CN104447920A - 一种阿维菌素氯代物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及杀虫用农药技术领域，尤其涉及一种阿维菌素氯代物及其制备方法和用途，通过对阿维菌素进行化学改性得到阿维菌素氯代物。本发明的阿维菌素氯代物与普通阿维菌素产品相比，不仅具有药效高、杀虫谱广、持效性好、无残留和无公害特点，而且还具有见效快和无抗性的优点；尤其是对红白蜘蛛、小菜蛾、稻纵及二化螟等常见害虫的活性极高，既有胃毒作用又兼有触杀作用，在非常低的剂量下就具有稳定可靠的杀虫效果；而且，制备方法简便易操作，适于在相关领域推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及杀虫用农药技术领域，尤其涉及一种阿维菌素氯代物及其制备方法和用途。
背景技术
阿维菌素(又称齐螨素、豁极灭，Avermectin，简称AVM)是阿维菌素菌发酵产生的代谢产物，为大环内酯分子，具有热分解性和光分解性。阿维菌素对鳞翅目昆虫的幼虫、螨虫以及其它许多害虫均具有触杀，胃毒的能力，且渗透力极强。从作用机理上看，阿维菌素与一般杀虫剂不同的是：阿维菌素能够干扰神经生理活动，对节肢动物的神经传导有抑制作用，螨类虫、若螨和昆虫与幼虫与药剂接触后即出现麻痹症状，不活动不取食，2－4天后死亡。凭借着优越的作用机理，作为高效、广谱的抗生素类杀虫剂，阿维菌素在农药市场占据了一定的主导地位。但随着阿维菌素产品的普及，一些害虫的抗药性逐渐增强，对害虫的效力日趋减弱，而阿维菌素本身的热降解及光降解性，导致其作用的持效期短。
因此，亟需对现有阿维菌素类农药进行研究改进，开发活性、安全性、持效期等性能综合表现更优的杀虫剂。
发明内容
本发明的目的是，针对现有技术存在的问题，提供一种阿维菌素氯代物及其制备方法和用途。
本发明解决问题的技术方案是：一种阿维菌素氯代物，具有如下式所示结构式：
上述阿维菌素氯代物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在反应器中，用有机溶剂将阿维菌素溶解，得阿维菌素溶液；
(2)向步骤(1)所得溶液中先后依次滴加保护剂和缚酸剂，滴加完毕后继续搅拌反应30分钟以上，然后，用酸终止反应，再用碱调溶液至中性后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(3)将步骤(2)干燥所得物料用有机溶剂溶解，然后向所得溶液中加入催化剂并充分搅拌备用；
(4)向步骤(3)所得溶液中滴加氯化试剂，滴加完毕后，回流2小时以上；
(5)将步骤(4)所得物料加碱调至中性，然后，静置分层，将有机相脱溶干燥；
(6)将步骤(5)干燥所得物料用有机溶剂溶解，然后，向所得溶液中加入提供氢源的试剂，再加入催化剂，充分搅拌后，加入硼氢化钠，反应2小时以上，然后，用酸终止反应，加碱调溶液至中性后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥，即得阿维菌素氯代物。
优选地，在本发明阿维菌素氯代物的制备方法中，在所述步骤(1)中，所述阿维菌素为阿维菌素B2a，所述有机溶剂为二氯甲烷，阿维菌素与二氯甲烷的质量比为1:4至1:6；在所述步骤(2)中，所述保护剂为氯甲酸烯丙酯，所述缚酸剂为四甲基乙二胺，所述氯甲酸烯丙酯与阿维菌素的摩尔比为2.5：1至3.5：1，所述四甲基乙撑二胺与阿维菌素的摩尔比为3.5：1至4.5:1；在所述步骤(3)中，所用有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，所用有机溶剂与阿维菌素的质量比是4:1～6:1，所述催化剂为三乙胺、吡啶、四甲基乙撑二胺和N,N二甲基甲酰胺(DMF)中的一种；在所述步骤(4)中，所述氯化试剂为二氯亚砜，所述氯化试剂与阿维菌素的摩尔比为1.3：1至1.5：1；在所述步骤(6)中，所述有机溶剂为二氯甲烷，所用有机溶剂与阿维菌素的质量比是4:1～6:1，所述提供氢源的试剂为甲醇或者乙醇，所述提供氢源的试剂与阿维菌素的摩尔比为22:1至24:1，所述催化剂为四(三苯基膦)钯，四(三苯基膦)钯与阿维菌素的质量比为1:1100～1:1200，所用硼氢化钠与阿维菌素的摩尔比为1.2:1至1.4:1。
较佳地，在所述步骤(1)中，阿维菌素与二氯甲烷的质量比为1:5；在所述步骤(2)中，所述氯甲酸烯丙酯与阿维菌素的摩尔比为3：1，所述四甲基乙撑二胺与阿维菌素的摩尔比为4：1；在所述步骤(4)中，所述氯化试剂与阿维菌素的摩尔比为1.4：1。
优选地，在本发明阿维菌素氯代物的制备方法中，在所述步骤(3)中，所述催化剂为三乙胺，三乙胺与阿维菌素的摩尔比为3：1至3.5：1。
优选地，在本发明阿维菌素氯代物的制备方法中，在所述步骤(3)中，所述催化剂为吡啶，吡啶与阿维菌素的摩尔比为2.2：1至2.5：1。
