RU96121555A

RU96121555A - 5-гетероцикло-1,5-бензодиазепины, модулирующие действие холицистокинина или гастрина

Info

Publication number: RU96121555A
Application number: RU96121555/04A
Authority: RU
Inventors: Кристофер Джозеф Аквино; Элизабет Эллен Сагг; Джерзи Рисард Севчик
Original assignee: Глаксо Веллкам Инк.
Priority date: 1994-04-14
Filing date: 1995-04-12
Publication date: 1999-02-20

Claims

1. Соединение формулы (I)

и его физиологические соли,
где X является либо водородом, трифторметилом, алкилом, C_1-4алкилтио-группой, -O(C_1-4алкил)ом, либо галогеном;
R¹ является либо группой формулы II, либо группой -NR⁴R⁵;

R² является либо (1) гетероциклом, присоединенным по своему 2-положению и выбранным из пиррола, тетрагидропиррола, индола, бензофурана, тиофена, бензотиофена, индолина, хинолина или 4-оксобензопирана, и где указанные пиррол, тетрагидропиррол, индол или индолин могут быть замещены по их кольцевому азоту группой R⁸, определенной ниже, и указанные индол, индолин, хинолин, бензофуран, бензотиофен или 4-оксобензопиран могут быть замещены в их бензольном кольце группой R⁹, определенной ниже, либо (2) фенилом или фенилом, одно- или двухзамещенным независимо галогеном, гидроксилом, цианогруппой, карбоксилом, -O(C_1-4алкил)ом, -O(CH₂C₆H₅), -COO(C_1-4алкил)ом, аминогруппой, диметиламиногруппой, -NHR¹⁰, 1-пирролидинилом или тетразолилом; либо (3) пиридином или пиридинилом, одно- или двухзамещенным независимо галогеном, метилом, гидроксилом, нитро-, цианогруппой, карбоксилом, -O(C_1-4алкил)ом, -O(CH₂C₆H₅), -COO(C_1-4алкил)ом, амино- или диметиламиногруппой; либо (4) -NHR¹¹, где R¹¹ определена ниже или R¹¹ является 7-индазолилом, содержащая группу R¹⁰ в N-1 положении;
R³ является гетероциклической группой (присоединенной к остатку молекулы через атом углерода ее циклического члена), выбранной из пиридила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, фуранила, тиофенила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиазолила, тиадиазола, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила или тиоморфолинила, гетероциклические группы которых могут быть замещены заместителями в количестве до трех, которые могут быть одинаковыми или разными и выбираются из галогена, C_1-4алкила, нитрогруппы, карбоксила, C_1-4алкоксикарбонила, C_1-4алкоксила, C_1-4алкилтиогруппы, аминогруппы, C_1-4алкиламиногруппы или ди(C_1-4алкил)аминогруппы;
R⁴ является независимо C_3-6алкилом, C_3-6циклоалкилом, C_3-6алкенилом, фенилом, -(CH₂)_pCN или -(CH₂)_pCOO(C_1-4алкил)ом, а R⁵ является независимо C_3-6алкилом, C_3-6циклоалкилом, C_3-6алкенилом, бензилом, фенилом или фенилом, одно- или двухзамещенным независимо C_1-3алкилом, замещенным по выбору одним или более атомами фтора, цианогруппой, гидроксилом, диметиламиногруппой, -O(C_1-4алкил)ом, -O(CH₂C₆H₅), -NH(C_1-4алкил)ом, -COO(C_1-4алкил)ом, -N(C_1-4алкил)₂пирролидином, морфолином или галогеном, либо R⁴ является C_1-2алкилом, а R⁵ является фенилом, замещенным по 2-му или 4-му положению хлором, метилом, метоксилом или метоксикарбонилом;
R⁶ является водородом или метилом;
R⁷ является водородом, гидроксилом, фтором, диметиламиногруппой -O(C_1-4алкил)ом, -O(CH₂C₆H₅);
R⁸ является -(CH₂)_bCOOH;
R⁹ является метилом, хлором, нитрогруппой, гидроксилом, метоксилом или -NHR¹⁰;
R¹⁰ является водородом, ацетилом, C_1-4алкилом, -SO₃H, -SO₂CH₃, -SO₂CF₃ или -SO₂C₆H₅, C_1-4алкоксикарбонилом;
R¹¹ является фенилом или фенилом, одно- или двухзамещенным независимо фтором, трифторметоксилом, C_1-4алкилтиогруппой, группами -(CH₂)_cCOOH, -(CH₂)_cCOO(C_1-4алкил), -(CH₂)_cSCH₃, -(CH₂)_cSOCH₃,-(CH₂)_cSO₂CH₃,
-(CH₂)_cCONH₂, -SCH₂COOH, -CONH(SO₂CH₃), -CONH(SO₂CF₃), -(CH₂)_cN(C_1-4алкил)₂, -(CH₂)_cNH(SO₂CF₃), -(CH₂)_cN(SO₂CF₃)(C_1-4алкил),
-(CH₂)_cSO₂NHCO(C_1-4алкил), -(CH₂)_cSO₂N(C_1-4алкил)CO(C_1-4алкил), -(CH₂)_cCONHSO₂(C_1-4алкил), -(CH₂)_cCON(C_1-4алкил)SO₂(C_1-4алкил), -(CH₂)_cOR¹²-(CH₂)_cNHR¹⁰ или фенилом, однозамещенным -(CH₂)_c(тетразолил)ом,
-(CH₂)_c(карбоксамидотетразолил)ом или -(CH₂)_c(пирролидинил)ом, либо R¹¹ выбирают из пиридина или пиридинила, одно- или двузамещенного независимо галогеном, метилом, гидроксилом, нитро-, цианогруппой, карбоксилом, -O(C_1-4алкил)ом, амино-, диметиламиногруппой, -NHR¹⁰;
R¹² является водородом, C_1-6алкилом, C_3-6циклоалкилом, -CH₂C₆H₅, -CH₂COOH, -CH₂CONH₂, -CH₂CONH(C_1-4алкил)ом, -CH₂CON(C_1-4алкил)₂ или

