KR20110126628A - 히스타민 ｈ3 수용체를 표적으로 하는 시클로프로필 아미드 유도체 - Google Patents

히스타민 ｈ3 수용체를 표적으로 하는 시클로프로필 아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20110126628A
KR20110126628A KR1020117019311A KR20117019311A KR20110126628A KR 20110126628 A KR20110126628 A KR 20110126628A KR 1020117019311 A KR1020117019311 A KR 1020117019311A KR 20117019311 A KR20117019311 A KR 20117019311A KR 20110126628 A KR20110126628 A KR 20110126628A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
cyclopropyl
benzamide
carbonyl
trans
Prior art date
Application number
KR1020117019311A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 그리핀
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42631518&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20110126628(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20110126628A publication Critical patent/KR20110126628A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms

Abstract

본원에는 하나 이상의 시클로프로필 아미드 유도체, 본원에 개시된 하나 이상의 시클로프로필 아미드 유도체를 포함하는 하나 이상의 제약 조성물, 및 하나 이상의 히스타민 H3 수용체 관련 상태를 치료하기 위한 본원에 개시된 하나 이상의 시클로프로필 아미드 유도체의 하나 이상의 사용 방법이 개시되어 있다.

Description

히스타민 Ｈ3 수용체를 표적으로 하는 시클로프로필 아미드 유도체 {CYCLOPROPYL AMIDE DERIVATIVES TARGETING THE HISTAMINE H3 RECEPTOR}
본원에는 하나 이상의 시클로프로필 아미드 유도체, 본원에 개시된 하나 이상의 시클로프로필 아미드 유도체를 포함하는 하나 이상의 제약 조성물, 및 하나 이상의 히스타민 H3 수용체-관련 상태를 치료하기 위한 본원에 개시된 하나 이상의 시클로프로필 아미드 유도체의 하나 이상의 사용 방법이 개시되어 있다.
히스타민 H3 수용체는 신약 개발에 있어서 현재 관심의 대상이 되고 있다. 상기 H3 수용체는 중추 및 말초 신경계 둘다, 피부, 및 기관, 예컨대 폐, 장, 아마도 비장 및 위장관과 같은 기관에 위치하는 시냅스전 자가수용체이다. 최근의 증거는 상기 H3 수용체가 시험관내 및 생체내에서 내인성의 구성적 활성을 가짐을 시사한다 (즉, 상기 수용체는 효능제 없이도 활성임). 역효능제로서 작용하는 화합물은 이러한 활성을 억제할 수 있다. 히스타민 H3 수용체는 히스타민뿐만 아니라, 예를 들어 세로토닌 및 아세틸콜린과 같은 다른 신경전달물질의 방출을 조절하는 것으로 입증되었다. 히스타민 H3 수용체 길항제 또는 역효능제와 같은 일부 히스타민 H3 리간드는 뇌에서 신경전달물질의 방출을 증가시킬 수 있는 반면, 히스타민 H3 수용체 효능제와 같은 다른 히스타민 H3 리간드는 히스타민의 생합성 및 신경전달물질의 방출을 억제할 수 있다. 이는 히스타민 H3 수용체 효능제, 역효능제 및 길항제가 신경 활성을 매개할 수 있음을 시사한다. 결과적으로, 히스타민 H3 수용체를 표적으로 하는 새로운 치료제를 개발하기 위한 노력이 시도되고 있다.
본원에는 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 I 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물이 기재되어 있다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
단,
i) R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중에서 하나 이상은 C1-C3알킬이고;
ii) R1은 페닐에 메타-부착된 -C(=O)NR11R12 기이고, R2는 이소프로필이고, R11 및 R12는 H인 경우, 화학식 I은
Figure pct00002
이 아니고;
iii) 화학식 I은 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
본원에는 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 화학식 I 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물이 기재되어 있다.
본원에는 또한 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 하나 이상의 장애의 요법을 위한 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 화학식 I 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도가 기재되어 있다.
본원에는 추가로 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 하나 이상의 장애의 요법을 위한 약제의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 화학식 I 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도가 기재되어 있다.
본원에는 또한 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 화학식 I 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물 및 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 기재되어 있다.
본원에는 추가로 치료 유효량의 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 화학식 I 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 상기 장애의 치료 방법이 기재되어 있다.
본원에는 추가로 치료 유효량의 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 화학식 I 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 히스타민 H3 수용체 조절이 유익한 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 히스타민 H3 수용체 조절이 유익한 장애의 치료 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽어감에 따라 당업자들에 의해 보다 쉽게 이해될 수 있다. 명료성의 이유로 상기 및 하기의 개별적 실시양태의 문맥으로 기재된 본 발명의 특정한 특징은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지된다. 반대로, 간결성의 이유로 단일 실시양태의 문맥으로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 조합되어 그의 하위조합을 형성할 수 있다.
본원에서 달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 단수형으로 제시된 지시는 또한 복수형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 부정관사 ("a" 및 "an")는 1개, 또는 1개 이상을 나타낼 수 있다.
본원에서 예시로서 확인된 실시양태는 예시적인 것이지 이로써 제한하고자 함은 아니다.
달리 언급하지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 만족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 간주된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참고로 도입된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
본 발명을 설명하는데 사용되는 용어의 정의는 하기에 기재된다. 달리 언급하지 않는 한, 기 또는 용어에 대해 제공된 처음의 정의가 상기 기 또는 용어가 개별적으로 또는 또다른 기의 부분으로 사용되는 각각의 경우에 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
단독으로 또는 접두사로 사용되는 용어 "Cm-Cn" 또는 "Cm-Cn 기"는 m개 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C1-C4알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 나타낸다.
용어 "알킬" 및 "알크"는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알칸 (탄화수소) 라디칼을 나타낸다. 예시적인 "알킬" 및 "알크" 기로는 예를 들어, 메틸; 에틸; 프로필; 이소프로필; 1-메틸프로필; n-부틸; t-부틸; 이소부틸; 펜틸; 헥실; 이소헥실; 헵틸; 4,4-디메틸펜틸; 디에틸펜틸; 옥틸; 2,2,4-트리메틸펜틸; 노닐; 데실; 운데실; 및 도데실이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "탄화수소"는 탄소 및 수소 원자만을 포함하는 화학 구조를 나타낸다.
용어 "탄화수소 라디칼"은 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 수소가 그로부터 제거된 탄화수소를 나타낸다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소 고리를 나타낸다. 예시적인 아릴기로는 예를 들어, 페닐; 펜-1-일-2-일; 펜-1-일-3-일; 펜-1-일-4-일; 펜-1-일-5-일; 펜-1-일-6-일; 나프탈레닐; 나프탈렌-1-일-2-일; 나프탈렌-1-일-3-일; 나프탈렌-1-일-4-일; 나프탈렌-1-일-5-일; 나프탈렌-1-일-6-일; 나프탈렌-1-일-7-일; 나프탈렌-1-일-8-일; 나프탈렌-2-일-3-일; 나프탈렌-2-일-4-일; 나프탈렌-2-일-5-일; 나프탈렌-2-일-6-일; 나프탈렌-2-일-7-일; 나프탈렌-2-일-8-일; 나프탈렌-3-일-4-일; 나프탈렌-3-일-5-일; 나프탈렌-3-일-6-일; 나프탈렌-3-일-7-일; 나프탈렌-3-일-8-일; 나프탈렌-4-일-5-일; 나프탈렌-4-일-6-일; 나프탈렌-4-일-7-일; 나프탈렌-4-일-8-일; 나프탈렌-5-일-6-일; 나프탈렌-5-일-7-일; 나프탈렌-5-일-8-일; 나프탈렌-6-일-7-일; 나프탈렌-6-일-8-일; 나프탈렌-7-일-8-일; 바이페닐; 바이페닐-2-일; 바이페닐-3-일; 바이페닐-4-일; 바이페닐-5-일; 바이페닐-6-일; 및 디페닐이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 2개의 방향족 고리가 존재하는 경우, 아릴 기의 방향족 고리들은 하나의 지점에서 결합될 수 있거나 (예를 들어, 바이페닐) 또는 융합될 수 있다 (예를 들어, 나프탈레닐). 예를 들어, 펜-1-일-2-일, 나프탈렌-1-일-6-일 및 바이페닐-3-일에서와 같이 특정 부착 지점이 언급되지 않는 한, 이러한 아릴 기는 임의의 이용가능한 부착 지점에서 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 다른 잔기에 결합할 수 있는 것으로 의도된다.
용어 "헤테로아릴"은 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 탄소 원자-함유 고리에 O, N 및 S로부터 선택된 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 헤테로원자를 갖는 방향족 시클릭 기, 예컨대, 5원 또는 6원의 모노시클릭 고리계를 나타낸다. 탄소 원자-함유 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자(들)을 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 이용가능한 부착 지점에서 또다른 잔기에 부착될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴 기로는 예를 들어, 피라졸릴; 피라졸-1-일; 피라졸-2-일; 피라졸-3-일; 피라졸-4-일; 피라졸-5-일; 피라졸릴릴; 피라졸-1-일-2-일; 피라졸-1-일-3-일; 피라졸-1-일-4-일; 피라졸-1-일-5-일; 피라졸-2-일-3-일; 피라졸-2-일-4-일; 피라졸-2-일-5-일; 피라졸-3-일-4-일; 피라졸-3-일-5-일; 피라졸-4-일-5-일; 이미다졸릴; 이미다졸-1-일; 이미다졸-2-일; 이미다졸-3-일; 이미다졸-4-일; 이미다졸-5-일; 이미다졸릴릴; 이미다졸-1-일-2-일; 이미다졸-1-일-3-일; 이미다졸-1-일-4-일; 이미다졸-1-일-5-일; 이미다졸-2-일-3-일; 이미다졸-2-일-4-일; 이미다졸-2-일-5-일; 이미다졸-3-일-4-일; 이미다졸-3-일-5-일; 이미다졸-4-일-5-일; 트리아졸릴; 트리아졸-1-일; 트리아졸-2-일; 트리아졸-3-일; 트리아졸-4-일; 트리아졸-5-일; 트리아졸릴릴; 트리아졸-1-일-2-일; 트리아졸-1-일-3-일; 트리아졸-1-일-4-일; 트리아졸-1-일-5-일; 트리아졸-2-일-3-일; 트리아졸-2-일-4-일; 트리아졸-2-일-5-일; 트리아졸-3-일-4-일; 트리아졸-3-일-5-일; 트리아졸-4-일-5-일; 옥사졸릴; 옥사졸-2-일; 옥사졸-3-일; 옥사졸-4-일; 옥사졸-5-일; 옥사졸릴릴; 옥사졸-2-일-3-일; 옥사졸-2-일-4-일; 옥사졸-2-일-5-일; 옥사졸-3-일-4-일; 옥사졸-3-일-5-일; 옥사졸-4-일-5-일; 푸릴; 푸르-2-일; 푸르-3-일; 푸르-4-일; 푸르-5-일; 푸릴릴; 푸르-2-일-3-일; 푸르-2-일-4-일; 푸르-2-일-5-일; 푸르-3-일-4-일; 푸르-3-일-5-일; 푸르-4-일-5-일; 티아졸릴; 티아졸-1-일; 티아졸-2-일; 티아졸-3-일; 티아졸-4-일; 티아졸-5-일; 티아졸릴릴; 티아졸-1-일-2-일; 티아졸-1-일-3-일; 티아졸-1-일-4-일; 티아졸-1-일-5-일; 티아졸-2-일-3-일; 티아졸-2-일-4-일; 티아졸-2-일-5-일; 티아졸-3-일-4-일; 티아졸-3-일-5-일; 티아졸-4-일-5-일; 이속사졸릴; 이속사졸-2-일; 이속사졸-3-일; 이속사졸-4-일; 이속사졸-5-일; 이속사졸-2-일-3-일; 이속사졸-2-일-4-일; 이속사졸-2-일-5-일; 이속사졸-3-일-4-일; 이속사졸-3-일-5-일; 이속사졸-4-일-5-일; 피리딜; 피리드-1-일; 피리드-2-일; 피리드-3-일; 피리드-4-일; 피리드-5-일; 피리드-6-일; 피리딜릴; 피리드-1-일-2-일; 피리드-1-일-3-일; 피리드-1-일-4-일; 피리드-1-일-5-일; 피리드-1-일-6-일; 피리드-2-일-3-일; 피리드-2-일-4-일; 피리드-2-일-5-일; 피리드-2-일-6-일; 피리드-3-일-4-일; 피리드-3-일-5-일; 피리드-3-일-6-일; 피리드-4-일-5-일; 피리드-4-일-6-일; 피리드-5-일-6-일; 피리다지닐; 피리다진-1-일; 피리다진-2-일; 피리다진-3-일; 피리다진-4-일; 피리다진-5-일; 피리다진-6-일; 피리다지닐릴; 피리다진-1-일-2-일; 피리다진-1-일-3-일; 피리다진-1-일-4-일; 피리다진-1-일-5-일; 피리다진-1-일-6-일; 피리다진-2-일-3-일; 피리다진-2-일-4-일; 피리다진-2-일-5-일; 피리다진-2-일-6-일; 피리다진-3-일-4-일; 피리다진-3-일-5-일; 피리다진-3-일-6-일; 피리다진-4-일-5-일; 피리다진-4-일-6-일; 피리다진-5-일-6-일; 피리미디닐; 피리미딘-1-일; 피리미딘-2-일; 피리미딘-3-일; 피리미딘-4-일; 피리미딘-5-일; 피리미딘-6-일; 피리미디닐릴; 피리미딘-1-일-2-일; 피리미딘-1-일-3-일; 피리미딘-1-일-4-일; 피리미딘-1-일-5-일; 피리미딘-1-일-6-일; 피리미딘-2-일-3-일; 피리미딘-2-일-4-일; 피리미딘-2-일-5-일; 피리미딘-2-일-6-일; 피리미딘-3-일-4-일; 피리미딘-3-일-5-일; 피리미딘-3-일-6-일; 피리미딘-4-일-5-일; 피리미딘-4-일-6-일; 피리미딘-5-일-6-일; 피라지닐; 피라진-1-일; 피라진-2-일; 피라진-3-일; 피라진-4-일; 피라진-5-일; 피라진-6-일; 피라지닐릴; 피라진-1-일-2-일; 피라진-1-일-3-일; 피라진-1-일-4-일; 피라진-1-일-5-일; 피라진-1-일-6-일; 피라진-2-일-3-일; 피라진-2-일-4-일; 피라진-2-일-5-일; 피라진-2-일-6-일; 피라진-3-일-4-일; 피라진-3-일-5-일; 피라진-3-일-6-일; 피라진-4-일-5-일; 피라진-4-일-6-일; 피라진-5-일-6-일; 트리아지닐; 트리아진-1-일; 트리아진-2-일; 트리아진-3-일; 트리아진-4-일; 트리아진-5-일; 트리아진-6-일; 트리아지닐릴; 트리아진-1-일-2-일; 트리아진-1-일-3-일; 트리아진-1-일-4-일; 트리아진-1-일-5-일; 트리아진-1-일-6-일; 트리아진-2-일-3-일; 트리아진-2-일-4-일; 트리아진-2-일-5-일; 트리아진-2-일-6-일; 트리아진-3-일-4-일; 트리아진-3-일-5-일; 트리아진-3-일-6-일; 트리아진-4-일-5-일; 트리아진-4-일-6-일; 및 트리아진-5-일-6-일이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, 피리드-2-일, 피리다진-3-일에서와 같이 특정 부착 지점에 언급되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴 기는 임의의 이용가능한 부착 지점에 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 다른 잔기에 결합할 수 있는 것으로 의도된다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소를 함유하는, 완전 포화 또는 부분 불포화된 시클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 예시적인 시클로알킬로는 예를 들어, 시클로프로필; 시클로프로필릴; 시클로프로프-1-일-2-일; 시클로부틸; 시클로부틸릴; 시클로부트-1-일-2-일; 시클로부트-1-일-3-일; 시클로펜틸; 시클로펜틸릴; 시클로펜트-1-일-2-일; 시클로펜트-1-일-3-일; 시클로헥실; 시클로헥실릴; 시클로헥스-1-일-2-일; 시클로헥스-1-일-3-일; 시클로헥스-1-일-4-일; 시클로헵틸; 시클로헵틸릴; 시클로헵트-1-일-2-일; 시클로헵트-1-일-3-일; 시클로헵트-1-일-4-일; 시클로옥틸; 시클로옥트-1-일-2-일; 시클로옥트-1-일-3-일; 시클로옥트-1-일-4-일; 시클로옥트-1-일-5-일; 시클로부테닐; 시클로부텐-1-일; 시클로부텐-2-일; 시클로부텐-3-일; 시클로부텐-4-일; 시클로부테닐릴; 시클로부텐-1-일-2-일; 시클로부텐-1-일-3-일; 시클로부텐-1-일-4-일; 시클로부텐-2-일-3-일; 시클로부텐-2-일-4-일; 시클로부텐-3-일-4-일; 시클로펜테닐; 시클로펜텐-1-일; 시클로펜텐-2-일; 시클로펜텐-3-일; 시클로펜텐-4-일; 시클로펜텐-5-일; 시클로펜테닐릴; 시클로펜텐-1-일-2-일; 시클로펜텐-1-일-3-일; 시클로펜텐-1-일-4-일; 시클로펜텐-1-일-5-일; 시클로펜텐-2-일-3-일; 시클로펜텐-2-일-4-일; 시클로펜텐-2-일-5-일; 시클로펜텐-3-일-4-일; 시클로펜텐-3-일-5-일; 시클로펜텐-4-일-5-일; 시클로헥세닐; 시클로헥센-1-일; 시클로헥센-2-일; 시클로헥센-3-일; 시클로헥센-4-일; 시클로헥센-5-일; 시클로헥센-6-일; 시클로헥세닐릴; 시클로헥센-1-일-2-일; 시클로헥센-1-일-3-일; 시클로헥센-1-일-4-일; 시클로헥센-1-일-5-일; 시클로헥센-1-일-6-일; 시클로헥센-2-일-3-일; 시클로헥센-2-일-4-일; 시클로헥센-2-일-5-일; 시클로헥센-2-일-6-일; 시클로헥센-3-일-4-일; 시클로헥센-3-일-5-일; 시클로헥센-3-일-6-일; 시클로헥센-4-일-5-일; 시클로헥센-4-일-6-일; 및 시클로헥센-5-일-6-일이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 시클로알킬 고리는 카르보닐기 (C=O)로 대체된 탄소 고리 원자를 가질 수 있다. 예를 들어 시클로헥센-3-일-6-일, 시클로프로프-1-일-2-일 및 시클로부텐-4-일에서와 같이 특정 부착 지점을 언급하지 않는 한, 이러한 시클로알킬 기는 임의의 이용가능한 부착 지점에서 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 다른 잔기에 결합할 수 있는 것으로 의도된다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환된 완전 포화 또는 불포화된 방향족 또는 비-방향족 시클릭 기, 예를 들어, 4원 내지 7원의 모노시클릭 고리계를 나타낸다. 헤테로사이클은 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 N 및 S 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클은 고리의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로사이클/헤테로시클릭의 예로는 예를 들어, 피롤리디닐; 피롤리디닐릴; 피롤릴; 피롤릴릴; 인돌릴; 인돌릴릴; 피라졸릴; 피라졸릴릴; 옥세타닐; 옥세타닐릴; 피라졸리닐; 피라졸리닐릴; 이미다졸릴; 이미다졸릴릴; 이미다졸리닐; 이미다졸리닐릴; 이미다졸리디닐; 이미다졸리디닐릴; 옥사졸릴; 옥사졸릴릴; 옥사졸리디닐; 옥사졸리디닐릴; 이속사졸리닐; 이속사졸리닐릴; 이속사졸릴; 이속사졸릴릴; 티아졸릴; 티아졸릴릴; 티아디아졸릴; 티아디아졸릴릴; 티아졸리디닐; 티아졸리디닐릴; 이소티아졸릴; 이소티아졸릴릴; 이소티아졸리디닐; 이소티아졸리디닐릴; 푸릴; 푸릴릴; 테트라히드로푸릴; 테트라히드로푸릴릴; 티에닐; 티에닐릴; 옥사디아졸릴; 옥사디아졸릴릴; 피페리디닐; 피페리디닐릴; 피페라지닐; 피페라지닐릴; 2-옥소피페라지닐; 2-옥소피페라지닐릴; 2-옥소피페리디닐; 2-옥소피페리디닐릴; 호모피페라지닐; 호모피페라지닐릴; 2-옥소호모피페라지닐; 2-옥소호모피페라지닐릴; 2-옥소피롤리디닐; 2-옥소피롤리디닐릴; 2-옥사제피닐; 2-옥사제피닐릴; 아제피닐; 아제피닐릴; 4-피페리디닐; 4-피페리디닐릴; 피리딜; 피리딜릴; N-옥소-피리딜; N-옥소-피리딜릴; 피라지닐; 피라지닐릴; 피리미디닐; 피리미디닐릴; 피리다지닐; 피리다지닐릴; 테트라히드로피라닐; 테트라히드로피라닐릴; 모르폴리닐; 모르폴리닐릴; 티아모르폴리닐; 티아모르폴리닐릴; 1,3-디옥솔라닐; 1,3-디옥솔라닐릴; 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐; 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐릴; 디옥사닐; 디옥사닐릴; 이소티아졸리디닐; 이소티아졸리디닐릴; 티에타닐; 티에타닐릴; 티이라닐; 티이라닐릴; 트리아지닐; 트리아지닐릴; 트리아졸릴; 및 트리아졸릴릴이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 고리 탄소 (및 임의의 결합된 수소 원자)가 독립적으로 O 및 N으로부터 선택된 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 헤테로원자로 대체된, 포화 또는 불포화된 시클로알킬을 나타낸다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 1개의 할로겐 또는 다수개의 할로겐에 결합된 C1-C3알킬을 나타낸다. 다수개의 할로겐을 함유하는 예시적인 할로알킬로는 예를 들어, -CHCl2, -CH2-CHF2 및 -CF3이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로 사용되는 용어 "알콕시"는 화학식 -ORa (여기서, Ra는 탄화수소 라디칼로부터 선택됨)의 라디칼을 나타낸다. 예시적인 알콕시로는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
용어 "시아노"는 CN을 나타낸다.
어구 "임의로 치환된"은 임의의 이용가능하고 치환가능한 위치에서 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 치환기로 치환된 기, 구조 또는 분자, 및 치환되지 않은 기, 구조 또는 분자를 나타낸다.
어구 "화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입] 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물"은 화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]의 유리 염기, 화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]의 유리 염기의 거울상이성질체, 화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]의 유리 염기의 부분입체이성질체, 화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]의 제약상 허용되는 염, 화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]의 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염, 화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]의 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 및/또는 상기 중 임의의 것의 혼합물을 나타낸다. "[본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]"이라고 상기 언급한, 삽입된 화학식 번호는 본원에 기재된 화학식 번호로부터 선택되고, 한번 선택된 것은 각각의 괄호에 삽입되고, 그에 따라 제공되는 어구 및 설명에 걸쳐 일관성을 갖는다. 예를 들면, 화학식 I이 괄호에 삽입하도록 선택되는 경우, 어구는 "화학식 [I]의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 [I] 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물"을 나타내고, 그에 따라 제공되는 설명은 "화학식 [I]의 유리 염기, 화학식 [I]의 유리 염기의 거울상이성질체, 화학식 [I]의 유리 염기의 부분입체이성질체, 화학식 [I]의 제약상 허용되는 염, 화학식 [I]의 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염, 화학식 [I]의 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 및/또는 상기 중 임의의 것의 혼합물을 나타낸다"를 나타낸다.
어구 "화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 또는 화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입] 또는 그의 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물"은 화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]의 유리 염기, 화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]의 유리 염기의 거울상이성질체, 화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]의 제약상 허용되는 염, 화학식 [본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]의 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염, 및/또는 상기 중 임의의 것의 혼합물을 나타낸다. "[본원에 기재된 특정 화학식과 관련하여 사용된 화학식 번호 삽입]"이라고 상기 언급한, 삽입된 화학식 번호는 본원에 기재된 화학식 번호로부터 선택되고, 한번 선택된 것은 각각의 괄호에 삽입되고, 그에 따라 제공되는 어구 및 설명에 걸쳐 일관성을 갖는다. 예를 들면, 화학식 I이 괄호에 삽입하도록 선택되는 경우, 어구는 "화학식 [I]의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 또는 화학식 [I] 또는 그의 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물"을 나타내고, 그에 따라 제공되는 설명은 "화학식 [I]의 유리 염기, 화학식 [I]의 유리 염기의 거울상이성질체, 화학식 [I]의 제약상 허용되는 염, 화학식 [I]의 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염, 및/또는 상기 중 임의의 것의 혼합물을 나타낸다"를 나타낸다.
한 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 I 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중에서 하나 이상은 C1-C3알킬이고;
ii) R1은 페닐에 메타-부착된 -C(=O)NR11R12 기이고, R2는 이소프로필이고, R11 및 R12는 H인 경우, 화학식 I은
Figure pct00004
이 아니고;
iii) 화학식 I은 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 Ia 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 Ia>
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중에서 하나 이상은 C1-C3알킬이고;
ii) 화학식 Ia는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 Ib 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 Ib>
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중에서 하나 이상은 C1-C3알킬이고;
ii) R1은 -C(=O)NR11R12이고, R2는 이소프로필이고, R11 및 R12는 H인 경우, 화학식 Ib는
Figure pct00007
이 아니고;
iii) 화학식 Ib는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 II 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 II>
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중에서 하나 이상은 C1-C3알킬이고;
ii) R1은 -C(=O)NR11R12이고, R2는 이소프로필이고, R11 및 R12는 H인 경우, 화학식 II는
Figure pct00009
이 아니다.
또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 IIa 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 IIa>
Figure pct00010
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중에서 하나 이상은 C1-C3알킬이다.
더욱 이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 IIb의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 IIb 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 IIb>
Figure pct00011
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중에서 하나 이상은 C1-C3알킬이고;
ii) R1은 -C(=O)NR11R12이고, R2는 이소프로필이고, R11 및 R12는 H인 경우, 화학식 IIb는
Figure pct00012
이 아니다.
더욱 이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 III 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 III>
Figure pct00013
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중에서 하나 이상은 C1-C3알킬이고;
ii) R1은 -C(=O)NR11R12이고, R2는 이소프로필이고, R11 및 R12는 H인 경우, 화학식 III은
Figure pct00014
이 아니다.
더욱 이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 IIIa 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 IIIa>
Figure pct00015
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중에서 하나 이상은 C1-C3알킬이다.
더욱 이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 IIIb의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 IIIb 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 IIIb>
Figure pct00016
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중에서 하나 이상은 C1-C3알킬이고;
ii) R1은 -C(=O)NR11R12이고, R2는 이소프로필이고, R11 및 R12는 H인 경우, 화학식 IIIb는
Figure pct00017
이 아니다.
이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 IV 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 IV>
Figure pct00018
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) 화학식 IV는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
더욱 이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 IVa 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 IVa>
Figure pct00019
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) 화학식 IVa는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
더욱 이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 IVb의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 IVb 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 IVb>
Figure pct00020
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) 화학식 IVb는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 V>
Figure pct00021
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 Va의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 Va>
Figure pct00022
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 Vb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 Vb>
Figure pct00023
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 VI 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 VI>
Figure pct00024
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) 화학식 VI는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
더욱 이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 VIa의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 VIa 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 VIa>
Figure pct00025
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) 화학식 VIa는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
더욱 이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 하기 화학식 VIb의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 VIb 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 VIb>
Figure pct00026
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) 화학식 VIb는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 VII>
Figure pct00027
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 VIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 VIIa>
Figure pct00028
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
더욱 이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 VIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 VIIb>
Figure pct00029
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 VIII>
Figure pct00030
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
더욱 이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 VIIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 VIIIa>
Figure pct00031
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
더욱 이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 VIIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물:
<화학식 VIIIb>
Figure pct00032
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
더욱 이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 IX>
Figure pct00033