优选地，在本发明阿维菌素氯代物的制备方法中，在所述步骤(3)中，所述催化剂为四甲基乙撑二胺，四甲基乙撑二胺与阿维菌素的摩尔比为1.6：1至2：1。
优选地，在本发明阿维菌素氯代物的制备方法中，在所述步骤(3)中，所述催化剂为N,N二甲基甲酰胺，N,N二甲基甲酰胺与阿维菌素的摩尔比为1：10至3：10。
优选地，在本发明阿维菌素氯代物的制备方法中，在所述步骤(2)中，终止反应所用酸为磷酸，所述磷酸的质量百分比浓度为2％，调溶液至中性所用碱为饱和碳酸氢钠溶液，先用2％磷酸溶液调节pH＝2～2.5，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5；在所述步骤(5)中，所用碱为氢氧化钠，质量百分比浓度为10％；在所述步骤(6)中，终止反应所用酸为冰乙酸，调溶液至中性所用碱为碳酸氢钠溶液，冰乙酸的质量百分比浓度是12％，碳酸氢钠溶液为饱和碳酸氢钠溶液，先用2％磷酸溶液调节反应液pH＝5.5～6，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5。
优选地，在本发明阿维菌素氯代物的制备方法中，在所述步骤(1)中，将所得阿维菌素溶液降温到-25℃～-15℃备用；在所述步骤(2)中，反应温度始终保持在-25℃～-15℃；在所述步骤(4)中，于冰水浴条件下向步骤(3)所得溶液中滴加氯化试剂，滴加完毕后，于40～80℃条件下回流反应2小时以上；在所述步骤(5)中，向步骤(4)所得物料中加冰水终止反应，然后加碱调至中性，其中，较佳地，所加冰水与步骤(4)所得物料等体积；在所述步骤(6)中，将溶解后所得溶液降温到-5℃～0℃后，向溶液中加入提供氢源的试剂，再加入催化剂，充分搅拌后，缓慢加入硼氢化钠，控制反应温度为-5℃～5℃，反应2小时以上。
较佳地，在本发明制备阿维菌素氯代物的方法中，在所述步骤(2)、步骤(5)和步骤(6)中，所述脱溶干燥为真空脱溶干燥，烘干温度为50～60℃；在所述步骤(6)中，加硼氢化钠时需缓慢加入，以免造成局部反应过于剧烈或者不均。
本发明还提供了阿维菌素氯代物的用途，用于杀虫剂、杀螨剂等农药或兽药中，优选地，所述阿维菌素氯代物作为农药的活性成分或者助剂，较佳地，用作杀虫剂的活性成分或者助剂，与普通阿维菌素产品比较，杀虫活性能够提高至5倍，在低剂量下就有可靠和稳定的防效；而且，见效快、持效期长，阿维菌素衍生物在用药5分钟后害虫就开始停止取食，48～72小时内就可达到杀虫高峰，持效期能够维持15天以上；此外，杀虫谱广，几乎对所有与农业有关的红白蜘蛛、地下线虫、地老虎、稻纵及二化螟等常见害虫均具有极高活性。
本发明所制备的阿维菌素氯代物是在阿维菌素基础上是先通过对C5保护然后对C23-OH进行化学取代改性而后进行C5脱保护得到的新化合物，与普通阿维菌素产品相比，不仅具有药效高、杀虫谱广、持效性好、无残留和无公害特点，而且还具有见效快和无抗性的优点；尤其是对红白蜘蛛、小菜蛾、稻纵及二化螟等常见害虫的活性极高，既有胃毒作用又兼有触杀作用，在非常低的剂量下就具有稳定可靠的杀虫效果；而且，制备方法简便易操作，适于在相关领域推广应用。
附图说明
图1为本发明实施例1所得阿维菌素氯代物产品的HPLC定量分析谱图；
图2为本发明实施例1所得阿维菌素氯代物产品的核磁NMR谱图。
具体实施方式
在本发明中，提供的阿维菌素氯代物，具有如下式(Ⅰ)所示结构式：
在本发明中，制备阿维菌素氯代物的方法执行如下步骤：
(1)在反应器中，用有机溶剂将阿维菌素溶解，得阿维菌素溶液；
(2)向步骤(1)所得溶液中先后依次滴加保护剂和缚酸剂，滴加完毕后继续搅拌反应30分钟以上，然后，用酸终止反应，再用碱调溶液至中性后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(3)将步骤(2)干燥所得物料用有机溶剂溶解，然后向所得溶液中加入催化剂并充分搅拌备用；
(4)向步骤(3)所得溶液中滴加氯化试剂，滴加完毕后，回流2小时以上；
(5)将步骤(4)所得物料加碱调至中性，然后静置分层，将有机相脱溶干燥；
(6)将步骤(5)干燥所得物料用有机溶剂溶解，然后，向所得溶液中加入提供氢源的试剂，再加入催化剂，充分搅拌后，加入硼氢化钠，反应2小时以上，然后，用酸终止反应，加碱调溶液至中性后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥，即得阿维菌素氯代物。
