RU2586253C2 - Обработка акинетобактерий альгинатными олигомерами и антибиотиками - Google Patents
Обработка акинетобактерий альгинатными олигомерами и антибиотиками Download PDFInfo
- Publication number
- RU2586253C2 RU2586253C2 RU2011148758/15A RU2011148758A RU2586253C2 RU 2586253 C2 RU2586253 C2 RU 2586253C2 RU 2011148758/15 A RU2011148758/15 A RU 2011148758/15A RU 2011148758 A RU2011148758 A RU 2011148758A RU 2586253 C2 RU2586253 C2 RU 2586253C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibiotic
- residues
- alginate oligomer
- acinetobacter
- alginate
- Prior art date
Links
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 381
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 title claims abstract description 381
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 350
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 title claims abstract description 348
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 title claims abstract description 166
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 185
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims description 90
- 238000012545 processing Methods 0.000 title claims description 10
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 294
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 76
- AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N D-mannopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims abstract description 33
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000005614 guluronate group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- -1 kitazamycin Chemical compound 0.000 claims description 51
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 46
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 41
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 41
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 40
- AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N D-Guluronic Acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N 0.000 claims description 38
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 30
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 claims description 27
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 claims description 27
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 25
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 25
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 claims description 24
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 claims description 24
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 22
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 claims description 22
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 22
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 claims description 19
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 19
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 claims description 19
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 claims description 19
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 claims description 19
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 17
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims description 17
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 claims description 16
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 claims description 16
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 claims description 16
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 claims description 16
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 13
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 11
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 7
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 7
- CWXYHOHYCJXYFQ-UHFFFAOYSA-N Betamipron Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 CWXYHOHYCJXYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UKXFZNMZXWBSGH-UHFFFAOYSA-N Carbomycin A Natural products COC1C(OC2OC(C)C(OC3CC(C)(O)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)O3)C(C2O)N(C)C)C(CC=O)CC(C)C(=O)C=CC4OC4CC(C)OC(=O)CC1C(=O)C UKXFZNMZXWBSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N [(2s,3s,4r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1s,3r,7r,8s,9s,10r,12r,14e,16s)-7-acetyloxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5,13-dioxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-9-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-2-methyloxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2,4-dimeth Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@H]1[C@@H](CC=O)C[C@@H](C)C(=O)/C=C/[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]1OC)OC(C)=O)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)O1 FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N 0.000 claims description 6
- 229950007599 betamipron Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 claims description 6
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 claims description 6
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 claims description 6
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 claims description 6
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 claims description 6
- XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N razupenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@H](C)NC1 XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 claims description 6
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 claims description 6
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims description 5
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 claims description 5
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 claims description 5
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 claims description 5
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 5
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 claims description 5
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 claims description 5
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims description 3
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 3
- 238000005553 drilling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 claims description 3
- DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N Midecamycin Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 claims description 2
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 claims description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 claims description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 claims description 2
- 229960002757 midecamycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 claims description 2
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 claims description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 claims description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 claims description 2
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 claims 1
- 125000005613 guluronic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000036541 health Effects 0.000 abstract description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 abstract 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 abstract 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 abstract 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 118
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 56
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 52
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 51
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 47
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 39
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 35
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 31
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 25
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 23
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 15
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 15
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 15
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 15
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 12
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 11
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 11
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 11
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 11
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 11
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 11
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 241000589149 Azotobacter vinelandii Species 0.000 description 9
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 9
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 9
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 9
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 9
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 9
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 9
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 8
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 8
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 8
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 8
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 8
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 7
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 7
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 7
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 7
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 7
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 6
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 6
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 6
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 5
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 5
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 5
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 5
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 description 5
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 5
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 5
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 5
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 5
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 5
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 5
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 5
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 5
- 241000122230 Acinetobacter junii Species 0.000 description 4
- 241000588625 Acinetobacter sp. Species 0.000 description 4
- 241000589151 Azotobacter Species 0.000 description 4
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 4
- 241000616862 Belliella Species 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 4
- 241000222732 Leishmania major Species 0.000 description 4
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 4
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 4
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 4
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 4
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 4
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 4
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 4
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 4
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 4
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 4
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 4
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 4
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241001148231 Acinetobacter haemolyticus Species 0.000 description 3
- 241000122229 Acinetobacter johnsonii Species 0.000 description 3
- 241000122231 Acinetobacter radioresistens Species 0.000 description 3
- 241001165356 Acinetobacter tandoii Species 0.000 description 3
- 241001556024 Acinetobacter ursingii Species 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- OMDMTHRBGUBUCO-IUCAKERBSA-N (1s,5s)-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-methylcyclohex-2-en-1-ol Chemical compound CC1=CC[C@H](C(C)(C)O)C[C@@H]1O OMDMTHRBGUBUCO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N (2r,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AZLKCVHYSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N 0.000 description 2
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 2
- 229920000985 (beta-D-Mannuronate)n Polymers 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001165358 Acinetobacter towneri Species 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 2
- 241000206761 Bacillariophyta Species 0.000 description 2
- 241000606660 Bartonella Species 0.000 description 2
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 206010006802 Burns second degree Diseases 0.000 description 2
- 206010006803 Burns third degree Diseases 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 101000988834 Homo sapiens Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001467578 Microbacterium Species 0.000 description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 2
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 2
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 2
- 241001453443 Rothia <bacteria> Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 2
- 241000043486 Yokenella Species 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N acrylonitrile butadiene styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC#N.C=CC1=CC=CC=C1 XECAHXYUAAWDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004676 acrylonitrile butadiene styrene Substances 0.000 description 2
- 229920000122 acrylonitrile butadiene styrene Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 2
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 2
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 2
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-O cefepime(1+) Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-O 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 2
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- BUFQZEHPOKLSTP-UHFFFAOYSA-M sodium;oxido hydrogen sulfate Chemical compound [Na+].OS(=O)(=O)O[O-] BUFQZEHPOKLSTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000201860 Abiotrophia Species 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000590020 Achromobacter Species 0.000 description 1
- 241000604451 Acidaminococcus Species 0.000 description 1
- 241000726119 Acidovorax Species 0.000 description 1
- 241001165345 Acinetobacter baylyi Species 0.000 description 1
- 241001165343 Acinetobacter bouvetii Species 0.000 description 1
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 241001165347 Acinetobacter gerneri Species 0.000 description 1
- 241001556023 Acinetobacter schindleri Species 0.000 description 1
- 241001165355 Acinetobacter tjernbergiae Species 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001291962 Actinobaculum Species 0.000 description 1
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 241000193798 Aerococcus Species 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241000190801 Afipia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002153 Anal fissure Diseases 0.000 description 1
- 108010064760 Anidulafungin Proteins 0.000 description 1
- 208000016583 Anus disease Diseases 0.000 description 1
- 241001491231 Aphanochaete Species 0.000 description 1
- 241001135163 Arcobacter Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 241000193818 Atopobium Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000195645 Auxenochlorella protothecoides Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000700663 Avipoxvirus Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241001277519 Balneatrix Species 0.000 description 1
- 241000611351 Bergeyella Species 0.000 description 1
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 1
- 241001495171 Bilophila Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000555281 Brevibacillus Species 0.000 description 1
- 241000186146 Brevibacterium Species 0.000 description 1
- 241000131407 Brevundimonas Species 0.000 description 1
- 241000724268 Bromovirus Species 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 1
- 206010006797 Burns first degree Diseases 0.000 description 1
- 241001622847 Buttiauxella Species 0.000 description 1
- 241000605902 Butyrivibrio Species 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000144583 Candida dubliniensis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000190890 Capnocytophaga Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000207206 Cardiobacterium Species 0.000 description 1
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 1
- 241000159556 Catonella Species 0.000 description 1
- 241000701459 Caulimovirus Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000046135 Cedecea Species 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 241000186321 Cellulomonas Species 0.000 description 1
- 241001633683 Centipeda <firmicute> Species 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000499536 Chaetophora <green alga> Species 0.000 description 1
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical class C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 241000223782 Ciliophora Species 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000196255 Coleochaete scutata Species 0.000 description 1
- 241001116021 Coleochaete soluta Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 241001464956 Collinsella Species 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 241000589519 Comamonas Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000723607 Comovirus Species 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241001445332 Coxiella <snail> Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000724253 Cucumovirus Species 0.000 description 1
- 241000190106 Cyanidioschyzon merolae Species 0.000 description 1
- 241000192700 Cyanobacteria Species 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 1
- 108010041052 DNA Topoisomerase IV Proteins 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241001535083 Dialister Species 0.000 description 1
- 241000723298 Dicentrarchus labrax Species 0.000 description 1
- 241000606006 Dichelobacter Species 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000694878 Dolosicoccus Species 0.000 description 1
- 241001147751 Dolosigranulum Species 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 1
- 241000607473 Edwardsiella <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001657509 Eggerthella Species 0.000 description 1
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 description 1
- 241000588877 Eikenella Species 0.000 description 1
- 241000611354 Empedobacter Species 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000194029 Enterococcus hirae Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588698 Erwinia Species 0.000 description 1
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 208000009531 Fissure in Ano Diseases 0.000 description 1
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 241000276438 Gadus morhua Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000193789 Gemella Species 0.000 description 1
- 208000003433 Gingival Pocket Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000203751 Gordonia <actinomycete> Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100027377 HBS1-like protein Human genes 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588731 Hafnia Species 0.000 description 1
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241001430278 Helcococcus Species 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 241000224421 Heterolobosea Species 0.000 description 1
- 241000862469 Holdemania Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001009070 Homo sapiens HBS1-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000685323 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 241000028682 Ignavigranum Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000159562 Johnsonella Species 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 241001454354 Kingella Species 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- 241000579722 Kocuria Species 0.000 description 1
- 241000186809 Kurthia Species 0.000 description 1
- 241000579706 Kytococcus Species 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- 241000217859 Lautropia Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 241000186780 Listeria ivanovii Species 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000709757 Luteovirus Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241000604449 Megasphaera Species 0.000 description 1
- 241000276495 Melanogrammus aeglefinus Species 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589323 Methylobacterium Species 0.000 description 1
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000509624 Mitsuokella Species 0.000 description 1
- 241000203736 Mobiluncus Species 0.000 description 1
- 241000043364 Moellerella Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588771 Morganella <proteobacterium> Species 0.000 description 1
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 description 1
- 206010028034 Mouth ulceration Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 1
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241001291960 Myroides Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241001282315 Nemesis Species 0.000 description 1
- 241000723638 Nepovirus Species 0.000 description 1
- 241000905109 Nitzschia palea Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000272458 Numididae Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000546131 Oedogonium Species 0.000 description 1
- 241000514008 Oocystis Species 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000192497 Oscillatoria Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241001060430 Paradoxia Species 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 208000026681 Paratuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 241000701945 Parvoviridae Species 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607568 Photobacterium Species 0.000 description 1
- 241001148062 Photorhabdus Species 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 241000607000 Plesiomonas Species 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000491 Polyphenylsulfone Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710007 Potexvirus Species 0.000 description 1
- 241000710078 Potyvirus Species 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000589755 Pseudomonas mendocina Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 241000187603 Pseudonocardia Species 0.000 description 1
- 241000184247 Pseudoramibacter Species 0.000 description 1
- 241000287530 Psittaciformes Species 0.000 description 1
- 241000588671 Psychrobacter Species 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241001478280 Rahnella Species 0.000 description 1
- 241000232299 Ralstonia Species 0.000 description 1
- 241000271569 Rhea Species 0.000 description 1
- 241000316848 Rhodococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N Rimocidin Natural products C1C(C(C(O)C2)C(O)=O)OC2(O)CC(O)CCCC(=O)CC(O)C(CC)C(=O)OC(CCC)CC=CC=CC=CC=CC1OC1OC(C)C(O)C(N)C1O AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N Rimocidine Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@H](OC(=O)[C@@H](CC)[C@H](O)CC(=O)CCC[C@H](O)C[C@@]2(O)O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)C2)C(O)=O)C1)CCC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000572738 Roseomonas Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000192031 Ruminococcus Species 0.000 description 1
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 241000605036 Selenomonas Species 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001478200 Simkania Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241001657520 Slackia Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 241001136275 Sphingobacterium Species 0.000 description 1
- 241000736131 Sphingomonas Species 0.000 description 1
- 241000605008 Spirillum Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000122971 Stenotrophomonas Species 0.000 description 1
- 241001478878 Streptobacillus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102100023155 Succinate dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein subunit, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241001648295 Succinivibrio Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 241000123710 Sutterella Species 0.000 description 1
- 241000722075 Suttonella Species 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723848 Tobamovirus Species 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004699 Ultra-high molecular weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000009470 Ventilator-Associated Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000605941 Wolinella Species 0.000 description 1
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 1
- 241000607757 Xenorhabdus Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 1
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- 210000003001 amoeba Anatomy 0.000 description 1
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N anidulafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)C=C1 JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N 0.000 description 1
- 229960003348 anidulafungin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 1
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOJXIKSKSASRB-UHFFFAOYSA-O candicine Chemical compound C[N+](C)(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 PTOJXIKSKSASRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004399 carbocisteine Drugs 0.000 description 1
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 1
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N clobetasol Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FCSHDIVRCWTZOX-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960001146 clobetasone Drugs 0.000 description 1
- XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N clobetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)CC2=O XXIFVOHLGBURIG-OZCCCYNHSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007748 combinatorial effect Effects 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N dalfopristin Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1 SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005202 decontamination Methods 0.000 description 1
- 230000003588 decontaminative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000008356 dextrose and sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 229960001700 domiodol Drugs 0.000 description 1
- NEIPZWZQHXCYDV-UHFFFAOYSA-N domiodol Chemical compound OCC1COC(CI)O1 NEIPZWZQHXCYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002561 eprazinone Drugs 0.000 description 1
- BSHWLCACYCVCJE-UHFFFAOYSA-N eprazinone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCC)CN(CC1)CCN1CC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BSHWLCACYCVCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N fluprednidene Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960001447 fomivirsen Drugs 0.000 description 1
- XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N fomivirsen Chemical compound C1C(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OC(CO)C1OP(O)(=S)OCC1OC(N(C)C(=O)\N=C(\N)C=C)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CC1OP(O)(=S)OCC1OC(N2C(N=C(N)C=C2)=O)CC1OP(O)(=S)OCC(C(C1)OP(S)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)OC1N1C=C(C)C(=O)NC1=O XCWFZHPEARLXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003869 genetically modified organism Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N hafnium(IV) oxide Inorganic materials O=[Hf]=O CJNBYAVZURUTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960000374 ibacitabine Drugs 0.000 description 1
- WEVJJMPVVFNAHZ-RRKCRQDMSA-N ibacitabine Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 WEVJJMPVVFNAHZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002440 industrial waste Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108010018844 interferon type III Proteins 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010084926 mannuronan c-5-epimerase Proteins 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 238000012269 metabolic engineering Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 1
- PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N micafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS(O)(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011169 microbiological contamination Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008722 morphological abnormality Effects 0.000 description 1
- 210000000947 motile cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 210000000282 nail Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- 244000309711 non-enveloped viruses Species 0.000 description 1
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000008010 parenteral excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 1
- XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N peramivir Chemical compound CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N XRQDFNLINLXZLB-CKIKVBCHSA-N 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000003784 poor nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N pyriproxyfen Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(C)COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229960000230 sobrerol Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRHDFLHUATAOS-DPMBMXLASA-M sodium ricinoleate Chemical compound [Na+].CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O IJRHDFLHUATAOS-DPMBMXLASA-M 0.000 description 1
- TXBCHPGETQLSGV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(dodecylamino)propanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCNC(C)C([O-])=O TXBCHPGETQLSGV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CWSQOYLQOCFIEI-UHFFFAOYSA-N sodium;undec-10-enoic acid Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CCCCCCCCC=C CWSQOYLQOCFIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 108010080909 spiralin Proteins 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 229960000353 stepronin Drugs 0.000 description 1
- JNYSEDHQJCOWQU-UHFFFAOYSA-N stepronin Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 JNYSEDHQJCOWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 1
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N taribavirin Chemical compound N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N tetrachlorvinphos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(=C/Cl)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- 229960004402 tiopronin Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- NZPXPXAGXYTROM-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(O)=C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)C1)CC1=CC=CC=C1 NZPXPXAGXYTROM-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- OMDMTHRBGUBUCO-UHFFFAOYSA-N trans-sobrerol Natural products CC1=CCC(C(C)(C)O)CC1O OMDMTHRBGUBUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 1
- UXQDWARBDDDTKG-UHFFFAOYSA-N tromantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(NC(=O)COCCN(C)C)C3 UXQDWARBDDDTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000832 tromantadine Drugs 0.000 description 1
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229920000785 ultra high molecular weight polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 1
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015192 vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
- A01N43/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom rings with more than six members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
- A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/86—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/734—Alginic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
Abstract
Предложенная группа изобретений относится к области санитарии и гигиены. Предложены способ повышения эффективности антибиотика против акинетобактерий, способ in vitro борьбы с акинетобактериальной контаминацией участка и применение альгинатного олигомера для повышения эффективности антибиотика против акинетобактерий, где антибиотик выбран из макролидов, β-лактамов, тетрациклинов и хинолонов, и где альгинатный олигомер имеет степень полимеризации от 2 до 100 и по меньшей мере 70% остатков гулуроновой кислоты или гулуроната или по меньшей мере 70% остатков маннуроновой кислоты или маннуроната. Предложен продукт, содержащий альгинатный олигомер и антибиотик, в виде комбинированного препарата для раздельного, одновременного или последовательного применения для повышения эффективности указанного антибиотика против акинетобактерий. Достигается повышение эффективности антибиотика против акинетобактерий, которые имеют множественную лекарственную устойчивость. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл., 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к применению альгинатных олигомеров для усиления действия или для улучшения эффективности антибиотика, например макролидного антибиотика, против организмов рода Acinetobacter, и в частности эффективности (или силы воздействия) антибиотика, например макролидного антибиотика, для ингибирования роста организмов рода Acinetobacter. Изобретение основано на наблюдении синергии между альгинатными олигомерами и антибиотиками против акинетобактерий, и, соответственно, согласно изобретению предложены альгинатные олигомеры для применения вместе с (или в комбинации, или в сочетании с) антибиотиком, например макролидным антибиотиком, для борьбы с акинетобактериальной контаминацией (то есть колонизацией) участка, борьбы с популяцией организмов рода Acinetobacter и, в частности, лечения акинетобактериальной инфекции у субъекта.
Акинетобактерий представляют собой род бактерий, которые являются строго аэробными неферментирующими грамотрицательными палочковидными бактериями. Виды акинетобактерий широко распространены в природе и могут выживать в течение длительных периодов времени на влажных или сухих поверхностях. Считается, что виды акинетобактерий не являются патогенными для здоровых субъектов, но становится все более очевидным, что виды акинетобактерий сохраняются в больничных условиях в течение длительного периода времени и могут быть ответственными за внутрибольничные инфекции у ослабленных пациентов. Acinetobacter baumannii часто является причиной внутрибольничной пневмонии, особенно пневмонии, ассоциированной с искусственной вентиляцией легких, с поздним началом (late-onset ventilator associated pneumonia), и она может вызывать разные другие инфекции, включая инфекции кожи и ран, бактериемию и менингит. Acinetobacter Iwoffii также связывают с менингитом. Другие виды, включая Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter johnsonii, Acinetobacter junii, Acinetobacter radioresistens, Acinetobacter tandoii, Acinetobacter tjernbergiae, Acinetobacter towneri или Acinetobacter ursingii, также связывают с инфекцией. Особенно примечательно широкое распространение инфекций Acinetobacter baumannii у военнослужащих США, размещенных на Ближнем Востоке, например в Ираке.
Вызывает озабоченность тот факт, что многие штаммы акинетобактерий, по-видимому, имеют множественную лекарственную устойчивость, что, таким образом, затрудняет борьбу с акинетобактериальными инфекциями и контаминацией. Множественная лекарственная устойчивость (MDR) у бактерий описывает ситуацию, при которой бактерия является устойчивой по меньшей мере к трем классам лекарственных средств, а именно, в отношении, бактерий по меньшей мере к трем классам противомикробных (или, более конкретно, антибактериальных) агентов, и, в частности, в контексте настоящего изобретения, по меньшей мере к трем классам антибиотиков. Антибиотики одного класса являются функционально неродственными, структурно неродственными или и функционально, и структурно неродственными по отношению к антибиотикам другого класса. MDR у бактерий, таким образом, часто именуется множественной устойчивостью к антибактериальным лекарственным средствам или множественной антибиотической устойчивостью. Данные термины используются взаимозаменяемо в данной области и здесь. Бактерии, проявляющие фенотипы множественной лекарственной устойчивости (или фенотипы множественной устойчивости к антибактериальным лекарственным средствам/антибиотикам), именуются MDR-бактериями (или, иногда, MAR-бактериями). Снова данные термины используются взаимозаменяемо в данной области и здесь.
Однако акинетобактериальные инфекции могут вызвать проблему, даже если организм не является MDR. В связи с этим, существует неотложная потребность в безопасных и эффективных способах лечения акинетобактериальных инфекций и загрязнения, включая инфекции и контаминацию, вызванные MDR-акинетобактериями.
Альгинаты представляют собой линейные полимеры (1-4) связанной β-D-маннуроновой кислоты (М) и/или ее С-5 эпимера - α-L-гулуроновой кислоты (G). Первичная структура альгинатов может значительно варьировать. Остатки М и G могут быть организованы в виде гомополимерных блоков смежных остатков М или G, в виде блоков чередующихся остатков М и G, и одиночные остатки М или G могут заполнять промежутки между этими структурами блоков. Молекула альгината может содержать некоторые из этих структур или все эти структуры, и такие структуры могут быть неравномерно распределены в полимере. В крайнем случае, существует гомополимер гулуроновой кислоты (полигулуронат) или гомополимер маннуроновой кислоты (полиманнуронат).
Альгинаты были выделены из морских бурых водорослей (например определенных видов Durvillea, Lesson/a и Laminaria) и бактерий, таких как Pseudomonas aerations и Azotobacter vinelandii. Другие псевдомонады (например Pseudomonas fluorescence, Pseudomonas putida и Pseudomonas mendocina) сохраняют генетическую способность продуцировать альгинаты, но в природе они не продуцируют детектируемых уровней альгината. Посредством мутации можно индуцировать у этих непродуцирующих псевдомонад продукцию стабильно больших количеств альгината.
Альгинат синтезируется в виде полиманнуроната, и остатки G образуются посредством действия эпимераз (а именно С-5-эпимераз) на остатки М в полимере. В случае альгинатов, экстрагированных из водорослей, остатки G преимущественно организованы в виде G блоков, так как ферменты, участвующие в биосинтезе альгината у водорослей предпочтительно вводят G по соседству с другим G, таким образом, превращая отрезки из остатков М в G-блоки. Выяснение этих биосинтетических систем обеспечило возможность производства альгинатов с конкретными первичными структурами (WO 94/09124, Gimmestad, M et a/, Journal of Bacteriology, 2003, Vol 185(12) 3515-3523 и WO 2004/011628).
Альгинаты обычно выделяют из природных источников в виде больших высокомолекулярных полимеров (например со средней молекулярной массой в интервале 300000-500000 Дальтон). Однако известно, что такие большие альгинатные полимеры могут быть разрушены или расщеплены, например, химическим или ферментативным гидролизом, с образованием альгинатных структур с меньшей молекулярной массой. Альгинаты, которые используют в промышленности, обычно имеют среднюю молекулярную массу в интервале 100000-300000 Дальтон (такие альгинаты все еще рассматриваются как большие полимеры), хотя альгинаты со средней молекулярной массой приблизительно 35000 Дальтон были использованы в фармацевтических препаратах.
В настоящее время было обнаружено, что альгинатные олигомеры могут значительно усиливать эффект антибиотиков, включая в частности макролидные антибиотики, но также антибиотики других классов, против организмов рода Acinetobacter, и, таким образом, применение альгинатных олигомеров вместе с антибиотиками, например макролидными антибиотиками, является высокоэффективным при обработке загрязнения акинетобактериями и лечении акинетобактериальных инфекций. Альгинатные олигомеры, по-видимому, являются особенно эффективными в усилении или увеличении эффекта антибиотиков против бактерий рода Acinetobacter. Другими словами, в случае этого конкретного рода бактерий альгинатные олигомеры, по-видимому, демонстрируют неожиданное синергичное действие с антибиотиками. Эффект усиления или увеличения действия антибиотика является особенно выраженным в отношении этого рода.
Соответственно, в первом аспекте согласно изобретению предложен способ улучшения эффективности антибиотика, например, макролидного антибиотика, и в частности эффективности (или силы воздействия) антибиотика, например, макролидного антибиотика, для ингибирования роста и/или жизнеспособности акинетобактерий (в более конкретном выражении, организмов рода Acinetobacter) или, в альтернативном определении, Acinetobacter sp. (который включает ингибирование роста популяции акинетобактерий, а также роста единичного организма рода Acinetobacter), причем указанный способ включает применение указанного антибиотика вместе с (в сочетании или комбинации с) альгинатным олигомером.
Более конкретно, стадия применения может включать приведение в контакт организмов рода Acinetobacter с альгинатным олигомером в то же самое или по существу в то же самое время либо до приведения в контакт организмов рода Acinetobacter с антибиотиком, например макролидным антибиотиком, в эффективном количестве для улучшения эффективности антибиотика, например макролидного антибиотика, и в частности эффективности (или силы воздействия) антибиотика, например макролидного антибиотика, для ингибирования роста организмов рода Acinetobacter. В частности стадия приведения в контакт организма рода Acinetobacter с альгинатным олигомером может включать введение альгинатного олигомера субъекту, и в частности субъекту, нуждающемуся в таком лечении (например субъекту, инфицированному, предположительно инфицированному или подверженному риску инфекции акинетобактериями (или, в более конкретном выражении, организмом рода Acinetobacter).
Таким образом, согласно изобретению предложен альгинатный олигомер для применения вместе с (или в комбинации, или в сочетании с) по меньшей мере одним антибиотиком в лечении субъекта, инфицированного, предположительно инфицированного или подверженного риску инфекции акинетобактериями (или, в более конкретном выражении, организмом рода Acinetobacter).
Согласно данному аспекту изобретения также предложен способ лечения субъекта, инфицированного, предположительно инфицированнного или подверженного риску инфекции акинетобактериями, включающий введение указанному субъекту эффективного количества антибиотика вместе с эффективным количеством альгинатного олигомера.