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 IXa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 IXa>
Figure pct00034
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 IXb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 IXb>
Figure pct00035
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 X의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 X 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 X>
Figure pct00036
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) 화학식 X는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
더욱 이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 Xa의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 Xa 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 Xa>
Figure pct00037
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) 화학식 Xa는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
더욱 이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 Xb의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 Xb 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 Xb>
Figure pct00038
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) 화학식 Xb는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XI>
Figure pct00039
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XIa>
Figure pct00040
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XIb>
Figure pct00041
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XII의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 XII 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XII>
Figure pct00042
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) 화학식 XII는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XIIa의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 XIIa 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XIIa>
Figure pct00043
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) 화학식 XIIa는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
더욱 이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XIIb의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 XIIb 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XIIb>
Figure pct00044
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
단,
i) 화학식 XIIb는 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XIII의 화합물, 또는 그 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XIII>
Figure pct00045
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XIIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XIIIa>
Figure pct00046
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
더욱 이외의 또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 XIIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XIIIb>
Figure pct00047
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XIV>
Figure pct00048
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
더욱 이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XIVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XIVa>
Figure pct00049
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
더욱 이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XIVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XIVb>
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
더욱 이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XV>
Figure pct00051
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 또다른 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XVa>
Figure pct00052
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
이외의 추가의 측면에서, 본 발명의 개시는 화학식 XVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 제공한다:
<화학식 XVb>
Figure pct00053
상기 식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R4는 C1-C3알킬이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -C1-C3알킬-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
또다른 실시양태에서, R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이다.
더욱 이외의 또다른 실시양태에서, R1은 -C(=O)NR11R12이다.
이외의 또다른 실시양태에서, R2는 C1-C6알킬이다.
이외의 또다른 실시양태에서, R2는 C3-C6시클로알킬이다.
추가의 실시양태에서, R2는 C1-C3알킬이다.
이외의 또다른 실시양태에서, R2는 이소프로필 또는 시클로부틸이다.
이외의 추가의 실시양태에서, R3은 H 또는 메틸이다.
더욱 이외의 추가의 실시양태에서, R3은 H이다.
이외의 추가의 실시양태에서, R3은 메틸이다.
이외의 추가의 실시양태에서, R4는 H 또는 메틸이다.
더욱 이외의 추가의 실시양태에서, R4는 H이다.
더욱 이외의 추가의 실시양태에서, R4는 메틸이다.
더욱 이외의 추가의 실시양태에서, R5는 H, 메틸, 또는 에틸이다.
이외의 추가의 실시양태에서, R5는 H이다.
더욱 이외의 추가의 실시양태에서, R5는 메틸이다.
더욱 이외의 추가의 실시양태에서, R5는 에틸이다.
더욱 이외의 또다른 실시양태에서, R6은 H 또는 메틸이다.
더욱 이외의 추가의 실시양태에서, R6은 H이다.
이외의 또다른 실시양태에서, R6은 메틸이다.
이외의 또다른 실시양태에서, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H이다.
더욱 이외의 추가의 실시양태는
4-(트랜스-2-((R)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물; 4-(트랜스-2-((R)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-(트랜스-2-((R)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2; 4-(트랜스-2-((S)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물; 4-(트랜스-2-((S)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-(트랜스-2-((S)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2; 4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물; 4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2; 4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물; 4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2; 4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물; 4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2; 4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물; 4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물; 4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2; 4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물; 4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2; 4-(트랜스-2-(4-시클로부틸-2,2-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 거울상이성질체 혼합물; 4-(트랜스-2-(4-시클로부틸-3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 거울상이성질체 혼합물; 4-(트랜스-2-(4-시클로부틸-3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 거울상이성질체 1; 4-(트랜스-2-(4-시클로부틸-3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 거울상이성질체 2; 3-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물; 3-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 3-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2; 3-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물; 3-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 3-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2; 3-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물; 4-{(1S, 2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드; 및 3-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는
4-(트랜스-2-((R)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-(트랜스-2-((S)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-((트랜스)-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-((트랜스)-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-((트랜스)-2-((S)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-((트랜스)-2-((R)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-(트랜스-2-(4-시클로부틸-3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 거울상이성질체 1; 3-((트랜스)-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-{(1S, 2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드; 및 3-((트랜스)-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 1) 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태(로서 단리되고), 및/또는 2) 라세미 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 본원에 기재된 화학식의 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는 예를 들어, 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성, 또는 하기 기재된 절차에 근거한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화된, 예를 들어 수화된 형태, 및 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 추가로, 본 발명은 본원에 하기 언급되는 활성을 보유하는, 본원에 기재된 화학식의 화합물의 모든 그러한 용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 기재된 화학식의 화합물은 또한 염을 형성할 수 있다. 이에 따라, 본원에 기재된 화학식의 화합물이 본원에서 언급되는 경우, 이 용어는 달리 제시되지 않는 한 그의 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물은 제약상 허용되는 염을 형성한다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식의 화합물은 예를 들어, 본원에 기재된 화학식의 화합물을 단리하고/단리하거나 정제하는 데 사용될 수 있는 염을 형성한다.
일반적으로, 본원에 기재된 화학식에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업계에 공지된 표준 절차를 사용하여 수득될 수 있다. 이러한 표준 절차로는 예를 들어, 충분히 염기성인 화합물, 예컨대 알킬 아민을 적합한 산, 예컨대 HCl 또는 아세트산과 반응시켜 생리학상 허용되는 음이온을 제공하는 것이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 적합하게 산성인 양성자, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 갖는 본원에 기재된 화학식에 따른 화합물을 수성 매질 중에서 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드 또는 알콕시드 (예컨대, 에톡시드 또는 메톡시드), 또는 적합하게 염기성인 유기 아민 (예컨대, 콜린 또는 메글루민)으로 처리한 후에 통상적인 정제 기술에 의해 상응하는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘) 염을 제조하는 것이 가능할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식에 따른 화합물은 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 특히, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 산 부가염으로 전환될 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 화학식의 화합물은 하기 반응식 및 당업자의 일반적 지식 및/또는 하기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에 의해 용이하게 제조된다. 조합 기술은 예를 들어, 중간체가 이 기술에 대해 적합한 기를 보유하는 화합물의 제조에서 사용될 수 있다.
용어 "아미노-보호기"는 아미노 기가 부착된 분자 상의 다른 곳에서 일어나는 반응에 아미노 기가 참여하지 않도록 아미노 기에 부착할 수 있는 당업계에서 인지되는 잔기를 나타낸다. 허용되는 아미노-보호기로는 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, John Wiley & Sons, 1981]에 기재된 아미노-보호기가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 아미노-보호기는 예를 들어, 우레탄계 보호기 (이는 카르바메이트 보호기라고도 지칭됨)일 수 있고, 이들로는 예를 들어, 아릴알킬옥시카르보닐기, 예컨대, 벤질옥시카르보닐; 및 알콕시카르보닐기, 예컨대, 메톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 통상적으로는, 아미노-보호기는 tert-부톡시카르보닐이다.
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
본 발명의 개시의 또다른 측면은 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 상기 화학식 또는 그의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 히스타민 H3 수용체 조절이 유익한 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 히스타민 H3 수용체 조절이 유익한 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물을 사용하여, 히스타민 H3 수용체와의 상호작용이 유익한 광범위한 상태 또는 장애를 치료할 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 예를 들어, 중추 신경계, 말초 신경계, 심혈관계, 심폐계, 위장관계 또는 내분비계 질환의 치료에 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 히스타민 H3 수용체를 조절한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절하다", "조절한다", "조절하는" 또는 "조절"은 예를 들어, 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 활성화 (예를 들어, 효능제 활성) 또는 억제 (예를 들어, 길항제 및 역효능제 활성)를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 역효능제이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 길항제이다.
또다른 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 길항제이다.
이외의 또다른 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 길항제이다.
또다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 히스타민 H3 수용체 기능 조절이 유익한 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 히스타민 H3 수용체 기능 조절이 유익한 장애의 치료 방법을 제공한다.
이외의 또다른 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 자가면역 장애의 치료에 유용할 수 있다. 예시적인 자가면역 장애로는 예를 들어, 관절염, 피부 이식편, 장기 이식 및 유사한 수술의 필요성, 콜라겐 질환, 각종 알레르기, 종양 및 바이러스가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 정신의학 장애의 치료에 유용할 수 있다. 예시적인 정신의학 장애로는 예를 들어, 정신병 장애(들) 및 정신분열증 장애(들), 예컨대 정신분열정동 장애(들), 편집장애(들), 단기 정신병 장애(들), 공유 정신병 장애(들), 및 일반적인 의학적 상태로 인한 정신병 장애(들); 치매 및 다른 인지 장애(들); 불안 장애(들), 예컨대 광장공포증을 수반하지 않는 공황장애(들), 광장공포증을 수반한 공황장애(들), 공황장애(들)의 병력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 장애(들), 스트레스-관련 장애(들), 외상후 스트레스 장애(들), 급성 스트레스 장애(들), 범불안 장애(들), 및 일반적인 의학적 상태로 인한 범불안 장애(들); 기분 장애(들), 예컨대 a) 우울 장애(들) (예를 들어, 주요 우울 장애(들) 및 기분저하 장애(들)을 포함하나 이들로 한정되지는 않음), b) 양극성 우울증 및/또는 양극성 조증, 예컨대 양극성 I (조병성, 우울성 또는 혼재성 에피소드를 갖는 것을 포함하나 이들로 한정되지는 않음) 및 양극성 II, c) 순환성 장애(들) 및 d) 일반적인 의학적 상태로 인한 기분 장애(들); 수면 장애(들), 예컨대 기면증; 일반적으로 영아기, 소아기 또는 청소년기에서 최초 진단되는 장애(들) (예를 들어, 정신 지체, 다운 증후군, 학습 장애(들), 운동 능력 장애(들), 의사소통 장애(들), 전반적 발달 장애(들), 주의력 결핍 및 파탄 행동 장애(들), 영아기 또는 초기 소아기의 섭식 및 섭식 장애(들), 틱(Tic) 장애(들) 및 배설 장애(들)을 포함하나 이들로 한정되지는 않음); 물질-관련 장애(들) (예를 들어, 물질 의존, 물질 남용, 물질 중독, 물질 금단, 알코올-관련 장애(들), 암페타민 (또는 암페타민성)-관련 장애(들), 카페인-관련 장애(들), 칸나비스-관련 장애(들), 코카인-관련 장애(들), 환각제-관련 장애(들), 흡입제-관련 장애(들), 니코틴-관련 장애(들), 오피오드-관련 장애(들), 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘성)-관련 장애(들), 및 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-관련 장애(들)을 포함하나 이들로 한정되지는 않음); 주의력-결핍 및 파탄 행동 장애(들); 섭식 장애(들), 예컨대 비만; 인격 장애(들) (예를 들어, 강박 인격 장애(들)을 포함하나 이들로 한정되지는 않음); 충동-조절 장애(들); 틱 장애 (예를 들어, 뚜렛 장애, 만성 운동성 또는 음성 틱 장애, 및 일과성 틱 장애를 포함하나 이들로 한정되지는 않음)가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
상기 정신의학 장애 중 하나 이상은 예를 들어, 문헌 [American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000]에 규정되어 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 i) 비만 또는 과다체중 (예를 들어, 체중 감량 촉진 및 체중 감량 유지), 섭식 장애 (예를 들어, 폭식증, 거식증, 대식증 및 강박증) 및/또는 욕구(craving) (약물, 담배, 알코올, 임의의 식욕을 돋구는 다량영양소 또는 비필수 식료품에 대한 욕구)의 치료; ii) 체중 증가 (예를 들어, 약물처치-유도되거나 또는 금연의 결과로서)의 예방; 및/또는 iii) 식욕 및/또는 포만감의 조절에 유용할 수 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 식욕 및 체중을 감소시키고/거나 체중 감소를 유지하고 반동을 저지함으로써 비만의 치료에 적합할 수 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 약물처치-유도된 체중 증가, 예를 들어, 항정신병성 (신경이완성) 치료제(들)에 의해 유발되는 체중 증가; 및/또는 금연과 관련된 체중 증가의 예방 또는 역전에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 신경변성 장애의 치료에 유용할 수 있다. 예시적인 신경변성 장애로는 예를 들어, 알츠하이머병 (AD); 치매 (예를 들어, 알츠하이머병 (AD), 다운 증후군, 혈관성 치매, 파킨슨병 (PD), 뇌염후 파킨슨증, 루이소체를 갖는 치매, HIV 치매, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 운동성 뉴론 질환 (MND), 전측두엽성 치매 파킨슨 유형 (FTDP), 진행성 핵상 마비 (PSP), 픽병, 니이만-픽병, 피질 기저핵 변성, 외상성 뇌 손상 (TBI), 권투선수 치매, 크로이츠펠트-야콥병 및 프리온 질환을 포함하나 이들로 한정되지는 않음); 정신분열증에서의 인지 결함 (CDS); 경증 인지 손상 (MCI); 연령-관련 기억력 손상 (AAMI); 연령-관련 인지 저하 (ARCD); 치매가 아닌 인지 손상 (CIND); 다발성 경화증; 파킨슨병 (PD); 뇌염후 파킨슨증; 헌팅톤병; 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 운동성 뉴론 질환 (MND); 다발신경계 위축증 (MSA); 피질 기저핵 변성; 진행성 핵상 부전마비; 귈레인-바레 증후군 (GBS); 및 만성 염증성 탈수초성 폴리신경병증 (CIDP)이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 기재된 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 예를 들어, 다발성 경화증 (MS) (예를 들어, 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS), 2차 진행성 다발성 경화증 (SPMS) 및 1차 진행성 다발성 경화증 (PPMS)을 포함하나 이들로 한정되지는 않음); 파킨슨병; 다발신경계 위축증 (MSA); 피질 기저핵 변성; 진행성 핵상 부전마비; 귈레인-바레 증후군 (GBS); 및 만성 염증성 탈수초성 폴리신경병증 (CIDP)을 포함하나 이들로 한정되지는 않는 하나 이상의 신경염증성 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 주의력 결핍 및 파탄 행동 장애의 치료에 유용할 수 있다. 예시적인 주의력 결핍 및 파탄 행동 장애로는 예를 들어, 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 정동 장애가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 통증; 급성 및 만성 통증 장애 (예를 들어, 만연한 통증, 국소 통증, 통각 통증, 염증성 통증, 중추성 통증, 중추 및 말초 신경병 통증, 중추 및 말초 신경원성 통증, 중추 및 말초 신경통, 요통, 수술후 통증, 내장 통증 및 골반 통증을 포함하나 이들로 한정되지는 않음); 이질통; 무감각 통증; 작열통; 이상감각; 섬유조직염; 통각과민; 감각과민; 통각항진; 허혈성 통증; 좌골 통증; 방광염 (간질성 방광염을 포함하나 이들로 한정되지는 않음)과 관련된 통증; 다발성 경화증과 관련된 통증; 관절염과 관련된 통증; 골관절염과 관련된 통증; 류마티스 관절염과 관련된 통증; 및 암과 관련된 통증의 치료에 유용할 수 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 자가면역 장애, 정신의학 장애, 비만 장애, 섭식 장애, 욕구 장애, 신경변성 장애, 신경염증성 장애, 주의력 결핍 및 파탄 행동 장애, 및/또는 상기 기재된 통증 장애 치료용 약제 제조에 사용될 수 있다.
예를 들면, 한 실시양태에서 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 하나 이상의 자가면역 장애, 정신의학 장애, 비만 장애, 섭식 장애, 욕구 장애, 신경변성 장애, 신경염증성 장애, 주의력 결핍 및 파탄 행동 장애, 및/또는 상기 기재된 통증 장애 치료용 약제 제조에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 비만, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애 치료용 약제 제조에 사용될 수 있다.
예를 들면, 한 실시양태에서 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물은 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 비만, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애 치료용 약제 제조에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
예를 들면, 한 실시양태는 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료를 위한 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 제공한다.
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물은 정신분열증에서의 인지 결함 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
예를 들면, 한 실시양태는 정신분열증에서의 인지 결함 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료를 위한 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 제공한다.
또다른 측면은 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물을 자가면역성 장애, 정신의학 장애, 비만 장애, 섭식 장애, 욕구 장애, 신경변성 장애, 신경염증성 장애, 주의력 결핍 및 파탄 행동 장애 및/또는 통증 장애 중 하나 이상의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 자가면역성 장애, 정신의학 장애, 비만 장애, 섭식 장애, 욕구 장애, 신경변성 장애, 신경염증성 장애, 주의력 결핍 및 파탄 행동 장애 및/또는 통증 장애 중 하나 이상의 치료 방법을 제공한다.
예를 들면, 한 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 자가면역성 장애, 정신의학 장애, 비만 장애, 섭식 장애, 욕구 장애, 신경변성 장애, 신경염증성 장애, 주의력 결핍 및 파탄 행동 장애 및/또는 통증 장애 중 하나 이상의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 자가면역성 장애, 정신의학 장애, 비만 장애, 섭식 장애, 욕구 장애, 신경변성 장애, 신경염증성 장애, 주의력 결핍 및 파탄 행동 장애 및/또는 통증 장애 중 하나 이상의 치료 방법을 제공한다.
이외의 또다른 측면은 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물을 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
예를 들면, 한 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
이외의 또다른 측면은 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물을 정신분열증에서의 인지 결함의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 정신분열증에서의 인지 결함의 치료 방법을 제공한다.
예를 들면, 한 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 정신분열증에서의 인지 결함의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 정신분열증에서의 인지 결함의 치료 방법을 제공한다.
이외의 또다른 측면은 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물을 비만의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 비만의 치료 방법을 제공한다.
예를 들면, 한 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 비만의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 비만의 치료 방법을 제공한다.
이외의 또다른 측면은 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물을 기면증의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 기면증의 치료 방법을 제공한다.
예를 들면, 한 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 기면증의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 기면증의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면은 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물을 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다.
예를 들면, 한 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면은 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물을 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 방법을 제공한다.
예를 들면, 한 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 측면은 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물을 통증 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 통증 장애의 치료 방법을 제공한다.
예를 들면, 한 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 통증 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 통증 장애의 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 온혈 동물은, 예를 들어, 인간 및 가축, 예를 들어, 개, 고양이 및 말을 비롯한 포유동물 종이지만 이들로 한정되지 않는다.
추가 실시양태에서, 온혈 동물은 인간이다.
또다른 측면은 요법에서의 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다.
예를 들면, 한 실시양태는 요법에서의 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다.
더욱 이외의 추가의 실시양태에서, 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "요법"은 달리 구체적으로 제시되지 않는 한 "예방"을 또한 포함한다.
이외의 또다른 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 화합물, 또는 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 하기로부터 선택되는 1종 이상의 다른 제약 활성 화합물과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
(i) 항우울제, 예를 들어, 아고멜라틴, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 이프사피론, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타제핀, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 라멜테온, 레복세틴, 로발조탄, 셀레길린, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(ii) 항정신병제, 예를 들어, 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디벤자딘, 디발프로엑스, 드로페리돌, 플루페나진, 할로페리돌, 일로페리돈, 록사핀, 메소리다진, 몰린돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 퀘티아핀, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조테핀, 지프라시돈, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(iii) 항불안제, 예를 들어, 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀 및 바르비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 수리클론, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(iv) 항경련제, 예를 들어, 카르밤아제핀, 옥스카르브아제핀, 발프로에이트, 라모트로진, 가바펜틴, 토피라메이트, 페니토인, 에토숙시미드, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(v) 알츠하이머병 치료제, 예를 들어, 도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민, 타크린, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(vi) 파킨슨병 치료제 및 추체외로 증상의 치료용 제제, 예를 들어, 레보도파, 카르비도파, 아만타딘, 프라미펙솔, 로피니롤, 페르골리드, 카베르골린, 아포모르핀, 브로모크립틴, MAOB 억제제 (즉, 셀레긴 및 라사길린), COMT 억제제 (즉, 엔타카폰 및 톨카폰), 알파-2 억제제, 항콜린작용제 (즉, 벤즈트로핀, 비페리덴, 오르페나드린, 프로사이클리딘 및 트리헥시페니딜), 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제, 및 신경세포성 산화질소 합성효소의 억제제, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(vii) 편두통 치료제, 예를 들어, 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(viii) 뇌졸중 치료제, 예를 들어, 압시시마브, 악티바스, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라스, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(ix) 요실금 치료제, 예를 들어, 다라페나신, 디시클로민, 팔복세이트, 이미프라민, 데시프라민, 옥시부티닌, 프로피베린, 프로판테딘, 로발조탄, 솔리페나신, 알파조신, 독사조신, 테라조신, 톨테로딘, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(x) 신경병증성 통증 치료제, 예를 들어, 가바펜틴, 리도데름, 프레가블린, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(xi) 침해성 통증 치료제, 예를 들어, 셀레콕시브, 코데인, 디클로페낙, 에토리콕시브, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 레보-알파-아세틸메타돌, 록소프로펜, 루미라콕시브, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 나프록센, 옥시코돈, 파라세타몰, 프로폭시펜, 로페콕시브, 술펜타닐, 발데콕시브, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(xii) 불면증 치료제 및 진정 수면제, 예를 들어, 아고멜라틴, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄 히드레이트, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에스타졸람, 에스조피클론, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 플루라제팜, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 미다졸람, 니소바메이트, 파고클론, 펜토바르비탈, 페를라핀, 페노바르비탈, 프로포폴, 쿠아제팜, 라멜테온, 롤레타미드, 수프로클론, 테마제팜, 트리아졸람, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 조피클론, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(xiii) 기분 안정화제, 예를 들어, 카르밤아제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 옥시카르바제핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들);