在本发明制备阿维菌素氯代物的方法中，为使制备各阶段能够充分实现效果，优选地，在所述步骤(1)中，所述阿维菌素为阿维菌素B2a，所述有机溶剂为二氯甲烷，阿维菌素与二氯甲烷的质量比为1:4至1:6；在所述步骤(2)中，进行的是阿维菌素母体分子上C5及C4的保护反应，所述保护剂为氯甲酸烯丙酯，所述缚酸剂为四甲基乙二胺，所述氯甲酸烯丙酯与阿维菌素的摩尔比为2.5：1至3.5：1，所述四甲基乙撑二胺与阿维菌素的摩尔比为3.5：1至4.5:1；在所述步骤(3)中，所用有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，所用有机溶剂与阿维菌素的质量比是4:1～6:1，所述催化剂为三乙胺、吡啶、四甲基乙撑二胺和N,N二甲基甲酰胺(DMF)中的一种；在所述步骤(4)中，在阿维菌素母体分子上C5及C4的保护基础上，进行C23位上的氯取代反应，所述氯化试剂为二氯亚砜，所述氯化试剂与阿维菌素的摩尔比为1.3：1至1.5：1，采用氯化亚砜做氯化取代试剂，反应条件简单，易操作，氯化亚砜参与反应的产物是HCl和SO2，易除去，从而利于得到高纯度的目标阿维菌素氯代物；在所述步骤(6)中，进行脱保护C5及C4还原的反应，所述有机溶剂为二氯甲烷，所用有机溶剂与阿维菌素的质量比是4:1～6:1，所述提供氢源的试剂优选为经济成本和反应效果能够都保障的甲醇或者乙醇，所述提供氢源的试剂与阿维菌素的摩尔比为22:1至24:1，所述催化剂为四(三苯基膦)钯，四(三苯基膦)钯与阿维菌素的质量比为1:1100～1:1200，所用硼氢化钠与阿维菌素的摩尔比为1.2:1至1.4:1。较佳地，在所述步骤(1)中，阿维菌素与二氯甲烷的质量比为1:5；在所述步骤(2)中，所述氯甲酸烯丙酯与阿维菌素的摩尔比为3：1，所述四甲基乙撑二胺与阿维菌素的摩尔比为4：1；在所述步骤(4)中，所述氯化试剂与阿维菌素的摩尔比为1.4：1。
在本发明阿维菌素氯代物的制备方法中，为保障所述步骤(3)所得溶液在步骤(4)中氯代效果，针对不同种催化剂的应用，优选地，所用催化剂为三乙胺时，三乙胺与阿维菌素的摩尔比为3：1至3.5：1；所用催化剂为吡啶，吡啶与阿维菌素的摩尔比为2.2：1至2.5：1；所用催化剂为四甲基乙撑二胺时，四甲基乙撑二胺与阿维菌素的摩尔比为1.6：1至2：1；所用催化剂为N,N二甲基甲酰胺时，N,N二甲基甲酰胺与阿维菌素的摩尔比为1：10至3：10。
在本发明阿维菌素氯代物的制备方法中，为保障后继反应中的反应物纯度，从而保障目标产物的产率，优选地，在所述步骤(2)中，终止反应所用酸为磷酸，所述磷酸的质量百分比浓度为2％，调溶液至中性所用碱为饱和碳酸氢钠溶液，先用2％磷酸溶液调节pH＝2～2.5，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5；在所述步骤(5)中，所用碱为氢氧化钠，质量百分比浓度为10％；在所述步骤(6)中，终止反应所用酸为冰乙酸，调溶液至中性所用碱为碳酸氢钠溶液，冰乙酸的质量百分比浓度是12％，碳酸氢钠溶液为饱和碳酸氢钠溶液，先用冰乙酸调节反应液pH＝5.5～6，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5。
在本发明阿维菌素氯代物的制备方法中，为使各分步骤高效反应，有效控制反应的产物和反应速度，优选地，在所述步骤(1)中，将所得阿维菌素溶液降温到-25℃～-15℃备用；在所述步骤(2)中，反应温度始终保持在-25℃～-15℃；在所述步骤(4)中，于冰水浴条件下向步骤(3)所得溶液中滴加氯化试剂，滴加完毕后，于40～80℃条件下回流反应2小时以上；在所述步骤(5)中，向步骤(4)所得物料中加冰水终止反应，然后，加碱调至中性，其中，较佳地，所加冰水与步骤(4)所得物料等体积；在所述步骤(6)中，将溶解后所得溶液降温到-5℃～0℃后，向溶液中加入提供氢源的试剂，再加入催化剂，充分搅拌后，缓慢加入硼氢化钠，控制反应温度为-5℃～5℃，反应2小时以上。较佳地，在所述步骤(4)中，所采用的步骤(3)所得溶液中以二氯甲烷为溶剂时，回流反应温度优选控制在40～50℃；步骤(3)所得溶液中以二氯乙烷为溶剂时，回流反应温度优选控制在60～80℃。较佳地，在所述步骤(2)、步骤(5)和步骤(6)中，所述脱溶干燥为真空脱溶干燥，烘干温度为50～60℃；在所述步骤(6)中，加硼氢化钠时需缓慢加入，以免造成局部反应过于剧烈或者不均。
本发明制备的阿维菌素氯代物采用高效液相色谱仪(HPLC)和核磁共振分析(NMR)进行表征鉴定。
此外，本发明还提供了阿维菌素氯代物的用途，用于杀虫剂、杀螨剂等农药或兽药中，优选地，所述阿维菌素氯代物作为农药的活性成分或者助剂，较佳地，用作杀虫剂的活性成分或者助剂。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特别说明，均可从商业途径得到。
实施例1
合成如上式(Ⅰ)所示的阿维菌素氯代物，制备方法如下：
(1)在反应器中，用400g二氯甲烷将含有0.1mol阿维菌素B2a的阿维菌素B2a精粉溶解，得阿维菌素溶液，将所得阿维菌素溶液降温到-25℃～-15℃备用；
