RU96118412A - Антипаразитические агенты - Google Patents

Claims (19)

1. Соединение формулы (1):

где пунктирные линии представляют независимо необязательные связи, причем R¹ и R² отсутствуют, если существует C₂₂-C₂₃ двойная связь,
А представляет ОН, галоид, C₁-C₈алкокси, C₁-C₉алконоилокси, оксо или оксимино, необязательно замещенную C₁-C₈алкильной, алкенильной, алкинильной, арильной, триалкилсилильной, аралкильной, C₁-C₉алканоильной группой, или другой группой, способной гидролизоваться ин виво до оксима или гидразоно, необязательно замещенную по крайней мере одним C₁-C₈алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, триалкилсилилом, аралкилом, C₂-C₉алкоксикарбонилом, кабамоилом, тиокарбамоилом, ароилом или C₁-C₉алканоильной группой,
В представляет галоид, C₁-C₈алкил, C₂-C₈алкенил, C₂-C₈алкинил, арил, гетероарил, C₁-C₈алканоил, C₁-C₈алкокси, C₁-C₉алканоилокси, C₂-C₉алкоксикарбонил, карбокси, арилкарбонил, гетероарил-карбонил, меркапто, алкилтио, алкенилтио, арилтио, алканоилтио, гетероарилтио, нитро, такой галоидалкил, как трифторметил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, меркаптоалкил, алкилтио-алкил, аминоалкил, необязательно N-моно- или ди-замещенный C₁-C₈алкилом, C₁-C₈алкенилом, C₁-C₈алкинилом, C₁-C₈алканоилом, арилом, гетероарилом, C₂-C₉алкоксикарбонилом, карбокси, арилкарбонилом или гетероарилкарбонилом, или В представляет гидроселено, алкилселено, арилселено, гетероарилселено, азидо или В представляет циклическую эфирную группу, содержащую вплоть до 8 атомов углерода, причем указанная группа необязательно замещена по крайней мере одним заметителем, выбранным из циано, C₁-C₈алкокси, C₁-C₈гидроксиалкила, C₁-C₉алкоксикарбонила, аминокарбонила, C₁-C₉алканоила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, галоида, галоидалкила, и триалкилсилилоксиалкила;
R¹ представляет Н, ОН, галоид, оксо, C_1-8алкокси, C_1-9алканоилокси, =CH₂ или оксимино, необязательно О-замещенную C_1-8алкилом, алкенилом, алкинилом, триалкилсилилом, арилом или аралкильной группой;
R² представляет Н, ОН, галоид, оксо, C_1-8алкокси, необязательно замещенную галоидом или C_1-4алкокси, C_2-5алканоилом, C_2-5алкоксикарбонилом, карбокси, меркапто или арилом, или R² представляет C_3-8алкенилокси, C_2-9алкилкарбонилокси, C_3-9алкенилкарбонилокси, арилкарбонил, карбамоил, необязательно замещенный C_1-9алкилом, или оксимино, необязательно О-замещенную C_1-8алкилом, алкенилом, алкинилом, триалкилсилилом, арилом или аралкильной группой, или представляет метилен, необязательно замещенный циано или C_1-9алкильной группой.

R³ представляет Н или C_1-6алкил,
R⁴ представляет
(а) альфа-разветвленный C₃-C₈алкил, алкенил (включая бут-2-енил, пент-2-енил и 4-метилпент-2-енил), алкоксиалкил или алкилтиоалкильную группу; альфа-разветвленную C₄-C₈алкинильную группу; (C₄-C₈)циклоалкил-алкильную группу, в которой алкильная группа представлена альфа-разветвленной C₂-C₅алкильной группой; C₃-C₈циклоалкильную или C₅-C₈циклоалкенильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена метиленом или одной или более C₁-C₄алкильными группами или атомами галоидов; или 3-6членное кислород- или серусодержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое может быть необязательно замещено одной или более из C₁-C₄алкильных групп или атомов галоидов; или
(b) группу, формулы -CH₂R⁸, где R⁸ представляет Н, C₁-C₈алкил, C₂-C₈алкенил, C₂-C₈алкинил, алкоксиалкил, или алкилтиоалкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной или алкоксигруппе, причем любой из указанных алкильных, алкокси, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одним или более из атомов галоидов; или C₃-C₈циклоалкильную или C₅-C₈циклоалкенильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена метиленом или одной или более из C₁-C₄алкильных групп или атомов галоидов; или 3-6 членное кислород- или серусодержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или частично ненасыщенным и которое может быть необязательно замещено одной или более из C₁-C₄алкильных групп или атомов галоидов; или группу формулы SR⁹, где R⁹ представляет C₁-C₈алкил, C₂-C₈алкенил, C₃-C₈алкинил, C₃-C₈циклоалкил, C₅-C₈циклоалкенил, фенил или замещенный фенил, где заместитель представляет C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси или галоид; или 3-6 членное кислород- или серусодержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, полностью или частично ненасыщенным, и которое может быть необязательно замещено одной или более из C₁-C₄алкильных групп или атомов галоидов; или
(с) C₁-C₆алкильную группу, замещенную одной оксо или одной или более гидроксигруппами или одним атомом кислорода у двух соседних атомов углерода, образующими оксирановое кольцо, или R⁴ представляет C₁-C₅алкильную группу, замещенную (C₁-C₆)алкоксикарбонильной группой, причем указанный заместитель у R⁴ присоединен либо к одному, либо к обоим из концевого атома углерода и атома углерода, соседнего с концевым атомом R⁴; или
(d) =CH₂ или группу формулы

