KR100196751B1 - 구충제 - Google Patents

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KR100196751B1
KR100196751B1 KR1019960704436A KR19960704436A KR100196751B1 KR 100196751 B1 KR100196751 B1 KR 100196751B1 KR 1019960704436 A KR1019960704436 A KR 1019960704436A KR 19960704436 A KR19960704436 A KR 19960704436A KR 100196751 B1 KR100196751 B1 KR 100196751B1
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니겔 드렉 월쉬
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디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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Abstract

점선은 각각 독립적으로 임의의 결합을 나타내며, R1, R2, R6은 각각 독립적으로 H, OH, 할로, 옥소, 옥시미노 또는 유기 라디칼이고, 단, C22-C23 이중 결합이 존재하는 경우 R1및 R2는 존재하지 않고, R4및 R6는 유기 라디칼이고, R3는 H 또는 유기 라디칼이며, A 및 B는 각종 광범위 치환체일 수 있는 화학식(Ⅰ)의 구충성 아버멕틴 및 밀베마이신은 A가 임의 치환된 히드라존기인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 친전자성 종과 반응시켜 3-위치에서 치환 반응을 행하고 이어서 필요에 따라 추가의 합성 단계를 행하여 제조한다.

Description

구충제
본 발명은 구충제에 관한 것이며, 보다 구체적으로 아버멕틴(avermectin) 및 밀베마이신(milbemycin)과 관련이 있는 3-위치에서 치환된 화합물에 관한 것이다.
아버멕틴은 C-076 화합물로서 이미 알려져 있는 광범위 구충제군이다. 상기 화합물은 스트렙토마이세스 에버미틸리스(Streptomyces avermitilis) 미생물 특정 균주를 수성 영양 배지중에서 발효시켜 생성된 것이다. 발효에 의해 얻어지는 상기 화합물의 제조 및 그 구조는 영국 특허 명세서 제1573955호에 기재되어 있다. 밀베마이신은 13-위치에서 당 잔기가 결여되어 있는 마크롤리드 항생물질과 구조적으로 연관이 있다. 밀베마이신은 예를 들면 영국 특허 명세서 제1390366호 및 유럽 특허 명세서 제0170006호에 기재되어 있는 발효법에 의해 제조할 수 있다.
상기와 같은 발효법에 의해 얻어진 생성물 이외에, 각종 다수의 공보에서는 상기 생성물로부터 반(semi) 합성적으로 유도되며 대다수가 유용한 구충 특성을 갖는 화합물에 대해 기재하고 있다. 그 일부가 하기 문헌에 기재되어 있다[Macrolide Antibiotics, Omura S., Ed., Academic Press, New York (1984) and by Davies, H.G. and Green, R. H. in Natural Product Reports (1986), 3, 87-121 and in Chem, Soc. Rev. (1991), 20, 211-269 and 271-239].
기원 C-076 아버멕틴과 연관된 화합물은 또한 아버맥틴 생성 미생물의 발효에 의해 제조한다. 예를 들면, 유럽 특허 명세서 제0214731호 및 동 제0317148호에서는 발효 배지중에서 특정 산의 존재하에 발효시켜 얻은, 25-위치에서 상이한 치환체를 갖는 C-076 아버멕틴 연관 화합물의 제조에 대해 기재하고 있다.
유럽 특허 공개 제317148호, 동 제340932호, 동 제355541호, 동 제350187호, 동 제410165호, 동 제259779호 및 동 제254583호 및 독일 연방 공화국 특허 공개 제2329486호 및 영국 특허 공개 제2166436호 등의 기타 공보에서는 아버멕틴 또는 밀베마이신 구조핵 상 각종 위치에서 각종 치환체가 조합되어 있는 화합물에 대해 기재하고 있다.
국제 특허 출원 제PCT/EP 93 00423호에선 뱅크스(B.J. Banks)는 3,4-이중 결합을 갖고 5-치환체는 없는 3-치환 아버맥틴 및 밀베마이신 유도체에 대해 기재하고 있다.
아버멕틴 및 밀베마이신 및 그의 유도체는 하기 구조를 갖는다.
식중, 점선은 각각 독립적으로 임의의 결합을 나타내며, R1, R2및 R6는 각각 독립적으로 H, OH, 할로, 옥소, 옥시미노 또는 유기 라디칼이나, 단, C22-C23 이중 결합이 존재하는 경우 R1및 R2는 존재하지 않고, R4및 R5는 유기 라디칼이고, R3는 H 또는 유기 라디칼이다. 상기 화합물은 아버멕틴 자체 및 R6이 4''-위치에서 임의 치환되는 4'-(a-L-올레안드로실)-a-L-올레안드로실옥시기인 그의 치환 유도체; 아버멕틴 모노사카라이드 및 R6이 4'-위치에서 임의 치환되는 a-L-올레안드로실옥시기인 그의 유도체; 아버멕틴 아글리콘 및 R6이 OH 또는 이 기를 대체하는 올레안드로실 이외의 치환체; 및 밀베마이신 및 R6이 H인 그의 유도체를 포함한다.
아버멕틴 및 구조적으로 연관된 밀베마이신 및 그의 유도체 모두는 이제까지는 이중 결합이 C3-C4 위치에서 존재하는 경우 3-위치에서 치환체를 갖지 않고 5-위치에서 치환체를 갖는 것으로 기재되어 있으며 3-위치에서 치환체를 갖는 그러한 화합물을 제조할 수 있는 어떠한 방법에 대해서도 기재하지 않고 있다.
본 발명에 이르러 3-위치에서 광범위한 치환체를 갖는 아버멕틴 및 밀베마이신 유도체가 제조될 수 있으며 또한 그 중 일부는 구충 특성이 현저한 것으로 판명되었다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식(Ⅰ)으로 표시된다.
식중, 점선은 각각 독립적으로 임의의 결합을 나타내며, R1, R2, R6및 R12는 각각 독립적으로 H, OH, 할로, 옥소, 옥시미노 또는 유기 라디칼이고, 단, C22-C23 이중 결합이 존재하는 경우 R1및 R2는 존재하지 않고, R4및 R5는 유기 라디칼이고, R3는 H 또는 유기 라디칼이며, A는 OH, 할로, C1-8알콕시, C1-9알카노일옥시, 옥소, 또는 C1-8알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 트리알킬실릴, 아랄킬, C1-9알카노일기 또는 생체내에서 옥심으로 가수분해가능한 기타 기에 의해 임의 치환되는 옥시미노, 또는 C1-8알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 트리알킬실릴, 아랄킬, C2-9알콕시카르보닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 아로일 또는 C1-9알카노일기 중 한종 이상의 기에 의해 임의 치환되는 히드라조노이고, B는 할로, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-8알카노일, C1-8알콕시, C1-9알카노일옥시, C2-9알콕시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 메르캅토, 알킬티오, 알케닐티오, 아릴티오, 알카노일티오, 헤테로아릴티오, 니트로, 할로알킬 (예: 트리플루오로메틸), 히드록시알킬, 알콕시알킬, 메르캅토알킬 또는 알킬티오-알킬, 또는 C1-8알킬, C1-8알케닐, C1-8알키닐, C1-8알카노일, 아릴, 헤테로아릴, C2-9알콕시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐에 의해 또는 헤테로아릴카르보닐에 N-일- 또는 이치환되는 아미노알킬이거나, 또는 B는 히드로셀레노, 알킬셀레노, 아릴셀레노, 헤테로아릴셀레노, 아지도, 또는 시아노, C1-8알콜시, C1-8히드록시알킬, C1-9알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-9알카노일, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 할로, 할로알킬 및 트리알킬실릴옥시알킬 중에서 선택된 한종 이상의 치환체에 의해 임의 치환되는 탄소수 8이하의 시클릭 에테르기이다.
본 발명에 따른 화합물은 C5-A 및 C22-C23 임의 결합이 독립적으로 존재하는 화합물 및 상기 임의의 결합이 독립적으로 존재하지 않는, 이를 테면, 단일 결합이고, R2가 H, OH, 또는 할로 또는 C1-4알콕시, C2-5알카노일, C2-5알콕시카르보닐, 카르복시, 메르캅토 또는 아릴에 의해 임의 치환되는 C1-8알콕시이거나 또는 R2는 C3-8알케닐옥시, C2-9알킬카르보닐옥시 또는 C3-9알케닐카르보닐옥시, 아릴카르보닐 또는 C1-9알킬기에 의해 임의 치환되는 카르바모일이거나, 또는 R2는 이중 결합에 의해 분자 나머지에 결합되고 옥소, 또는 C1-8알킬, 알케닐, 알키닐, 트리알킬실릴, 아릴 또는 아랄킬기에 의해 임의 O-치환되는 옥시미노이거나, 또는 시아노 또는 C1-9알킬기에 의해 임의 치환되는 메틸렌이고, R1은 H, OH, 또는 C1-8알콕시 또는 C1-9알카노일옥시이거나, 또는 이중 결합에 의해 분자 나머지에 결합되고 =CH2, 옥소 또는 전술한 바와 같이 임의 치환된 옥시미노인 화합물을 포함한다.
R4는 (a) α-분지쇄 C3-8알킬, 알케닐(부트-2-에닐, 펜트-2-에닐 및 4-메틸펜트-2-에닐 포함), 알콕시-알킬 또는 알킬티오알킬기; α-분지쇄 C4-8알키닐기; (C4-8)시클로알킬-알킬기 (이 알킬기는 α-분지쇄 C2-5알킬기임); C3-8시클로알킬 또는 C5-8시클로알케닐기(이들 모두는 메틸렌 또는 한종 이상의 C1-4알킬기 또는 할로 원자에 의해 임의 치환됨); 또는 포화, 또는 완전 불포화 또는 부분 불포화될 수 있으며 한종 이상의 C1-4알킬기 또는 할로 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 3 내지 6원 산소 또는 황; 또는 (b)식 -CH2R8의 기[여기서, R8은 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-6알콕시 -C1-6알킬 또는 C1-6알킬티오-C1-6알킬기(상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 한종 이상의 할로 원자에 의해 치환될 수 있음)임]; 또는 C3-8시클로알킬 또는 C5-8시클로알케닐기(이들 각각은 메틸렌기 또는 한종 이상의 C1-4알킬기 또는 할로 원자에 의해 임의 치환될 수 있음); 또는 포화, 또는 부분 불포화될 수 있으며 한종 이상의 C1-4알킬기 또는 할로 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭 고리를 함유하는 3 내지 6원 산소 또는 황; 또는 식 SR9의 기(여기서, R9는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬, C5-8시클로알케닐, 페닐 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로에 의해 치환된 페닐); 또는 포화, 또는 완전 불포화 또는 부분 불포화될 수 있으며 한종 이상의 C1-4알킬기 또는 할로 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭 고리를 함유하는 3 내지 6원 산소 또는 황이거나; 또는 (c) 하나의 옥소 또는 한종 이상의 히드록시기 또는 2개의 인접 탄소 원자상에서 옥시란 고리를 형성하는 하나의 산소 원자에 의해 치환된 C1-6알킬기, 또는 R4는 (C1-6) 알콕시카르보닐기 (상기 R4상의 치환체는 말단 탄소 원자 또는 R4의 말단 탄소 원자에 인접한 탄소 원자 중 원자 또는 모두에 결합됨)에 의해 치환된 C1-5알킬기; 또는 (d)=CH2또는의 기[여기서, R10및 R11은 모두 H이거나, R10은 H이고 R11은 C1-3알킬이거나, 또는 R10및 R11중 한 기는 H이고 다른 한 기는 페닐, 헤테로아릴, C2-6알콕시카르보닐 또는 치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기서, 치환체는 불소, 염소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 히드록시(C1-4)알킬, 시아노, 아미노술포닐, C2-6알카노일, C2-6알콕시카르보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-4) 알킬아미노임)이고; X는 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬렌기임]이거나, 또는 (e) C1-4알킬, C1-4알킬티오기, 할로 원자, 트리플루오로메틸 및 시아노 중에서 선택된 한종 이상의 치환체에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는 R4는 화학(Ⅱ)의 기 (식중, Z는 O,S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고, a, b, c 및 d의 합은 5를 초과하지 않는다)일 수 있다.
R6은 수소, 히드록시, C1-8알콕시 또는 알케녹시, C1-9알카노일옥시 또는 알케노일옥시, 아로일옥시, 옥시메틸렌옥시-(C1-5)알킬, 할로겐, 옥소, 또는 임의 치환된 옥시미노, 히드라조노, 카르바지도 또는 세미카르바지도, N-(C1-4)알킬세미카르바지도, N,N-디(C1-4)알킬세미카르바지도, C1-5알카노일히드라지도, 벤조일 히드라지도 또는 (C1-4)알킬 벤조일히드라지도이거나 또는 R6는 생체내에서 가수분해되어 OH를 제공할 수 있는 기이거나 또는 R6는
(식중, R7은 단일 결합에 의해 C-4또는 C-4'에 결합되며 히드록시, C1-9알카노일옥시 또는 알케노일옥시, 아로일옥시, C1-8알콕시, 아미노, N-(C1-8)알킬아미노, N,N-디(C1-9) 알킬아미노, N-(C1-5) 알카노일아미노, 또는 N,N-디(C1-9)알카노일아미노이거나; 또는 R7은 이중 결합에 의해 C-4또는 C-4'에 결합되며 옥소, 임의 치환된 옥시미노, 세미카르바지도, N-(C1-4)알킬세미카르바지도, N,N-디(C1-4)알킬세미카르바지도, (C1-5)알카노일히드라지도, 벤조일히드라지도, 또는 (C1-4)알킬벤조일히드리지도이거나, 또는 R7은 생체내에서 가수분해되어 OH를 제공할 수 있는 기임)이다.