(2)向步骤(1)所得溶液中先后依次滴加0.3mol氯甲酸烯丙酯和0.4mol四甲基乙撑二胺，滴加完毕后继续搅拌保持在-25℃～-15℃反应30分钟，然后，用质量百分比浓度为2％的磷酸溶液终止反应，调节pH＝2～2.5，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(3)将步骤(2)干燥所得物料用400g二氯乙烷有机溶剂溶解，然后向所得溶液中加入0.33mol三乙胺并充分搅拌备用；
(4)在冰水浴条件下，向步骤(3)所得溶液中滴加0.14mol二氯亚砜，滴加完毕后，60～80℃条件下回流2小时；
(5)将步骤(4)所得物料加入冰水终止反应，充分搅拌后，加质量百分比浓度为10％的氢氧化钠溶液调至中性，然后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(6)将步骤(5)干燥所得物料用400g二氯甲烷溶解，将溶解后所得溶液降温到-5℃～0℃，然后，向所得溶液中加入2.3mol甲醇，再加入0.068g四(三苯基膦)钯催化剂，充分搅拌后，缓慢加入0.13mol硼氢化钠，控制反应温度为-5℃～5℃，反应2小时；然后，用质量百分比浓度为12％的冰乙酸溶液终止反应，调节反应液pH＝5.5～6，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相于55℃真空脱溶干燥，得到产品89.3g，阿维菌素B2a的C23氯取代产物，含量为91.2％，结构如式(Ⅰ)所示。
对所得阿维菌素氯代物产品采用高效液相色谱仪(HPLC)和核磁共振分析(NMR)进行表征鉴定，HPLC定量分析如图1及表1所示，经液相色谱分析含量为91.2％；核磁共振谱图如图2所示，通过上述表征鉴定，本实施例制得如式(Ⅰ)所示的产品，产率为89.6％。
实施例2
合成如上式(Ⅰ)所示的阿维菌素氯代物，制备方法如下：
(1)在反应器中，用400g二氯甲烷将含有0.1mol阿维菌素B2a的阿维菌素B2a精粉溶解，得阿维菌素溶液，将所得阿维菌素溶液降温到-20℃～-15℃备用；
(2)向步骤(1)所得溶液中先后依次滴加0.3mol氯甲酸烯丙酯和0.4mol四甲基乙撑二胺，滴加完毕后继续搅拌保持在-20℃～-15℃反应35分钟，然后，用质量百分比浓度为2％的磷酸溶液终止反应，调节pH＝2～2.5，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(3)将步骤(2)干燥所得物料用400g二氯乙烷有机溶剂溶解，然后向所得溶液中加入0.02mol DMF并充分搅拌备用；
(4)在冰水浴条件下，向步骤(3)所得溶液中滴加0.15mol二氯亚砜，滴加完毕后，65～75℃条件下回流2小时；
(5)将步骤(4)所得物料加入等体积冰水终止反应，充分搅拌后，加质量百分比浓度为10％的氢氧化钠溶液调至中性，然后静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(6)将步骤(5)干燥所得物料用400g二氯甲烷溶解，将溶解后所得溶液降温到-5℃～0℃，然后，向所得溶液中加入2.4mol甲醇，再加入0.066g四(三苯基膦)钯催化剂，充分搅拌后，缓慢加入0.12mol硼氢化钠，控制反应温度为-5℃～5℃，反应2小时；然后，用质量百分比浓度为12％的冰乙酸溶液终止反应，调节反应液pH＝5.5～6，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相于53℃真空脱溶干燥，得到产品89.9g，阿维菌素B2a的C-23氯取代产物，含量为90.6％，结构如式(Ⅰ)所示。
对所得阿维菌素氯代物产品采用高效液相色谱仪(HPLC)和核磁共振分析(NMR)进行表征鉴定，其中，HPLC定量分析如表1所示，经HPLC液相色谱分析含量为90.6％；通过上述表征鉴定，本实施例制得如式(Ⅰ)所示的产品，产率为89.6％。
实施例3
合成如上式(Ⅰ)所示的阿维菌素氯代物，制备方法如下：
(1)在反应器中，用400g二氯甲烷将含有0.1mol阿维菌素B2a的阿维菌素B2a精粉溶解，得阿维菌素溶液，将所得阿维菌素溶液降温到-22℃～-17℃备用；
(2)向步骤(1)所得溶液中先后依次滴加0.3mol氯甲酸烯丙酯和0.4mol四甲基乙撑二胺，滴加完毕后继续搅拌保持在-20℃～-15℃反应39分钟，然后，用质量百分比浓度为2％的磷酸溶液终止反应，调节pH＝2～2.5，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(3)将步骤(2)干燥所得物料用400g二氯乙烷有机溶剂溶解，然后，向所得溶液中加入0.023mol吡啶并充分搅拌备用；
(4)在冰水浴条件下，向步骤(3)所得溶液中滴加0.15mol二氯亚砜，滴加完毕后，62～77℃条件下回流2.5小时；
