SI9520021A - Antiparasitic agents, compuonds related to the avermectins and milbemycins but having substituents at the 3-position - Google Patents

Antiparasitic agents, compuonds related to the avermectins and milbemycins but having substituents at the 3-position Download PDF

Info

Publication number
SI9520021A
SI9520021A SI9520021A SI9520021A SI9520021A SI 9520021 A SI9520021 A SI 9520021A SI 9520021 A SI9520021 A SI 9520021A SI 9520021 A SI9520021 A SI 9520021A SI 9520021 A SI9520021 A SI 9520021A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alkyl
compound
group
substituted
formula
Prior art date
Application number
SI9520021A
Other languages
English (en)
Inventor
Nigel Derek Walshe
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SI9520021A publication Critical patent/SI9520021A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

ANTIPARAZITNA SREDSTVA, ŠE POSEBEJ SPOJINE, KI SE NANAŠAJO NA
AVERMEKTINE IN MILBEMICINE, KI SO NA MESTU 3 SUBSTITUIRANI
Ta izum se nanaša na antiparazitne spojine, še posebej na spojine, ki se nanašajo na avermektine in milbemicine, vendar so na mestu 3 substituirani.
Avermektini so skupina širokospektralnih antiparazitnih spojin, že prej omenjenih kot spojine C-076. Dobimo jih s fermentacijo določenega rodu mikroorganizma S'treptomyces avermitilis, v vodnem hranilnem mediju. Priprava in struktura teh spojin, ki jih dobimo s fermentacijo, so opisane v Britanskem patentu 1573955. Milbemicini so strukturno sorodni makrolidni antibiotiki brez sladkornega ostanka na mestu 13. Lahko jih dobimo s fermentacijo,na primer tako, kot je opisano v Britanskem patentu št.1390336 in EP št.0170006.
Razen teh, s fermentacijo pridobljenih produktov, opisuje veliko število publikacij spojine, ki so polsintetično pridobljene iz teh produktov, katerih večina ima uporaben antiparazitni učinek. Nekaj te kemije je ocenjene v Macrolide Antibiotics, Omura S., Ed., Academic Press, New York (1984) in v delu Davies, H.G. in Green, R.H. v Natural Product Reports (1986), 3, 87-121 in Chem.Soc.Rev. (1991), 20, 211-269 in 271239.
Spojine, ki se nanašajo na izvirne C-076 avermektine, so bile prav tako pripravljene z fermentacijo avermektin produkcijskih mikroorganizmov. Na primer EP 0214731 in 0317148 opisujejo produkcijo spojin, ki so v sorodu z C-076 avermektini, vendar imajo drugačne substituente na mestu 25, pri fermentaciji v prisotnosti določene kisline, kot fermentacijskem mediju.
Ostale publikacije, ki omenjajo kombinacije substituent na različnih mestih na avermektinskem aii milbemicinskem jedru, so EP-A-317148, 340932, 355541, 350187, 410165, 259779 in 254583; DE-A-2329486 in GB-A-2166436.
B.J.Banks opisuje v PCT/EP 93 00423, 3-substituirane derivate avermektina in miibemicina, kjer je med mestoma 3 in 4 dvojna vez in ni substituenta na mestu 5.
Avermektini in milbemicini ter njihovi derivati imajo strukturo:
kjer prekinjena črta pomeni neodvisno neobvezno vez, v primeru, ko je med C22 in C23 dvojna vez, potem tam ni R1 in R2 R1, R2, R6 in R12 so neodvisno H, OH, halo, oksimino ali organski radikali, R4 in R5 organski radikali, R3 je H ali organski radikal.
Te spojine vključujejo same avermektine ter njihove substituirane derivate, pri katerih je Re 4'-(a-L-oleandrosil) a-L-oleandrosiloksi skupina, lahko substituiran na 4” mestu;
avermektin monosaharidi in njihovi derivati, kjer je R6 a-Loleandrosiloksi, lahko substituiran na 4' mestu; avermektin aglikoni in njihovi derivati, kjer je R6 OH ali kakšen drug substituent razen oleandrosila, ki nadomešča to skupino in milbemicini ter njihovi derivati, kjer je Rb H.
Vsi avermektini in strukturno sorodni milbemicini ter njihovi derivati opisani doslej, nimajo substituentov na mestu 3, kjer je dvojna vez med C3 in C4 in s substituentoin na mestu 5, niti ni objavljenega nikakršnega postopka, pri katerem bi proizvajali take spojine.
Zdaj je bilo odkrito, da lahko pripravimo derivate avermektina in milbemicina s širokim izborom substituentov na mestu 3 in da imajo nekatere od teh spojin izražene antiparazitne lastnosti.
Spojine tega izuma so te s formulo I:
kjer prekinjena črta predstavlja neodvisno možno vez, v primeru, ko je med C22 in C23 dvojna vez, potem tam ni R1 in R2. R1, R2 in R6 so neodvisno H, OH, halo, okso, oksimino ali organski radikal, R4 in R5 so organski radikali, RJ je H ali organski radikal.
A je OH, halo, Ci~C8 alkoksi, Cx~C9 alkanoiloksi, okso ali oksimino lahko substituiran z Cx~C8 alkil, alkenil, alkinil, aril, trialkilsilil, aralkil, Cx~C9 alkanoilna skupina ali druga skupina, ki se je sposobna ”in vivo hidrolizirati do oksima, ali hidrazono lahko substituiran z vsaj enim od Cx~C8 alkil, alkenil, alkinil, aril, trialkilsilil, aralkil, C2-C9 alkoksikarbonil, karbamoil, tiokarbamoil, aroil ali Ci~C9 alkanoil skupino;
B je halo, 0χ-08 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil, aril, heteroaril, 0χ-08 alkanoil, Cx~C8 alkoksi, Cx~C9 alkanoiloksi, C2-C9 alkoksikarbonil, karboksi, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, merkapto, alkiltio, alkeniltio, ariltio, alkanoiltio, heteroariltio, nitro, haloalkil, kot je trifluorometil, hidroksialkil, alkoksialkil, merkaptoalkil, alkiltio-alkil, aminoalkil lahko N-mono-substituiran ali disubstituiran z Cx~C8 alkil, Cx~C8 alkenil, Cx~C8 alkinil, Cx-C8 alkanoil, aril, heteroaril, C2-C9 alkoksikarbonil, karboksi, arilkarbonil ali z heteroarilkarbonil, ali B je hidroseleno, alkilseleno, arilseleno, heteroarilseleno, azido ali ciklična eterna skupina z do 8 ogljikovimi atomi;
omenjena skupina neobvezno substituirana z vsaj enim substituentom izbranim med ciano, Οχ-Οθ alkoksi, Cx~C8 hidroalkil, Cx~C9 alkoksikarbonil, aminokarbonil, Cx~C9 alkanoil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, halo, haloalkil in trialkilsililoksialkil.
Spojine, glede na izum, vključujejo tiste, v katerih je prisotna možna C5-A in C22-C23 vez in tiste, pri katerih teh vezi ni (oz. je enojna vez); R2 je H, OH, 0χ-08 alkoksi lahko substituiran z halo ali z 0χ-04 alkoksi, C2-C5 alkanoil, C2-C5 alkoksikarbonil, karboksi, merkapto ali z aril; ali R2 je C3-C8 alkeniloksi, C2-C9 alkilkarboniloksi ali C3-C9 alkenilkarboniloksi, arilkarbonil ali karbamoil lahko substituiran z Ci~C9 alkilno skupino; ali R2 je vezan na ostanek molekule z dvojno vezjo in je okso ali oksimino lahko 0substituiran z CT~Ce alkil, alkenil, alkinil, trialkilsilil, aril ali arilaklilna skupina, ali je metilen lahko substituiran z ciano ali Ci~C9 alkilno skupino; R1 je H, OH ali Ci-Cs alkoksi, Ci~C9 alkanoiloksi ali pa je vezan na ostanek molekule z dvojno vezjo in je =CH2, okso ali oksimino, neobvezno substituiran kot zgoraj;
R4 je lahko (a) alfa razvejan C3-C8 alkil, alkenil (vključujoč but-2-enil, pent-2-enil in 4-metilpent-2-enil), alkoksi-alkil ali alkiltioalkil skupina; alfa razvejana C4-C8 alkinilna skupina; (C4-C8)cikloalkil-alkilna skupina, kjer je alkilna skupina alfa razvejana C2-C5 alkilna skupina; C3-C8 cikloalkilna ali C5-C8 cikloalkenilna skupina, obe pa sta lahko substituirani z metilenom ali eno ali več Ci~C4 alkilnimi skupinami ali halogeni; ali 3 do 6 členski heterociklični obroč, ki vsebuje kisik ali žveplo in je lahko nasičen ali pa popolnoma ali delno nenasičen in je lahko substituiran z enim ali več Ci~C4 alkilnimi skupinami ali halogeni; ali (b) skupina s formulo -CH2R8, kjer je R8 je H, Ci-C8 alkil, C2C8 alkenil, C2~C8 alkinil, alkoksialkil ali alkiltioalkil, ki vsebuje od 1 do 6 ogljikovih atomov v vsaki alkilni in alkoksi skupini, kjer je vsaka od omenjenih alkilnih, alkoksi, alkenilnih ali alkinilnih skupin lahko substituirana z enim ali več atomi halogenov ali C3-C8 cikloalkilna ali C5-C8 cikloalkenilna skupina, obe pa sta lahko substituirani z metilenom ali eno ali več C3-C4 alkilnimi skupinami ali atomi halogenov; ali 3 do 6 členski heterociklični obroč, ki vsebuje kisik ali žveplo in je lahko nasičen ali pa popolnoma ali delno nenasičen in je lahko substituiran z enim ali več Cx~C4 alkilnimi skupinami ali atomi halogenov; ali skupina s formulo SR9, kjer je R9 Cx~C8 alkil, C2-C8 alkenil, C3-C8 alkinil, C3-C8 cikloalkil,
C5-C0 cikloalkenil, fenil ali substituiran fenil, kjer je substituent Cx~C4 alkil, Cx-C4 alkoksi ali halo; ali 3 do 6 členski heterociklični obroč, ki vsebuje kisik ali žveplo in je lahko nasičen ali pa popolnoma ali delno nenasičen in je lahko substituiran z enim ali več Ci~C4 alkilnimi skupinami ali atomi halogenov; ali (c) Ci~C6 alkilna skupina substituirana z eno ali več hidroksi skupinami ali z enim samim kisikovim atomom na dveh sosednjih atomih tvori oksiranski obroč; ali R4 je Cx~C5 alkilna skupina substituirana z (Οχ-Ce) alkoksi-karbonilno skupino, omenjeni substituenti na R4 so vezani na enega od obeh ali na oba: na terminalen ogljikov atom in njemu soseden atom R4; ali (d) =CH2 ali skupina s formulo.
R10
I
-(X)-CHRU kjer, sta R10 in R11 oba H; R10 je H in R11 je Cx~C3 alkil ali en od R10 in R11 je H in drug je fenil, heteroaril, C2-C6 alkoksikarbonii ali substituiran fenil ali heteroaril, kjer je omenjen substituent fluor, klor, Cx~C4 alkil, Cx-C4 alkoksi, Ci~ C4 alkiltio, hidroksi (Cj—C4)alkil, ciano, aminosulfonil, C2-C6 alkanoil, C2-C6 alkoksikarbonii, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, amino ali mono ali di(Cx~C4)alkilamino; X je direktna vez ali alkilenska skupina, ki ima 2 do 6 ogljikovih atomov, ki so lahko v obliki ravne ali razvejane verige; ali (e) fenil, ki je lahko substituiran z vsaj enim substituentom izbranim med Ci~C4 alkil, Ci-C4 alkiltio skupinami, atomi halogenov, trifluorometil in ciano;
ali R4 je lahko skupina s formulo {II):
(CH2)a (CH2)b
CH2)t (CH2)a X kjer je Z je 0, S ali -CH2- in a, b, c in d ne presežejo števila 5.
R6 je lahko hidrogen, hidroksi, Ci-C9 alkoksi ali alkenoksi, Ci~C9 alkanoiloksi ali alkenoiloksi, aroiloksi, oksimetilenoksi-(Ci~C5) alkiloksi-(Ci-C5) alkil, halogen, okso ali neobvezno substituiran oksimino, hidrazono, karbazido ali semikarbazido, N-(C1-C4) alkil šemi karbazido, N, N-di (Ci~
C4) alkilsemikarbazido, Ci~C5 alkanoilhidrazido, benzoilhidrazido ali (Ci~C4)alkil benzoilhidrazido; ali R6 je lahko skupina, ki da po hidrolizi in vivo” OH; ali R6 je lahko
kjer je R7 vezan na C-4 ali C-4' z enojno vezjo in je hidroksi,
Ci-C9 alkanoiloksi ali alkenoiloksi, aroiloksi, Ci-Cg alkoksi, amino, N-(Ci-C8) alkilamino, N, N-di (C^Cg) alkilamino, N-(CrC5) alkanoilamino ali N, N-di (Ci-C9) alkanoil amino;
ali R7 je vezan na C-4” ali C-4' z dvojno vezjo in je okso, lahko substituiran z oksimino, semikarbazido, N-(Cj—C4) — alkilsemikarbazido, N, N-di (C1-C4) alkilsemikarbazido, (CjC5) alkanoilhidrazido, benzoilhidrazido ali (Ci~C4) alkilbenzoilhidrazido;
R7 je skupina, ki se je sposobna hidrolizirati in vivo do OH.
RJ je lahko H ali Ci-C6 alkil,
R5 je lahko metil, hidroksimetil, (Cx-C4) alkoksimetil, (C2-C5 alkanoil)oksimetil, (C2-C5 alkenoil)-oksimetil, aroiloksimetil aralkanoiloksimetil, formil, neobvezno substituiran oksimino, halometil, azidometil ali cianometil.
Spojine tega izuma vključujejo tiste, pri katerih je R2 H, OH, 0- (Ci-C4) alkil, 0-(C1-C5) alkanoil, okso in oksimino, lahko substituirani z C1-C4 alkil ali aril (Ci~C4) alkil; tiste, pri katerih je R4 v obliki ravne ali razvejane verige alkila, alkenila, cikloalkila ali cikloalkenila (vključujoč metil, etil, 2-propil, 2-butil, 2-buten-2-il, 2-penten-2-il, 4-metil 2-penten-2-il in cikloheksil); tiste, pri katerih je R1 H, OH, okso ali oksimino; in tiste, pri katerih je R6 H ali imajo formulo:
kjer je R7 OH, (Ci~C4) alkoksi, (C2-C5) alkanoiloksi, amino, N-(CXC4) alkilamino, N-(C1-C5) alkanoilamino, okso ali oksimino, lahko substituiran z C1-C4 alkilno skupino.
Pri prednostnih spojinah tega izuma je B halo (kloro, bromo ali jodo), alkil, alkoksialkil, acilalkenil ali acil;
A je hidroksi ali oksimino; R6 je H, OH, a-L-oleandrosil-oksi ali 41-(α-L-oleandrosil)- α-L-oleandrosiloksi; R1 je H in R2 je H, OH ali metoksi; ali pa sta tako R1 kot R2 odsotna in je vez med C22 in C23 enojna ali dvojna.
Natančni primeri so navedeni v primerih, ki sledijo spodaj.
V vseh zgornjih določitvah, razen če kontekst zahteva drugače, alkilne skupine vsebujejo 3 ali več ogljikovih atomov in so lahko v obliki ravne ali razvejane verige; halo pomeni floro, kloro, bromo ali jodo; alkenilne skupine, ki vsebujejo 3 ali več ogljikovih atomov so lahko substituirane z eno ali več funkcionalnimi skupinami, ki vključujejo ciano, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkanoil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, halo, haloalkil (kot je trifiuorometil), alkinilne skupine, ki vsebujejo 3 ali več ogljikovih atomov in so lahko v obliki ravne ali razvejane verige, lahko substituirane z eno ali več funkcionalnimi skupinami, vključujoč ciano, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkanoil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, halo, haloalkil (kot je trifiuorometil); aril pomeni fenil, neobvezno substituiran z enim ali več C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi skupinami, nitro skupinami ali atomi halogenov; heteroaril pa pomeni aromatski heterocikel, lahko substituiran z eno ali več Ci-C4 alkilnimi ali C1-C4 cikloalkilnimi skupinami, nitro skupinami ali atomi halogenov.
Spojine teg izuma vključujejo avermektine in odgovarjajoče monosaharide in aglikone ter milbemicine.
Razumljivo je, da imajo spojine tega izuma nekaj asimetričnih centrov in lahko glede na to obstajajo kot različni pari stereoizomer. Izum vključuje vse take stereoizomere, bodisi ločene ali neločene.