R3은 수소 또는 C1-6알킬일 수 있으며, R5는 메틸, 히드록시메틸, (C1-4알콕시)-메틸, (C2-5알카노일)옥시메틸, (C2-5알케노이)-옥시메틸, 아로일옥시메틸, 아르알카노일옥시메틸, 포르밀, 임의 치환된 옥시미노, 할로메틸, 아지도메틸 또는 시아노메틸일 수 있다.
본 발명의 화합물에는 R2가 H, OH, O-(C1-4)알킬, O-(C1-5)알카노일, 옥소 또는 C1-4알킬 또는 아릴(C1-4)알킬에 의해 임의 치환되는 옥시미노의 화합물; R4가 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐(메틸, 에틸, 2-프로필, 2-부틸, 2-부텐-2-일, 2-펜텐-2-일, 4-메틸-2-펜텐-2-일 및 시클로헥실 포함)인 화합물; R1이 H, OH, 옥소 또는 옥시미노인 화합물 및 R6가 H 또는
(식중, R7은 OH, (C1-4)알콕시, (C2-5)알카노일옥시, 아미노, N-(C1-4)알킬아미노, N-(C1-5)알카노일아미노, 옥소, 또는 C1-4알킬기의 의해 임의 치환되는 옥시미노기 임)인 화합물이 포함된다.
본 발명에 바람직한 화합물은 B가 할로(예: 클로로, 브로모 또는 요오드), 알킬, 알콕시알킬, 아실알케닐 또는 아실이고; A가 히드록시 또는 옥시미노이고; R6이 H, OH, α-L-올레안드록실옥시 또는 41-(α-L-올레안드로실)-α-L-올레안드로실옥시이고; R1이 H이고 R2가 H,OH, 또는 메톡시이거나 또는 R1및 R2가 모두 존재하지 않고 C22-C23 결합이 단일 또는 이중결합인 화합물이다. 특정의 화합물이 하기 실시예에 명시되어 있다.
상기 모든 정의에서, 별도의 언급이 없는 한, 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며; 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드이고; 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기는 시아노, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알카노일, 아릴카르보닐, 헤테로아릴-카르보닐, 할로, 할로알킬기(예: 트리플루오로메틸)을 포함하는 한종 이상의 관능기에 의해 직쇄 또는 분지쇄형으로 임의 치환될 수 있으며; 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기는 시아노, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알카노일, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 할로, 할로알킬(예: 트리플루오로메틸)을 포함하는 한종 이상의 관능기에 의해 직쇄 또는 분지쇄형으로 임의 치환될 수 있으며; 아릴은 C1-4알킬, C1-4알콕시기, 니트로기 또는 할로 원자 중 한종 이상의 기에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐을 의미하며; 헤테로아릴은, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 니트로기 또는 할로 원자 중 한종 이상의 기에 의해 임의 치환되는 방향족 헤테로사이클을 의미한다.
본 발명의 화합물에는 아버멕틴 및 대응 모노사카라이드 및 아글리콘 및 밀베마이신이 포함된다.
본 발명의 화합물이 몇몇 비대칭 중심을 포함하며, 따라서 수쌍의 스테레오이소머로서 존재할 수 있다. 본 발명은 분리형 또는 미분리형의 그러한 모든 스테레오이소머를 포함한다.
전술한 바와 같이 화학식(Ⅰ)의 화합물은
(a) B가 H이고 A가 =0인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 C1-8알킬, 알케닐, 아릴, 트리알킬실릴, 아르알킬, C1-9알콕시카르보닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 아로일 또는 C1-9알카노일기 중 한종 이상의 기에 임의 치환된 히드라진과 반응시켜 A가 임의 치환되는 히드라조노인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고,
(b) 얻어진 히드라존을 친전자성 종 E의 공급원[여기서, E는 Cl, Br, I, NO2 , ArS또는 ArSe(여기서, Ar은 아릴기임)이거나 또는 이미늄 이온임]과 반응시켜 B가 각각 Cl, Br, I, No2, ArS, ArSe 또는 임의 치환된 아미노알킬기인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고,
(c) 필요에 따라서, B가 Cl, Br 또는 Ⅰ인 단계(b)에서 얻은 화합물을 트리페닐포스핀 팔라듐 등의 촉매의 존재하에 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로시클릭 치환체를 포함하는 주석 화합물과 반응시켜 B가 각각 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로시클릭 치환체인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고,
(d) 필요에 따라서, B가 Cl, Br 또는 Ⅰ인 단계(b)에서 얻은 화합물을 아지드와 반응시켜 B가 N3인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고,
(e) 필요에 따라서, B가 알케닐인 단계(c)에서 얻은 화합물을 산화시켜 B가 시클릭 에테르기인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고,
(f) 필요에 따라서, B가 ArS 또는 ArSe인 단계(b)에서 얻은 화합물을 ArSH 또는 ArSeH 이외의 티올 또는 히드로셀레니드로 처리하여 B가 메르캅토 또는 히드로셀레니드기인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고, 필요에 따라서 이 생성물을 알킬, 알케닐, 아릴, 알카노일 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응시키는 공정을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
친전자성 종이 Cl인 경우, 그의 공급원은 N-클로로숙신이미드 또는 N-클로로벤조트리아졸이다. N-요오드숙신이미드 및 N-브로모숙신이미드는 각각 1및 Br의 가능한 공급원이고 테트라니트로메탄은 NO2 의 공급원이다. 디니트로페닐술페닐 클로라이드가 ArS의 공급원으로서 사용될 수 있으며 N-페닐셀레노프탈이미드는 ArSe의 공급원으로서 사용될 수 있다. 아미노알킬기는 에쉔모저(Eschenmoser)의 염(Me2N-CH2 Cl)으로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기 화학 반응식 Ⅰ 및 Ⅱ에서 예시되어 있으며, 여기서 E는 친전자성 물질이고, N는 친핵성 물질이고 Y는 유기 라디칼이다. 그러므로 각종 화합물이 허용될 수 있다.
상기 화학은 구조적으로 복잡한 아버멕틴 및 멜비마이신 분야에 보고된 바 없다. 화학 반응식 Ⅰ에서, 5-케톤은 산성 조건하에 예를 들면 디클로로메탄 중에서 1,1-디메틸히드라진을 사용하여 히드라존(Ⅲ)으로 전환된다. 비치환 말단을 갖는 기타 히드라진이 1,1-디메틸히드라진 대신에 사용되어 다른 치환 히드라존을 얻을 수 있다. 그 다음 화합물(Ⅲ)을 친전자성 물질 E+(예: Cl+;예를 들면 아세토니트릴 중 N-클로로숙신이미드로부터 얻음)와 반응시켜 화학식(Ⅳ)의 화합물을 얻을 수 있다. 또한 히드라존 잔기는 예를 들면 화학 반응식 Ⅱ에서 도시한 바와 같이 케톤(예를 들면, 산 촉매 가수분해에 의해 얻음), 옥심(예를 들면, 혼합 용매 중 히드록실암모늄 클로라이드와의 반응에 의해 얻음) 또는 알콜(예를 들면 수성 아세트산 중 구리(Ⅱ) 아세테이트와의 반응에 이어 메탄올 중 수소화붕소나트륨과의 반응에 의해 얻어진 케톤을 통해 얻음) 중에서 얻어질 수 있다.
(i) 히도록실암모늄 클로라이드, 디옥산, 메탄올, 물
(ii) 아세트산, 테트라히드로푸란, 물, 나트륨 아세테이트
(iii) (a) 구리(Ⅱ) 아세테이트, 아세트산, 물, (b) 수소화붕소나트륨, 메탄올 화학 반응식 Ⅰ에서, 화합물(V)의 E 성분은 친핵성 물질 N 또는 유기 라디칼 Y에 의해, 예를 들면 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 팔라듐(O) 종에 의해 촉매화시킨 화학식(Ⅴ)의 3-요오드 화합물과 비닐 주석의 스틸 커플링(Stille coupling)에 의해 대체시켜 화학식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 화합물을 얻을 수 있다.
치환체 R1-R6및 R12의 상이한 조합체를 포함하는 화학식(Ⅰ)의 출발 물질은 일반적으로 당 업계에 공지되어 있으며 전술한 공보에 기재되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있따. 특히, 5-케톤은 이산화망간 산화반응을 사용하여 대응 아버멕틴 및 밀베마이신으로부터 제조할 수 있다[J. Argic. Food Chem. (1981) 29, 884-886]. 전술된 본 발명의 방법은 치환체 R1-R6이 사용된 시약과 혼화성인 화학식(Ⅰ)의 출발 화합물 모두에 적용가능한 것으로 보인다. 그런데 어떤 경우에는 화학식(Ⅰ)의 출발 물질을 3-치환 화합물로 전환시킨 후 R1-R6치환체 일부를 다른 치환체로 대체시킬 필요가 있거나 또는 그렇게 하는 것이 바람직하다. 예를 들면, R1이 41-(α-L-올레안드로실)-α-L-올레안드로실옥시(이를 테면, 디사카라이드)인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻은 경우, 이 화합물은 황산 등의 산을 사용하는 가수분해에 의해 모노사카라이드(여기서, R1은 α-L-올레안드로실옥시) 또는 아글리콘(여기서, R6은 -OH임)으로 환원시킬 수 있다. R1및 R2가 존재하지 않는 경우, 22-23 위치의 이중 결합이 수소화되어 R1및 R2가 모두 H인 22, 23-디히드로 유도체를 생성할 수 있다. 전술한 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 치환체 R1-R6의 기타 전환 반응은 아버멕틴 및 밀베마이신 분야에 공지된 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성이 우수한 구충제이다. 그러므로, 본 화합물은 특히, 벼룩을 포함하여 외부 기생체 및 내부 기생체에 의해 유발된 각종 질환을 치료하는데 효과적이다. 본 화합물은 또한 참진드기(tick), 진드기(mite), 이(louse), 검정파리(blowfly), 물어뜯는 해충, 및 소 및 말에 영향을 미칠 수 있는 유주 쌍시류 유충 등의 인간, 동물 및 조류의 기타 외부기생체(특히 절지동물 외부기생체를 포함)를 처리하는데 효과적이다. 본 화합물은 또한 선충으로 알려진 기생충 연충에 의해 가장 빈번하게 유발되고 돼지, 양, 말 및 소에 심각한 경제적 손실과 가축 및 가금에 영향을 미칠 수 있는 기생충증을 치료하는데 사용할 수 있다. 본 화합물을 또한 예를 들면 개의 사상충(Dirofilaria)을 포함하여 각종 동물종에 영향을 미치는 기타 선층 안실로스토마(Ancylostoma), 아메리카구충속(necator), 회충(Ascaris), 간충속(Strongyloides), 트리키넬라속(Trichinella), 톡소카라속(Toxocara), 카필라리아(Capilaria) 편충속(Trichuris), 요충속(Enterobius)등의 위장관 기생충 및 필라라아(filiaria) 연충 등의 혈액 또는 다른 조직 및 기관내에서 발견되는 기생충, 및 간충속, 트리키넬라속 및 톡소카라속의 장외 경로에서 발견되는 기생충을 포함하여 동물 및 인간에게 영향을 미칠 수 있는 각종 기생충에 대해 효과적이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 의도하는 특정 용도, 처리될 특정 숙주 동물종 및 관련된 기생충 또는 해충에 적절한 제제로서 투여될 수 있다. 살충제로서 사용하는 경우와 특정의 농학상 해충 처리용으로 사용하기 위해, 본 화합물을 표준 농학적 실시에 따라 스프레이, 산제, 붓기식 (pour-on) 제제, 에멀젼 등으로서 적용된다.
인간에 적용하기 위해, 화합물을 통상의 의약 실시에 따라 제약상 적합한 제제로서 투여한다.
본 발명의 화합물은 또한 트리볼륨종(Tribolium sp.), 테네브리오종(Tenebrio sp.) 등의 저장 곡류 해충, 거미 진드기과(Tetranychus sp.), 진딧물과(수염진딧물종; Acyrthiosiphon sp.) 등의 농식물 해충, 메뚜기 등의 유주 메뚜기목, 및 식물 조직에 생존하는 미성숙 해충에 유용하다. 본 발명의 화합물은 농업에서 중요한 혹선충(Meloidogyne sp.) 등의 토양 선충 및 식물 기생충을 박멸시키기 위한 살선충제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 남방 행렬구더기(army worm) 및 멕시코 콩 딱정벌레 유충 등의 기타 식물 해충에 대해 작용한다.
살충제로서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 표준 수의학적 실시에 따라 스프레이, 산제, 에멀젼, 붓기식 제제 등으로 사용된다.
구충제로서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물을 피하 또는 근육내 주사 투여할 수 있으며, 별법으로 본 발명의 화합물은 캡슐, 거환제, 정제, 씹어먹는 정제 또는 물약(liquid drench)의 형태로 경구 투여할 수 있거나 또는 국소 제제로서 또는 이식제로서 투여될 수 있다. 국소 투여용을 위해, 딥제, 스프레이제, 분제, 산제, 붓기식 제제, 점적식 제제, 분사식 유체, 샴푸, 칼라(collar), 표지 또는 장치를 사용할 수 있다. 그러한 제제는 표준 수의학적 실시에 따라 통상의 방식으로 제조한다.