(5)将步骤(4)所得物料加入等体积冰水终止反应，充分搅拌后，加质量百分比浓度为10％的氢氧化钠溶液调至中性，然后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(6)将步骤(5)干燥所得物料用400g二氯甲烷溶解，将溶解后所得溶液降温到-5℃～0℃，然后，向所得溶液中加入2.3mol甲醇，再加入0.067g四(三苯基膦)钯催化剂，充分搅拌后，缓慢加入0.14mol硼氢化钠，控制反应温度为-5℃～5℃，反应2.5小时；然后，用质量百分比浓度为12％的冰乙酸溶液终止反应，调节反应液pH＝5.5～6，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相于57℃真空脱溶干燥，得到产品89.1g，阿维菌素B2a的C-23氯取代产物，含量为93.6％，结构如式(Ⅰ)所示。
对所得阿维菌素氯代物产品采用高效液相色谱仪(HPLC)和核磁共振分析(NMR)进行表征鉴定，其中，HPLC定量分析如表1所示，经HPLC液相色谱分析含量为93.6％；通过上述表征鉴定，本实施例制得如式(Ⅰ)所示的产品，产率为91.7％。
实施例4
合成如上式(Ⅰ)所示的阿维菌素氯代物，制备方法如下：
(1)在反应器中，用400g二氯甲烷将含有0.1mol阿维菌素B2a的阿维菌素B2a精粉溶解，得阿维菌素溶液，将所得阿维菌素溶液降温到-25℃～-18℃备用；
(2)向步骤(1)所得溶液中先后依次滴加0.3mol氯甲酸烯丙酯和0.4mol四甲基乙撑二胺，滴加完毕后继续搅拌保持在-25℃～-18℃反应30分钟，然后，用质量百分比浓度为2％的磷酸溶液终止反应，调节pH＝2～2.5，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(3)将步骤(2)干燥所得物料用400g二氯乙烷有机溶剂溶解，然后向所得溶液中加入0.18mol四甲基乙撑二胺并充分搅拌备用；
(4)在冰水浴条件下，向步骤(3)所得溶液中滴加0.14mol二氯亚砜，滴加完毕后，60～70℃条件下回流2小时；
(5)将步骤(4)所得物料加入等体积冰水终止反应，充分搅拌后，加质量百分比浓度为10％的氢氧化钠溶液调至中性，然后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(6)将步骤(5)干燥所得物料用400g二氯甲烷溶解，将溶解后所得溶液降温到-5℃～0℃，然后，向所得溶液中加入2.3mol甲醇，再加入0.068g四(三苯基膦)钯催化剂，充分搅拌后，缓慢加入0.14mol硼氢化钠，控制反应温度为-5℃～5℃，反应2.0小时；然后，用质量百分比浓度为12％的冰乙酸溶液终止反应，调节反应液pH＝5.5～6，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相于58℃真空脱溶干燥，得到产品88.4g，阿维菌素B2a的C-23氯取代产物，含量为93.8％，结构如式(Ⅰ)所示。
对所得阿维菌素氯代物产品采用高效液相色谱仪(HPLC)和核磁共振分析(NMR)进行表征鉴定，其中，HPLC定量分析如表1所示，经HPLC液相色谱分析含量为93.8％；通过上述表征鉴定，本实施例制得如式(Ⅰ)所示的产品，产率为91.2％。
实施例5
合成如上式(Ⅰ)所示的阿维菌素氯代物，制备方法如下：
(1)在反应器中，用400g二氯甲烷将含有0.1mol阿维菌素B2a的阿维菌素B2a精粉溶解，得阿维菌素溶液，将所得阿维菌素溶液降温到-25℃～-15℃备用；
(2)向步骤(1)所得溶液中先后依次滴加0.3mol氯甲酸烯丙酯和0.4mol四甲基乙撑二胺，滴加完毕后继续搅拌保持在-25℃～-18℃反应30分钟，然后，用质量百分比浓度为2％的磷酸溶液终止反应，调节pH＝2～2.5，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(3)将步骤(2)干燥所得物料用400g二氯乙烷有机溶剂溶解，然后向所得溶液中加入0.16mol四甲基乙撑二胺并充分搅拌备用；
(4)在冰水浴条件下，向步骤(3)所得溶液中滴加0.13mol二氯亚砜，滴加完毕后，60～75℃条件下回流2小时；
(5)将步骤(4)所得物料加入等体积冰水终止反应，充分搅拌后，加质量百分比浓度为10％的氢氧化钠溶液调至中性，然后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(6)将步骤(5)干燥所得物料用400g二氯甲烷溶解，将溶解后所得溶液降温到-5℃～0℃，然后，向所得溶液中加入2.2mol甲醇，再加入0.069g四(三苯基膦)钯催化剂，充分搅拌后，缓慢加入0.12mol硼氢化钠，控制反应温度为-5℃～5℃，反应2.0小时；然后，用质量百分比浓度为12％的冰乙酸溶液终止反应，调节反应液pH＝5.5～6，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相于60℃真空脱溶干燥，得到产品87.5g，阿维菌素B2a的C-23氯取代产物，含量为90.1％，结构如式(Ⅰ)所示。