Под «совместным применением», в частности, подразумевается то, что фармацевтически эффективное количество альгинатного олигомера или фармацевтически эффективное количество антибиотика вводят способом, который приводит к тому, что акинетобактерии (более конкретно организмы рода Acinetobacter или их популяция) контактируют с альгинатным олигомером в то же самое или по существу в то же самое время, либо до приведения в контакт с антибиотиком. Для достижения этого можно использовать любую клинически приемлемую схему дозировки. Квалифицированный специалист сможет принять во внимание любые релевантные переменные факторы (например пути введения, биодоступность и фармакокинетику используемого олигомера и антибиотика, физическое состояние субъекта, место локализации бактерии и т.д.) для того, чтобы разработать подходящую схему дозировки для конкретного субъекта. В одном воплощении фармацевтически эффективное количество альгинатного олигомера вводят в то же самое или по существу в то же самое время, либо до введения фармацевтически эффективного количества антибиотика. В других воплощениях олигомер вводят отдельно от антибиотика и после антибиотика. Специалист легко сможет разработать его схему дозировки для достижения максимального улучшения эффективности антибиотика против организмов рода Acinetobacter. Он также сможет выбрать оптимальные комбинации двух активных агентов, в зависимости от конкретной клинической ситуации, с которой он столкнулся.
«Применяют вместе» не подразумевает того, что соответствующие агенты присутствуют в одном и том же препарате или композиции и, соответственно, даже если они используются или вводятся в то же самое или по существу в то же самое время, нет необходимости того, чтобы альгинатный олигомер и антибиотик присутствовали в одной и той же композиции или препарате, и на самом деле наиболее вероятно альгинатный олигомер и антибиотик не будут присутствовать в одной и той же композиции или препарате, но могут вводиться раздельно. Таким образом, «раздельное» применение/введение включает применение/введение в то же самое или по существу в то же самое время либо в разное время, например, последовательно, или в разные интервалы времени согласно желательной дозировке или схеме применения.
Термин «инфицированный» используется здесь в широком смысле для указания того, что субъект может содержать или заключать в себе, или нести рассматриваемый организм рода Acinetobacter, то есть того, что акинетобактерии просто могут присутствовать в субъекте или на субъекте, и это может включать любой участок или любое место локализации в организме субъекта или на организме субъекта. Не обязательно, чтобы инфекция субъекта проявлялась в виде клинического заболевания (то есть чтобы инфекция приводила к клиническим симптомам у субъекта), хотя это, естественно, охватывается. Субъект, который является предположительно инфицированным акинетобактериями, или который подвержен риску инфекции акинетобактериями, может быть субъектом, который подвергался действию организма или субъекта, инфицированного акинетобактериями, или субъектом, у которого присутствуют клинические признаки или симптомы акинетобактериальной инфекции (в случае предположительной инфекции), или субъектом, который является чувствительным к инфекции акинетобактериями, или в общем (например из-за клинического статуса субъекта), или в частности из-за рассматриваемой акинетобактерии.
Другими словами, согласно изобретению предложено применение альгинатного олигомера для изготовления лекарственного средства для применения вместе с по меньшей мере одним антибиотиком в лечении субъекта, инфицированного, предположительно инфицированного или подверженного риску инфекции акинетобактериями (или организмом рода Acinetobacter, или Acinetobacter sp.).
Лекарственное средство может дополнительно содержать антибиотик (или антибиотики). Лекарственное средство может находиться в форме одной композиции или препарата, содержащих альгинатный олигомер и антибиотик(ки), или могут быть получены и использованы раздельные композиции или препараты, каждая(ый) из которых содержит альгинатный олигомер или антибиотик(ки), соответственно.
Таким образом, в более конкретном аспекте настоящего изобретения предложено применение альгинатного олигомера и по меньшей мере одного антибиотика для изготовления лекарственного средства для применения в лечении субъекта, инфицированного, предположительно инфицированного, или подверженного риску инфекции акинетобактериями (или организмом рода Acinetobacter, или Acinetobacter sp.).
Как отмечено выше, антибиотик можно применять или вводить отдельно от альгинатного олигомера.
Таким образом, согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен продукт, содержащий альгинатный олигомер и антибиотик (например один или более чем один антибиотик), в виде комбинированного препарата для раздельного, одновременного или последовательного применения в лечении субъекта, инфицированного, предположительно инфицированного, или подверженного риску инфекции акинетобактериями (или организмом рода Acinetobacter, или Acinetobacter sp.).
Антибиотик можно применять или вводить одновременно с альгинатным олигомером или последовательно. Как отмечено выше, в одном воплощении антибиотик вводят в то же самое или по существу в то же самое время, что и альгинатный олигомер, и в другом воплощении его вводят после альгинатного олигомера. В других воплощениях олигомер вводят отдельно от антибиотика или после антибиотика. Применение или введение антибиотика немедленно или почти немедленно до или после альгинатного олигомера является включенным в объем термина «по существу в то же самое время». Термин «почти немедленно» может быть истолкован как включающий применение или введение в пределах одного часа относительно предыдущего применения или введения, предпочтительно в пределах 30 минут. Однако антибиотик можно применять или вводить по меньшей мере через 1 час, по меньшей мере через 3 часа или по меньшей мере через 6 часов или более после альгинатного олигомера. В данных воплощениях антибиотик можно применять или вводить с дополнительным применением альгинатного олигомера или без него. Альгинатный олигомер можно применять или вводить множеством способов до антибиотика или вместе с антибиотиком, включая, как отмечено выше, применение или введение немедленно или почти немедленно после антибиотика. В других воплощениях антибиотик(ки) можно с удобством применять или вводить до альгинатного олигомера, например, по меньшей мере за 1 час, по меньшей мере за 3 часа, по меньшей мере за 6 часов до альгинатного олигомера. В данных воплощениях альгинатный олигомер можно применять или вводить с дополнительным применением антибиотика или без него. Антибиотик можно применять или вводить множеством способов до альгинатного олигомера или с альгинатным олигомером, включая, как отмечено выше, применение или введение немедленно или почти немедленно после олигомера.
Макролидный антибиотик с удобством применяют или вводят одновременно с олигомером, или почти немедленно до олигомера, или после олигомера. Однако, макролидный антибиотик можно применять или вводить по меньшей мере через 1 час, по меньшей мере через 3 часа, по меньшей мере через 6 часов после олигомера. В данных воплощениях макролидный антибиотик можно применять или вводить с дополнительным применением альгинатного олигомера или без него. Олигомер можно применять или вводить множеством способов до макролидного антибиотика или с макролидным антибиотиком.
Антибиотик может представлять собой любой антибиотик. Классы антибиотиков и типичные их представители включают, но не ограничиваются ими, аминогликозиды (например амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин, тобрамицин); карбацефемы (например лоракарбеф); 1 поколение цефалоспоринов (например цефадроксил, цефазолин, цефалексин); 2 поколение цефалоспоринов (например цефаклор, цефамандол, цефалексин, цефокситин, цефпрозил, цефуроксим); 3 поколение цефалоспоринов (например цефиксим, цефдинир, цефдиторен, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон); 4 поколение цефалоспоринов (например цефепим); макролиды (например азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, тролеандомицин); монобактамы (например азтреонам); пенициллины (например амоксициллин, ампициллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксациллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин G, пенициллин V, пиперациллин, тикарциллин); полипептидные антибиотики (например бацитрацин, колистин, полимиксин В); хинолоны (например ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин); сульфонамиды (например мафенид, сульфацетамид, сульфаметизол, сульфасалазин, сульфизоксазол, триметоприм- сульфаметоксазол); тетрациклины (например демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин); глицилциклины (например тигециклин); карбапенемы (например имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем, панипенем/бетамипрон, биапенем, PZ-601); другие антибиотики включают хлорамфеникол; клиндамицин, этамбутол; фосфомицин; изониазид; линезолид; метронидазол; нитрофурантоин; пиразинамид; хинупристин/дальфопристин; рифампин; спектиномицин и ванкомицин.
В предпочтительных воплощениях способов по изобретению используемый антибиотик представляет собой антибиотик, выбранный из макролидов, p-лактамов, которые могут включать карбапенемы, и/или монобактамы, и/или карбацефемы, тетрациклины и хинолоны. В других воплощениях классы антибиотиков могут включать аминогликозиды и/или полипептидные антибиотики. Более конкретно, в этих воплощениях антибиотик может быть выбран из макролидов, монобактамов, карбапенемов, карбацефемов, 3 и 4 поколения цефалоспоринов, тетрациклинов и хинолонов, и возможно аминогликозидов и/или полипептидных антибиотиков. В более конкретных типичных воплощениях антибиотик может быть выбран из макролидов, β-лактамов, тетрациклинов и хинолонов, например, макролидов, монобактамов, карбапенемов, карбацефемов, 3 и 4 поколения цефалоспоринов, тетрациклинов и хинолонов. В более конкретных типичных воплощениях антибиотик может быть выбран из макролидов, β-лактамов и хинолонов, например, макролидов, монобактамов, карбапенемов, карбацефемов, 3 и 4 поколения цефалоспоринов и хинолонов. Например, антибиотик может быть выбран из следующих: амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин, тобрамицин, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, телитромицин, карбомицин А, джозамицин, китазамицин, мидекамицин, олеандомицин, спирамицин, тилозин, тролеандомицин, азтреонам, имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем, панипенем/бетамипрон, биапенем, PZ-601, цефиксим, цефдинир, цефдиторен, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефепим, демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин, бацитрацин, колистин, полимиксин В, ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин и тровафлоксацин. В частности антибиотик может быть выбран из цефтазидима, имипенема/циластатина, меропенема, азтреонама, окситетрациклина, азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, спирамицина и ципрофлоксацина, и особенно предпочтительно, что антибиотик выбран из цефтазидима, имипенема/циластатина, меропенема, азтреонама, азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, спирамицина и ципрофлоксацина. Более предпочтительно антибиотик выбран из азтреонама, азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, спирамицина и ципрофлоксацина. В других воплощениях применяемый антибиотик не является тобрамицином, амикацином и/или колистином. В других воплощениях применяемый антибиотик не является аминогликозидом или полипептидным антибиотиком. В других воплощениях применяемый антибиотик не является антибиотиком, который имеет положительный заряд в условиях, в которых он будет использован с альгинатным олигомером, например, антибиотики по меньшей мере с 3, например, по меньшей мере 4, 5, 6 или 7 амино (-NH2) группами. Особенно предпочтительными являются макролиды, β-лактамы, тетрациклины и хинолоны, например, макролиды, монобактамы, карбапенемы, цефалоспорины 3 и 4 поколения, тетрациклины и хинолоны; например, цефтазидим, имипенем/циластатин, меропенем, азтреонам, окситетрациклин, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин и ципрофлоксацин.
В других предпочтительных воплощениях антибиотик представляет собой макролидный антибиотик, и он может быть выбран из азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, телитромицина, карбомицина А, джозамицина, китазамицина, мидекамицина, олеандомицина, спирамицина, тролеандомицина, тилозина. Предпочтительно макролидный антибиотик представляет собой макролид азалид, предпочтительно азитромицин, или выбран из кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина или спирамицина.
Как отмечено выше, альгинаты типично встречаются в виде полимеров со средней молекулярной массой по меньшей мере 35000 Дальтон, то есть содержат приблизительно 175-190 мономерных остатков, хотя обычно значительно больше, и альгинатный олигомер согласно настоящему изобретению может быть определен как вещество, полученное путем фракционирования (то есть уменьшения размера) альгинатного полимера, обычно природного альгината. Альгинатным олигомером можно считать альгинат со средней молекулярной массой меньше, чем 35000 Дальтон (то есть меньше, чем приблизительно 190, или меньше, чем 175 мономерных остатков), в частности альгинат со средней молекулярной массой меньше, чем 30000 Дальтон (то есть меньше, чем приблизительно 175 или меньше, чем 150 мономерных остатков), более конкретно, со средней молекулярной массой меньше, чем 25000 или 20000 Дальтон (то есть меньше, чем приблизительно 135 или 125 мономерных остатков, или меньше, чем приблизительно 110 или 100 мономерных остатков).
При рассмотрении с альтернативной точки зрения, олигомер обычно содержит 2 или более чем 2 единицы или остатка, и альгинатный олигомер для применения согласно изобретению типично будет содержать от 2 до 100 мономерных остатков, предпочтительно от 2 до 75, предпочтительно от 2 до 50, более предпочтительно от 2 до 40, от 2 до 35, или от 2 до 30 остатков. Таким образом, альгинатный олигомер для применения согласно изобретению обычно будет иметь среднюю молекулярную массу от 350 до 20000 Дальтон, предпочтительно от 350 до 15000 Дальтон, предпочтительно от 350 до 10000 Дальтон и более предпочтительно от 350 до 8000 Дальтон, от 350 до 7000 Дальтон или от 350 до 6000 Дальтон.
Другими словами, альгинатный олигомер может иметь степень полимеризации (DP) или сред нечисловую степень полимеризации (DPn) от 2 до 100, предпочтительно от 2 до 75, предпочтительно от 2 до 50, более предпочтительно от 2 до 40, от 2 до 35, от 2 до 30, от 2 до 28, от 2 до 25, от 2 до 22, от 2 до 20, от 2 до 18, от 2 до 17, от 2 до 15 или от 2 до 12.
Другие репрезентативные интервалы (любой из двух характеристик для числа остатков, DP или DPn) включают интервалы от любого из 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11 до любого из 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13 или 12.
Другие репрезентативные интервалы (любой из двух характеристик для числа остатков, DP или DPn) включают интервалы от любого из 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 до любого из 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17 или 16.
Другие репрезентативные интервалы (любой из двух характеристик для числа остатков, DP или DPn) включают интервалы от любого из 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 до любого из 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20 или 19.
Альгинатный олигомер, как отмечено выше, будет содержать (или включать) остатки или единицы гулуроната или гулуроновой кислоты (G) и/или маннуроната или маннуроновой кислоты (М). Альгинатный олигомер согласно изобретению предпочтительно будет составлен единственно или по существу единственно (то есть состоит по существу из) остатков уроната/уроновой кислоты, более конкретно, единственно или по существу единственно из остатков G и/или М. В альтернативном выражении, в полезном по настоящему изобретению альгинатном олигомере по меньшей мере 80%, более конкретно по меньшей мере 85, 90, 95 или 99% мономерных остатков могут представлять собой остатки уроната/уроновой кислоты или, более конкретно, остатки G и/или М. Другими словами, предпочтительно альгинатный олигомер не будет содержать других остатков или единиц (например других сахаридных остатков, или более конкретно других остатков уроновой кислоты/уроната).
Альгинатный олигомер предпочтительно представляет собой линейный олигомер.
Более конкретно в предпочтительном воплощении по меньшей мере 30% мономерных остатков альгинатного олигомера представляют собой остатки G (то есть гулуронат или гулуроновую кислоту). Другими словами, альгинатный олигомер будет содержать по меньшей мере 30% остатков гулуроната (или гулуроновой кислоты). Конкретные воплощения, таким образом, включают альгинатные олигомеры с (например содержащие) 30-70% остатков G (гулуронат) или 70-100% остатков G (гулуронат). Таким образом, репрезентативный альгинатный олигомер для применения согласно настоящему изобретению может содержать по меньшей мере 70% остатков G (то есть по меньшей мере 70% мономерных остатков альгинатного олигомера будут остатками G).
Предпочтительно по меньшей мере 50% или 60%, более конкретно по меньшей мере 70% или 75%, даже более конкретно по меньшей мере 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% мономерных остатков представляют собой гулуронат. В одном воплощении альгинатный олигомер может быть олигогулуронатом (то есть гомо-олигомером G или 100% G).
В дополнительном предпочтительном воплощении вышеописанные альгинаты по изобретению имеют первичную структуру, где большинство остатков G находятся в так называемых G-блоках. Предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 70% или 75% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80, 85, 90, 92 или 95% остатков G находятся в G-блоках. G-блок представляет собой последовательность смежных остатков из по меньшей мере двух остатков G, предпочтительно по меньшей мере 3 смежных остатков G, более предпочтительно по меньшей мере 4 или 5 смежных остатков G, наиболее предпочтительно по меньшей мере 7 смежных остатков G.
В частности по меньшей мере 90% остатков G связаны связью 1-4 с другим остатком G. Более конкретно по меньшей мере 95%, более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% остатков G альгината связаны связью 1-4 с другим остатком G.
Полезный в изобретении альгинатный олигомер предпочтительно представляет собой 3-35-мер, более предпочтительно 3-28-мер, в частности 4-25-мер, особенно 6-22-мер, в частности 8-20 мер, особенно 10-15 мер, например, имеющий молекулярную массу в интервале 350-6400 Дальтон или 350-6000 Дальтон, предпочтительно 550-5500 Дальтон, предпочтительно 750-5000 Дальтон и особенно 750-4500 Дальтон или 2000-3000 Дальтон. Другие репрезентативные альгинатные олигомеры включают, как упомянуто выше, олигомеры с количеством остатков от 7, 8, 9, 10, 11 или 12 до 50, 45, 40, 35, 28, 25, 22 или 20.
Это может быть одно соединение, или это может быть смесь соединений, например, с интервалом степеней полимеризации. Как упомянуто выше, мономерные остатки в альгинатном олигомере могут быть такими же или разными, и нет необходимости, чтобы все они несли электрически заряженные группы, хотя предпочтительно, чтобы большинство (например по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%) несло их. Предпочтительно, чтобы существенное большинство, например по меньшей мере 80%, более предпочтительно по меньшей мере 90% заряженных групп имело ту же самую полярность. В альгинатном олигомере отношение гидроксильных групп к заряженным группам предпочтительно составляет по меньшей мере 2:1, более предпочтительно 3:1.
Альгинатный олигомер по изобретению может иметь степень полимеризации (DP) или среднечисловую степень полимеризации (DPn) 3-28, 4-25, 6-22, 8-20 или 10-15, или 5-18, или 7-15, или 8-12, особенно 10.
Альгинатный олигомер по изобретению может иметь степень полимеризации (DP) или среднечисловую степень полимеризации (DPn) 8-50, 8-40, 8-35, 8-30, 8-28, 8-25, 8-22, 8-20, 8-18, 8-16 или 8-14.
Альгинатный олигомер по изобретению может иметь степень полимеризации (DP) или среднечисловую степень полимеризации (DPn) 9-50, 9-40, 9-35, 9-30, 9-28, 9-25, 9-22, 9-20, 9-18, 9-16 или 9-14.
Альгинатный олигомер по изобретению может иметь степень полимеризации (DP) или среднечисловую степень полимеризации (DPn) 10-50, 10-40, 10-35, 10-30, 10-28, 10-25, 10-22, 10-20, 10-18, 10-16 или 10-14.
Альгинатный олигомер по изобретению может иметь степень полимеризации (DP) или среднечисловую степень полимеризации (DPn) 12-50, 12-40, 12-35, 12-30, 12-28, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 12-16 или 12-14.
Альгинатный олигомер по изобретению может иметь степень полимеризации (DP) или среднечисловую степень полимеризации (DPn) 15-50, 15-40, 15-35, 15-30, 15-28, 15-25, 15-22, 15-20, 15-18 или 15-16.
Альгинатный олигомер по изобретению может иметь степень полимеризации (DP) или среднечисловую степень полимеризации (DPn) 18-50, 18-40, 18-35, 18-30, 18-28, 18-25, 18-22 или 18-20.
Предпочтительно альгинатный олигомер по изобретению в основном не содержит, предпочтительно по существу не содержит альгинатных олигомеров, имеющих степень полимеризации вне раскрытых здесь интервалов. Это можно выразить в показателях распределения молекулярной массы альгинатного олигомера по изобретению, например, процентной доли каждого моля альгинатного олигомера, используемого согласно изобретению, который имеет DP вне релевантного интервала.
Распределение молекулярной массы предпочтительно является таким, что не больше чем 10%, предпочтительно не больше чем 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 мол.% (% mole) имеет DP на три, два или один больше, чем релевантная верхняя граница DPn. Подобным образом, предпочтительно, что не больше чем 10%, предпочтительно не больше чем 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 мол.% имеет DP меньше на три, два или один, чем релевантная нижняя граница DPn.
Подходящие альгинатные олигомеры описаны в WO 2007/039754, WO 2007/039760, WO 2008/125828 и PCT/GB 2008/003607, описания которых в прямой форме включены сюда посредством ссылки во всей их полноте.
Репрезентативные подходящие альгинатные олигомеры имеют DPn в интервале 5-30, долю гулуронат/галактуронат (FG) по меньшей мере 0,80, долю маннуроната (Fм) не более чем 0,20, и по меньшей мере 95 мол.% с DP не больше, чем 25.
Другие подходящие альгинатные олигомеры имеют среднечисловую степень полимеризации в интервале 7-15 (предпочтительно 8-12), долю гулуронат/галактуронат (FG) по меньшей мере 0,85 (предпочтительно по меньшей мере 0,90), долю маннуроната (FM) не больше, чем 0,15 (предпочтительно не больше, чем 0,10) и имеют по меньшей мере 95 мол.% со степенью полимеризации меньше, чем 17 (предпочтительно меньше, чем 14).
Другие подходящие альгинатные олигомеры имеют среднечисловую степень полимеризации в интервале 5-18 (особенно 7-15), долю гулуронат/галактуронат (FG) по меньшей мере 0,80 (предпочтительно по меньшей мере 0,85, особенно по меньшей мере 0,92), долю маннуроната (FM) не больше, чем 0,20 (предпочтительно не больше, чем 0,15, особенно не больше, чем 0,08) и имеют по меньшей мере 95 мол.% со степенью полимеризации меньше, чем 20 (предпочтительно меньше, чем 17).
Другие подходящие альгинатные олигомеры имеют среднечисловую степень полимеризации в интервале 5-18, долю гулуронат/галактуронат (FG) по меньшей мере 0,92, долю маннуроната (FM) не больше, чем 0,08 и имеют по меньшей мере 95 мол.% со степенью полимеризации меньше, чем 20.
Другие подходящие альгинатные олигомеры имеют среднечисловую степень полимеризации в интервале 5-18 (предпочтительно 7-15, более предпочтительно 8-12, особенно примерно 10), долю гулуронат/галактуронат (FG) по меньшей мере 0,80 (предпочтительно по меньшей мере 0,85, более предпочтительно по меньшей мере 0,90, особенно по меньшей мере 0,92, особенно предпочтительно по меньшей мере 0,95), долю маннуроната (FM) не больше, чем 0,20 (предпочтительно не больше, чем 0,15, более предпочтительно не больше, чем 0,10, особенно не больше, чем 0,08, наиболее предпочтительно не больше, чем 0,05) и имеют по меньшей мере 95 мол.% со степенью полимеризации меньше, чем 20 (предпочтительно меньше, чем 17, более предпочтительно меньше, чем 14).
Другие подходящие альгинатные олигомеры имеют среднечисловую степень полимеризации в интервале 7-15 (предпочтительно 8-12), долю гулуронат/галактуронат (FG) по меньшей мере 0,92 (предпочтительно по меньшей мере 0,95), долю маннуроната (FM) не больше, чем 0,08 (предпочтительно не больше, чем 0,05) и имеют по меньшей мере 95 мол.% со степенью полимеризации меньше, чем 17 (предпочтительно меньше, чем 14).
Другие подходящие альгинатные олигомеры имеют среднечисловую степень полимеризации в интервале 5-18, долю гулуронат/галактуронат (FG) по меньшей мере 0,80, долю маннуроната (FM) не больше, чем 0,20 и имеют по меньшей мере 95 мол.% со степенью полимеризации меньше, чем 20.
Другие подходящие альгинатные олигомеры имеют среднечисловую степень полимеризации в интервале 7-15, долю гулуронат/галактуронат (FG) по меньшей мере 0,85, долю маннуроната (FM) не больше, чем 0,15 и имеют по меньшей мере 95 молярных % со степенью полимеризации меньше, чем 17.
Другие подходящие альгинатные олигомеры имеют среднечисловую степень полимеризации в интервале 7-15, долю гулуронат/галактуронат (FG) по меньшей мере 0,92, долю маннуроната (FM) не больше, чем 0,08 и имеют по меньшей мере 95 мол.% со степенью полимеризации меньше, чем 17.
Таким образом, будет видно, что конкретный класс альгинатных олигомеров, предпочтительных согласно настоящему изобретению, составляют альгинатные олигомеры, определенные как так навываемые олигомеры «с высоким содержанием G» ("high G") или олигомеры с «G-блоками», то есть имеющие высокое содержание остатков G или G-блоков (например где по меньшей мере 70% мономерных остатков представляют собой G, предпочтительно организованные в G-блоки). Однако также можно использовать другие типы альгинатного олигомера, включая в частности олигомеры «с высоким содержанием М» ("high М") или олигомеры с «М-блоками», или олигомеры с MG-блоками, как дополнительно описано ниже. Соответственно, особенно предпочтительные олигомеры представлены альгинатными олигомерами с высокими долями мономера одного типа и с указанными мономерами данного типа, присутствующими преимущественно в непрерывных последовательностях из мономера этого типа, например, олигомеры, где по меньшей мере 70% мономерных остатков в олигомере представляют собой остатки G, связанные связью 1-4 с другим G-остатком, или, более предпочтительно, по меньшей мере 75% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80, 85, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% мономерных остатков олигомера представляют собой остатки G, связанные связью 1-4 с другим остатком G. Эта 1-4 связь двух остатков G может быть альтернативно выражена как гулуроновая единица, связанная с соседней гулуроновой единицей.
В дополнительном воплощении больше, чем 50% мономерных остатков альгинатного олигомера могут быть остатками М (то есть маннуроната или маннуроновой кислоты). Другими словами, альгинатный олигомер будет содержать больше, чем 50% остатков маннуроната (или маннуроновой кислоты). Конкретные воплощения, таким образом, включают альгинатные олигомеры с (например содержащие) 50-70% остатков М (маннуронатных) или, например, 70-100% остатков М (маннуронатных). Дополнительные конкретные воплощения также включают олигомеры, содержащие 71-85% остатков М или 85-100% остатков М. Таким образом, репрезентативный альгинатный олигомер для применения согласно данному воплощению настоящего изобретения будет содержать больше, чем 70% остатков М (то есть больше, чем 70% мономерных остатков альгинатного олигомера будут остатками М).
В других воплощениях по меньшей мере 50% или 60%, более конкретно по меньшей мере 70% или 75%, даже более конкретно по меньшей мере 80, 85, 90, 95 или 99% мономерных остатков представляют собой маннуронат. В одном воплощении альгинатный олигомер может быть олигоманнуронатом (то есть гомо-олигомером М или 100% М).
В дополнительном воплощении вышеописанные альгинаты по изобретению имеют первичную структуру, где большинство остатков М находятся в так называемых М-блоках. В этом воплощении предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 70 или 75% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80, 85, 90 или 95% остатков М находятся в М-блоках. М-блок представляет собой непрерывную последовательность по меньшей мере из двух остатков М, предпочтительно по меньшей мере 3 смежных остатков М, более предпочтительно по меньшей мере 4 или 5 смежных остатков М, наиболее предпочтительно по меньшей мере 7 смежных остатков М.
В частности по меньшей мере 90% остатков М связаны связью 1-4 с другим остатком М. Более конкретно по меньшей мере 95%, более предпочтительно по меньшей мере 98% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% остатков М альгината связаны связью 1-4 с другим остатком М.