그러므로, 캡슐, 거환제 또는 정제는 활성 성분을 붕해제 및(또는) 전분, 락토오스, 활석 또느 스테아르산 마그네슘 등이 결합제를 추가로 함유하는 적절한 미분희석제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있다. 물약 제제는 활성 성분을 분산제 또는 습윤제와 함께 수용액 중에 분산시켜 제제화 할 수 있으며, 주사용 제제는 멸균 액제 또는 에멀젼의 형태로 제제화할 수 있다. 붓기식 또는 점적식 제제는 활성 성분을 허용가능한 액상 담체 비히클, 예를 들면 부틸 디골, 액상 파라핀 또는 이소프로판올 등의 휘발성 성분이 첨가되거나 또는 첨가되지 않은 비휘발성 에스테르 중에 용해시킴으로써 제제화할 수 있다. 별법으로, 붓기식, 점적식 또는 스프레이형 제제를 합임(encapsulation) 제제화하여 동물 표피에 활성 제제 성분을 잔존시킬 수 있다. 상기 제제는 처리될 동물종, 중증도 및 감염 유형 및 숙주의 체중에 따라서 활성 화합물의 중량면에서 다양할 것이다. 본 발명의 화합물은 공지의 방법에 의해 예방 차원에서 연속적으로 특수하게 투여할 수 있다. 일반적으로 경구, 비경구 및 붓기식 투여를 위해, 동물 체중 당 약 0.001 내지 10mg/kg을 1 내지 5일 동안 1회 투여 또는 분할 투여하는 투여 방법이 만족스러울 것이나, 물론 보다 다량 또는 보다 소량의 투여량이 지시되는 경우가 있을 수 있으며 이 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.
별법으로서, 본 발명의 화합물은 동물 사료와 함께 투여될 수 있으며 이러한 목적을 위해 농축 사료 첨가물 또는 프리믹스를 정상 동물 사료와 혼합하기 위해 제제화할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되며, 실시예에서 아버멕틴 B2는 5- 및 23-위치에서 OH 치환체를 갖고 22-23 위치에서 단일 결합을 갖는 아버멕틴을 의미하고, 아버멕틴 B1은 5-위치에서 OH 치환체를 갖고 22-23 위치에서 이중 결합을 갖는 아버멕틴을 의미하고, 아버멕틴 A1은 5-위치에서 메톡시기를 갖는다는 점을 제외하고는 아버멕틴 B1과 동일하다.
5-케톤 출발 화합물은 국제 특허 공개 제WO94/15944호에 기재된 바와 같이 제조하였다.
[제조예 A]
22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존
5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이(1g)을 디클로로메탄(100ml) 중에 용해시키고, N,N-디메틸히드라진(2g) 및 아세트산(10ml)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 물, 수성 중탄산나트륨 및 염수를 잘 세척한 다음 황산마그네슘 상에 건조시켰다. 증발시켜 갈색 검상 물질을 얻고 이를 실리카겔 (100g)상에서 크로마토그라피시키고 에테르:헥산 (1:1)으로 용출시켰다. 적절한 분획을 모으고 증발시켜 표제 생성물(660g)을 얻었다.
3-클로로-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존
제조예 A에서 얻은 히드라존(200mg)을 0℃에서 유지시킨 아세토니트릴(40ml)에 용해시켰다. N-클로로숙신이미드(200mg)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 18시간동안 유지시켰다. T1c (박층 크로마토그라피)에 의해 확인한 결과 반응이 거의 종결되면 혼합물을 메타중아황산염(0.5g)을 함유하는 물(150ml)에 부었다. 에테르(100ml ×2)로 추출하고 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 상 물질을 얻고 이를 실리카겔(80g) 상에서 크로마토그라피시키고 디클로로메탄:에테르 (1:2)로 용출시켰다. 적절한 분획을 수거하였다. 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 생성물을 특성화시켰다.
[실시예 2]
3-클로로-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
실시예 1에서 얻은 3-클로로-히드라존을 아세트산, 테트라히드로푸란, 물 및 나트륨 아세테이트(5:2:2:1) (100ml)의 혼합물에 용해시키고 실온에서 1주 동안 정치시켰다. 그 다음 반응물을 물(200ml)로 희석하고 에테르(2×75ml)로 추출하였다. 에테르성 추출물을 물(2×100ml), 중탄산나트륨, 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 그 다음, 에테르를 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 검상물질을 얻었다. 이를 실리카겔 상에서 크로마토그라피시키고 에테르:헥산 (1:1)로 용출시켰다. 목적하는 케톤을 먼저 용출시켰다. 이를 nmr 분광분석기, 질량 분광분석기 및 적외선 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 3]
3-클로로-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
실시예 2에서 얻은 케톤(20mg)을 메탄올(2ml) 중에 용해시키고 수소화붕소나트륨 (10mg)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 정치시킨 후, 혼합물을 반포화 염수(30ml)에 붓고 에테르(2×20ml)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 잔사를 20 ml/분에서 메탄올:물 (90:10)으로 용출시키면서 1 다이나맥스 (Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 4]
3-클로로-22,23-디히드로-25-시클헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-옥심
실시예 2에서 얻은 케톤(50mg)을 메탄올 (4ml) 및 디옥산(1ml)의 혼합물에 용해시키고 히드록실암모늄 클로라이드(50mg)을 첨가하였다. 추가분의 히드록실아민 염 50mg을 첨가할 때, 실온에서 일야 교반시켰다. 4시간 후, 히드록실아민 염 100mg을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응물을 포화 염수(50ml)에 붓고 에테르(2×100 ml)로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 검상 물질을 얻었다. 잔사를 20ml/분에서 메탄올:물 (90:10)로 용출시키면서 1 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 5]
3-[2,4-디니트로페닐티오]-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존
제조예 A에서 얻은 히드라존(200mg)을 ℃로 냉각시킨 아세토니트릴(20ml)에 용해시키고 탄산칼슘(200mg)을 첨가하였다. 그 다음, 2,4-디니트로벤젠술페닐 클로라이드 (200mg)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 일야 유지시켰다. 그 다음, 물(100ml)에 붓고 에테르(2×75ml)로 추출하였다. 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 오렌지색 발포상 물질을 얻었다. 실리카겔 (90g)상에서 크로마토그라피시키고 디클로로메탄:에테르 (2:1)로 용출시켰다. 담상 오렌지 색조의 황색 밴드를 용출시켜 수거하였다. 그 구조를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 확인하였다.
[실시예 6]
3-[2,4-디니트로페닐티오]-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-옥심
실시예 5에서 얻은 화합물 (1.2g)을 디옥산과 메탄올의 혼합물 (1:1, 240ml)에 용해시키고 물 (60ml) 중 히드록실암모늄 클로라이드 (10mg)용액을 첨가하였다. 모든 출발 시약은 남지 않게 되었을 때, 이 용액을 실온에서 2일 동안 교반시켰다.
그 다음, 이들 물과 에테르 사이에 분배시키고 유기상을 물과 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 황색 검상 물질을 얻었다. 이들 실리카겔상에서 에테르:헥산 (2:1)으로 용출시키면서 크로마토그라피시켰다. 적절한 분획을 수거하고 증발시켜 표제 화합물(800mg)을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 7]
3-[2,4-디니트로페닐티오]-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
실시예 5에서 얻은 생성물(100mg)을 아세트산(10ml)에 용해시키고 물(5ml)중 구리(Ⅱ) 아세테이트(400mg)용액에 부었다. 반응물을 실온에서 1주일 동안 교반시켰다. 그 다음, 이를 에틸 아세테이트(50ml) 및 물(50ml)사이에 분배시키고 유기상을 물과 중탄나트륨 포화 용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 발포상 물질을 얻었다. 이 물질은 5-케톤을 포함하고 있다. 이를 메탄올(50ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(20mg)을 첨가하였다. 5분 후, 반응을 수성 시트르산으로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 오렌지색 유리상 물질을 얻었다. 이를 실리카겔(30g)상에서 크로마토그라피시키고 에테르:디클로로메탄(3:1)로 용출시켰다. 오렌지색 밴드를 먼저 용출시켜 버린 다음 목적 화합물(20mg)을 용출시키고 이를 nmr 및 질량 분광 분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 8]
3-메르캅토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드-5-N,N 디메틸히드라존
실시예 5에서 얻은 황화물(300mg)을 디클로로메탄(40ml)을 부었다. 에탄티올(5ml)에 이어서 트리에틸아민(3ml)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가분의 트리에틸아민(1ml) 및 에탄티올(5ml)을 첨가하고 혼합물을 8시간 더 교반시켰다. 휘발성 물질을 제거하고 생성된 암색 오일을 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켰다. 어두운 오렌지 색조의 밴드를 먼저 용출시키고 이어서 표제 화합물을 용출시키고 증발시켜 오렌지색 결정(200mg)을 얻었다. 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 9]
3-메틸티오-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 8에서 얻은 티올(90mg)을 에틸(2ml)에 용해시키고 메틸 요오다이드(1ml) 및 휴니그(Hunig) 염(0.5ml)을 첨가하였다. 6시간 후, 모든 출발 시약이 소모되었다. 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 실리카겔(50g)상에서 크로마토그라피시키고 디클로로메탄:에테르 (3:1)로 용출시켰다. 극성이 낮은 물질을 함유하는 분획을 수거하여, nmr 및 질량 분광분석기에 의해 확인한 바, 표제 화합물을 함유하는 것으로 입증되었다.
[실시예 10]
3-메틸티오-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-옥심
실시예 9에서 얻은 메틸티오 화합물(40mg)을 메탄올 디옥산의 혼합물(1:1, 10ml) 중에 용해시켰다. 물(2ml) 중 히드록실암모늄 클로라이드 (0.5g)을 첨가하였다. 6시간 후, 반응은 완결되지 않았으며, 히드록실아민염 추가분(2g)을 물(2ml)에 첨가하였다. 12시간 후, 혼합물을 물(50ml)에 붓고 에테르(2×50ml)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 검상 물질을 얻고 이를 20ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(90:10)을 사용하여 1 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 정제하였다. 그 구조를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 11]
3-메틸티오-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
실시예 9에서 얻은 메틸티오 화합물(50mg)을 아세트산(6ml) 및 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(3ml)에 용해시켰다. 이들 35℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응물을 물(50ml)로 희석하고 에테르(2×50ml)로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 검상 물질을 얻었다. 이는 5-케톤이었다. 이를 메탄올(3ml)에 첨가하고 수소화붕소나트륨(20mg)을 첨가하였다. 30분 후, 반응을 10% 수성 시트르산으로 퀀칭시키고 에테르(2×50ml)로 추출하고 에테르를 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 검상 물질을 얻었다. 이를 20ml/분에서 메탄올:물(9:1)로 용출시키면서 1 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물을 22 내지 24분 후에 용출시키고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 12]
3-디메틸아미노메틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존
제조예 A에서 얻은 히드라존(70mg)을 아세토니트릴(10ml)에 용해시켰다. 탄산칼슘(70mg) 및 이어서 에쉔모저 염(Me2N-CH2 +Cl-) (100mg)을 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 24시간 동안 저장시켰다. 그 다음, 이를 포화 중탄산나트륨 용액(50ml)에 붓고 에테르(2×75ml)로 추출하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시켜 검상 물질을 얻었다. 그 다음, 실리카겔(50g)에서 크로마토그라피시키고 에테르:디클로로메탄 (1:1)으로 용출시켰다. 잔여 출발 물질을 먼저 용출시키고 이어서 표제 화합물을 용출시키고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 13]
3-디메틸아미노메틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-옥심
실시예 12에서 얻은 생성물(200mg)을 메탄올 및 디옥산 혼합물(1:1, 40ml)에 용해시키고 물(10ml) 중 히드록실암모늄 클로라이드(2mg)용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 정치시킨 다음 금속 동결 상태에서 일야 정치시켰다. 그 다음, 부분 증발시켜 메탄올을 제거하고 과량의 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고 생성물을 에테르(2×100ml)로 추출하고 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시켜 생성물을 얻고 이를 실리카겔 상에서 크로마토그라피시키고 디클로로메탄:에테르(4:1)로 용출시켰다. 적절한 분획을 수거하여 표제 화합물(96g)을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 14]
3-페닐셀레노-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디데틸히드라존
제조예 A에서 얻은 히드라존(100mg)을 아세토니트릴(40ml)에 용해시키고 N-페닐셀레노프탈이미드(100mg)을 첨가하였다. 모든 물질을 용해될 때 까지 이 용액을 진탕시킨 다음 0℃에서 48시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 물(100ml)에 붓고 에테르(2×150ml)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 검상 물질을 얻었다. 이를 실리카겔(80g)상에서 크로마토그라피시키고 디클로로메탄:에테르(3:1)로 용출시켰다. 일부의 프탈이미드를 먼저 용출시킨 다음, 표제 화합물을 용출시켜 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 15]
3-페닐셀레노-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-옥심
실시예 14에서 얻은 생성물(480mg)을 메탄올/디옥산 1:1 혼합물(150ml)에 용해시켰다. 물(30ml)중 히드록실암모늄 클로라이드(총5g)를 첨가하고 반응물을 실온에서 24시간 동안 정치시켰다. 그 다음, 물(500ml)에 붓고 에테르(2×250ml)로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 검상 물질을 얻었다. 이를 실리카겔(100g)상에서 크로마토그라피시키고 디클로로메탄:에테르(4:1)로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 합하였다. 표제 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 16]
3-페닐셀레노-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
실시예 14에서 얻은 생성물(40mg)을 아세트산(20ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 용액(7ml)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 정치시킨 다음 실시예 7에서 기재한 바와 같이 후처리시켰다. 조야 생성물(5-케톤)을 메탄올(5ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(200mg)을 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 실시예 7에 기지한 바와 같이 후처리하고 생성물을 20ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(95:5)을 사용하여 1 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 정제하였다. 생성물을 17분 대에 용출시키고 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 17]
3-니트로-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존
제조예 A에서 얻은 히드라존(150mg)을 아세토니트릴(30ml)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 테트라니트로메탄(0.25ml)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 12시간 동안 유지시켰다. 아세토니트릴을 증발시키고 잔사를 디클로로메탄:에테르(3:1)로 용출시키면서 실리카겔(90g)상에서 크로마토그라피시켰다. 신속 전개 황색 밴드를 버린 다음, 20개의 분획 20ml를 수거하였다. 분획 5-6이 표제 화합물을 함유하였으며, 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 18]
3-요오드-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존
제조예 A에서 얻은 히드라존(50mg)을 아세토니트릴(20ml)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. N-요오도숙신이미드를 매 10mg씩 3일 동안 3회 첨가하였다. 반응물을 물(50ml)에 붓고 에테르(2×75ml)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 황색 검상 물질을 얻고 이를 디클로로메탄:에테르(3:1)로 용출시키면서 실리카겔(50g)상에서 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하였다. 표제 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 19]
3-요오도-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
실시예 18에서 얻은 요오도 화합물(50mg)을 아세트산(5ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 용액(2ml)를 첨가하였다. 이를 실온에서 72시간 동안 교반시킨 다음, 실시예 7에 기재한 바와 같이 후처리하여 조야 5-케톤을 얻었다. 이물질을 실시예 7에 기재한 방법을 사용하여 표제 화합물로 환원시키고 이를 9ml/분에서 메탄올:물(9:1)으로 용출시키면서 1 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼상에서 정제하였다. 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 20]
3-클로로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