z равно 1 или 2;
n равно 1 или 2;
p является целым числом от 1 до 4;
b является целым числом от 0 до 3;
c равно 0 или 1.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R³ является пиридилом, пиримидинилом или 1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-ильной группой.

3. Соединение по пп.1 и 2, отличающееся тем, что R³ является -3-пиридильной группой.

4. Соединение по пп.1 - 3, отличающееся тем, что R⁴ является пропилом или изопропилом, а R⁵ является фенилом, возможно замещенным в параположении группой, выбранной из гидроксила, метоксила, фтора, диметиламиногруппы, пирролидино или морфолиногруппы.

5. Соединение по пп.1 - 4, отличающееся тем, что R⁴ является изопропилом, а R⁵ является 4-метоксифенилом.

6. Соединение по пп.1 - 5, отличающееся тем, что R² является индолом, возможно замещенным фенилом или NHR¹¹.

7. Соединение по пп.1 - 6, отличающееся тем, что R² является индолом или группой NHR¹¹, в которой R¹¹ является фенилом или 3-карбоксифенилом.

8. Соединение по пп.1 - 7, отличающееся тем, что X является водородом или фтором.

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой { 1[изопропил-(4-метокси-фенил)-карбамоилметил] -2,4-диоксо-5-пиридин-3-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b] [1,4]диазепин-3-ил}-амид H-индол-2-карбоновой кислоты и его энантиомеры.

10. Соединение по пп.1 - 9 для применения в терапии.

11. Способ лечения млекопитающих, включая человека, при состояниях, в которых модуляция действия гастрина и ХЦК оказывает благоприятный терапевтический эффект, включающий в себя введение эффективного количества соединения по пп.1 - 9.

12. Фармацевтический состав, отличающийся тем, что содержит соединение по пп. 1 - 9 в смеси с одним или более физиологически приемлемых носителей или эксципиентов.

13. Способ получения соединений по п.1, при котором
(а) соединение формулы (III), в котором R¹, R³, X и z такие же, как определено в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением
R¹¹Y (IV),
в котором Y является группой -NCO, HNCOCl или NHCOR_a, где R_a является нитрозамещенной феноксигруппой или 1-имидазольной группой, а R¹¹ имеет значение, определенное в формуле (I), или может быть превращено в такую группу;
(б) соединение формулы (V)

в которой R¹, R³, X и z имеют значения, определенные выше, а Y является группой -NCO, HNCOCl или NHCOR_a, где R_a является нитрозамещенной феноксигруппой или 1-имидазольной группой,
подвергают взаимодействию с амином (VI)
H₂N-R¹¹
где R¹¹ имеет значение, определенное в формуле (I), или может быть превращено в такую группу;
(в) соединение формулы (VII), R₃, R₁₁ и X такие, как определено в формуле (I),

подвергают взаимодействию с соединением формулы (VIII),
R¹COCH₂Гал
в котором R¹ имеет значения, определенные в формуле (I);
(г) соединение формулы (III), в которой R¹, R³, X и z такие, как определено в формуле (I)

подвергают взаимодействию с кислотой формулы (IX) или ее активированным производным
HOOC-R² (IX)
где R² имеет значения, определенные в формуле (I) или может быть превращено в такую группу;
и затем, если это необходимо или желательно, превращают полученное соединение в другое соединение по изобретению.