где R¹⁰ и R¹¹ оба представляют Н; R¹⁰ представляет Н, а R¹¹ представляет C₁-C₃алкил, или один из R¹⁰ и R¹¹ представляет Н, а другой представляет фенил, гетероарил, C₂-C₆алкоксикарбонил или замещенный фенил или гетероарил, где указанный заместитель представляет фтор, хлор, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄алкилтио, гидрокси(C₁-C₄)алкил, циано, аминосульфонил, C₂-C₆алканоил, C₂-C₆алкоксикарбонил, нитро, трифторметил, трифторметокси, амино или моно- или ди(C₁-C₄)алкиламино;
Х представляет простую связь или алкиленовую группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, которая может быть разветвленной или неразветвленной; или
(е) фенил, который может быть необязательно замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из C₁-C₄алкила, C₁-C₄алкилтиогрупп, атомов галоидов, тиофторметила и циано; или R⁴ может быть группой формулы (11):

где Z представляет О, S или -CH₂-,
а, b, с и d каждый могут быть независимо 0, 1 или 2; причем сумма а, b, c и d не должна превышать 5;
R⁵ представляет метил, гидроксиметил, (C₁-C₄алкокси)метил, (C₂-C₅алканоил)оксиметил, (C₂-C₅алкеноил)оксиметил, ароилоксиметил, аралканоилоксиметил, формил, необязательно замещенную оксимино, галоидметил, азидометил или цианометил,
R⁶ представляет водород, гидрокси, C₁-C₈алкокси или алкенокси, C₁-C₉алканоилокси или алкеноилокси, ароилокси, оксиметиленокси-(C₁-C₅)алкилокси-(C₁-C₅)алкил, C₂-C₉алкоксиалкокси, галоид, оксо или необязательно замещенную оксимино, гидразоно, карбазидо или полукарбазидо, N-(C₁-C₄)алкилполукарбазидо, N,N-ди(C₁-C₄)алкилполукарбазидо, C₁-C₅алканоилгидразидо, бензоилгидразидо или (C₁-C₄)алкилбензоилгидразидо; или R⁶ представляет группу, способную гидролизоваться ин виво до образования ОН;
или R⁶ представляет

или

где R⁷ присоединен к С-4'' или С-4' простой связью и представляет гидрокси, C₁-C₉алканоилокси, или алкеноилокси, ароилокси, C₁-C₈алкокси, амино, N-(C₁-C₈)алкиламино, N, N-ди(C₁-C₉)алкиламино, N-(C₁-C₅)алканоиламино или N,N-ди(C₁-C₉)алканоиламино; или R⁷ присоединен к C-4'' или C-4' двойной связью и представляет оксо, необязательно замещенную оксимино, полукарбазидо, N-(C₁-C₄)алкилполукарбазидо, N,N-ди(C₁-C₄)алкилполукарбазидо, (C₁-C₅)алканоилкарбазидо, бензоилгидразидо или (C₁-C₄)алкилбензоилгидразидо; или R⁷ представляет группу, способную гидролизоваться ин виво до образования ОН.

2. Соединение по п. 1, где C₂₂-C₂₃ двойная связь присутствует или отсутствует, а R² представляет Н, ОН, О-(C₁-C₄)алкил, О-(C₁-C₅)алканоил, оксо или оксимино, необязательно замещенную C₁-C₄алкилом или арил(C₁-C₄)алкилом; R⁴ представляет разветвленную или неразветвленную алкильную цепь, алкенил, циклоалкил или циклоалкенил (включая метил, этил, 2-пропил, 2-бутил, 2-бутен-2-ил, 2-пентен-2-ил, 4-метил-2-пентен-2-ил и циклогексил); R¹ представляет Н, ОН, оксо или оксимино; R⁶ представляет Н или соответствует формулам:

или

где R⁷ представляет ОН, (C₁-C₄)алкокси, (C₂-C₅)алканоилокси, амино, N-(C₁-C₄)алкиламино, N-(C₁-C₅)алканоиламино, оксо или оксимино, необязательно замещенную C₁-C₄алкильной группой.

3. Соединение по любому из пп.1 и 2, где В представляет галоид, алкил, алкоксиалкил, ациклоксиалкенил или ацил.