제조예 A의 방법에 따라 대응 케톤으로부터 제조한 25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N, N-디메틸히드라존(4g)을 0℃로 냉각시킨 아세토니트릴(800ml)에 용해시키고 N-클로로숙신이미드(4g) 및 4A 분자체(20g)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 24시간 동안 정치시켰다. 그 다음, 체를 여과해 내고 반응물을 실시예 1에서와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 디클로로메탄:에테르(4:1)로 용출시키면서 실리카겔(200g)상에서 크로마토그라피시켰다. 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 21]
3-클로로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1
실시예 20에서 얻은 히드라존(1.1g)을 아세트산(70ml)에 용해시키고 포화 구리(Ⅱ) 아세테이트(35ml)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 정치시킨 다음 이를 실시예 7에 기재한 바와 같이 후처리하여 조야 5-케톤을 얻었다. 이를 실시예 7의 방법에 의해 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시키고 표제 화합물을 45ml/분에서 메탄올:물 (9:1)로 용출시키면서 2 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 2단계 정제시켰다. 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 22]
3-클로로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-옥심
실시예 20에서 얻은 히드라존 (0.3g)을 메탄올 및 디옥산(90ml)의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 물(20ml) 중 히드록실암모늄 클로라이드(3g)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치시켰다. 반응물을 실시예 4에서와 같이 후처리하고 조야 생성물을 9ml/분에서 메탄올:물(95:5)로 용출시키면서 1 다이나맥스(Dynamax: TM)ODS 칼럼 상에서 정제시켰다. 표제 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 23]
3-클로로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
실시예 21에서 얻은 3-클로로아버멕틴(50mg)을 이소프로판올 중 황산 1% 용액 1.5ml에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 일야 교반시켰다. 그 다음, 이를 에테르 및 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시키고 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조야 생성물을 9ml/분에서 메탄올:물(9:1)로 용출시키면서 1 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 정제시켰다. 표제 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 24]
3-클로로-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1
실시예 21에서 얻은 3-클로로-아버멕틴(0.1g)을 톨루엔(50ml) 중에 용해시켰다. 용액에 질소를 산포시키고 초음파 배기시켰다. 윌킨슨(Wilkinson) 촉매(20mg)을 첨가하고 혼합물을 50psi의 압력에서 일야 수소화시켰다. 추가분의 촉매(20mg)을 첨가하고 24시간 동안 수소화시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 갈색 고상물을 얻었다. 이를 메탄올 중에 용해시키고 여과하고 9ml/분에서 메탄올:물(9:1)로 용출시키면서 1 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 정제시켰다. 표제 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 25]
3-클로로-25-시클로헥실 아버멕틴 B2
실시예 1의 방법에 따라서 25-시클로헥실 아버멕틴 B2 5-N, N-디메틸히드라존 (제조예 A의 방법에 따라서 5-케토-25-시클로헥실 아버멕틴 B2로부터 합성)을 3-클로로-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 N,N-디메틸히드라존으로 전환시켜 제조하였다. 이를 실시예 7에 상술한 바와 같이 5-케톤으로 가수분해시키고 표제 화합물을 환원시켰다. 표제 화합물을 nmr 및 질량 분광분서기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 26]
3-클로로-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 모노사카라이드
실시예 23에 기재된 가수분해 방법을 사용하여 실시예 25의 화합물로부터 제조하였다. 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 27]
3-클로로-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 5-옥심
실시예 1의 방법에 따라서 25-시클로헥실 아버멕틴 B2 5-N, N-디메틸히드라존(제조예 A의 방법에 따라서 5-케토-25-시클로헥실 아버멕틴 B2로부터 합성0을 3-클로로-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 N,N-디메틸히드라존으로 전환시켜 제조하였다. 이를 표제 화합물로 옥심화시키는 방법은 실시예 4에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 28]
3-클로로-23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2
실시예 1에 상술한 바와 같이 23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 5-N,N-디메틸히드라존(제조예 A의 방법에 따라서 5-케토-23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 로부터 합성)을 3-클로로-23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 N,N-디메틸히드라존으로 전환시켜 제조하였다. 이를 실시예 7에 기재한 바와 같이 5-케톤으로 가수분해시키고 표제 화합물을 환원시켰다. 표제 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 29]
3-클로로-23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 모노사카라이드
실시예 23에 기재된 가수분해 방법을 사용하여 실시예 28의 화합물로부터 제조하였다. 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 30]
3-클로로-23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 5-옥심
실시예 1의 방법에 따라서 23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 5-N,N-디메틸히드라존(실시예 1의 방법에 따라서 5-케토-23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2로부터의 합성)을 3-클로로-23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 N,N-디메틸히드라존으로 전한시켜 제조하였다. 이를 표제 화합물로 옥심화시키는 방법은 실시예 4에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표제 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 31]
3-브로모-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존
제조예 A에서 얻은 히드라존(200mg)을 아세토니트릴(50ml)에 용해시키고 4A 분자체(1g)을 사용하여 1시간 동안 교반시켰다. 이를 0℃로 냉각시키고 N-브로모숙신이미드(NBS)(45mg)을 1시간에 걸쳐 소량씩 적가하였다. NBS 추가분 10mg을 첨가하고 혼합물을 30분간 더 교반시켰다. 그 다음, 이를 중아황산 나트륨 희석 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 헥산:에테르(3:2)로 용출시키면서 실리카겔(75g)상에서 크로마토그라피시켰다. 적절한 분획을모아 생성물을 얻었다. 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 32]
3-브로모-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
실시예 31에서 얻은 화합물을 3-브로모케톤으로의 전환 및 실시예 7에 기재한 바와 같은 수소화붕소나트륨 환원반응에 의해 제조하였다. 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 33]
3-브로모-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-옥심
실시예 31의 화합물로부터 실시예 4에 기재된 옥심화 방법을 사용하여 제조하였다. 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 34]
3-비닐-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 18에서 얻은 3-요오드-아버멕틴(150mg)을 디메틸포름아미드(7.5ml)에 용해시키고 트리-n-부틸-비닐주석(0.81g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(∼10mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 질소 분위기하에 4시간동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 실온에서 진공하에 제거하고 생성된 오일을 에테르:헥산(7:3)으로 용출시키면서 실리카겔(50g)상에서 크로마토그라피시켰다. 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 35]
3-비닐-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-옥심
실시예 4에 기재된 옥심화 방법에 의해 실시예 34의 화합물로부터 제조하였다. 이 생성물을 18ml/분에서 메탄올:물(9:1)로 용출시키면서 1 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS칼럼 상에서 정제하였다. 26분 후 생성물을 용출시켰다. 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 36]
3-비닐-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
실시예 34에서 얻은 히드라존(70mg)을 빙초산(7ml)에 용해시키고 포화 수성 구리(Ⅱ) 아세테이트(1.4ml)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 2일 동안 교반시켰다. 반응물을 증발시키고 생성물을 추출 분리시켰다. 그리하여 얻은 케톤을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
[실시예 37]
3-비닐-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 케톤(40mg)을 메탄올(40ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(200mg)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 정치시킨 다음 10% 수성 시트르산(1ml)을 사용하여 퀀칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출물을 증류하여 휘발 성분을 제거(stripping)하고 잔사를 디클로로메탄:에테르(2:1)로 용출시키면서 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피시켰다. 아버멕틴 함유 분획을 모으고 증발시키고 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 38]
3-에티닐-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 18에서 얻은 3-요오드-아버멕틴(150mg)을 디메틸포름아미드(7.5ml)에 용해시키고 에티닐-트리-n-부틸주석(0.75ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(∼10mg)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 질소 분위기하에 3시간동안 가열하였다. 용매를 실온에서 고 진공하에 제거하고 잔사를 에테르:헥산(75:25)으로 용출시키면서 실리카겔(50g)상에서 크로마토그라피시켰다. 생성물 함유 분획을 수거하였다. 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 39]
3-에티닐-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-옥심
실시예 4에서 얻은 옥심화 방법을 사용하여 실시예 38에서 얻은 생성물로부터 제조하였다. 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 40]
3-에티닐-5-케토--22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
실시예 38에서 얻은 3-에티닐 히드라존(50mg)을 -42℃로 냉각시킨 DMF(디메틸포름아미드)(5ml)에 용해시켰다. m-클로로페벤조산(20mg)을 첨가하고 반응물을 -10℃에서 1시간 동아 가온시키는 데, 이때 이 온도를 1.5시간 동안 유지시킨 다음 혼합물을 0℃에서 20분동안 가온시켰다. 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액중에서 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고상물 형태의 케톤 생성물을 얻었다.
[실시예 41]
3-에티닐-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 케톤(70mg)을 메탄올(10ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(20mg)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 정치시킨 다음 실시예 37에서와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 20ml/분에서 메탄올:물(87:13)으로 용출시키면서 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 적절한 분획을 수거하고 증발시켜 얻은 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 42]
3-아지도-5-케토-23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2
실시예 28에서 얻은 3-클로로-케톤(100mg)을 실온에서 아세토니트릴(10ml) 중에서 교반시키고 미분 아지드화리튬(100mg)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 간단하게 초음파처리하고 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응은 아직 종결되지 않았으므로 혼합물을 -70℃에서 72시간 동안 정치시키고 추가의 3시간 동안 실온에 도달하도록 하였으며, 이때 모든 출발 물질이 소모되었다. 혼합물을 물(100ml)에 붓고 에테르(2×100ml)로 추출하였다. 추출물을 물 및 이어서 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 발포상 물질을 얻었다. 이를 nmr, 질량 분광분석기 및 적외선 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 43]
3-아지도-23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2
전술한 실시예에서 얻은 아지도-케톤(50mg)을 메탄올(2ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(8mg)을 첨가하였다. 10분 후, 조야 반응 혼합물을 18ml/분에서 메탄올:물(86:14)로 용출시키면서 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 크로마토그라피시켰다. 40분 및 48분 사이에 용출시킨 물질을 수거하고 이를 nmr, 질량 및 적외선 분광분석기에 의해 확인한 바, 표제의 아지도 화합물인 것으로 판명되었다.
[실시예 44]
5-케토-밀베마이신-UK-86,956
밀베마이신 UK-86,956(미합중국 특허 제5,073,567호에 기재되어 있으며 그에 기재된 방법에 의해 얻어짐)(10g)을 에테르:테트라히드로푸란(400ml)의 3:1 혼합물에 용해시켰다. 그 다음 이산화망간(10g)을 교반하에 첨가하였다. 3시간 후, 추가분의 이산화망간 10g을 첨가하고 혼합물은 실온에서 일야 정치시켰다. 추가분의 이산화캉간 10g을 첨가하고 반응물을 4시간 동안 교반시켰다. 용액을 하이플로(Hyfol:TM)을 통해 여과하고 잔사를 에테르로 잘 세척하고 여액을 증발시켜 황색 고상물로서의 생성물을 얻었다.
[실시예 45]
밀베마이신-UK-86,956-5-N,N-디메틸히드라존
제조예 A의 방법에 의해 전술한 실시예의 케톤으로부터 제조하였다.
[실시예 46]
5-클로로-5-밀베마이신-UK-86,956-N,N-디메틸히드라존
전술한 실시예에서 얻은 밀베마이신 5-N, N-디메틸히드라존(0.5g)을 아세토니트릴(100ml)에 용해시키고 4A 분자체(1g)을 사용하여 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 그 다음, 혼합물을 얼음/염 혼합물중에서 0℃로 냉각시키고 N-클로로숙신이미드(2.8g)을 첨가하였다. Tlc로 확인한 바, 전환 반응이 종결되었으면, 혼합물을 0℃에서 24시간 동안 저장하였다. 그 다음, 반응물을 수성 메타중아황산나트륨에 붓고 에테르로 잘 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성분을 제거하여 황색 고상물을 얻었다. 이를 40ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(9:1)을 사용하여 2 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC 정제시켜 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 47]
3-클로로-5-케토-밀베마이-UK-86,956
전술한 실시예에서 얻은 3-클로로-히드라존(0.88g)을 빙초산(50ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(25ml)을 첨가하고 전환 반응이 종결되었으면 혼합물을 35℃에서 일야 교반시켰다. 그 다음, 물과 에테르 사이에 분배시키고 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성 물질을 제거하여 황색 고상물로서의 표제 화합물을 얻고 이를 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 48]
3-클로로-밀베마이신-UK-86,956
전술한 실시예에서 얻은 케톤(900mg)을 메탄올(30ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(200mg)을 한번에 첨가하였다. 이를 15분 동안 교반시킨 다음, 물과 에테르(50ml)사이에 분배시켰다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성 물질을 제거하여 조야 생성물을 얻었다. 이를 40ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(85:15)을 사용하여 2 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켰다. 적절한 분획을 수거하여 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 49]
3-브로모-5-밀베마이신-UK-86,956-N,N-디메틸히드라존
실시예 45에서 얻은 밀베마이신 5-N,N-디메틸히드라존을 아세토니트릴(125ml) 및 4A 분자체(2g)에 용해시켰다. 그 다음, 혼합물을 얼음/염 혼합물중에서 0℃로 냉각시키고 아세토니트릴(25ml) 중 N-브로모숙신이미드(0.17g)을 30분 동안 첨가하고 HPLC에 의해 전환 반응이 종결되었음이 확인되었을 때, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응물을 수성 중아황산나트륨에 붓고 에테르로 잘 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 이를 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성 물질을 제거하여 황색 고상물을 얻었다. 이를 40m/분에서 용출제로서 메탄올:물(85:15)을 사용하여 2 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 50]
3-브로모-5-케토-밀베마이신-UK-86,956
전술한 실시예에서 얻은 3-브로모-히드라존(0.2g)을 빙초산(12ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(6ml)을 첨가한 다음, 전환 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 35℃에서 일야 가열시켰다. 이를 물과 에테르 사이에 분배시키고 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성 물질을 제거하여 황색 고상물로서의 표제 화합물을 얻엇다.