(xiv) 비만 치료제, 예를 들어, 에너지 소모, 해당작용, 글루코스신합성, 당원분해, 지질분해, 지방생성, 지방 흡수, 지방 저장, 지방 배설, 허기 및/또는 포만감 및/또는 욕구 메카니즘, 식욕/동기유발, 음식물 섭취 및 G-I 운동성에 영향을 미치는 항비만 약물; 초저칼로리 식이 (VLCD); 및 저칼로리 식이 (LCD);
(xv) 비만-관련 장애의 치료에 유용한 치료제, 예를 들어, 비구아니드 약물, 인슐린 (합성 인슐린 유사체) 및 경구 항고혈당제 (이는 식사 글루코스 조절제 및 알파-글루코시다제 억제제로 분류됨), PPAR 조절제, 예컨대 PPAR 알파 및/또는 감마 효능제; 술포닐우레아; 콜레스테롤-저하제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 (3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 환원효소) 억제제; 회장 담즙산 수송 시스템의 억제제 (IBAT 억제제); 담즙산 결합 수지; 담즙산 격리제, 예컨대 콜레스티폴, 콜레스티라민 또는 콜레스타겔; CETP (콜레스테릴 에스테르 전달 단백질) 억제제; 콜레스테롤 흡수 길항제; MTP (미세소체 전달 단백질) 억제제; 지연 방출을 비롯한 니코틴산 유도체 및 조합 생성물; 파이토스테롤 화합물; 프로부콜; 항응고제; 오메가-3 지방산; 항비만 치료제, 예를 들어, 시부트라민, 펜테르민, 오를리스타트, 부프로피온, 에페드린 및 티록신; 항고혈압제, 예컨대 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 아드레날린 차단제, 알파 아드레날린 차단제, 베타 아드레날린 차단제, 혼합된 알파/베타 아드레날린 차단제, 아드레날린 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분배설제, 이뇨제 및 혈관확장제; 멜라닌 농축 호르몬 (MCH) 조절제; NPY 수용체 조절제; 오렉신 수용체 조절제; 포스포이노시티드-의존성 단백질 키나제 (PDK) 조절제; 핵 수용체 조절제, 예컨대 LXR, FXR, RXR, GR, ERRα,β, PPARα,β,γ 및 ROR알파의 조절제; 모노아민 전달-조절제, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NARI), 노르아드레날린-세로토닌 재흡수 억제제 (SNRI), 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI), 트리시클릭 항우울제 (TCA), 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제 (NaSSA); 세로토닌 수용체 조절제; 렙틴/렙틴 수용체 조절제; 그렐린/그렐린 수용체 조절제; DPP-IV 억제제; 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들), 대사산물(들) 및 이의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;
(xvi) ADHD 치료제, 예를 들어, 암페타민, 메탐페타민, 덱스트로암페타민, 아토목세틴, 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 모다피닐, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들); 및
(xvii) 물질 남용 장애, 의존 및 금단의 치료에 사용되는 제제, 예를 들어, 니코틴 대체 요법 (즉, 검, 패치제 및 비강내 분무제); 니코틴원성 수용체 효능제, 부분 효능제 및 길항제, (예를 들어 바레니클린); 아콤프로세이트, 부프로피온, 클로니딘, 디술피람, 메타돈, 날록손, 날트렉손, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들).
본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물과 조합하여 사용되는 경우, 상기 다른 제약 활성 화합물은 예를 들어 미국 의사 약전 (Physicians' Desk Reference; PDR)에 지시된 양으로, 또는 다르게는 당업자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화학식에 따른 화합물(들)은 전달되는 본원에 기재된 화학식에 따른 화합물의 양에 따라 달라질 수 있는, 치료하고자 하는 상태에 대해 적합한 임의의 방식으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화학식에 따른 화합물(들)은 예를 들어, 경구로, 근육내로, 피하로, 국소로, 비강내로, 경막외로, 복막내로, 흉곽내로, 정맥내로, 경막내로, 뇌혈관내로, 및 관절에의 주사를 비롯한 임의의 경로에 의해 통상의 제약 조성물 형태로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 투여 경로는 경구로, 정맥내로 또는 근육내로이다.
본원에 기재된 화학식에 따른 화합물의 "유효량"은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 이것은 단일 용량으로 또는 개별 분할 용량 형태로 약 0.05 내지 약 300 mg/kg/일, 바람직하게는 약 200 mg/kg/일 미만의 예시적인 투여량을 포함한다. 성인 인간에 대한 예시적인 투여량은 일일 약 1 내지 100 mg (예를 들어, 15 mg)/체중 kg의 활성 화합물이며, 이는 단일 용량으로 또는 개별 분할 용량 형태로, 예컨대, 일일 1 내지 4회 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 대상체에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 일반적으로는 이에 제한되지 않지만, 예를 들어, 투여되는 형태의 본원에 기재된 화학식에 따른 화합물(들)의 생체이용률; 본원에 기재된 화학식에 따른 화합물(들)의 대사 안정성 및 작용 기간; 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적인 건강상태, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배설 속도; 약물 조합; 및 특정 상태의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라진다.
한 측면은 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
예를 들면, 한 실시양태는 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서의 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
허용되는 고체 제약 조성물로는 예를 들어, 산제, 정제, 분산가능한 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
고체 제약 조성물에서, 제약상 허용되는 담체로는 예를 들어, 하나 이상의 고체, 하나 이상의 액체, 및 그의 혼합물이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 캡슐화 물질 및/또는 정제 붕해제일 수 있다. 적합한 담체로는 예를 들어, 탄산마그네슘; 스테아르산 마그네슘; 활석; 락토스; 당; 펙틴; 덱스트린; 전분; 트라가칸트; 메틸 셀룰로스; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스; 저융점 왁스; 코코아 버터; 및 이들의 혼합물이 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
산제는 예를 들어, 미분된 고체를 본원에 기재된 화학식의 하나 이상의 미분된 화합물과 혼합하여 제조할 수 있다.
정제는 예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 하나 이상의 화합물을 필요한 결합 특성을 갖는 제약상 허용되는 담체와 적합한 비율로 혼합하여 제조하고, 목적하는 형상 및 크기로 압착시킬 수 있다.
좌제는 예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 하나 이상의 화합물을, 직장 온도에서는 액체이지만 직장 온도 미만의 온도에서는 고체인 하나 이상의 적합한 무자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다 (여기서, 무자극성 부형제를 먼저 용융시키고 여기에 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물을 분산시킴). 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 규격의 주형에 붓고 냉각시킨 다음 고형화시킨다. 예시적인 무자극성 부형제로는 예를 들어, 코코아 버터; 글리세린화된 젤라틴; 수소화된 식물성 오일; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물; 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다.
허용되는 액체 제약 조성물로는 예를 들어, 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제가 포함되나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 하나 이상의 화합물을 함유하는 멸균수 또는 프로필렌 글리콜 수용액이 비경구 투여에 적합한 액체 제약 조성물이다. 액체 조성물은 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액제로 제제화될 수 있다.
경구 투여용 수성 용액제는 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물을 물 중에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제, 및/또는 필요한 경우 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다.
경구 투여용 수성 현탁액제는 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 하나 이상의 미분된 화합물을 점성 물질, 예컨대 천연 합성 고무, 수지, 메틸 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스와 함께 물 중에 분산시켜 제조할 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물의 약 0.05％ 내지 약 99％w (중량％)를 함유한다. 모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 한다.
다른 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 하나 이상의 화학식에 따른 하나 이상의 화합물의 약 0.10％ 내지 약 50％w (중량％)를 함유한다. 모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 한다.
또다른 실시양태는 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 화합물 및 제약상 허용되는 담체/희석제를 포함하는, 치료용 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 상기 논의된 임의의 상태에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
생물학적 평가
본원 실시예에 기재된 화합물을 비롯한 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 하나 이상의 화합물은 하기 기재된 하나 이상의 시험관내 검정에서 실질적으로 시험될 때, H3 수용체에 대해 활성이다. 특히, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 효과적인 H3 수용체 리간드이다. 시험관내 활성은 생체내 활성과 관련될 수 있지만, 결합 친화성과 비례하게 관련되지 않을 수도 있다. 시험관내 검정에서, 화합물을 H3 수용체에 대한 그의 활성에 대해 시험하고, IC50을 획득하여 H3 수용체에 대한 특정 화합물의 활성을 측정할 수 있었다.
구아노신 5'- O- (3-[ 35 S] 티오 ) 트리포스페이트 [ GTP γS] 결합 검정법
GTPγS 결합 검정법을 사용하여, 인간 히스타민 H3 수용체 (hH3R)로 형질감염된 CHO (중국 햄스터 난소) 세포에서 화합물의 길항제 특성을 조사할 수 있다. hH3R을 발현하는 CHO 세포로부터의 막 (10 ㎍/웰)을 GTPγS 검정 완충액 (20 mM Hepes, 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, pH 7.4) 중에서 희석하고, 사포닌 (3 ㎍/ml), GDP (10 μM) 및 PVT-WGA SPA 비드 (125 ㎍/웰) (아머샴(Amersham))와 함께 30분 동안 예비인큐베이션시켰다. 길항제 활성을 측정하기 위해, (R)-α-메틸히스타민 (30 nM)을 [35S]GTPγS (0.2 nM) 및 다양한 농도의 H3R 길항제와 함께 96-웰 SPA 플레이트에 첨가하였다. 막/사포닌/GDP 혼합물을 첨가하여 GTPγS 결합 검정을 시작하고, 실온에서 90분 동안 인큐베이션시켰다. 마이크로베타 트릴룩스(MicroBeta Trilux) 카운터 (퍼킨엘머)를 사용하여 결합된 [35S]GTPγS의 양을 측정하였다. 각각의 샘플에서 결합된 [35S]GTPγS의 백분율을 H3 길항제의 부재하에 인큐베이션된 결합 대조군 샘플의 백분율과 같이 계산하였다. 각 농도에 대해 2벌로 측정치를 획득하였고, 엑셀피트4(ExcelFit4)를 사용하여 데이터를 분석하여 IC50을 획득하였다.
IC 50 값
본 발명의 개시에 따른 하나 이상의 화학식의 화합물은 약 1 μM 미만의 IC50 값을 가질 수 있다. 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 하나 이상의 화합물은 약 1 nM 내지 약 1 μM의 IC50 값을 통해 상기 언급된 검정들 중 하나 이상에서 활성을 가질 수 있다. 이외의 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 하나 이상의 화합물은 약 2 nM 내지 약 100 nM의 IC50 값을 통해 상기 언급된 검정들 중 하나 이상에서 활성을 가질 수 있다. 이외의 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 하나 이상의 화합물은 약 2 nM 내지 약 50 nM의 IC50 값을 통해 상기 언급된 검정들 중 하나 이상에서 활성을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 하나 이상의 화합물은 약 100 nM 미만의 IC50 값을 통해 상기 언급된 검정들 중 하나 이상에서 활성을 가질 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 하나 이상의 화합물은 약 50 nM 미만의 IC50 값을 통해 상기 언급된 검정들 중 하나 이상에서 활성을 가질 수 있다. 이외의 또다른 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 화학식의 하나 이상의 화합물은 약 20 nM 미만의 IC50 값을 통해 상기 언급된 검정들 중 하나 이상에서 활성을 가질 수 있다.
실시예 1 내지 34의 화합물에 대해 하기 표 1에 기재된 것은, 본질적으로 상기 기재된 바와 같은 GTPγS 결합 검정에 따라 생성된 IC50 값이다.
Figure pct00058
Figure pct00059
실시예
본 발명은 하기 실시예에 추가로 정의된다. 실시예는 단지 설명을 위해서 제공되었다는 것을 이해하여야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적 특징을 확인할 수 있고, 그의 취지 및 범위에서 벗어나지 않으면서 다양한 변경 및 변형을 가하여 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적응시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 하기 제시된 설명적 실시예에 의해 제한되지 않고, 부가된 청구 범위에 의해 정의된다.
모든 온도는 섭씨 (℃)로 표시하였고 정정되지 않았다.
다르게 언급되지 않는 경우, 실시예 화합물을 제조하는데 사용된 시판 시약은 추가로 정제하지 않고 입수한 그대로 사용하였다.
다르게 언급되지 않는 경우, 실시예 화합물을 제조하는데 사용된 용매는 시판 무수 등급이고, 추가로 건조 또는 정제하지 않고 사용하였다.
모든 출발 물질은 달리 언급되지 않는 한, 시판되고 있다.
생성물의 이름은 캠브리지소프트 (CambridgeSoft) 이-노트북 (E-Notebook) 버젼 9.2 (캠오피스 (Chemoffice) 9.0.7)에 포함된 명명 (naming) 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
하기 약어가 본 명세서에서 사용된다: aq.: 수성; br.: 넓은; Bu: 부틸; calcd: 계산된; 셀라이트 (Celite)(등록상표) : 규조토 여과제의 상표, 셀라이트 기업의 등록된 거래처; d: 이중항; dd: 이중항의 이중항; ddd: 이중항의 이중항의 이중항; dddd: 이중항의 이중항의 이중항의 이중항; DABCO: 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; DCE: 디클로로에탄; DCM: 디클로로메탄; DIPEA: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민; DME: 디메틸 에테르; DMEA: 디메틸 에틸아민; DMF: N,N-디메틸 포름아미드; DMSO: 디메틸 술폭시드; dq: 사중항의 이중항; dt: 삼중항의 이중항; EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드; ESI: 전기분사 이온 공급원; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; g: 그램; h: 시간; 1H NMR: 양성자 핵 자기 공명; HBTU: O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트; HOBT: N-히드록시벤조트리아졸; HPLC: 고압 액체 크로마토그래피; HRMS: 고 해상도 질량 분광측정법; iPrOH: 이소-프로판올; L: 리터; m: 다발항; M: 몰; mL: 밀리리터; MeOH: 메탄올; mg: 밀리그램; MgSO4: 무수 황산마그네슘 (건조제); MHz: 메가헤르쯔; min: 분; mmol: 밀리몰; mol: 몰; MPLC: 매질 압력 액체 크로마토그래피; MS: 질량 분광측정법; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; NaHCO3: 중탄산나트륨; NH4Cl: 염화암모늄; ppm: 백만분율; q: 사중항; quin: 오중항; rt: 실온; s: 단일항; sat: 포화; t: 삼중항; TEA: 트리에틸아민; tBuOH: tert-부탄올; td: 이중항의 삼중항; TFA: 트리플루오로아세트산; 및 THF: 테트라히드로푸란.
유리 컬럼 및 공기 압력을 갖는 32-63 마이크론, 60 Å 실리카겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 예비-포장된 일회용 레디셉 (RediSep) SiO2 고정 상을 사용하는 ISCO 컴패니언 (Companion) 기구에서 5-100 mL/분, UV 검출 (190-760 nm 범위)에서 MPLC를 수행하였다.
질량 스펙트럼은 전기분사 (LC-MS; 방법 A: 컬럼 엑스테라 (XTerra) MS C8 2.5 μm 2.1x30 mm, 완충제 구배 H2O 0.1% TFA: CH3CN+0.04% TFA, MS: 마이크로매스 (micromass) ZMD/암모늄 아세테이트 완충제; 방법 B: 아질런트 (Agilent) 조르박스 (Zorbax) SB-C8 컬럼 1.8 μm, 2.1x30 mm, 0.1% 포름산 함유 H2O : 0.05% 포름산 함유 MeCN) 이온화 기술을 사용하여 기록하였다. 별법으로, 질량 스펙트럼을 얼라이언스 (Alliance) 2795 (LC) 및 워터스 (Waters) 마이크로매스 ZQ 검출기로 구성되는 워터스 MS로 120℃에서 기록하였다. 질량 분석계는 양성 또는 음성 이온 모드에서 작동되는 전기분사 이온 공급원 (ESI)으로 갖추어졌다. 질량 분석계를 m/z 100-1000의 범위에서 스캔 시간 0.3초 동안 스캔하였다.
1H NMR 스펙트럼은 400 MHz의 배리언 (Varian) NMR 분광계에서 또는 배리언 수은 300 MHz에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 처리 소프트웨어 ACD/스펙매니저 (SpecManager) 버젼 10.02를 사용하여 해석하였다. 별법으로, 이들을 브루커 (Bruker) 울트라실드 (UltraShield) 어드반스 (Advance) 400 MHz / 54 mm 분광계로 기록하였고 XWIN-NMR 버전 2.6 소프트웨어로 처리하였다. 화학적 이동 (δ)은 테트라메틸실란 내부 표준법으로부터의 백만분율로 보고되었다.
실시예 1
4-(트랜스-2-((R)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물.
Figure pct00060
중간체 20 (655 mg, 2.28 mmol)을 DCE (20 mL) 중에 용해시켰다. TEA (1.589 mL, 11.40 mmol)를 첨가하고, 이어서 프로판-2-온 (0.338 mL, 4.56 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (725 mg, 3.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 (XBridge Prep) C18 OBD, 30x50 mm, 5 μm, 워터스 역상 컬럼 상의 숏 하이 (short high) pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC MS (이동상: 20-40% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 10분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (44.1%) 332 mg을 고체로서 제공하였다 (부분입체이성질체 혼합물).
Figure pct00061
실시예 2
4-(트랜스-2-((R)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1.
Figure pct00062
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
실시예 1 (304.0 mg, 0.92 mmol) (부분입체이성질체 혼합물)을 메틀러톨레도 미니그램 임계 유체 (MettlerToledo Minigram Supercritical Fluid) 크로마토그래피 기구 상에서 분리시켜 이성질체 1 (39.4%) 120 mg 및 이성질체 2 (34.1%) 104 mg을 고체로서 제공하였고, 이를 수행하는데에 있어서, 다음 조건을 사용하였다: 키랄 팍 (Chiral Pak) AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도, 10.0 mL/분, 이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 초임계 CO2, 100 바 (Bar)로 설정된 조절기, 35℃로 설정된 컬럼 온도, UV 215 nm. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.81분 (이성질체 1) 및 3.78분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 1:
Figure pct00063
실시예 3
4-(트랜스-2-((R)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2.
Figure pct00064
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
이성질체를 실시예 2에 기재된 키랄 분리에 따라서 단리하였고 본원에 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.81분 (이성질체 1) 및 3.78분 (이성질체 2)이었다. 이성질체 2:
Figure pct00065
실시예 4
4-(트랜스-2-((S)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물.
Figure pct00066
중간체 21 (584 mg, 2.03 mmol)을 DCE (20 mL) 중에 용해시켰다. TEA (1.416 mL, 10.16 mmol)를 첨가하고, 이어서 프로판-2-온 (0.301 mL, 4.06 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (646 mg, 3.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 30x50 mm, 5 μm, 워터스 역상 컬럼 상의 숏 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC MS (이동상: 20-40% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 10분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (44.6%) 299 mg을 고체로서 제공하였다 (부분입체이성질체 혼합물).
Figure pct00067
실시예 5
4-(트랜스-2-((S)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1.
Figure pct00068
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
실시예 4 (265.15 mg, 0.80 mmol) (부분입체이성질체 혼합물)을 메틀러톨레도 미니그램 임계 유체 크로마토그래피 기구 상에서 분리시켜 이성질체 1 (42.5%) 113 mg 및 이성질체 2 (42.8%) 114 mg을 고체로서 제공하였고, 이를 수행하는데에 있어서, 다음 조건을 사용하였다: 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도, 10.0 mL/분, 이동상: 0.1% DMEA 함유 45% EtOH, 초임계 CO2, 100 바로 설정된 조절기, 35℃로 설정된 컬럼 온도, UV 215 nm. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.85분 (이성질체 1) 및 2.43분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 1:
Figure pct00069
실시예 6
4-(트랜스-2-((S)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2.
Figure pct00070
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
이성질체를 실시예 5에 기재된 키랄 분리에 따라서 단리하였고 본원에 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.85분 (이성질체 1) 및 2.43분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 2:
Figure pct00071
실시예 7
4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물.
Figure pct00072
중간체 20을 DCE (13.0 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.958 mL, 6.87 mmol)를 첨가하고, 이어서 시클로부타논 (193 mg, 2.75 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (437 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 30x50 mm, 5 μm, 워터스 역상 컬럼 상의 숏 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC MS (이동상: 20-40% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 10분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (33.9%) 159 mg을 고체로서 제공하였다 (부분입체이성질체 혼합물).
Figure pct00073
실시예 8
4-((트랜스)-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1.
Figure pct00074
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
실시예 7 (138 mg, 0.40 mmol) (부분입체이성질체 혼합물)을 메틀러톨레도 미니그램 임계 유체 크로마토그래피 기구 상에서 분리시켜 이성질체 1 (41.9%) 57.8 mg 및 이성질체 2 (41.0%) 56.5 mg을 고체로서 제공하였고, 이를 수행하는데에 있어서, 다음 조건을 사용하였다: 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도, 10.0 mL/분, 이동상: 0.1% DMEA 함유 55% iPrOH, 초임계 CO2, 100 바로 설정된 조절기, 35℃로 설정된 컬럼 온도, UV 215 nm. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.92분 (이성질체 1) 및 3.46분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 1:
Figure pct00075
실시예 9
4-((트랜스)-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2.
Figure pct00076
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
이성질체를 실시예 8에 기재된 키랄 분리에 따라서 단리하였고 본원에 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.92분 (이성질체 1) 및 3.46분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 2:
Figure pct00077
실시예 10
4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물.
Figure pct00078
중간체 21 (478 mg, 1.66 mmol)을 DCE (15.0 mL) 중에 용해시켰다. TEA (1.159 mL, 8.32 mmol)를 첨가하고, 이어서 시클로부타논 (233 mg, 3.33 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (529 mg, 2.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 30x50 mm, 5 μm, 워터스 역상 컬럼 상의 숏 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC MS (이동상: 20-40% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 10분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (33.8%) 192 mg을 고체로서 제공하였다 (부분입체이성질체 혼합물).
Figure pct00079
실시예 11
4-((트랜스)-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1.
Figure pct00080
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
실시예 10 (173 mg, 0.51 mmol) (부분입체이성질체 혼합물)을 메틀러톨레도 미니그램 임계 유체 크로마토그래피 기구 상에서 분리시켜 이성질체 1 (42.2%) 73.0 mg 및 이성질체 2 (42.0%) 72.7 mg을 고체로서 제공하였고, 이를 수행하는데에 있어서, 다음 조건을 사용하였다: 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도, 10.0 mL/분, 이동상: 0.1% DMEA 함유 40% EtOH, 초임계 CO2, 100 바로 설정된 조절기, 35℃로 설정된 컬럼 온도, UV 215 nm. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.97분 (이성질체 1) 및 2.62분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 1:
Figure pct00081
실시예 12
4-((트랜스)-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2.
Figure pct00082
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
이성질체를 실시예 11에 기재된 키랄 분리에 따라서 단리하였고 본원에 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.97분 (이성질체 1) 및 2.62분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 2:
Figure pct00083
실시예 13
4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물.
Figure pct00084
중간체 22 (335 mg, 1.11 mmol)을 DCE (10 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.774 mL, 5.55 mmol)를 첨가하고, 이어서 시클로부타논 (156 mg, 2.22 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (353 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 50x250 mm, 10 μ, 워터스 역상 컬럼 상의 롱 하이 (long high) pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC UV (이동상: 30-50% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 30분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (78%) 309 mg을 고체로서 제공하였다 (부분입체이성질체 혼합물).
Figure pct00085
실시예 14
4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1.
Figure pct00086
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
실시예 13 (150 mg, 0.42 mmol) (부분입체이성질체 혼합물)을 메틀러톨레도 미니그램 임계 유체 크로마토그래피 기구 상에서 분리시켜 이성질체 1 (93%) 69.4 mg 및 이성질체 2 (93.0%) 69.4 mg을 고체로서 제공하였고, 이를 수행하는데에 있어서, 다음 조건을 사용하였다: 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도, 10.0 mL/분, 이동상: 0.1% DMEA 함유 55% iPrOH, 초임계 CO2, 100 바로 설정된 조절기, 35℃로 설정된 컬럼 온도, UV 215 nm. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% iPrOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.80분 (이성질체 1) 및 2.66분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 1:
Figure pct00087
실시예 15
4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2.
Figure pct00088
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
이성질체를 실시예 14에 기재된 키랄 분리에 따라서 단리하였고 본원에 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% iPrOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.80분 (이성질체 1) 및 2.66분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 2:
Figure pct00089
실시예 16
4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물.
Figure pct00090
중간체 23 (322 mg, 1.07 mmol)을 DCE (10 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.746 mL, 5.35 mmol)를 첨가하고, 이어서 시클로부타논 (150 mg, 2.14 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (340 mg, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 50x250 mm, 10 μ, 워터스 역상 컬럼 상의 롱 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC UV (이동상: 40-60% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 30분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (77%) 294 mg을 백색 고체로서 제공하였다 (부분입체이성질체 혼합물).