Spojine s formulo I, kot so definirane zgoraj lahko pripravimo po metodah, ki vsebujejo sledeče:
(a) omogočiti spojini s formulo I,ampak le kjer je B H in A je =0, da reagira z hidrazinom lahko substituiranim z vsaj enim Ci-Cg alkil, alkenil, aril, trialkilsilil, aralkil, Ci~C9 alkoksikarbonil, karbamoil, tiokarbamoil, aroil ali Ci~C9 alkanoilna skupina, da tvori spojino s formulo I v kateri je A neobvezno substituiran hidrazono, (b) omogočiti tak hidrazon, da bo reagiral· z izvorom elektrofilne vrste Ε®, kjer je E® Cl®, Br®, I®, N02®, ArS® ali φ (D
ArSe , kjer je Ar arilna skupina ali E je iminijev ion, da da spojino s formulo I, za katero je značilno, da je B Cl, Br, I, N02, ArS, ArSe ali neobvezno substituirano aminoalkilno skupino, oziroma (c) če je željeno, omogočiti spojini, ki jo dobimo pod (b), kjer je B Cl, Br ali I, da reagira s stanan vsebujočim, neobvezno substituiranim alkilom, alkenilom, alkinilom, arilom ali heterocikličnim substituentom, v prisotnosti katalizatorja, kot je trifenilfosfin paladij, da dobimo spojino s formulo I, kjer je B neobvezno substituiran alkil, alkenil·, alkinil, aril ali heterociklični substituent, oziroma (d) če je željeno, omogočiti spojini, ki jo dobimo pod (b), kjer je B Cl, Br ali I, da reagira z azidom, da dobimo spojino s formulo I, kjer je B N3, (e) če je željeno, oksidirati spojino, ki jo dobimo pod (c), kjer je B alkenil, da dobimo spojino s formulo I, pri kateri je B ciklična etrna skupina, (f) če je željeno, obdelujemo spojino, ki jo dobimo pod (b), kjer je B ArS ali ArSe z tiolom ali hidroselenidom, različnim od ArSH ali ArSeH, da dobimo spojino s formulo I, kjer je B merkapto ali hidroselenidna skupina in če je željeno, omogočiti produktu, da reagira z alkil, alkenil, aril, alkanoil ali heteroaril halidom. Ko je elektrofilna vrsta Cl® je njen vir lahko N- klorosukcinimid ali N-klorobenzotriazol. N-jodosukcinimid ali N-bromosukcinimid sta možna vira I® in Br® in tetranitrometan vir NO2 . Dinitrofenilsulfenil klorid lahko uporabimo kot izvor ArS® in N-fenilselenoftalimid kot vir ArSe®. Aminoalkilno skupino pa lahko dobimo iz Eschenmoserjeve soli (Me2N-CH2® Cl®) . Metode priprave spojine tega izuma so ponazorjene spodaj, na Shemah I in II, kjer je E+ elektrofil, Ν’ je nukleofil in Y je organski radikal. Tako je dostopnih veliko različnih spojin. Doslej ni poročila o nikakršnih strukturnih kompleksih s področja avermektina in milbemicina.
Na shemi I, 5-keton spremenimo v hidrazon (III) z uporabo 1,1-dimetilhidrazina, na primer v diklorometanu pod kislimi pogoji. Druge hidrazine, z nesubstituiranimi konci, lahko uporabimo namesto 1,1-dimetilhidrazina, da dobimo drugače substituirane hidrazone. Spojino (III) lahko nato reagiramo z elektrofilom E+, kot je Cl+ (npr. iz N-klorosukcinimida, v acetonitrilu), da dobimo spojine s formulo (IV).
Hidrazonski delež lahko naprej spreminjamo, npr. kot je prikazano na Shemi II, v keton (na primer S kislinsko katalitsko hidrolizo), v oksim (na primer z reakcijo z hidroksilamonijevim kloridom v mešanem topilu) ali v alkohol (npr. preko ketona, ki ga dobimo z reakcijo bakrovega (II) acetata v vodni raztopini ocetne kisline in kateri sledi reakcija z natrijevim borohidridom v metanolu).
SHEMA 1
(l,R12=O, R?=CHj)
O
IU
NNfCH^
VI
SHEMA 2
ΛΛΛζ
(iii) * II, A=OH (i) hidroksilamonijev klorid, dioksan, metanol, voda (ii) ocetna kislina, tetrahidrofuran, voda, natrijev acetat (iii) (a) bakrov (II) acetat, ocetna kislina, voda, (b) natrijev borohidrid, metanol
Na Shemi I lahko E” delež spojine (V) nadomestimo z nukleofilom N ali organskim radikalom Y (npr. z Stille coupling” 3-jodo spojine s formulo V z vinilstananom, katalizirano s paladijevimi (0) delci in v topilu, kot je dimetilformamid), da dobimo spojine s formulo VI ali VII.
Začetne spojine s formulo I, ki vsebujejo različne kombinacije substituent F^-R6 in R12, lahko v splošnem pripravimo po dobro znanih metodah, o katerih so razpravljali tudi v zgoraj omenjenih publikacijah. 5-ketone lahko pripravimo iz odgovarjajočih avermektinov in milbemicinov z oksidacijo z manganovim dioksidom (glej npr. J.Agric.Food. Chem.(1981)29, 884-886). Verjetno je, da so zgoraj opisane metode aplikativne na vse začetne spojine s formulo I, pri kateri so substituenti R2-R6 kompatibilni z uporabljanimi reagenti. Kakorkoli že, v nekaterih primerih je nujno ali željeno, da nekatere izmed R1-Re substituent zamenjemo z drugimi substituenti, po pretvorbi začetnih spojin s formulo I v 3-substituirane spojine. Npr., ko dobimo spojino s formulo I, kjer je R6 41-(α-L oleandrosil)-a-L-oleandrosiloksi (to je disaharid), jo lahko reduciramo do monosaharida (pri katerem je R6 α-L-oleandrosiloksi) ali do aglikona (R6 je OH) z hidrolizo z uporabo kisline, kot je žveplova kislina. Ko v spojini ni prisotnih R1 in R2, lahko dvojno vez med mestoma 22 in 23 hidrogeniramo in tako dobimo 22,23-dihidro derivat, pri katerem sta R1 in R2 oba H. Ostale konverzije substituent skupin R^R6 spojin s formulo I, kot je definirano zgoraj, lahko izvedemo po dobro znanih metodah, ki veljajo za avermektin in milbemicin.
Spojine tega izuma so visoko aktivne antiparazitno delujoče spojine. Zato so te spojine učinkovite pri zdravljenju raznovrstnih stanj, ki jih povzročajo ekto- in endoparaziti, še posebej bolhe. Spojine imajo tudi pomemben učinek na zdravljenje drugih ektoparazitnih infekcij, še posebej artropodnih ektoparazitov pri ljudeh, živalih in ptičih, kot so klopi, pršice, mesarske muhe, uši, insekti, ki pičijo in ličinke seljivega dipterusa, ki lahko prizadenejo govedo in konje. Spojine lahko prav tako uporabimo pri zdravljenju helmintiaze, ki jo najpogosteje povzroča skupina parazitnih črvov, opisanih kot nematode, katere lahko povzročijo resne ekonomske izgube pri svinjah, konjih, govedu, kakor tudi pri domačih živalih in perutnini. Te spojine so prav tako učinkovite proti ostalim nematodam, ki prizadanejo različne vrste živali, vključujoč, npr.Dirofilario pri psih in različni paraziti, ki lahko inficirajo tako ljudi, kot živali, vključujoč gastro-intestinalne parazite, kot so Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Toxocara, Capillaria, Trichuris, Enterobius in paraziti, ki jih najdemo v krvi ali ostalih tkiv in organov, kot so filiarialni črvi in ekstra-intestinalne faze parazitov Strongyloides, Trichinella in Toksokara.
Spojine s formulo I lahko apliciramo v formulacijah, ki so primerne za specifično uporabo za določene vrste gosteče živali, ki jo zdravimo in glede na parazite ali insekte, katere želimo uničiti. Za uporabo v obliki insekticida in za zdravljenje agrokulturnih škodljivcev, spojine apliciramo v obliki razpršila, praška, posipajočih formulacij, emulzij in podobno glede na standardno prakso v agrokulturi.
Za človeško uporabo spojine apliciramo kot farmacevtsko sprejemljive formulacije, glede na običajno prakso pri zdravljenju.
Spojine so prav tako uporabne proti škodljivim insektom, ki napadajo shranjeno žito, kot so Tribolium sp., Tenebrio sp. in agrokulturne rastline, to so mladiči pajkov, Tetranychus sp., acyrthiosiphon sp., proti selečim se ortofteranom, kot je kobilica in nedoraslim fazam insektov, ki živijo na rastlinskih tkivih. Spojine so prav tako učinkovite kot nematocidi za nadzorovanje zemeljskih nematod in rastlinskih parazitov, kot so vrste Melidogyne., in kot taki zelo pomembni v agrokulturi. Spojine delujejo tudi proti ostalim rastlinskim škodljivcem, kot je npr. južni vojaški črv in ličinka hrošča mehiškega fižola.
Za uporabo spojin kot pesticide, te uporabljamo v obliki razpršil, praškov, emulzij in posipajočih formulacij ter podobno, glede na standardno prakso v veterini.
Če jih uporabljamo kot anthelmintike, lahko spojine apliciramo v obliki injekcij, subkutano ali intramuskularno, alternativno lahko tudi oralno v obliki kapsul, ovul, tablet, žvečljivih tablet ali tekočinsko prepojenih, ali pa so aplicirani v obliki topikalnih formulacij ali vsadkov. Za topikalno aplikacijo lahko uporabljamo tekočinsko prepojeno snov, pršilo, prašek, prah, spojine za polivanje ali direktno nanašanje na prizadeto mesto, pršilne tekočine, šampone, ovratnice ali obeske. Take formulacije pripravimo na običajne ne načine, glede na standardno veterinarsko prakso.
Take kapsule, ovule ali tablete lahko pripravimo z mešanjem aktivnih sestavin s primernim, fino ločenim diluentom ali nosilcem, ki lahko dodatno vsebuje dezintegrajočo snov in/ali vezivo, kot so škrob, laktoza, smukec ali magnezijev stearat. Prepojene formulacije lahko pripravimo z disperzijo aktivne sestavine v vodni raztopini skupaj z močljivo snovjo in formulacijo, ki jo lahko tudi injiciramo, pripravimo v obliki sterilne raztopine ali emulzije. Formulacije za direktno nanašanje lahko pripravimo z raztapljanjem aktivne spojine v sprejemljivim tekočim nosilcem, kot je butil digol, tekoč parafin ali nehlapni estri, z ali brez dodatka hlapnih komponent, kot je izopropanol. Alternativno lahko pripravimo formulacije za direktno nanašanje ali razpršila z enkapsulacijo, da pustimo ostanek aktivne spojine na površju živali. Te formulacije se bodo razlikovale glede na težo aktivne substance, kar je odvisno od vrste živali gostitelja, ki jo zdravimo, nevarnost bolezni, tip infekcije in teža gostitelja. Spojine lahko apliciramo nepretrgoma, še posebej v profilaktične namene, po dobro znanih metodah. Za oralno ali paranteralno aplikacijo ponavadi uporabimo od 0.001 do 10 mg na kg telesne teže živali, dana v enkratni dozi ali pa razdeljeni na periodo od 1 do 5 dni. Učinek bo zadovoljiv, vendar so lahko odstopanja, kjer so potrebne višje in nižje doze in so zajete v tem izumu.
Kot alternativo, lahko spojine apliciramo tudi s hrano in v ta namen lahko koncentriran aditiv hrani pripravimo z mešanjem z običajno živalsko hrano.
Ta izum je prikazan v naslednjih Primerih, v katerih se avermektin B2 nanaša na avermektin z OH substituenti na mestih 5- in 23- in dvojno vezjo med mestoma 22 in 23, avermektin BI se nanaša na avermektin, ki ima dvojno vez na mestu 22-23 in OH substituent na mestu 5, avermektin Al pa je avermektin BI z metoksi skupino na mestu 5.
5-keton začetne spojine pripravimo kot je opisano v Mednarodni patentni prijavi, s številko objave WO 94/15944.
PRIPRAVA A
22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-N,N-dimetilhidrazon
5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid (1 g) raztopimo v diklorometanu (100 mL) in dodamo N, N-dimet.ilhidrazin (2 g) in ocetno kislino (10 mL) .
Reakcijsko zmes mešamo 24 ur pri sobni temperaturi. To nato dobro speremo z vodo, vodnim natrijevim bikarbonatom in slanico, ter nato osušimo (MgSO4) . Po evaporaciji dobimo rjavo gumo, ki jo kromatografiramo nad silikagelom (100 g) in eluiramo z etrom:heksanom (1:1). Primerne frakcije združimo in evaporiramo ter tako dobimo glavni produkt (660 mg).
PRIMER 1
3-kloro-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5 -N, N-dimetilhidrazon
Hidrazon iz priprave A (200 mg) raztopimo v acetonitrilu (40 mL) in vzdržujemo pri 0°C. Dodamo N-klorosukcinimid (200 mg) in vzdržujemo temperaturo 0°C še 18 ur. TLC (tenkoplastna kromatografija; Op. prev.) pokaže, da gre reakcija proti koncu, zato zmes vlijemo v vodo (150 mL), v kateri je metabisulfit (0.5 g). Ekstrahiramo z etrom (2 x 100 mL) in ekstrakte speremo z vodo in slanico in osušimo (MgSO4) . Po evaporaciji dobimo gumo, ki jo kromatografiramo na silikagelu (80 g) in eluiramo z etrom:diklorometanu (2:1). Primerne frakcije združimo ter produkt karakteriziramo z NMR (NMR = Nuklearna Magnetna Resonanca; Op. prev.) in masno spektroskopijo.
PRIMER 2
3-kloro-5-keto-22,23-dihidro-2 5-cikloheksil avermektin BI monosaharid
3-kloro-hidrazon iz Primera 1 raztopimo v zmesi ocetne kisline, tetrahidrofurana, vode in natrijevega acetata (5:2:2:1)(100 mL), in pustimo stati pri sobni temperaturi en teden. Reakcijsko zmes nato diluiramo z vodo (200 mL) in ekstrahiramo z etrom (2 x 75 mL). Etrne ekstrakte speremo z vodo (2 x 100 mL), nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata in slanico. Eter nato osušimo(MgSO4) ter po evaporaciji dobimo gumo, katero kromatografiramo nad silikagelom in eluiramo z etrom:heksanu (1:1). Najprej eluiramo željene ketone. Produkt karakteriziramo z NMR, masno in infrardečo spektroskopijo.
PRIMER 3
3-kloro-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
Keton iz Primera 2 (20 mg) raztopimo v metanolu (2 mL) in dodamo natrijev borohidrid (10 mg). Po 30 minutah pri sobni temperaturi zmes vlijemo v pol-nasičeno slanico (30 mL) in ekstrahiramo z etrom (2 x 20 mL). Ekstrakte speremo s slanico in osušimo (MgSO4) . Ostanek očistimo na 25,4 mm Dynamax (TM = Blagovna znamka; Op. prev.) ODS koloni, eluiramo z etanol:voda (90:10) pri 20 mL/min. Produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 4
3-kloro-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-oksim
Keton iz Primera 2 (50 mg) raztopimo v zmesi metanola (4 mL) in dioksan (1 mL) in dodamo hidroksilamonijev klorid (50 mg). Čez noč mešamo pri sobni temperaturi zmes ter dodamo še 50 mg hidroksilaminske soli. Po 4 urah dodamo nadaljnih 100 mg hidroksilaminske soli in zmes mešamo še 2 uri. Reakcijsko zmes nato vlijemo v pol-nasičeno slanico (50 mL) in ekstrahiramo z etrom (2 x 100 mL) . Ekstrakte osušimo (MgSO4) in evaporiramo do gume. Ostanek očistimo na 25,4 mm Dynamax (TM) ODS koloni, eluiramo z metanol:voda (90:10) pri 20 mL/min. Produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 5
3- [2,4-dinitrofeniltio] -22,23-dihidro-25-ciklolieksil avermektin BI monosaharid 5-N,N-dimetilhidrazon
Hidrazon iz Priprave A (200 mg) raztopimo v acetonitrilu (20 mL), ohladimo na 0°C in dodamo kalcijev karbonat (200 mg).
Nato dodamo 2,4-dinitrobenzensulfenil klorid (200 mg), vso količino naenkrat. Zmes pustimo stati čez noč pri 0°C. Potem jo vlijemo v vodo (100 mL) in ekstrahiramo z etrom (2 x 75 mL). Ekstrakte speremo z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata in slanico. To nato osušimo (MgSO4) in evaporiramo do oranžne pene. To kromatografiramo na silikagelu (90 g) in eluiramo z diklorometan: eter (2:1). Zberemo bistro oranžnorumeno spojino, katere strukturo potrdimo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 6
3-[2,4-dinitrofeniltio]-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-oksim
Spojino Primera 5 (1.2 g) raztopimo v zmesi dioksana in metanola (240 mL, 1:1) in dodamo raztopino hidroksilamonijevega klorida (10 g) v vodi. Raztopino mešamo pri sobni temperaturi 2 dni, dokler ne izgubimo vseh začetnih spojin. To nato razdelimo med vodo in eter, organsko fazo speremo z vodo in slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo, da dobimo rumeno gumo. To kromatografiramo na silikagelu in eluiramo z eter:heksan (2:1). Primerne frakcije zberemo in evaporiramo, da dobimo glavni produkt (800 mg), ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 7
3-[2,4-dinitrofeniltio]-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
Produkt Primera 5 (100 g) raztopimo v ocetni kislini (100 mL) in dodamo raztopino bakrovega (II) acetata (400 g) v vodi (5 mL). Raztopino mešamo pri sobni temperaturi 1 teden. To nato porazdelimo med etil acetat(50 mL) in vodo (50 mL), organsko fazo speremo z vodo in nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata, osušimo (MgSO4) in evaporiramo, da dobimo rumeno peno, ki vsebuje 5-keton. Raztopimo jo v metanolu (50 mL) in dodamo natrijev borohidrid (20 mg). Po petih minutah reakcijo pogasimo z vodno raztopino citronske kisline in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo speremo z vodo in slanico, osušimo in evaporiramo do oranžne steklene spojine. To kromatografiramo na silikagelu (30 g) in eluiramo z eter:diklorometan (3:1). Najprej eluira oranžna plast, katero zavržemo, nato pa še glavni produkt, katerega karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 8
3-merkapto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-N, N-dimetilhidrazon
Sulfid Primera 5 (300 mg) raztopimo v dioklorometanu (40 mL). Raztopini dodamo etantiol (5 mL) ter nato še trietilamin (3 mL) in zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 ure. Nato zopet
2?
