RU97102043A - Замещенные бензамидины, их получение и применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Claims (13)

1. Новые замещенные бензамидины формулы

где A означает группу формулы
-X₁-C_mH_2m-X₂- (II)
где m - 2 - 6,
или группу формулы

X₁ - кислород, иминогруппа или NCH₃;
X₂ - кислород, иминогруппа, NCH₃ или группа формулы

X₃ - -X-C_nH_2n-;
X₄ - -X-C_nH_2n-X-, где n - 1 или 2, X означает кислород, иминогруппу или NCH₃;
R₁ - гидроксил, циано, COR₁₂, COOR₁₂ и CHO;
R₂ - бром, хлор, фтор, трифторметил, гидроксил, алкил с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода, арил O-арил, CH₂-арил, CR₅R₆-арил, C(CH₃)₂-R₇, и, если A означает остаток формулы (III) или если X₂ означает остаток формулы (IV), водород, а также, если A означает группу формулы (II), X₁ и m имеют вышеуказанное значение и X₂ означает иминогруппу, NCH₃ или группу формулы (IV), или если A означает группу формулы (III), X₃ имеет вышеуказанное значение и в остатке X₄ X означает иминогруппу или NCH₃, алкоксил с 1 - 6 атомами углерода;
R₃ - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксил, хлор, фтор, а также, если R₂ означает арил, O-арил, CH₂-арил, CR₅R₆-арил или C(CH₃)₂-R₇ или если X₂ означает группу формулы (IV), алкоксил с 1 - 6 атомами углерода, R₂ и R₄ могут также вместе образовать приконденсированное ароматическое или гетероароматическое кольцо;
R₄ - водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R₅ - алкил с 1 - 4 атомами углерода, трифторметил, CH₂OH, COOH или COO(C₁-C₄-алкил);
R₆ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода или трифторметил, R₅ и R₆ могут также вместе образовать алкилен с 4 - 6 атомами углерода;
R₇ - CH₂OH, COOH, COO(C₁-C₄-алкил), CONR₁₀R₁₁ или CH₂NR₁₀R₁₁;
R₈, R₉ - водород, бром, хлор, фтор, гидроксил, алкил с 1 - 6 атомами углерода или алкоксил с 1 - 6 атомами углерода;
R₁₀ - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, фенил, фенил-(C₁-C₆-алкил), COR₁₂, COOR₁₂, CHO, CONH₂, CONHR₁₂, SO₂-(C₁-C₆-алкил), SO₂-фенил;
при этом фенильный остаток может быть замещен одним или несколькими радикалами из группы, включающей хлор, фтор, трифторметил, алкил с 1 - 4 атомами углерода, гидроксил и алкоксил с 1 - 4 атомами углерода;
R₁₁ - водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода, R₁₀ и R₁₁ могут также вместе образовать алкилен с 4 - 6 атомами углерода;
R₁₂ - алкил с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода, арил, гетероарил, аралкил или гетероарил-(C₁-C₆-алкил), при этом арильные или гетероарильные группы могут быть замещены одним или несколькими радикалами из группы, включающей хлор, фтор, трифторметил, алкил с 1 - 4 атомами углерода, гидроксил и алкоксил с 1 - 4 атомами углерода,
при условии, что если A - группа -X₁-C_mH_2m-X₂-, где m означает целое число 2, 3 или 4 и X₁ - кислород, иминогруппа, X₂ - кислород, иминогруппа или

или

и R₂ - водород, бром, хлор, фтор, трифторметил, алкил с 1 - 6 атомами углерода, фенил, R₃ - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксил, хлор, фтор, алкоксил с 1 - 6 атомами углерода, R₄ - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, то R₁ не должен означать -OH.

2. Соединения по п. 1, в которых арил означает фенил или однократно или многократно замещенный фенил и гетероарил означает пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, тиенил или фурил.