Figure pct00091
실시예 17
4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물.
Figure pct00092
중간체 14 (300 mg, 1.46 mmol)를 DMF (15 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (1.277 mL, 7.31 mmol)를 첨가하고, 이어서 HOBT (296 mg, 2.19 mmol), EDC (420 mg, 2.19 mmol) 및 중간체 8 (399 mg, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 갑압하에 농축시켰다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 30x150 mm, 5 μ, 워터스 역상 컬럼 상의 롱 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC MS (이동상: 5-95% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 25분 동안 내림) 상에서 정제하였다. 분획을 합하고 동결건조시켜 표제 화합물 (67.6%) 338 mg을 고체로서 (부분입체이성질체 혼합물) 제공하였다.
Figure pct00093
실시예 18
4-((트랜스)-2-((S)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1.
Figure pct00094
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
실시예 17 (310.4 mg, 0.91 mmol) (부분입체이성질체 혼합물)을 메틀러톨레도 미니그램 임계 유체 크로마토그래피 기구 상에서 분리시켜 이성질체 1 (26.8%) 83.2 mg 및 이성질체 2 (42.6%) 132.1 mg을 고체로서 제공하였고, 이를 수행하는데에 있어서, 다음 조건을 사용하였다: 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도, 10.0 mL/분, 이동상: 0.1% DMEA 함유 40% EtOH, 초임계 CO2, 100 바로 설정된 조절기, 35℃로 설정된 컬럼 온도, UV 215 nm. 생성물을 키랄 팍 AD, 4.6 x 250 mm, 20 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.92분 (이성질체 1) 및 2.85분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 1:
Figure pct00095
실시예 19
4-((트랜스)-2-((S)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2.
Figure pct00096
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
이성질체를 실시예 18에 기재된 키랄 분리에 따라서 단리하였고 본원에 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성물을 키랄 팍 AD, 4.6 x 250 mm, 20 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.92분 (이성질체 1) 및 2.85분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 2:
Figure pct00097
실시예 20
4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물.
Figure pct00098
중간체 14 (300 mg, 1.46 mmol)를 DMF (15 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (1.277 mL, 7.31 mmol)를 첨가하고, 이어서 HOBT (296 mg, 2.19 mmol), EDC (420 mg, 2.19 mmol) 및 중간체 5 (399 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 갑압하에 농축시켰다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 30x150 mm, 5 μ, 워터스 역상 컬럼 상의 롱 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC MS (이동상: 5-95% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 25분 동안 내림) 상에서 정제하였다. 분획을 합하고 동결건조시켜 (72.0%) 360 mg을 고체로서 (부분입체이성질체 혼합물) 제공하였다.
Figure pct00099
실시예 21
4-((트랜스)-2-((R)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1.
Figure pct00100
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
실시예 20 (317.7 mg, 0.93 mmol) (부분입체이성질체 혼합물)을 메틀러톨레도 미니그램 임계 유체 크로마토그래피 기구 상에서 분리시켜 이성질체 1 (41.9%) 133.3 mg 및 이성질체 2 (40.6%) 128.9 mg을 고체로서 제공하였고, 이를 수행하는데에 있어서, 다음 조건을 사용하였다: 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도, 10.0 mL/분, 이동상: 0.1% DMEA 함유 40% EtOH, 초임계 CO2, 100 바로 설정된 조절기, 35℃로 설정된 컬럼 온도, UV 215 nm. 생성물을 키랄 팍 AD, 4.6 x 250 mm, 20 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.97분 (이성질체 1) 및 2.53분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 1:
Figure pct00101
실시예 22
4-((트랜스)-2-((R)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2.
Figure pct00102
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
이성질체를 실시예 21에 기재된 키랄 분리에 따라서 단리하였고 본원에 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성물을 키랄 팍 AD, 4.6 x 250 mm, 20 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 1.97분 (이성질체 1) 및 2.53분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 2:
Figure pct00103
실시예 23
4-(트랜스-2-(4-시클로부틸-2,2-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 거울상이성질체 혼합물.
Figure pct00104
중간체 24 (295 mg, 0.98 mmol)을 DCE (10 mL) 중에 용해시켰다. TEA (1.366 mL, 9.80 mmol)를 첨가하고, 이어서 시클로부타논 (137 mg, 1.96 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (312 mg, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5일 동안 실온에서 교반하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 30x50 mm, 5 μm, 워터스 역상 컬럼 상의 숏 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC MS (이동상: 20-40% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 10분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (29.0%) 101 mg을 고체로서 제공하였다 (거울상이성질체 혼합물).
Figure pct00105
실시예 24
4-(트랜스-2-(4-시클로부틸-3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 거울상이성질체 혼합물.
Figure pct00106
중간체 14 (282 mg, 1.38 mmol)를 DMF (15 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (1.201 mL, 6.88 mmol)를 첨가하고, 이어서 HOBT (279 mg, 2.06 mmol), EDC (395 mg, 2.06 mmol) 및 중간체 2 (278 mg, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 갑압하에 농축시켜 조물질 632 mg을 오렌지색 오일로서 얻었다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 50x250 mm, 10 μ, 워터스 역상 컬럼 상의 롱 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC UV (이동상: 20-40% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 30분 동안 내림) 상에서 정제하여 표제 화합물 (30.9%) 151 mg을 고체로서 (거울상이성질체 혼합물) 제공하였다.
Figure pct00107
실시예 25
4-(트랜스-2-(4-시클로부틸-3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 거울상이성질체 1.
Figure pct00108
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
실시예 24 (124 mg, 0.35 mmol) (거울상이성질체 혼합물)을 메틀러톨레도 미니그램 임계 유체 크로마토그래피 기구 상에서 분리시켜 거울상이성질체 1 (79%) 49.1 mg 및 거울상이성질체 2 (78%) 48.3 mg을 고체로서 제공하였고, 이를 수행하는데에 있어서, 다음 조건을 사용하였다: 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도, 10.0 mL/분, 이동상: 0.1% DMEA 함유 55% MeOH, 초임계 CO2, 100 바로 설정된 조절기, 35℃로 설정된 컬럼 온도, UV 215 nm. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% MeOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 2.11분 (거울상이성질체 1) 및 3.18분 (거울상이성질체 2) 이었다. 거울상이성 질체 1:
Figure pct00109
실시예 26
4-(트랜스-2-(4-시클로부틸-3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 거울상이성질체 2.
Figure pct00110
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
이성질체를 실시예 25에 기재된 키랄 분리에 따라서 단리하였고 본원에 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% MeOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 2.11분 (거울상이성질체 1) 및 3.18분 (거울상이성질체 2) 이었다. 거울상이성질체 2:
Figure pct00111
실시예 27
3-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물.
Figure pct00112
중간체 30 (101 mg, 0.35 mmol)을 DCE (3.5 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.098 mL, 0.70 mmol)를 첨가하고, 이어서 시클로부타논 (49.1 mg, 0.70 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (111 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 30x50 mm, 5 μm, 워터스 역상 컬럼 상의 숏 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC MS (이동상: 20-40% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 10분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (61.7%) 73.7 mg을 고체로서 제공하였다 (부분입체이성질체 혼합물).
Figure pct00113
실시예 28
3-((트랜스)-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1.
Figure pct00114
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
실시예 27 (50.9 mg, 0.15 mmol) (부분입체이성질체 혼합물)을 메틀러톨레도 미니그램 임계 유체 크로마토그래피 기구 상에서 분리시켜 이성질체 1 (47.0%) 23.9 mg 및 이성질체 2 (45.7%) 23.2 mg을 고체로서 제공하였고, 이를 수행하는데에 있어서, 다음 조건을 사용하였다: 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도, 10.0 mL/분, 이동상: 0.1% DMEA 함유 40% MeOH, 초임계 CO2, 100 바로 설정된 조절기, 35℃로 설정된 컬럼 온도, UV 215 nm. 생성물을 키랄 팍 AD, 4.6 x 250 mm, 20 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 40% iPrOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 2.78분 (이성질체 1) 및 4.02분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 1:
Figure pct00115
실시예 29
3-((트랜스)-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2.
Figure pct00116
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
이성질체를 실시예 28에 기재된 키랄 분리에 따라서 단리하였고 본원에 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성물을 키랄 팍 AD, 4.6 x 250 mm, 20 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 40% iPrOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 2.78분 (이성질체 1) 및 4.02분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 2:
Figure pct00117
실시예 30
3-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물.
Figure pct00118
중간체 31 (98 mg, 0.34 mmol)을 DCE (3.5 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.095 mL, 0.68 mmol)를 첨가하고, 이어서 시클로부타논 (47.7 mg, 0.68 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (108 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조 물질 78.2 mg을 오렌지색 오일로서 얻었다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 30x50 mm, 5 μm, 워터스 역상 컬럼 상의 숏 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC MS (이동상: 20-40% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 10분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (54.8%) 63.6 mg을 고체로서 제공하였다 (부분입체이성질체 혼합물).
Figure pct00119
실시예 31
3-((트랜스)-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1.
Figure pct00120
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
실시예 30 (39.9 mg, 0.12 mmol) (부분입체이성질체 혼합물)을 메틀러톨레도 미니그램 임계 유체 크로마토그래피 기구 상에서 분리시켜 이성질체 1 (42.7%) 17.0 mg 및 이성질체 2 (35.3%) 14.1 mg을 고체로서 제공하였고, 이를 수행하는데에 있어서, 다음 조건을 사용하였다: 키랄 팍 AS-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도, 10.0 mL/분, 이동상: 0.1% DMEA 함유 45% iPrOH, 초임계 CO2, 100 바로 설정된 조절기, 35℃로 설정된 컬럼 온도, UV 215 nm. 생성물을 키랄 팍 AS-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 45% iPrOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 3.55분 (이성질체 1) 및 5.58분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 1:
Figure pct00121
실시예 32
3-((트랜스)-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2.
Figure pct00122
메모: * 는 알려지지 않은 절대적 입체화학의 단일 이성질체를 표시한다.
이성질체를 실시예 31에 기재된 키랄 분리에 따라서 단리하였고 본원에 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성물을 키랄 팍 AS-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 45% iPrOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 거울상이성질체 순도 99%를 얻었고, 여기서 Rt 3.55분 (이성질체 1) 및 5.58분 (이성질체 2) 이었다. 이성질체 2:
Figure pct00123
실시예 33
3-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물.
Figure pct00124
옥살릴 클로라이드 (0.256 mL, 2.92 mmol)를 DCM (3.0 mL) 중의 중간체 27 (200 mg, 0.97 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하는 동안 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시키고 잔류물을 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 DCM (3.0 mL) 중의 중간체 8 및 DIPEA (0.851 mL, 4.87 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 끈끈한 짙은 오렌지색 고체로서 얻었다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 30x150 mm, 5 μ, 워터스 역상 컬럼 상의 롱 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC UV (이동상: 30-50% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 25분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (20.79%) 69.2 mg을 고체로서 제공하였다 (부분입성이성질체 혼합물).
Figure pct00125
실시예 34
3-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물.
Figure pct00126
옥살릴 클로라이드 (0.256 mL, 2.92 mmol)를 DCM (3.0 mL) 중의 중간체 27 (200 mg, 0.97 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하는 동안 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시키고 잔류물을 DCM (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 DCM (3.0 mL) 중의 중간체 5 (221 mg, 0.97 mmol) 및 DIPEA (0.851 mL, 4.87 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 점착성의 짙은 오렌지색 고체로서 얻었다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 30x150 mm, 5 μ, 워터스 역상 컬럼 상의 롱 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC UV (이동상: 30-50% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 25분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (22.39%) 74.5 mg을 고체로서 제공하였다 (부분입성이성질체 혼합물).
Figure pct00127
실시예 35 (첫 번째 방법)
4-{(1S,2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드
Figure pct00128
중간체 37 (389 g, 1.90 몰)을 2-MeTHF (6.7 L) 중에 T재킷=25℃에서 혼합하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (412 g, 2.09 몰, 82.1% w/w)을 한 번에 첨가하였다. 반응 슬러리를 T재킷=55℃로 가열하였다. 가스 진화가 대략 1시간 후에 감소하였다. 반응 슬러리를 T재킷=85℃로 3시간 동안 가열하고 이어서 T재킷=50℃로 냉각시켰다. 중간체 32 (490 g, 2.08 몰, 96.3% w/w) 및 TEA (290 mL, 2.09 몰)를 반응 슬러리에 첨가하였다. 2-MeTHF (2 L)를 세정에 사용하였다. 반응 슬러리를 T재킷=70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 시점에서 HPLC 상에서의 샘플의 분석은 완전한 전환을 나타냈다. 반응 슬러리를 T재킷=20℃로 냉각시켰다. 염수 (2 L) 중의 1M Na2CO3를 첨가하고, 온도를 T재킷=40℃로 조절하였다. 수성상을 분리시키고 유기상을 염수 (2 L)로 세척하였다. 유기상을 H2O (1.5 L x 4) 중의 5% H3PO4로 T재킷=20℃에서 추출하였다. 합한 수성 상을 DCM (1 L)으로 세척하였다. 매우 천천히 상 분리가 일어났다. 합한 수성 상을 5M NaOH로 pH 11 초과로 염기성화 시키고 DCM (1.2 L x 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 진공하에 농축시켜 건조시켰다. 잔류 오일을 아세토니트릴 (1.2 L) 중에 T재킷=50℃에서 용해시켰다. 시드 (Seed)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 T재킷=40℃에서 교반하였다. 혼합물을 6시간 동안 T재킷= 5℃로 냉각시키고 생성물을 여과하였다. 진공하에 40℃에서 건조시켜 실시예 35 (1.04 몰, 100% w/w) 372 g을 첫 번째 생성물로서 얻었다. 모 액체를 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 실시예 35 (77 g, 0.21 몰, 98.7% w/w)의 두 번째 생성물을 단리시킬 수 있었다. 실시예 35를 총 수율 66%로 단리시켰다. 실시예 35는 실시 예 8 (이성질체 1)에 상응한다.
Figure pct00129
C18, 3.0 x 50 mm, 2.5 μm 입도의 엑스브리지 상에서 Rt 1.68분 동안 분석적 방법 (이동상: 5-90% B; A: 0.1% 포름산 함유 H2O, B: CH3CN, 8.6분 동안 내림).
실시예 35 (두 번째 방법)
4-{(1S,2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드
Figure pct00130
EtOH (125 mL) 및 H2O (30 mL) 중에서 N2를 중간체 39 (6.09 g, 18.83 mmol)에 첨가하였다. 여기에 히드라이도(디메틸포스피누스 산-kP)[수소 비스(디메틸포스프니토-kP]플래티늄 (II) (0.050 g, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 추가로 24시간 동안 가열하고, 농축시켜 건조시키고 EtOAc 및 H2O 사이에서 분할시켰다. 수성 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하는데 있어서, 짙은 가시성 밴드의 용출시까지 CH2Cl2 및 MeOH 2-10%의 구배 (4%에서 정체기임)로 용출시키고, 이어서 아세톤/헵탄 30-100%의 구배로 2차 정제하여 실시예 35 (56.8% 수율) 3.65 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00131
생성물을 조르박스 SB C18, 4.6 x 30 mm, 1.8 μm 입도 상의 조르박스 구배 방법 (이동상: 5-95% B; A: 0.05% TFA 함유 H2O, B: CH3CN, 4.5분 내림)을 사용하는 분석용 HPLC MS 상에서 분석하였다. MS m/z 342.3 [M+H]+ (ESI), Rt=0.584분. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 55% EtOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여, 99% 초과의 거울상이성질체 순도를 얻었고, 여기서 Rt 1.98분이었다. 실시예 35는 실시 예 8 (이성질체 1)에 상응한다.
Figure pct00132
실시예 35 (결정성 형태 I)
4-{(1S,2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드, 결정성 형태 I
Figure pct00133
결정성 형태 I의 제조의 첫 번째 방법으로, 무정형 형태의 4-{(1S,2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드 20 mg을 용기에 첨가하였다. 용기에, EtOAc 100 μl를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 이어서 고체 물질을 단리시키고 공기 중에 건조시켰다.
결정성 형태 I의 제조의 두 번째 방법으로, 무정형 형태의 4-{(1S,2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드 20 mg을 용기에 첨가하였다. 용기에, 아세토니트릴 100 μl를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 이어서 고체 물질을 단리시키고 공기 중에 건조시켰다.
상기 방법 중 최소 하나의 방법에 의해 수득한 고체 물질을 XRPD로 분석하였다. 선택된 피크는 표 1에 제공된다. 대표적인 XRPD 패턴은 도 1에 나타난다. XRPD 패턴으로 고체 물질이 결정성 형태 I이라는 것을 확인하였다.
Figure pct00134
중간체
중간체 1
tert-부틸 4-시클로부틸-3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00135
Tert-부틸 3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (413 mg, 1.65 mmol)를 DCE (15 mL) 중에 용해시켰다. TEA (1.148 mL, 8.23 mmol)를 첨가하고, 이어서 시클로부타논 (231 mg, 3.29 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (524 mg, 2.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고 몇 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4일 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 짙은 황색 오일로서 얻었다. 조 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 2
1-시클로부틸-2,2-디메틸피페라진
Figure pct00136
중간체 1 (0.443 g, 1.65 mmol)을 DCM (10 mL)중에 용해시키고 TFA (5.00 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에 농축시키고 진공하에 건조시켰다. 조 표제 화합물을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
중간체 3
(R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00137
(R)-2-메틸피페라진 (5.025 g, 50.2 mmol)을 DCM (100 mL) 중에 용해시켰다. DCM (50 mL) 중의 보크 무수물 (5.47 g, 25.1 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 감압하에 농축시켰다. 물 (100 mL)을 잔류물에 첨가하고, 이를 다시 여과하였다. 여과물을 포화 K2CO3 및 Et2O (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (50%) 5.04 g을 고체로서 제공하였다.
Figure pct00138
중간체 4
(R)-tert-부틸 4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00139
중간체 3 (2.63 g, 13.1 mmol)을 DCE (60 mL) 중에 용해시켰다. 시클로부타논 (1.38 g, 19.7 mmol) 및 아세트산 (0.75 mL, 13.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (4.18 g, 19.7 mmol)을 조금씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 Na2CO3 (50 mL)을 첨가하고, 수성 층을 DCM (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (77%) 2.58 g을 오일로서 제공하였다.
Figure pct00140
중간체 5
(R)-1-시클로부틸-2-메틸피페라진
Figure pct00141
중간체 4 (2.58 g, 10.2 mmol)를 MeOH (30 mL)중에 용해시켰다. 디옥산 (10 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성분을 증발시키고 잔류물을 소량의 MeOH로 용해시켰다. 용액을 강하게 교반하며 대량의 Et2O에 적가하였다. 침전물을 여과하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (87%) 2.01 g을 히드로클로라이드 염으로서 제공하였다.
Figure pct00142
중간체 6
(S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00143
(S)-2-메틸피페라진 (5.00 g, 49.9 mmol)을 DCM (150 mL) 중에 용해시켰다. DCM (50 mL) 중의 보크 무수물 (5.47 g, 25.0 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고 감압하에 농축시켰다. 물 (100 mL)을 잔류물에 첨가하고, 이를 다시 여과하였다. 여과물을 포화 K2CO3 및 Et2O (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (49%) 4.92 g을 고체로서 제공하였다.
Figure pct00144
중간체 7
(S)-tert-부틸 4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00145
중간체 6 (3.00 g, 15.0 mmol)을 DCE (65 mL) 중에 용해시켰다. 시클로부타논 (1.58 g, 22.5 mmol) 및 아세트산 (0.86 mL, 15.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (4.76 g, 22.5 mmol)을 조금씩 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 Na2CO3 (50 mL)을 첨가하고, 수성 층을 DCM (3 x 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (90%) 3.45 g을 오일로서 제공하였다.
Figure pct00146
중간체 8
(S)-1-시클로부틸-2-메틸피페라진
Figure pct00147
중간체 7 (3.45 g, 13.6 mmol)을 MeOH (40 mL)중에 용해시켰다. 디옥산 (10 mL) 중의 4 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성분을 감압하에 증발시키고 잔류물을 소량의 MeOH로 용해시켰다. 용액을 강하게 교반하며 대량의 Et2O에 적가하였다. 침전물을 여과하고 감압하에 건조시켜 표제 화합물 (75%) 2.32 g을 히드로클로라이드 염으로서 제공하였다.
Figure pct00148
중간체 9
(E)-tert-부틸 3-(4-시아노페닐)아크릴레이트
Figure pct00149
자성 교반 바 (bar), 온도계, 적하 깔때기 및 질소 주입구를 갖춘 불꽃 건조된 삼-목 둥근-바닥 플라스크를 NaH (3.96 g, 94.7 mmol) 및 무수 THF (120 mL)로 충전하였다. 무수 THF (20 mL) 중에 용해된 Tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트 (23.2 mL, 94.7 mmol)를 30분 동안 적하 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 실온에서 교반하였다. 무수 THF (20 mL) 중에 용해된 4-시아노벤즈알데히드 (11.3 g, 86.1 mmol)의 용액을 30분 동안 적하 깔때기를 통해 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 종료 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, MTBE (200 mL) 및 포화 NH4Cl (150 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리시키고, 물 25 mL 및 포화 NH4Cl 25 mL로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜 표제 화합물 20.0 g을 고체 (100%)로서 얻었다.
Figure pct00150
중간체 10
트랜스-tert-부틸 2-(4-시아노페닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00151
트리메틸술폭소늄 요오다이드 (37.9 g, 172.4 mmol)를 DMSO (450 mL) 중에 질소하에 용해시켰다. 나트륨 tert-부톡시드 (16.5 g, 172.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 중간체 9 (20 g, 86.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE (500 mL) 및 염수 (300 mL)의 순차적 첨가에 의해 희석하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc 95:5 내지 90:10)로 정제하여, 표제 화합물 (54%) 11.6 g을 고체로서 얻었다.
Figure pct00152
중간체 11
트랜스-2-(4-브로모페닐)시클로프로필)메탄올
Figure pct00153
헥산 중의 디에틸 아연 (1.1 M, 695 mL, 765 mmol) 용액을 DCM 450 mL 함유 불꽃-건조된 삼-목 둥근 바닥 플라스크에 질소하에 첨가하였다. 생성된 용액을 0-5℃로 냉각시켰다. TFA (59 mL, 765 mmol)를 냉각된 디에틸아연 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. DCM 50 mL 중의 CH2I2 (62 mL, 765 mmol) 용액을 혼합물에 첨가하였다. 20분 동안 추가의 교반 후에, DCM 450 mL 중의 3-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올 (81.6 g, 382.9 mmol) 용액을 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 500 mL을 천천히 첨가하여 과잉 시약을 켄칭하였다. 상위 수성 층을 분리하고 DCM 200 mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NH4Cl 및 NH4OH (9:1 v/v)의 혼합물 500 mL로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc 10:1)로 정제하여, 표제 화합물 (87.5%) 76.1 g을 고체로서 얻었다.
Figure pct00154
중간체 12
트랜스-4-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)벤조니트릴
Figure pct00155
둥근 바닥 플라스크를 중간체 11 (10.0 g, 44 mmol), 디메틸아세트아미드 (125 mL), 칼륨 헥사시안페레이트 (II) 삼수화물 (24.2 g, 22 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (1.3 g, 2.2 mmol), DABCO (1.3 g, 4.4 mmol), 및 탄산나트륨 (12.2 g, 44 mmol)으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 17시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 실리카겔 패드를 통해 여과하였다. 패드를 EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 추가의 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH 99:1)로 정제하여 표제 화합물 (55%) 10.5 g을 얻었다.
Figure pct00156
중간체 13 (첫 번째 방법)
트랜스-2-(4-시아노페닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00157
중간체 12 (11.2 g, 64.7 mmol)를 아세톤 (100 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 존스 (Jones) 시약 (65 mL)을 30분 동안 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 반응물을 실온으로 가온한 다음, 2-프로판올 (100 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. MgSO4를 첨가하고, 추가의 30분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 재용해시키고, 물 2 x 75 mL로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc (20 mL)로의 연화처리에 의해 정제하여 표제 화합물 (43%) 5.2 g을 고체로서 얻었다.