dodamo trietilamin (1 mL) in etantiol (5mL) in zmes mešamo nadaljnih 8 ur. Hlapne spojine odstranimo in dobljeno temno olje kromatografiramo na silikagelu in eluiramo z diklorometanom. Najprej eluira temno oranžna plast, kateri sledi glavni produkt, ki se po evaporaciji pojavi v obliki oranžnih kristalov (200 mg) in jo karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 9
3-metiltio-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-N,N-dimetilhidrazon
Tioi Primera 8 (90 mg) raztopimo v etru (2 mL) in dodamo metil jodid (1 mL) in Hugingovo bazo (0.5 mL). Po 6-tih urah se porabijo vse začetne spojine. Hlapne spojine odstranimo in ostanek kromatografiramo na silikagelu (50 mg) in eluiramo z eter:diklorometanu (1:3). Frakcije, ki vsebujejo manj polarne spojine zberemo. Te vsebujejo glavni produkt, kar dokažemo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 10
3-metiltio-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-oksim
Metiltio spojino Primera 5 (40 mg) raztopimo v zmesi dioksana in metanola (10 mL, 1:1) in dodamo raztopino hidroksilamonijevega klorida (0.5 g) v vodi (2 mL). Po 6 urah je reakcija nedokončana in dodamo nadaljna 2 g hidroksilamonijeve soli v vodi (2 mL). Po 12 urah zmes vlijemo v vodo (50 mL) in ekstrahiramo z etrom (2 x 50 mL). Ekstrakte speremo z vodo in slanico in osušimo (MgSOJ . Po evaporiraciji dobimo gumo, katero očistimo na 25,4 mm Dynamax (TM)ODS koloni in eluiramo z metanol:voda (90:10) pri 20 mL/min. Strukturo ugotovimo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 11
3-metiltio-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
Metiltio spojino Primera 9 (50 mg) raztopimo v ocetni kislini (6 mL) in dodamo nasičeno raztopino bakrovega (II) acetata (3 mL). Raztopino mešamo pri 35°C 24 ur. Reakcijsko zmes nato diluiramo z vodo (50 mL) in ekstrahiramo z etrom (2 x 50 mL). Ekstrakte speremo z vodo, nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata in slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo, da dobimo gumo. To je 5-keton, ki ga raztopimo v metanolu (3 mL) in dodamo natrijev borohidrid (20 mg). Po 30 minutah pogasimo reakcijo z 10% citronsko kislino, ekstrahiramo z etrom (2 x 50 mL) in eter osušimo (MgSO4) ter evaporiramo do gume. To očistimo na 25,4 mm Dynamax (TM)ODS koloni, ki jo spiramo z metanol:voda (9:1) pri 20 mL/min. Produkt eluiramo po 22-24 minutah in karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 12
3-dimetilaminoinetil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-N,N-dimetilhidrazon
Hidrazon Priprave A (70 mg) raztopimo v acetonitrilu (10 mL). Dodamo kalcijev karbonat (70 mg), Eschenmoserjevo sol (Me2N-CH2 +Cl') (100 mg). Zmes shranimo pri 0°C 24 ur. To nato vlijemo v nasičeno raztopno natrijevega bikarbonata (50 mL) in ekstrahiramo z etrom (2 x 75 mL). Organsko fazo speremo z vodo in slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo, da dobimo gumo. To kromatografiramo na silikagelu (50 mg) in eluiramo z eter:diklorometan (1:1). Najprej eluiramo ostanek začetnih materialov, ki mu sledi glavni produkt, katerega karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 13
3-dimetilaminometil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-oksim
Spojino Primera 12 (200 mg) raztopimo v zmesi dioksana in metanola (40 mL, 1:1) in dodamo raztopino hidroksilamonijevega klorida (2 g) v vodi (10 mL). Raztopino pustimo pri sobni temperaturi 3 ure, nato v zmrzovalniku čez noč. To nato delno evaporiramo, da odstranimo metanol, nevtraliziramo z presežkom raztopine natrijevega bikarbonata in produkt ekstrahiramo v eter (2 x 100 mL), speremo s slanico in osušimo (MgSO4) . Po evaporaciji dobimo produkt, ki ga očistimo s kromatografijo na silikagelu (60 g) in eluiramo z eter:diklorometan (4:1). Primerne frakcije zberemo, da dobimo glavni produkt (96 mg), ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo
PRIMER 14
3-fenilseleno-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-N,N-dimetilhidrazon
Hidrazon Priprave A (100 mg) raztopimo v acetonitrilu (40 mL) in dodamo N-fenilselenftalimid (100 mg). Raztopino stresamo dokler se vse ne raztopi in shranimo pri 0°C 48 ur.
To nato vlijemo v vodo (100 mL) in ekstrahiramo z etrom (2 x 150 mL). Ekstrakte speremo s slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo, da dobimo gumo. To kromatografiramo na silikagelu (80 g) in eluiramo z eter:diklorometan (1:3). Najprej se eluira nekaj ftalimida, nato pa še glavni produkt (800 mg), ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 15
3-fenilseleno-22,23-dihidro~25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-oksim
Produkt Primera 14 (480 mg) raztopimo v zmesi dioksana in metanola (150 mL, 1:1) in dodamo raztopino hidroksilamonijevega klorida (5 g) v vodi (30 mL). Raztopino pustimo pri sobni temperaturi 24 ur. Nato jo vlijemo v vodo (500 mL) in ekstrahiramo z etrom (2 x 250 mL). Ekstrakte speremo z vodo, slanico in osušimo (MgS04) . Po evaporaciji dobimo produkt, ki ga očistimo s kromatografijo na silikagelu (100 g) in eluiramo z eter:diklorometan (1:4). Primerne frakcije zberemo, da dobimo glavni produkt, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 16
3-fenilseleno-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
Produkt Primera 14 (40 mg) raztopimo v ocetni kislini(20 mL) in dodamo nasičeno raztopino bakrovega (II) acetata (7 mL). Raztopino pustimo 4 dni pri sobni temperaturi in nato delamo, kot je opisano v Primeru 7. Surov produkt (5-keton) raztopimo v metanolu (5 mL) in dodamo natrijev borohidrid (20 mg). Po 20 minutah pogasimo reakcijo kot je opisano v Primeru 7 in produkt očistimo na 25,4 mm Dynamax (TM)ODS koloni, spiramo z metanol:voda (95:5) pri 20 mL/min. Produkt eluiramo po 17 minutah in karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 17
3-nitro-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-N,N-dimetilhidrazon
Hidrazon iz Priprave A (150 mg) raztopimo v acetonitrilu (30 mL), ohladimo na 0°C in dodamo tetranitrometan (0.25 mL) in zmes 12 ur pri 0°C. Acetonitril evaporiramo, ostanek kromatografiramo na silikagelu (90 g) in eluiramo z diklorometan:eter (3:1). Hitro tekočo rumeno plast zavržemo, zberemo pa 20 20 mL frakcij. Frakcije 5-6 vsebujejo glavno spojino, ki jo karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 18
3-jodo-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-N, N-dimetilhidrazon
Hidrazon iz Priprave A (50 mg) raztopimo v acetonitrilu (20 mL) in ohladimo na 0°C. V treh dneh dodamo tri 10 mL dele Njodosukcinimida. Reakcijsko zmes vlijemo v vodo (50 mL) in ekstrahiramo z etrom (2 x 75 mL). Ekstrakte speremo s slanico in osušimo (MgSO4) . Evaporacija da rumeno gumo, katero kromatografiramo na silikagelu (50 g) in eluiramo z diklorometan: eter (3:1). Zberemo frakcije, ki vsebujejo produkt, katerega karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 19
3-jodo-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
Jodo spojino Primera 18 (50 mg) raztopimo v ocetni kislini(5 mL) in dodamo nasičeno raztopino bakrovega (II) acetata (2 mL). Raztopino mešamo pri sobni temperaturi 72 ur ter nadaljujemo kot je opisano v primeru 7, da dobimo surov 5keton. Tega reduciramo do glavnega produkta po metodi Primera in očistimo na 25,4 mm Dynamax (TM)ODS koloni, ki jo spiramo z metanol:voda (9:1) pri 9 mL/min. Produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 20
3-kloro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,N-dimetilhidrazon
25-cikloheksil avermektin BI 5-N,N-dimetilhidrazon (4 g) pripravimo iz ustreznega ketona, glede na metodo Priprave A, raztopimo v acetonitrilu (800 mL), ohladimo na 0°C in dodamo N-klorosukcinimid (4 g) in 4A molekularno sito (20 g). Reakcijsko zmes pustimo pri 0°C 24 ur. Sito odfiltriramo in nadaljujemo, kot je opisano v Primeru 1. Surov produkt očistimo s kromatografijo na silikagelu (200 g) in eluiramo z eter:diklorometan (1:4). Glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 21
3-kloro-25-cikloheksil avermektin BI
Hidrazon Primera 20 (1.1 g) raztopimo v ocetni kislini(70 mL) in dodamo nasičeno raztopino bakrovega (II) acetata (35 mL). Raztopino pustimo pri sobni temperaturi 72 ur ter nadaljujemo kot je opisano v primeru 7, da dobimo surov 5keton. Tega reduciramo z natrijevim borohidridom do glavnega produkta po metodi Primera 7 in očistimo na 25,4 mm Dynamax (TM)ODS koloni v dveh delih ter spiramo z metanol:voda (9:1) pri 45 mL/min. Produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 22
3-kloro-25-cikloheksil avermektin BI 5-oksim
Hidrazon Primera 20 (0.3 g) raztopimo v zmesi dioksana in metanola (90 mL, 1:1) in dodamo raztopino hidroksilamonijevega klorida (3 g) v vodi (20 mL). Raztopino pustimo pri sobni temperaturi 16 ur. Nadaljujemo po postopku Primera 4, surov produkt očistimo na 25,4 miri Dynamax (TM) ODS koloni ter eluiramo z metanol:voda (95:5) pri 9 mL/min. Glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 23
3-kloro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
3-kloroavermektin Primera 21 (50 mg) raztopimo v 1.5 mL 1% raztopine žveplove kisline v izopropanolu. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi čez noč. Nato jo porazdelimo med eter in nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata, organske faze osušimo (MgSO4) in evaporiramo. Surov produkt očistimo na 25,4 mm Dynamax (TM) ODS koloni ter eluiramo z metanol:voda (9:1) pri 9 mL/min. Glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 24
3-kloro-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI
3-kloro avermektin iz Primera 21 (0.1 g) raztopimo v toluenu (5 mL). Raztopino škropimo z dušikom in ultrasonično razplinimo. Dodamo Wilkinsonov katalizator (20 mg) in zmes hidrogeniramo pri tlaku 345 kJ čez noč. Dodamo dodaten del katalizatorja (20 mg) in nadaljujemo s hidrogenacijo še 24 ur. Reakcijsko zmes filtriramo in evaporiramo , da dobimo rjavo trdno spojino. To raztopimo v metanolu , filtriramo in očistimo na 25,4 mm Dynamax (TM) ODS koloni ter eluiramo z metanol:voda (9:1) pri 9 mL/min. Glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 25
3-kloro-25-cikloheksil avermektin B2
Pripravimo ga iz 25-cikloheksil avermektin B2 5-N,Ndimetilhidrazona (sintetiziramo ga iz 5-keto-25-cikloheksil avermektin B2 po metodi Priprave A) z konverzijo v 3- kloro25-cikloheksil avermektin B2 N,N-dimetilhidrazon, po metodi Primera 1. To hidroliziramo v 5-keton, kot je opisano v Primeru 7, in reduciramo do glavnega produkta. Karakteriziramo ga z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 26
3-kloro-25-cikloheksil avermektin B2 monosaharid
Pripravimo ga iz spojine primera 25, z uporabo hidrolizne metode, opisane v Primeru 23. Karakteriziramo ga z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 27
3-kloro-25-cikloheksil avermektin B2 5-oksim
Pripravimo ga iz 25-cikloheksil avermektin B2 5-N,Ndimetilhidrazona (sintetiziramo ga iz 5-keto-25-cikloheksil avermektin B2 po metodi Priprave A) z konverzijo v 3-kloro-25cikloheksil avermektin B2 N,N-dimetilhidrazon, po metodi Primera 1. Oksimacijo do glavnega produkta izvedemo, kot je opisano v Primeru 4. Karakteriziramo ga z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 28
3-kloro-23-0-metil-25-cikloheksil avermektin B2
Pripravimo ga iz 23-0-metil-25-cikloheksil avermektin B2 5N,N-dimetilhidrazona (sintetiziramo ga iz 5-keto-23-0-metil25-cikloheksil avermektin B2 po metodi Priprave A) z konverzijo v 3-kloro-23-0-metil-25-cikloheksil avermektin B2 N,N-dimetilhidrazon, po metodi Primera 1. To hidroliziramo v 5-keton, kot je opisano v Primeru 7, in reduciramo do glavnega produkta. Karakteriziramo ga z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 29
3-kloro-23-0-metil-25-cikloheksil avermektin B2 monosaharid
Pripravimo ga iz spojine primera 28, z uporabo hidrolizne metode, opisane v Primeru 23. Karakteriziramo ga z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 30
3-kloro-23-0-metil-25-cikloheksil avermektin B2 5-oksim
Pripravimo ga iz 23-0-metil-25-cikloheksil avermektin B2 5N,N-dimetilhidrazona (sintetiziramo ga iz 5-keto-23-0-metil25-cikloheksil avermektin B2 po metodi Primera 1) z konverzijo v 3-kloro-23-0-metil-25-cikloheksil avermektin B2 N,Ndimetilhidrazon, po metodi Primera 1. Oksimacijo do glavnega produkta izvršimo kot je opisano v Primeru 4. Karakteriziramo ga z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 31
3-bromo-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-N,N-dimetilhidrazon
Hidrazon iz Priprave A (200 mg) raztopimo v acetonitrilu (50 mL) in 1 uro mešamo z 4A molekularnim sitom (1 g). Ohladimo na 0°C in dodamo N-bromosukcinimid (NBS)(45 mg) v enournem časovnem intervalu. Dodamo dodatnih 10 mg NBS-a in zmes mešamo še 30 minut. Nato jo vlijemo v razredčeno vodno raztopino natrijevega bisulfita, ekstrahiramo z etil acetatom, speremo z vodo in slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo. Produkt kromatografiramo na silikagelu (75 g) in eluiramo z eter:heksan (2:3). Z zbiranjem primernih frakcij dobimo glavni produkt, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 32
3-t>romo-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
Pripravimo ga iz spojine primera 31 s konverzijo v 3-bromo5-keton in redukcijo z natrijevim borohidridom, kot je opisano v Primeru 7. Karakteriziramo ga z NMR in masno spektroskopijo,
PRIMER 33
3-bromo-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-oksim
Pripravimo ga iz spojine primera 31 z uporabo oksimacije, opisane v Primeru 4. Karakteriziramo ga z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 34
3-vinil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-N,N-dimetilhidrazon
3-jodo-avermektin iz Primera 18 (150 mg) raztopimo v dimetilformamidu (7.5 mL) in tri-n-butil-vinilstanan (0.81 g) in dodamo tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0)(~10 mg). Zmes segrevamo pod dušikom pri 100°C 4 ure. Topilo vakuumsko odstranimo pri sobni temperaturi in dobljeno olje kromatografiramo na silikagelu (50 g) in eluiramo z eter:heksan (7:3). Z združitvijo primernih frakcij dobimo glavni produkt (100 mg). Karakteriziramo ga z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 35
3-vinil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-oksim
Pripravimo ga iz spojine Primera 34 z uporabo oksimacije, opisane v Primeru 4. Produkt očistimo na 25,4 mm Dynamax (TM) ODS koloni in spiramo z metanol:voda (9:1) pri 18 mL/min. Po 26 minutah produkt eluiramo. Karakteriziramo ga z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 36
3-vinil-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
Hidrazon Primera 34 (70 mg) raztopimo v ledeni ocetni kislini(7 mL) in dodamo nasičeno raztopino bakrovega (II) acetata (1.4 mL). Raztopino mešamo pri 35°C 2 dni. Reakcijsko zmes evaporiramo in produkt izoliramo z etrno ekstrakcijo.
Tako dobljen keton uporabimo v naslednjem koraku.
PRIMER 37
3-vinil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
Keton iz prejšnjega Primera (40 mg) raztopimo v metanolu (40 mL) in dodamo natrijev borohidrid (20 mg). Zmes pustimo stati 15 minut pri sobni temperaturi, nato reakcijo pogasimo z dodatkom 10 % vodne raztopine ocetne kisline (1 mL). Produkt ekstrahiramo z etil acetatom. Ekstrakte odstranimo in ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu (10 g) in eluiramo z diklorometan:eter (2:1). Združimo frakcije, ki vsebujejo avermektin, evaporiramo in očistimo z HPLC z obrnjenimi fazami. Produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo
PRIMER 38
3-etinil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-N,N-dimetilhidrazon
3-jodo-avermektin iz Primera 18 (150 mg) raztopimo v dimetilformamidu (7.5 mL) in tri-n-butil-vinilstanan (0.75 g) in dodamo tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0)(~10 mg). Zmes segrevamo pod dušikom pri 50°C 3 ure. Topilo vakuumsko odstranimo pri sobni temperaturi in ostanek kromatografiramo na silikagelu (50 g) in eluiramo z eter:heksan (75:25). Z združitvijo primernih frakcij dobimo glavni produkt, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 39
3-etinil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-oksim
Pripravimo ga iz spojine primera 38 z uporabo oksimacije opisane v Primeru 4. Karakteriziramo ga z NMR in masno spektroskopij o.
PRIMER 40
3-etinil-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
3-etinil hidrazon iz primera 38 (50 mg) raztopimo v DMF (5 mL) in ohladimo na -42°C. Dodamo m-kloroperbenzojsko kislino (22 mg) in reakcijsko zmes v enournem intervalu segrejemo do 10°C ni to temperaturo vzdržujemo še 1.5 ure, nato zmes v 20 minutah segrejemo na 0°C. Reakcijo pogasimo z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata, ekstrahiramo z etil acetatom, speremo z slanovodo, osušimo (MgSO4) in evaporiramo, da dobimo keton v obliki rumene trdne spojine.
