NRnR12 meta-anexado ao fenilo, R1 é isopropilo, e R11 e R12 são H; e iii) a fórmula I não está na confiquração cis no ciclopropano. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do referido composto ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas, em que R1 é -C (=0) NRnR12. 3
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do referido composto ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas, em que R11 e R12 são H.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 1-3, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do referido composto ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas, em que R2 é cicloalquilo-C3-C6.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 1-4, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do referido composto ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas, em que R2 é ciclobutilo.
6. Um composto de acordo com a reivindicação 1-5, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do referido composto ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas, em que R5 é H.
7. Um composto de acordo com a reivindicação 1-5, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do referido composto ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas, em que R5 é alquilo-Ci-C3.
8. Um composto de acordo com a reivindicação 1-5 e 7, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do referido composto ou 4 seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas, em que R1 2 é metilo ou etilo.
9. Um composto de acordo com a reivindicação 1-8, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do referido composto ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas, em que R3 é H ou metilo.
10. Um composto de acordo com a reivindicação 1-9, ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do referido composto ou seus enantiómeros ou diastereómeros, ou suas misturas, em que R4, R5, R6, e R7 são cada um independentemente selecionados de H.
11. Um composto de acordo com as reivindicações 1-10 selecionado de 1 (trans-2- ( (R)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 2 4- (trans-2- ( (R)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 3 4-(trans-2-((R)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 4 4- (trans-2- ( (S)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura 5 diastereomérica; 6 4- (trans-2- ( (S)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 7 4- (trans-2- ( (S)-4-isopropilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 5 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 4- (trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4- (trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2-((S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-etilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-etilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-etilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 4- (trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-2-etilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4- (trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4- (trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4- (trans-2- ( (S)4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 6 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 4-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 4- (trans-2- (4-ciclobutilo-2,2-dimetilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura enantiomérica; 4- (trans-2- (4-ciclobutilo-3,3-dimetilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura enantiomérica; 4- (trans-2- (4-ciclobutilo-3,3-dimetilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, enantiómero 1; 4- (trans-2- (4-ciclobutilo-3,3-dimetilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, enantiómero 2; 3-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 3-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 3-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 3- (trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 3- (trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 1; 3-(trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-2-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, isómero 2; 3- (trans-2- ( (S)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l- carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; 4- { (IS, 2S) -2- [ ( (R) -4-ciclobutilo-2-metilopiperazin-1-ilo)carbonilo]-ciclopropilo}-benzamida; e 7 3-(trans-2-((R)-4-ciclobutilo-3-metilopiperazina-l-carbonilo)ciclopropilo)benzamida, mistura diastereomérica; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou suas misturas.
12. Uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 e um transportador e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
13. Pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 para uso como um medicamento. 14. 0 uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 no fabrico de um medicamento para a terapia de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia, narcolepsia, obesidade, desordem por défice de atenção e hiperatividade, dor, e doença de Alzheimer.
15. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1-11 para uso no tratamento de pelo menos uma desordem selecionada de défice cognitivo na esquizofrenia, narcolepsia, obesidade, desordem por défice de atenção e hiperatividade, dor, e doença de Alzheimer. Lisboa, 18 de Junho de 2013
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