Figure pct00158
존스 시약의 제조: 존스 시약은 CrO3 26.7 g을 농축된 H2SO4 23 mL 중에 용해시키고 혼합물을 물로 100 mL로 희석하여 제조하였다.
중간체 13 (두 번째 방법)
트랜스-2-(4-시아노페닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00159
중간체 10 (11.6 g, 47.7 mmol)을 MeOH (55 mL) 중에 용해시켰다. 물 (30 mL) 중의 NaOH (5.7 g, 143.1 mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 0.5 M NaOH 50 mL의 첨가에 의해 혼합물을 3분의 1 부피로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 MTBE 2 x 25 mL로 세척하였다. 수성 층을 분리하고 농축된 HCl의 첨가에 의해 pH 1이 될 때까지 산성화시켰다. 산성화된 수성 상을 EtOAc 2 x 50 mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, DCM:MeOH 99:1 내지 90:10)로 정제하여, 표제 화합물 (36.4%) 3.1 g을 고체로서 얻었다.
Figure pct00160
중간체 14
트랜스-2-(4-카르바모일페닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00161
중간체 13 (3.4 g, 18.16 mmol)을 tBuOH (90 mL) 중에 용해시켰다. 분쇄한 KOH (5.10 g, 90.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 재용해시키고 EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 1 M HCl로 pH 4-5로 산성화하였다. 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (82%) 3.06 g을 고체로서 얻었다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00162
중간체 15
(R)-tert-부틸 4-(트랜스-2-(4-카르바모일페닐)시클로프로판카르보닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00163
중간체 14 (450 mg, 2.19 mmol)를 DMF (20 mL)중에 용해시켰다. DIPEA (1.149 mL, 6.58 mmol)를 첨가하고, 이어서 HOBT (444 mg, 3.29 mmol), EDC (631 mg, 3.29 mmol) 및 중간체 3 (527 mg, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, 1M HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS m/z 388.34 [M+H]+ (ESI).
중간체 16
(S)-tert-부틸 4-(트랜스-2-(4-카르바모일페닐)시클로프로판카르보닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00164
중간체 14 (450 mg, 2.19 mmol)를 DMF (20 mL)중에 용해시켰다. DIPEA (1.149 mL, 6.58 mmol)를 첨가하고, 이어서 HOBT (444 mg, 3.29 mmol), EDC (631 mg, 3.29 mmol) 및 중간체 6 (527 mg, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, 1M HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 검 (gum)으로서 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS m/z 388.31 [M+H]+ (ESI).
중간체 17
(R)-tert-부틸 4-(트랜스-2-(4-카르바모일페닐)시클로프로판카르보닐)-3-에틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00165
중간체 14 (300 mg, 1.46 mmol)를 DMF (15 mL)중에 용해시켰다. DIPEA (0.766 mL, 4.39 mmol)를 첨가하고, 이어서 HOBT (296 mg, 2.19 mmol), EDC (420 mg, 2.19 mmol) 및 (R)-tert-부틸 3-에틸피페라진-1-카르복실레이트 (376 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, DCM 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 50x250 mm, 10 μm, 워터스 역상 컬럼 상의 롱 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC UV (이동상: 30-50% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 30분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (80%) 470 mg을 백색 결정성 고체로서 얻었다.
Figure pct00166
중간체 18
(S)-tert-부틸 4-(트랜스-2-(4-카르바모일페닐)시클로프로판카르보닐)-3-에틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00167
중간체 14를 DMF (15 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.766 mL, 4.39 mmol)에 이어서, HOBT (296 mg, 2.19 mmol), EDC (420 mg, 2.19 mmol) 및 (S)-tert-부틸 3-에틸피페라진-1-카르복실레이트 (376 mg, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, DCM 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 50x250 mm, 10 μm, 워터스 역상 컬럼 상의 롱 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC UV (이동상: 30-50% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 30분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (77%) 455 mg을 백색 결정성 고체로서 얻었다.
Figure pct00168
중간체 19
tert-부틸 4-(트랜스-2-(4-카르바모일페닐)시클로프로판카르보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00169
중간체 14를 DMF (20 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (1.021 mL, 5.85 mmol)에 이어서, HOBT (395 mg, 2.92 mmol), EDC (561 mg, 2.92 mmol) 및 tert-부틸 3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (587 mg, 2.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시키고, DCM 중에 재용해시키고, 1M HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 엑스브리지 프렙 C18 OBD, 50x250 mm, 10 μm, 워터스 역상 컬럼 상의 롱 하이 pH 얕은 구배 방법을 사용하는 정제용 HPLC UV (이동상: 30-50% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 30분 동안 내림) 상에서 정제하여, 표제 화합물 (52.6%) 412 mg을 고체로서 얻었다.
Figure pct00170
중간체 20
4-(트랜스-2-((R)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00171
중간체 15 (849 mg, 2.19 mmol)를 DCM (10.0 mL) 중에 용해시켰다. TFA (5.00 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압하에 증발시켜 황색 검을 얻었다. 조 물질을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00172
중간체 21
4-(트랜스-2-((S)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00173
중간체 16 (849 mg, 2.19 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. TFA (5.00 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압하에 증발시켜 황색 검 (gum)을 얻었다. 조 물질을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00174
중간체 22
4-(트랜스-2-((R)-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00175
중간체 17 (445 mg, 1.11 mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. TFA (2.50 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압하에 증발시켜 황색 검을 얻었다. 조 물질을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00176
중간체 23
4-(트랜스-2-((S)-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00177
중간체 18 (429 mg, 1.07 mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. TFA (2.50 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압하에 증발시켜 황색 검을 얻었다. 조 물질을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00178
중간체 24
4-(트랜스-2-(2,2-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00179
중간체 19 (392 mg, 0.98 mmol)를 DCM (7 mL) 중에 용해시켰다. TFA (3.50 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압하에 증발시켜 황색 검을 얻었다. 조 물질을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00180
중간체 25
(E)-메틸 3-(3-시아노페닐)아크릴레이트
Figure pct00181
메틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (20.83 g, 114.39 mmol)를 THF (500 mL) 중에 용해시켰다. 적은 양의 수소화나트륨 (4.58 g, 114.39 mmol)을 부분 첨가하였다. THF 50 mL 중에 용해된 3-포르밀벤조니트릴 (10 g, 76.26 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헵탄으로 희석하고, H2O로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 헵탄 중에 연화처리하고, 여과하고, 헵탄으로 세척하고 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (93%) 13.26 g을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00182
중간체 26
트랜스-메틸 2-(3-시아노페닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00183
트리메틸술폭소늄 요오다이드 (4.23 g, 19.23 mmol)를 DMSO (160 mL) 중에 용해시켰다. 칼륨 tert-부톡시드 (2.158 g, 19.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물이 완전히 소멸될 때까지 가열하였다. 중간체 25 (3.0 g, 16.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시키고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM 중의 0-5% MeOH를 사용하는 실리카겔 상의 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (23.91%) 0.771 g을 고체로서 제공하였다.
Figure pct00184
중간체 27
트랜스-2-(3-카르바모일페닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00185
중간체 26 (771 mg, 3.83 mmol)을 tBuOH (80 mL) 중에 용해시켰다. 분쇄한 KOH (1.075 g, 19.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 고체를 여과하고 H2O 중에 용해시켰다. 수성 상을 2M HCl로 pH 2-3으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (61.2%) 481 mg을 고체로서 제공하였다.
Figure pct00186
중간체 28
(R)-tert-부틸 4-(트랜스-2-(3-카르바모일페닐)시클로프로판카르보닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00187
중간체 27 (110 mg, 0.54 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.281 mL, 1.61 mmol)에 이어서 HOBT (109 mg, 0.80 mmol), EDC (154 mg, 0.80 mmol) 및 중간체 3 (129 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, 1M HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (66.2%) 137 mg을 오렌지색 점착성 고체로서 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS m/z 388.27 [M+H]+ (ESI).
중간체 29
(S)-tert-부틸 4-(트랜스-2-(3-카르바모일페닐)시클로프로판카르보닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00188
중간체 27 (110 mg, 0.54 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.281 mL, 1.61 mmol)에 이어서 HOBT (109 mg, 0.80 mmol), EDC (154 mg, 0.80 mmol) 및 중간체 6 (129 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, 1M HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (64.1%) 133 mg을 오렌지색 점착성 고체로서 얻었다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS m/z 388.27 [M+H]+ (ESI).
중간체 30
3-(트랜스-2-((R)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00189
중간체 28 (135 mg, 0.35 mmol)을 DCM (2.5 mL) 중에 용해시켰다. TFA (1.25 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압하에 증발시켜 짙은 오렌지색 점착성 고체를 얻었다. 조 물질을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00190
중간체 31
3-(트랜스-2-((S)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00191
중간체 29 (130 mg, 0.34 mmol)를 DCM (2.5 mL) 중에 용해시켰다. TFA (1.25 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 감압하에 증발시켜 짙은 오렌지색 점착성 고체를 얻었다. 조 물질을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00192
중간체 32
(R)-1-시클로부틸-3-메틸피페라진 x 2HCl
Figure pct00193
란조우 보크 케미칼 코퍼레이션 (Lanzhou Boc Chemical Co.)로부터 시판되는, (R)-보크-2-메틸피페라진 (350 g, 1.71 몰, 98% w/w)을 T재킷=20℃에서 EtOH (2.75 L) 중에 용해시켰다. 아세트산 (1.37 L)을 한 번에 첨가하고 이어서 시클로부타논 (184 g, 2.57 몰)을 첨가하였다. 충전 용기를 EtOH (250 mL)로 세정하고 옅은 황색 용액을 T재킷=20℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (497 g, 2.48 몰, 95% w/w)을 90분 동안 20회 부분 첨가하였다. EtOH (340 mL)를 세정하는데 사용하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 구배 방법 (60℃에서 2분, 이어서 25℃/분에서 8분 이어서 260℃에서 2분)으로 HP-5MS 컬럼 (길이 25 m, ID 0.32 mm, 필름 0.52 μm)을 사용하는 GC 상에서 샘플을 분석하였다. 헬륨을 가스로서 사용하는 앞주입구 온도는 200℃ 이었고 검출기 온도는 300℃ 이었다. 더 많은 NaBH(OAc)3 (30 g, 0.14 몰)을 첨가하여 반응을 1시간 내에 완료하였다. 반응 혼합물을 T재킷=0℃로 냉각시킨 후 5M NaOH (5.5 L)로 켄칭하였다. EtOH를 진공하에 T재킷=50℃에서 증류시켰다. H2O 상을 T재킷=20℃에서 톨루엔 (5.5 L)으로 추출하였다. 유기상을 (R)-Boc-2-메틸피페라진 (300 g, 1.47 몰, 98% w/w)으로 시작하는 두 번째 배치 (batch)와 합하였다. 합한 유기상을 T재킷=50℃에서 대략 2 L로 진공하에 농축시켰다. 수득한 톨루엔 용액은 중간체와 함께 5℃에서 보관될 수 있다. 톨루엔 용액을 T재킷=10℃에서 2-프로판올 (2 L)로 희석하고, 2-프로판올 (2 L) 중에 희석된 2-프로판올 (1.06 L, 6.36 몰, 6M) 중의 HCl을 30분 동안 첨가하였다. 반응 용액을 T재킷=48℃로 가열하였다. 2-프로판올 (2 L) 중에 희석된 2-프로판올 (2.12 L, 12.72 몰, 6M) 중의 HCl을 T내부=46℃에서 2시간 동안 첨가하였다. 반응 용액을 T재킷=48℃에서 추가의 3시간 동안 보관하고 이어서 1시간 동안 T재킷=0℃에서 냉각시켰다. 시드 혼합물 (중간체 32 (0.2 g, 0.89 밀리몰) 함유 반응 용액 0.4 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 T재킷=0℃에서 밤새 교반하고 생성물을 여과하였다. 40℃에서 진공하에 건조시켜 중간체 32 (620 g, 2.63 몰, 96.3% w/w)를 83%의 수율로 얻었다.
Figure pct00194
중간체 33
(R)-1-(4-브로모-페닐)-2-클로로-에탄올
Figure pct00195
보란 디메틸술파이드 (2.0 kg, 24.8 몰, 94% w/w)를 T재킷=20℃에서 톨루엔 (8 L) 중에 용해시켰다. (R)-(+)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (2.6 kg, 2.74 몰, 1M)을 톨루엔 용액으로서 첨가하였다. 충전 용기를 톨루엔 (0.5 L)으로 세정하고 T재킷을 45℃로 설정하였다. 지안갼 케얀 파인 케미칼 코. 엘티디 (Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltd)로부터 시판되는, 1-(4-브로모-페닐)-2-클로로-에타논 (7.84 kg, 33.6 몰)을 다른 용기에 2-MeTHF (75 L) 중에 용해시키고 처음 용기에서 T내부가 40℃ 초과였을 때, 2-MeTHF 용액을 3시간 동안 첨가하였다. 나중 용기를 2-MeTHF (2 L)로 세정하고 반응 혼합물에 첨가하였고, 이를 T재킷=45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 샘플을 크로모리트 퍼포먼스 (Chromolith Performance) RP-18e, 4.6 x 100 mm 상에서 다음의 구배 방법 (이동상 20-95% B; A: H2O 중의 0.1% TFA 함유 5% CH3CN, B: H2O 중의 0.085% TFA 함유 95% CH3CN, 10분 동안 내림)을 사용하는 HPLC로 분석한 결과 이 시점에서 완전한 변환이 나타났다. 반응 혼합물을 T재킷=10℃로 냉각하고 이어서 MeOH (36 L)로 천천히 켄칭하였다. MeOH 1 L를 30분 동안, 그리고 나머지를 추가의 30분 동안 첨가하였다. MeOH를 T재킷=50℃에서 진공하에 증류시켰다. 유기 용액을 T재킷=20℃로 냉각시키고, H2O 중의 1M HCl (7 L 농축 HCl + 73 L H2O)로 세척하고 진공하에 T재킷=50℃에서 대략 40 L로 농축시켰다. 2-MeTHF 용액에서 수득한 중간체 33은 10℃에서 20시간 동안 보관될 수 있고 또는 다음 합성 단계에서 직접 사용될 수 있다.
중간체 34
(R)-2-(4-브로모-페닐)-옥시란
Figure pct00196
알리크왓 (Aliquat)(등록상표) 175 (메틸 트리부틸 염화암모늄) (1.12 kg, 4.75 몰)를 중간체 33에 2-MeTHF 용액 (33.6 몰, 40 L)으로서 T재킷=20℃에서 첨가하였다. H2O (2 L) 중에 희석된 NaOH (5.1 kg, 57.4 몰, 45% w/w)를 20분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 T재킷=20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 샘플을 크로모리트 퍼포먼스 RP-18e, 4.6 x 100 mm 상에서 다음 구배 방법 (이동상 20-95% B; A: H2O 중의 0.1% TFA 함유 5% CH3CN, B: H2O 중의 0.085% TFA 함유 95% CH3CN, 10분 동안 내림)을 사용하는 HPLC로 분석한 결과 이 시점에서 완전한 변환이 나타났다. 수성 상을 분리하고 유기상을 H2O (2 x 25 L)로 세척하였다. 2-MeTHF (25 L)를 첨가하고, 유기상을 진공하에 T재킷=50℃에서 대략 30 L로 농축시켰다. 2-MeTHF 용액 중에 수득한 중간체 34는, 5℃에서 140시간 동안 보관될 수 있고 또는 다음 합성 단계에서 직접 사용될 수 있다.
중간체 35 (첫 번째 방법)
(1S,2S)-2-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산
Figure pct00197
트리에틸 포스포노아세테이트 (10.5 L, 51.9 몰, 98% w/w)를 2-MeTHF (14 L) 중에 T재킷= -20℃에서 용해시켰다. 헥산 (21 L, 48.3 몰, 2.3 M) 중의 헥실을 T내부 0℃ 미만으로 유지될 수 있는 속도로 첨가하였다. 충전 용기를 2-MeTHF (3 L)로 세정하고 반응 용액을 T재킷=10℃에서 교반하였다. 중간체 34를 2-MeTHF 용액 (33.6 몰, 30 L)으로서 20분 동안 첨가하였다. 충전 용기를 2-MeTHF (2 L)로 세정하고 반응 용액을 T재킷=65℃에서 16시간 이상, 그리고 마지막 3시간 동안은 T재킷=75℃에서 교반하였다. 샘플을 크로모리트 퍼포먼스 RP-18e, 4.6 x 100 mm 상에서 다음 구배 방법 (이동상 20-95% B; A: H2O 중의 0.1% TFA 함유 5% CH3CN, B: H2O 중의 0.085% TFA 함유 95% CH3CN, 10분 동안 내림)을 사용하는 HPLC로 분석한 결과, 중간체 (1S,2S)-2-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르로의 완전한 변환이 나타났다. 반응 용액을 T재킷=20℃로 냉각시켰다. H2O (12 L) 중에 희석된 NaOH (7.6 kg, 85.5 몰, 45% w/w)를 20분 동안 첨가하였다. 수득한 반응 용액을 T재킷=60℃에서 2시간 이상 교반하였다. 샘플을 크로모리트 퍼포먼스 RP-18e, 4.6 x 100 mm 상에서 다음 구배 방법 (이동상 20-95% B; A: H2O 중의 0.1% TFA 함유 5% CH3CN, B: H2O 중의 0.085% TFA 함유 95% CH3CN, 10분 동안 내림)을 사용하는 HPLC로 분석한 결과 이 시점에서 완전한 변환이 나타났다. 반응 용액을 T재킷=20℃로 냉각시키고, 수성 상을 분리시키고 유기상을 H2O (37 L)로 추출하였다. 합한 수성 상을 H2O (12.5 L) 중의 H3PO4 (9 L, 131 몰, 85% w/w)로 pH 3.5 미만으로 산성화시켰다. pH 3.5 미만을 달성하기 위해 희석된 H3PO4 (수성) 중 17 L만을 사용하였다. 산성 수성 상을 2-MeTHF (2 x 15 L)로 추출하였다. 2-MeTHF (2 L)로의 세정을 포함하여 합한 유기상을 진공하에 T재킷=50℃에서 대략 11 L로 농축시켰다. 2-MeTHF 용액을 T재킷=35℃에서 EtOH (14.5 L)로 희석하고 H2O (16 L)를 20분 동안 첨가하였다. 반응 용액을 T재킷=28℃로 냉각시켰다. 시드 (16 g, 0.066 몰)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 T재킷=28℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 T재킷=0℃로 6시간 동안 냉각시키고 1시간 이상 교반하였다. 추가의 H2O (8 L)를 40분 동안 첨가하고 생성물을 여과하고, 차가운 H2O (10 L)로 세척하였다. 40℃에서 진공하에 건조시켜 중간체 35 (21.5 몰, 84% w/w) 6.18 kg을 얻었고, 이는 1-(4-브로모-페닐)-2-클로로-에타논 (33.6 몰) 7.84 kg으로부터 네 단계인 64%의 수율이었다.
중간체 35의 재결정화: 중간체 35 (6.18 + 7.04 kg) 두 배치를 EtOH (52 L) 중에 혼합하고 T재킷=70℃에서 가열하였다. H2O (52 L)를 첨가하였다. 반응 용액을 T재킷=30℃로 2.5시간 동안 냉각시켰다. H2O (16 L)를 20분 동안 첨가하고 결정화가 T재킷=20℃로 3시간 동안 냉각되었다. 생성물을 여과하고, H2O (8 L) 및 EtOH (2 L)의 혼합물로 세척하였다. 40℃에서 진공하에 건조시켜 중간체 35 (41.5 몰, 88% w/w) 10.0 kg를 얻었고, 이를 톨루엔 (39 L) 및 이소옥탄 (57 L) 중에 T재킷=60℃에서 재용해시켰다. 투명한 용액을 수득하였다. 반응 용액을 T재킷=45℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하고, 이어서 T재킷=20℃로 2시간 동안 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 톨루엔 (4 L) 및 이소옥탄 (36 L)의 혼합물로 2회 세척하였다. 진공하에 40℃에서 건조시켜 7.4 kg의 중간체 35 (29.8 몰, 97% w/w)를 얻었고, 이는 1-(4-브로모-페닐)-2-클로로-에타논 (67.5 몰) 7.84 + 7.93 kg으로부터 네 단계인 44%의 수율이었다.
Figure pct00198
여기서 엑스브리지 C18, 3.0 x 50 mm, 2.5 μm 입도 크기 상의 분석적 방법 (이동상: 5-90% B; A: 0.1% 포름산 함유 H2O, B: CH3CN, 8.6분 동안 내림)으로 Rt=5.03분이었다.
중간체 35 (두 번째 방법)
(1S,2S)-2-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산
Figure pct00199
WO 2009/024823의 82 페이지에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있는, EtOH 400 mL 중의 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실산 (6.52 g, 27.04 mmol)의 교반 용액에, EtOH 100 mL 중의 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 (4.63g, 4.37 mL, 27.04 mmol)의 용액에 이어서 H2O 25 mL을 첨가하였다. 이를 실온에서 약 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 차가운 EtOH/H2O (20/1) 40 mL로 세척하여 염 3.18 g을 백색 고체로서 (58% 회수) 제공하였고, 이는 유리산 1.86 g과 동등하였다. 이를 2 N NaOH에 넣고 EtOAc로 5회 추출하였다. 잔여 EtOAc를 제거하기 위해 수성 상을 회전 증발기에 넣었다. 생성된 투명 용액을 삼각 플라스크에 옮기고, 얼음 탕에서 냉각시키고, pH 4로 교반하는 동안 농축 HCl을 적가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 중간체 35 1.63 g을 얻었다. 생성물을 키랄 팍 AD-H, 10 x 250 mm, 5 μm 입도 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1% DMEA 함유 25% MeOH, 임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에서 분석하여 95% 초과의 거울상이성질체 순도를 얻었고, 여기서 Rt 3.88분 (이성질체 1) 및 4.79분 (이성질체 2) 이었다.
Figure pct00200
중간체 36
(1S,2S)-2-(4-시아노-페닐)-시클로프로판카르복실산
Figure pct00201
중간체 35 (첫 번째 방법) (3.7 kg, 14.9 몰, 97% w/w) 및 아연-가루 (98%+, <10μm) (99 g, 1.51 몰)를 DMF (13.5 L)와 혼합하고 슬러리를 T재킷=20℃에서 교반하였다. 혼합물을 불활성화시키고 0.1-0.2 바의 N2 압력으로 놓아두었다. 비스(트리-t-부틸포스핀)-팔라듐 (0) (27.5 g, 0.054 몰)을 슬러리에 첨가하고, 용기를 불활성화시키고 0.1-0.2 바의 N2 압력으로 놓아두었다. 혼합물을 T재킷=45℃로 가열하고, Zn(CN)2 (1.0 kg, 8.52 몰)를 현탁액에 한 번에 첨가하고, 시스템을 불활성화시키고 0.1-0.2 바의 N2 압력으로 놓아두었다 (N.B. 시안화물 염은 매우 독성임). 생성된 혼합물을 T재킷=75℃로 가열하고 2시간 이상 교반하였다. 샘플을 크로모리트 퍼포먼스 RP-18e, 4.6 x 100 mm 상에서 다음 구배 방법 (이동상 20-95% B; A: H2O 중의 0.05% 포름산 함유 5% CH3CN, B: H2O 중의 0.05% 포름산 함유 95% CH3CN, 8분 동안 내림)을 사용하는 HPLC로 분석한 결과 이 시점에서 완전한 변환이 나타났다. 반응 혼합물을 T재킷=20℃로 냉각시켰다. 티올-기능적 실리카 (실리사이클 (Silicycle), 실리아본드 (SiliaBond) 티올) (1.07 kg, 28% w/w)을 첨가하고, 용기를 불활성화시켰다. 반응 혼합물을 T재킷=20℃에서 36시간 이상 교반하였다. 스캐빈저 (Scavenger)를 활성화된 숯 또는 등가물 (팔 (pall)-필터) 함유 필터를 통해 여과하였다. 용기 및 필터 시스템을 2-MeTHF (53 L)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고 T재킷=5℃에서 교반하였다. 미황색 액체가 생성되었다. H2O (16.4 L) 중의 NaCl (3.5 kg)을, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하기 위한 속도로 15분 동안 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 T재킷=45℃로 가열하고 수성 상을 분리하였다. 유기상을 H2O 중의 NaHSO4 x H2O (2 x (2.87 kg + 16.4 L)) 및 H2O 중의 NaCl (3.5 kg + 16.4 L)로 세척하였다. 유기상을 T재킷=10℃로 냉각시키고 H2O (41 L) 중에 희석된 NaOH (1.54 kg, 19.3 몰, 50% w/w)를 45분 동안 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 T재킷=30℃로 가열하고 및 유기상을 분리하였다. 수성 상을 T재킷=20℃에서 교반하고 H3PO4 (0.90 kg, 7.81 몰, 85% w/w)로 pH를 6.5로 조절하고 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하기 위한 속도로 H2O (5.3 L) 중에서 희석하였다. 진공하에 2-MeTHF 및 H2O를 증류하여 증류 전 부피의 85-90%의 부피, 대략 8 L가 되도록 하였다. 반응 혼합물을 T재킷=0℃로 냉각시키고 H2O (8.2 L) 중에 희석된 H3PO4 (1.17 kg, 10.1 몰, 85% w/w)를 계속하여 방출시켜 pH 4가 되도록 하였다. 슬러리를 T재킷=10℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, H2O (2×4 L)로 세척하였다. 진공하에 40℃에서 건조시켜 중간체 36 (2.24 kg, 11.2 몰, 93.2% w/w)을 75%의 수율로 얻었다.
Figure pct00202
여기서 엑스브리지 C18, 3.0 x 50 mm, 2.5 μm 입도 크기 상의 분석적 방법 (이동상: 5-90% B; A: 0.1% 포름산 함유 H2O, B: CH3CN, 8.6분 동안 내림)으로 Rt=3.63분이었다.
중간체 37
(1S,2S)-2-(4-카르바모일-페닐)-시클로프로판카르복실산
Figure pct00203
중간체 36 (4.46 kg, 22.0 몰, 92.5% w/w)을 T재킷=30℃에서 H2O (40 L) 중에 혼합하였다. H2O (6 L) 중에 용해된 NaOH (2.25 kg, 28.1 몰, 50% w/w)를 T내부를 35℃ 미만으로 유지하기 위한 속도로 첨가하였다. 충전 용기를 H2O (1 L)로 세정하였다. pH가 12 미만인 경우 상기와 같은 농도의 더 많은 NaOH를 충전하였다. 과산화수소 (4.89 kg, 50.3 몰, 35% w/w)를 T내부를 35℃ 미만으로 유지하기 위한 속도로 첨가하였다. 충전 용기를 H2O (1 L)로 세정하고 반응 슬러리를 0.5-1.0시간 동안 교반하였다. 샘플을 크로모리트 퍼포먼스 RP-18e, 4.6 x 100 mm 상에서 다음 구배 방법 (이동상 20-95% B; A: H2O 중의 0.05% 포름산 함유 5% CH3CN, B: H2O 중의 0.05% 포름산 함유 95% CH3CN, 8분 동안 내림)을 사용하는 HPLC로 분석한 결과 이 시점에서 완전한 변환이 나타났다. 반응 혼합물을 T재킷=0℃로 냉각시키고 온도에 이르렀을 때 0.5시간 이상 교반하였다. 중간체 37의 나트륨 염을 여과하고, 차가운 H2O (2×7 L)로 세척하였다. 고체 슬러리를 H2O (35 L) 중에 희석된 NaHSO4 x H2O (2.76 kg, 20.0 몰)로 필터 상에서 세척하였다. 슬러리를 T재킷=0℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. pH가 3.7 이상인 경우 H2O 중의 NaHSO4 x H2O로 조절하였다. 생성물을 여과하고, 차가운 H2O (3 x 14 L)로 세척하였다. 진공하에 40℃에서 건조시켜 중간체 37 (4.0 kg, 18.2 몰, 93.4% w/w)을 83%의 수율로 얻었다.
Figure pct00204
여기서 엑스브리지 C18, 3.0 x 50 mm, 2.5 μm 입도 크기 상의 분석적 방법 (이동상: 5-90% B; A: 0.1% 포름산 함유 H2O, B: CH3CN, 8.6분 동안 내림)으로 Rt=2.13분이었다.
중간체 38
((1S,2S)-2-(4-브로모페닐)시클로프로필)((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)메타논
Figure pct00205
DMF (120 mL) 중의 중간체 35 (두 번째 방법) (5.87 g, 24.34 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (21.20 mL, 121.72 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (4.93 g, 36.52 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (7 g, 36.52 mmol)에 이어서 중간체 32 (5.53 g, 24.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 교반하고 이어서 반응물을 농축시키고 잔류물을 EtOAc에 넣고 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO 컴패니언 (Companion) 기구를 사용하는 120 g 레디셉 컬럼 상의 EtOAc/헵탄 구배 20 내지 100%를 사용하는 정상 크로마토그래피로 정제하여 중간체 38 (8.50 g, 93%)을 투명 유리로서 제공하였고, 이는 가만히 놓아두어 천천히 고체화되었다.
Figure pct00206
생성물을 엑스브리지 프렙 C18 2.1 x 30 mm, 5 μ 입도 상의 높은 pH 구배 방법을 사용하는 분석용 HPLC MS (이동상: 5-95% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 2.25분 동안 내림) 상에서 분석하였다. MS m/z 277.31 [M+H]+ (ESI), Rt 2.10분.
중간체 39
4-((1S,2S)-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤조니트릴
Figure pct00207
NMP (100 mL) 중의 중간체 38 (8.5 g, 22.53 mmol)의 용액에 아라곤을 거품주입시키면서 아연 (0.737 g, 11.26 mmol), 시안화아연 (1.984 g, 16.90 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) (0.335 g, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 이를 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 몇몇의 출발 물질은 여전히 존재하였고, 따라서 추가의 24시간 동안 가열을 계속하였다. 반응물을 냉각시키고, 고 진공하에 농축시켰다. 물질을 EtOAc에 넣고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 동일 중량의 2개 부분으로 나누었고, 여기서 각각의 부분을 EtOAc/헵탄 구배 50-100%로 용출하는 120 g 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 중간체 39 (6.10 g, 84%)를 제공하였다. 생성물을 엑스브리지 프렙 C18 2.1 x 30 mm, 5 μ 입도 상의 높은 pH 구배 방법을 사용하는 분석용 HPLC MS (이동상: 5-95% B; A: 10 mM NH4CO3 함유 H2O 및 0.375% NH4OH v/v, B: CH3CN, 2.25분 동안 내림) 상에서 분석하였다. MS m/z 324.39 [M+H]+ (ESI), Rt 1.76분.
도 1은 실시예 35에 대한 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다 (크리아탈린 폼(Cryatalline Form) I).