对所得阿维菌素氯代物产品采用高效液相色谱仪(HPLC)和核磁共振分析(NMR)进行表征鉴定，其中，HPLC定量分析如表1所示，经HPLC液相色谱分析含量为90.1％；通过上述表征鉴定，本实施例制得如式(Ⅰ)所示的产品，产率为86.7％。
实施例6
合成如上式(Ⅰ)所示的阿维菌素氯代物，制备方法如下：
(1)在反应器中，用400g二氯甲烷将含有0.1mol阿维菌素B2a的阿维菌素B2a精粉溶解，得阿维菌素溶液，将所得阿维菌素溶液降温到-25℃～-15℃备用；
(2)向步骤(1)所得溶液中先后依次滴加0.25mol氯甲酸烯丙酯和0.35mol四甲基乙撑二胺，滴加完毕后继续搅拌保持在-25℃～-18℃反应30分钟，然后，用质量百分比浓度为2％的磷酸溶液终止反应，调节pH＝2～2.5，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(3)将步骤(2)干燥所得物料用400g二氯甲烷有机溶剂溶解，然后向所得溶液中加入0.3mol三乙胺并充分搅拌备用；
(4)在冰水浴条件下，向步骤(3)所得溶液中滴加0.13mol二氯亚砜，滴加完毕后，40～50℃条件下回流2小时；
(5)将步骤(4)所得物料加入等体积冰水终止反应，充分搅拌后，加质量百分比浓度为10％的氢氧化钠溶液调至中性，然后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(6)将步骤(5)干燥所得物料用400g二氯甲烷溶解，将溶解后所得溶液降温到-5℃～0℃，然后，向所得溶液中加入2.4mol乙醇，再加入0.070g四(三苯基膦)钯催化剂，充分搅拌后，缓慢加入0.12mol硼氢化钠，控制反应温度为-5℃～5℃，反应2.5小时；然后，用质量百分比浓度为12％的冰乙酸溶液终止反应，调节反应液pH＝5.5～6，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相于55℃真空脱溶干燥，得到产品89.9g，阿维菌素B2a的C-23氯取代产物，含量为89.7％，结构如式(Ⅰ)所示。
对所得阿维菌素氯代物产品采用高效液相色谱仪(HPLC)和核磁共振分析(NMR)进行表征鉴定，其中，HPLC定量分析如表1所示，经HPLC液相色谱分析含量为89.7％；通过上述表征鉴定，本实施例制得如式(Ⅰ)所示的产品，产率为88.7％。
实施例7
合成如上式(Ⅰ)所示的阿维菌素氯代物，制备方法如下：
(1)在反应器中，用400g二氯甲烷将含有0.1mol阿维菌素B2a的阿维菌素B2a精粉溶解，得阿维菌素溶液，将所得阿维菌素溶液降温到-25℃～-15℃备用；
(2)向步骤(1)所得溶液中先后依次滴加0.35mol氯甲酸烯丙酯和0.45mol四甲基乙撑二胺，滴加完毕后继续搅拌保持在-25℃～-15℃反应35分钟，然后，用质量百分比浓度为2％的磷酸溶液终止反应，调节pH＝2～2.5，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(3)将步骤(2)干燥所得物料用400g二氯甲烷有机溶剂溶解，然后向所得溶液中加入0.25mol吡啶并充分搅拌备用；
(4)在冰水浴条件下，向步骤(3)所得溶液中滴加0.15mol二氯亚砜，滴加完毕后，40～50℃条件下回流2小时；
(5)将步骤(4)所得物料加入等体积冰水终止反应，充分搅拌后，加质量百分比浓度为10％的氢氧化钠溶液调至中性，然后静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(6)将步骤(5)干燥所得物料用400g二氯甲烷溶解，将溶解后所得溶液降温到-5℃～0℃，然后，向所得溶液中加入2.4mol乙醇，再加入0.068g四(三苯基膦)钯催化剂，充分搅拌后，缓慢加入0.14mol硼氢化钠，控制反应温度为-5℃～5℃，反应2小时；然后，用质量百分比浓度为12％的冰乙酸溶液终止反应，调节反应液pH＝5.5～6，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相于57℃真空脱溶干燥，得到产品90.4g，阿维菌素B2a的C-23氯取代产物，含量为90.3％，结构如式(Ⅰ)所示。
对所得阿维菌素氯代物产品采用高效液相色谱仪(HPLC)和核磁共振分析(NMR)进行表征鉴定，其中，HPLC定量分析如表1所示，经HPLC液相色谱分析含量为90.3％；通过上述表征鉴定，本实施例制得如式(Ⅰ)所示的产品，产率为89.9％。
实施例8
合成如上式(Ⅰ)所示的阿维菌素氯代物，制备方法如下：