PRIMER 41
3-etinil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
Keton iz prejšnjega Primera (70 mg) raztopimo v metanolu (10 mL) in dodamo natrijev borohidrid (20 mg). Zmes pustimo stati 20 minut pri sobni temperaturi, nato nadaljujemo, kot je opisano v Primeru 37. Surov produkt očistimo s HPLC kromatografijo z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb (TM)ODS koloni in eluiramo z metanol:voda (87:13) pri 20 mL/min. Z združitvijo in evaporacijo primernih frakcij dobimo glavni produkt, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 42
3-azido-5-keto-23-0-metil-25-cikloheksil avermektin B2
3-kloro keton Primera 28 (100 g) mešamo v acetonitrilu (10 mL), pri sobni temperaturi in dodamo, v enkratni količini, litijev azid (100 mg). Zmes na kratko soniciramoin mešamo pri sobni temperaturi 6 ur. Reakcija ni končana, zato zmes pustimo 72 ur pri -70°C ter nato nadaljne 3 ure še za segrevanje na sobno temperaturo, potem, ko so se porabili vsi začetni materiali. Zmes vlijemo v vodo (100 mL) in ekstrahiramo z etrom (2 x 100 mL). Ekstrakte speremo z vodo, slanico, osušimo z MgSO4 in evaporiramo, da dobimo peno. Z NMR, masno in infrardečo spektroskopijo ta produkt karakteriziramo kot naslovni azid.
PRIMER 43
3-azido-23-0-metil-25-cikloheksil avermektin B2
Azido keton iz prejšnjega Primera (50 mg) raztopimo v metanolu (2 mL) in dodamo natrijev borohidrid (8 mg). Po 10 minutah surovo reakcijsko zmes kromatografiramo na 25,4 mm Microsorb(TM)ODS koloni in eluiramo z metanol:voda (86:14) pri 18 mL/min. Spojino, ki jo eluiramo med 40 in 48 minutami zberemo in z NMR, masno in infrardečo spektroskopijo dokažemo, da gre za naslovni azid.
PRIMER 44
5-keto-xnilbemicin-UK-86,956
Milbemicin UK-86,956 (definiran v US Patentu 5,073,567 in ga dobimo po postopku opisanem prav tu)(10 mg) raztopimo v zmesi eter:tetrahidrofuran 3:1 (400 mL). Med mešanjem dodamo manganov dioksid (10 g). Po 3 urah dodamo še nadaljnih 10 g manganovega dioksida in zmes pustimo stati pri sobni temperaturi čez noč. Nato dodamo še 10 g manganovega dioksida in reakcijsko zmes mešamo še 4 ure. Raztopino filtriramo filtriramo skozi Hyifo (TM), ostanek dobro speremo z etrom in filtrat evaporiramo. Tako dobimo glavni produkt v obliki rumene trdne spojine.
PRIMER 45 milbemicin-UK-8 6,956-5-N,N-dimetilhidrazon
Pripravimo ga iz ketona predhodnega Primera po metodi opisani v Pripravi A.
PRIMER 46
-kloro-5 -milbemicin -UK-86,956-N,N-dimetilhidrazon
Milbemicin 5-N,N-dimetilhidrazon prejšnjega primera (0.5 g) raztopimo v acetonitrilu (100 mL) in 10 minut mešamo pri sobni temperaturi z 4A molekularnim sitom (1 g). Ohladimo na 0°C in dodamo N-klorosukcinimid (2.8 g). Zmes hranimo 24 ur pri 0°C ter nato z tenkoplastno kromatografijo indiciramo konec reakcije. Reakcijsko zmes vlijemo v razredčeno vodno raztopino natrijevega metabisulfita, dobro ekstrahiramo z etrom, speremo z vodo in slanico, osušimo (MgSO4) in dobimo rumeno trdno spojino. Produkt očistimo s hplc z obrnjenimi fazami na 2Dynamax(TM)ODS koloni in spiramo z metanol:voda (90:10), pri 40 mL/min, da dobimo glavni produkt, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 47
3-kloro-5-keto-milbemicin-UK-86,956
3-kloro hidrazon iz prejšnjega Primera (0.88 g) raztopimo v ledocetni kislini (50 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (25 mL). Zmes segrevamo čez noč pri temperaturi 35°C, da je konverzija dokončna. To nato porazdelimo med vodo in eter, ekstrakte speremo z vodo, osušimo (MgSO4) in dobimo rumeno trdno spojino, ki jo karakteriziramo z masno spektroskopijo.
PRIMER 48
3-kloro-milbemicin-UK-86,956
Keton iz prejšnjega Primera (900 mg) raztopimo v metanolu (30 mL) in dodamo natrijev borohidrid (200 mg), vsega naenkrat. Po 15 minutah mešanja raztopino porazdelimo med vodo (50 mL) in eter (50 mL). Ekstrakte speremo vodo in osušimo (Na2SO4) in tako dobimo glavni produkt. Očistimo ga s HPLC z obrnjenimi fazami na 2Dynamax(TM)ODS koloni, eluiramo z metanol·:voda (85:15) pri 40 mL/min. Primerne frakcije zberemo in glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 49
3-bromo-5-mibbemicin-UK-86,956-N, N-dimetilhidrazon
Milbemicin 5-N,N-dimetiihidrazon Primera 45(1 g) raztopimo v acetonitrilu (125 mL) in dodamo 4A molekularno sito (2 g). Ohladimo na 0°C v ledeno slani zmesi in dodamo Nbromosukcinimid (0.17 g) v acetonitrilu v 30 minutnem časovnem obdobju. Zmes mešamo 24 ur pri 0°C ter nato z tenkoplastno kromatografijo indiciramo konec reakcije. Reakcijsko zmes vlijemo v vodno raztopino natrijevega metabisulfita, dobro ekstrahiramo z etrom, speremo z vodo in slanico, osušimo (MgSO4) in dobimo rumeno trdno spojino. Produkt očistimo s hplc z obrnjenimi fazami na 2”Dynamax(TM)ODS koloni in spiramo z metanol:voda (85:15), pri 40 mL/min, da dobimo glavni produkt, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 50
3-bron»-5-keto-mili>emicin-UK-86,956
3-bromo hidrazon iz prejšnjega Primera (0.2 g) raztopimo v ledocetni kislini (12 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (6 mL). Zmes čez noč segrevamo pri 35°C, da je konverzija dokončna. To nato porazdelimo med vodo in eter, ekstrakte speremo z vodo, osušimo (MgSO4) in tako dobimo glavni produkt v obliki rumene trdne spojine.
PRIMER 51
3-bromo-milbemicin-UK-86,956
Keton iz prejšnjega Primera (180 mg) raztopimo v metanolu (6 mL) in dodamo natrijev borohidrid (40 mg), vsega naenkrat. Po 15 minutah mešanja raztopino porazdelimo med vodo (50 mL) in eter (50 mL). Ekstrakte speremo vodo in osušimo (Na2SO4) in tako dobimo glavni produkt. Očistimo ga s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Dynamax (TM) ODS koloni, eluiramo z metanol:voda (85:15) pri 40 mL/min. Primerne frakcije zberemo in glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 52
3-kloro-22,23-dihidro-avermektin Bla 5-N,N-dimetilhidrazon
25-cikloheksil avermektin BI 5-N,N-dimetilhidrazon (4 g) pripravimo iz ustreznega ketona, glede na metodo Priprave A, raztopimo v acetonitrilu (800 mL), ohladimo na 0°C in dodamo N-klorosukcinimid (4 g) in 4A molekularno sito (20 g). Reakcijsko zmes pustimo pri 0°C 24 ur. Sito odfiltriramo in nadaljujemo, kot je opisano v Primeru 1. Surov produkt očistimo s kromatografijo na silikagelu (200 g) in eluiramo z eter:diklorometan (1:4). Glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 53
3-kloro-5-keto-22,23-dihidro-avermektin Bla
3-kloro hidrazon iz prejšnjega Primera (2.8 g) raztopimo v ledocetni kislini (100 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (50 mL). Zmes čez noč segrevamo pri 35°C, da je konverzija dokončna. To nato ohladimo, filtriramo in porazdelimo med vodo in eter, ekstrakte speremo z vodo in osušimo (MgSO4) . Ostanek kromatografiramo na silikagelu in eluiramo z etrom in tako dobimo glavni produkt.
PRIMER 54
3-kloro-22,23-dihidro-avermektin Bla
Keton iz prejšnjega Primera (500 mg) raztopimo v metanolu (35 mL) in dodamo natrijev borohidrid (260 mg), vsega naenkrat. Po 30 minutah mešanja raztopino porazdelimo med vodo (50 mL) in eter (50 mL). Ekstrakte speremo vodo in osušimo (Na2SO4) in tako dobimo glavni produkt. Očistimo ga s HPLC z obrnjenimi fazami na 2Dynamax(TM)ODS koloni, eluiramo z metanol:voda (95:5) pri 45 mL/min. Primerne frakcije zberemo in glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 55
3-kloro-22,23-dihidro-avermektin Bla monosaharid
Produkt prejšnjega primera (300 mg) raztopimo v 1% raztopini koncentrirane žveplove kisline v izopropanolu (2 mL) in pustimo stati čez noč. Zmes diluiramo z vodo in ekstrahiramo z etrom. Ekstrakte speremo z vodo, osušimo (Na2SO4) ter tako dobimo trden produkt. Očistimo ga s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Dynamax(TM)ODS koloni, eluiramo z metanol:voda (90:10) pri 9 mL/min. Primerne frakcije zberemo in glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 56
3-kloro-22,23-dihidro-avermektin Bla 5-oksim
Hidrazon primera 52 (2 g) raztopimo v zmesi metanola in dioksana (1:1, 400 mL). Dodamo raztopino hidroksilamonijevega klorida (20 g) v vodi (100 mL). Po 24 urah nadaljujemo kot je opisano v Primeru 22. Surov trden produkt očistimo v dveh delih s HPLC z obrnjenimi fazami na 2Dynamax(TM)ODS koloni, eluiramo z metanol:voda (90:10) pri 40 mL/min. Frakcije z retencijskim časom 10.8 minut zberemo in glavni oksim karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 57
3-kloro-22,23-dihidro-avermektin Bla monosaharid 5-oksim
Produkt iz prejšnjega Primera (300 mg) hidroliziramo do monosaharida, z uporabo žveplova kislina/izopropanol postopka Primera 5.5. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Dynamax(TM)ODS koloni in eluiramo z metanol:voda 90:10 pri 9 mL/min. Frakcije, ki vsebujejo glavni produkt združimo in produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 58
3-kloro-22,23-dihidro avermektin Bla aglikon
Na surovem disaharidu iz Primera 45 (300 mg) izvedemo hidrolizo. To nato raztopimo v 1% raztopini koncentrirane žveplove kisline v metanolu (1 L) in pustimo stati čez noč. Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 45. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 2”Dynamax(TM)ODS koloni. Primerne frakcije zberemo in glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 59
3-hromo-avermektin Bla 5-N,N-dimetilhidrazon
Avermektin Bla 5-N,N-dimetilhidrazon (0.5 g) pripravimo iz ustreznega 5-ketona, glede na metodo Priprave A, raztopimo v acetonitrilu (100 mL) in mešamo 10 minut pri sobni temperaturi z 4A molekularnim sitom (1 g). Zmes nato ohladimo na -20°C v ledeno/solni raztopini in po delih, v enournem intervalu dodamo N-bromosukcinimid (0.11 g). TLC pokaže konec konverzije. Reakcijsko zmes vlijemo v vodni natrijev metabisulfit, dobro ekstrahiramo z etrom in speremo z vodo in slanico ter osušimo (MgSO4) . Rumeno trdno spojino očistimo z HPLC z obrnjenimi fazami na 2”Dynamax(TM)ODS koloni, eluiramo z metanol:voda 85:15pri 40 mL/min, da dobimo glavni produkt, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 60
3-bromo-5-keto-avermektin Bla
3-bromo hidrazon iz prejšnjega Primera (0.99 g) raztopimo v ledocetni kislini (50 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (25 mL). Zmes čez noč segrevamo pri 35°C, da je konverzija dokončna. To nato porazdelimo med vodo in eter, ekstrakte speremo z vodo, osušimo (MgSO4) in tako dobimo glavni produkt v obliki rumene trdne spojine.
PRIMER 61
3-bron»-avermektin Bla
Keton iz prejšnjega Primera (800 mg) raztopimo v metanolu (30 mL) in dodamo natrijev borohidrid (200 mg) po delih. Po 20 minutah mešanja raztopino porazdelimo med vodo (50 mL) in eter (50 mL). Združene ekstrakte speremo vodo, osušimo in tako dobimo glavni produkt. To očistimo v dveh delih s HPLC z obrnjenimi fazami na 2 Dynamax(TM)ODS koloni, eluiramo z metanol:voda (85:15) pri 40 mL/min. Primerne frakcije zberemo in glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 62
3-hromo-avermektin Bla monosaharid
Produkt prejšnjega primera (400 mg) raztopimo v 1% raztopini koncentrirane žveplove kisline v izopropanolu (400 mL) in pustimo stati čez noč. Zmes diluiramo z vodo in ekstrahiramo z etrom. Ekstrakte speremo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata, vodo, osušimo (Na2SO4) ter tako dobimo trden produkt. Očistimo ga s HPLC z obrnjenimi fazami na 2’’Dynamax (TM) ODS koloni, eluiramo z metanol:voda (85:15) pri 40 mL/min. Primerne frakcije zberemo in glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 63
3-bromo-22,23-dihidro-avermektin Bla 5-N,N-dimetilhidrazon
22,23-dihidro-avermektin Bla 5-N,N-dimetilhidrazon (6.66 g) pripravimo iz ustreznega ketona, glede na metodo Priprave A, raztopimo v acetonitrilu (900 mL) in mešamo 10 minut pri sobni temperaturi z 4A molekularnim sitom (24 g). Zmes nato ohladimo na 0°C v slano/ledeni zmesi in po kapljicah, v 15 minutnem intervalu dodamo N-bromosukcinimid (1.42 g) v acetonitrilu (100 mL). Dobljeno rdečo raztopino mešamo nadaljnih 15 minut, dokler TLC ne pokaže konec konverzije. Reakcijsko zmes koncentriramo na cca. 100 mL, diluiramo z etil acetatom (200 mL) ter speremo z vodnim natrijevim metabisulfitom (100 mL 5%), vodo in slanico. Osušimo (MgSO4) in oranžno peno očistimo s kromatografijo na silikagelu (250 g) in eluiramo z diklorometan:etil acetat (2:1). Glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 64
3-bromo-5-keto-22,23-dihidro-avermektin Bla
Bromo hidrazon iz prejšnjega Primera (4.5 g) raztopimo v ledocetni kislini (500 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (250 mL). Zmes čez noč mešamo pri sobni temperaturi, da je konverzija dokončna. To nato ohladimo, filtriramo in osušimo. Ostanek porazdelimo med vodo (150 mL) in eter (150 mL). Vodne faze reekstrahiramo z etrom (1 x 100 mL) in kombinirane ekstrakte speremo z vodo (50 mL), vodno raztopino kalijevega bikarbonata (50 mL), vodo (50 mL) in slanico (20 mL) in osušimo (MgSO4) . Ostanek kromatografiramo na silikagelu (250 mg) in eluiramo z diklorometan:etil acetat 2:1 ter tako dobimo glavni produkt v obliki rumene pene, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 65
3-bromo-22,23-dihidro-avermektin Bla
Keton iz prejšnjega Primera (500 mg) raztopimo v metanolu (50 mL) in dodamo natrijev borohidrid (50 mg), vsega naenkrat. Po 15 minutah mešanja raztopino spravimo na majhen volumen, porazdelimo med vodo (50 mL) in eter (50 mL). Vodne faze reekstrahiramo z etrom (1 x 50 mL) in združene ekstrakte speremo vodo in osušimo (Na2SO4) in kromatografiramo na silikagelu (80 g), speremo z diklorometan:etil acetat 2:1 ter tako dobimo surov produkt. 30 mg del očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Ultrasphere(TM)ODS koloni, eluiramo z metanol:voda (90:10) pri 5 mL/min. Primerne frakcije zberemi in glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 66
3-bramo-22,23-dihidro-avermektin Bla monosaharid
Surov produkt prejšnjega primera (300 mg) raztopimo v 1% raztopini koncentrirane žveplove kisline v izopropanolu (20 mL) in pustimo stati čez noč. Zmes diluiramo z vodo (25 mL) in naalkalimo z nasičenim vodnim kalijevim bikarbonatom (15 mL) ter ekstrahiramo z etrom. Vodne faze reekstrahiramo z etrom ter združene ekstrkte speremo z vodo (2 x 10 mL) , slanico (10 mL), osušimo (Na2SO4) ter tako dobimo gumo. Kromatografiramo jo na silikagelu ter spiramo z eter:heksan 4:1, da dobimo surov produkt. Očistimo ga s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Phenomenex Primesphere (TM) ODS koloni, eluiramo z metanol:voda (85:15) pri 10 mL/min. Primerne frakcije zberemo in glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 67
3-bromo-22,23-dihidro-avermektin Bla aglikon
Na surovem disaharidu iz Primera 65 (100 mg) izvedemo hidrolizo. To nato raztopimo v 1% raztopini koncentrirane žveplove kisline v metanolu (20 mL) in pustimo stati čez noč. Nadaljujemo kot je opisano v prejšnjem primeru, po kromatografiji na silikagelu dobimo glavni aglikon, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 68
22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,Ndimetilhidrazon
Pripravimo ga iz 5-ketona po metodi opisani v Pripravi A.