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 I 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물:
    <화학식 I>
    Figure pct00208

    상기 식에서,
    R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
    R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    단,
    i) R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중에서 하나 이상은 C1-C3알킬이고;
    ii) R1은 페닐에 메타-부착된 -C(=O)NR11R12 기이고, R2는 이소프로필이고, R11 및 R12는 H인 경우, 화학식 I은
    Figure pct00209
    이 아니고;
    iii) 화학식 I은 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -C(=O)NR11R12인 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R11 및 R12가 H인 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C3알킬인 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C3-C6시클로알킬인 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 이소프로필인 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  7. 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 시클로부틸인 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H 또는 메틸인 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H 또는 메틸인 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C3알킬인 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  12. 제1항 내지 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H 또는 메틸인 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R7, R8, R9, 및 R10이 각각 독립적으로 H로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 상기 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  15. 4-(트랜스-2-((R)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물;
    4-(트랜스-2-((R)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1;
    4-(트랜스-2-((R)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2;
    4-(트랜스-2-((S)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물;
    4-(트랜스-2-((S)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1; 4-(트랜스-2-((S)-4-이소프로필-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2;
    4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물;
    4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1;
    4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2;
    4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물;
    4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1;
    4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2;
    4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물;
    4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1;
    4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2;
    4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-에틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물;
    4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물;
    4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1;
    4-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2;
    4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물;
    4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1;
    4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2;
    4-(트랜스-2-(4-시클로부틸-2,2-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 거울상이성질체 혼합물;
    4-(트랜스-2-(4-시클로부틸-3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 거울상이성질체 혼합물;
    4-(트랜스-2-(4-시클로부틸-3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 거울상이성질체 1;
    4-(트랜스-2-(4-시클로부틸-3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 거울상이성질체 2;
    3-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물;
    3-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1;
    3-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2;
    3-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물;
    3-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1;
    3-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 2;
    3-(트랜스-2-((S)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물;
    4-{(1S, 2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드; 및
    3-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-3-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물
    로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들의 혼합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 하나 이상의 화합물.
  18. 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증, 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 하나 이상의 장애의 요법을 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 정신분열증에서의 인지 결함, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증, 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 하나 이상의 장애의 치료를 위한 화합물.
  20. 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 정신분열증에서의 인지 결함의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 정신분열증에서의 인지 결함을 치료하기 위한 방법.
  21. 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 알츠하이머병을 치료하기 위한 방법.
  22. 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 비만의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 비만을 치료하기 위한 방법.
  23. 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 기면증의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 기면증을 치료하기 위한 방법.
  24. 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 통증의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 통증을 치료하기 위한 방법.
  25. 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 주의력 결핍 과잉행동 장애를 치료하기 위한 방법.
  26. 치료 유효량의 하기 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 I 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 히스타민 H3 수용체 조절이 유익한 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 히스타민 H3 수용체 조절이 유익한 장애를 치료하기 위한 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00210