Другие предпочтительные олигомеры представляют собой альгинатные олигомеры, где по меньшей мере 70% мономерных остатков в олигомере представляют собой остатки М, связанные связью 1-4 с другим М-остатком, или более предпочтительно по меньшей мере 75% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80, 85, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% мономерных остатков олигомера представляют собой остатки М, связанные связью 1-4 с другим остатком М. Эта 1-4 связь двух остатков М может быть альтернативно выражена как маннуроновая единица, связанная с соседней маннуроновой единицей.
В еще одном дополнительном воплощении альгинатные олигомеры по изобретению содержат последовательность из чередующихся остатков М и G. Последовательность из по меньшей мере трех, предпочтительно по меньшей мере четырех чередующихся остатков М и G представляет собой MG-блок. Предпочтительно альгинатные олигомеры по изобретению содержат MG-блок. В более конкретном выражении, MG-блок представляет собой последовательность из по меньшей мере трех смежных остатков, состоящую из остатков G и М, и где каждый неконцевой (внутренний) остаток G в непрерывной последовательности связан связью 1-4 и 4-1 с остатком М, и каждый неконцевой (внутренний) остаток М в непрерывной последовательности связан связью 1-4 и 4-1 с остатком G. Предпочтительно MG-блок представляет собой по меньшей мере 5 или 6 смежных остатков, более предпочтительно по меньшей мере 7 или 8 смежных остатков.
В дополнительном воплощении минорный уронат в альгинатном олигомере (то есть маннуронат или гулуронат) преимущественно находится в MG-блоках. В этом воплощении предпочтительно по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 70 или 75% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 80, 85, 90 или 95% минорных уронатных мономеров в альгинатном олигомере с MG-блоками присутствуют в MG-блоках. В другом воплощении альгинатный олигомер организован так, что по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 99%, например, 100% остатков G и М в олигомере организованы в МО-блоки.
Несмотря на то, что в самом широком смысле изобретение распространяется на воплощения, где по меньшей мере 1%, но меньше, чем 100% мономерных остатков олигомера представляют собой остатки G (то есть гулуроната или гулуроновой кислоты), более конкретно, и как дополнительно определено ниже, по меньшей мере 30% мономерных остатков представляют собой остатки G. Таким образом, в самом широком смысле альгинатный олигомер, содержащий MG-блоки, может содержать по меньшей мере 1%, но меньше, чем 100% остатков гулуроната (или гулуроновой кислоты), но обычно альгинатный олигомер, содержащий MG-блоки, будет содержать по меньшей мере 30% (или по меньшей мере 35, 40 или 45%, или 50% G), но меньше, чем 100% G. Конкретные воплощения, таким образом, включают альгинатные олигомеры, содержащие MG-блоки, с (например содержащие) 1-30% остатков G (гулуроната), 30-70% остатков G (гулуроната) или 70-99% остатков G (гулуроната).
Таким образом, репрезентативный альгинатный олигомер, содержащий MG-блоки, для применения согласно настоящему изобретению может содержать больше, чем 30%, но меньше, чем 70% остатков G (то есть больше, чем 30%, но меньше, чем 70% мономерных остатков альгинатного олигомера с MG-блоками будут остатками G).
Предпочтительно больше, чем 30%, более конкретно больше, чем 35% или 40%, даже более конкретно больше, чем 45, 50, 55, 60 или 65%, но в каждом случае меньше, чем 70% мономерных остатков альгинатного олигомера, содержащего MG-блоки, представляют собой гулуронат. Альтернативно, меньше, чем 70%, более предпочтительно меньше, чем 65% или 60%, даже более предпочтительно меньше, чем 55, 50, 45, 40 или 35%, но в каждом случае больше, чем 30% мономерных остатков альгинатного олигомера, содержащего MG-блоки, представляют собой гулуронат. Может быть выбран любой интервал, образованный любой комбинацией этих значений. Следовательно, например, альгинатный олигомер, содержащий MG-блоки, может иметь, например, от 35% до 65%, от 40% до 60% или от 45% до 55% остатков G.
В другом воплощении альгинатный олигомер, содержащий MG-блоки, может иметь приблизительно равные количества остатков G и М (например соотношения от 65% G/35% М до 35% G/65% М, например, от 60% G/40% М до 40% G/60% М, от 55% G/45% М до 45% G/55% М, от 53% G/47% М до 47% G/53% М, от 51% G/49% М до 49% G/51% М, например, примерно 50% G и примерно 50% М), и эти остатки организованы преимущественно, предпочтительно полностью или так полно, насколько это возможно, в чередующуюся структуру MG (например, по меньшей мере 50% или по меньшей мере 60, 70, 80, 85, 90 или 95%, или 100% остатков М и G находятся в чередующейся последовательности MG).
В определенных воплощениях терминальные остатки уроновых кислот олигомеров по изобретению не имеют двойную связь, особенно двойную связь, находящуюся между С4 и C5 атомом. Такие олигомеры могут быть описаны, как имеющие насыщенные терминальные остатки уроновых кислот. Специалист может без чрезмерных усилий получить олигомеры с насыщенными концевыми остатками уроновой кислоты. Это можно осуществить путем применения методик получения, которые дают такие олигомеры, или посредством превращения (насыщения) олигомеров, полученных способами, которые дают олигомеры с ненасыщенными концевыми остатками уроновых кислот.
Альгинатный олигомер обычно будет нести заряд, и, таким образом, противоионом для альгинатного олигомера может быть любой физиологически приемлемый ион, особенно ионы, обычно используемые для заряженных лекарственных веществ, например, ионы натрия, калия, аммония, хлорида, мезилата, меглюмина и т.д., которые стимулируют гелеобразование альгината, например, также можно использовать ионы металлов 2 группы.
Наряду с тем, что альгинатный олигомер может быть синтетическим веществом, полученным в результате полимеризации подходящего числа гулуронатных и маннуронатных остатков, полезные в изобретении альгинатные олигомеры удобно могут быть добыты, получены или извлечены из природных источников, таких как источники, упомянутые выше, а именно материалов, являющихся природным источником альгинатов.
Расщепление полисахарида до олигосахарида с получением альгинатного олигомера, применимого согласно настоящему изобретению, можно осущесвлять с использованием традиционных методик лизиса полисахаридов, таких как ферментативное расщепление и кислотный гидролиз. В одном предпочтительном воплощении кислотный гидролиз используется для получения альгинатных олигомеров по изобретению. В других воплощениях используется ферментативное расщепление с дополнительной (ими) стадией (стадиями) переработки для насыщения концевых уроновых кислот в олигомерах. Олигомеры затем можно хроматографически отделять от продуктов распада полисахаридов с использованием ионообменной смолы или посредством фракционирующего осаждения, или солюбилизации, или фильтрования. В US 6121441 и WO 2008/125828, которые в прямой форме включены сюда посредством ссылки во всей их полноте, описан способ, подходящий для получения альгинатных олигомеров, полезных в данном изобретении. Дополнительную информацию и обсуждение можно найти, например, в "Handbooks of Hydrocolloids", Ed. Phillips and Williams, CRC, Boca Raton, Florida, USA, 2000, которая прямо включена сюда посредством ссылки во всей ее полноте.
Альгинатные олигомеры также могут быть химически модифицированы, включая, но не ограничиваясь модификацией по добавлению заряженных групп (таких как карбоксилированные или карбоксиметилированные гликаны) и альгинатными олигомерами, модифицированными для изменения гибкости (например путем перйодатным окислением).
Альгинатные олигомеры (например олигогулуроновые кислоты), подходящие для применения согласно изобретению, удобно можно получать кислотным гидролизом альгиновой кислоты из Laminaha hyperbora и Lesson/a nigrescens, но не ограничиваясь ими, растворением при нейтральном рН, добавлением минеральной кислоты для снижения рН до 3,4 для осаждения альгинатного олигомера (олигогулуроновой кислоты), промывкой слабой кислотой, ресуспендированием при нейтральном рН и лиофилизацией.
Альгинаты для получения альгинатных олигомеров по изобретению также можно получать непосредственно из подходящих бактериальных источников, например, Pseudomonas aeruginosa или Azotobacter vinelandii.
В воплощениях, где требуются альгинатные олигомеры, которые имеют первичные структуры, в которых большинство остатков G организованы в G-блоки, а не в виде одиночных остатков, предполагается, что самыми подходящими источниками являются водоросли в виду того, что альгинаты, продуцированные в этих организмах, имеют тенденцию к наличию этих структур. Бактериальные источники могут быть более подходящими для получения альгинатных олигомеров с другими структурами.
Молекулярный аппарат, вовлеченный в биосинтез альгината в Pseudomonas fluorescens и Azotobacter vinelandii, был клонирован и охарактеризован (WO 94/09124; Ertesvag, H., et al, Metabolic Engineering, 1999, Vol 1, 262-269; WO 2004/011628; Gimmestad, M., et al (выше); Remminghorst and Rehm, Biotechnology Letters, 2006, Vol 28, 1701-1712; Gimmestad, M., et al, Journal of Bacteriology, 2006, Vol 188(15), 5551-5560), и альгинаты со специально разработанными первичными структурами можно легко получить путем манипулирования этими системами.
Содержание G в альгинатах (например из исходного материала, который представляет собой водоросль) можно увеличивать путем эпимеризации, например, маннуронан С-5-эпимеразами из A. vinelandii или другими ферментами-эпимеразами. Таким образом, например, эпимеризацию in vitro можно проводить с выделенными эпимеразами из Pseudomonas или Azotobacter, например, AIgG из Pseudomonas fluorescens или Azotobacter vinelandii, или ферментами AlgE (AlgE1-AlgE7) из Azotobacter vinelandii. Применение эпимераз из других организмов, которые имеют способность продуцировать альгинат, в частности из водорослей, также специально рассматривается. Эпимеризация in vitro альгинатов с низким содержанием G эпимеразами AlgE Azotobacter vinelandii подробно описана в Ertesvag et al (выше) и Strugala et al (Gums and Stabilisers for the Food Industry, 2004, 12, The Royal Society of Chemistry, 84-94).
Для получения альгинатов или альгинатных олигомеров, содержащих G-блоки, предпочтительной является эпимеризация одной или более чем одной эпимеразой AlgE Azotobacter vinelandii, отличной от AlgE4, так как данные ферменты способны продуцировать структуры с G-блоками. С другой стороны, эпимераза AlgE4 может быть использована для создания альгинатов или альгинатных олигомеров с чередующимися отрезками последовательности M/G или первичными структурами, содержащими отдельный остаток G, поскольку было обнаружено, что данный фермент, по-видимому, предпочтительно эпимеризует отдельные остатки М таким образом, что продуцирует одиночные остатки G, связанные с остатками М, а не продуцирует G-блоки. Конкретные первичные структуры могут быть получены при использовании разных комбинаций данных ферментов.
Мутированные варианты данных ферментов или гомологов из других организмов также специально рассматриваются как полезные. В WO 94/09124 описаны рекомбинантные или модифицированные ферменты маннуронан С-5-эпимеразы (ферменты AlgE), например, кодируемые эпимеразными последовательностями, в которых последовательности ДНК, кодирующие разные домены или модули эпимераз, были перетасованы или вырезаны и рекомбинированы. В качестве альтернативы, можно использовать мутанты природных эпимеразных ферментов (AlgG или AlgE), полученные, например, сайт-направленным или случайным мутагенезом генов AlgG или AlgE.
Другим подходом является создание организмов Pseudomonas и Azotobacter, которые являются мутированными по некоторым или по всем своим эпимеразным генам таким образом, что эти мутанты продуцируют альгинаты требующейся структуры для последующего получения альгинатных олигомеров или даже альгинатные олигомеры требующейся структуры и размера (или молекулярной массы). Генерация ряда организмов Pseudomonas fluorescens с мутированными генами AlgG подробно описана в WO 2004/011628 и Gimmestad, М., et al, 2003 (выше). Генерация ряда организмов Azotobacter vinelandii с мутированными генами AlgE раскрыта в Gimmestad, М., et al, 2006 (выше). Специалист сможет использовать эту идею для получения новых мутантов, которые могут быть использованы для получения альгинатных олигомеров по изобретению без чрезмерных усилий.
Дополнительным подходом является удаление или инактивация эндогенных эпимеразных генов из организма Azotobacter или Pseudomonas и затем введение одного или более чем одного экзогенного эпимеразного гена, который может быть мутированным или может не быть мутированным (то есть может быть дикого типа или модифицированным), и экспрессию которого можно контролировать, например, путем применения индуцибельных или других «контролируемых промоторов». Посредством селекции подходящих комбинаций генов можно получить альгинаты с заданной первичной структурой.
Еще одним дополнительным подходом может быть введение некоторой части или всего аппарата биосинтеза альгинатов Pseudomonas и/или Azotobacter в организм, не продуцирующий альгинаты (например Е. соli), и индукция продукции альгината у этих генетически модифицированных организмов.
Когда используются эти системы на основе культуры, на первичную структуру альгинатных продуктов или продуктов-альгинатных олигомеров могут влиять культуральные условия. Регулирование параметров культивирования, таких как температура, осмотическая концентрация раствора, уровни/источники питательных веществ и параметры атмосферы для того, чтобы манипулировать первичной структурой альгинатов, продуцируемых конкретным организмом, целиком находится в пределах возможностей специалиста.
Ссылки на «остатки G/G» или «остатки М/М», или на гулуроновую кислоту, или маннуроновую кислоту, или гулуронат, или маннуронат следует понимать как взаимозаменимые, как ссылки на гулуроновую кислоту/гулуронат и маннуроновую кислоту/маннуронат (а именно α-L-гулуроновую кислоту/гулуронат и β-D-маннуроновую кислоту/маннуронат), и дополнительно включают их производные, в которых одна или более чем одна доступная боковая цепь или группа была модифицирована без того, чтобы приводить к активности (например усилению эффекта антибиотика или синергической активности), которая существенно ниже, чем активность немодифицированного олигомера. Обычные группы, модифицирующие сахарид, будут включать ацетильные, сульфатные, амино, дезокси, спиртовые, альдегидные, кетонные, сложноэфирные и ангидро группы. Альгинатные олигомеры также могут быть химически модифицированы с добавлением заряженных групп (таких как карбоксилированные или карбоксиметилированные гликаны) и для изменения гибкости (например перйодатным окислением). Специалисту, кроме того, будут известны дополнительные химические модификации, которые можно сделать с моносахаридными субъединицами олигосахаридов, и их можно применять к альгинатным олигомерам по изобретению.
Акинетобактериальный организм может относиться к любому виду акинетобактерий, например, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter baylyi, Acinetobacter bouvetii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter gerneri, Acinetobacter grimontii, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter johnsonii, Acinetobacter junii, Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter pan/us, Acinetobacter radioresistens, Acinetobacter schindleri, Acinetobacter tandoii, Acinetobacter tjembergiae, Acinetobacter towneh, Acinetobacter ursingii. Предпочтительно он представляет собой Acinetobacter baumannii, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter johnsonii, Acinetobacter junii, Acinetobacter radioresistens, Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter tandoii, Acinetobacter tjembergiae, Acinetobacter towneri или Acinetobacter ursingii, более предпочтительно Acinetobacter baumannii и Acinetobacter Iwoffii, наиболее предпочтительно Acinetobacter baumannii.
Акинетобактерия может быть определена как устойчивая к одному или более чем одному антибиотику с активностью против грамотрицательных бактерий, например, антибиотику, выбранному из макролидов, β-лактамов (которые могут включать карбапенемы, карбацефемы и монобактамы), тетрациклинов, полипептидных антибиотиков и хинолонов. В других воплощениях классы могут включать аминогликозиды. В еще одних дополнительных воплощениях классы могут включать макролиды, β-лактамы и хинолоны. Будет отмечено, что изобретение может приводить к преодолению устойчивости к одному или более чем одному классу, к которому акинетобактерий являются устойчивыми, но это не обязательно подразумевает, что преодолевается устойчивость ко всем классам антибиотиков, к которым могут быть устойчивы акинетобактерий. Таким образом, например, устойчивость к макролиду, и/или β-лактаму, и/или хинолону может быть преодолена в штамме MDR, который также является устойчивым к другим антибиотикам, например, аминогликозидам.
Более конкретно, в данных воплощениях антибиотик может быть выбран из макролидов, монобактамов, карбапенемов, карбацефемов, 3 и 4 поколения цефалоспоринов, тетрациклинов, полипептидных антибиотиков и хинолонов. В более конкретных репрезентативных воплощениях бактерии могут быть устойчивыми к антибиотику, выбранному из макролидов, β-лактамов и хинолонов, например, антибиотику, выбранному из макролидов, монобактамов, карбапенемов, карбацефемов, 3 и 4 поколения цефалоспоринов и хинолонов. В других воплощениях классы антибиотиков, перечисленные выше, также могут включать аминогликозиды. Например, антибиотик может быть выбран из следующих: амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин, тобрамицин, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, телитромицин, карбомицин А, джозамицин, китазамицин, мидекамицин, олеандомицин, спирамицин, тилозин, тролеандомицин, азтреонам, имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем, панипенем/бетамипрон, биапенем, PZ-601, цефиксим, цефдинир, цефдиторен, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефепим, демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин, бацитрацин, колистин, полимиксин В, ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин и/или тровафлоксацин. В частности организм рода Acinetobacter может быть устойчивым к одному или более чем одному антибиотику, выбранному из следующих: амикацин, тобрамицин, цефтазидим, имипенем/циластатин, меропенем, азтреонам, окситетрациклин, колистин, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин и ципрофлоксацин, и особенно предпочтительно, чтобы организм рода Acinetobacter являлся устойчивым к одному или более чем одному антибиотику, выбранному из следующих: цефтазидим, имипенем/циластатин, меропенем, азтреонам, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин и ципрофлоксацин. Более предпочтительно организм рода Acinetobacter является устойчивым к одному или более чем одному антибиотику, выбранному из азтреонама, азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, спирамицина и ципрофлоксацина.
Под термином «устойчивый к антибиотику» подразумевается то, что бактерия проявляет существенно большую толерантность (пониженную чувствительность) к антибиотику по сравнению с контрольной бактерией, чувствительной к антибиотику, или типичным вариантом или вариантом бактерии дикого типа. В то время как устойчивость может быть приобретенной или развившейся (например посредством переноса от другой бактерии или посредством мутации; термин «приобретенный» в том виде, как он здесь используется, включает любой способ или механизм, посредством которого возникает устойчивость), она также может быть природной (или врожденной) для организма. Такая существенно большая толерантность может представлять собой статистически значимое уменьшение чувствительности к антибиотику при измерении, например, в стандартных анализах, таких как анализ МIС (минимальная ингибирующая концентрация). В некоторых случаях бактерия может совсем не подвергаться воздействию антибиотика. В этом случае бактерия может рассматриваться как полностью устойчивая к этому антибиотику.
Репрезентативной контрольной бактерией является Staphylococcus aureus Oxford (NCTC 6571), несмотря на то, что в данной области известны и легкодоступны многие другие. Типичные варианты или варианты бактерии дикого типа могут быть легко получены из лабораторий и коллекций культур по всему миру.
Чувствительность (и, напротив, устойчивость и толерантность) к антибиотику можно измерять любым удобным способом, например, тестами на чувствительность при разведении и/или диско-диффузионными тестами. Специалисту будет понятно, что степень различий в толерантности/чувствительности, достаточных для создания устойчивости, будет варьировать в зависимости от тестируемых антибиотика и организма и используемого теста. Однако устойчивая бактерия предпочтительно будет по меньшей мере вдвое, например, по меньшей мере в 3, 4, 5, 6, 10, 20 или 50 раз более толерантной к антибиотику, чем контрольная бактерия, чувствительная к антибиотику, или типичный вариант или вариант бактерии дикого типа. Предпочтительно устойчивость конкретных бактерий к антибиотику определяют с использованием бактерий, которые не находятся в биопленке или которые не имеют фенотип биопленки.
Акинетобактерия может быть определена, как обладающая множественной лекарственной устойчивостью (MDR), например, акинетобактерия демонстрирует устойчивость к более чем двум (например более чем 3, более чем 5 или более чем 10) антибиотикам с активностью против грамотрицательных бактерий. Предпочтительно организм рода Acinetobacter является устойчивым по меньшей мере к 3 или по меньшей мере к 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 классам антибиотиков, например, к антибиотикам, описанным выше. Как отмечено выше, антибиотики разных классов являются структурно и/или функционально различными. В других воплощениях организм рода Acinetobacter, на который направлен способ по изобретению, может быть любым организмом рода Acinetobacter, который имеет крайне высокую степень лекарственной устойчивости, что согласно настоящему изобретению означает то, что бактерия является устойчивой к большинству антибиотиков или ко всем антибиотикам. В частности бактерия с крайне высокой степенью лекарственной устойчивости является устойчивой по меньшей мере к одному "антибиотику последней надежды" (antibiotic of last resort) (например ванкомицину, линезолиду и т.д.). Специалисту будут знакомы примеры "антибиотиков последней надежды".
В предпочтительных воплощениях антибиотик, используемый в способе по изобретению, представляет собой антибиотик, к которому организм рода Acinetobacter, являющийся мишенью, демонстрирует устойчивость. Согласно изобретению альгинатные олигомеры по изобретению улучшают эффективность антибиотика, используемого против организма-мишени рода Acinetobacter. Если данный организм является устойчивым к антибиотику, изобретение можно рассматривать как способ преодоления устойчивости к указанному антибиотику у указанного организма рода Acinetobacter. В предпочтительных воплощениях способов по изобретению используемый антибиотик представляет собой антибиотик, выбранный из макролидов, β-лактамов, тетрациклинов и хинолонов. В дополнительном воплощении могут быть включены полипептидные антибиотики и/или аминогликозиды. В альтернативных воплощениях антибиотик не включает аминогликозид и/или полипептидный антибиотик (например колистин).
Термин «преодоление устойчивости» следует истолковывать соответственно как измеримое уменьшение вышеописанных индикаторов устойчивости (или измеримое увеличение чувствительности, или измеримое уменьшение толерантности) к антибиотику, демонстрируемое акинетобактерией. Следовательно, «преодоление устойчивости» можно альтернативно выразить как «снижение устойчивости». Это относится к наблюдаемому фенотипу акинетобактерии-мишени и не должно с необходимостью рассматриваться как приравненное к отмене (reversal), до какой-либо степени, на механистическом уровне какого-либо конкретного механизма устойчивости. Как можно видеть из Примеров, альгинатные олигомеры и антибиотики имеют комбинаторный, например, синергичный эффект, который делает акинетобактерию с фенотипом, который является устойчивым к антибиотику, более чувствительной к данному антибиотику. В одном воплощении альгинатный олигомер будет измеримо снижать значение МIС устойчивой акинетобактерии к антибиотику, например, значение МIС будет составлять по меньшей мере 50%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 2% или 1% значения MIC акинетобактерии в отношении антибиотика до обработки согласно изобретению.
Таким образом, применение альгинатных олигомеров согласно настоящему изобретению может сделать пригодным (или эффективным) антибиотик, о котором ранее думали, что он не является пригодным/эффективным против конкретной акинетобактерии, или антибиотик, который обычно не является эффективным против данной акинетобактерии. Оно также может обеспечить применение антибиотика в пониженной дозе.
Однако, как отмечено выше, не требуется или не подразумевается, что преодолевается вся устойчивость любого данного устойчивого, например, MDR-штамма. Изобретение, например, может быть эффективным в преодолении устойчивости к определенным классам антибиотиков у данного штамма (например к макролидам, и/или хинолонам, и/или β-лактамам), и это может быть клинически полезным, даже несмотря на то, что устойчивость к другим антибиотикам может сохраниться.
Эффекты альгинатных олигомеров в преодолении устойчивости к антибиотикам или в усилении (и т.д.) эффектов антибиотиков можно видеть независимо от механизма устойчивости к рассматриваемому антибиотику. Тем не менее, хорошие результаты наблюдали с ципрофлоксацином. Устойчивость к этому антибиотику может включать накопление мутаций, например, в генах, кодирующих ДНК-гиразу или топоизомеразу IV. Без желания быть связанными теорией, альгинатные олигомеры по изобретению, следовательно, могут воздействовать на этот процесс накопления, например, путем его предупреждения, замедления или остановки. Однако из этого не следует и этим не подразумевается, что альгинатные олигомеры могут иметь какой-либо эффект на какой-либо механизм устойчивости.
Акинетобактерия также может быть штаммом, который был ранее обнаружен или также обнаруживается у пациента (например пациента-человека) или в учреждении здравоохранения (например в больнице). Как отмечалось выше, акинетобактерии являются широко распространенными в странах Ближнего Востока, и, соответственно, акинетобактерия может быть любым таким штаммом или видом. Например, акинетобактерия может быть штаммом, обнаруженным в Ливии. При альтернативном рассмотрении организм рода Acinetobacter, на который направлено изобретение, представляет собой клинически релевантный организм рода Acinetobacter, например, организм рода Acinetobacter, для которого известно, что он ассоциирован с заболеванием и/или инфекцией у субъектов; особенно с заболеваниями и инфекциями, которые не отвечают на антибиотик или класс антибиотиков, предпочтительно по меньшей мере на 3 структурно и/или функционально разных антибиотика, или по меньшей мере на 3 класса антибиотиков, более конкретно по меньшей мере на 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 структурно и/или функционально разных антибиотиков или классов, традиционно используемых при лечении данного заболевания и/или инфекции. Более конкретно, организм рода Acinetobacter, не который направлено изобретение, может происходить из клинически релевантного MDR-штамма акинетобактерии. Организм рода Acinetobacter может вызывать или приводить к клинически значимым или клинически важным инфекциям, другими словами инфекциям, которые являются причиной значительных клинических проблем. Например, организм рода Acinetobacter может быть организмом рода Acinetobacter, ассоциированным с внутрибольничными инфекциями, инфекциями в респираторном тракте пациентов, например, пациентов, страдающих от муковисцидоза, хронической обструктивной болезни легких, застойной обструктивной болезни дыхательных путей / застойной обструктивной пневмонии дыхательных путей (COAD/COAP), пневмонии, эмфиземы, бронхита и синусита; инфекций в хронических ранах (включая ожоги), инфекций, связанных с устройствами, ассоциированных с имплантируемыми или протезными медицинскими устройствами, например, эндокардита, связанного с искусственным клапаном сердца, или инфекции трубок (lines) или катетеров, или искусственных суставов, или заместителей тканей, или эндотрахеальных либо трахеотомических трубок. Примечательно, как отмечалось выше, акинетобактериальные инфекции, приобретенные в военной обстановке, например, на поле боя, например, на Ближнем Востоке, все в большей степени становятся проблемой и могут быть чувствительными к лечению согласно настоящему изобретению.