(1)在反应器中，用400g二氯甲烷将含有0.1mol阿维菌素B2a的阿维菌素B2a精粉溶解，得阿维菌素溶液，将所得阿维菌素溶液降温到-20℃～-15℃备用；
(2)向步骤(1)所得溶液中先后依次滴加0.3mol氯甲酸烯丙酯和0.42mol四甲基乙撑二胺，滴加完毕后继续搅拌保持在-20℃～-15℃反应35分钟，然后，用质量百分比浓度为2％的磷酸溶液终止反应，调节pH＝2～2.5，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(3)将步骤(2)干燥所得物料用600g二氯甲烷有机溶剂溶解，然后向所得溶液中加入0.03mol DMF并充分搅拌备用；
(4)在冰水浴条件下，向步骤(3)所得溶液中滴加0.14mol二氯亚砜，滴加完毕后，40～50℃条件下回流2小时；
(5)将步骤(4)所得物料加入等体积冰水终止反应，充分搅拌后，加质量百分比浓度为10％的氢氧化钠溶液调至中性，然后静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(6)将步骤(5)干燥所得物料用400g二氯甲烷溶解，将溶解后所得溶液降温到-5℃～0℃，然后，向所得溶液中加入2.3mol乙醇，再加入0.068g四(三苯基膦)钯催化剂，充分搅拌后，缓慢加入0.13mol硼氢化钠，控制反应温度为-5℃～5℃，反应2小时；然后，用质量百分比浓度为12％的冰乙酸溶液终止反应，调节反应液pH＝5.5～6，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5后，静置分层，将分离所得有机相于55℃真空脱溶干燥，得到产品90.6g，阿维菌素B2a的C-23氯取代产物，含量为93.2％，结构如式(Ⅰ)所示。
对所得阿维菌素氯代物产品采用高效液相色谱仪(HPLC)和核磁共振分析(NMR)进行表征鉴定，其中，HPLC定量分析如表1所示，经HPLC液相色谱分析含量为93.2％；通过上述表征鉴定，本实施例制得如式(Ⅰ)所示的产品，产率为92.9％。
表1
应用实施例
本发明所制备的阿维菌素氯代物作为杀虫剂与普通阿维菌素产品相比，杀虫活性能够提高至3～5倍，在低剂量下就有可靠和稳定的防效；而且，见效快、持效期长，阿维菌素衍生物在用药5分钟后害虫就开始停止取食，48～72小时内就可达到杀虫高峰，持效期能够维持15天以上；此外，杀虫谱广，红白蜘蛛、地下线虫、地老虎、小菜蛾、稻纵及二化螟等常见害虫的活性极高，既有胃毒作用又兼有触杀作用，在非常低的剂量下就具有稳定可靠的杀虫效果，下面结合具体应用例来进行说明，但本发明不限于此。
应用例1
将上述各实施例制得的阿维菌素氯代物取样用作杀虫剂分别进行测试，以等量的红蜘蛛100只为实验对象，并与现有阿维菌素杀虫剂进行对照，其中，所有样品均配制0.5％乳油后稀释1000倍使用。害虫死亡率(％)实验结果见表2。
表2
应用例2
将上述各实施例制得的阿维菌素氯代物取样用作杀虫剂分别进行测试，以等量的红蜘蛛50只、白蜘蛛50只、地下线虫50只、地老虎50只、稻纵50只、二化螟50只为实验对象，并与现有阿维菌素杀虫剂进行对照，其中，所有样品均配制0.5％乳油后稀释1000倍使用。用药72小时后的害虫死亡率(％)实验结果见表3。
表3
本发明不限于上述实施方式，本领域技术人员所做出的对上述实施方式任何显而易见的改进或变更，都不会超出本发明的构思和所附权利要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种阿维菌素氯代物，具有如下式所示结构式：
2.一种制备如权利要求1所述的阿维菌素氯代物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在反应器中，用有机溶剂将阿维菌素溶解，得阿维菌素溶液；
(2)向步骤(1)所得溶液中先后依次滴加保护剂和缚酸剂，滴加完毕后继续搅拌反应30分钟以上，然后，用酸终止反应，再用碱调溶液至中性后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥；
(3)将步骤(2)干燥所得物料用有机溶剂溶解，然后向所得溶液中加入催化剂并充分搅拌备用；
(4)向步骤(3)所得溶液中滴加氯化试剂，滴加完毕后，回流2小时以上；
(5)将步骤(4)所得物料加碱调至中性，然后，静置分层，将有机相脱溶干燥；
(6)将步骤(5)干燥所得物料用有机溶剂溶解，然后，向所得溶液中加入提供氢源的试剂，再加入催化剂，充分搅拌后，加入硼氢化钠，反应2小时以上，然后，用酸终止反应，加碱调溶液至中性后，静置分层，将分离所得有机相脱溶干燥，即得阿维菌素氯代物。
3.根据权利要求2所述的制备阿维菌素氯代物的方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述阿维菌素为阿维菌素B2a，所述有机溶剂为二氯甲烷，阿维菌素与二氯甲烷的质量比为1:4至1:6；