    상기 식에서,
    R1은 아릴, 헤테로아릴, -C1-C6알킬-C1-C3알콕시, -C1-C6알킬-히드록시, -C1-C6알킬-C(=O)-NR11R12, -S(=O)2NR11R12, 헤테로사이클, 시아노, 할로알킬, -C(=O)NR11R12, 알콕시, 또는 할로겐이고;
    R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 H 및 C1-C3알킬로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C3알킬-C1-C3알콕시, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬, -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴), -(C1-C3알킬)-(O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴), 할로알킬로부터 선택되거나, 또는 R11, R12 및 이들이 부착되는 N은 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피페라지닐로부터 선택되는 헤테로시클로알킬을 형성하고, 상기 헤테로시클로알킬은 -C1-C3알킬 및 -C1-C6알킬-C1-C3알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    단,
    i) R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10 중에서 하나 이상은 C1-C3알킬이고;
    ii) R1은 페닐에 메타-부착된 -C(=O)NR11R12 기이고, R2는 이소프로필이고, R11 및 R12는 H인 경우, 화학식 I은
    Figure pct00211
    이 아니고;
    iii) 화학식 I은 시클로프로판에서 시스 배열로 존재하지 않는다.
  27. 제26항에 있어서, 상기 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 I 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물이 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 역효능제인 것인 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 화학식 I 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물이 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 길항제인 것인 방법.
KR1020117019311A 2009-02-20 2010-02-19 히스타민 ｈ3 수용체를 표적으로 하는 시클로프로필 아미드 유도체 KR20110126628A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15406709P 2009-02-20 2009-02-20
US61/154,067 2009-02-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110126628A true KR20110126628A (ko) 2011-11-23