Организм рода Acinetobacter, на который направлен способ по изобретению, может быть таким же, как и бактерия, которая ранее была выделена из субъекта. Таким образом, организм рода Acinetobacter предпочтительно представляет собой клинический штамм или клинический изолят. Организм рода Acinetobacter, на который направлен способ по изобретению, может присутствовать в субъекте или на субъекте. Для организма рода Acinetobacter может быть известно или обнаружено то, что он является устойчивым к антибиотику, например, обладать MDR, или организм рода Acinetobacter может иметь устойчивость или MDR, развившуюся во время лечения субъекта. Организм рода Acinetobacter, подлежащий лечению согласно настоящему изобретению, обычно не будет традиционным лабораторным или эталонным штаммом.
Предпочтительно видом акинетобактерии является Acinetobacter baumannii, альгинатные олигомеры представляют собой олигомеры с первичной структурой, где большинство остатков G находятся в G-блоках, и антибиотиком является макролид, например, антибиотиком является азитромицин.
В других предпочтительных воплощениях видом акинетобактерии является Acinetobacter baumannii или Acinetobacter Iwoffii, и антибиотик выбран из макролидов, β-лактамов, тетрациклинов и хинолонов, например, из азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, спирамицина, азтреонама, имипенема, меропенема, цефтазидима, окситетрациклина или ципрофлоксацина, особенно из азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, спирамицина, азтреонама, меропенема или цефтазидима.
Способ по изобретению может влечь за собой приведение в контакт акинетобактерии с более чем одним антибиотиком. Дополнительный антибиотик(ки) может быть любым антибиотиком, например, антибиотиками, перечисленными выше. Дополнительный антибиотик(ки) может быть антибиотиком, к которому акинетобактерия является чувствительной. Дополнительный антибиотик(ки) может быть антибиотиком, к которому акинетобактерия является устойчивой. Дополнительный антибиотик(ки) может использоваться вместе с (в сочетании или в комбинации с) первым или другими антибиотиками и/или альгинатным олигомером. Более конкретно стадия применения может включать приведение в контакт акинетобактерии с альгинатным олигомером в то же самое или по существу в то же самое время либо до приведения в контакт акинетобактерии с некоторыми или со всеми антибиотиками в эффективном количестве для ингибирования роста и/или жизнеспособности акинетобактерии.
Как отмечалось выше, антибиотик(ки) можно с удобством применять или вводить одновременно с альгинатным олигомером либо немедленно или почти немедленно до или после альгинатного олигомера. Однако антибиотик(ки) можно применять или вводить в другой момент времени, например, по меньшей мере через 1 час, по меньшей мере через 3 часа, по меньшей мере через 6 часов после альгинатного олигомера. Разработка схем дозировки, которые оптимизируют эффект альгинатного олигомера и антибиотика, находится в пределах квалификации практикующего врача. В этих воплощениях антибиотик(ки) можно применять или вводить с дополнительным применением альгинатного олигомера или без него. Альгинатный олигомер можно применять или вводить множеством способов до антибиотика(ков) или с антибиотиком(ками). В других воплощениях антибиотик(ки) можно с удобством применять или вводить до альгинатного олигомера, например, по меньшей мере за 1 час, по меньшей мере за 3 часа, по меньшей мере за 6 часов до альгинатного олигомера. В данных воплощениях альгинатный олигомер можно применять или вводить с дополнительным применением антибиотика(ков) или без него. Антибиотик(ки) можно применять или вводить множеством способов до альгинатного олигомера или с ним. Специалист легко может определить, что будет подходящей схемой дозировки для альгинатного олигомера и антибиотика(ков), которые он намерен использовать.
Предпочтительными комбинациями антибиотиков могут быть два или более чем два из следующих: колистин, ципрофлоксацин, меропенем, цефтазидим, азтреонам, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин и имипенем/циластатин, амикацин, гентамицин, окситетрациклин, тобрамицин и ванкомицин. Более конкретно они могут быть выбраны из следующих: ципрофлоксацин, меропенем, цефтазидим, азтреонам, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин, имипенем/циластатин или окситетрациклин, и еще более предпочтительно из следующих: ципрофлоксацин, меропенем, цефтазидим, азтреонам, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин и спирамицин.
Популяция акинетобактерий может содержать любой из вышеупомянутых видов акинетобактерий и может быть гомогенной или гетерогенной. Считается, что популяция акинетобактерий насчитывает по меньшей мере 1000 организмов, например, по меньшей мере 105, 106, 107, 108 или 109 организмов. Организм рода Acinetobacter или популяция акинетобактерий также может делить ее местоположение с другим микроорганизмом.
Термин «микроорганизм» в том виде, как он здесь используется, включает любой микробный организм, то есть любой организм, который является микроскопическим, а именно слишком маленьким для того, чтобы быть видимым невооруженным глазом. В частности данный термин в том виде, как он здесь используется, включает вирусы, а также организмы, которые более типично рассматриваются как микроорганизмы, в частности бактерии, грибы, археи, водоросли и протисты. Данный термин, таким образом, в частности включает организмы, которые типично являются одноклеточными, но которые могут иметь способность к организации в простые кооперативные колонии или структуры, такие как нити, гифы или мицелии (но не истинные ткани), при определенных условиях. Микроорганизм может быть прокариотическим или эукариотическим и может быть из любого класса, рода или вида микроорганизмов. Примеры прокариотических микроорганизмов включают бактерии, включая микоплазмы (например грамположительные, грамотрицательные бактерии или бактерии, не реагирующие на тест по Граму) и архебактерии, но не ограничиваются ими. Эукариотические микроорганизмы включают грибы, водоросли и другие организмы, которые классифицируют или которые были классифицированы в таксономическое царство Protista или считаются протистами, и включают, например, простейших, диатомовые водоросли, протофиты и грибоподобные плесени, но не ограничиваются ими. Микроорганизм может быть аэробным или анаэробным. Микроорганизм может быть патогенным или непатогенным либо может быть микроорганизмом, вызывающим порчу продуктов, (spoilage microorganism) или индикаторным микроорганизмом. В конкретных предпочтительных воплощениях микроорганизм является патогенным.
Примеры родов или видов бактерий включают Abiotrophia, Achromobacter, Acidaminococcus, Acidovorax, Acinetobacter, Actinobacillus, Actinobaculum, Actinomadura, Actinomyces, Aerococcus, Aeromonas, Afipia, Agrobacteriunn, Alcaligenes, Alloiococcus, Alteromonas, Amycolata, Amycolatopsis, Anaerobospirillum, Anaerorhabdus, Arachnia, Arcanobactehum, Arcobacter, Arthrobacter, Atopobium, Aureobacterium, Bacteroides, Balneatrix, Bartonella, Bergeyella, Bifidobacterium, Bilophila, Branhamella, Borrelia, Bordetella, Brachyspira, Brevibacillus, Brevibacterium, Brevundimonas, Brucella, Burkholderia, Buttiauxella, Butyrivibrio, Calymmatobacterium, Campylobacter, Capnocytophaga, Cardiobacterium, Catonella, Cedecea, Cellulomonas, Centipeda, Chlamydia, Chlamydophila, Chromobactenum, Chyseobacterium, Chryseomonas, Citrobacter, Clostridium, Collinsella, Comamonas, Corynebacterium, Coxiella, Cryptobactehum, Delftia, Dermabacter, Dermatophilus, Desulfomonas, Desulfovibrio, Dialister, Dichelobacter, Dolosicoccus, Dolosigranulum, Edwardsiella, Eggerthella, Ehrlichia, Eikenella, Empedobacter, Enterobacter, Enterococcus, Erwinia, Erysipelothrix, Escherichia, Eubacterium, Ewingella, Exiguobacterium, Facklamia, Filifactor, Flavimonas, Flavobacterium, Francisella, Fusobacterium, Gardnerella, Globicatella, Gemella, Gordona, Haemophilus, Hafnia, Helicobacter, Helococcus, Holdemania, Ignavigranum, Johnsonella, Kingella, Klebsiella, Kocuria, Koserella, Kurthia, Kytococcus, Lactobacillus, Lactococcus, Lautropia, Leclercia, Legionella, Leminorella, Leptospira, Leptotrichia, Leuconostoc, Listeria, Listonella, Megasphaera, Methylobacterium, Microbacterium, Micrococcus, Mitsuokella, Mobiluncus, Moellerella, Moraxella, Morganella, Mycobacterium, Mycoplasma, Myroides, Neisseria, Nocardia, Nocardiopsis, Ochrobactrum, Oeskovia, Oligella, Orientia, Paenibacillus, Pantoea, Parachlamydia, Pasteurella, Pediococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus, Photobacterium, Photorhabdus, Plesiomonas, Porphyrimonas, Prevotella, Propionibacterium, Proteus, Providencia, Pseudomonas, Pseudonocardia, Pseudoramibacter, Psychrobacter, Rahnella, Ralstonia, Rhodococcus, Rickettsia, Rochalimaea, Roseomonas, Rothia, Ruminococcus, Salmonella, Selenomonas, Serpulina, Serratia, Shewenella, Shigella, Simkania, Slackia, Sphingobacterium, Sphingomonas, Spirillum, Staphylococcus, Stenotrophomonas, Stomatococcus, Streptobacillus, Streptococcus, Streptomyces, Succinivibrio, Sutterella, Suttonella, Tatumella, Tissierella, Trabulsiella, Treponema, Tropheryma, Tsakamurella, Turicella, Ureaplasma, Vagococcus, Veillonella, Vibrio, Weeksella, Wolinella, Xanthomonas, Xenorhabdus, Yersinia и Yokenella; например, грамположительные бактерии, такие как М. tuberculosis, M. bovis, М. typhimurium, штамм BCG М. bovis, субштаммы BCG, М. avium, M. intracellulare, М. africanum, M. kansasii, М. marinum, М. ulcerans, M. avium подвид paratuberculosis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus equi, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes, Listeria ivanovii, Bacillus anthracis, B. subtilis, Nocardia asteroides, Actinomyces israelii, Propionibacterium acnes, Closthdium tetani, Clostridium perfringens, Clostridium botulinum и виды Enterococcus и грамотрицательные бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa, Vibrio cholerae, Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, Legionella pneumophila, Salmonella typhi, Brucella abortus, Coxiella burnetti, Escherichia соli, Neiserria meningitidis, Neiserria gonorrhea, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Yersinia pestis, Yersinia enterolitica, Escherichia coli, E. hirae, Burkholderia cepacia, Burkholderia pseudomallei, Francisella tularensis, Bacteroides fragilis, Fusobascterium nucleatum, Cowdria ruminantium и бактерии, не отвечающие на тест по Граму, такие как Chlamydia trachomatis и Chlamydia psittaci, но не ограничиваются ими.
Микроорганизм также может быть грибом, или иметь происхождение из гриба, включая, например, грибы, которые могут быть классифицированы как протисты или возможно были классифицированы как протисты, например, грибы из родов Candida, Aspergillus, Pneumocystis, Penicillium и Fusarium. Репрезентативные виды грибов включают Candida albicans, Candida dubliniensis, Cryptococcus neoformans, Histoplama capsulatum, Aspergillus fumigatus, Coccidiodes immitis, Paracoccidiodes brasiliensis, Blastomyces dermitidis, Pneomocystis camii, Penicillium marneffi, Altemaria alternate, но не ограничиваются ими.
Микроорганизм также может представлять собой водоросль или происходить из водоросли, включая, например, водоросли, которые могут быть классифицированы как протисты или возможно были классифицированы как протисты. Репрезентативные виды водорослей включают Chaetophora, Chlorella protothecoides, Coleochaete scutata, Coleochaete soluta, Cyanidioschyzon merolae, Aphanochaete, Gloeotaenium, Oedogonium, Oocystis, Oscillatoria, Paradoxia multisitia, Phormidium, Chroococcus, Aphanothece, Fragillaria, Cocconis, Navicula, Cymbella, Phaeodactylum, а также цианобактерии (сине-зеленые водоросли) и диатомовые водороли, такие как Nitzschia palea.
Микроорганизм также может быть простейшим, например, членом групп амеб, споровиков, инфузорий и жгутиковых. Репрезентативные простейшие включают виды Toxoplasma, например, Toxoplasma gondii, виды Plasmodium, такие как Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malahae, виды Trypanosoma, например, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, виды Leishmania, такие как Leishmania major, и виды Entamoeba, такие как Entamoeba histolytica.
Термин «вирус» охватывает все вирусы. Таким образом, вирус может быть РНК-вирусом (одно- или двухцепочечным) или ДНК-вирусом (одно- или двухцепочечным). Он может быть оболочечным или безоболочечным вирусом. Вирус может иметь в качестве мишени прокариотов или эукариотов; он может быть бактериофагом или вирусом, который имеет в качестве мишени растения, животных или грибы. Предпочтительно вирус имеет в качестве мишени эукариотов, предпочтительно животных или растения. Репрезентативные семейства вирусов, которые имеют в качестве мишени животных, представляют собой семейства Parvoviridae, Papoviridae, Adenoviridae, Picoviridae, Reoviridae, Reteroviridae, Coronaviridae, Rhabdoviridae, Paramyxoviridae, Orthomyxoviridae, Herpesviridae, Hepadnaviridae и Poxviridae. Репрезентативные семейства вирусов, которые имеют в качестве мишени растения, представляют собой Bromovirus, Nepovirus, Comovirus, Caulimovirus, Reoviridae, Rhabdoviridae, Tobamovirus, Cucumovirus, Luteovirus, Potexvirus и Potyvirus. Вирус может быть любым членом этих семейств, например, ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барра, ортопоксвирус, авипоксвирус, папилломавирус, аденовирус, парвовирус, вирус гриппа, вирус гепатита А, В, С, D и Е, вирус бешенства, вирус кори, вирус ящура, коронавирус ТОРС (Тяжелого острого респираторного синдрома), риновирус, ротавирус, вирус краснухи и вирус эпидемического паротита.
Место локализации организма рода Acinetobacter или их популяции не ограничено. Организм рода Acinetobacter или его популяция могут присутствовать на поверхности. Поверхность не ограничена и включает любую поверхность, на которой может встречаться организм рода Acinetobacter или его популяция. Поверхность может быть биотической или абиотической, и неживые (или абиотические) поверхности включают любую такую поверхность, которая может быть подвергнута контакту с микробом или микробной контаминации. Таким образом, в частности, включенными являются поверхности на оборудовании, особенно на промышленном оборудовании, либо медицинском оборудовании или любая поверхность, подверженная воздействию водной среды (например морское оборудование, или корабли, или суда, или их части либо компоненты), или любая поверхность, подверженная воздействию любой части окружающей среды, например, трубы или поверхности на зданиях. Такие неживые поверхности, подверженные контакту с микробами или микробной контаминации, включают, в частности, любую часть аппаратуры или оборудования для переработки, приготовления, хранения или дозирования пищи или напитков, аппаратов для кондиционирования воздуха, промышленного оборудования, например, на химических или биотехнологических перерабатывающих предприятиях, резервуаров для хранения, медицинского или хирургического оборудования и оборудования для культуры клеток и тканей. Любой аппарат или оборудование для перенесения, или транспортировки, или доставки материалов являются чувствительными к микробной контаминации. Такие поверхности будут включать в частности трубы(причем данный термин используется здесь в широком смысле для включения любого трубопровода или линии). Репрезентативные неживые или абиотические поверхности включают, но не ограничиваются следующими: оборудование или поверхности для переработки, хранения, дозирования или приготовления пищи, резервуары, конвейеры, полы, водоотводы, холодильники, морозильники, поверхности оборудования, стенки, вентили (valves), ремни, трубы, трубопроводов кондиционеров воздуха, холодильные установки, линии дозирования пищевых продуктов или напитков, теплообменники, корпуса судов или любая часть стуктуры судна, которая подвергается воздействию воды, линии подачи воды в стоматологические установки, трубопроводы установок для бурения нефти, контактные линзы и контейнеры для хранения.
Как отмечалось выше, медицинское или хирургическое оборудование или устройства представляют собой особый класс поверхности, на которой может формироваться акинетобактериальная контаминация. Он может включать любое оборудование или устройства из этой области, включая катетеры (например центральные венозные и мочевые катетеры), протезные устройства, например, сердечные клапаны, искусственные суставы, искусственные зубы, зубные коронки, защитные прокладки на обнаженную пульпу зуба и импланты мягких тканей (например импланты груди, ягодиц и губ). Включенным является любой вид имплантируемого (или «находящегося внутри организма» ("indwelling") медицинского устройства (например стенты, внутриматочные устройства, пейсмейкеры, интубационные трубки (например эндотрахеальные или трахеостомические трубки), протезы или протезные устройства, линии или катетеры). «Находящееся внутри организма» медицинское устройство может включать устройство, в котором любая его часть содержится внутри организма, то есть устройство может полностью или частично находиться внутри организма (in-dwelling).
Поверхность может быть сделана из любого материала. Например, она может быть металлической, например, из алюминия, стали, нержавеющей стали, хрома, титана, железа, их сплавов и тому подобного. Поверхность также может быть пластмассовой, например, из полиолефина (например полиэтилена, полиэтилена со сверхвысокой молекулярной массой,полипропилена, полистирола, поли(мет)акрилата, акрилонитрила, бутадиена, АБС (акрилонитрилбутадиенстирол), акрилонитрилбутадиена и т.д.), полиэфира (например полиэтилентерефталата и т.д.) и полиамида (например нейлона), их комбинаций и тому подобного. Другие примеры включают ацетальный сополимер, полифенилсульфон, полисульфон, политермид, поликарбонат, полиэфирэфиркетон, поливинилиденфторид, поли(метилметакрилат) и поли(тетрафторэтилен). Поверхностью также может быть кирпич, черепица, керамика, фарфор, дерево, винил, линолеум или ковер, их комбинации и тому подобное. Поверхности также могут представлять собой пищу, например, говядину, домашнюю птицу, свинину, овощи, фрукты, рыбу, моллюсков, их комбинации и тому подобное. Настоящим изобретением охватывается «обработка» любой такой поверхности (то есть нанесение на любую такую поверхность альгинатного олигомера вместе с антибиотиком) для борьбы с инфекцией акинетобактериями.
При инфекции акинетобактериями, которую можно лечить согласно настоящему изобретению, акинетобактерии могут находиться на поверхности субъекта. Кроме того, вне контекста медицинского лечения, организмы рода Acinetobacter также могут находиться на биотических поверхностях. Таким образом, изобретение включает обработку биотических поверхностей. Биотическая или неживая поверхность может включать любую поверхность или область в организме животного, растения или гриба или на таком организме. Соответственно, ее можно рассматривать как «физиологическую» или «биологическую» поверхность. Это может быть любая внутренняя или наружная поверхность организма, включая поверхность любой ткань или органа, которые, в случае животного организма, могут включать гематологическую или гематопоэтическую ткань (например, кровь). Мертвая или умирающая (например, некротическая) или поврежденная (например воспаленная, или разорванная, или разрушенная) ткань является особенно чувствительной к микробиологической контаминации, и такая ткань охватывается термином «живая» или «биотическая». Поверхность может быть поверхностью слизистой оболочки или может не быть поверхностью слизистой.
Репрезентативные биотические поверхности включают любую поверхность в полости рта (например зубы, десны, десневую борозду, зубодесневой карман), половых путях (например шейка матки, матка, фаллопиевы трубы), брюшной полости, среднем ухе, предстательной железе, мочевых путях, внутренней оболочке сосудов, глазу, то есть в любой глазной ткани (например конъюнктиве, ткани роговицы, слезном канальце, слезной железе, веке), дыхательных путях, легочной ткани (например бронхиальной или альвеолярной), сердечных клапанах, желудочно-кишечном тракте, кожи, волосистой части кожи головы, ногтей и внутреннем пространстве ран, особенно хронических ран и хирургических ран, которые могут быть местными или внутренними ранами, но не ограничиваются ими. Другие поверхности включают внешнюю сторону органов, особенно тех, которые подвергаются трансплантации, например, сердца, легких, почки, печени, сердечного клапана, поджелудочной железы, кишечника, ткани роговицы, артериальных и венозных трансплантатов и кожи.
В одном аспекте поверхность не будет слизистой или, более конкретно, не будет иметь слизистого покрытия с повышенной вязкостью (hyperviscous). Специалист сможет определить, когда слизь на данной поверхности обладает повышенной вязкостью. В одном воплощении поверхность не будет поверхностью ткани, секретирующей слизь. Более конкретно, в таком воплощении поверхность не будет поверхностью ткани, покрытой слизистой. Специалисту на основе его обычных общих знаний будут известны ткани, которые секретируют слизь, и ткани, которые покрыты слизью.
Место локализации также может быть местом локализации, которое не является поверхностью. Другими словами организм рода Acinetobacter или его популяцию можно найти в материале, а также на его поверхности. Материал может быть химически гетерогенным, а также химически гомогенным. Материал также может быть сконструирован или образован, или содержать разные части или компоненты. Материал может быть частью большего материала или объекта. Материал может представлять собой или может содержать материалы, из которых образованы вышеупомянутые поверхности. В некоторых случаях материал может рассматриваться как объект, причем данные термины охватывают объемы жидкостей всякий раз, когда они обнаруживаются. Материал может содержать любую из описанных выше поверхностей. Материал может быть абиотическим или биотическим (неживым или живым), как обсуждается выше в связи с поверхностями. Например, материал может быть, полностью или частично, твердым, жидким, полутвердым, гелем или гель-золем. Таким образом, например, организм рода Acinetobacter или его популяция могут присутствовать в жидкостях тела (например крови, плазме, сыворотке, спинномозговой жидкости, содержимом ЖК (желудочно-кишечного) тракта, семенной жидкости); тканях (например ткани надпочечников, печени, почки, поджелудочной железы, гипофиза, щитовидной железы, иммунной ткани, ткани яичника, яичка, предстательной железы, эндометрия, глаза, молочной железы, жировой, эпителиальной, эндотелиальной, нервной, мышечной, легочной ткани, эпидермиса, костной ткани); среде для культивирования клеток и тканей; культурах клеток и тканей; клинических/научных отходах (которые могут содержать любой из предшествующих материалов); фармацевтических препаратах (например таблетках, пилюлях, порошках, пастилках, саше, облатках, эликсирах, суспензиях, эмульсиях, растворах, сиропах, аэрозолях, спреях, композициях для применения в небулайзерах, мазях, мягких и твердых желатиновых капсулах, суппозиториях, стерильных инъецируемых растворах, стерильных упакованных порошках); пищевых продуктах для животных или человека (например мясе, рыбе, моллюсках, овощах, злаках, молочных продуктах, фруктовых соках, овощных соках, соусах, сырье, супах, кондитерских изделиях, алкогольных напитках, приправах); средствах личной гигиены (например зубной пасте, полоскании для рта, шампуне, мыле, дезодоранте, геле для душа); косметических средствах (например блеске для губ, тени для глаз, тональном креме); запасах питьевой воды; хранилищах сточных вод; запасах сельскохозяйственных кормов и воды; композициях инсектицидов, пестицидов и гербицидов; промышленных смазках и так далее. Следует отметить жидкости, полутвердые вещества, гели или гель-золи. Жидкости организма и ткани можно обрабатывать in vitro/ex vivo, также как является возможной их обработка in vivo.
В определенных воплощениях организм рода Acinetobacter не будет находиться в биопленке. В других воплощениях организм рода Acinetobacter будет находиться в биопленке. Другими словами, организм рода Acinetobacter не будет иметь тип роста в биопленке или будет его иметь; или будет иметь тип роста не в биопленке (non-biofilm mode of growth) или не будет его иметь. Были получены данные, которые показывают, что альгинатные олигомеры могут разрушать акинетобактериальные биопленки in vitro. Например, в случае биопленок A. Baumannii in vitro, альгинатный олигомер Oligo CF-5/20 (90-95% остатков G) вызывал приблизительно 80%-ное разрушение в концентрации 6 и 10%, характеризующееся гибелью клеток и большими морфологическими нарушениями. Альгинатные олигомеры, в частности альгинатные олигомеры, определенные выше как олигомеры «с высоким содержанием G» или как имеющие высокое содержание G-блоков, могут быть особенно эффективными против акинетобактерий, включая прямой эффект на акинетобактерии или эффект в разрушении акинетобактериальной биопленки, и, соответственно, могут быть полезными против акинетобактерий сами по себе.
Таким образом, в других аспектах настоящего изобретения также предложен альгинатный олигомер (который может быть альгинатным одигомером как здесь определено) для применения в борьбе с акинетобактериальной инфекцией или контаминацией (то есть колонизацией), или в ингибировании роста и/или жизнеспособности акинетобактерий, включая акинетобактериальную биопленку или биопленку, содержащую акинетобактерий.
Под «биопленкой» подразумевается сообщество микроорганизмов, характеризующееся преобладанием прикрепленных клеток, которые присоединены к субстрату или поверхности контакта или друг к другу (также может присутствовать некоторое количество подвижных клеток), и которые закреплены в матриксе из внеклеточных полимеров (более конкретно внеклеточных полимеров, которые они продуцировали), характеризующееся тем, что микроорганизмы данной колонии демонстрируют измененный фенотип в отношении скорости роста и транскрипции генов (например по сравнению с их «не образующими биопленку» или свободно плавающими, или планктонными аналогами).
Под термином «в биопленке» подразумевается то, что организм рода Acinetobacter находится внутри (полностью или частично) на полимерном матриксе биопленки или ассоциирован с ним и имеет фенотип, характерный для организмов рода Acinetobacter в биопленке (то есть фенотип, который изменен в отношении скорости роста и транскрипции генов, например, по сравнению с «не образующими биопленку» или свободно плавающими, или планктонными организмами рода Acinetobacter.
При рассмотрении с другой точки зрения, организмы рода Acinetobacter, которые «не в биопленке», представляют собой организмы, которые либо находятся в изолированном состоянии, например, планктонные, либо, если они находятся в агрегате из многих организмов, данный агрегат является неорганизованным. В каждом случае отдельные организмы рода Acinetobacter не демонстрируют измененный фенотип, который наблюдается у их аналогов, находящихся в биопленке.
Хорошо известно, что организмы рода Acinetobacter могут образовать капсулу из внеклеточных полимеров (например полисахаридов), которые они продуцировали, и организмы рода Acinetobacter типично обнаруживают с такой капсулой. Также совершенно понятно, что простое присутствие полимерной капсулы организма рода Acinetobacter не является функционально эквивалентым типу роста в виде биопленки, и присутствие такой капсулы, следовательно, само по себе не указывает на фенотип биопленки. Таким образом, также будет понятно, что организмы рода Acinetobacter, которые «не в биопленке», все еще могут находиться в контакте с матриксом внеклеточных полимеров, которые они продуцировали (то есть капсулой), но такие организмы не будут демонстрировать измененный фенотип, который наблюдается у их аналогов, находящихся в биопленке. Таким образом, в данной популяции организмов рода Acinetobacter могут быть некоторые организмы с фенотипом биопленки (например будут иметь тип роста в виде биопленки), и другие могут не иметь фенотип биопленки (например не будут иметь способ роста в виде биопленки).