4. Соединение по п.1, где R¹ представляет Н, а R² представляет Н, ОН или метокси, а C₂₂-C₂₃ двойная связь отсутствует, или если C₂₂-C₂₃ двойная связь присутствует, R³ и R⁵ представляют метил.

5. Соединение по п.4, где А представляет ОН или оксимино.

6. Соединение по п. 5, где R⁶ представляет Н, фтор, олеандросил- или олеандросил-олеандросилокси или метоксиметокси.

7. Соединение по п.6, где В представляет Cl, Br или I.

8. Соединение по п.7, где В представляет Cl или Br, а R⁴ представляет разветвленный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенил (включая 2-пропил, 2-бутил, 2-бутенил, 2-пентенил, 4-метил-2-пентен-2-ил или циклогексил).

9. Любое соединение по п.1, определенное в предшествующих примерах.

10. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, включающая соединение по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

11. Соединение по любому из пп.1 - 9, отличающееся тем, что предназначено для использования в медицине или ветеринарии.

12. Соединение по любому из пп.1 - 9, отличающееся тем, что предназначено для использования в качестве антипаразитического агента.

13. Применение соединения по любому из пп.1 - 9 для изготовления медикамента для лечения или профилактики против блох.

14. Способ получения соединения по любому из пп.1 - 9, отличающийся тем, что включает:
(а) взаимодействие соединения формулы (1), но в котором В представляет собой Н, а А представляет собой =О, с гидразином, необязательно замещенным по крайней мере одной C₁-C₈алкильной, алкенильной, арильной, триалкилсилильной, аралкильной, C₁-C₉алкоксикарбонильной, карбамоильной, тиокарбамоильной, ароильной или C₁-C₉алканоильной группой для получения соединения формулы (1), где А представляет собой необязательно замещенной гидразоно-группой;
(b) взаимодействие полученного гидразона с источником электрофильного типа E^⊕, где E^⊕ представляет собой Cl^⊕,Br^⊕,I^⊕,NO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{⊕}}{\text{2/}}$ ,ArS^⊕ или ArSe^⊕, где Ar представляет собой арильную группу, или E^⊕ представляет собой ион иминия, с получением соединения формулы (1), где В представляет собой Cl, Br, I, NO₂, ArS, ArSe или необязательно защищенную аминоалкильную группу, соответственно;
(с) при желании взаимодействие соединения, полученного по реакции (b), где В представляет собой Cl, Br или I, со станнаном, содержащим необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероциклический заместитель, в присутствии такого катализатора, как трифенилфосфинпалладий, с получением соединения формулы (I), где В представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероциклический заместитель, соответственно:
(d) при желании взаимодействие соединения, полученного по реакции (b), где В представляет собой Cl, Br или I, с азидом с получением соединения формулы (I), где В представляет собой N₃;
(е) при желании окисление соединения из реакции (с), где В представляет собой алкенил, с получением соединения формулы (I), где В представляет собой группу циклического эфира;
(f) при желании обработку соединения из реакции (b), где В представляет собой ArS или ArSe, тиолом или гидроселенидом, который не является ArSH или ArSeH, с получением соединения формулы (I), где В представляет собой меркаптогруппу или гидроселенидную группу, и при желании взаимодействие продукта с алкил, алкенил, арил, алканоил или гетероарилгалоидом.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанный источник электрофильного типа является N-хлорсукцинимидом или N-хлорбензотриазолом, если E^⊕ представляет Cl^⊕ N-сукцинимидом, если E^⊕ представляет I^⊕ или N-бромсукцинимидом, если E^⊕ представляет Br^⊕ тетранитрометаном, если E^⊕ представляет NO $\genfrac{}{}{0ex}{}{\text{⊕}}{\text{2}}$ , динитрофенилсульфенилхлоридом, если E^⊕ представляет ArS^⊕ N-фенилселенофталимидом, если E^⊕ представляет ArSe^⊕ или Me₂NCH₂Cl, если E^⊕ представляет ион иминия.

16. Способ по п.14 или 15, отличающийся тем, что полученнный гидразон формулы (I) подвергают взаимодействию с необязательно О-замещенным гидроксиламином до получения соединения, в котором А представляет необязательно О-замещенный оксим.

17. Способ по п. 14 или 15, отличающийся тем, что полученный гидразон формулы (I) гидролизуют до соединения формулы (I), в котором А представляет = О, и при желании полученное соединение восстанавливают до соединения, в котором А представляет ОН.

18. Способ по любому из пп.14 - 17, отличающийся тем, что соединение формулы (I), в котором R⁶ представляет 4'-(α-L-олеандрозил)-α-L-олеандрозилокси, гидролизуют до соединения, в котором R⁶ представляет -ОН или α-L-олеандрозилокси.

19. Способ по любому из пп.14 - 18, отличающийся тем, что соединение формулы (I), в котором существует двойная связь между положениями 22 и 23, восстанавливают до соединения, в котором R⁶ и R² оба представляют Н.