PRIMER 69
3-bromo-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,Ndimetilbidrazon
Hidrazon Priprave 68 (1.4 g) raztopimo v acetonitrilu (240 mL) , mešamo z 4A molekularnim sitom (5 g) 10 minut, ohladimo na 0°C. V časovnem intervalu 30 minut,dodamo po kapljicah Nbromosukcinimid (0.26 g) v acetonitrilu (10 mL). Nato dodamo v 10 minutah še 50 mg N-bromosukcinimida v acetonitrilu (2 mL). Raztopino filtriramo in evaporiramo na 50 mL, diluiramo z etil acetatom (200 mL), speremo z vodnim natrijevim metabisulfidom in slanico, osušimo z MgSO4 in nato osušimo. Trdno spojino očistimo s kromatografijo na silikagelu (100 g) in eluiramo z eter:heksan 1:1, ki narašča do 3:2. Frakcije, ki vsebujejo glavni produkt združimo in produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 70
3-(4-cianofenil)-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5N,N-dimetilhidrazon
3-bromo-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,Ndimetilhidrazon (iz Primera 69) (150 mg) segrevamo z tri-nbutil-(4-cianofenil)-stananom (0.5 mL) v dimetilformamidu (8 mL) pri 80°C, z tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0)(10 mg) 2 uri. Reakcijsko zmes evaporiramo do suhega in surovo olje kromatografiramo na silikagelu in eluiramo z eter:heksan (7:3). Z združitvijo primernih frakcij dobimo po evaporaciji glavni produkt. Karakteriziramo ga z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 71
3-(4-cianofenil)-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegovi monosaharid derivati
Hidrazon iz prejšnjega Primera (70 mg) raztopimo v ledocetni kislini (8 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (2 mL). Zmes mešamo 20 ur pri 40°C. Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 54 in produkt-zmes ali glavni produkt- uporabimo direktno v naslednjem koraku.
PRIMER 72
3-(4-cianofenil)-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegovi monosaharid derivati
Zmes ketonov iz Primera 71 raztopimo v metanolu (10 mL) in obdelamo z natrijevim borohidridom (10 mg). Zmes pustimo stati pri sobni temperaturi 20 minut, nato reakcijo pogasimo z vodno citronsko kislino. Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami in eluiramo z metanol:voda (85:15). Najprej eluiramo monosaharid, nato pa še disaharid. Oba karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 73
3-(2-piridil)-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5N,N-dimetilhidrazon
3-bromo-hidrazon iz Primera 69 (300 mg) raztopimo v dimetilformamidu (15 mL) in 2-tri-n-butilstanilpiridin (1.5 mL) in dodamo tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0)(60 mg). Zmes segrevamo pod dušikom pri 100°C 2.5 ure, vlijemo v vodo in ekstrahiramo z etrom. Organske faze speremo z vodo in slanico, osušimo (MgSO4) in po evaporaciji dobimo olje. To kromatografiramo na silikagelu (100 g) in eluiramo z etrom.
Spojine z Rf=0.2 zberemo in dokažemo, da je to glavni produkt z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 74
3- (2-piridil) -22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5oksim
Hidrazon Primera 73 (75 mg) raztopimo v zmesi dioksana in metanola (16 mL, 1:1) in dodamo raztopino hidroksilamonijevega klorida (750 mg) v vodi (4 mL). Po 3 urah prvotna rumena barva zbledi in nadaljujemo kot je opisano v Primeru 22.
Kromatografiramo na silikagelu (70 g) in eluiramo z etrom ter dobimo glavni produkt (oksim), ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 75
3-(2-piridil)-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-oksim
Produkt iz prejšnjega Primera (30 mg) hidroliziramo do monosaharida, z uporabo žveplova kislina/izopropanol postopka Primera 55. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb(TM)ODS koloni in eluiramo z metanol:voda 86:14 pri 20 mL/min. Glavni produkt eluiramo pri 21-25 minutah in ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 76
3-metil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,Ndimetilhidrazon
3-bromo-hidrazon iz Primera 69 (250 mg) raztopimo v dimetilformamidu (12.5 mL) in tetrametiltinu (1 mL) in dodamo tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0)(20 mg). Zmes segrevamo pod dušikom pri 85°C 10 ur. Topilo vakuumsko odstranimo ostanek ekstrahiramo z etrom. Organske faze speremo z vodo, slanico in osušimo (MgSOJ ter po evaporaciji dobimo gumo. Z NMR in masno spektroskopijo dokažemo, da je to glavni produkt.
PRIMER 77
3-metil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-oksim
3-metil hidrazon prejšnjega Primera (80 mg) pretvorimo v 5oksim derivat po metodi Primera 22. Očistimo ga z kromatografijo na silikagelu (70 g), spiramo z eter:heksan 2:1 ter glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 78
3-metil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-oksim
Produkt iz prejšnjega Primera (60 mg) hidroliziramo do monosaharida, z uporabo žveplova kislina/izopropanol postopka Primera 55. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb (TM) ODS koloni in eluiramo z metanol:voda 96:4 pri 20 mL/min. Glavni produkt eluiramo pri
11-14 minutah in ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 79
3-metil-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
3-metil hidrazon iz Primera 76 (156 mg) raztopimo v ledocetni kislini (25 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (10 mL). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur, segrevamo pri 45°C 4 ure, nato še 24 ur pri 30°C. Topila vakuumsko odstranimo, raztopino nevtraliziramo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata in produkte ekstrahiramo v etil acetat. Organske faze speremo z vodo, slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo ter tako dobimo surov keton.
PRIMER 80
3-metil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin Bi monosaharid
Surov keton iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (15 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida (100 mg). Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s kromatografijo na silikagelu (50 g)in spiramo z etrom. Zberemo frakcije, ki vsebujejo spojine z Rf 0.15 do 0.25 in nadalje očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb(TM)ODS koloni, eluiramo z metanol:voda (90:10) pri 20 mL/min. Produkt eluiramo pri 22 do 25 minutah karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 81
3-bromo-25-cikloheksil avermektin B2 5-N,N-dimetilhidrazon
25-cikloheksil avermektin B2 5-N,N-dimetilhidrazon pripravimo iz ustreznega ketona po metodi Priprave A. Hidrazon (2 g) raztopimo v acetonitrilu (250 mL), mešamo z 4A molekularnim sitom (5 g) 10 minut in ohladimo na 0°C. V časovnem intervalu 30 minut,dodamo N-bromosukcinimid (372 mg) v acetonitrilu (50 mL). Zmes mešamo pri 0°C še eno uro ter nato nadaljujemo kot je opisano v Primeru 69. Dobljeno surovo gumo kromatografiramo na silikagelu (100 g) in eluiramo z eter:heksan 3:1. Frakcije, ki vsebujejo spojino z Rf 0.35 združimo in evaporiramo do naslovne bromo spojine v obliki bledo rumene trdne spojine, ki jo karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 82
3-hromo-25-cikloheksil avermektin B2 5-oksim
3-bromo hidrazon prejšnjega Primera (300 mg) pretvorimo v 5oksim derivat po metodi Primera 22. Očistimo ga z kromatografijo na silikagelu (100 g), spiramo z etrom ter s tankoplastno kromatografijo zberemo spojino z Rf 0.25, ki jo karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 83
3-hromo-25-cikloheksil avermektin B2 monosaharid 5-oksim in ustrezen aglikon
Produkt iz prejšnjega Primera (160 mg) hidroliziramo do monosaharida, z uporabo žveplova kislina/izopropanol postopka Primera 55. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 2Microsorb(TM)ODS koloni in eluiramo z metanol:voda 85:15 pri 40 mL/min. Naslovni aglikon eluiramo pri 18.5 minutah, monosaharid pa pri 26-29 minutah. Oba karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 84
3-hromo-5-keto-25-cikloheksil avermektin B2
3-bromo hidrazon iz Primera 81 (300 mg) raztopimo v ledocetni kislini (50 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (20 mL). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 dni. Topila vakuumsko odstranimo, raztopino nevtraliziramo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata in produkte ekstrahiramo v etil acetat. Organske faze speremo z vodo, slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo ter tako dobimo surov keton.
PRIMER 85
3-bromo-2 5-cikloheksil avermektin B2
Surov keton iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (25 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida (100 mg). TLC pokaže, da je reakcija končana po 10-tih minutah. Po dodatku acetona (2 mL), nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb(TM)ODS koloni, eluiramo z metanol:voda (85:15) pri 19 mL/min. Produkt eluiramo pri 22-30 minutah in ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 86
-bromo-25 -cikloheksil avermektin B2 monosaharid
Produkt iz prejšnjega Primera (150 mg) hidroliziramo do monosaharida, z uporabo žveplova kislina/izopropanol postopka Primera 55. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 2Microsorb(TM)ODS koloni in eluiramo z metanol:voda 85:15 pri 38 mL/min. Glavni produkt eluiramo pri 25-28 minutah in ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 87
3-etil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI
5-N,N-dimetilhidrazon
3-bromo-hidrazon iz Primera 69 (300 mg) raztopimo v dimetilformamidu (14 mL) in tetrametiltinu (1.25 mL) in dodamo tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0)(25 mg). Zmes segrevamo pod dušikom pri 100°C 2 uri. Topila vakuumsko odstranimo ostanek ekstrahiramo z etrom (50 mL). Organske faze speremo z vodo, slanico in osušimo (MgSO4) ter po evaporaciji dobimo gumo. To kromatografiramo na silikagelu (50 g) in speremo z eter:heksan 2:1. Frakcije, ki vsebujejo glavni produkt združimo in evaporiramo, da dobimo glavni produkt v obliki bledo rumene trdne spojine, ki jo karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 88
3-etil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-oksim
3-etil hidrazon prejšnjega Primera (50 mg) pretvorimo v 5oksim derivat po metodi Primera 22. Surov produkt očistimo s HPLC kromatografijo z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb (TM) ODS koloni, spiramo z metanol:voda 95:5 pri 20 mL/min. Produkt eluiramo pri 18-22 minutah in ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 89
3-etil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-oksim
Produkt iz prejšnjega Primera (50 mg) hidroliziramo do monosaharida, z uporabo žveplova kislina/izopropanol postopka Primera 55. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb(TM)ODS koloni in eluiramo z metanol:voda 90:10 10 minut, nato metanol:voda 95:5 pri 18 mL/min. Glavni produkt eluiramo pri 28-32 minutah in ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 90
3-etil-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin Bla in njegovi monosaharidi
3-etil hidrazon iz Primera 87 (130 mg) raztopimo v ledocetni kislini (20 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (10 mL). Zmes mešamo in segrevamo pri 40°C 24 ur, nato še 72 ur pri sobni temperaturi. Zmes nato ponovno segrejemo na 40°C za nadaljnih 24 ur, topila vakuumsko odstranimo, ostanek porazdelimo med eter in vodo in etrno raztopino nevtraliziramo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Organske faze speremo z vodo, slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo ter tako dobimo surove ketone v obliki zmesi.
PRIMER 91
3-etil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegovi monosaharidi
Surove ketone iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (15 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida. Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb(TM) koloni, eluiramo z metanol:voda (90:10) pri 20 mL/min. Monosaharid eluiramo pri 27 do 29 minutah, disaharid pa pri 43 do 48 minutah. Oba produkta karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 92
3-bromo-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,N-dimetilhidrazon
25-cikloheksil avermektin Bi 5-N,N-dimetilhidrazon pripravimo iz ustreznega ketona, glede na metodo Priprave A. Hidrazon (29.9 g) raztopimo v acetonitrilu (1 L) in mešamo z 4A molekularnim sitom (10 g), 30 minut. Ohladimo na 0°C in v 60 minutnem intervalu dodamo N-bromosukcinimid (5.95 g) v acetonitrilu (100 mL). Dodajanje ustavimo, ko v raztopini opazimo stalno rdeče obarvanje. Nadaljujemo, kot je opisano v Primeru 69. Surov produkt očistimo s kromatografijo na silikagelu (500 g) in eluiramo z eter:heksan (1:1). Frakcije, ki vsebujejo produkt zberemo in evaporiramo, da dobimo produkt v obliki bledo rumene spojine, ki jo karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 93
3-bromo-5-keto-25-cikloheksil avermektin BI
3-bromo hidrazon iz Primera 92 (500 mg) raztopimo v ledocetni kislini (50 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (25 mL). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur, segrevamo pri 45°C 6 ur. Topila vakuumsko odstranimo, ostanek porazdelimo med eter in vodo in etrno raztopino nevtraliziramo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Organske faze speremo z vodo, slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo ter tako dobimo surov keton.
PRIMER 94
3-bromo-25-cikloheksil avermektin BI
Surov keton iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (15 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida (50 mg). HPLC nam pokaže, da je reakcija končana po 10 minutah. Po dodatku citronske kisline nadaljujemo, kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb(TM)ODS koloni, eluiramo z metanol:voda (90:10) pri 20 mL/min. Produkt eluiramo pri 18 do 24 minutah in ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 95
3-bromo-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
Produkt iz prejšnjega Primera (150 mg) hidroliziramo do monosaharida, z uporabo žveplova kislina/izopropanol postopka Primera 55. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 2Microsorb(TM)ODS koloni in eluiramo z metanol:voda 88:12 pri 40 mL/min. Glavni produkt eluiramo pri 24-27 minutah in ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 96
3-metil-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,N-dimetilhidrazon
Bromo-hidrazon iz Primera 92 (500 mg) raztopimo v dimetilformamidu (25 mL) in tetrametiltinu (2 mL) in dodamo tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0)(50 mg). Zmes segrevamo pod dušikom pri 85°C 1 uro, reakcijsko zmes vlijemo v vodo in ekstrahiramo z etrom. Organske faze speremo z vodo in slanico in osušimo (MgSO4) ter po evaporaciji dobimo gumo. To kromatografiramo na silikagelu (80 g) in eluiramo z eter:heksan 2:1. Frakcije, ki vsebujejo spojine z Rf=0.5 zberemo in z NMR in masno spektroskopijo dokažemo, da je to glavni produkt.
PRIMER 97
3-metil-5-keto-25-cikloheksil avermektin BI in njegov monosaharid
3-metil hidrazon iz prejšnjega Primera (300 mg) raztopimo v ledocetni kislini (35 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (17.5 mL). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur, nato segrevamo pri 50°C 12 ur. Topila vakuumsko odstranimo, ostanek porazdelimo med eter in vodo in etrno raztopino nevtraliziramo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Organske faze speremo z vodo, slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo ter tako dobimo surove ketone v obliki zmesi.
PRIMER 98
3-metil-25-cikloheksil avermektin B in njegov monosaharid
Surove ketone iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (20 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida. Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 2 Microsorb(TM)ODS koloni in spiramo z metanol:voda 87:13 do 90:10 po 30 minutah, pri 42 mL/min. Najprej eluiramo monosaharid pri 27 minutah, nato pa še disaharid pri 43 minutah. Oba produkta karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 99
3-bromo-23-0-metil-25-cikloheksil avermektin B2 5-N,Ndimetilhidrazon
23-0-metil-25-cikloheksil avermektin B2 5-N,Ndimetilhidrazon pripravimo iz ustreznega ketona po metodi Priprave A. Hidrazon (6 g) raztopimo v acetonitrilu (500 mL), mešamo z 4A molekularnim sitom (10 g) 30 minut in ohladimo na 0°C. V časovnem intervalu 60 minut, dodamo N-bromosukcinimid (1.2 g) v acetonitrilu (250 mL). Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 69. Dobljeno surovo oranžno trdno spojino kromatografiramo na silikagelu in eluiramo z eter:heksan 3:2. Frakcije, ki vsebujejo produkt združimo in evaporiramo do naslovne bromo spojine v obliki bledo rumene trdne spojine, ki jo karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 100
3-bromD-23-0-metil-5-keto-25-cikloheksil avermektin B2 in njegov monosaharid
3-bromo hidrazon iz prejšnjega Primera (500 mg) raztopimo v ledocetni kislini (25 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (5 mL). Zmes segrevamo pri 40°C 20 ur. Topila vakuumsko odstranimo, ostanek porazdelimo med eter in vodo in etrno raztopino nevtraliziramo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Organske faze speremo z vodo, slanico, osušimo (MgSOJ in evaporiramo ter tako dobimo surove ketone.
PRIMER 101
3-bromo-23-0-metil-25-cikloheksil avermektin B2 in njegov monosaharid
Surove ketone iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (50 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida (50 mg). Reakcija je končana po 10 minutah. Po dodatku vodne raztopine citronske kisline nadaljujemo, kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami in spiramo z metanol:voda (88:12). Najprej eluiramo monosaharid, nato še disaharid ter oba karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 102
3-metil-23-0-metil-25-cikloheksil avermektin B2 5-N,Ndimetilhidrazon
Bromo hidrazon Primera 99 (300 mg) raztopimo v dimetilformemidu (25 mL) in tetrametiltinu (2 mL) ter dodamo tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (20 mg). Zmes mešamo pri
80°C, pod dušikom, čez noč. Topila vakumsko odstranimo in ostanek ekstrahiramo z etrom. Organske faze speremo z vodo in slanico, osušimo (MgSO4) in po evaporaciji dobimo trdno rumeno spojino. Z NMR in masno spektroskopijo dokažemo, da je to naslovna spojina.
PRIMER 103
3-metil-5-keto-23-0-metil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegov monosaharid
3-metil hidrazon iz prejšnjega Primera (100 mg) raztopimo v ledocetni kislini (10 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (2 mL). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur, nato segrevamo pri 40°C 20 ur. Topila vakuumsko odstranimo, ostanek porazdelimo med eter in vodo in etrno raztopino nevtraliziramo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Organske faze speremo z vodo, slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo ter tako dobimo surove ketone v obliki zmesi.