Из следующего очевидно, что способы по изобретению, то есть способы, описанные выше, имеют медицинские и немедицинские применения. В частности согласно изобретению предложен способ борьбы с акинетобактериальной контаминацией места локализации (или участка), в частности лечение акинетобактериальной инфекции у субъекта, и также способ борьбы с популяцией организмов рода Acinetobacter. Таким образом, данный способ может быть способом in vitro или in vivo. Как более подробно объяснено ниже, «борьба» включает и обработку существующей контаминации или лечение существующей инфекции, и обработку для предупреждения появления контаминации или лечение для предупреждения инфекции, то есть как «терапевтическую»/противодействующую, так и профилактическую обработки.
Соответственно, в одном аспекте изобретения предложен способ лечения акинетобактериальной инфекции у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтически эффективного количества альгинатного олигомера по существу в то же самое время или до введения фармацевтически эффективного количества антибиотика, например, макролидного антибиотика.
Таким образом, согласно изобретению предложен альгинатный олигомер для применения вместе с (или в комбинации или в сочетании с) антибиотиком, например, макролидным антибиотиком, для лечения акинетобактериальной инфекции у субъекта.
В другом аспекте изобретения предложен способ лечения или предупреждения акинетобактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в таком лечении (то есть субъекта, инфицированного, предположительно инфицированного, или подверженного риску инфекции организмом рода Acinetobacter), включающий введение субъекту фармацевтически эффективного количества альгинатного олигомера вместе с фармацевтически эффективным количеством антибиотика.
Таким образом, согласно изобретению предложен альгинатный олигомер для применения вместе с (или в комбинации, или в сочетании с) антибиотиком для лечения или предупреждения акинетобактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в таком лечении.
Как определено более подробно выше, «применяют вместе» включает то, что фармацевтически эффективное количество альгинатного олигомера вводят в то же самое или по существу в то же самое время либо до введения фармацевтически эффективного количества антибиотика, например, макролидного антибиотика, но в других воплощениях олигомер вводят отдельно и после антибиотика.
Другими словами, согласно изобретению предложено применение альгинатного олигомера для изготовления лекарственного средства для применения вместе с антибиотиком, например, макролидным антибиотиком, в лечении акинетобактериальной инфекции у субъекта. Согласно изобретению также предложено применение альгинатного олигомера для изготовления лекарственного средства для применения вместе с антибиотиком в лечении или предупреждении акинетобактериальной инфекции у субъекта, нуждающегося в этом.
Лекарственное средство может дополнительно содержать антибиотик, например, макролидный антибиотик, и могут быть предложены и использованы единая композиция или препарат или отдельные композиции или препараты, как обсуждалось выше.
Согласно данному аспекту изобретения также предложено применение альгинатного олигомера вместе с антибиотиком в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении инфекции субъекта акинетобактериями.
Согласно данному аспекту изобретения также предложен продукт, содержащий альгинатный олигомер и антибиотик в виде комбинированного препарата для раздельного, одновременного или последовательного применения в лечении или предупреждении инфекции субъекта акинетобактериями.
Субъект может быть любым субъектом-человеком или животным субъектом, не являющимся человеком, но, более конкретно, может быть позвоночным, например, животным, выбранным из млекопитающих, птиц, земноводных, рыб и рептилий. Животное может представлять собой домашний скот или домашнее животное, или животное, имеющее коммерческую ценность, включая лабораторных животных или животное в зоопарке или парке диких животных. Репрезентативные животные, следовательно, включают, собак, кошек, кроликов, мышей, морских свинок, хомяков, лошадей, свиней, овец, коз, коров, куриц, индеек, цесарок, уток, гусей, попугаев, волнистых попугайчиков, голубей, лосося, форель, треску, пикшу, сибаса (sea bass) и карпа. Таким образом, включены ветеринарные применения по изобретению. Субъекта можно рассматривать как пациента. Предпочтительно субъект представляет собой человека.
Термин «в субъекте (у субъекта)» используется здесь в широком смысле для включения участков или мест локализации внутри субъекта или на субъекте, например, на наружной поверхности организма, и может включать, в частности, инфекцию медицинского устройства, например, имплантированного или «находящегося в организме» медицинского устройства. Термин «у пациента» должен интерпретироваться согласно этому.
Место локализации акинетобактериальной инфекции не ограничено и может представлять собой любой из участков или мест локализации в субъекте, описанном выше. Введение альгинатного олигомера и антибиотика, например, макролидного антибиотика субъекту предпочтительно приводит к приведению в контакт инфицированного участка с альгинатным олигомером и антибиотиком, например, макролидным антибиотиком, в достаточных количествах для лечения инфекции.
Акинетобактериальная инфекция может дополнительно включать любой из микроорганизмов, описанных выше.
Акинетобактериальная инфекция может быть острой или, альтернативно, хронической, например, инфекцией, которая сохранялась в течение по меньшей мере 5 или по меньшей мере 10 суток, в частности по меньшей мере 20 суток, более конкретно по меньшей мере 30 суток, наиболее конкретно по меньшей мере 40 суток.
В данном аспекте изобретения акинетобактериальная инфекция может иметь место на поверхности в субьекте или на субъекте (то есть биотической поверхности, как обсуждалось выше) и/или на поверхности медицинского устройства, в частности имплантируемого или «находящегося в организме» медицинского устройства, репрезентативные примеры которых обсуждаются выше.
В одном воплощении данного аспекта организм рода Acinetobacter не находится в биопленке (акинетобактериальная инфекция, следовательно, может рассматриваться как инфекция, не образующая биопленку). В другом воплощении организм рода Acinetobacter находится в биопленке. В одном воплощении способ согласно данному аспекту изобретения может включать стадию, на которой субъект будет диагностирован как имеющий акинетобактериальную инфекцию или являющийся кандидатом, который подвержен риску развития акинетобактериальной инфекции. В другом воплощении способ согласно данному аспекту изобретения может дополнительно включать стадию, на которой акинетобактериальная инфекция, на которую направлено лечение, будет определена как не являющаяся биопленкой или не включающая биопленку (то есть инфекция, не образующая биопленку).
В этом отношении акинетобактериальная инфекция может быть инфекцией, которая находится в участке, который не представляет собой поверхность в субъекте, например, акинетобактериальной инфекцией в жидкости организма, включая инфекцию крови и инфекцию цереброспинальной жидкости, или инфекцией в ткани. Согласно данному аспекту изобретения, следовательно, предложен способ лечения бактериемии, септицемии, септического шока, сепсиса, менингита или отравления токсинами, происходящими от акинетобактерий.
В конкретных воплощениях согласно изобретению может быть предложено лечение респираторных инфекций, например, муковисцидоза, пневмонии, COPD (хроническая обструктивная болезнь легких), COAD, СОАР, бактериемии, септицемии, септического шока, сепсиса, менингита или отравления токсинами бактериального происхождения.
Акинетобактериальная инфекция может иметь место у любого субъекта, но некоторые субъекты будут более чувствительными к инфекции, чем другие. Субъекты, которые являются чувствительными к акинетобактериальной инфекции, включают, но не ограничиваются субъектами, чей эпителиальный и/или эндотелиальный барьер ослаблен или подвержен риску (compromised), субъектами, чьи защитные механизмы в отношении микробной инфекции на основе секреции были устранены, нарушены, ослаблены или подорваны, и субъектами, которые имеют ослабленный иммунитет, являются иммунодефицитными или с подавленным иммунитетом (то есть субъект, у которого какая-либо часть иммунной системы не работает нормально или работает не совсем нормально, другими словами, у которого какая-либо часть иммунного ответа или иммунной активности снижена или ухудшена вследствие заболевания, или клинического вмешательства, или другого лечения обработки, или любым способом).
Репрезентативные примеры субъектов, которые являются чувствительными к акинетобактериальной инфекции, включают, но не ограничиваются следующими: субъекты с ранее развившейся инфекцией (например бактериями, вирусами, грибами или паразитами, такими как простейшие), особенно субъекты с ВИЧ, субъекты с бактериемией, сепсисом и субъекты с септическим шоком; субъекты с иммунодефицитом, например, субъекты, которые готовятся, подвергаются или восстанавливаются после химиотерапии и/или радиотерапии, субъекты с трансплантированным органом (например, костным мозгом, печенью, легким, сердцем, сердечным клапаном, почкой и т.д.) (включая пациентов с аутотрансплантатом, аллотрансплантатом и ксенотрансплантатом); субъекты со СПИД; субъекты, находящиеся в учреждении здравоохранения, например, больнице, особенно субъекты в отделениях интенсивной терапии или реанимации (то есть в тех отделениях, которые имеют отношение к предоставлению систем поддержания жизни или поддержания функции органов); субъекты, находящиеся на искусственной вентиляции легких; субъекты, страдающие от травмы; субъекты с ожогами, субъекты с острыми и/или хроническими ранами; новорожденные субъекты; пожилые субъекты; субъекты с раковыми заболеваниями (определенными здесь в широком смысле с включением любого неопластического состояния, злокачественного или незлокачественного), особенно субъекты с раковыми заболеваниями иммунной системы (например лейкозами, лимфомами и другими гематологическими раковыми заболеваниями); субъекты, страдающие от аутоиммунных состояний, таких как ревматоидный артрит, сахарный диабет типа I, болезнь Крона, особенно те, которые подвергаются подавляющему иммунитет (immunosuppressant) лечению данных заболеваний; субъекты с пониженной или прекращенной эпителиальной или эндотелиальной секрецией (например слизи, слез, слюны) и/или клиренсом секретов (например субъекты с плохо функционирующими ресничками на слизистой ткани и/или пациенты со слизью в повышенной вязкостью (например курильщики и субъекты с COPD, СОАР, COAD, бронхитом, муковисцидозом, эмфиземой, раком легких, астмой, пневмонией или синуситом) и субъекты, которым установлено медицинское устройство.
Таким образом, субъекты, с акинетобактериальными инфекциями которых можно в частности бороться согласно настоящему изобретению, включают пациентов, которые ослаблены из-за плохого кровоснабжения, повторяющейся травмы, плохого питания, плохой оксигенации или дисфункции белых кровяных клеток.
Особенно достойны внимания субъекты, которые подверглись физической травме. Сама травма может вызывать ослабление в эпителиальном и/или эндотелиальном барьере субъекта или подвергать риску эпителиальный и/или эндотелиальный барьер субъекта, или у субъекта может ослабнуть иммунитет в ответ на травму (шоковый ответ). Термин «травма» в широком смысле относится к атаке чужеродных объектов на клетки и/или к физическому повреждению клеток. Среди чужеродных объектов включенными являются микроорганизмы, твердые частицы, химические агенты и тому подобное. Среди физических повреждений включенными являются механические повреждения; термические повреждения, такие как повреждения, происходящие из-за избыточного нагревания или охлаждения; электрические повреждения, такие как повреждения, вызванные контактом с источниками электрического потенциала; и повреждение, вызванное излучением, например, длительным, сильным воздействием инфракрасного, ультрафиолетового или ионизирующего излучений.
Также особенно достойны внимания субъекты, которые имеют ожог. Любой ожог, особенно тяжелый ожог, имеет значительное влияние на целостность эпителиального и/или эндотелиального барьера субъекта, и у субъекта часто будет ослабевать иммунитет в ответ на ожог (шоковый ответ).
Типичные агенты, вызывающие ожог, представляют собой экстремальные температуры (например огонь и жидкости и газы при экстремальных температурах), электричество, едкие химические вещества, трение и излучение. Степень и продолжительность воздействия, наряду с интенсивностью/силой агента, приводят к ожогам различной тяжести. Ошпаривание (то есть травма, ассоциированная с жидкостями и/или газами, имеющими высокую температуру) считается ожогом.
Тяжесть эпидермального ожога обычно классифицируется двумя способами. Самой обычной является классификация по степени. Ожоги первой степени обычно ограничиваются эритемой (краснотой) в основной области повреждения и белой бляшкой в месте повреждения. Клеточная травма при данных ожогах простирается лишь на глубину эпидермиса. При ожогах второй степени также проявляется эритема в основной области повреждения, но с образованием поверхностных пузырей эпидермиса. Клеточная травма ожогов второй степени включает поверхностную (сосочковый слой) дерму и также может включать глубокий (сетчатый) слой дермы. Ожогами третьей степени являются ожоги, при которых теряют эпидермис с повреждением гиподермы. Повреждение типично является экстремальным, включающим обугливание. Иногда будет присутствовать ожоговый струп (сухая, черная, некротическая ткань). При ожогах третьей степени может потребоваться пересадка (кожи). При ожогах четвертой степени происходит катастрофическое повреждение гиподермы, например, гиподерму полностью теряют, причем повреждение простирается на подлежащую ткань мышц, сухожилий и связок. Наблюдаются обугливание и ожоговый струп. Требуется пересадка кожи, если ожог не оказывается смертельным.
Другой общей системой классификации является классификация по толщине. Ожоги «поверхностной толщины» соответствуют ожогам первой степени. Спектр ожогов второй степени охватывается двумя классами ожогов «частичной толщины». «Частичной толщины-поверхностными» являются ожоги, которые поражают эпидермис только до сосочкового слоя дермы. «Частичной толщины-глубокими» являются ожоги, которые поражают дерму вплоть до сетчатого слоя. Ожоги «полной толщины» соответствуют ожогам третьей и четвертой степени.
Некоторые физические повреждения, например, некоторые ожоги и атаки клеток чужеродными объектами, приводят к образованию раны. Более конкретно рану можно рассматривать как разрыв или оголение ткани. Раны также могут быть вызваны спонтанно образующимся поражением, таким как кожная язва (например венозная, диабетическая или пролежневая язва) и анальная трещина или язва рта.
Раны типично определяют либо как острые, либо как хронические. Острые раны представляют собой раны, которые упорядоченно проходят через три признанные стадии процесса заживления (то есть воспалительная стадия, пролиферативная стадия и фаза восстановления) без длительного периода времени. Хронические раны, однако, представляют собой те раны, при которых не завершается упорядоченная последовательность биохимических событий процесса заживления, так как рана останавливается на одной из стадий заживления. Обычно хронические раны останавливаются в воспалительной фазе. Согласно конкретному аспекту настоящего изобретения хроническая рана представляет собой рану, которая не заживает в пределах по меньшей мере 40 суток, в частности по меньшей мере 50 суток, более конкретно по меньшей мере 60 суток, наиболее конкретно по меньшей мере 70 суток.
Как обсуждалось выше, раны являются идеальной средой для акинетобактериальной инфекции, особенно хронической инфекции, из-за отсутствия при их наличии эпителиального барьера и доступности субстрата и поверхности для прикрепления микробов и колонизации. Проблемой является то, что инфекция раны часто дополнительно задерживает заживление и, таким образом, делает эту рану более чувствительной к развившейся инфекции. Способы по изобретению, следовательно, являются эффективными при лечении или предупреждении акинетобактериальной инфекции ран, и применение способов по изобретению при лечении ран, особенно хронических ран, представляет собой один предпочтительный аспект настоящего изобретения.
Следовательно, в воплощении изобретения предложен альгинатный олигомер для применения вместе с (или в комбинации, или в сочетании с) антибиотиком, например, макролидным антибиотиком, в лечении или предупреждении акинетобактериальной инфекции, в частности хронической акинетобактериальной инфекции у вышеупомянутых субъектов, в частности субъектов с респираторными заболеваниями или расстройствами (например COPD, COAD, СОАР, пневмонией, эмфиземой, бронихитом, муковисцидозом), ранами, ожогами и/или травмами, причем указанный способ включает введение фармацевтически эффективного количества альгинатного олигомера по существу в то же самое время или до введения фармацевтически эффективного количества антибиотика, например, макролидного антибиотика. В других воплощениях способ включает введение фармацевтически эффективного количества альгинатного олигомера после введения фармацевтически эффективного количества антибиотика, например, макролидного антибиотика.
В аспекте особой важности альгинатные олигомеры и антибиотики, например, макролидные антибиотики по изобретению, можно использовать вместе (или в комбинации, или в сочетании) для лечения или предупреждения акинетобактериальной инфекции в ранах, например, ожогах, например, для лечения ран, например, ожогов, инфицированных акинетобактериями.
Благодаря способности лечить и предупреждать инфекцию ран, альгинатные олигомеры и антибиотики по изобретению, как здесь определено, могут устранять одну из преград для заживления ран и, следовательно, альгинатные олигомеры и антибиотики, определенные выше, также являются эффективными в стимуляции заживления острых и хронических ран.
Под стимуляцией заживления подразумевается то, что лечение ускоряет процесс заживления рассматриваемой раны (то есть прохождения раны через три признанных стадии процесса заживления). Ускорение процесса заживления может проявляться как увеличение скорости прохождения через одну, две или все стадии заживления (то есть воспалительную стадию, пролиферативную стадию и/или фазу реконструкции). Если рана представляет собой хроническую рану, которая остановилась на одной из стадий заживления, ускорение может проявляться как повторный запуск линейного, последовательного процесса заживления после остановки. Другими словами, лечение переводит рану из незаживающего состояния в состояние, когда рана начинает проходить через стадии заживления. Это прохождение после возобновления может идти с нормальной скоростью или даже с меньшей скоростью по сравнению со скоростью, с которой зажила бы нормальная острая рана.
Альгинатные олигомеры и антибиотики по изобретению можно использовать вместе (или в комбинации, или в сочетании) для лечения акинетобактериальных инфекций где бы они ни появились в организме или на организме. Таким образом, в другом воплощении инфекция может быть акинетобактериальной инфекцией медицинского устройства, в частности медицинского устройства, находящегося в организме, например, эндотрахеальных и трахеотомических трубок.
Альгинатные олигомеры и антибиотики по изобретению можно использовать вместе (или в комбинации, или в сочетании) как агенты для ухода за полостью рта, например, в контроле зубного налета, например, для его уменьшения или предупреждения, уменьшения или задержки его развития посредством ингибирования роста организмов рода Acinetobacter на зубах или зубных/оральных протезах. Альгинатные олигомеры и антибиотики по изобретению также можно использовать вместе (или в комбинации, или в сочетании) в лечении и предупреждении акинетобактериальных инфекций или инфекционных заболеваний, в которые вовлечены организмы рода Acinetobacter, которые могут встречаться в полости рта, например, гингивита и периодонтита.
Альгинатные олигомеры и/или антибиотики можно с удобством наносить посредством любой системы доставки для ухода за полостью рта/гигиены полости рта. Это может осуществляться посредством применения зубных паст, зубных гелей, зубных пен и жидкостей для полоскания рта. Вставные челюсти и другие съемные зубные протезы можно обрабатывать вне полости рта такими же композициями или другими подходящими фармацевтически приемлемыми композициями. Альгинатные олигомеры и/или антибиотики также можно включать в композиции, которые применяют в полости рта (или наносят на вставные челюсти и другие съемные зубные протезы вне полости рта) с образованием покрытия, которое сохраняется на поверхностях с течением времени, или которое высвобождает альгинатные олигомеры и/или антибиотики с покрытых поверхностей с течением времени, и которое ингибирует рост организмов рода Acinetobacter в полости рта и на поверхностях вставных челюстей и других съемных зубных протезов.
В то время как лечение акинетобактериальных инфекций легких и респираторного тракта и всех областей организма в целом охватывается настоящим изобретением, в одном воплощении медицинские применения по изобретению не направлены на лечение (1) инфекций респираторного тракта пациентов, страдающих от COPD (хроническая обструктивная болезнь легких), в частности синусов и легких, в частности на лечение муковисцидоза, хронической обструктивной болезни легких, эмфиземы, бронхита и синусита; (2) в среднем ухе пациентов, страдающих от экссудативного отита, или (3) в репродуктивном тракте пациентов-женщин со сниженной фертильностью; или (4) в пищеварительном тракте пациентов с дисфункцией пищеварительного тракта (например запором).
В конкретных воплощениях изобретения альгинатные олигомеры и антибиотики, например, макролидные антибиотики по изобретению можно использовать вместе (или в комбинации, или в сочетании) в лечении ассоциированного с акинетобактериями эндокардита естественных клапанов (native valve endocarditis), острого среднего отита, хронического бактериального простатита, пневмонии (в частности пневмонии, ассоциированной с искусственной вентиляцией легких), ассоциированной с организмами рода Acinetobacter; акинетобактериальных инфекций при респираторных заболеваниях (которые могут включать COPD, COAD, СОАР, пневмонию, муковисцидоз и астму); и акинетобактериальных инфекций, связанных с устройством, ассоциированных с имплантируемыми или протезными медицинскими устройствами (например эндокардит, связанный с искусственным клапаном, или инфекция трубок, или катетеров, или искусственных суставов, или заместителей тканей, или эндотрахеальных, или трахеотомических трубок).
В дополнительных воплощениях альгинатные олигомеры и антибиотики по изобретению используют вместе для контроля акинетобактериальных инфекций в глазу, например, для того, чтобы их уменьшить или предупредить, уменьшить или задержать их развитие. В частности альгинат и антибиотики по изобретению используют вместе для лечения или предупреждения бактериального конъюнктивита, ассоциированного с акинетобактериями, и возникающего в результате сухого кератоконъюнктивита (также известного как синдром "сухого глаза"), который может происходить в результате блокады слезной железы.
Как упомянуто ранее, в одном воплощении приведенные выше акинетобактериальные инфекции и ассоциированные состояния не являются биопленочными или не включают образование биопленки, другими словами, они представляют собой небиопленочные (non-biofilm) инфекциями. В другом воплощении приведенные выше акинетобактериальные инфекции и ассоциированные состояния являются биопленочными или включают образование биопленки.
В дополнительном аспекте изобретения предложен способ борьбы с акинетобактериальной контаминацией участка, включающий приведение участка и/или организма рода Acinetobacter в контакт с эффективным количеством альгинатного олигомера по существу в то же самое время или до введения эффективного количества антибиотика, например, макролидного антибиотика. Данный способ также можно описать как способ борьбы с акинетобактериальной контаминацией участка, включающий приведение участка и/или организма рода Acinetobacter в контакт с альгинатным олигомером вместе с антибиотиком.
Также предложен альгинатный олигомер для применения вместе с (или в комбинации, или в сочетании) с антибиотиком, например, макролидным антибиотиком, для применения в борьбе с акинетобактериальной контаминацией участка. Такой способ, в частности, может быть способом in vitro, и участок может быть любой поверхностью или местом локализации, обсуждавшимся выше.
Другими словами, согласно данному аспекту изобретения предложено применение альгинатного олигомера для изготовления лекарственного средства для применения вместе с антибиотиком, например, макролидным антибиотиком, в борьбе с акинетобактериальной контаминацией участка. Данное лекарственное средство может дополнительно содержать антибиотик, например, макролидный антибиотик.
«Борьба с контаминацией» включает и предупредительные, и противодействующие меры или обработки и, следовательно, охватывает предупреждение, а также уменьшение, ограничение или устранение контаминации.
Под «контаминацией» подразумевается нежелательное присутствие организма рода Acinetobacter в конкретном участке или месте локализации. Может считаться, что контаминация включает колонизацию участка организмом рода Acinetobacter, то есть закрепление организма рода Acinetobacter на участке и увеличение численности данного организма посредством воспроизведения (replication) или привлечения дополнительных организмов рода Acinetobacter, которые могут быть такого же или другого типа. В одном воплощении процесс колонизации не будет включать образование биопленки.
Участок или место локализации контаминации или потенциальной контаминации не ограничены и могут представлять собой любой из разных участков или мест локализации, описанных или упомянутых выше, например, он может находиться in vitro или in vivo, но, в частности, в данном аспекте изобретения он будет участком или местом локализации "in vitro" или "ex vivo" (то есть неживым или абиотическим участком или местом локализации). Однако участок или место локализации могут находиться в субъекте, и в таком случае субъекту вводят фармацевтически эффективные количества альгинатного олигомера и антибиотика, например макролидного антибиотика.
В одном конкретном воплощении данный аспект изобретения может быть применен для деконтаминации клинических, научных и промышленных отходов. В другом конкретном воплощении данный аспект изобретения можно использовать для деконтаминации трансплантируемой ткани (например сердца, легких, почки, печени, сердечного клапана, поджелудочной железы, кишечника, ткани роговицы, артериальных и венозных трансплантатов и кожи) и медицинских устройств (например эндотрахеальных и трахеостомических трубок) до имплантации. В другом воплощении данный аспект может рассматриваться как охватывающий применение альгинатных олигомеров вместе с антибиотиками в качестве консервирующих веществ против акинетобактерий в веществах, особенно в растворах и жидкостях.
В другом аспекте изобретения предложен способ борьбы с популяцией организмов рода Acinetobacter, включающий приведение указанных организмов в контакт с эффективным количеством альгинатного олигомера по существу в то же самое время или до введения эффективного количества антибиотика, например, макролидного антибиотика.
В одном воплощении данного аспекта организм рода Acinetobacter или его популяция не будет находиться в биопленке или не будет находиться в процессе образования биопленки. Например, организм рода Acinetobacter или его популяция не будет способна к образованию биопленки, или множество организмов в популяции не является достаточным количеством или не находится на стадии жизненного цикла, которая дает возможность образования биопленки.
Популяция организмов рода Acinetobacter может быть гомогенной (то есть содержать один тип организма рода Acinetobacter) или может быть гетерогенной (то есть содержит множество типов организмов рода Acinetobacter и/или других микроорганизмов). Например, в популяции могут быть обнаружены любые или все из разных микроорганизмов, описанных выше. Некоторые или все из микроорганизмов в популяции могут быть патогенными. Популяция может быть устоявшейся популяцией или является частично устоявшейся популяцией. Другими словами, место локализации, подлежащее обработке, ранее было колонизировано по меньшей мере одним микроорганизмом, который размножился или привлек другие микроорганизмы с образованием популяции.
Под «борьбой с популяцией организмов рода Acinetobacter» подразумевается то, что предотвращается образование популяции или контролируется рост популяции.
Под «контролем роста популяции организмов рода Acinetobacter» подразумевается то, что снижается скорость увеличения общего числа организмов рода Acinetobacter в популяции. Предпочтительно скорость увеличения числа организмов снижается по меньшей мере на 50%, более предпочтительно по меньшей мере на 75%, 85%, 95% или 99%. Наиболее предпочтительно увеличение числа организмов по существу останавливается или обращается, то есть общее число организмов рода Acinetobacter в популяции сохраняется или снижается. Предпочтительно общее число жизнеспособных организмов рода Acinetobacter в популяции снижается по меньшей мере на 50%, более предпочтительно по меньшей мере на 75%, 85%, 95% или 99%. Наиболее предпочтительно популяция по существу или полностью устраняется. Под фразой «по существу устраняется» подразумевается то, что популяция содержит мало или фактически не содержит жизнеспособных организмов рода Acinetobacter.