[실시예 51]
3-브로로-밀베망신-UK-86,956
전술한 실시예에서 얻은 케톤(180mg)을 메탄올(6ml)을 용해시키고 수소화붕소나트륨(40mg)을 한번에 첨가하였다. 이를 15분 동안 교반시킨 다음, 물과 에테르(50ml)사이에 분배시켰다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 휘발성 물질을 제거하여 조야 생성물을 얻었다. 이를 40ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(85:15)을 사용하여 1 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켰다. 적절한 분획을 수거하여 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 52]
3-클로로-22,23-디히드로-아버멕틴 B1a 5-N,N-디메틸히드라존
22,23-디히드로-아버멕틴 B1a 5-N,N-디메틸히드라존(제조예 A에 따라 5-케톤으로부터 제조)(2.8g)을 아세토니트릴(340ml)에 용해시키고 4A 분자체(8g)을 사용하여 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음/염 혼합물중에서 0℃로 냉각시키고 N-클로로숙신이미드(2.8g)을 15분 동안 적가하였다. T1c에 의해 전환 반응이 완결되었음이 확인되면, 혼합물을 0℃에서 24시간 동안 저장시켰다. 그 다음, 반응물을 수성 중아황산나트륨에 붓고 에테르로 잘 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 이를 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성 물질을 제거하여 황색 고상물을 얻었다. 이를 45ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(95:5)을 사용하여 2 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 53]
3-클로로-5-케토-22,23-디히드로-아버멕틴 B1a
전술한 실시예로부터 얻은 3-클로로-히드라존(2.8g)을 빙초산(100ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(50ml)을 첨가하고 전환 반응이 완결되었을 때 혼합물을 35℃에서 일야 건조시켰다. 그 다음, 이를 냉각시키고 여과하고 물과 에테르 사이에 분배시키고 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성 물질을 제거하여 건조시켰다. 잔사를 실리카켈 상에서 크로마토그라피하고 에테르로 용출시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 54]
3-클로로-22,23-디히드로-아버멕틴 B1a
상기 실시예로부터 얻은 케톤(500mg)을 메탄올(35ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(260mg)을 한번에 첨가하였다. 이를 30분 동안 교반시킨 다음, 물과 에테르(50ml) 사이에 분배시켰다. 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성 물질을 제거하여 조야 생성물을 얻었다. 이를 45ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(95:5)을 사용하여 2 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켰다. 적절한 분획을 수거하여 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 55]
3-클로로-22,23-디히드로-아버멕틴 B1a 모노사카라이드
상기 실시예로부터 얻은 생성물(300mg)을 이소프로판올(2ml) 중 1% 농황산 용액에 용해시키고 일야 정치시켰다. 이 혼합물을 물로 희석하고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성 물질을 제거하여 고상물을 얻었다. 이를 9ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(90:10)을 사용하여 1 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켰다. 적절한 분획을 수거하여 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 56]
3-클로로-22,23-디히드로-아버멕틴 B1a 5-옥심
실시예 52로부터 얻은 히드라존(2g)을 메탄올 및 디옥산의 혼합물(1:1, 400ml)에 용해시켰다. 물(100ml) 중 히드록실암모늄 클로라이드(20g) 용액을 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 실시예 22에 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 고상물을 45ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(90:10)을 사용하여 2 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC 의해 2단계로 정제시켰다. 잔류 시간이 10.8분인 분획을 수거하여 표제 옥심을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 57]
3-클로로-22,23-디히드로-아버멕틴 B1a 모니사카라이드 5-옥심
상기 실시예로부터 얻은 생성물(300mg)을 실시예 54의 황산/이소프로판올 방법을 사용하여 모노사카라이드로 가수분해시켰다. 조야 생성물을 이를 9ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(90:10)을 사용하여 1 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 수거하였다. 표제 화합물을 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 58]
3-클로로-22,23-디히드로-아버멕틴 B1a 아클리콘
실시예 54의 조야 디사카라이드(300mg)상에서 가수분해를 행하였다. 이를 메탄올(1ℓ) 중 농황산 1% 용액에 용해시키고 일야 정치시켰다. 실시예 54에 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물은 2 다이나맥스(Dynmax: TM) ODS 컬럼상에서 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 생성물 함유 분획을 수거하였다. 표제 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 59]
3-브로모-아버멕틴 B1a 5-N,N-디메틸히드라존
아버멕틴 B1a 5-N,N-디메틸히드라존(제조예 A에 따라 5-케톤으로부터 제조)(0.5g)을 아세토니트릴(100ml)에 용해시키고 4A 분자체(1g)을 사용하여 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음/염 혼합물중에서 -20℃로 냉각시키고 N-브로모숙신이미드(0.11g)을 1 시간에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. T1c에 의해 전환 반응이 종결되었음을 확인하였다. 그 다음, 반응물을 수성 메타중아황산나트륨에 붓고 에테르로 잘 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성분을 제거하여 황색 고상물을 얻었다. 이를 40ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(85:15)을 사용하여 2 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켜 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 60]
3-브로모-5-케토-아버멕틴 B1a
전술한 실시예에서 얻은 3-브로모-히드라존(0.99g)을 빙초산(50ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(25ml)를 첨가하고 전환 반응이 종결되면 혼합물을 35℃에서 일야 건조시켰다. 그 다음, 이를 물과 에테르 사이에 분배시키고 물로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성 물질을 제거하여 건조시켜 황색 고상물로서의 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 61]
3-브로모-아버멕틴 B1a
전술한 실시예에서 얻은 케톤(800mg)을 메탄올(30ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(200mg)을 소량씩 첨가하였다. 이를 20분 동안 교반한 다음, 물과 에테르(50ml)사이에 분배시켰다. 합한 추출물 물로 세척하고 건조시키고 증류시켜 휘발성 물질을 제거하여 조야 생성물을 얻었다. 이를 40ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(85:15))을 사용하여 2 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC에 의해 2단계 정제시켰다. 적절한 분획을 수거하여 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 62]
3-브로모-아버멕틴 B1a 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 생성물(400mg)을 이소프로판올(400ml) 중 1% 농황산용액에 용해시키고 일야 정치시켰다. 이 혼합물을 물로 희석하고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 이 추출물을 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성 물질을 제거하여 고상물을 얻었다. 이를 40ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(85:15)을 사용하여 2 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켰다. 적절한 분획을 수거하여 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 63]
3-브로모-22,23-디히드로-아버멕틴 Bla 5-N,N-디메틸히드라존
22,23-디히드로-아버멕틴 B1a 5-N,N-디메틸히드라존(제조예 A에 따라 5-케톤으로부터 제조)을 아세토니트릴(900ml)에 용해시키고 실온에서 4A 분자체(24g)를 사용하여 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 그 다음, 혼합물을 얼음/염 혼합물 중에서 0℃로 냉각시키고 아세토니트릴(100ml) 중 N-브로모숙신이미드(1.42g)을 15분 동안 적가하였다. T1c에 의해 전환 반응이 완결되었음이 확인되면, 생성된 적색 용액을 15분간 더 교반시겼다. 그 다음, 반응물을 약 100ml로 농축시키고 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고 수성 메타중아황산나트륨 염(5%, 100ml) 물 및 염수로 세척하였다. 이를 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 휘발성 물질을 제거하여 오렌지색 발포상 물질을 얻었다. 이를 디클로로메탄:에틸 아세테이트(250g)으로 용출시키면서 실리카겔(250g)상에서 크로마토그라피시켜 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 64]
3-브로모-5-케토-22,23-디히드로-아버멕틴 B1a
전술한 실시예에서 얻은 브로모-히드라존(4.5g)을 빙초산(500ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(250ml)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 일야 교반시켰다. 그 다음, 전환 반응이 완결되면, 이를 45℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 다음, 냉각시키고 여과하고 증발시켜 휘발성 물질을 제거하여 건고시켰다. 잔사를 물(150ml)와 에테르(150ml)사이에 분배시켰다. 수성상을 에테르(1×100ml)로 재추출하고 합한 추출물을 물(50ml), 수성 중탄산칼륨(50ml), 물(50ml) 및 염수(20ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 휘발성 물질을 제거하여 건고시켰다. 잔사를 실리카겔(250g)상에서 크로마토그라피시키고 디클로로메탄:에틸 아세테이트(2:1)로 용출시켜 황색 발포상 물질로서의 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 65]
3-브로모-22,23-디히드로-아베멕틴 B1a
전술한 실시예에서 얻은 케톤(500mg)을 메탄올(50ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(50mg)을 한번에 첨가하였다. 이를 15분 동안 교반시키고 증발시켜 휘발성 물질을 제거하여 저용적으로 만들고 물(50ml) 및 에테르(50ml)사이에 분배시켰다. 수성상을 에테르(1×50ml)로 재추출하고 합한 추출물을 물(2×20ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성 물질을 제거하고 디클로로메탄:에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키면서 실리카겔(80g)상에서 크로마토그라피시켜 조야 생성물을 얻었다. 분획(30mg)을 5ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(90:10)을 사용하여 1 울트라스피어(Ultrasphere: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켰다. 적절한 분획을 수거하여 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 66]
3-브로모-22-23,-디히드로-아버멕틴 B1a 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 조야 생성물(300mg)을 이소프로판올(20ml) 중 1% 농황산용액에 용해시키고 일야 정치시켰다. 이 혼합물을 물(25ml)로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨(15ml)으로 염기성화하였다. 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수성상을 에테르로 재추출하고 합한 추출물을 물(2×10ml) 및 염수(10ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증류시켜 휘발성 제거하여 검상 물질을 얻었다. 이를 에테르:헥산(4:1)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켜 조야 생성물을 얻었다. 이를 이를 45ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(85:15)을 사용하여 1 페노메넥스 프라임스피어(Phenomenex Primesphere: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켰다. 적절한 분획을 수거하여 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 67]
3-브로모-22,23-디히드로-아버멕틴 B1a 아글리콘
실시예 65에서 얻은 조야 디사카라이드(100mg)상에서 가수분해를 행하였다. 이를 메탄올(20ml) 중 1% 농황산용액에 용해시키고 일야 정치시켰다. 전술한 실시예에 기재한 바와 같이 후처리하고 실리카겔 상 크로마토그라피하여 표제의 아글리콘을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 68]
22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
이를 제조예 A의 방법에 따라 5-케톤으로부터 제조하였다.
[실시예 69]
3-브로모-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 68에서 얻은 히드라존(1,4g)을 아세토니트릴(240ml)에 용해시키고 4A 분자체(5g)을 사용하여 10분 동안 교반시키고 0℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴(10ml) 중 N-브로모숙신이미드(0.26g)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 추가분의 N-브로모숙신이미드(50mg)을 10분을 걸쳐 아세토니트릴(2ml)에 첨가하였다. 용액을 여과하고 50ml로 증발시키고 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고 수성 중아황산나트륨 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 휘발성 물질을 제거하여 건고시켰다. 고상물을 에테르:헥산(1:1→3:2)로 용출시키면서 실리카겔(100g) 상에서 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하여 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 70]
3-(4-시아노페닐)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 69에서 얻은 3-브로모-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존(150mg)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(10mg)과 함께 80℃에서의 디메틸포름아미드(8ml) 중 트리-n-부틸-(4-시아노페닐)-주석(0.5ml)로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발 건고시키고 조야 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그라피시키고 에테르:헥산(7:3)으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하여 증발시켰다. 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 71]
3-(4-시아노페닐)-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드 유도체
전술한 실시예에서 얻은 히드라존(70mg)을 빙초산(8ml)에 용해시키고 포화 수성 구리(Ⅱ) 아세테이트 용액(2ml)에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실시예 54에 기재한 바와 같이 후처리하고 생성물(표제 화합물의 혼합물)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
[실시예 72]
3-(4-시아노페닐)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드 유도체
실시예 71에서 얻은 케톤 혼합물을 메탄올(10ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(10mg)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 정치시킨 다음, 수성 시트로산으로 퀀칭시켰다. 실시예 48에 기재한 방법으로 후처리하여 조야 생성물을 얻고 이를 메탄올:물(85:15)로 용출시키면서 역상 HPLC로 정제시켰다. 표제의 모노사카라이드를 먼저 용출시킨 다음, 이어서 디사카라이드를 용출시켰다. 이들을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 73]
3-(2-피리딜)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 69에서 얻은 3-브로모-히드라존(300mg)을 디메틸포름아미드(15ml)에 용해시키고 2-트리-n-부틸주석피리딘(1.5ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(60mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 질소 분위기하에 2.5시간 동안 교반한 다음, 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 이를 용출제로서 에테르를 사용하여 실리카겔(100g) 상에서 크로마토그라피하였다. Rf0.2인 물질을 수거하고 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 표제 화합물인 것으로 확인하였다.