Family

ID=42631518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117019311A KR20110126628A (ko) 2009-02-20 2010-02-19 히스타민 ｈ3 수용체를 표적으로 하는 시클로프로필 아미드 유도체

Country Status (39)

Country Link
US (3) US8993577B2 (ko)
EP (1) EP2398780B1 (ko)
JP (2) JP5666480B2 (ko)
KR (1) KR20110126628A (ko)
CN (2) CN104398516A (ko)
AR (1) AR075531A1 (ko)
AU (1) AU2010216454B2 (ko)
BR (1) BRPI1007817A2 (ko)
CA (1) CA2752796A1 (ko)
CO (1) CO6400219A2 (ko)
CR (1) CR20110447A (ko)
CU (2) CU20110161A7 (ko)
DK (1) DK2398780T3 (ko)
DO (1) DOP2011000270A (ko)
EA (2) EA201490268A1 (ko)
EC (1) ECSP11011280A (ko)
ES (1) ES2416464T3 (ko)
HK (2) HK1164863A1 (ko)
HN (1) HN2011002261A (ko)
HR (1) HRP20130579T1 (ko)
IL (1) IL214277A (ko)
ME (1) ME01619B (ko)
MX (1) MX2011008280A (ko)
NI (1) NI201100160A (ko)
NZ (1) NZ595248A (ko)
PE (2) PE20151281A1 (ko)
PL (1) PL2398780T3 (ko)
PT (1) PT2398780E (ko)
RS (1) RS52851B (ko)
SA (1) SA110310136B1 (ko)
SG (1) SG173449A1 (ko)
SI (1) SI2398780T1 (ko)
SM (1) SMT201300077B (ko)
SV (1) SV2011004008A (ko)
TW (1) TW201039825A (ko)
UA (1) UA108841C2 (ko)
UY (1) UY32460A (ko)
WO (1) WO2010096011A1 (ko)
ZA (1) ZA201106821B (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007150010A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Abbott Laboratories Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
WO2009024823A2 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
EP2536702A4 (en) * 2010-02-18 2013-07-10 Astrazeneca Ab NEW CRYSTALLINE FORM OF A CYCLOPROPYLBENZAMIDE DERIVATIVE
JP5746718B2 (ja) * 2010-02-18 2015-07-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ シクロプロピルアミド誘導体からなる固体形態
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
HRP20211960T1 (hr) 2016-03-22 2022-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Alosterični modulatori nikotinskih acetilcolinskih receptora
KR20230069162A (ko) 2020-09-18 2023-05-18 스미토모 파마 가부시키가이샤 아민 유도체

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637271A (ko) * 1963-04-04 1900-01-01
NL128365C (ko) 1963-11-05
US3449427A (en) * 1965-06-03 1969-06-10 Smithkline Corp Aminocyclopropane derivatives of 5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes
US3697506A (en) 1970-08-07 1972-10-10 Pfizer Crystalline alkali metal salts of {60 -carboxybenzylpenicillin and process therefor
US3686335A (en) * 1970-12-21 1972-08-22 Smith Kline French Lab 5-vinyl-5h-di benzo(a,d)cycloheptenes
US4432987A (en) 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4547505A (en) * 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
CS244821B2 (en) 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
DE3418167A1 (de) 1984-05-16 1985-11-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen heteroaryloxyacetamiden
DE3600288A1 (de) 1986-01-08 1987-07-16 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten
DE3618004A1 (de) 1986-05-28 1987-12-03 Bayer Ag Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonyliso(thio)-harnstoff-derivaten
EP0507863A4 (en) 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0435320B1 (en) * 1989-12-29 1994-10-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2(2-Cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)-carbapenem derivatives
HUT66301A (en) 1991-08-22 1994-11-28 Monsanto Co Safening herbicidal pyrazolylsufonylureas
DE4131139A1 (de) 1991-09-19 1993-03-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-fluor-cyclopropan-1-carbonsaeure
RU2136685C1 (ru) 1993-03-12 1999-09-10 Фармация Энд Апджон Компани Кристаллическая свободная цефтиофуровая кислота, композиция на ее основе и способ ее получения
CA2205998C (en) 1994-11-23 2002-07-16 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5859246A (en) 1997-01-30 1999-01-12 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
EP0968200A1 (en) 1997-02-24 2000-01-05 ZymoGenetics, Inc. Calcitonin mimetics
US6160134A (en) 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
EP1051176B1 (en) 1998-01-27 2006-11-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. SUBSTITUTED OXOAZAHETEROCYCLYL FACTOR Xa INHIBITORS
US6268367B1 (en) 1998-02-23 2001-07-31 Zymogenetics, Inc. Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions
US6383520B1 (en) 1998-06-26 2002-05-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fine powder of L-α-aminoadipic acid derivative, oral solid preparations containing the same, and method for treatment of bulk powders
US6284761B1 (en) * 1999-01-08 2001-09-04 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl)methylpiperazines: dopamine receptor ligands
EP1140879A1 (en) 1999-01-08 2001-10-10 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1- 2-aryl]cyclopropyl) methylpiperazines: dopamine receptor ligands
WO2000076993A1 (fr) 1999-06-16 2000-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de benzazepine, procede de preparation de ces derives et utilisation
AU7715300A (en) 1999-09-27 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Method of preventing osteoporosis
CA2396079A1 (en) 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
AU2001268724B2 (en) 2000-06-29 2005-06-16 Abbott Laboratories Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
BR0112631A (pt) 2000-07-20 2003-09-23 Neurogen Corp Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, pacote, métodos de reduzir a condutáncia de cálcio de um receptor de capsaicina e de tratar um mamìfero e uso de um composto
JPWO2002051781A1 (ja) 2000-12-25 2004-04-22 味の素株式会社 光学活性ハロヒドリン化合物の製造方法
GEP20063741B (en) 2001-02-23 2006-02-10 Merck & Co Inc Nonaryl-Heterocyclic NMDA/NR2B Antagonists
EP1763350B1 (en) 2004-07-06 2011-12-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
ATE449090T1 (de) 2001-07-02 2009-12-15 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
US7262185B2 (en) 2001-08-08 2007-08-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzazepine derivative, process for producing the same, and use
EP1442038A4 (en) 2001-09-26 2005-01-05 Merck & Co Inc CRYSTALLINE FORMS OF CARBAPENEM ANTIBIOTICS AND MANUFACTURING METHOD
AU2002363236A1 (en) 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US6861432B2 (en) * 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
EP1487826A4 (en) 2002-03-22 2005-06-29 Lg Life Sciences Ltd NOVEL (2S) -N-5- (AMINO (IMINO) METHYL) -2-THIENYLMETHYL-1- (2R) -2 - ((CARBOXYMETHYL) AMINO) -3,3-DIPHENYLPROPANOYL-2-PYRROLIDINECARBOXAMIDE CRYSTALLINE FORMS. nH2O
WO2003103666A2 (en) 2002-06-07 2003-12-18 Altana Pharma Ag Novel 4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ones
US20040209858A1 (en) * 2002-10-22 2004-10-21 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
US20040077618A1 (en) 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
AU2003284402A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonist to melanin-concentrating hormone receptor
EP1569934B1 (en) 2002-12-13 2008-01-23 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
DK1615909T3 (da) 2003-04-23 2008-11-17 Glaxo Group Ltd Piperazin-derivater og deres anvendelse til behandling af neurologiske og psykiatriske sygdomme
ES2350837T3 (es) 2003-05-01 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de pirazol-amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasas.
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
AU2004299455A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
AR050865A1 (es) 2004-09-09 2006-11-29 Sanofi Aventis Derivados de 2- morfolino-4-pirimidona
AR051823A1 (es) 2004-09-29 2007-02-14 Mitsubishi Pharma Corp Derivados de piridinil-pirimidonas
ATE387202T1 (de) 2004-10-15 2008-03-15 Glaxo Group Ltd Pyrrolidinderivate als histaminrezeptor-liganden
KR20070106690A (ko) 2004-12-27 2007-11-05 아스트라제네카 아베 피라졸론 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 그들의 용도
WO2006079916A1 (en) 2005-01-26 2006-08-03 Pharmacia & Upjohn Company Llc Thieno [2,3-d] pyrimidine compounds as inhibitors of adp-mediated platelets aggregation
WO2006087169A1 (en) 2005-02-15 2006-08-24 Glaxo Group Limited Compounds which potentiate glutamate receptor and uses thereof in medicine
US7919495B2 (en) 2005-02-17 2011-04-05 Astellas Pharma, Inc. Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate compound
JP2008534488A (ja) 2005-03-25 2008-08-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 血小板凝集阻害剤としての４−ピペラジニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
JP2008534573A (ja) 2005-03-28 2008-08-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 血小板凝集阻害剤としての４−ピペラジノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
CA2602227A1 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Michael Dalton Ennis 4-piperazinylthieno [2,3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
CA2603041A1 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Pharmacia & Upjohn Company Llc 4-piperazinylthieno [2, 3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors
EP1924568A1 (en) 2005-07-15 2008-05-28 Schering Corporation Quinazoline derivatives useful in cancer treatment
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
JP2009506987A (ja) 2005-08-02 2009-02-19 ニューロゲン コーポレイション ジピペラジニルケトンおよび関連する類似体
EP1948607B1 (en) * 2005-09-16 2010-04-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor
US8158673B2 (en) 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
EA201001872A1 (ru) 2005-10-31 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые способы получения производных циклопропиламида
AU2006331608B2 (en) 2005-12-21 2012-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels
WO2007076140A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 University Of Cincinnati Treatment methods employing histamine h3 receptor antagonists, including betahistine
EP1976840A1 (en) * 2006-01-13 2008-10-08 F.Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl piperazinyl methanone derivatives and their use as histamine h3 receptor modulators
CN101384581B (zh) 2006-02-17 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5ht2/d3调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物
EP2004568A4 (en) 2006-03-01 2010-12-01 Cementech Pty Ltd MATRIX FOR WALL ELEMENTS AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
JP2009132621A (ja) 2006-03-13 2009-06-18 Ajinomoto Co Inc シクロプロピルアミド化合物の製造方法
EP2004619A1 (en) 2006-03-23 2008-12-24 Amgen Inc. 1-phenylsulfonyl-diaza heterocyclic amide compounds and their uses as modulators of hydroxsteroid dehydrogenases
US7834190B2 (en) 2006-05-26 2010-11-16 Kaneka Corporation Process for production of optically active-3-amino-2-hydroxypropionic cyclopropylamide derivatives and salts thereof
WO2007150010A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Abbott Laboratories Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
WO2008003702A2 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Fused bicyclic compounds interacting with the histamine h4 receptor
EP2056828A4 (en) 2006-08-21 2010-06-23 Merck Sharp & Dohme SULFONYLATED PIPERAZINES AS CANNABINOID-1 RECEPTOR MODULATORS
TW200828371A (en) 2006-09-21 2008-07-01 Matsushita Electric Ind Co Ltd Chip-type filter
DE102006056526A1 (de) 2006-11-30 2008-06-05 Archimica Gmbh Verfahren zur stereoselektiven Synthese von chiralen Epoxiden durch ADH-Reduktion von alpha-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
WO2008147864A2 (en) * 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
JP2010528007A (ja) 2007-05-23 2010-08-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション シクロプロピルピロリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
JP2010529157A (ja) * 2007-06-11 2010-08-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シクロヘキシル誘導体
WO2009024823A2 (en) * 2007-08-22 2009-02-26 Astrazeneca Ab Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors
CA2699625C (en) 2007-10-04 2016-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
TW200934772A (en) 2008-01-15 2009-08-16 Lilly Co Eli Crystalline(R)-2-(4-cyclopropanesulphonyl-phenyl)-N-pyrazin-2-yl-3-(tetrahydropyran-4-yl)-propionamide
DE102008049371A1 (de) 2008-03-06 2009-09-10 Mühlbauer Ag Einrichtung mit einem RFID-Transponder in einem elektrisch leitfähigen Gegenstand und Herstellungsverfahren hierfür
CN102015636B (zh) 2008-05-08 2014-08-13 埃沃特克股份有限公司 作为组胺h3受体拮抗剂的氮杂环丁烷类和环丁烷类化合物
EP2313360B1 (en) 2008-07-28 2012-09-05 Syddansk Universitet Compounds for the treatment of metabolic diseases
CN101462980B (zh) 2009-01-05 2013-01-09 扬州天辰精细化工有限公司 2，6—二氟苯甲酰胺的工业化生产方法
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
JP5746718B2 (ja) 2010-02-18 2015-07-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ シクロプロピルアミド誘導体からなる固体形態
EP2536702A4 (en) * 2010-02-18 2013-07-10 Astrazeneca Ab NEW CRYSTALLINE FORM OF A CYCLOPROPYLBENZAMIDE DERIVATIVE

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP11011280A (es) 2011-09-30
EP2398780A1 (en) 2011-12-28
CU20110161A7 (es) 2012-02-15
HK1164863A1 (en) 2012-09-28
HK1208348A1 (en) 2016-03-04
HN2011002261A (es) 2014-07-31
CN102405213B (zh) 2014-11-19
RS52851B (en) 2013-12-31
US8993577B2 (en) 2015-03-31
NI201100160A (es) 2012-03-15
HRP20130579T1 (en) 2013-07-31
ES2416464T3 (es) 2013-08-01
JP2015071634A (ja) 2015-04-16
AR075531A1 (es) 2011-04-06
UY32460A (es) 2010-09-30
MX2011008280A (es) 2011-08-24
WO2010096011A1 (en) 2010-08-26
SMT201300077B (it) 2013-09-06
NZ595248A (en) 2014-01-31
US20100216812A1 (en) 2010-08-26
TW201039825A (en) 2010-11-16
US20150164889A1 (en) 2015-06-18
IL214277A0 (en) 2011-09-27
CO6400219A2 (es) 2012-03-15
EA201490268A1 (ru) 2015-07-30
SG173449A1 (en) 2011-09-29
UA108841C2 (ru) 2015-06-25
EA201190140A1 (ru) 2012-03-30
EP2398780A4 (en) 2012-09-19
PT2398780E (pt) 2013-06-25
PE20151281A1 (es) 2015-10-04
CN102405213A (zh) 2012-04-04
EA020093B1 (ru) 2014-08-29
SA110310136B1 (ar) 2014-01-14
IL214277A (en) 2015-08-31
ZA201106821B (en) 2012-06-26
PL2398780T3 (pl) 2013-08-30
PE20120063A1 (es) 2012-03-04
CN104398516A (zh) 2015-03-11
EP2398780B1 (en) 2013-04-17
AU2010216454B2 (en) 2013-05-02
SV2011004008A (es) 2012-01-06
JP2012518634A (ja) 2012-08-16
AU2010216454A1 (en) 2011-08-25
JP5666480B2 (ja) 2015-02-12
BRPI1007817A2 (pt) 2017-05-30
CU20140013A7 (es) 2014-04-24
US20150164888A1 (en) 2015-06-18
CR20110447A (es) 2011-09-19
ME01619B (me) 2014-09-20
CA2752796A1 (en) 2010-08-26
DK2398780T3 (da) 2013-07-01
DOP2011000270A (es) 2012-08-31
SI2398780T1 (sl) 2013-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110126628A (ko) 히스타민 ｈ3 수용체를 표적으로 하는 시클로프로필 아미드 유도체
JP4691669B2 (ja) シクロプロピルアミド誘導体
JP2016006103A (ja) シクロプロピルベンズアミド誘導体の新規な結晶形態
JP5746718B2 (ja) シクロプロピルアミド誘導体からなる固体形態
US20100130477A1 (en) Spirocyclobutyl Piperidine Derivatives
AU2013209365A1 (en) Cyclopropyl amide derivatives targeting the histamine h3 receptor

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
WITB Written withdrawal of application