3. Соединения по п. 1 или 2, где A, m, n, X₃, X₄ и R₁ имеют вышеуказанное значение, X₁ - кислород, X₂ - кислород или группа формулы (IV), где X₁ означает кислород, R₂ - хлор, фтор, трифторметил, гидроксил, алкил с 1 - 6 атомами углерода, арил, O-арил, CH₂-арил или CR₅R₆-арил, а также, если X₂ означает группу формулы (IV), алкоксил с 1 - 6 атомами углерода, R₃ - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода или гидроксил, а также, если R₂ означает CR₅R₆-арил, алкоксил с 1 - 6 атомами углерода, R₄ - водород, R₅ - алкил с 1 - 3 атомами углерода, трифторметил или CH₂OH, R₆ - водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода или трифторметил, R₅ и R₆ могут также вместе образовать алкилен с 4 - 5 атомами углерода, R₈, R₉ - водород, фтор или гидроксил.

4. Соединения по п. 1 или 2, где X₁ - кислород, X₂ - группа формулы (IV), где X₁ означает кислород, X - кислород, R₁ - COOR₁₂, R₂ - алкил с 1 - 6 атомами углерода, арил, O-арил, CH₂-арил или CR₅R₆-арил, R₃ - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода или гидроксил, а также, если R₂ означает CR₅R₆-арил, алкоксил с 1 - 6 атомами углерода, R₄ - водород, R₅, R₆ - алкил с 1 - 3 атомами углерода или трифторметил, R₈, R₉ - водород, R₁₂ - алкил с 1 - 6 атомами углерода, аралкил или циклоалкил с 7 - 5 атомами углерода.

5. (Метоксикарбонил-имино-{4'-[2-(2-пропилфенокси)-этокси]- бифенил-4-ил}метил)-амин и его кислотно-аддитивные соли.

6. (Бензилоксикарбонил-имино-{ 4'-[2-(2-пропилфенокси)-этокси] - бифенил-4-ил}метил)-амин и его кислотно-аддитивные соли.

7. [Гидрокси-имино-(4-{ 3-[4-(1-метил-1-фенилэтил)-феноксиметил] - бензилокси}фенил)-метил]-амин и его кислотно-аддитивные соли.

8. [Этоксикарбонил-имино-(4-{ 3-[4-(1-метил-1-фенилэтил)- феноксиметил] -бензоилокси}фенил)-метил]-амин и его кислотно-аддитивные соли.

9. [3'-пиридилкарбонил-имино-(4-{3-[4-(1-метил-1-фенилэтил)- феноксиметил]-бензилокси}фенил)-метил]-амин и его кислотно-аддитивные соли.

10. Фармацевтические композиции со стандартными вспомогательными веществами и/или носителями, отличающиеся содержанием соединения по пп. 1 - 9.

11. Применение соединений общей формулы

где A означает группу формулы
-X₁-C_mH_2m-X₂ (II)
где m = 2 - 6,
или группу формулы

X₁ - кислород, иминогруппа или NCH₃;
X₂ - кислород, иминогруппа, NCH₃ или группа формулы