[실시예 74]
3-(2-피리딜)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-옥심
실시예 73에서 얻은 히드라존(73mg)을 메탄올 및 디옥산의 혼합물(1:1, 16ml)에 용해시켰다. 물(4ml) 중 히드록실암모늄 클로라이드(750mg) 용액을 첨가하였다. 3시간 후, 초기의 황색 색상이 사라지며 혼합물을 실시예 22에 기재한 바와 같이 후처리하였다. 에테르를 용출제로 하여 실리카겔(70g) 상에서 크로마토그라피하여 표제의 옥심을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 특성화하였다.
[실시예 75]
2-(2-피리딜)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-옥심
전술한 실시예에서 얻은 생성물(30mg)을 실시예 55의 황산/이소프로판올 방법을 사용하여 모노사카라이드로 가수분해시켰다. 조야 생성물을 20ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(86:14)을 사용하여 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 21 내지 25분 대에 용출시키고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 76]
3-메틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 69에서 얻은 브로모-히드라존(250mg)을 디메틸포름아미드(12.5ml)에 용해시키고 테트라메틸주석(1ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 85℃에서 10시간 동안 교반시키고 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수를 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 검상 물질을 얻었다. nmr 및 질량 분광분석기에 의해 표제 화합물인 것으로 확인하였다.
[실시예 77]
3-메틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-옥심
전술한 실시예에서 얻은 3-메틸 히드라존(80mg)을 실시예 22의 방법에 의해 5-옥심 유도체로 전환시켰다. 이를 에테르:헥산(2:1)로 용출시키면서 실리카겔(70g) 상 크로마토그라피시키고 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 78]
3-메틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-옥심
전술한 실시예에서 얻은 생성물(60mg)을 실시예 55의 황산/이소프로판올 방법을 사용하여 모노사카라이드로 가수분해시켰다. 조야 생성물을 20ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(94:4)을 사용하여 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켰다. 생성물을 11 내지 14분 대에 용출시키고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 79]
3-메틸-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1
실시예 76에서 얻은 3-메틸 히드라존(156mg)을 빙초산(25ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(10ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 45℃로 4시간 동안 가열하고 30℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하고 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 조야 케톤을 얻었다.
[실시예 80]
3-메틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 조야 케톤을 메탄올(15ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(100mg)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 48에 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 에테르로 용출시키면서 실리카겔(50g) 상에서 크로마토그라피에 의해 정제하였다. Rf0.15 내지 0.25인 물질을 함유하는 분획을 수거하고 이를 20ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(90:10)을 사용하여 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켰다. 생성물을 22 내지 25분대에 용출시키고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 81]
3-브로모-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 5-N,N-디메틸히드라존
25-시클로헥실 아버멕틴 B2 5-N,N-디메틸히드라존을 제조예 A의 방법을 사용하여 대응 케톤으로부터 제조하였다. 히드라존(2g)을 아세토니트릴(250ml)에 용해시키고 4A 분자체(3g)을 사용하여 10분 동안 교반시켰다. 그 다음, 0℃로 냉각시키고 아세토니트릴(50ml) 중 N-브로모숙신이미드(372mg)를 30분대에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간더 교반시켰다. 그 다음, 실시예 69에 기재한 바와 같이 후처리하고 생성된 조야 검상 물질을 에테르:헥산(3:1)로 용출시키면서 실리카겔(100g) 상에서 크로마토그라피에 의해 정제하였다. Rf0.35인 물질을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 연황색 고상물로서의 표제의 브로모 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 82]
3-브로모-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 5-옥심
전술한 실시예에 3-브로모 히드라존(300mg)을 실시예 22의 방법에 의해 5-옥심 유도체로 전환시켰다. 이를 에테르로 용출시키면서 실리카겔(100g) 상에서 크로마토그라피에 의해 정제하고 T1c상 Rf가 0.25인 물질을 수거하였다. 옥심을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 83]
3-브로모-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 5 모노사카라이드 5-옥심 및 대응 아글리콘
전술한 실시예의 생성물(160mg)을 실시예 55의 황산/이소프로판올 방법을 사용하여 모노사카라이드로 가수분해시켰다. 조야 생성물을 40ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(85:15)을 사용하여 2 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 표제의 아글리콘을 18.5분대에 용출시키고 모노사카라이드를 26 내지 29분대에 용출시켰다. 양자 모두 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 84]
3-브로모-25-시클로헥실 아버멕틴 B2
실시예 81의 3-브로모 히드라존(300mg)을 빙초산(50ml)에 용해시키고 포화 수성 구리(Ⅱ) 아세테이트(20ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하고 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 조야 케톤을 얻었다.
[실시예 85]
3-브로모-25-시클로헥실 아버멕틴 B2
전술한 실시예의 조야 케톤을 메탄올(25ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(100mg)을 첨가하였다. T1c에 의하면 반응은 10분 후에 종결되었다. 아세톤(2ml)를 첨가한 후, 반응물을 실시예 48에서와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 19ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(85:15)을 사용하여 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 22 내지 30분대에 용출시키고 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 86]
3-브로모-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 모노사카라이드
전술한 실시예의 생성물(150mg)을 실시예 55의 황산/이소프로판올 방법을 사용하여 모노사카라이드로 가수분해시켰다. 조야 생성물을 38ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(85:15)을 사용하여 2 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 표제의 화합물을 25 내지 28분대에 용출시키고 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 87]
3-에틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 69에서 얻은 3-브로모-히드라존(300mg)을 디메틸포름아미드(14ml)에 용해시키고 테트라에틸주석(1.25ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(25mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 100℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르(50ml)로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 검상 물질을 얻었다. 이를 에테르:헥산(2:1)로 용출시키면서 실리카겔(50g) 상에서 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 연황색 고상물로서의 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 88]
3-에틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-옥심
전술한 실시예의 3-에틸 히드라존(50mg)을 실시예 22의 방법에 의해 5-옥심 유도체로 전환시켰다. 조야 생성물을 20ml/분에서 메탄올:물(95:5)로 용출시키면서 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 18 내지 22분대에 용출시키고 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 89]
3-에틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-옥심
전술한 실시예의 생성물(50mg)을 실시예 55의 황산/이소프로판올 방법을 사용하여 모노사카라이드로 가수분해시켰다. 조야 생성물을 10분 동안은 메탄올:물(90:10)로 용출시키고 이어서 18ml/분에서 메탄올:물(95:5)로 용출시키면서 1 마이크로스로브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 28 내지 32분대에 용출시키고 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 90]
3-에틸-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1a 및 그의 모노사카라이드
실시예 87의 3-에틸 히드라존(130mg)을 빙초산(20ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(10ml)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 40℃로 24시간 동안 가열한 다음, 실온에서 72시간 동안 가열시켰다. 그 다음, 혼합물을 40℃로 24시간 더 재가열하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르와 물 사이에 분배시키고 에테르 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 혼합물로서의 조야 케톤을 얻었다.
[실시예 91]
3-에틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예의 조야 케톤을 메탄올(15ml)에 용해시키고 과량의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 반응물을 실시예 48에서 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 20ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(90:10)을 사용하여 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 모노사카라이드를 27 내지 29분대에 용출시키고 디사카라이드를 43 내지 48분대에 용출시켰다. 양물질을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 92]
3-브로모-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-데메틸히드라존을 제조예 A의 방법에 의해 대응 케톤으로부터 제조하였다. 히드라존(29.9g)을 아세토니트릴(1ℓ)에 용해시키고 4A 분자체(10g)를 사용하여 30분 동안 교반시켰다. 그 다음, 0℃로 냉각시키고 아세토니트릴(100ml) 중 N-브로모숙신아미드(5.95g)을 60분 동안 첨가하였다. 용액중에서 적색이 영구적으로 나타날 때, 첨가를 중단시켰다. 그 다음, 이를 실시예 69에 기재한 바와 같이 후처리하고 생성된 조야 발포상 물질을 에테르:헥산(1:1)로 용출시키면서 실리카겔(500g) 상에서 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 연황색 고상물로서 표제의 브로모 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 93]
3-브로므-5-케토-25-시클로헥실 아버멕틴 B1
실시예 92의 3-브로모 히드라존(500mg)을 빙초산(50ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(25ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 45℃로 6시간 동안 가열하였다. 그 다음에, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르와 물 사이에 분배시키고 에테르 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 조야 케톤을 얻었다.
[실시예 94]
3-브로모-25-시클로헥실 아버멕틴 B1
전술한 실시예의 조야 케톤을 메탄올(15ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(50mg)을 첨가하였다. HPLC에 의하면 반응은 10분 후에 종결되었다. 수성 시트르산을 첨가한 후, 반응물을 실시예 48에 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 20ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(90:10)을 용출시키면서 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 18 내지 24분대에 용출시키고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 95]
3-브로모-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
전술한 실시예의 생성물을 실시예 55의 황산/이소프로판올 방법을 사용하여 모노사카라이드로 가수분해시켰다. 조야 생성물을 40ml/분에서 메탄올:물(88:12)로 용출시키면서 2 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 24 내지 27분대에 용출시키고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 96]
3-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 92의 브로모-히드라존(500mg)을 디메틸포름아미드(25ml)에 용해시키고 테트라메틸주석(2ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(50mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 질소 분위기하에 교반하고 반응물을 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 검상 물질을 얻었다. 조야 생성물을 에테르:헥산(2:1)로 용출시키면서 실리카겔(80g) 상에서 크로마토그라피시켰다. Rf0.5인 물질을 함유하는 분획을 수거하고 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 표제 화합물인 것으로 확인하였다.
[실시예 97]
3-메틸-5-케토-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예의 3-메틸-히드라존(300mg)을 빙초산(35ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(17.5ml)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 다음, 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공하게 제거하고 잔사를 에테르와 물 사이에 분배시키고 에테르 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 혼합물로서의 조야 케톤을 얻었다.
[실시예 98]
3-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 조야 케톤을 메탄올(20ml)에 용해시키고 과량의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 반응물을 실시예 48에서 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 42ml/분에서 메탄올:물(87:13→90:10 (30분 후))로 용출시키면서 2 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 모노사카라이드를 27분대에 용출시키고 디사카라이드를 43분대에 용출시켰다. 각각의 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 99]
3-브로모-23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 5-N,N-디메틸히드라존
23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 5-N,N-디메틸히드라존을 제조예 A의 방법에 의해 대응 케톤으로부터 제조하였다. 히드라존(6g)을 아세토니트릴(500ml)에 용해시키고 4A 분자체(10g)으로 30분 동안 교반시켰다. 그 다음, 이를 0℃로 냉각시키고 아세토니트릴(250ml) 중 N-브로모숙신이미드(1.2g)을 60분대에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 실시예 69에 기재한 바와 같이 후처리시키고 생성된 조야 오렌지색 고상물을 에테르:헥산(3;2)으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 연황색 고상물로서의 표제의 브로모 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 100]
3-브로모-23-O-메틸-5-케토-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예의 3-브로모 히드라존(500mg)을 빙초산(25ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(5ml)를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 40℃로 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르와 물 사이에 분배시키고 에테르 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 조야 케톤을 얻었다.
[실시예 101]
3-브로모-23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 조야 케톤을 메탄올(50ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(50mg)을 첨가하였다. 반응을 10분 후에 종결하였다. 수성 시트르산을 첨가한 후, 반응물을 실시예 48에 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 메탄올:물(88:12)로 용출시키면서 역상 HPLC로 정제하였다. 모노사카라이드 생성물을 먼저 용출시키고 이어서 디사카라이드를 용출시켰다. 양물질을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 102]
3-메틸-23-O-메틸-25-시클로헥실 아버멕틴 B2 5-N, N-디메틸히드라존
실시예 99에서 얻은 브로모-히드라존(300mg)을 디메틸포름아미드(25ml)에 용해시키고 테트라메틸주석(2ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 80℃에서 일야 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고상물을 얻었다. nmr 및 질량 분광분석기에 의해 표제 화합물인 것으로 확인하였다.
[실시예 103]
3-메틸-5-케토-23-O-메틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 3-메틸 히드라존(100mg)을 빙초산(10ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 40℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르와 물 사이에 분배시키고 에테르 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 혼합물로서의 조야 케톤을 얻었다.
[실시예 104]
3-메틸-23-O-메틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 조야 케톤을 메탄올(20ml)에 용해시키고 과량의 수소화붕소나트륨(50mg)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 48에 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 메탄올:물(85:15)로 용출시키면서 역상 HPLC로 정제하였다. 모노사카라이드를 먼저 용출시키고 이어서 디사카라이드를 용출시켰다. 각각의 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 105]
3-알릴-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 99에서 얻은 브로모-히드라존(300mg)을 디메틸포름아미드(14ml)에 용해시키고 알릴-트리-n-부틸주석(1.25ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(25mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 100℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르(50ml)로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 이를 에테르:헥산(2:1)로 용출시키면서 실리카겔(50g) 상에서 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 연황색 고상물로서의 표제 화합물을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 106]
3-알림-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-옥심
전술한 실시예에서 얻은 3-알릴 히드라존(80mg)을 실시예 22의 방법에 의해 5-옥심 유도체로 전환시켰다. 조야 생성물을 20ml/분에서 메탄올:물(95:5)로 용출시키면서 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 18 내지 20분대에 용출시키고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 107]
3-알림-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-옥심
전술한 실시예에서 얻은 생성물(50mg)을 실시예 55의 황산/이소프로판올 방법을 사용하여 모노사카라이드로 가수분해시켰다. 조야 생성물을 18ml/분에서 메탄올:물(90:10)로 10분 동안 용출시키고 이어서 메탄올:물(95:5)로 용출시키면서 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 27 내지 31분대에 용출시키고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 108]
3-알릴-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 모노사카라이드
실시예 105에서 얻은 3-알릴-히드라존(130mg)을 빙초산(20ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 40℃로 24시간 동안 가열하고 이어서 실온에서 72시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 40℃로 24시간 더 재가열하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르와 물 사이에 분배시키고 에테르 용액을 중탄산나트륨 수용액을 중화시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 혼합물로서의 조야 케톤을 얻었다.