В одном воплощении контроль роста популяции может быть достигнут путем контролирования скорости воспроизведения организмов рода Acinetobacter в популяции. В этом отношении скорость воспроизведения организмов рода Acinetobacter в популяции предпочтительно снижается по меньшей мере на 50%, более предпочтительно по меньшей мере на 75%, 85%, 95% или 99%. При рассмотрении с другой точки зрения, предпочтительно воспроизведение по существу прекращается или фактически останавливается.
Альтернативно или в дополнение, рост популяции можно контролировать умерщвлением некоторых или всех организмов рода Acinetobacter в популяции.
Под «предотвращением образования акинетобактериальной популяции» подразумевается то, что предотвращают увеличение числа организмов рода Acinetobacter от небольшого числа (число субпопуляции) до достижения размера популяции, например, путем предотвращения воспроизведения или умерщвления уже присутствующих организмов рода Acinetobacter или организмов рода Acinetobacter, которые добавлены к уже присутствующим.
Участок или место локализации популяции организмов рода Acinetobacter не ограничены, и разные локализации, описанные выше, также приложимы здесь.
Таким образом, медицинские применения, охватываемые настоящим изобретением, могут включать применение альгинатных олигомеров и антибиотиков, например, макролидных антибиотиков, для борьбы с акинетобактериальными популяциями внутри субъекта. В данном аспекте изобретения, соответственно, предложен способ борьбы с популяцией организмов рода Acinetobacter в субъекте, включающий приведение указанных организмов в контакт с фармацевтически эффективным количеством альгинатного олигомера по существу в то же самое время или до введения фармацевтически эффективного количества антибиотика, например, макролидного антибиотика.
Антибиотик можно применять или вводить одновременно с альгинатным олигомером или последовательно. Как отмечалось выше, в одном воплощении антибиотик вводят в то же самое или по существу в то же самое время, что и альгинатный олигомер, и в другом воплощении его вводят после альгинатного олигомера. В других воплощениях олигомер вводят отдельно от антибиотика и после антибиотика. В объем термина «по существу в то же самое время» включено применение или введение антибиотика немедленно или почти немедленно до или после альгинатного олигомера. Термин «почти немедленно» может быть истолкован как включающий применение или введение в пределах одного часа относительно предыдущего применения или введения, предпочтительно в пределах 30 минут. Однако антибиотик можно применять или вводить по меньшей мере через 1 час, по меньшей мере через 3 часа или по меньшей мере через 6 часов или более после альгинатного олигомера. В данных воплощениях антибиотик можно применять или вводить с дополнительным применением альгинатного олигомера или без него. Альгинатный олигомер можно применять или вводить рядом способов до антибиотика или с антибиотиком, включая, как отмечено выше, применение или введение немедленно или почти немедленно после антибиотика. В других воплощениях антибиотик(ки) можно с удобством применять или вводить до альгинатного олигомера, например, по меньшей мере за 1 час, по меньшей мере за 3 часа, по меньшей мере за 6 часов до альгинатного олигомера. В данных воплощениях альгинатный олигомер можно применять или вводить с дополнительным применением антибиотика или без него. Антибиотик можно применять или вводить рядом способов до или с альгинатным олигомером.
Также предложен альгинатный олигомер для применения вместе с (или в комбинации, или в сочетании) с антибиотиком, например, макролидным антибиотиком, для применения в борьбе с популяцией акинетобактерий у субъекта.
Иначе говоря, согласно данному аспекту изобретения предложено применение альгинатного олигомера для изготовления лекарственного средства для применения вместе с антибиотиком, например, макролидным антибиотиком, в борьбе с популяцией акинетобактерий у субъекта. Лекарственное средство может дополнительно содержать антибиотик, например, макролидный антибиотик.
В одном воплощении способ согласно данному аспекту изобретения может включать стадию, на которой субъект будет диагностирован как кандидат, которому принесет пользу борьба с популяцией организмов рода Acinetobacter внутри него. В другом воплощении способ по изобретению может дополнительно включать стадию, на которой популяция организмов рода Acinetobacter, с которой следует бороться, будет определена как не являющаяся биопленкой, или не находящаяся в ней, или не включающая биопленку.
Как отмечено выше, альгинатный олигомер может улучшать эффективность антибиотика против организмов рода Acinetobacter и в частности эффективность (или силу действия) антибиотика в ингибировании роста организмов рода Acinetobacter.
Улучшение эффективности антибиотика включает любой аспект улучшения или увеличения эффективности антибиотика против организмов рода Acinetobacter, например, так, что эффект антибиотика против акинетобактерий увеличивается или усиливается так или иначе относительно эффекта антибиотика, наблюдаемого в отсутствие альгинатного олигомера. Это можно видеть, например, по более сильному эффекту антибиотика в ингибировании роста организмов рода Acinetobacter, требующему меньше антибиотика для достижения такого же эффекта, наблюдаемого в отсутствие альгинатного олигомера, или по возросшей эффективности, наблюдаемой как увеличенная скорость или интенсивность действия, ингибиторный эффект, видимый через меньший промежуток времени, чем в отсутствие олигомера.
Под «ростом организмов рода Acinetobacter» подразумевается и увеличение размера организма рода Acinetobacter или количества и/или объема компонентов организма рода Acinetobacter (например количество нуклеиновой кислоты, количество белка, число ядер, число или размер органелл, объем цитоплазмы), и увеличение количества организмов рода Acinetobacter, то есть увеличение воспроизведения организмов рода Acinetobacter.
Типично рост организма рода Acinetobacter сопровождается увеличением организма. Рост организмов рода Acinetobacter может быть измерен традиционными методиками. Например, можно использовать микроскопическое исследование морфологии микроорганизма по прошествии времени или анализы для измерения общих изменений количества белка или нуклеиновой кислоты (например ДНК) либо изменений количеств конкретных белков или нуклеиновых кислот. Специалист легко сможет выбрать подходящие маркеры для отслеживания. С удобством можно контролировать так называемые гены домашнего хозяйства (например β-актина, GAPDH (глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа), SDHA (сукцинатдегидрогеназа), HPRT1 (гипоксантинфосфорибозилтрансфераза 1), HBS1L (HBS1-подобный белок), AHSP (альфа-гемоглобин стабилизирующий белок) и р2М (бета-2-микроглобулин)), 16S РНК и гены вирусов и продукты их экспрессии.
Под «воспроизведением организмов рода Acinetobacter» подразумевается действие, посредством которого размножаются организмы рода Acinetobacter. Типично это происходит посредством деления надвое, когда микроорганизм делится на два. Для поддержки деления микроорганизма на два, делению надвое обычно предшествует увеличение делящегося микроорганизма и увеличение количества и/или объема клеточных компонентов. Воспроизведение приводит к увеличению числа клеток и, таким образом, может отслеживаться любым способом оценки числа микроорганизмов в популяции. Другой возможностью является отслеживание процесса в реальном времени посредством визуальной оценки при помощи микроскопа. Время, затрачиваемое микроорганизмом на воспроизведение (то есть продукцию другой версии самого себя), представляет собой время генерации. Время генерации будет зависеть от условий, в которых находится организм рода Acinetobacter. Скорость воспроизведения можно выражать в показателях времени генерации.
Под «ингибированием роста организмов рода Acinetobacter» подразумевается то, что измеримый рост (например воспроизведение) организма рода Acinetobacter или его скорость снижаются. Предпочтительно измеримый рост (например воспроизведение) организма рода Acinetobacter или его скорость снижаются по меньшей мере на 50%, более предпочтительно по меньшей мере на 60%, 70%, 80% или 90%, например, по меньшей мере на 95%. Предпочтительно измеримый рост (например репродукция) останавливается. Рост в показателях увеличения размера микробов или увеличения в объеме и т.д. может ингибироваться независимо от воспроизведения и наоборот.
Ссылки на «улучшение эффективности антибиотика для ингибирования роста и/или жизнеспособности организмов рода Acinetobacter» и т.д., соответственно, могут включать то, что альгинатный олигомер делает антибиотик по меньшей мере в два раза или по меньшей мере в четыре раза, по меньшей мере в восемь раз, по меньшей мере в шестнадцать раз или по меньшей мере в тридцать два раза более эффективным в отношении ингибирования бактериального роста и/или жизнеспособности (например, действуя в качестве бактериостатического или бактерицидного агента). Иначе говоря, олигомер может по меньшей мере удвоить, по меньшей мере учетверить, по меньшей мере увеличить в восемь раз, по меньшей мере увеличить в шестнадцать раз или по меньшей мере увеличить в тридцать два раза эффективность антибиотика по ингибированию роста и/или жизнеспособности организмов рода Acinetobacter. Ингибиторный эффект антибиотика можно с удобством измерять путем оценки минимальной ингибирующей концентрации (МIС), то есть такой концентрации антибиотика, которая полностью ингибирует рост организмов рода Acinetobacter. Уменьшение МIС вдвое соответствует удвоению ингибиторного эффекта антибиотика. Уменьшение М1С в четыре раза соответствует увеличению ингибиторного эффекта в четыре раза.
Данный аспект также позволяет уменьшить концентрацию антибиотика, вводимого субъекту или наносимого на определенный участок, при сохранении такой же эффективности против организмов рода Acinetobacter. Это может быть полезным, если антибиотик является дорогим или ассоциированным с побочными эффектами. Минимизация применения антибиотиков также является желательной для минимизации развития устойчивости. Согласно изобретению применение альгинатного олигомера, как описано выше, то есть вместе с антибиотиком, например, в то же самое или по существу в то же самое время либо до введения антибиотика, обеспечивает применение антибиотика в концентрации, которая составляет меньше чем 50%, меньше чем 25%, меньше чем 10% или меньше чем 5% от обычно вводимого/наносимого количества для достижения конкретного уровня ингибирования роста и/или жизнеспособности организмов рода Acinetobacter в отсутствие альгинатного олигомера.
В данном аспекте альгинатные олигомеры могут быть любыми из рассмотренных альгинатных олигомеров и, в частности альгинатными олигомерами, заявленными выше как предпочтительные, и альгинатные олигомеры будут приводиться в контакт с организмами рода Acinetobacter и/или местом их локализации при местной концентрации по меньшей мере 2%, по меньшей мере 4%, по меньшей мере 6%, по меньшей мере 8% или по меньшей мере 10% (масс./об.).
Термин «приведение в контакт» охватывает любые способы доставки альгинатного олигомера и антибиотика к организму рода Acinetobacter, прямые или не прямые, и, таким образом, любые способы применения альгинатного олигомера и антибиотика в отношении организма рода Acinetobacter или представления организма рода Acinetobacter воздействию альгинатного олигомера и антибиотика, например, путем нанесения альгинатного олигомера и антибиотика непосредственно на организм рода Acinetobacter или введения альгинатного олигомера и антибиотика субъекту, внутри которого или на котором присутствует организм рода Acinetobacter, например, субъектам с акинетобактериальной инфекцией.
Более конкретно организм рода Acinetobacter будет приводиться в контакт с эффективным количеством альгинатного олигомера и антибиотика, более конкретно количеством альгинатного олигомера и количеством антибиотика, которые вместе (или в комбинации, или в сочетании) ингибируют рост и/или жизнеспособность организмов рода Acinetobacter и, следовательно, лечат или предупреждают инфекцию/контаминацию.
«Эффективное количество» альгинатного олигомера и антибиотика представляет собой такое количество альгинатного олигомера и такое количество антибиотика, которые вместе (или в комбинации, или в сочетании) обеспечивают измеримое ингибирование роста и/или жизнеспособности организма рода Acinetobacter или популяции таких организмов. В определенных воплощениях «эффективное количество» альгинатного олигомера можно рассматривать как такое количество, которое эффективно в улучшении эффективности антибиотика и, в частности, действенности (или эффективности) антибиотика в ингибировании роста и/или жизнеспособности организма рода Acinetobacter или популяции таких организмов.
«Фармацевтически эффективное» количество альгинатного олигомера и антибиотика представляет собой такое количество альгинатного олигомера и такое количество антибиотика, которые вместе (или в комбинации, или в сочетании) обеспечивают измеримое ингибирование роста и/или жизнеспособности организма рода Acinetobacter или популяции таких организмов в субъекте или на субъекте и/или измеримое лечение или предупреждение акинетобактериальной инфекции, являющейся мишенью.
Специалист легко сможет определить, каким будет эффективное/фармацевтически эффективное количество альгинатного олигомера и антибиотика на основе традиционных протоколов доза-ответ и, с удобством, традиционных методик для оценки ингибирования микробного роста и т.д., как обсуждалось выше. Специалист также сможет, без чрезмерных усилий, оптимизировать эти количества для максимизации комбинаторных эффектов альгинатного олигомера и антибиотика в этой системе-мишени.
Подходящие дозы альгинатного олигомера и антибиотика будут варьировать от субъекта к субъекту и могут быть определены практикующим врачом или ветеринаром в соответствии с массой, возрастом и полом субъекта, тяжестью состояния, способом введения и также конкретным выбранным альгинатным олигомером или антибиотиком. Типично альгинатные олигомеры по изобретению будут наноситься на участок, подвергающийся обработке, в местной концентрации по меньшей мере 0,5%, предпочтительно по меньшей мере 2% или по меньшей мере 4%, более предпочтительно по меньшей мере 6% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 10% (масс./об.). Типично антибиотик по изобретению будут наноситься на участок, подвергающийся обработке, в местной концентрации по меньшей мере 0,03125 мкг/мл, предпочтительно по меньшей мере 0,0625; 0,125; 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8; 16; 32; 64; 128; 256; 512; 1024; 2048 или 4096 мкг/мл.
Термин «лечение» при использовании в отношении лечения медицинского состояния/инфекции у субъекта согласно изобретению используется здесь в широком смысле как включающий любой терапевтического эффекта, то есть любой полезный эффект на состояние или в отношении инфекции. Таким образом, включенным является не только уничтожение либо устраненение инфекции или излечение субъекта либо инфекции, но также облегчение инфекции или состояния субъекта. Таким образом, включенным является, например, облегчение любого симптома или признака инфекции или состояния, или любого принятого клинически показателя инфекции/состояния (например уменьшения размера раны или ускорения времени заживления). Лечение, таким образом, включает и лечебную (curative), и паллиативную терапию, например, ранее развившейся или диагностированной инфекции/состояния, то есть противодействующее лечение.
Термин «предупреждение» в том виде, как он здесь используется, относится к любому профилактическому или предупредительному эффекту. Он, таким образом, включает задержку, ограничение, ослабление или предупреждение состояния (ссылка на которые включает инфекцию и контаминацию, в зависимости от того, что является приемлемым, в разных аспектах изобретения) или начала состояния, или одного, или более чем одного симптома или его проявления, например, в отношении состояния, или симптома, или проявления до профилактического лечения. Профилактика, таким образом, прямо включает и абсолютное предупреждение появления или развития состояния, или его симптома или проявления, и любую задержку в начале развития состояния, или симптома, или проявления, или уменьшение либо ограничение в развитии или прогрессировании состояния, или симптома, или проявления.
В особенности, альгинатные олигомеры и антибиотики по изобретению можно принимать вместе (или в комбинации, или в сочетании) в качестве профилактического лечения, например, для предупреждения или по меньшей мере минимизации риска инфекции или загрязнения акинетобактериями.
Аспект изобретения, касающийся борьбы (лечения или предупреждения) с акинетобактериальной инфекцией является особенно полезным при уходе за госпитализированными пациентами, так как может быть минимизирован риск контакта с внутрибольничной акинетобактериальной инфекцией (обычно известной как имеющая отношение к больнице/приобретенная в больнице инфекция или инфекция, ассоциированная с учреждениями здравоохранения) при профилактической схеме с альгинатными олигомерами и антибиотиками, определенными здесь. Данный аспект изобретения также является особенно полезным при уходе за субъектами, страдающими от травмы, субъектами с ожогом и субъектами с ранами, которые все, как обсуждалось выше, являются более чувствительными к акинетобактериальной инфекции, чем субъект, на которого не было оказано аналогичное воздействие.
В целом, субъекты, нуждающиеся в лечении или профилактике согласно изобретению, будут диагностированы как страдающие от акинетобактериальной инфекции или подверженные риску акинетобактериальной инфекции, например, идентифицированы как имеющие акинетобактериальную инфекцию или подверженные риску развития акинетобактериальной инфекции.
В особенности, альгинатные олигомеры и антибиотики по изобретению можно принимать вместе (или в комбинации, или в сочетании) в качестве профилактического лечения для предупреждения или по меньшей мере минимизации риска развития акинетобактериальной инфекции, включая, например, акинетобактериальную инфекцию ран; ассоциированный с акинетобактериями эндокардит естественных клапанов, острый средний отит, хронический бактериальный простатит, периодонтит; акинетобактериальные инфекции респираторного тракта и легких (например муковисцидоз, COPD, COAD, СОАР, пневмония, или другие респираторные заболевания) или инфекцию медицинского (например находящегося в живом организме) устройства.
Изобретение охватывает применение одного альгинатного олигомера или смеси (разнообразия/множества) разных альгинатных олигомеров. Таким образом, например, можно использовать комбинацию разных альгинатных олигомеров (например двух или более чем двух).
Изобретение охватывает применение одного антибиотика или смеси (разнообразия/множества) разных антибиотиков. Таким образом, например, можно использовать комбинацию разных антибиотиков (например двух или более чем двух).
В одном предпочтительном воплощении изобретения альгинатные олигомеры и антибиотик можно использовать в способах по изобретению в сочетании или комбинации с дополнительным противомикробным агентом (ниже «дополнительный противомикробный агент»).
В контексте медицинского применения такой противомикробный агент может быть любым клинически полезным противомикробным агентом и, в частности, антибиотиком, или противовирусным, или противогрибковым агентом. В контексте неклинических применений противомикробный агент также может быть любым противомикробным агентом, используемым для таких целей, например, любым дезинфицирующим, или антисептическим, или очищающим, или стерилизующим агентом. Агенты могут использоваться раздельно или вместе в одной и той же композиции, одновременно или последовательно, или раздельно, например, с любым желательным интервалом времени.
Таким образом, в качестве репрезентативного примера, дополнительный противомикробный агент можно использовать после альгинатного олигомера и/или антибиотика (например, макролидного антибиотика), но в некоторых обстоятельствах может быть полезным предшествующее, или одновременное, или разделенное во времени (intervening) применение.
Выбор противомикробного агента, конечно, должен быть подходящим для участка, в котором будет осуществляться обработка, но, например, могут использоваться противомикробные агенты, например, антибиотики, противогрибковые агенты, противовирусные агенты, антисептики и/или стерилизующие условия, такие как излучение (например УФ (ультрафиолетовое), рентгеновское, гамма-излучение), крайние температуры и крайние рН.
Репрезентативные антибиотики включают антибиотики, рассмотренные выше, особенно антибиотики, заявленные как предпочтительные. Альгинатные олигомеры также могут усиливать антибиотические эффекты этих дополнительных антибиотиков.
Репрезентативные антисептики включают хлорсодержащий отбеливатель (гипохлорит натрия), четвертичные аммонийные соединения (например хлорид бензалкония, бромид цетилтриметиламмония, хлорид цетилпиридиния), пероксид водорода, фенольные соединения (например TCP, триклозан), спирты (например этанол), Virkon™, йодные соединения (например повидон-йод), соединения серебра (например нано/микрочастицы элементарного серебра), но не ограничиваются ими.
Противомикробные поверхностно-активные вещества представляют собой другой класс антисептиков. Они представляют собой соединения, которые разрушают мембраны микробных клеток и другие структурные компоненты и, следовательно, ингибируют рост и/или жизнеспособность микроорганизмов. Противомикробные поверхностно-активные вещества и их применение в противомикробных композициях хорошо известны в данной области, при необходимости дополнительного руководства обсуждение противомикробных поверхностно-активных веществ в "Preservative-free and self-preserving cosmetics and drugs - Principles and practice", Ed. Kabara and Orth, Marcel Dekker, NY, NY, 1997, прямо включено сюда посредством ссылки во всей его полноте. Противомикробные поверхностно-активные вещества могут быть анионными, катионными, неионными или амфотерными. Примеры противомикробных анионных поверхностно-активных веществ включают додецилсульфат натрия (лаурилсульфат натрия), додециламинопропионат натрия, рициноолеат натрия, желчные кислоты, алкиларилсульфонаты, Grillosan DS7911, динатрия ундециленовой кислоты моноэтаноламидосульфосукцинат, но не ограничиваются ими. Примеры противомикробных катионных поверхностно-активных веществ включают четвертичные аммонийные соединения, аминимиды и хлоргексидиновые соединения, но не ограничиваются ими. Примеры противомикробных неионных поверхностно-активных веществ включают моноэфиры жирных кислот, полиэтиленгликомоноэфиры алкилдигидроксибензойных кислот, производные глюкозамина и диэтаноламиды М-лауроил дипептидов, но не ограничиваются ими. Примеры противомикробных амфотерных поверхностно-активных веществ включают алкилбетаины, алкиламидопропилбетаины, алкиламинопропионаты, алкилиминодипропионаты и алкилимидазолины, но не ограничиваются ими.
Репрезентативные противогрибковые препараты включают полиены (например натамицин, римоцидин, филипин, нистатин, амфотерицин В, кандицин); имидазолы (например миконазол, кетоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, бутоконазол, фентиконазол, изоконазол, оксиконазол, сертаконазол, сульконазол, тиоконазол); триазолы (например флуконазол, итраконазол, изавуконазол, равуконазол, посаконазол, вориконазол, терконазол); аллиламины (например тербинафин, аморолфин, нафтифин, бутенафин); и эхинокандины (например анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин), но не ограничиваются ими.
Репрезентативные противовирусные препараты включают, но не ограничиваются следующими: абакавир, ацикловир, адефовир, амантадин, ампренавир, арбидол, атазанавир, атрипла, боцепревир, цидофовир, комбивир, дарунавир, делавирдин, диданозин, докозанол, эдоксудин, эфавиренз, эмтрицитабин, энфувиртид, энтекавир, фамцикловир, фомивирсен, фозампренавир, фоскарнет, фосфонет, ганцикловир, ибацитабин, имуновир, идоксуридин, имиквимод, индинавир, инозин, интерферон III типа, интерферон II типа, интерферон I типа, ламивудин, лопинавир, ловирид, маравирок, мороксидин, нелфинавир, невирапин, нексавир, оселтамивир, пенцикловир, перамивир, плеконарил, подофиллотоксин, ралтегравир, рибавирин, римантадин, ритонавир, саквинавир, ставудин, тенофовир, тенофовира дизопроксил, типранавир, трифлуридин, тризивир, тромантадин, трувада, валацикловир, валганцикловир, викривирок, видарабин, вирамидин, залцитабин, занамивир и зидовудин.
Дополнительный противомикробный агент можно с удобством применять до альгинатного олигомера и/или антибиотика, одновременно с ними, после них или между ними. Дополнительный противомикробный агент с удобством применяют по существу в то же самое время, что и альгинатный олигомер и/или антибиотик или после них. Например, дополнительный противомикробный агент применяют по меньшей мере через 1 час, предпочтительно по меньшей мере через 3 часа, более предпочтительно по меньшей мере через 5 и наиболее предпочтительно по меньшей мере через 6 часов после того как вводят альгинатный олигомер и/или антибиотик. В других воплощениях дополнительный противомикробный агент можно с удобством применять или вводить до альгинатного олигомера и/или антибиотика, например, по меньшей мере за 1 час, по меньшей мере за 3 часа, по меньшей мере за 6 часов до альгинатного олигомера и/или антибиотика. В этих воплощениях альгинатный олигомер и/или антибиотик можно применять или вводить с дополнительным применением дополнительного противомикробного агента или без него. Для оптимизации противомикробного эффекта дополнительного противомикробного агента его можно давать (например вводить или доставлять) неоднократно в моменты времени, подходящие для используемого агента. Специалист способен разработать подходящую схему дозировки или схему применения. При долговременных обработках альгинатный олигомер и/или антибиотик также можно использовать неоднократно. Альгинатный олигомер можно применять так же часто, как и антибиотик и/или дополнительный противомикробный агент, но типично он будет применяться реже. Требуемая частота будет зависеть от места локализации организма рода Acinetobacter, состава колонии и используемого противомикробного агента, и специалист способен оптимизировать схемы дозировки или схемы применения для оптимизации результатов.
В предпочтительном воплощении альгинатный олигомер и/или антибиотик можно использовать или применять после физического удаления или уменьшения (например хирургической обработки раны) колонии/популяции, содержащей акинетобактерии, вызывающие инфекцию в месте локализации, подвергающемся обработке. Данная популяция может находиться в биопленке или может не находиться в биопленке.
После удаления или попытки удаления колонии/популяции, содержащей акинетобактерии, участок может быть приведен в контакт с альгинатным олигомером на 0-24 часа, в частности 2-12 часов, более конкретно 4-8 часов, наиболее конкретно 5 и 7 часов, например, 6 часов. После этого можно применять антибиотик и, если это желательно, дополнительный противомикробный агент. Такой сценарий может быть желательным или особенно применимым в клинической практике. В случае ран, инфицированных акинетобактериями, продолжительность инкубации, для удобства, может быть продумана так, чтобы соответствовать спланированным заменам повязок на рану.
Физическое удаление колонии/популяции, содержащей акинетобактерии, может проводиться любыми подходящими хирургическими, механическими или химическими способами. С удобством, это может быть применение жидкости, геля, гель-золя, полутвердых композиций или газа, приложенного к колонии/популяции под давлением, обработка ультразвуком, лазером или абразивным средством. Композиция, используемая при удалении, сама по себе или в виде промывочного раствора до, во время или после, может с удобством содержать альгинатный олигомер и/или антибиотик.
Соответственно, в одном конкретном воплощении предложена композиция для санации раневой поверхности, например раствор для ран, содержащий альгинатный олигомер, в частности любой альгинатный олигомер, как здесь определено, и/или антибиотик, например, макролидный антибиотик, в частности любой макролидный антибиотик как здесь определено (например макролид, предпочтительно выбранный из азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина или спирамицина), для применения в обработках и способах по изобретению. Такая композиция для санации раневой поверхности типично будет представлять собой стерильный раствор, в частности водный стерильный раствор или стерильный раствор на основе масла, и может дополнительно содержать протеолитические ферменты (например коллагеназу, трипсин, пепсин, эластазу), абразивную твердую фазу (например коллоидный диоксид кремния, измельченная пемза, измельченные растительные оболочки (shell) или раковины (shell) животных.