PRIMER 104
3-metil-23-0-metil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegov monosaharid
Surov keton iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (20 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida (50 mg). Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb(TM) koloni, eluiramo z metanol:voda (85:15). Najprej eluiramo monosaharid, nato pa še disaharid. Vsak produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 105
3-alil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,Ndimetilhidrazon
Bromo-hidrazon iz Primera 99 (300 mg) raztopimo v dimetilformamidu (14 mL) in tetrametiltinu (1.25 mL) in dodamo tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0)(25 mg). Zmes segrevamo pod dušikom pri 100°C 4 ure. Topila vakuumsko odstranimo, ostanek ekstrahiramo z etrom (50 mL). Organske faze speremo z vodo, slanico in osušimo (MgSO4) ter po evaporaciji dobimo gumo. To kromatografiramo na silikagelu (50 g) in speremo z eter:heksan 2:1. Frakcije, ki vsebujejo glavni produkt združimo in evaporiramo, da dobimo glavni produkt v obliki bledo rumene trdne spojine, ki jo karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 106
3-alil-22,23-dihidro-25-cikloheks.il avermektin BI 5-oksim
3-alil hidrazon prejšnjega Primera (80 mg) pretvorimo v 5oksim derivat po metodi Primera 22. Surov produkt očistimo s HPLC kromatografijo z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb (TM) ODS koloni, spiramo z metanol:voda 95:5 pri 20 mL/min. Produkt eluiramo pri 18-20 minutah in ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 107
3-alil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-oksim
Produkt iz prejšnjega Primera (50 mg) hidroliziramo do monosaharida, z uporabo žveplova kislina/izopropanol postopka Primera 55. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb(TM)ODS koloni in eluiramo z metanol:voda 90:10 10 minut, nato metanol: voda 95:5 pri 18 rnL/min. Glavni produkt eluiramo pri 27-31 minutah in ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 108
3-alil-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegov monosaharid
3-alil hidrazon iz Primera 105 (130 mg) raztopimo v ledocetni kislini (20 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (10 mL). Zmes mešamo in segrevamo pri 40°C 24 ur in nato še 72 ur pri sobni temperaturi. Zmes nato ponovno segrejemo na 40°C za nadaljnih 24 ur. Topila vakuumsko odstranimo, ostanek porazdelimo med eter in vodo in etrno raztopino nevtraliziramo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Organske faze speremo z vodo, slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo ter tako dobimo surove ketone v obliki zmesi.
PRIMER 109
3-alil-22,23-d±hidro-25-c±kloheksil avermektin BI in njegov monosaharid
Surov keton iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (15 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida.
Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb(TM) koloni in eluiramo z metanol:voda (90:10) pri 20 mL/min. Monosaharid eluiramo pri 25-28 minutah, disaharid pa pri 38-43 minutah. Oba produkta karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 110
3-metoksimetil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5N, N-dimetilhidrazon
3-bromo-22,23-dihidro-25cikloheksil avermektin BI 5-N,Ndimetilhidrazon (iz Primera 69) (150 mg) segrevamo z tri-nbutil-metoksimetil-stanan (1 mL) v dimetilformamidu (5 mL), pri 80°C, z tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0)(10 mg) 4 ure. Zmes evaporiramo do črnega olja. To kromatografiramo na silikagelu (50 g) in speremo z eter:heksan 1:1. Produkt nadalje očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami in spiramo z metanol:voda 95:5. Frakcije, ki vsebujejo glavni produkt združimo in evaporiramo, da dobimo glavni produkt, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 111
3-metoksimetil-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegov monosaharid
Hidrazon iz prejšnjega Primera (60 mg) raztopimo v ledocetni kislini (7 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (1.4 mL). Zmes mešamo in segrevamo pri 40°C 20 ur. Topila vakuumsko odstranimo, ostanek porazdelimo med eter in vodo in etrno raztopino nevtraliziramo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Organske faze speremo z vodo, slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo ter tako dobimo surove ketone v obliki zmesi.
PRIMER 112
3-metoksimetil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegov monosaharid
Surov keton iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (10 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida (20 mg). Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami in eluiramo z metanol:voda (85:15). Najprej eluiramo 3-metoksimetil-monosaharid, ki mu sledi še 3-metoksimetildisaharid. Ta dva produkta karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 113
3-etinil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,Ndimetilhidrazon
Pripravimo ga iz 3-bromo-hidrazona Primera 25 in tri-nbutil-etilstanana z uporabo metode, opisane v Primeru 38.
PRIMER 114
3-(1-acetoksivinil)-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,N-dimetilhidrazon
3-etinil hidrazon iz prejšnjega Primera (70 mg) raztopimo v zmesi ledocetne kisline (5 ml), vode (2 mL), tetrahidrofurana (2 mL) in natrijevega acetata (1 g). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 ure. Reakcijsko zmes vlijemo v vodo (200 mL) in produkte izoliramo z ekstrakcijo z etil acetatom. Ekstrakte speremo z vodo, slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo ter tako dobimo rumeno trdno spojino. Tako dobljen produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo in ga direktno uporabimo v naslednjem koraku.
PRIMER 115
3-(acetoksivinil) -22,23-dihidro-25-cikloheks.il avermektin BI 5-oksim
Hidrazon iz prejšnjega primera (80 mg) raztopimo v zmesi metanola (12 mL) in dioksana (12 mL) ter obdelamo z raztopino hidroksilamonijevega klorida (500 mg) v vodi (6 mL). Po 20 urah nadaljujemo kot je opisano v Primeru 22. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Dynamax(TM)ODS koloni, spiramo z metanol:voda 90:10 pri 20 mL/min. Po združenju in evaporaciji primernih frakcij dobimo naslovni oksim, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 116
3-(1-etoksivinil)-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,N-dimetilhidrazon
3-bromo-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,Ndimetilhidrazon (iz Primera 69) (200 mg) segrevamo z tri-nbutil-(1-etoksivinil)-stanan (1 mL) v dimetilformamidu (8 mL) pri 80°C, z tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0) (20 mg) 4 ure Zmes evaporiramo do črnega olja. To kromatografiramo na silikagelu in eluiramo z eter:heksan 3:2. Frakcije, ki vsebujejo glavni produkt združimo in evaporiramo, da dobimo naslovni olefin v obliki trdne rumene spojine, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 117
3-acetil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-oksim
Hidrazon iz prejšnjega Primera (80 mg) spremenimo v 5-oksim derivat z uporabo metode Primera 22. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami. Karakteriziramo ga z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 118
3-acetil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin Bi monosaharid 5-oksim
Produkt iz prejšnjega Primera (150 mg) hidroliziramo do monosaharida, z uporabo žveplova kislina/izopropanol postopka Primera 55. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami in eluiramo z metanol:voda 95:5. Glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 119
3-(1-etoksivinil)-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI
3-etoksivinil hidrazon iz Primera 116 (50 mg) raztopimo v dimetilformamidu (5 ml) in ohladimo na -42°C. Dodamo mkloroperbenzojsko kislino (30 mg) in reakcijo segrevamo 1 uro do -5°C. Reakcijo pogasimo z vodnim metabisulfitom in nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata, ekstrahiramo z etilacetatom, speremo s slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo ter tako dobimo surov keton v obliki oranžnega olja.
PRIMER 120
3-(1-etoksivinil)-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI
Surov keton iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (10 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida (20 mg). Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb(TM) koloni, eluiramo z metanol:voda:acetonitril (13:10:77) pri 20 mL/min. Po združitvi in evaporaciji primernih frakcij produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 121
3-(1-etoksivinil)-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-N,N-dimetilhidrazon
3-jodo-22,23-dihidro-25cikloheksil avermektin BI monosaharid 5-N,N-dimetilhidrazon (iz Primera 19) (200 mg) segrevamo z tri-n-butil-(1-etoksivinil)-stananom (1 mL) v dimetilformamidu (10 mL), pri 80°C, z tetrakis-(trifenilfosfin)paladijem(0)(20 mg) 4 ure. Zmes evaporiramo do črnega olja. To kromatografiramo na silikagelu in eluiramo z eter:heksan 3:2. Frakcije, ki vsebujejo glavni produkt združimo in evaporiramo, da dobimo naslovni olefin v obliki rumene trdne spojine, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 122
3-(1-etoksivinil)-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
3-etoksivinil hidrazon iz Primera 121 (50 mg) raztopimo v dimetilformamidu (5 ml) in ohladimo na -42°C. Dodamo mkloroperbenzojsko kislino (30 mg) in reakcijo segrevamo 3 ure do -10°C. Reakcijo pogasimo z vodnim metabisulfitom in nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata, ekstrahiramo z etilacetatom, speremo s slanico, osušimo (MgSOJ in evaporiramo ter tako dobimo surov keton v obliki rumenega olja.
PRIMER 123
3-acetil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
Surove ketone iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (10 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida (20 mg). Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb(TM) koloni, eluiramo z metanol:voda:acetonitril (13:10:77) pri 20 mL/min. Najprej eluiramo 3-(1-cianovinil)-monosaharid, nato še njegov disaharid. Po združitvi in evaporaciji primernih frakcij produkte karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 124
3-(1-metoksikarbonilvinil)-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,N-dimetilhidrazon
3-bromo-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,Ndimetilhidrazon (iz Primera 69) (150 mg) segrevamo z tri-nbutil-metoksimetil-stanan (1 mL) v dimetilformamidu (5 mL), pri 80°C, z tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0)(20 mg) 2 uri. Zmes evaporiramo do črnega olja. To kromatografiramo na silikagelu in speremo z eter:heksan 7:3. Frakcije, ki vsebujejo glavni produkt združimo in evaporiramo, da dobimo naslovni olefin v obliki trdne rumene spojine, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 125
3-(1-metoksikarbonilvinil)-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegov monosaharid
3-vinil hidrazon iz prejšnjega Primera (70 mg) raztopimo v ledocetni kislini (7 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (1.4 mL). Zmes mešamo in segrevamo pri 40°C 20 ur. Topila vakuumsko odstranimo, ostanek porazdelimo med eter in vodo in etrno raztopino nevtraliziramo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Organske faze speremo z vodo, slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo ter tako dobimo surov keton v obliki rumenega olja.
PRIMER 126
3-(1-metoksikarbonilvinil)-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegov monosaharid in 3- (1-metoksi67 karboniletil) -22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegov monosaharid
Surove ketone iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (10 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida (20 mg). Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb(TM)ODS koloni, eluiramo z metanol:voda (85:15). Najprej eluiramo 3-(1-metoksikarbonilvinil)-monosaharid, nato 3-(1-metoksi-karboniletil)monosaharid, ki mu sledi 3—(l— metoksikarbonil-vinil)disaharid in še 3-(lmetoksikarboniletil)disaharid. Produkte karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 127
3-(2-metoksikarbonilvinil)-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,N-dimetilhidrazon
3-bromo-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,Ndimetilhidrazon (iz Primera 69) (150 mg) segrevamo z tri-nbutil-(1-metoksikarbonilvinil)stanan (1.5 mL) v dimetilformamidu (5 mL), pri 80°C, z tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0)(20 mg) 2 uri. Zmes evaporiramo do črnega olja. To kromatografiramo na silikagelu in speremo z eter:heksan 7:3. Frakcije, ki vsebujejo glavni produkt združimo in evaporiramo, da dobimo naslovni olefin v obliki trdne rumene spojine, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 128
3-(2-metoksikarbonilvinil)-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegov monosaharid
3-vinil hidrazon iz Primera 127 (70 mg) raztopimo v ledocetni kislini (7 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (1.4 mL). Zmes mešamo in segrevamo pri 40°C 20 ur. Topila vakuumsko odstranimo, ostanek porazdelimo med eter in vodo in etrno raztopino nevtraliziramo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Organske faze speremo z vodo, slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo ter tako dobimo surove ketone v obliki zmesi.
PRIMER 129
3-(2-metoksikarbonilvinil)-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
Surove ketone iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (10 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida (20 mg). Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Za popoln potek hidrolize uporabimo metodo žveplove kislina/izopropanol iz Primera 55. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami in eluiramo z metanol:voda (85:15). Produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 130
3-[1-(t-butil-dimetilsililoksimetil, vinil]-22,23-dihidro-25cikloheksil avermektin BI 5-N,N-dimetilhidrazon
3-bromo-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,Ndimetilhidrazon (iz Primera 69) (150 mg) segrevamo z tri-nbutil-[1-(t-butil-dimetilsililoksimetil)vinil]-stanan (1 mL) v dimetilformamidu (5 mL), pri 80°C, z tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0)(20 mg) 2 uri. Zmes evaporiramo do črnega olja. To kromatografiramo na silikagelu in speremo z eter:heksan 7:3. Frakcije, ki vsebujejo glavni produkt združimo in evaporiramo, da dobimo naslovni olefin v obliki trdne rumene spojine, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 131
3-[1-(hidroks ime til)oksiranil]-5-keto-22,23-dihidro-25cikloheksil avermektin BI
3-vinil hidrazon iz prejšnjega Primera (70 mg) raztopimo v dimetilformamidu (5 ml) in ohladimo na -42°C. Dodamo mkloroperbenzojsko kislino (40 mg) in reakcijo segrevamo 1.5 ure do -10°C. Reakcijo pogasimo z vodnim metabisulfitom in nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata, ekstrahiramo z etilacetatom, speremo s slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo ter tako dobimo surov keton v obliki rumenega olja.
PRIMER 132
3-[1-(hidroksimetil)oksiranil]-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI
Surov keton iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (10 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida (20 mg). Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami in eluiramo z metanol:voda (90:10). Produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 133
3-(1-cianovinil)-22,23-d±hidro-25-cikloheksil avermektin BI 5NfN-dimetilhidrazon
3-bromo-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,Ndimetilhidrazon (iz Primera 69) (200 mg) segrevamo z tri-nbutil-(1-cianovinil)-stanan (1 mL) v dimetilformamidu (10 mL), pri 80°C, z tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0)(20 mg) 4 ure. Zmes evaporiramo do črnega olja. To kromatografiramo na silikagelu in speremo z eter:heksan 7:3. Frakcije, ki vsebujejo glavni produkt združimo in evaporiramo, da dobimo naslovni olefin, ki ga karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 134
3-(1-cianovinil)-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegovi monosaharidi
3-vinil hidrazon iz prejšnjega Primera (70 mg) raztopimo v ledocetni kislini (8 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (2 mL). Zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur, segrevamo 12 ur pri 40°C in nato mešamo pri sobni temperaturi še 48 ur. Topila nato vakuumsko odstranimo in ostanek porazdelimo med eter in vodo, etrno raztopino pa nevtraliziramo z vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Organske faze speremo z vodo in slanico, osušimo (MgSO4) in evaporiramo, da dobimo surov keton v obliki trdne rumene spojine.
PRIMER 135
3-(1-cianovinil)-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegovi monosaharidi
Surove ketone iz prejšnjega Primera raztopimo v metanolu (10 mL) in dodamo presežek natrijevega borohidrida (10 mg). Nadaljujemo kot je opisano v Primeru 48. Surov produkt očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 25,4 mm Microsorb(TM) koloni, eluiramo z metanol:voda (85:15). Najprej eluiramo 3(1-cianovinil)-monosaharid, nato še njegov disaharid. Produkte karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 136
3-fenil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI 5-N,Ndimetilhidrazon
3-bromo-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin Bi 5~N,Ndimetilhidrazon (iz Primera 69) (300 mg) segrevamo z tri-nbutil-fenil-stananom (0.5 mL) v dimetilformamidu (7 mL), pri 100°C, z tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0)(60 mg) 3 ure. Zmes vlijemo v vodo in ekstrahiramo z etrom (2 x 100 mL), ekstrakte speremo z vodo in slanico, osušimo in evaporiramo do gume. To kromatografiramo na silikagelu (90 g) in speremo z diklorometan:eter 3:1. Frakcije, ki vsebujejo glavni produkt združimo in evaporiramo. Glavni produkt karakteriziramo z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 137
3-fenil-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegovi monosaharidni derivati
Hidrazon iz prejšnjega Primera (60 mg) raztopimo v ledocetni kislini (5 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (2 mL). Zmes mešamo pri sobni temperaturi čez noč, nato še 24 ur pri 40°C. Nadaljujemo, kot je opisano v primeru 55 in produkt-zmes ali glavni produkt-uporabimo direktno v naslednjem koraku.
PRIMER 138
3-fenil-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI in njegovi monosaharidni derivati
Zmesi ketonov iz Primera 139 raztopimo v metanolu (5 mL) in dodamo natrijev borohidrid (20 mg). Zmes pustimo stati 20 minut pri sobni temperaturi in nadaljujemo po postopku opisanem v Primeru 48. Tako dobimo surov produkt, ki ga kromatografiramo na silikagelu (10 g) in eluiramo z diklorometan:eter 2:1. Frakcije, ki vsebujejo avermektin očistimo s HPLC z obrnjenimi fazami na 1'Microsorb(TM) koloni in spiramo z metanol:voda (90:10) pri 20 mL/min. Najprej eluiramo naslovni monosaharid pri 23.1 minute, nato mu sledi še naslovni disaharid pri 37 minutah. Karakteriziramo ju z NMR in masno spektroskopijo.
PRIMER 139
3-kloro-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5 -N, N-dimetilhidrazon
22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid 5N,N-dimetilhidrazon, narejen po metodi Priprave A (2.8 g) raztopimo v acetonitrilu (70 mL) in hranimo pri temperaturi med -150° in -10°C. Tej raztopini dodamo po kapljicah, med mešanjem, v časovnem intervalu 20 minut, raztopino Nklorobenzotriazola (600 mg) v acetonitrilu (10 mL). Zmes hranimo pri temperaturi -10°C 1 uro. Nato jo razredčimo z etrom (150 mL), speremo z 2% vodno raztopino natrijevega bisulfita (50 mL), vodo (50 mL), slanico (50 mL) in osušimo (MgSO4) . Po evaporaciji dobimo peno, ki jo kromatografiramo nad silikagelom (125 g) in eluiramo z eter:heksan 1:2. Primerne frakcije zberemo in združimo in po evaporaciji dobimo glavni produkt (1.4 g).
PRIMER 140
3-kloro-5-keto-22,23-dihidro-25-cikloheksil avermektin BI monosaharid
3-kloro hidrazon narejen po postopku prejšnjega Primera (2.75 g) raztopimo v ledocetni kislini (150 ml) ter dodamo nasičeno vodno raztopino bakrovega (II) acetata (60 mL). Zmes vzdržujemo 24 ur pri temperaturi 40°C, nato pa topila odstranimo z rotacijsko evaporacijo. Ostanek suspendiramo v vodi (150 mL) in dvakrat ekstrahiramo z etrom (2 x 150 mL). Združene etrne ekstrakte speremo dvakrat z nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata (2 x 100 mL) in slanico (100 mL), osušimo (MgSO4) in evaporiramo, da dobimo peno.
za
Pfizer Inc.