[실시예 109]
3-알릴-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예에서 조야 케톤을 메탄올(15ml)에 용해시키고 과량의 수소화붕소나트륨을 첨가하였다. 반응물을 실시예 48에서 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 20ml/분에서 용출제로서 메탄올:물(90:10)을 사용하여 1 마이크로소르브(Mirosob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 모노사카라이드를 25 내지 28분대에 용출시키고 디사카라이드를 38 내지 43분대에 용출시켰다. 양 물질을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 110]
3-메톡시-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 69에서 얻은 3-브로모-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존(150mg)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(10mg)과 함께 80℃에서의 디메틸포름아미드(5ml) 중 트리-n-부틸-메톡시메틸-주석(1ml)과 함께 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발시켜 흑색 오일을 얻었다. 이를 실리카겔 상에서 크로마토그라피시키고 에테르:헥산(1:1)로 용축시켰다. 이를 메탄올:물(95:5)로 용출시키면서 역상 HPLC로 추가 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. 이 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 111]
3-메톡시메틸-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 히드라존(60mg)을 빙초산(7ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(1.4ml)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 40℃로 20시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르와 물사이에 분배시키고 에테르 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고상물로서의 조야 케톤을 얻었다.
[실시예 112]
3-메톡시메틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 조야 케톤을 메탄올(10ml)에 용해시키고 과량의 수소화붕소나트륨(10mg)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 48에서 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 메탄올:물(85:15)로 용출시키면서 역상 HPLC로 정제하였다. 3-메톡시메틸모노사카라이드를 먼저 용출시키고 이어서 3-메톡시메틸디사카라이드를 용출시켰다. 2종류의 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 113]
3-에티닐-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1-5-N,N-디메틸히드라존
실시예 38의 방법을 사용하여 실시예 69에서 얻은 3-브로모-히드라존 및 트르-n-부틸에틸주석으로부터 제조하였다.
[실시예 114]
3-(1-아세톡시비닐)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1-5-N,N-디메틸히드라존
전술한 실시예에서 얻은 3-에티닐-히드라존(70mg)을 빙초산(5ml), 물(2ml), 테트라히드로푸란(2ml) 및 나트륨 아세테이트(1g)을 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물(200ml)에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리시켰다. 추출물을 물 및 이어서 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고상물을 얻었다. 그리하여 얻은 표제 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시키고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
[실시예 115]
3-(1-아세톡시비닐)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-옥심
전술한 실시예에서 얻은 히드라존(80mg)을 메탄올(12ml) 및 디옥산(12ml)의 혼합물에 용해시키고 물(6ml) 중 히드록실암모늄 클로라이드(500mg)용액으로 처리하였다. 20시간 후, 혼합물을 실시예 22에 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 20ml/분에서 메탄올:물(90:10)로 용출시키면서 1 다이나맥스(Dynamax: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켰다. 적절한 분획을 수거하고 증발시켜 표제의 옥심을 얻고 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 116]
3-1(-에톡시비닐)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 69에서 얻은 3-브로모-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존(200mg)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg)과 함께 80℃에서의 디메틸포름아미드(8ml) 중 트리-n-부틸-(1-에톡시비닐)-주석(1ml)로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발시켜 흑색 오일을 얻었다. 이를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고 에테르:헥산(3:2)으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 황색 고상물로서의 표제의 올레핀을 얻었다. 이 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 117]
3-아세틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-옥심
전술한 실시예어서 얻은 히드라존(80mg)을 실시예 22의 방법에 의해 5-옥심 유도체로 전환시켰다. 조야 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 118]
3-아세틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-옥심
전술한 실시예에서 얻은 생성물(150mg)을 실시예 55의 황산/이소프로판올 방법을 사용하여 모노사카라이드로 가수분해시켰다. 조야 생성물을 메탄올:물로 용출시키면서 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시에 119]
3-(1-에톡시비닐)-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1
실시예 116에서 얻은 3-에톡시비닐 히드라존(50mg)을 -42℃로 냉각시킨 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시켰다. m-클로로퍼벤조산(30mg)을 첨가하고 반응물을 1시간에 걸쳐 -5℃로 가온하였다. 반응을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 오렌지색 오일로서의 케톤 생성물을 얻었다.
[실시예 120]
3-(1-에톡시비닐)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1
전술한 실시예에서 얻은 조야 케톤을 메탄올(10ml)에 용해시키고 과량의 수소화붕소나트륨(20mg)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 48에 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 20ml/분에서 메탄올:물:아세토니트릴(13:10:77))로 용출시키면서 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켰다. 적절한 분획을 수거하고 증발시켜 얻은 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 121]
3-(1-에톡시비닐)22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 19에서 얻은 3-요오드-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존(200mg)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg)과 함께 80℃에서의 디메틸포름아미드(10ml) 중 트리-n-부틸-(1-에톡시비닐)-주석(1ml)로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발시켜 흑색 오일을 얻었다. 이를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고 에테르:헥산(3:2)으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 황색 고상물로서의 표제의 올레핀을 얻었다. 이 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 122]
3-(1-에톡시비닐)-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
실시예 121에서 얻은 3-에톡시비닐 히드라존(50mg)을 -42℃로 냉각시킨 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시켰다. m-클로로퍼벤조산(30mg)을 첨가하고 반응물을 3시간 동안 -10℃로 가온하였다. 반응을 수성 메타중아황산나트륨 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 퀀칭시키고 증발시켜 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 오렌지색 오일로서의 케톤 생성물을 얻었다.
[실시예 123]
3-아세틸-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 조야 케톤을 메탄올(10ml)에 용해시키고 과량의 수소화붕소나트륨(20mg)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 48에 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 20ml/분에서 메탄올:물:아세토니트릴(13:10:77)로 용출시키면서 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제시켰다. 적절한 분획을 수거하고 증발시켜 얻은 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 124]
3-(1-메톡시카르보닐비닐)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 69에서 3-브로모-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존(150mg)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg)과 함께 80℃에서의 디메틸포름아미드(5ml) 중 트리-n-부틸-(1-메톡시카르보닐비닐)-주석(1ml)로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발시켜 흑색 오일을 얻었다. 이를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고 에테르:헥산(7:3)으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 황색 고상물로서의 표제의 올레핀을 얻었다. 이 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 125]
3-(1-메톡시카르보닐비닐)-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 3-비닐 히드라존(70mg)을 빙초산(7ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(1.4ml)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 20시간 동안 40℃로 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르와 물사이에 분배시키고 에테르 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일로서의 조야 케톤을 얻었다.
[실시예 126]
3-(1-메톡시카르보닐비닐)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드, 및 3-(1-메톡시카르보닐에틸)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 조야 케톤을 메탄올(10ml)에 용해시키고 과량의 수소화 붕소나트륨(20mg)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 48에서 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 메탄올:물(87:15)로 용출시키면서 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 3-(1-메톡시카르보닐비닐)모노사카라이드를 먼저 용출시키고 이어서 3-(1-메톡시카르보닐에틸)모노사카라이드를, 그 다음, 3-(1-메톡시카르보닐비닐)디사카라이드 및 3-(1-메톡시카르보닐에틸)디사카라이드를 용출시켰다. 4종류의 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 127]
3-(2-메톡시카르보닐비닐)-22-23,디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 69에서 얻은 3-브로모-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존(150mg)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg)과 함께 80℃에서의 디메틸포름아미드(5ml) 중 트리-n-부틸-(1-메톡시카르보닐비닐)-주석(1.5ml)로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발시켜 흑색 오일을 얻었다. 이를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고 에테르:헥산(7:3)으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 황색 고상물로서의 표제의 올레핀을 얻었다. 이 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 128]
3-(2-메톡시카르보닐비닐)-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드
실시예에 127에서 얻은 3-비닐 히드라존(70mg)을 빙초산(7ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(1.4ml)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 40℃로 20시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에테르와 물사이에 분배시키고 에테르 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일로서의 조야 케톤을 얻었다.
[실시예 129]
3-(2-메톡시카르보닐비닐)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 조야 케톤을 메탄올(10ml)에 용해시키고 과량의 수소화붕소나트륨(20mg)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 48에서 기재한 바와 같이 후처리하였다. 가수분해를 종결시키기 위해, 실시예 55의 황산/이소프로판올 방법을 사용하였다. 조야 생성물을 메탄올:물(85:15)로 용출시키면서 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 130]
3-[1-(t-부틸-디메실릴옥시메틸)비닐]-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 69에서 얻은 3-브로모-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존(150mg)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg)과 함께 80℃에서의 디메틸포름아미드(5ml) 중 트리-n-부틸-[1-(t-부틸-디메실릴옥시메틸)비닐]-주석(1ml)과 함께 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발시켜 흑색 오일을 얻었다. 이를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고 에테르:헥산(7:3)으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 황색 고상물로서의 표제의 올레핀을 얻었다. 이 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 131]
3-[1-(히드록시메틸)옥시라닐]-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1
전술한 실시예에서 얻은 3-비닐 히드라존(70mg)을 -42℃로 냉각시킨 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시켰다. m-클로로퍼벤조산(40mg)을 첨가하고 반응물을 1.5시간에 걸쳐 -10℃로 가온하였다. 반응을 수성 메타중아황산나트륨 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 오렌지색 오일로서의 생성물을 얻었다.
[실시예 132]
3-[1-(히드록시메틸)옥시라닐]-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1
전술한 실시예에서 얻은 조야 케톤을 메탄올(10ml)에 용해시키고 과량의 수소화붕소나트륨(20mg)을 첨가하였다. 반응물을 실시예 48에서 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 메탄올:물(90:10)로 용출시키면서 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 133]
3-(1-시아노비닐)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 69에서 얻은 3-브로모-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존(200mg)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg)과 함께 80℃에서의 디메틸포름아미드(10ml) 중 트리-n-부틸-(1-시아노비닐)-주석(1ml)로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 증발시켜 흑색 오일을 얻었다. 이를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고 에테르:헥산(7:3)으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켜 표제의 올레핀을 얻었다. 이 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 134]
3-(1-시아노비닐)-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 3-비닐 히드라존(70mg)을 빙초산(8ml)에 용해시키고 구리 (Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(2ml)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 40℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 실온에서 48시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공하게 제거하고 잔사를 에테르와 물 사이에 분배시키고 에테르 용액을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 오일로서의 조야 케톤을 얻었다.
[실시예 135]
3-(1-시아노비닐)-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드
전술한 실시예에서 얻은 조야 케톤을 메탄올(10ml)에 용해시키고 과량의 수소화붕소나트륨(10mg)에 첨가하였다. 반응물을 실시예 48에서 기재한 바와 같이 후처리하였다. 조야 생성물을 메탄올:물(85:15)로 용출시키면서 1 마이크로소르브(Microsob: TM) ODS 칼럼 상에서 역상 HPLC로 정제하였다. 3-(1-시아노비닐)모노사카라이드를 먼저 용출시키고 이어서 3-(1-시아노비닐)디사카라이드를 용출시켰다. 이 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 136]
3-페닐-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존
실시예 69에서 얻은 3-브로모-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 5-N,N-디메틸히드라존(300mg)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(60mg)과 함께 100℃에서의 디메틸포름아미드(7ml) 중 트리-n-부틸-페닐-주석(0.5ml)로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 물에 붓고 에테르(2×100ml)로 추출하고 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 검상 물질을 얻었다. 이를 실리카겔(90g)상에서 크로마토그라피하고 디클로로메탄:에테르(3:1)로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 수거하고 증발시켰다. 생성물을 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 137]
3-페닐-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드 유도체
전술한 실시예에서 얻은 히드라존(60mg)을 빙초산(5ml)에 용해시키고 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(2ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 일야 교환하고 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실시예 55에 기재한 바와 같이 후처리하고 생성물(표제 화합물의 혼합물)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
[실시예 138]
3-페닐-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 및 그의 모노사카라이드 유도체
실시예 139에서 얻은 혼합물을 메탄올(5ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(20mg)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 정치시켰다. 실시예 48에서와 같이 후처리하여 조야 생성물을 얻고 이를 디클로로메탄:에테르(2;1)로 용출시키면서 크로마토그라피하였다. 아버멕틴을 함유하는 분획을 20ml/분에서 메탄올:물(90:10)로 용출시키면서 1 마이크로소르브(Microsob: TM) 칼럼 상에서 역상 HPLC로 추가 정제시켰다. 표제의 모노사카라이드를 23.1분대에 먼저 용출시키고 이어서 표제의 디사카라이드를 37분대에 용출시켰다. 이를 nmr 및 질량 분광분석기에 의해 특성화시켰다.
[실시예 139]
3-클로로-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존
제조예 A의 방법에 의해 제조된 22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드 5-N,N-디메틸히드라존(2.8g)을 -150℃ 내지 -10℃로 유지시킨 아세토니트릴(70ml)에 용해시켰다. 이 용액에 아세토니트릴(10ml) 중 N-클로로벤조트리아졸(600mg)용액을 20분에 걸쳐 교반하에 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 에테르(150ml)로 희석하고 2% w/v 중아황산나트륨용액(50ml), 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시켜 발포상 물질을 얻고 이를 실리카겔(125g) 상에서 크로마토그라피하고 에테르:헥산(1:2)으로 용출시켰다. 적절한 분획을 수거하고 모으고 증발시켜 표제 생성물(1.4g)을 얻었다.