Применение альгинатных олигомеров и антибиотика в комбинации или в сочетании с иммуностимулирующими агентами также может быть полезным в применении способов по изобретению в клинической ситуации. Эти иммуностимулирующие агенты можно с удобством использовать в моменты времени, соответствующие моментам времени, описанным выше в связи с антимикробными агентами и возможно можно использовать в комбинации с альгинатным олигомером и/или антибиотиком, и/или дополнительным противомикробным агентом. Подходящие иммуностимулирующие агенты включают цитокины, например, TNF (фактор некроза опухоли), IL-1 (интерлейкин-1), IL-6, IL-8 и иммуностимулирующие альгинаты, такие как альгинаты с высоким содержанием М, как описано, например, в US 5169840, WO 91/11205 и WO 03/045402, которые прямо включены сюда посредством ссылки во всей их полноте, но включая любой альгинат с иммуностимулирующими свойствами, но не ограничиваются ими.
Применение альгинатных олигомеров и антибиотика в комбинации или сочетании с факторами роста, например, PDGF (тромбоцитарный фактор роста), FGF (фактор роста фибробластов), EGF (эпидермальный фактор роста), TGF (трансформирующий фактор роста), hGF (фактор роста гепатоцитов) и ферментами, также может быть полезным в медицинских применениях по изобретению. Репрезентативные примеры подходящих ферментов включают, протеазы, например, сериновые протеазы, металлопротеиназы и цистеиновые протеазы (примеры этих типов протеаз перечислены в ЕР0590746, полное содержание которой включено сюда посредством ссылки); нуклеазы, например, ДНКазы I и II, РНКазы А, Н, I, II, III, P, PhyM, R; липазы и ферменты, способные к деградации полисахаридов, но не ограничиваются ими.
Применение альгинатных олигомеров и антибиотика в комбинации или сочетании с физиологически приемлемым агентом, снижающим вязкость слизи, также может быть полезным, например, с ферментом, расщепляющим нуклеиновую кислоту (например ДНКазой, такой как ДНКаза I), гельзолином, тиол-восстанавливающим агентом, ацетилцистеином, хлоридом натрия, незаряженным низкомолекулярным полисахаридом (например декстраном), аргинином (или другими предшественниками оксида азота или стимуляторами синтеза оксида азота) или анионной полиаминокислотой (например полиаспарагиновой кислотой или полиглутаминовой кислотой). Конкретными муколитиками, заслуживающими внимания, являются амброксол, ромгексин, карбоцистеин, домиодол, эпразинон, эрдостеин, летостеин, месна, нелтенексин, собрерол, степронин, тиопронин.
Применение альгинатных олигомеров и антибиотика в комбинации или сочетании с альфа-блокаторами также может быть полезным в медицинских применениях по изобретению, особенно в лечении хронического бактериального простатита. Репрезентативные примеры подходящих альфа-блокаторов включают селективные блокаторы альфа-1 (например доксазозин, дилодозин, празозин, тамсулозин, алфузозин, теразозин) и неселективные адренергические блокаторы (например феноксибензамин, фентоламин), но не ограничиваются ими.
Применение альгинатных олигомеров и антибиотика в комбинации или сочетании с бронходилататорами также может быть полезным в медицинских применениях по изобретению, в лечении респираторных заболеваний, особенно ассоциированных с организмами рода Acinetobacter (которые могут включать COPD, COAD, СОАР, пневмонию, муковисцидоз, эмфизему и астму). Репрезентативные примеры подходящих бронходилататоров включают β2-агонисты (например пирбутерол, эпинефрин, сальбутамол, сальметерол, левосальбутамол, кленбутерол), антихолинергетики (например ипратропий, окситропий, тиотропий) и теофиллин, но не ограничиваются ими.
Применение альгинатных олигомеров и антибиотика в комбинации или сочетании с кортикостероидами также может быть полезным в медицинских применениях по изобретению, в лечении респираторных заболеваний, особенно ассоциированных с организмами рода Acinetobacter (которые могут включать COPD, COAD, СОАР, пневмонию, муковисцидоз, эмфизему и астму). Репрезентативные примеры подходящих кортикостероидов включают преднизон, флунизолид, триамцинолон, флутиказон, будесонид, мометазон, беклометазон, амцинонид, будесонид, десонид, флуоцинонид, флуоцинолон, галцинонид, гидрокортизон, кортизон, тиксокортол, преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, бетаметазон, дексаметазон, флуокортолон, аклометазон, предникарбат, клобетазон, клобетазол и флупредниден, но не ограничиваются ими.
Альгинатные олигомеры и антибиотик возможно можно использовать с любым другим терапевтически активным агентом, который может быть желательно использовать, например, с противомикробным агентом, противовоспалительным агентом (например противовоспалительным стероидом), иммуностимулирующим агентом, агентом, снижающим вязкость слизи, ингибитором роста, или ферментом, или альфа-блокатором, бронходилататором или кортикостероидом. Комбинированное применение альгинатного олигомера и антибиотика с дополнительным терапевтически активным агентом (например противомикробным или противовоспалительным агентом, иммуностимулирующим агентом, агентом, снижающим вязкость слизи, ингибитором роста или ферментом, или альфа-блокатором, бронходилататором или кортикостероидом) может улучшать клинические эффекты активного агента, и это может, полезным образом, сделать возможным снижение дозы (например обычной или нормальной дозы) дополнительного терапевтически активного агента, например, его можно использовать в его нормальной или обычной дозе, или в меньшей дозе, например, в дозе вплоть до 50% (или 50%) от его нормальной дозы.
В случае медицинского применения альгинатные олигомеры и антибиотики по изобретению можно вводить субъекту в любой удобной форме или любым удобным способом, например, местным, пероральным, парентеральным, энтеральным, парентеральным путями или посредством ингаляции. Предпочтительно альгинат и антибиотики будут вводить местным, пероральным или парентеральным путями или посредством ингаляции. Нет необходимости в том, чтобы альгинатные олигомеры и антибиотики находились в той же самой композиции, и нет необходимости в том, чтобы их вводили посредством того же самого пути. В некоторых примерах будет предпочтительно, чтобы их не вводили посредством того же самого пути.
Специалист сможет приготовить альгинатные олигомеры и антибиотики по изобретению в виде фармацевтических композиций, которые адаптированы для этих путей введения согласно любому из традиционных способов, известных в данной области и широко описанных в литературе.
Согласно настоящему изобретению, следовательно, также предложена фармацевтическая композиция для применения в любом из вышеописанных способов или применений, включающих альгинатный олигомер, как здесь определено, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Данная композиция также может содержать антибиотик, как здесь определено.
Согласно настоящему изобретению, следовательно, также предложена фармацевтическая композиция для применения в любом из вышеупомянутых способов или применений, включающих антибиотик, например, макролидный антибиотик, как здесь определено, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Данная композиция также может содержать альгинатный олигомер, как здесь определено.
Активный ингредиент может быть включен, возможно вместе с другими активными агентами, с одним или более чем одним традиционным носителем, разбавителем и/или эксципиентом с получением традиционных галеновых препаратов, таких как таблетки, пилюли, порошки (например ингалируемые порошки), пастилки, саше, облатки, эликсиры, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли (в виде твердого вещества или в жидкой среде), спреи (например назальные спреи), композиции для применения в небулайзерах, мази, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, стерильные инъецируемые растворы, стерильные упакованные порошки и тому подобное. Стерильные ингалируемые композиции заслуживают особого внимания для применения в лечении респираторных заболеваний, ассоциированных с организмами рода Acinetobacter (которые могут включать COPD, COAD, СОАР, пневмонию, муковисцидоз, эмфизему и астму).
Примерами подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, инертные альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, вода, вода/этанол, вода/гликоль, вода/полиэтилен, гипертоническая соленая вода, гликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлоза, метилгидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, минеральное масло или жирные вещества, такие как твердый жир или их подходящие смеси. Эксципиентами и разбавителями, заслуживающими внимания, являются маннит и гипертоническая соленая вода (солевой раствор).
Композиции могут дополнительно включать смазывающие агенты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, подсластители, ароматизаторы и тому подобное.
Как обсуждалось выше, альгинатные олигомеры и антибиотики, предложенные для применения согласно изобретению, можно использовать в комбинации с другими терапевтическими агентами, например, подлежащими введению вместе, в одном фармацевтическом препарате или композиции, или раздельно (то есть для раздельного, последовательного или одновременного введения). Таким образом, альгинатные олигомеры и/или антибиотики по изобретению можно объединять с дополнительным терапевтически активным агентом, например, в фармацевтическом наборе или в виде комбинированного («комбинация») продукта.
Таким образом, согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен продукт, содержащий альгинатный олигомер и/или антибиотик, например, макролидный антибиотик, как здесь определено, и дополнительный активный агент в виде комбинированного препарата для раздельного, одновременного или последовательного применения (например применения в отношении организма рода Acinetobacter и/или введения субъекту или в место локализации) для ингибирования роста и/или жизнеспособности организмов рода Acinetobacter, борьбы с акинетобактериальной контаминацией участка, борьбы с популяцией организмов рода Acinetobacter и, в особенности, лечения акинетобактериальной инфекции у субъекта.
В фармацевтические композиции могут быть включены дополнительные терапевтически активные агенты, как обсуждалось выше в связи с комбинированными терапиями, описанными выше.
Согласно изобретению также предложены продукты (например фармацевтический набор или объединенный («комбинация») продукт) или композиции (например фармацевтическая композиция), где продукт или композиция содержит альгинатный олигомер, как здесь определено, и антибиотик, например, выбранный из группы, состоящей из следующих: азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, тролеандомицин, азтреонам, имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем, панипенем/бетамипрон, биапенем, PZ-601, цефиксим, цефдинир, цефдиторен, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефепим, демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин, бацитрацин, колистин, полимиксин В, ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин и тровафлоксацин. Предпочтительно антибиотик выбран из группы, состоящей из цефтазидима, имипенема/циластатина, меропенема, азтреонама, окситетрациклина, колистина, азитромицина и ципрофлоксацина, предпочтительно он представляет собой азитромицин. Например, антибиотик может быть выбран из следующих: амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин, тобрамицин, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, телитромицин, карбомицин А, джозамицин, китазамицин, мидекамицин, олеандомицин, спирамицин, тилозин, тролеандомицин, азтреонам, имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем, панипенем/бетамипрон, биапенем, PZ-601, цефиксим, цефдинир, цефдиторен, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефепим, демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин, бацитрацин, колистин, полимиксин В, ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин и тровафлоксацин. В частности антибиотик может быть выбран из следующих:
цефтазидим, имипенем/циластатин, меропенем, азтреонам, окситетрациклин, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин и ципрофлоксацин, и особенно предпочтительно, чтобы антибиотик был выбран из следующих: цефтазидим, имипенем/циластатин, меропенем, азтреонам, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин и ципрофлоксацин. Более предпочтительно антибиотик выбран из следующих: азтреонам, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, спирамицин и ципрофлоксацин. В других воплощениях используемым антибиотиком не является тобрамицин, амикацин и/или колистин. В других воплощениях используемым антибиотиком не является аминогликозид или полипептидный антибиотик. В других воплощениях используемым антибиотиком не является антибиотик, который имеет положительный заряд при условиях, в которых он будет использоваться с альгинатным олигомером, например, антибиотики по меньшей мере с 3, например, по меньшей мере 4, 5, 6 или 7 амино (-NH2) группами.
В предпочтительных воплощениях продукт или композиция содержит альгинатный олигомер, как здесь определено, и макролидный антибиотик, например, выбранный из группы, состоящей из следующих: азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, телитромицин, карбомицин А, джозамицин, китазамицин, мидекамицин, олеандомицин, спирамицин, тролеандомицин, тилозин. Предпочтительно макролидный антибиотик представляет собой макролид азалид, предпочтительно азитромицин.
Данные продукты и композиции конкретно рассматриваются для применения в способах по изобретению. Продукты и композиции могут быть фармацевтическими или нефармацевтическими. Следовательно, продукты и композиции согласно данному аспекту изобретения можно использовать в любом из способов по изобретению.
Также рассматривается применение альгинатных олигомеров, как здесь определено, для изготовления таких фармацевтических продуктов и фармацевтических композиций для применения в медицинских способах по изобретению.
Также могут быть включены дополнительные активные агенты. Приведенное выше и следующее обсуждение дополнительных активных агентов и эксципиентов и тому подобного непосредственно применимо во всей его полноте к данному аспекту изобретения.
В некоторых примерах может быть полезным введение альгинатных олигомеров и/или антибиотиков, как здесь определено, животным, например, для стимуляции прибавки в весе/роста. Введение может быть выполнено в форме фармацевтических композиций, описанных выше, но альгинатные олигомеры и/или антибиотики, как здесь определено, можно с удобством использовать как традиционную кормовую добавку, то есть продукт, который добавляют в корм животных в маленьких, не имеющих значения для питания количествах. Применение кормовых добавок в кормах для животных является общепринятым, и для специалиста будет совершенно обычным определить и использовать подходящие количества альгинатов по изобретению для достижения желательных эффектов, например, прибавки в весе/роста.
Относительное содержание альгинатного олигомера и антибиотика может варьировать, в зависимости от требующейся дозировки и схемы дозировки, которой следуют, и это будет зависеть от субъекта, подлежащего лечению и места локализации и особенностей акинетобактерии и/или составных элементов акинетобактериального загрязнения или популяции, содержащей акинетобактерии. Предпочтительно композиция будет содержать количество альгинатного олигомера, которое будет обеспечивать измеримое увеличение эффективности антибиотика для ингибирования роста и/или жизнеспособности организмов рода Acinetobacter, например, количество альгинатного олигомера, которое по меньшей мере удвоит, по меньшей мере учетверит, по меньшей мере увеличит в восемь раз, по меньшей мере увеличит в шестнадцать раз или по меньшей мере увеличит в тридцать два раза эффективность макролидного антибиотика для ингибирования роста и/или жизнеспособности организмов рода Acinetobacter. Иначе говоря, композиция будет содержать количество альгинатного олигомера и количество антибиотика, которое будет обеспечивать измеримое лечение инфекции, которая является мишенью.
Предпочтительно композиция или продукт будут содержать достаточно альгинатного олигомера для того, чтобы при введении субъекту или нанесении на участок местная концентрация олигомера составляла по меньшей мере 2%, предпочтительно по меньшей мере 4%, 6% или 8% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 10% (масс./об.). Антибиотик предпочтительно будет присутствовать в количестве, которое является достаточным для обеспечения местной концентрации по меньшей мере 0,03125 мкг/мл, предпочтительно по меньшей мере 0,0625; 0,125; 0,25; 0,5; 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128, 256, 512, 1024, 2048 или 4096 мкг/мл. Специалисту будет известно, что количества альгинатного олигомера и/или антибиотика могут быть снижены, если следуют схеме многократного дозирования, или увеличены для минимизации числа введений или нанесений.
Композиции и продукты согласно данному аспекту типично будут содержать от 1% до 99%, от 5% до 95%, от 10% до 90% или от 25% до 75% альгинатного олигомера и от 1% до 99%, от 5% до 95%, от 10% до 90% или от 25% до 75% макролидного антибиотика, причем допускается наличие других ингредиентов.
Формы, вводимые парентерально, например, внутривенные растворы, должны быть стерильными и не содержащими физиологически неприемлемых агентов и должны иметь низкую осмолярность для минимизации раздражения или других вредных эффектов при введении, и, таким образом, растворы предпочтительно должны быть изотоническими или слегка гипертоническими, например, гипертоническая соленая вода (солевой раствор). Подходящие носители включают водные носители, традиционно используемые для введения парентеральных растворов, такие как инъекционный раствор хлорида натрия, инъекционный раствор Рингера, инъекционный раствор декстрозы, инъекционный раствор декстрозы и хлорида натрия, инъекционный раствор Рингера с лактатом и другие растворы, такие как растворы, описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Easton: Mack Publishing Co., pp.1405-1412 и 1461-1487 (1975) и The National Formulary XIV, 14th ed. Washington:
American Pharmaceutical Association (1975). Растворы могут содержать консерванты, противомикробные агенты, буферы и антиоксиданты, традиционно используемые в парентеральных растворах, эксципиенты и другие добавки, которые совместимы с биополимерами и которые не будут препятствовать изготовлению, хранению или применению продуктов.
Для местного введения альгинатный олигомер и/или антибиотик можно включать в кремы, мази, гели, трансдермальные пластыри и тому подобное. Альгинатные олигомеры и/или антибиотик также можно включать в медицинские перевязочные материалы, например, материалы для перевязывания ран, например, тканые (например ткань) перевязочные материалы и нетканые перевязочные материалы (например гели или перевязочные материалы с гелевым компонентом). Применение альгинатных полимеров в перевязочных материалах известно, и такие перевязочные материалы или даже любые перевязочные материалы могут дополнительно включать альгинатные олигомеры по изобретению.
Соответственно, в дополнительном конкретном воплощении согласно изобретению дополнительно предложен перевязочный материал на рану, содержащий альгинатный олигомер (который может быть любым альгинатным олигомером, как здесь определено) и/или антибиотик, например, макролидный антибиотик (который может быть любым антибиотиком или макролидным антибиотиком, как здесь определено) для применения, там где это уместно, в обработках и способах по изобретению.
Дополнительные местные системы, которые рассматриваются как подходящие, представляют собой системы доставки лекарственного средства in situ, например, гели, где твердые, полутвердые, аморфные или жидкокристаллические гелевые матриксы формируются in situ и которые могут содержать альгинатный олигомер и/или антибиотик. Такие матриксы можно с удобством конструировать для контроля высвобождения альгинатного олигомера и/или антибиотика из матрикса, например, высвобождение может быть отложенным и/или замедленным на протяжении выбранного периода времени. Такие системы могут образовать гели только при контакте с биологическими тканями или жидкостями. Типично гели являются биоадгезивными. Доставка в любой участок организма, которая может сохранять или быть адаптированной для сохранения предгелевой (pre-gel) композиции, может быть направлена такой методикой доставки. Такие системы описаны в WO 2005/023176.
Для нанесения на поверхности рта (oral), щечные (buccal) и зубные поверхности специально упоминаются зубные пасты, зубные гели, зубные пены и полоскания для рта. Таким образом, в одном конкретном аспекте включенной является композиция для ухода за полостью рта или гигиены полости рта, содержащая альгинатный олигомер и антибиотик (который может быть любым альгинатным олигомером или антибиотиком, как здесь определено), в частности полоскание для рта, зубная паста, зубной гель или зубная пена для применения, когда это уместно, в обработках и способах по изобретению.
Ингалируемые композиции также заслуживают внимания. Приготовление в виде препарата композиций, подходящих для ингаляции, является рутинным для специалиста и в течение длительного времени было стандартной практикой при лечении респираторных заболеваний. Ингалируемые композиции, например, могут принимать форму ингалируемых порошков, растворов или суспензий. Специалист сможет выбрать тип системы доставки наиболее подходящий для его потребностей и сможет приготовить подходящие препараты альгинатов и/или антибиотиков по изобретению для применения в данной системе. Распыляемые растворы, не содержащие пропеллент, и Ингалируемые порошковые композиции являются особенно предпочтительными.
Как отмечалось выше, предпочтительная композиция по изобретению представляет собой композицию для санации раневой полости, которую используют в способе санации раневой полости для удаления колонии или популяции организмов рода Acinetobacter, например, из ткани. Типично такая композиция будет жидкой, но могут быть использованы композиции в виде гелей, гель-золей или полутвердые композиции. Композиция может быть использована для очищения раны от колонии/популяции (например путем нанесения на ткань под давлением) и/или может использоваться для промывания ткани до, во время и/или после санации раневой полости посредством других способов, таких как хирургические, механические или химические процессы. Специалист легко сможет приготовить в виде препарата композиции для санации раневой полости согласно изобретению.
В случае организмов рода Acinetobacter на неживой поверхности или в неживом материале альгинатный олигомер и/или антибиотик можно наносить на поверхность или материал, подлежащий обработке, в любой удобной композиции или препарате или посредством любого удобного способа. Таким образом, альгинатный олигомер и/или антибиотик могут находиться в жидкой, гелевой, гель-золевой, полутвердой или твердой форме (например растворы, суспензии, гомогенаты, эмульсии, пасты, порошки, аэрозоли, парообразные вещества). Типично композиции для обработки таких неживых поверхностей или материалов не будут фармацевтически приемлемыми композициями. Выбор формы композиции будет продиктован особенностями организма рода Acinetobacter на поверхности или в материале и местом локализации поверхности или материала. Например, если местом локализации является жидкая линия, может быть удобным применение жидкой композиции. Также может быть предпочтительным применение композиции, которая сохраняется на поверхности или в части жидкой линии, подлежащей обработке, но которая не будет вымываться в жидкость при нормальном применении, например, адгезивного геля. Специалист легко сможет приготовить подходящие композиции на основе его обычных общих знаний. Например, альгинатный олигомер и/или антибиотик можно добавлять в композицию краски и наносить на поверхность, подлежащую обработке, например, на корпус судна или другую часть конструкции судна, которая подвергается действию воды, или на здание или любую его часть, резервуар (например резервуар для хранения или переработки) или, фактически, на любую часть любой промышленной установки. Такие композиции также могут с удобством содержать дополнительный противомикробный агент, как описано выше, например, антибиотик, хлорсодержащий отбеливатель, TCP, этанол, Virkon™, повидон-йод, соединения серебра, противомикробные поверхностно-активные вещества и т.д. Так как композиции не обязательно должны быть фармацевтически приемлемыми, можно использовать более жесткие противомикробные средства, с учетом соображений относительно повреждения поверхности, загрязнения окружающей среды, безопасности пользователя, загрязнения обработанной поверхности и взаимодействия с другими компонентами композиции.
Композиции по изобретению можно готовить в виде препаратов так, чтобы обеспечивать быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту/на поверхность путем применения процедур, хорошо известных в данной области. Адгезивные композиции также являются предпочтительными. Адгезивные композиции, с длительным и/или замедленным высвобождением могут быть особенно удобными.
В дополнительном аспекте изобретения предложены продукты, чувствительные к загрязнению/колонизации организмами рода Acinetobacter, чувствительные поверхности которых были предварительно обработаны альгинатным олигомером и/или антибиотиком, например, макролидным антибиотиком, как здесь определено.
Под термином «предварительно обработанный» подразумевается то, что чувствительную поверхность подвергают воздействию альгинатного олигомера и/или антибиотика перед воздействием организма рода Acinetobacter, и что альгинатный олигомер и/или антибиотик сохраняются на поверхности в течение времени, достаточного для предотвращения загрязнения/колонизации организмом рода Acinetobacter в течение значительного промежутка времени. Предпочтительно альгинатный олигомер и/или антибиотик будут сохраняться по существу в течение срока службы поверхности, например, предварительная обработка приводит по существу к перманентному покрытию из альгинатного олигомера и/или антибиотика. Таким образом, предварительно обработанная поверхность/продукт представляет собой поверхность/продукт, на которую наносят альгинатный олигомер и/или антибиотик, и на которой он сохраняется. Такой продукт/поверхность может быть покрытым продуктом/поверхностью.
Неограничивающие примеры продуктов и поверхностей, чувствительных к акинетобактериальному загрязнению/колонизации организмами рода Acinetobacter, описаны выше. Можно специально упомянуть медицинские и хирургических устройства (например эндотрахеальные или трахеостомические трубки) и оборудование для переработки, хранения или дозирования пищи или напитков.
Предварительная обработка может быть достигнута любым традиционным способом, например, любой формой нанесения альгинатного олигомера и антибиотика на поверхность, а именно покрытием поверхности, например, сушкой распылением, покрытием полимером с полимером, включающим альгинатный олигомер и/или антибиотик, и покраской, глянцеванием или лакировкой композициями краски, глянцевого покрытия или лака, содержащими альгинатный олигомер и/или антибиотик. Такая «покрывающая» композиция (например краска, глянцевое покрытие или лак), содержащая альгинатный олигомер и/или антибиотик, представляет собой дополнительный аспект настоящего изобретения. Альтернативно, альгинатный олигомер и антибиотик могут быть включены в материал, из которого изготавливают объект или его чувствительные части. Этот подход походит дляобъектов или их составных частей, изготовленных из полимеров, таких как пластмассы и силиконы, например, для медицинских и хирургических устройств, описанных выше. Это может включать любой вид линии, включая катетеры (например центральные венозные и мочевые катетеры), протезные устройства, например, сердечные клапаны, искусственные суставы, искусственные зубы, зубные коронки, защитные прокладки на обнаженную пульпу зуба и импланты мягких тканей (например импланты груди, ягодиц и губ). Включенным является любой вид имплантируемого (или «находящегося в организме») медицинского устройства (например стенты, внутриматочные устройства, пейсмейкеры, интубационные трубки (например эндотрахеальные или трахеостомические трубки), протезы или протезные устройства, линии или катетеры). Дополнительные продукты включают оборудование или поверхности для переработки, хранения, дозирования или приготовления пищи, резервуары, конвейеры, полы, водоотводы, холодильники, морозильники, поверхности оборудования, стенки, вентили, ремни, трубы, каналы установок для кондиционирования воздуха, холодильные установки, линии дозирования пищевых продуктов или напитков, теплообменники, корпуса судов или любые части конструкции судна, которые подвергаются действию воды, линии подачи воды в стоматологические установки, трубопроводы установок для бурения нефти, контактные линзы и контейнеры для хранения.
Изобретение будет дополнительно описано со ссылкой на следующие неограничивающие Примеры.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Эффект альгинатных олигомеров с G-фрагментами (G-fragment alginate oligomers) на минимальные ингибирующие концентрации цефтазидима (Цф) или ципрофлоксацина (Цпр) в комбинации с разными концентрациями азитромицина (Аз).
Бактериальные штаммы:
Acinetobacter baumannii со множественной лекарственной устойчивостью, выделенный из источника в Ливии.
Staphylococcus aureus NCTC 6571 MIC CONTROL STRAIN (Oxford Staph.)
Химические соединения и бактериальные среды:
После извлечения из места хранения при -80°С бактериальные колонии выращивали на кровяном агаре с 5% овечьей крови и использовали для инокуляции триптоновой соевой питательной среды (TSB) для роста в течение ночи. Антибиотики разводили в питательной среде Мюллера-Хинтона с откорректированным уровнем катионов (САМНВ) или в САМНВ с G-фрагментами (Oligo CF-5/20 90-95% остатков G) в концентрации 2%, 6% или 10%. Антибиотики фармацевтического качества приобретали у Sigma-Aldrich. OligoG CF-5/20 G-фрагменты были предоставлены Algipharma.
Анализ минимальной ингибируюшей концентрации (Joraensen et al.. Manual of Clinical Microbiology, 7th ed. Washington, D.C: American Society for Microbiology, 1999: 1526-43):
Бактериальные культуры, выращенные в течение ночи, как описано выше, разводили в стерильной воде, пока ОП625 (оптическая плотность при длине волны 625 нм) не достигала 0,08-0,10 с подтверждением того, что плотность клеток была эквивалентной 0,5 стандарта по Мак-Фарланду.