235 East 42nd Street
Nev York, NY, USA
Zastopnik:

Claims (23)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1.Spojina s formulo I
    R2 značilna po tem, da prekinjena črta predstavlja neodvisno neobvezno vez, v primeru, ko je med C22 in C23 dvojna vez, potem tam ni R1 in R2. R1, R2 in R6 so neodvisno H, OH, halo, okso, oksimino ali organski radikal, R4 in R5 so organski radikali, R3 je H ali organski radikal;
    A je OH, halo, Ci~C8 alkoksi, C1-C9 alkanoiloksi, okso ali oksimino lahko substituiran z Ci~C8 alkil, alkenil, alkinil, aril, trialkilsilil, aralkil, C1-C9 alkanoilna skupina ali druga skupina, ki se je sposobna in vivo hidrolizirati do oksima, ali hidrazono lahko substituiran z vsaj enim od Ci-C8 alkil, alkenil, alkinil, aril, trialkilsilil, aralkil, C2-C9 alkoksikarbonil, karbamoil, tiokarbamoil, aroil ali C1-C9 alkanoil skupino;
    B je halo, Ci-C8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil, aril, heteroaril, C]-C8 alkanoil, Cj-Ce alkoksi, C1-C9 alkanoiloksi,
    C2-C9 alkoksikarbonil, karboksi, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, merkapto, alkiltio, alkeniltio, ariltio, alkanoiltio, heteroariltio, nitro, haloalkil, kot je trifluorometil, hidroksialkil, alkoksialkil, merkaptoalkil, alkiltio-alkil, aminoalkil lahko N-mono-substituiran ali disubstituiran z Ci-C8 alkil, Ci-Cg alkenil, Cj-C8 alkinil, CiC8 alkanoil, aril, heteroaril, C2-C9 alkoksikarbonil, karboksi, arilkarbonil ali z heteroarilkarbonil, ali B je hidroseleno, alkilseleno, arilseleno, heteroarilseleno, azido ali ciklična eterna skupina z do 8 ogljikovimi atomi; omenjena skupina neobvezno substituirana z vsaj enim substituentom izbranim med ciano, Ci~C8 alkoksi, Ci-C8 hidroalkil, Ci~C9 alkoksikarbonil, aminokarbonil, Ci~C9 alkanoil, arilkarbonil, heteroarilkarbonil, halo, haloalkil in trialkilsililoksialkil.
    o
  2. 2. Spojina, po zahtevku 1, značilna po tem, da R je H, OH, CxC8 alkoksi lahko substituiran z halo ali z Cx-C4 alkoksi, C2C5 alkanoil, C2-C5 alkoksikarbonil, karboksi, merkapto ali z aril; ali R2 je C3-C8 alkeniloksi, C2-C9 alkilkarboniloksi ali C3-C9 alkenilkarboniloksi, arilkarbonil ali karbamoil lahko substituiran z Cx-C9 alkilno skupino; ali R2 je vezan na ostanek molekule z dvojno vezjo in je okso ali oksimino lahko O-substituiran z Cx-C8 alkil, alkenil, alkinil, trialkilsilil, aril ali arilaklilna skupina, ali je metilen lahko substituiran z ciano ali Cx-C9 alkilno skupino; R1 je H, OH ali Ci~C8 alkoksi, Cx-C9 alkanoiloksi ali pa je vezan na ostanek molekule z dvojno vezjo in je = CH2, okso ali oksimino, neobvezno substituiran za R2 kot zgoraj;
  3. 3. Spojina, po zahtevkih 1 ali 2, za katero je značilno, da je R4 lahko alfa razvejan C3-C8 alkil, alkenil (vključno z but-276 enil, pent-2-enil in 4-metilpent-2-enil), alkoksi-alkil ali alkiltioalkil skupina; alfa razvejana C4-C8 alkinilna skupina; (C4-C8) cikloalkil-alkilna skupina, kjer je alkilna skupina alfa razvejana C2-C5 alkilna skupina; C3-C8 cikloalkilna ali C5-C8 cikloalkenilna skupina, obe pa sta lahko substituirani z metilenom ali eno ali več Cx-C4 alkilnimi skupinami ali halogeni; ali 3 do 6 členski heterociklični obroč, ki vsebuje kisik ali žveplo in je lahko nasičen ali pa popolnoma ali delno nenasičen in je lahko substituiran z enim ali več Ci~C4 alkilnimi skupinami ali halogeni; ali skupina s formulo -CH2R8, za katero je značilno, da R8 je H, Ci-Ce alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil, alkoksialkil ali alkiltioalkil, ki vsebuje od 1 do 6 ogljikovih atomov v vsaki alkilni in alkoksi skupini, kjer je vsaka od omenjenih alkilnih, alkoksi, alkenilnih ali alkinilnih skupin lahko substituirana z enim ali več atomi halogenov ali C3-C8 cikloalkilna ali C5-C8 cikloalkenilna skupina, obe pa sta lahko substituirani z metilenom ali eno ali več 0χ-04 alkilnimi skupinami ali atomi halogenov; ali 3 do 6 členski heterociklični obroč, ki vsebuje kisik ali žveplo in je lahko nasičen ali pa popolnoma ali delno nenasičen in je lahko substituiran z enim ali več Ci~C4 alkilnimi skupinami ali atomi halogenov; ali skupina s formulo SR9, kjer je R9 Ci~C8 alkil, C2-C8 alkenil, C3-C8 alkinil, C3-C8 cikloalkil,
    C5-C9 cikloalkenil, fenil ali substituiran fenil, kjer je substituent Ci-C4 alkil, C4-C4 alkoksi ali halo; ali 3 do 6 členski heterociklični obroč, ki vsebuje·kisik ali žveplo in je lahko nasičen ali pa popolnoma ali delno nenasičen in je lahko substituiran z enim ali več Ci~C4 alkilnimi skupinami ali atomi halogenov; ali
    Ci-C6 alkilna skupina substituirana z eno ali več hidroksi skupinami ali z enim samim kisikovim atomom na dveh sosednjih atomih tvori oksiranski obroč; ali R4 je Cx-C5 alkilna skupina substituirana z (Ci~C6) alkoksi-karbonilno skupino, omenjeni substituenti na R2 so vezani na enega od obeh ali na oba: na terminalen ogljikov atom in njemu soseden atom R2; ali =CH2 ali skupina s formulo
    -(X)-CHRU za katero je značilno, da sta R10 in R11 oba H; R10 je H in R11 je Ci-C3 alkil ali en od R10 in R11 je H in drug je fenil, heteroaril, C2-C6 alkoksikarbonil ali substituiran fenil ali heteroaril, kjer je omenjen substituent fluor, klor, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, C1-C4 alkiltio, hidroksi (C1-C4) alkil, ciano, aminosulfonil, C2-C6 alkanoil, C2-C6 alkoksikarbonil, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, amino ali mono ali di(Ci-C4)alkilamino; X je direktna vez ali alkilenska skupina, ki ima 2 do 6 ogljikovih atomov, ki so lahko v obliki ravne ali razvejane verige; ali fenil, ki je lahko substituiran z vsaj enim substituentom izbranim med 0χ-04 alkil, C1-C4 alkiltio skupinami, atomi halogenov, trifluorometil in ciano;
    ali R4 je lahko skupina s formulo (II):
    za katero je značilno, da Z je 0, S ali -CH2- in a, b, c in d ne presežejo števila 5.
  4. 4. Spojina, po zahtevkih 1, 2 ali 3, značilna po tem, da je R6 lahko hidrogen, halogen, hidroksi, Ci~C8 alkoksi ali alkenoksi, Ci-C9 alkanoiloksi ali alkenoiloksi, aroiloksi, oksimetilenoksi- (Ci~C5) alkiloksi- (Ci-C5) alkil, C2-C9 alkoksialkoksi, halogen, okso ali neobvezno substituiran oksimino, hidrazono, karbazido ali semikarbazido, N-(CiC4) alkil semikarbazido, N, N-di (Ci-C4) alkilsemikarbazido, C]~C5 alkanoilhidrazido, benzoilhidrazido ali (Ci-C4)alkil benzoilhidrazido; ali R6 je lahko skupina, ki je lahko hidrolizirana in vivo da nam da OH; ali R6 je o — ali kjer je R7 H, OH, halogen, Ci-C8 alkoksi, (Ci-C9) alkanoiloksi ali alkenoiloksi, aroiloksi, amino, N-(Ci~C8) alkilamino, N,Ndi (Ci~C9) alkilamino, N- (C1-C5) alkanoilamino, okso ali oksimino (neobvezno substituiran), semikarbazido, N-(Ci~
    C4) alkilsemikarbazido, N, N-di (Ci-C4) alkilsemikarbazido, C1-C5 alkanoilhidrazido, benzoilhidrazido ali (Ci-C4)alkilbenzoilhidrazido ali R7 je skupina, ki da po hidrolizi in vivo OH.
  5. 5. Spojina, po kateremkoli zahtevku od 1-4, značilna po tem, da je R5 metil, hidroksimetil, (Ci~C4) alkoksimetil, (C2-C5 alkanoil)oksimetil, (C2-C5 alkenoil)-oksimetil, aroiloksimetil, aralkanoiloksimetil, formil, neobvezno substituirani oksimino, halometil, azidometil ali cianometil.
  6. 6. Spojina, po kateremkoli izmed prejšnjih zahtevkov, značilna po tem, da je C22-C23 dvojna vez lahko prisotna ali ne in R2 je H, OH, 0-(C1-C4) alkil, 0-(C1-C5) alkanoil, okso in oksimino, lahko substituirani 2 (^-0¼ alkil ali aril (C1-C4) alkil; R4 je v obliki ravne ali razvejane verige alkila, alkenila, cikloalkila ali cikloalkenila (vključujoč metil, etil, 2propil, 2-butil, 2-buten-2-il, 2-penten-2-il, 4-metil-2penten-2-il in cikloheksil); R1 je H, OH, okso ali oksimino; in R6 je H ali ima formulo:
    kjer je R7 OH, (Ci-CJ alkoksi, (C2-C5) alkanoiloksi, amino, N(Οχ—C4) alkilamino, N-(Ci-C5) alkanoilamino, okso ali oksimino, lahko substituiran z C1-C4alkilno skupino.
  7. 7. Spojina, po kateremkoli izmed prejšnjih zahtevkov, značilna pq_fenv da je B halo, alkil, alkoksialkil, aciloksialkenil ali acil.
  8. 8. Spojina, po zahtevku 1, značilna po tem, da je R1 H in R2 je H, OH ali metoksi in med C22 in C23 ni dvojne vezi; ali pa je prisotna dvojna vez med C22 in C23 in sta R3 in R5 metil.
  9. 9. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je A H, OH ali oksimino.
  10. 10. Spojina, po zahtevku 9, značilna po tem, da je R6 H, fluoro, oleandrosil- ali oleandrosil- oleandrosiloksi ali metoksimetoksi.
  11. 11. Spojina, po zahtevku 10, značilna po tem, da je B Cl, Br ali I.
  12. 12. Spojina, po zahtevku 11, značilna po tem, da je B Cl ali Br, R4 pa je razvejan alkil, alkenil, cikloalkil ali cikloalkenil (vključno 2-propil·, 2-butil, 2-butenil, 2pentenil, 4-metil-2-penten-2-il in cikloheksil).
  13. 13. Spojina, značilna po tem, da je definirana v zgoraj navedenih Primerih.
  14. 14. Farmacevtska ali veterinarska zmes, značilna po tem, da vsebuje spojino po kateremkoli izmed prej navedenih zahtevkov in farmacevtsko sprejemljiv nosilec ali prejemnik.
  15. 15. Spojina, po kateremkoli zahtevku od 1 do 13, značilna po tem, da je uporabna kot zdravilo za živali ali ljudi.
  16. 16. Spojina, po kateremkoli zahtevku od 1 do 13, značilna po tem, da je uporabna kot antiparazitno sredstvo.
  17. 17. Uporaba spojine, po kateremkoli zahtevku od 1 do 13, značilna po tem, da je uporabna za izdelavo zdravil za zdravljenje ali preprečevanje napadov bolh.
  18. 18. Način priprave spojine po kateremkoli zahtevku od 1 do 13, značilna po tem, da obsega naslednje korake:
    (a) omogočiti spojini s formulo I,ampak le kjer je B H in A je =0, da reagira z hidrazinom, lahko substituiranim z vsaj enim izmed Ci-Cg alkil, alkenil, aril, trialkilsilil, aralkil, Cj-Cg alkoksikarbonil, karbamoil, tiokarbamoil, aroil ali Ci-C3 alkanoilna skupina, da tvori spojino s formulo I, v kateri je A neobvezno substituiran hidrazono, (b) omogočiti tako pridobljenemu hidrazonu, da reagira z izvorom elektrofilne vrste Ε®, kjer je E® Cl®, Br®, I®, N02®, ArS® ali ArSe®, kjer je Ar arilna skupina ali E® je iminijev ion, da da spojino s formulo I, značilna po tem, da je B Cl, Br, I, N02, ArS, ArSe ali z neobvezno substituirano aminoalkilno skupino, oziroma (c) če je željeno, omogočiti spojini, ki jo dobimo pod (b), kjer je B Cl, Br ali I, da reagira s stanan vsebujočim, neobvezno substituiranim alkilom, alkenilom, alkinilom, arilom ali heterocikličnim substituentom, v prisotnosti katalizatorja, kot je trifenilfosfin paladij, da dobimo spojino s formulo I, kjer je B neobvezno substituiran alkil, alkenil, alkinil, aril ali heterociklični substituent, oziroma (d) če je željeno, omogočiti spojini, ki jo dobimo pod (b), kjer je B Cl, Br ali I, da reagira z azidom, da dobimo spojino s formulo I, kjer je B N3, (e) če je željeno, oksidirati spojino, ki jo dobimo pod (c), kjer je B alkenil, da dobimo spojino s formulo I, pri kateri je B ciklična etrna skupina, (f) če je željeno, obdelujemo spojino, ki jo dobimo pod (b), kjer je B ArS ali ArSe z tiolom ali hidroselenidom, različnim od ArSH ali ArSeH, da dobimo spojino s formulo I, kjer je B merkapto ali hidroselenidna skupina in če je željeno, omogočiti produktu, da reagira z alkil, alkenil, aril, alkanoil ali heteroaril halidom.
  19. 19. Metoda po zahtevku 18, značilna po tem, da je omenjen vir elektrofilne vrste je N- klorosukcinimid ali N-klorobenzotriazol, ko je E® Cl®, N-jodosukcinimid, ko je E® I® ali N-bromosukcinimid, ko je E® Br®, tetranitrometan, ko je E® N02®, dinitrofenilsulfenil klorid, ko je E® ArS®, Nfenilselenoftalimid, ko je E® ArSe® ali Me2NCH2Cl, ko je E® iminijev ion.
  20. 20. Metoda po zahtevku 18 ali 19, značilna po tem, da hidrazon s formulo I reagiramo z neobvezno O-substituiranim hidroksilaminom, da dobimo spojino, pri kateri je A neobvezno O-substituiran ok^im.
  21. 21. Metoda po zahtevku 18 ali 19, značilna po tem, da hidrazon dobljen s formulo I, hidroliziramo do spojine s formulo I, pri kateri je A = O in če je željeno tako dobljeno spojino reduciramo do spojine pri kateri je A -OH.
  22. 22. Metoda, po kateremkoli zahtevku od 18 do 21, značilna po tem, da spojino s formulo I, kjer je R6 4'-(a-L oleandrosil) α-L-oleandrosiloksi, hidroliziramo do spojine, pri kateri je Rb OH ali a-L-oleandrosiloksi.
  23. 23. Metoda,, po kateremkoli izmed zahtevkov od 18 do 22, značilna po tem, da spojino s formulo I, ki ima dvojno vez med mestoma 22 in 23, reduciramo do spojine pri kateri sta R6 in R2 oba H.
SI9520021A 1994-02-16 1995-02-01 Antiparasitic agents, compuonds related to the avermectins and milbemycins but having substituents at the 3-position SI9520021A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9402916A GB9402916D0 (en) 1994-02-16 1994-02-16 Antiparasitic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9520021A true SI9520021A (en) 1997-04-30

Family

ID=10750420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9520021A SI9520021A (en) 1994-02-16 1995-02-01 Antiparasitic agents, compuonds related to the avermectins and milbemycins but having substituents at the 3-position

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5723488A (sl)
EP (1) EP0745089B1 (sl)
JP (2) JP3194959B2 (sl)
KR (1) KR100196751B1 (sl)
CN (1) CN1043996C (sl)
AP (1) AP547A (sl)
AT (1) ATE174340T1 (sl)
AU (1) AU686326B2 (sl)
CA (1) CA2183453C (sl)
CZ (1) CZ241496A3 (sl)
DE (1) DE69506525T2 (sl)
DK (1) DK0745089T3 (sl)
EG (1) EG20774A (sl)
ES (1) ES2124529T3 (sl)
FI (1) FI963201A0 (sl)
GB (1) GB9402916D0 (sl)
HU (1) HUT76521A (sl)
IL (1) IL112596A0 (sl)
MA (1) MA23452A1 (sl)
MX (1) MX9603486A (sl)
NO (1) NO963389D0 (sl)
NZ (1) NZ279494A (sl)
OA (1) OA10309A (sl)
PL (1) PL315902A1 (sl)
RU (1) RU2134272C1 (sl)
SI (1) SI9520021A (sl)
SK (1) SK106096A3 (sl)
WO (1) WO1995022552A1 (sl)
YU (1) YU8795A (sl)
ZA (1) ZA951218B (sl)

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6998131B2 (en) * 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
US20050192319A1 (en) * 1996-09-19 2005-09-01 Albert Boeckh Spot-on formulations for combating parasites
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
CN1184227C (zh) * 1997-07-23 2005-01-12 美国辉瑞有限公司 阿凡曼菌素化合物的制备方法
US6136838A (en) * 1998-03-19 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Sulfurpentafluorophenylpyrazoles for controlling ectoparasitic infestations
US6255463B1 (en) 1998-06-25 2001-07-03 Pfizer Inc. Production of avermectin compounds
GB9825402D0 (en) * 1998-11-19 1999-01-13 Pfizer Ltd Antiparasitic formulations
US6265571B1 (en) 1999-07-12 2001-07-24 Magellan Laboratories, Inc. Purification process for anti-parasitic fermentation product
AU2001278694A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 The Kitasato Institute Avermectin derivatives
AU2001277712A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-18 The Kitasato Institute Avermectin derivatives
US20040077703A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-22 Soll Mark D. Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites
GB0302310D0 (en) * 2003-01-31 2003-03-05 Syngenta Participations Ag Avermectin- and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4' - positionhaving pesticidal properties
CA2560510C (en) 2004-03-18 2009-10-13 Pfizer Inc. N-(1-arylpyrazol-4yl) sulfonamides and their use as parasiticides
US8026040B2 (en) * 2007-02-20 2011-09-27 Az Electronic Materials Usa Corp. Silicone coating composition
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
CN102762544B (zh) 2010-02-17 2016-03-30 先正达参股股份有限公司 作为杀虫剂的异噁唑啉衍生物
GEP20156215B (en) 2010-02-22 2015-01-12 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
MX2012009707A (es) 2010-02-25 2012-09-12 Syngenta Ltd Proceso para preparar derivados isoxazolinicos.