[실시예 140]
3-클로로-5-케토-22,23-디히드로-25-시클로헥실 아버멕틴 B1 모노사카라이드
전술한 실시예의 방법에 의해 제조된 3-클로로-히드라존(2.75g)을 빙초산(150ml)에 용해시키고 이에 구리(Ⅱ) 아세테이트 포화 수용액(60ml)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 유지시킨 다음, 회전식 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 물(150mg)에 현탁시키고 에테르(2×150ml)로 2회 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 중탄산나트륨 포화 수용액(2×100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 발포상 물질을 얻었다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물.
    상기 식중, 점선은 각각 독립적으로 임의의 결합을 나타내며, 여기서 C22-C23: 이중 결합이 존재하는 경우 R1및 R2는 존재하지 않고, A는 OH, 할로, C1-8알콕시, C1-9알카노일옥시, 옥소, 또는 C1-8알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 트리알킬실릴, 아랄킬, C1-9알카노일기 또는 생체내에서 옥심으로 가수분해가능한 기타 기에 의해 임의 치환되는 옥시미노, 또는 C1-8알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 트리알킬실릴, 아랄킬, C2-9알콕시카르보닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 아로일 또는 C1-9알카노일기 중 한종 이상의 기에 의해 임의 치환되는 히드라조노이고, B는 할로, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-8알카노일, C1-8알콕시, C1-9알카노일옥시, C2-9알콕시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 메르캅토, 알킬티오, 알케닐티오, 아릴티오, 알카노일티오, 헤테로아릴티오, 니트로, 트리플루오로메틸 등의 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 메르캅토알킬 또는 알킬티오-알킬, 또는 C1-8알킬, C1-8알케닐, C1-8알키닐, C1-8알카노일, 아릴, 헤테로아릴, C2-9알콕시카르보닐, 카르복시, 아릴카르보닐에 의해 또는 헤테로아릴카르보닐에 N-일- 또는 이치환되는 아미노알킬이거나, 또는 B는 히드로셀레노, 알킬셀레노, 아릴셀레노, 헤테로아릴셀레노, 아지도, 또는 시아노, C1-8알콜시, C1-8히드록시알킬, C1-9알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-9알카노일, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 할로, 할로알킬 및 트리알킬실릴옥시알킬 중에서 선택된 한종 이상의 치환체에 의해 임의 치환되는 탄소수 8이하의 시클릭 에테르기이고, R1은 H, OH, 또는 C1-8알콕시 또는 C1-9알카노일옥시, =CH2, 또는 C1-8알킬, 아케닐, 알키니, 아릴 ,트리알킬 실릴, 아릴 또는 아랄킬기에 의해 임의로 O-치환되는 옥시미노이고, R5은 H, OH, 할로, 옥소, 또는 할로, C1-4알콕시, C2-5알카노일, C2-5알콕시카르보닐, 카르복시, 메르캅토 또는 아릴에 의해 임의 치환되는 C1-18 알콜시이거나 또는 R2는 C3-8알케닐옥시, C2-9알킬카르보닐옥시, C3-9알케닐카르보닐옥시, 아릴카르보닐, C1-9알킬에 의해 임의 치환되는 카르바모일이거나, 또는 C1-8알킬, 알케닐, 알키닐, 트라알킬실릴, 아릴 또는 아랄킬기에 의해 임의로 O-치환되는 옥시미노이거나 또는 시아노 또는 C1-9알킬기에 의해 임의 치환되는 메틸렌기이고, R3는 H 또는 C1-6알킬기이고, R4는 (a) α-분지쇄 C3-8알킬, 알케닐(부트-2-에닐, 펜트-2-에닐 및 4-메틸펜트-2-에닐 포함), 알콕시-알킬 또는 알킬티오알킬기; α-분지쇄 C4-8알키닐기; (C4-8)시클로알킬-알킬기 (이 알킬기는 α-분지쇄 C2-5알킬기임); C3-8시클로알킬 또는 C5-8시클로알케닐기(이들 모두는 메틸렌 또는 한종 이상의 C1-4알킬기 또는 할로 원자에 의해 임의 치환됨); 또는 포화, 또는 완전 불포화 또는 부분 불포화될 수 있으며 한종 이상의 C1-4알킬기 또는 할로 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 3 내지 6원 산소 또는 황; 또는 (b)식 -CH2R8의 기[여기서, R8은 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-6알콕시 -C1-6알킬 또는 C1-6알킬티오-C1-6알킬기(상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐기는 한종 이상의 할로 원자에 의해 치환될 수 있음)임]; 또는 C3-8시클로알킬 또는 C5-8시클로알케닐기(이들 각각은 메틸렌기 또는 한종 이상의 C1-4알킬기 또는 할로 원자에 의해 임의 치환될 수 있음); 또는 포화, 또는 부분 불포화될 수 있으며 한종 이상의 C1-4알킬기 또는 할로 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭 고리를 함유하는 3 내지 6원 산소 또는 황; 또는 식 SR9의 기(여기서, R9는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C3-8알키닐, C3-8시클로알킬, C5-8시클로알케닐, 페닐 또는 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로에 의해 치환된 페닐임); 또는 포화, 또는 완전 불포화 또는 부분 불포화될 수 있으며 한종 이상의 C1-4알킬기 또는 할로 원자에 의해 임의 치환될 수 있는 헤테로시클릭 고리를 함유하는 3 내지 6원 산소 또는 황이거나; 또는 (c) 하나의 옥소 또는 한종 이상의 히드록시기 또는 2개의 인접 탄소 원자상에서 옥시란 고리를 형성하는 하나의 산소 원자에 의해 치환된 C1-6알킬기, 또는 R4는 (C1-6) 알콕시카르보닐기 (상기 R4상의 치환체는 말단 탄소 원자 또는 R4의 말단 탄소 원자에 인접한 탄소 원자 중 원자 또는 모두에 결합됨)에 의해 치환된 C1-5알킬기; 또는 (d)=CH2또는의 기[여기서, R10및 R11은 모두 H이거나, R10은 H이고 R11은 C1-3알킬이거나, 또는 R10및 R11중 한 기는 H이고 다른 한 기는 페닐, 헤테로아릴, C2-6알콕시카르보닐 또는 치환된 페닐 또는 헤테로아릴(여기서, 치환체는 불소, 염소, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알킬티오, 히드록시(C1-4)알킬, 시아노, 아미노술포닐, C2-6알카노일, C2-6알콕시카르보닐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노 또는 모노 또는 디(C1-4) 알킬아미노임)이고; X는 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬렌기임]이거나, 또는 (e) C1-4알킬, C1-4알킬티오기, 할로 원자, 트리플루오로메틸 및 시아노 중에서 선택된 한종 이상의 치환체에 의해 임의 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는 R4는 화학(Ⅱ)의 기(식중, Z는 O,S 또는 -CH2-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고, a, b, c 및 d의 합은 5를 초과하지 않음)이고, R6은 수소, 히드록시, C1-8알콕시 또는 알케녹시, C1-9알카노일옥시 또는 알케노일옥시, 아로일옥시, 옥시메틸렌옥시-(C-15)알킬옥시-(C1-5)알킬, C2-9알콕시알콕시, 할로겐, 옥소, 또는 임의 치환된 옥시미노, 히드라조노, 카르바지도 또는 세미카르바지도, N-(C1-4)알킬 세미카르바지도, N,N-디(C1-4)알킬세미카르바지도, C1-5알카노일히드라지도, 벤조일 히드라지도 또는 (C1-4)알킬 벤조일히드라지도이거나 또는 R6는 생체내에서 가수분해되어 OH를 제공할 수 있는 기이거나 또는 R6는
    (식중, R7은 단일 결합에 의해 C-4 또는 C-4'에 결합되며 히드록시, C1-9알카노일 옥시 또는 알케노일옥시, 아로일옥시, C1-8알콕시, 아미노, N-(C1-8)알킬아미노, N,N-디(C19)알킬아미노, N-(C1-5)알카노일아미노, 또는 N,N-디(C1-9)알카노일아미노이거나, 또는 R7은 이중 결합에 의해 C-4 또는 C-4'에 결합되며 옥소, 임의 치환된 옥시미노, 세미카르바지도, N-(C1-4)알킬세미카르바지도, N,N-디(C1-4)알킬세미카르바지도, (C1-5)알카노일히드라지도, 벤조일히드라지도, 또는 (C1-4)알킬벤조일히드리지도 이거나, 또는 R7은 생체내에서 가수분해되어 OH를 제공할 수 있는 기임)이다.
  2. 제1항에 있어서, C22-C23이중 결합이 존재하거나 존재하지 않으면 R2는 H, OH, O-(C1-4)알킬, O-(C1-5)알카노일, 옥소 또는 C1-4알킬 또는 아릴(C1-4)알킬에 의해 임의 치환되는 옥시미노이고, R4가 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐(메틸, 에틸, 2-프로필, 2-부틸, 2-부텐-2-일, 2-펜텐-2-일, 4-메틸-2-펜텐-2-일 및 시클로헥실 포함)이고, R1이 H, OH, 옥소 또는 옥시미노이고; R6이 H 또는 화학식
    의 기 (식 중, R7은 OH, (C1-4)알콕시, (C2-5)알카노일옥시, 아미노, N-(C1-4)알킬아미노, N-(C1-5)알카노일아미노, 옥소, 또는 C1-4알킬기에 의해 임의 치환되는 옥시미노기임)인 것을 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, B가 할로, 알킬, 알콕시알킬, 아실옥시알케닐 또는 아실인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 H이고 R2가 H, OH 또는 메톡시이고 C22-C23이중 결합이 존재하지 않거나, 또는 C22-C23이중 결합이 존재하고 R3및 R5가 메틸인 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, A가 OH 또는 옥시미노인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R6가 H, 플루오로, 올레안드로실- 또는 올레안드로실-올레안드로실옥시 또는 메톡시메톡시인 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, B가 Cl, Br 또는 I인 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, B가 Cl 또는 Br이고, R4는 분지쇄 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 시클로알케닐 (2-프로필, 2-부틸, 2-부테닐, 2-펜테닐, 4-메틸-2-펜텐-2-일 및 시클로헥실 포함)인 것인 화합물.
  9. B가 H이고 A가 =0인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 C1-8알킬, 알케닐, 아릴, 트리알킬실릴, 아르알킬, C1-9알콕시카르보닐, 카르바모일, 티오카르바모일, 아로일 또는 C1-9알카노일기 중 한 종 이상의 기에 의해 임의 치환된 히드라진과 반응시켜 A가 임의 치환되는 히드라조노인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고, (b) 얻어진 히드라존을 친전자성 종 E의 공급원[여기서, E는 Cl, Br, I, NO2 ArS또는 ArSe(여기서, Ar은 아릴기임)이거나 또는 이미늄 이온임)과 반응시켜 B가 각각 Cl, Br, I, NO2, ArS, ArSe 또는 임의 치환된 아미노알킬기인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고, (C) 필요에 따라서, B가 Cl, Br 또는 I인 단계(b)에서 얻은 화합물을 트리페닐포스핀 팔라듐 등의 촉매의 존재하에 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로시클릭 치환체를 포함하는 주석 화합물과 반응시켜 B가 각각 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로시클릭 치환체인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고, (d) 필요에 따라서, B가 Cl, Br 또는 I인 단계(b)에서 얻은 화합물을 아지드와 반응시켜 B가 N3인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고, (e) 필요에 따라서, B가 알케닐인 단계(c)에서 얻은 화합물을 산화시켜 B가 시클릭에테르기인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고, (f) 필요에 따라서, B가 ArS 또는 ArSe인 단계(b)에서 얻은 화합물을 ArSH 또는 ArSeH 이외의 티올 또는 히드로셀레니드로 처리하여 B가 메르캅토 또는 히드로셀레니드기인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고, 필요에 따라서 이 생성물을 알킬, 알케닐, 아릴, 알카노일 또는 헤테로아릴 할라이드와 반응시키는 공정을 포함하는 제1항 내지 8항 중 어느 한항에 따른 화합물의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 친전자성 종의 공급원이 E가 Cl인 경우에는 N-클로로숙신이미드 또는 N-클로로벤조트리아졸이며, E가 I인 경우에는 N-요오드숙신이미드이고 E가 Br인 경우에는 N-브로모숙신이미드이고, E가 NO2 인 경우에는 테트라니트로메탄이며, E가 ArS인 경우에는 디니트로페닐술페닐 클로라이드이며 E가 ArSe인 경우에는 N-페닐셀레노프탈이미드이고 E가 이미늄 이온인 경우에는 Me2NCH2Cl인 것인 방법.
  11. 제9항에 또는 제10항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 히드라존을 임의 O-치환 히드록실아민과 반응시켜 A가 임의 O-치환 옥심인 화합물을 제조하는 방법.
  12. 제9항에 또는 10항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 히드라존을 가수분해시켜 A가 =O인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 얻고, 필요에 따라 얻어진 화합물을 환원시켜 A가 -OH인 화합물을 얻는 방법.
  13. 제9항에 또는 10항에 있어서, R6이 4'-(a-L-올레안드로실)-a-L-올레안드로실옥시인 화학식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해시켜 R6이 a-L-올레안드로실옥시인 화합물을 얻는 방법.
  14. 제9항에 또는 10항에 있어서, 22 및 23 위치 사이에 이중 결합을 갖는 화학식(Ⅰ)의 화합물을 환원시켜 R6및 R2가 모두 H인 화합물을 얻는 방법.
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