在所述步骤(2)中，所述保护剂为氯甲酸烯丙酯，所述缚酸剂为四甲基乙二胺，所述氯甲酸烯丙酯与阿维菌素的摩尔比为2.5：1至3.5：1，所述四甲基乙撑二胺与阿维菌素的摩尔比为3.5：1至4.5:1；
在所述步骤(3)中，所用有机溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，所用有机溶剂与阿维菌素的质量比是4:1～6:1，所述催化剂为三乙胺、吡啶、四甲基乙撑二胺和N,N二甲基甲酰胺中的一种；
在所述步骤(4)中，所述氯化试剂为二氯亚砜，所述氯化试剂与阿维菌素的摩尔比为1.3：1至1.5：1；
在所述步骤(6)中，所述有机溶剂为二氯甲烷，所用有机溶剂与阿维菌素的质量比是4:1～6:1，所述提供氢源的试剂为甲醇或者乙醇，所述提供氢源的试剂与阿维菌素的摩尔比为22:1至24:1，所述催化剂为四(三苯基膦)钯，四(三苯基膦)钯与阿维菌素的质量比为1:1100～1:1200，所用硼氢化钠与阿维菌素的摩尔比为1.2:1至1.4:1。
4.根据权利要求2所述的制备阿维菌素氯代物的方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述催化剂为三乙胺，三乙胺与阿维菌素的摩尔比为3：1至3.5：1。
5.根据权利要求2所述的制备阿维菌素氯代物的方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述催化剂为吡啶，吡啶与阿维菌素的摩尔比为2.2：1至2.5：1。
6.根据权利要求2所述的制备阿维菌素氯代物的方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述催化剂为四甲基乙撑二胺，四甲基乙撑二胺与阿维菌素的摩尔比为1.6：1至2：1。
7.根据权利要求2所述的制备阿维菌素氯代物的方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述催化剂为N,N二甲基甲酰胺，N,N二甲基甲酰胺与阿维菌素的摩尔比为1：10至3：10。
8.根据权利要求2所述的制备阿维菌素氯代物的方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，终止反应所用酸为磷酸，所述磷酸的质量百分比浓度为2％，调溶液至中性所用碱为饱和碳酸氢钠溶液，先用2％磷酸溶液调节pH＝2～2.5，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5；
在所述步骤(5)中，所用碱为氢氧化钠，质量百分比浓度为10％；
在所述步骤(6)中，终止反应所用酸为冰乙酸，调溶液至中性所用碱为碳酸氢钠溶液，冰乙酸的质量百分比浓度是12％，碳酸氢钠溶液为饱和碳酸氢钠溶液，先用冰乙酸调节反应液pH＝5.5～6，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝7～7.5。
9.根据权利要求2至5中任一项所述的制备阿维菌素氯代物的方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，将所得阿维菌素溶液降温到-25℃～-15℃备用；
在所述步骤(2)中，反应温度始终保持在-25℃～-15℃；
在所述步骤(4)中，于冰水浴条件下向步骤(3)所得溶液中滴加氯化试剂，滴加完毕后，于40～80℃条件下回流反应2小时以上；
在所述步骤(5)中，向步骤(4)所得物料中加冰水终止反应，然后加碱调至中性；
在所述步骤(6)中，将溶解后所得溶液降温到-5℃～0℃后，向溶液中加入提供氢源的试剂，再加入催化剂，充分搅拌后，缓慢加入硼氢化钠，控制反应温度为-5℃～5℃，反应2小时以上。
10.一种如权利要求1所述的阿维菌素氯代物的用途，其特征在于：所述阿维菌素氯代物作为农药的活性成分或者助剂。
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| CN1141044A (zh) * | 1994-02-16 | 1997-01-22 | 美国辉瑞有限公司 | 杀寄生虫剂 |
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2014
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|---|---|---|---|---|
| EP0480693A2 (en) * | 1990-10-11 | 1992-04-15 | Merck & Co. Inc. | Avermectin degradation products and derivatives |
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