X₃ - -X-C_nH_2n-;
X₄ - -C_nH_2n-X-, где n = 1 или 2, X означает кислород, иминогруппу или NCH₃;
R₁ - гидроксил, циано, COR₁₂, COOR₁₂, и CHO;
R₂ - бром, хлор, фтор, трифторметил, гидроксил, алкил с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода, арил, O-арил, CH₂-арил, CR₅R₆-арил, C(CH₃)₂-R₇, и, если A означает остаток формулы (III) или если X₂ означает остаток формулы (IV), водород, а также, если A означает группу формулы (II), X₁ и m имеют вышеуказанное значение и X₂ означает иминогруппу, NCH₃ или группу формулы (IV), или если A означает группу формулы (III), X₃ имеет вышеуказанное значение и в остатке X₄ X означает иминогруппу или NCH₃, алкоксил с 1 - 6 атомами углерода;
R₃ - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, гидроксил, хлор, фтор, а также, если R₂ означает арил, O-арил, CH₂-арил, CR₅R₆-арил или C(CH₃)₂-R₇ или если X₂ означает группу формулы (IV), алкоксил с 1 - 6 атомами углерода, R₂ и R₃ могут также вместе образовать приконденсированное ароматическое или гетероароматическое кольцо;
R₄ - водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R₅ - алкил с 1 - 4 атомами углерода, трифторметил, CH₂OH, COOH или COO(C₁-C₄-алкил);
R₆ - водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода или трифторметил, R₅ и R₆ могут также вместе образовать алкилен с 4 - 6 атомами углерода;
R₇ - CH₂OH, COOH, COO(C₁-C₄-алкил), CONR₁₀R₁₁ или CH₂NR₁₀R₁₁;
R₈, R₉ - водород, бром, хлор, фтор, гидроксил, алкил с 1 - 6 атомами углерода или алкоксил с 1 - 6 атомами углерода;
R₁₀ - водород, алкил с 1 - 6 атомами углерода, фенил, фенил-(C₁-C₆-алкил), COR₁₂, COOR₁₂, CHO, CONH₂, CONHR₁₂, SO₂-(C₁-C₆-алкил), SO₂-фенил, при этом фенильный остаток может быть замещен одним или несколькими радикалами из группы, включающей хлор, фтор, трифторметил, алкил с 1 - 4 атомами углерода, гидроксил и алкоксил с 1 - 4 атомами углерода;
R₁₁ - водород или алкил с 1 - 6 атомами углерода, R₁₀ и R₁₁ могут также вместе образовать алкилен с 4 - 6 атомами углерода;
R₁₂ - алкил с 1 - 6 атомами углерода, циклоалкил с 5 - 7 атомами углерода, арил, гетероарил, аралкил или гетероарил-(C₁-C₆-алкил), при этом арильные или гетероарильные группы могут быть замещены одним или несколькими радикалами из группы, включающей хлор, фтор, трифторметил, алкил с 1 - 4 атомами углерода, гидроксил и алкоксил с 1 - 4 атомами углерода,
при получении лекарственных средств для лечения болезней, в случае которых возможно терапевтическое применение антагонистов лейкотриенов B₄.

12. Применение соединений по п. 11 при лечении болезней, в случае которых воспалительные и/или аллергические процессы играют определенную роль, в частности таких, как артрит, астма, хронические обструктивные заболевания легких, псориаз, язвенный колит, болезнь Альцгеймера, шок, атеросклероз, рассеянный склероз, а также при лечении индуцированной нестероидными противовоспалительными средствами гастропатии, метастаза и хронической миелоцитической лейкемии.

13. Способ получения соединений по пп. 1 - 9, отличающийся тем, что
а) амидин формулы

где
A, R₂, R₃ и R₄ имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы

где

имеет то же самое значение, что и R₁, за исключением гидроксила;
L означает нуклеофильную удаляемую группу как, например, атом галогена (например хлор, бром) или ацилоксил,
или
б) соединение формулы

где
R₂, R₃, R₄ и X₁ имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с производным бензамидина формулы

или

где
L, m, n, X, X₂, X₄, R₁, R₈ и R₉ имеют вышеуказанное значение,
или
в) соединение формулы

где
R₁ и X₂ имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с соединением формулы

или

где
L, m, n, R₂, R₃, R₄, R₈, R₉, X₁ и X₃ имеют вышеуказанное значение,
или
г) для получения соединений формулы (I), где R₁ означает гидроксил, нитрил формулы

где
A, R₂, R₃ и R₄ имеют вышеуказанное значение,
подвергают взаимодействию с гидроксиламином,
и из полученных продуктов, в зависимости от их вида, в случае необходимости получают оптические антиподы или диастереомерные антиподные пары или полученные основания переводят в кислотно-аддитивные соли или полученные сначала кислотно-аддитивные соли переводят в свободные основания.