WO2012045700A1 (en) 2010-10-05 2012-04-12 Syngenta Participations Ag Insecticidal pyrrolidin-yl-aryl-carboxamides
WO2012049327A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures
WO2012069366A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
AR084308A1 (es) 2010-12-17 2013-05-08 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas derivados de triazol
MX2013009067A (es) 2011-02-09 2013-10-01 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas.
CN103443068A (zh) 2011-03-22 2013-12-11 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
RU2472801C1 (ru) * 2011-05-11 2013-01-20 Игорь Викторович Заварзин 5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
RU2453553C1 (ru) * 2011-05-11 2012-06-20 Игорь Викторович Заварзин 5-о-сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе
US8895587B2 (en) 2011-05-18 2014-11-25 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
WO2012163948A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
TW201311677A (zh) 2011-05-31 2013-03-16 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
WO2012175474A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Syngenta Participations Ag 1,2,3 triazole pesticides
US20140343049A1 (en) 2011-08-22 2014-11-20 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
EP2748137A1 (en) 2011-08-22 2014-07-02 Syngenta Participations AG Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
CN103781356A (zh) 2011-08-25 2014-05-07 先正达参股股份有限公司 作为杀虫化合物的异噁唑啉衍生物
US9204648B2 (en) 2011-08-25 2015-12-08 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of thietane derivatives
WO2013026695A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013026929A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Syngenta Participations Ag Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds
CN106045962A (zh) 2011-08-25 2016-10-26 先正达参股股份有限公司 作为杀虫化合物的异噁唑啉衍生物
US9078444B2 (en) 2011-09-13 2015-07-14 Syngenta Participations Ag Isothiazoline derivatives as insecticidal compounds
UA112556C2 (uk) 2011-10-03 2016-09-26 Сінгента Партісіпейшнс Аг Інсектицидні похідні 2-метоксибензамідів
US20140243375A1 (en) 2011-10-03 2014-08-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
WO2013135674A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Syngenta Participations Ag Insecticidal 2-aryl-acetamide compounds
WO2014001121A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
WO2014001120A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Syngenta Participations Ag Isothiazole derivatives as insecticidal compounds
AU2013339584A1 (en) 2012-10-31 2015-04-09 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2014079935A1 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds based on arylthioacetamide derivatives
BR112015025028B1 (pt) 2013-04-02 2020-10-13 Syngenta Participations Ag compostos, processo para a produção de compostos, métodos para controle de insetos, ácaros, nematódeos ou moluscos e para proteção de plantas úteis e composição
WO2014161849A1 (en) 2013-04-02 2014-10-09 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
CN104231022B (zh) * 2013-06-14 2018-10-09 南开大学 一种大环内酯类化合物的制备及应用
CN103421065B (zh) * 2013-07-03 2016-05-18 大庆志飞生物化工有限公司 一类新型阿维菌素衍生物及其制备方法
WO2015007451A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
ES2762595T3 (es) 2013-12-23 2020-05-25 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas
CN103896961A (zh) * 2014-03-25 2014-07-02 武汉大学 一种米尔贝肟类化合物及其制备方法
SI3206486T1 (sl) 2014-10-14 2023-04-28 ICB Pharma Pesticidne formulacije, ki imajo fizikalen način delovanja
AU2015339096B2 (en) 2014-10-31 2018-08-02 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal composition comprising fipronil
CN104447920A (zh) * 2014-11-28 2015-03-25 大庆志飞生物化工有限公司 一种阿维菌素氯代物及其制备方法和用途
WO2016087593A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines
PL3274343T3 (pl) 2015-03-27 2020-08-10 Syngenta Participations Ag Mikrobiocydowe pochodne heterobicykliczne
WO2016155831A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Syngenta Participations Ag Isoxazoline-styrene derivatives as insecticidal compounds
WO2017055473A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN108347936B (zh) 2015-10-28 2021-04-20 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
BR112018008947A8 (pt) 2015-11-04 2019-02-26 Syngenta Participations Ag derivados de anilida microbiocidas
BR112018011053A2 (pt) 2015-12-02 2018-11-21 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbiocidas
EP3390399A1 (en) 2015-12-17 2018-10-24 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
EP3430009A1 (en) 2016-03-15 2019-01-23 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
JP2019514851A (ja) 2016-03-24 2019-06-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物オキサジアゾール誘導体
JP2019514860A (ja) 2016-04-08 2019-06-06 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物性オキサジアゾール誘導体
CN109071522B (zh) 2016-04-12 2022-04-12 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
WO2017178408A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal silicon containing aryl derivatives
HUE052020T2 (hu) 2016-05-30 2021-04-28 Syngenta Participations Ag Mikrobiocid tiazol-származékok
US11192867B2 (en) 2016-06-03 2021-12-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
AR108745A1 (es) 2016-06-21 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbiocidas
US20190284148A1 (en) 2016-07-22 2019-09-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN109476614A (zh) 2016-07-22 2019-03-15 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
US20200138028A1 (en) 2016-07-22 2020-05-07 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018029242A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
EP3515908A1 (en) 2016-09-23 2019-07-31 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018055133A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal tetrazolone derivatives
EP3522715B1 (en) 2016-10-06 2021-01-20 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
UY37623A (es) 2017-03-03 2018-09-28 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol tiofeno fungicidas
WO2018162643A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN110506040A (zh) 2017-04-03 2019-11-26 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
WO2018184986A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184988A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019020739B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-19 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos
WO2018184984A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184987A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184982A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018185211A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018206419A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterobicyclic derivatives
CN110709395A (zh) 2017-06-02 2020-01-17 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
CN107021990B (zh) * 2017-06-14 2019-07-12 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 高纯度塞拉菌素的制备方法
CN107118247B (zh) * 2017-06-14 2019-07-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 塞拉菌素的制备方法
WO2019011928A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011926A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011923A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
BR112020000456A2 (pt) 2017-07-11 2020-07-21 Syngenta Participations Ag derivados oxadiazol microbiocidas
BR112020000371A2 (pt) 2017-07-12 2020-07-14 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbiocidas
WO2019012001A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019012003A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
CN107266511B (zh) * 2017-07-25 2019-08-20 中国农业大学 一类新颖的5-肟酯B2a结构的化合物及其制备方法与应用
ES2906980T3 (es) 2017-09-13 2022-04-21 Syngenta Participations Ag Derivados de quinolina (tio)carboxamida microbiocidas
WO2019053010A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
CN111164076A (zh) 2017-09-13 2020-05-15 先正达参股股份有限公司 杀微生物的喹啉(硫代)甲酰胺衍生物
ES2908139T3 (es) 2017-09-13 2022-04-27 Syngenta Participations Ag Derivados de quinolina (tio)carboxamida microbiocidas
EP3681867B1 (en) 2017-09-13 2021-08-11 Syngenta Participations AG Microbiocidal quinoline (thio)carboxamide derivatives
JP7158468B2 (ja) 2017-09-13 2022-10-21 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物性キノリン（チオ）カルボキサミド誘導体
WO2019053015A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE DERIVATIVES OF QUINOLINE (THIO) CARBOXAMIDE
UY37912A (es) 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan grupos terminales heteroarilo o heteroariloxi
UY37913A (es) 2017-10-05 2019-05-31 Syngenta Participations Ag Derivados de picolinamida fungicidas que portan un grupo terminal cuaternario
US11291205B2 (en) 2017-11-15 2022-04-05 Syngenta Participations Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
WO2019097054A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CA3082950A1 (en) 2017-11-29 2019-06-06 Syngenta Participations Ag Microbiocidal thiazole derivatives
GB201721235D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Syngenta Participations Ag Polymorphs
BR112020011990A2 (pt) 2017-12-19 2020-11-17 Syngenta Participations Ag derivados picolinamida microbiocidas
CN112020503A (zh) 2018-04-26 2020-12-01 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
BR112020023915A2 (pt) 2018-05-25 2021-02-09 Syngenta Participations Ag derivados de picolinamida microbiocidas
BR112020026877A2 (pt) 2018-06-29 2021-04-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de oxadiazol microbiocidas
WO2020007658A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Syngenta Crop Protection Ag 3-(2-thienyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as agrochemical fungicides
US20210267204A1 (en) 2018-07-16 2021-09-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
GB201812692D0 (en) 2018-08-03 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Microbiocidal compounds
BR112021005142A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-15 Syngenta Crop Protection Ag derivados microbiocidas de quinolinocarboxamida
WO2020070132A1 (en) 2018-10-06 2020-04-09 Syngenta Participations Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
JP2022504304A (ja) 2018-10-06 2022-01-13 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物性キノリンジヒドロ－（チアジン）オキサジン誘導体
CN113195462A (zh) 2018-10-17 2021-07-30 先正达农作物保护股份公司 杀微生物的噁二唑衍生物
AR116628A1 (es) 2018-10-18 2021-05-26 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos microbiocidas
AR117200A1 (es) 2018-11-30 2021-07-21 Syngenta Participations Ag Derivados de tiazol microbiocidas
AR117183A1 (es) 2018-11-30 2021-07-14 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de tiazol microbiocidas
CN109851648A (zh) * 2019-01-11 2019-06-07 南开大学 一种大环内酯类衍生物的合成及应用
WO2020165403A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Syngenta Crop Protection Ag Phenyl substituted thiazole derivatives as microbiocidal compounds
GB201903942D0 (en) 2019-03-22 2019-05-08 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
WO2020193618A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal thiazole derivatives
WO2020208095A1 (en) 2019-04-10 2020-10-15 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
JP2022534914A (ja) 2019-05-29 2022-08-04 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物性誘導体
AR119011A1 (es) 2019-05-29 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag DERIVADOS DE [1,3]DIOXOLO[4,5-c]PIRIDIN-4-CARBOXAMIDA, COMPOSICIONES AGROQUÍMICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU EMPLEO COMO FUNGICIDA PARA CONTROLAR O PREVENIR LA INFESTACIÓN DE PLANTAS ÚTILES
US20230192628A1 (en) 2019-05-29 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal derivatives
AR119009A1 (es) 2019-05-29 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de alcoxipiridina y alcoxipirimidina microbicidas
BR112021026861A2 (pt) 2019-07-05 2022-02-22 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de picolinamida microbiocidas
GB201910037D0 (en) 2019-07-12 2019-08-28 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
BR112022003060A2 (pt) 2019-08-21 2022-05-10 Syngenta Participations Ag Aparelho e método para conversão de equipamentos de semeadura existentes
AU2020333829A1 (en) 2019-08-21 2022-03-03 Syngenta Crop Protection Ag Precision treatment and sowing or planting method and device
CN114340374B (zh) 2019-08-21 2024-06-11 先正达参股股份有限公司 用于在种植期间处理种子的播种装置及方法
AU2020333879A1 (en) 2019-08-21 2022-03-03 Syngenta Crop Protection Ag Apparatus and method for reducing dust development in precision drill sowing
BR112022003062A2 (pt) 2019-08-21 2022-05-10 Syngenta Participations Ag Tratamento de alta precisão de sementes e mudas em estufa
AR121733A1 (es) 2020-04-08 2022-07-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de tipo dihidro-(tiazina)oxazina de quinolina
WO2021204822A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal quinoline dihydro-(thiazine)oxazine derivatives
AR121734A1 (es) 2020-04-08 2022-07-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbicidas de tipo dihidropirrolopirazina de quinolina
GB202006399D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
GB202006386D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal Compounds
GB202006480D0 (en) 2020-05-01 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
GB202006606D0 (en) 2020-05-05 2020-06-17 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
KR20230019877A (ko) 2020-06-03 2023-02-09 신젠타 크롭 프로텍션 아게 살미생물성 유도체
GB202014840D0 (en) 2020-09-21 2020-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal compounds
US20240182420A1 (en) 2021-03-27 2024-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal isonicotinic amide derivatives
UY39696A (es) 2021-03-31 2022-10-31 Syngenta Crop Protection Ag Derivados microbiocidas de quinolin/quinoxalin-benzotiazina como agentes fungicidas, en particular c
JP2024515096A (ja) 2021-04-20 2024-04-04 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺微生物キノリン／キノキサリンイソキノリン誘導体
IL310395A (en) 2021-08-02 2024-03-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
CN113563395B (zh) * 2021-08-09 2023-06-02 河北威远生物化工有限公司 一种阿维菌素b2衍生物及其制备方法和应用
EP4180035A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel beta-lactone inhibitors of hydrolytic enzymes and their medical and non medical uses
CN118265702A (zh) 2021-11-19 2024-06-28 先正达农作物保护股份公司 杀微生物的异烟酰胺衍生物
WO2023094303A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
WO2023094304A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobiaryl amide derivatives
AR127922A1 (es) 2021-12-15 2024-03-13 Syngenta Crop Protection Ag Derivados heterocíclicos bicíclicos microbiocidas
WO2023111215A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine-substituted benzothiazine derivatives
WO2023110871A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2023118011A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal aza-heterobiaryl derivatives
WO2023139166A1 (en) 2022-01-19 2023-07-27 Syngenta Crop Protection Ag Methods for controlling plant pathogens
WO2023148206A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal n-amide derivatives
WO2023166067A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridazinone amide derivatives
AR129535A1 (es) 2022-06-21 2024-09-04 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de carboxamida heterocíclicos bicíclicos microbiocidas
WO2024018016A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Syngenta Crop Protection Ag Crystalline forms of 1,2,4-oxadiazole fungicides
WO2024068655A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068656A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Fungicidal compositions
WO2024068950A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024068947A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024089191A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobicyclic dihydrooxadiazine derivatives
WO2024100069A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridine derivatives
WO2024100115A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2024105104A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2024115509A1 (en) 2022-11-29 2024-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2024115512A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2024132895A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal dihydrooxadiazinyl pyridazinone compounds
WO2024132901A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyridazine dihydrooxadiazine derivatives
WO2024156886A1 (en) 2023-01-27 2024-08-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal pyrazole derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4423209A (en) * 1982-02-26 1983-12-27 Merck & Co., Inc. Processes for the interconversion of avermectin compounds
GB8917064D0 (en) * 1989-07-26 1989-09-13 Pfizer Ltd Antiparasitic agent
US5240915A (en) * 1991-10-15 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
GB9205007D0 (en) * 1992-03-07 1992-04-22 Pfizer Ltd Antiparasitic agents

Also Published As

Publication number Publication date
GB9402916D0 (en) 1994-04-06
EG20774A (en) 2000-02-29
EP0745089B1 (en) 1998-12-09
CN1043996C (zh) 1999-07-07
RU2134272C1 (ru) 1999-08-10
MA23452A1 (fr) 1995-10-01
PL315902A1 (en) 1996-12-09
FI963201A (fi) 1996-08-15
MX9603486A (es) 1997-03-29
EP0745089A1 (en) 1996-12-04
SK106096A3 (en) 1997-11-05
YU8795A (sh) 1997-12-05
FI963201A0 (fi) 1996-08-15
ES2124529T3 (es) 1999-02-01
DK0745089T3 (da) 1999-08-16
IL112596A0 (en) 1995-05-26
AU686326B2 (en) 1998-02-05
NO963389L (no) 1996-08-14
AU1664395A (en) 1995-09-04
AP9500714A0 (en) 1995-01-31
CN1141044A (zh) 1997-01-22
CA2183453A1 (en) 1995-08-24
DE69506525D1 (de) 1999-01-21
HU9602273D0 (en) 1996-10-28
ZA951218B (en) 1996-08-15
US5723488A (en) 1998-03-03
JPH09501950A (ja) 1997-02-25
ATE174340T1 (de) 1998-12-15
KR100196751B1 (ko) 1999-06-15
WO1995022552A1 (en) 1995-08-24
JP3194959B2 (ja) 2001-08-06
CA2183453C (en) 2000-12-26
JPH11263791A (ja) 1999-09-28
HUT76521A (en) 1997-09-29
DE69506525T2 (de) 1999-05-06
AP547A (en) 1996-10-30
NZ279494A (en) 1998-03-25
CZ241496A3 (en) 1997-07-16
OA10309A (en) 1997-10-07
NO963389D0 (no) 1996-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9520021A (en) Antiparasitic agents, compuonds related to the avermectins and milbemycins but having substituents at the 3-position
DE69032797T2 (de) Avermectin-Derivate
JPH02270879A (ja) アベルメクチン誘導体
PL176733B1 (pl) Nowe czynniki przeciwpasożytnicze pokrewne milbemycynom i awermektynom
EP0629202B1 (en) Antiparasitic avermectin and milbemycin derivatives
JPH0570476A (ja) ３′−および３″−ｏ−デスメチルアベルメクチン化合物の誘導体
JPH02212491A (ja) アベルメクチン誘導体
JPH08506352A (ja) 抗寄生虫剤
DE69323866T2 (de) Antiparasitisches mittel
CA2165806C (en) Antiparasitic agents
CA2168731C (en) Antiparasitic agents
JP2686311B2 (ja) 抗寄生虫アベルメクチン誘導体
JPH02212492A (ja) ３’―及び３”―０―デスメチルアベルメクチン化合物の誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20041029