Двухкратные последовательные разведения ципрофлоксацина и двухкратные последовательные разведения цефтазидима готовили в САМНВ или САМНВ, дополненными азитромицином в концентрации либо 4 мкг/мл, либо 8 мкг/мл и G-фрагментами (Oligo CF-5/20 90-95% остатков G) в концентрации 0%, 2%, 6% или 10%, и помещали в двойной повторности в лунки плоскодонных 96-луночных планшетов для микротитрования (100 мкл в каждую лунку). Цефтазидим использовали в концентрации 0-1024 мкг/мл-1, и ципрофлоксацин использовали в концентрации 0-256 мкг\мл-1.
Бактериальные культуры с плотностью клеток, соответствующей 0,5 стандарта по Мак-Фарланду, разводили в десять раз в САМНВ и 5 мкл добавляли в планшеты для микротитрования, содержащие последовательные разведения антибиотиков. Планшеты заворачивали в парафильм и инкубировали при 37°С в течение 16-20 часов. Значения MIC для каждого антибиотика определяли как наименьшую концентрацию, при которой не было видимого роста. Результаты показаны в Таблице 1.
Эти данные показывают, что рост данного штамма Acinetobacter baumannii может быть полностью ингибирован комбинацией 4 мкг/мл азитромицина и 2% или более G-фрагментов. В отсутствие G-фрагментов азитромицин в концентрации 4 мкг/мл и 8 мкг/мл не был способен ингибировать рост, и ингибирование достигалось лишь добавлением дополнительного антибиотика (цефтазидима или ципрофлоксацина).
Можно заключить, что альгинатные олигомеры (например G-фрагменты) увеличивают эффективность азитромицина против Acinetobacter baumannii, и в частности альгинатные олигомеры (например G-фрагменты) увеличивают эффективность азитромицина в ингибировании роста Acinetobacter baumannii. Следовательно, предсказывается, что применение азитромицина вместе с альгинатными олигомерами (например G-фрагментами) составляет высокоэффективное лечение акинетобактериальных инфекций и загрязнения.
Пример 2
Исследование из Примера 1 повторяли с использованием азитромицина в концентрации 1 или 2 мкг/мл и на MDR-штамме Pseudomonas aeruginosa. Результаты показаны в Таблице 2.
Эти данные показывают, что OligoCF-5/20 значительно снижает значения МIС для ципрофлоксацина и цефтазидима в организме рода Acinetobacter, хотя существует некоторое снижение значений МIС, наблюдаемое в организме рода Pseudomonas. Как обсуждалось в Примере 1, почти во всех экспериментах с использованием более высоких уровней азитромицина (то есть 8 или 4 мкг/мл) присутствие OligoCF-5/20 приводило к полному ингибированию роста акинетобактерий без добавления ципрофлоксацина или цефтазидима, и, таким образом, можно видеть, что OligoCF-5/20 также значительно снижает величину MIC для азитромицина в организме рода Acinetobacter.
Пример 3
Эффект альгинатных олигомеров с G-фрагментами на минимальные ингибиторные концентрации разных антибиотиков и штаммы акинетобактерий.
Анализы МIС, как описано в Примере 1, проводили с использованием следующих штаммов акинетобактерий, антибиотиков и концентраций OligoCF-5/20, как описано в Таблицах 3 и 4.
Штаммы, не имеющие множественной лекарственной устойчивости (поп-MDR)
- V19* 7789 Acinetobacter baumannii
- V20* 8065 Acinetobacter Iwoffii MDR-штаммы
- V4* Acinetobacter baumannii MDR ACS (Ливия)
- V9* Acinetobacter baumannii (Египет)
- V10* Acinetobacter Iwoffii (Египет)
- V22* Acinetobacter Iwoffii 6056
Дополнительные анализы MIC проводили с разными штаммами и антибиотиками, перечисленными в Таблице 4, используя следующий протокол.
Альгинаты с G-блоками (OligoG CF-5/20) растворяли в питательной среде Мюллера-Хинтона (Lab M limited, питательная среда Мюллера-Хинтона LAB114) в концентрациях, в 1,25 раза превышающих желательные концентрации в анализах (2, 6 и 10%). Антибиотики растворяли в питательной среде Мюллера-Хинтона и в питательной среде Мюллера-Хинтона с альгинатом с G-блоками в концентрации, в 1,25 раза превышающей наиболее высокие желательные концентрации в анализах. Антибиотики фармацевтического качества покупали у Sigma-Aldrich. G-фрагменты OligoG CF-5/20 были предоставлены Algipharma AS, Норвегия.
Двухкратные последовательные разведения антибиотиков делали в среде Мюллера-Хинтона с разными концентрациями альгината с G-блоками, и растворы помещали в четыре параллельные лунки в 384-луночных микропланшетах Nunc (30 мкл на лунку в микропланшетах Nunc 242757). На каждом микропланшете в качестве контроля роста включали группу из 8 лунок без добавки антибиотиков для каждой концентрации G-блоков.
Для всех штаммов замороженные исходные культуры делали из культур, выращенных в течение ночи в питательной среде TSB, путем добавления глицерина до 15% концентрации перед заморозкой при -80°С. В день анализа культуры, выращенные в течение ночи в TSB (6 мл в 50 мл пробирке с наклоном 45 градусов, 200 об./мин, амплитуда 2,5 см, 37°С), разводили в TSB пока ОП600 не достигала 0,10, и дополнительно разводили в питательной среде Мюллера-Хинтона 1:40. В каждую лунку в 384-луночных планшетах для анализа инокулировали 7,5 мкл разведенной культуры. Микропланшеты помещали в пластиковые коробки и инкубировали при 37°С. Оптическую плотность при 600 нм в микролунках измеряли приблизительно после 18 часов инкубации, и относительный ростовой выход в каждой лунке рассчитывали на основе роста в контрольных группах. Значение MIC устанавливали по наиболее высокой концентрации, дающей меньше, чем 30% роста во всех 4 параллельных лунках в пределах одних и тех же групп.Микропланшеты дополнительно инкубировали в течение 8 часов, и оптическую плотность в культурах измеряли еще один раз для подтверждения оценочных значений MIC.
В Таблице 4 представлена главная таблица основных данных, и вторая таблица, которая является представлением общего эффекта OligoCF-5/20 на значение MIC для каждой конкретной акинетобактерии и комбинации антибиотиков. Во второй таблице закрашенные темным ячейки представляют общее снижение значения MIC; заштрихованная ячейка представляет общее увеличение значения MIC; М показывает, что все значения MIC были больше, чем максимальная концентрация использованного антибиотика; L показывает, что все значения MIC были меньше, чем минимальная концентрация использованного антибиотика; NE указывает, что не наблюдалось влияния на значения MIC.
Данные, представленные в Таблицах 3 и 4, в общем, показывают, что увеличение концентраций OligoCF-5/20 (0-10%) снижает значения MIC для всех протестированных антибиотиков (азитромицина, эритромицина, рокситромицина, диритромицина, кларитромицина и спирамицина (макролиды), азтреонама (монобактам), цефтазидима (цефалоспорин), имипенема (карбапенем), меропенема (карбапенем), ципрофлоксацина (хинолон) и окситетрациклина (тетрациклин)) в одном или в другом штамме акинетобактерий. Почти в каждом случае, когда тестируемый штамм не был полностью чувствителен к тестируемому антибиотику (то есть ингибирование роста наблюдали при наименьшей концентрации протестированного антибиотика), наблюдали снижение значений МIС. В Таблице 4 штамм V9 показывает М (МIС были выше максимальных использованных концентраций антибиотика) при использовании азтреонама или цефтазидима. Однако в Таблице 3 эти антибиотики показывают снижение значений МIС по мере увеличения концентраций OligoCF-5/20 в штамме V9. Аналогично, в Таблице 4 штамм V19 показывает М (MIC превышали максимальную использованную концентрацию антибиотика) при использовании ципрофлоксацина или цефтазидима. Однако в Таблице 3 данные антибиотики показывают снижение значений MIC по мере увеличения концентраций OligoCF-5/20 в штамме V9. В Таблице 4 значения MIC имипенема в штамме V19 увеличивались посредством увеличения концентраций OligoCF-5/20. Однако увеличение концентраций OligoCF-5/20 не имело эффекта на значения MIC имипенема в этом штамме согласно данным Таблицы 3. В целом, эффективность окситетрациклина была наименее подвержена влиянию возрастающих концентраций OligoCF-5/20, однако, окситетрациклин все же показывал пониженные значения MIC в двух протестированных штаммах V10 (Таблица 3) и V4 (Таблица 4).
Эти данные подчеркивают способность альгинатных олигомеров усиливать эффективность антибиотиков против организмов рода Acinetobacter и, более конкретно, способность альгинатных олигомеров преодолевать устойчивость, которую данные бактерии могут иметь к антибиотикам.
Было обнаружено, что потенцирование MIC для штаммов акинетобактерий является наиболее выраженным с макролидами, но значительное снижение значений MIC также наблюдали с β-лактамами. Важно, что снижение значения MIC может быть таким, чтобы изменить фенотип от устойчивого до чувствительного.
Пример 4
Эффект альгинатных олигомеров с М-блоками на минимальные ингибирующие концентрации азтреонама, ципрофлоксацина, меропенема и азитромицина в двух штаммах акинетобактерий.
Исследование, описанное в Примере 1, повторяли со следующими штаммами Acinetobacter baumannii, антибиотиками и альгинатным олигомером с М-блоками вместо OligoG CF-5/20, как подробно описано в Таблице 5. Олигомер с М-блоками содержит 100% М с DPn от 15 до 18.
Результаты, продемонстрированные в Таблице 5, показывают, что олигомеры с М-блоками, подобно OligoG CF-5/20, также являются эффективными в снижении значений MIC для ряда разных антибиотиков (включая макролид) в MDR- и не MDR штаммах Acinetobacter baumannii.
Claims (14)
1. Способ повышения эффективности антибиотика против акинетобактерий, включающий применение указанного антибиотика вместе с альгинатным олигомером, где антибиотик выбран из макролидов, β-лактамов, тетрациклинов и хинолонов, и где альгинатный олигомер имеет степень полимеризации от 2 до 100 и (1) по меньшей мере 70% остатков гулуроновой кислоты или гулуроната (остатков G) или (2) по меньшей мере 70% остатков маннуроновой кислоты или маннуроната (остатков М).
2. Способ по п. 1, где антибиотик выбран из азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, телитромицина, карбомицина А, джозамицина, китазамицина, мидекамицина, олеандомицина, спирамицина, тилозина, тролеандомицина, азтреонама, имипенема, меропенема, эртапенема, дорипенема, панипенема/бетамипрона, биапенема, PZ-601, цефиксима, цефдинира, цефдиторена, цефоперазона, цефотаксима, цефподоксима, цефтазидима, цефтибутена, цефтизоксима, цефтриаксона, цефепима, демеклоциклина, доксициклина, миноциклина, окситетрациклина, тетрациклина, ципрофлоксацина, эноксацина, гатифлоксацина, левофлоксацина, ломефлоксацина, моксифлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина и тровафлоксацина, предпочтительно цефтазидима, имипенема/циластатина, меропенема, азтреонама, окситетрациклина, азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина, спирамицина и ципрофлоксацина.
3. Способ по п. 2, где антибиотик представляет собой макролид, предпочтительно выбранный из азитромицина, кларитромицина, диритромицина, эритромицина, рокситромицина и спирамицина.
4. Способ по п. 1, где акинетобактерия представляет собой Acinetobacter baumannii или Acinetobacter Iwoffii, клинический штамм или клинический изолят, и является устойчивой к антибиотикам из трех или более чем трех из классов макролидов, β-лактамов, тетрациклинов и хинолонов.
5. Способ по п. 1, где альгинатный олигомер имеет степень полимеризации от 2 до 75, от 2 до 50, от 2 до 35, от 2 до 30, от 2 до 25 или от 2 до 20.
6. Способ по п. 1, где альгинатный олигомер представляет собой 2-35-мер, 2-30-мер, 3-35-мер, 3-28-мер, 4-25-мер, 6-22-мер, 8-20-мер или 10-15-мер.
7. Способ по п. 1, где альгинатный олигомер имеет по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95% или 100% остатков G.
8. Способ по п. 1, где по меньшей мере 80% остатков G организовано в G-блоки.
9. Способ по п. 1, где альгинатный олигомер имеет по меньшей мере 80% или по меньшей мере 90% остатков М, предпочтительно по меньшей мере 95% или 100% остатков М.
10. Способ по п. 1, где по меньшей мере 80% остатков М организовано в М-блоки.
11. Способ по п. 1, где акинетобактерии находятся на поверхности, выбранной из поверхностей аппаратуры или оборудования для переработки, приготовления, хранения или дозирования пищевых продуктов или напитков, поверхностей кондиционера воздуха, поверхностей промышленного оборудования, поверхностей резервуаров для хранения, поверхностей медицинского или хирургического оборудования, поверхностей водного/морского оборудования или поверхностей зданий и других сооружений, оборудования или поверхностей для переработки, хранения, дозирования или приготовления пищевых продуктов, резервуаров, конвейеров, полов, водоотводов, холодильников, морозильников, поверхностей оборудования, стенок, вентилей, ремней, труб, трубопроводов кондиционеров воздуха, холодильной установки, линий дозирования пищевых продуктов или напитков, теплообменников, корпусов судов, линий подачи воды в стоматологические установки, трубопроводов установок для бурения нефти, контактных линз, контейнеров для хранения контактных линз, катетеров, протезных устройств или имплантируемых медицинских устройств, и где акинетобактерии находятся в материале, выбранном из клинических/научных отходов, продуктов питания для животных или человека, средств личной гигиены, косметических средств, запасов питьевой воды, хранилищ сточных вод, запасов сельскохозяйственных кормов и воды, композиций инсектицидов, композиций пестицидов, композиций гербицидов, промышленных смазочных материалов, сред для культивирования клеток и тканей и культур клеток и тканей.
12. Применение альгинатного олигомера для повышения эффективности антибиотика против акинетобактерий, где антибиотик выбран из макролидов, β-лактамов, тетрациклинов и хинолонов, и где альгинатный олигомер имеет степень полимеризации от 2 до 100 и (1) по меньшей мере 70% остатков гулуроновой кислоты или гулуроната (остатков G) или (2) по меньшей мере 70% остатков маннуроновой кислоты или маннуроната (остатков М).
13. Продукт, содержащий альгинатный олигомер и антибиотик, в виде комбинированного препарата для раздельного, одновременного или последовательного применения для повышения эффективности указанного антибиотика против акинетобактерий, где антибиотик выбран из макролидов, β-лактамов, тетрациклинов и хинолонов, и где альгинатный олигомер имеет степень полимеризации от 2 до 100 и (1) по меньшей мере 70% остатков гулуроновой кислоты или гулуроната (остатков G) или (2) по меньшей мере 70% остатков маннуроновой кислоты или маннуроната (остатков М).
14. Способ in vitro борьбы с акинетобактериальной контаминацией участка, включающий приведение в контакт участка и/или акинетобактерий с альгинатным олигомером вместе с антибиотиком, где антибиотик выбран из макролидов, β-лактамов, тетрациклинов и хинолонов, и где альгинатный олигомер имеет степень полимеризации от 2 до 100 и (1) по меньшей мере 70% остатков гулуроновой кислоты или гулуроната (остатков G) или (2) по меньшей мере 70% остатков маннуроновой кислоты или маннуроната (остатков М).
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0909557.1 | 2009-06-03 | ||
GB0909557A GB0909557D0 (en) | 2009-06-03 | 2009-06-03 | Anti-microbial alginate oligomers |
GB0913829A GB0913829D0 (en) | 2009-08-07 | 2009-08-07 | Treatment of acinetobacter with alginate oligomers and macrolide antibiotics |
GB0913829.8 | 2009-08-07 | ||
GB0917995.3 | 2009-10-14 | ||
GB0917995A GB0917995D0 (en) | 2009-10-14 | 2009-10-14 | Alginate oligomers for use in overcoming multidrug resistance in bacteria |
PCT/GB2010/001096 WO2010139956A1 (en) | 2009-06-03 | 2010-06-03 | Treatment of acinetobacter with alginate oligomers and antibiotics |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016109404A Division RU2016109404A (ru) | 2009-06-03 | 2010-06-03 | Обработка акинетобактерий альгинатными олигомерами и антибиотиками |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011148758A RU2011148758A (ru) | 2013-07-20 |
RU2586253C2 true RU2586253C2 (ru) | 2016-06-10 |
Family
ID=42314813
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011148757/15A RU2582938C2 (ru) | 2009-06-03 | 2010-06-03 | Альгинатные олигомеры для применения в преодолении множественной лекарственной устойчивости у бактерий |
RU2016109403A RU2016109403A (ru) | 2009-06-03 | 2010-06-03 | Альгинатные олигомеры для применения в преодолении множественной лекарственной устойчивости у бактерий |
RU2016109404A RU2016109404A (ru) | 2009-06-03 | 2010-06-03 | Обработка акинетобактерий альгинатными олигомерами и антибиотиками |
RU2011148758/15A RU2586253C2 (ru) | 2009-06-03 | 2010-06-03 | Обработка акинетобактерий альгинатными олигомерами и антибиотиками |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011148757/15A RU2582938C2 (ru) | 2009-06-03 | 2010-06-03 | Альгинатные олигомеры для применения в преодолении множественной лекарственной устойчивости у бактерий |
RU2016109403A RU2016109403A (ru) | 2009-06-03 | 2010-06-03 | Альгинатные олигомеры для применения в преодолении множественной лекарственной устойчивости у бактерий |
RU2016109404A RU2016109404A (ru) | 2009-06-03 | 2010-06-03 | Обработка акинетобактерий альгинатными олигомерами и антибиотиками |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8815831B2 (ru) |
EP (2) | EP2437783B1 (ru) |
JP (2) | JP5202764B2 (ru) |
KR (2) | KR101754691B1 (ru) |
CN (2) | CN102458474B (ru) |
AU (2) | AU2010255542B2 (ru) |
BR (2) | BRPI1011248A2 (ru) |
CA (2) | CA2764195C (ru) |
DK (2) | DK2437783T3 (ru) |
ES (2) | ES2444541T3 (ru) |
GB (2) | GB2483203B (ru) |
IN (1) | IN2012DN00042A (ru) |
PL (2) | PL2437783T3 (ru) |
PT (2) | PT2437783E (ru) |
RS (2) | RS53139B (ru) |
RU (4) | RU2582938C2 (ru) |
SI (2) | SI2437783T1 (ru) |
WO (2) | WO2010139957A1 (ru) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009055557A1 (en) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
DK2268142T3 (en) | 2007-11-27 | 2017-05-22 | Algipharma As | USING ALGINATED OLIGOMERS TO FIGHT BIOFILM |
CN102344898B (zh) * | 2011-10-19 | 2013-03-13 | 黑龙江大学 | 一株变栖克雷伯氏菌菌株 |
US10039777B2 (en) | 2012-03-20 | 2018-08-07 | Neuro-Lm Sas | Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders |
CA2868262A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
KR101438969B1 (ko) * | 2012-12-27 | 2014-09-11 | 현대자동차주식회사 | 무취 에바코어 코팅용 미생물 슈도모나스 나이트로리듀센스 및 이의 용도 |
WO2014102801A1 (en) | 2012-12-30 | 2014-07-03 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Use of alginate compositions in preventing or reducing liver damage caused by a hepatotoxic agent |
WO2014201305A1 (en) * | 2013-06-13 | 2014-12-18 | University Of Southern California | Compositions and methods for the treatment of burkholderia infections |
KR101502773B1 (ko) * | 2013-07-25 | 2015-03-24 | 조선대학교산학협력단 | 바실러스 균주 유래의 항미생물 활성 및 항염증성의 양기능성 펩타이드 및 그의 용도 |
GB201322777D0 (en) | 2013-12-20 | 2014-02-05 | Algipharma As | Use of alginate oligomers as blood anticoagulants |
CN106029079A (zh) * | 2014-02-28 | 2016-10-12 | 阿尔吉法玛公司 | 藻酸盐低聚物在治疗囊性纤维化和与缺陷性cftr离子通道功能相关的其它疾病中的应用 |
GB201415381D0 (en) | 2014-08-29 | 2014-10-15 | Algipharma As | Inhalable powder formulations of alginate oligomers |
GB201504878D0 (en) | 2015-03-23 | 2015-05-06 | Algipharma As | Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion |
JP2017055716A (ja) * | 2015-09-17 | 2017-03-23 | 国立大学法人名古屋大学 | 多剤耐性菌スクリーニング用プレート、多剤耐性菌の検出方法、多剤耐性菌検出キットおよび多剤耐性菌スクリーニング用液体培地 |
GB201517639D0 (en) | 2015-10-06 | 2015-11-18 | Algipharma As | Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract |
EP3365027B1 (en) | 2015-10-14 | 2022-03-30 | Research Institute at Nationwide Children's Hospital | Hu specific antibodies and their use in inhibiting biofilm |
RU2631106C1 (ru) * | 2016-05-06 | 2017-09-18 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ изготовления съемных протезов |
US10201518B2 (en) | 2016-09-28 | 2019-02-12 | The University Of Hong Kong | Bismuth(III) compounds and methods thereof |
WO2018073449A1 (en) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Algipharma As | Polymyxin-alginate oligomer conjugates |
GB2555391B (en) * | 2016-10-21 | 2019-06-26 | Algipharma As | Bacitracin-alginate oligomer conjugates |
US11072668B2 (en) | 2017-01-03 | 2021-07-27 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Nitric oxide-releasing alginates as biodegradable antibacterial scaffolds and methods pertaining thereto |
JP2020511445A (ja) * | 2017-03-07 | 2020-04-16 | センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | ドライアイ疾患を治療するための組成物および方法 |
CA3055474A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Nitric oxide-releasing polyaminoglycosides as biodegradable antibacterial scaffolds and methods pertaining thereto |
FR3072246B1 (fr) * | 2017-10-13 | 2020-06-12 | Biodesiv Efnium | Polymere antimicrobien pour semences animales |
JP2021515083A (ja) | 2018-03-06 | 2021-06-17 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒルThe University Of North Carolina At Chapel Hill | 生分解性の抗菌性足場としての一酸化窒素放出性シクロデキストリンおよびそれに関する方法 |
CN108948005A (zh) * | 2018-07-03 | 2018-12-07 | 湖南华腾制药有限公司 | 聚乙二醇修饰的依诺沙星及应用 |
GB201812473D0 (en) | 2018-07-31 | 2018-09-12 | Algipharma As | Method for the qualitative and quantitative detection of alginate oligomers in body fluids |
CN108863618A (zh) * | 2018-09-19 | 2018-11-23 | 贵州大学 | 一种茶树富硒液态菌肥及其制备方法与应用 |
CA3124673A1 (en) | 2018-12-28 | 2020-07-02 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Nitric oxide-releasing antibacterial polymers and scaffolds fabricated therefrom and methods pertaining thereto |
CN111218464A (zh) * | 2019-07-01 | 2020-06-02 | 中国科学院海洋研究所 | 一种海带甘露糖醛酸c5-异构酶的基因及其应用 |
CN110499353B (zh) * | 2019-08-09 | 2023-11-07 | 佛山市第四人民医院(佛山市结核病防治所) | 一种用于结核耐药诊断的微生物标志物及其应用 |
CN111172144A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-05-19 | 华南农业大学 | 一种高效降解四环素类抗生素的微生物菌剂及其在土壤污染修复中的应用 |
WO2022147148A1 (en) * | 2020-12-30 | 2022-07-07 | Trellis Bioscience, Inc. | Therapeutic protein formulations comprising anti-dnabii antibodies and uses thereof |
CN114410693B (zh) * | 2021-12-08 | 2023-08-04 | 中南大学 | 生物铁锰氧化物及其制备方法和在同步去除废水中的砷和锑中的应用 |
WO2023129726A2 (en) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Sigilon Therapeutics, Inc. | Modified polysaccharide polymers and related compositions and methods thereof |
CN114349174B (zh) * | 2022-01-17 | 2022-10-04 | 大连理工大学 | 一种基于藻-菌联合体去除四环素的方法 |
CN117185499B (zh) * | 2023-11-08 | 2024-01-30 | 北京大学 | 一种耐受磺胺类抗生素的集胞藻pcc 6803及其应用 |
CN117838672B (zh) * | 2024-03-07 | 2024-05-10 | 山东第二医科大学 | 一种替米考星/g型褐藻寡糖雾化吸入纳米混悬液及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0035770A2 (en) * | 1980-03-07 | 1981-09-16 | INTERx RESEARCH CORPORATION | An orally administered drug form comprising a glycosidic antibiotic and an adjuvant |
RU2167654C1 (ru) * | 2000-02-15 | 2001-05-27 | Башкирский государственный университет | Способ повышения эффективности антибиотикотерапии |
WO2008071407A2 (de) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Grünenthal GmbH | Beschichtete pellets |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL297511A (ru) | 1956-12-20 | |||
FR7576M (ru) | 1968-03-27 | 1970-01-05 | ||
HU172831B (hu) | 1976-03-31 | 1978-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija kompleksov oligo- i poligalakturonnyk kislot s ionami zhiznenno vazhnykh metallov |
DD268865A1 (de) | 1987-01-16 | 1989-06-14 | Adw Ddr | Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates |
US4898852A (en) | 1987-06-02 | 1990-02-06 | Walsh William E | Cyclopolgalcturonic acid composition and treatment |
US4855128A (en) | 1988-01-14 | 1989-08-08 | Warner-Lambert Company | Saccharide inhibition of dental plaque |
GB8803157D0 (en) | 1988-02-11 | 1988-03-09 | Nat Res Dev | Denture protection |
WO1991011205A1 (en) | 1990-01-23 | 1991-08-08 | Trancel Corporation | Mannuronic acid containing alginate wound healing composition and method |
US5166137A (en) | 1991-03-27 | 1992-11-24 | Nobipols Forskningsstiftelse | Guluronic acid polymers and use of same for inhibition of cytokine production |
US5169840A (en) | 1991-03-27 | 1992-12-08 | Nobipols Forskningsstiftelse | Diequatorially bound β-1, 4 polyuronates and use of same for cytokine stimulation |
JPH05252970A (ja) | 1991-10-04 | 1993-10-05 | Maruha Corp | 静菌作用を有するアルギン酸オリゴ糖の製造法及 びそれを有効成分として含む静菌剤 |
CA2106609A1 (en) | 1992-09-28 | 1994-03-29 | Irene Yeatman Aldridge | Proteases to inhibit and remove biofilm |
GB9221163D0 (en) | 1992-10-08 | 1992-11-25 | Nobipol And Protan Biopolymer | Dna compounds |
DE4330773A1 (de) | 1993-09-10 | 1995-03-16 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Blockierung der Anlagerung von Keimen an menschliche Zellen |
AUPM322393A0 (en) | 1993-12-24 | 1994-01-27 | Austin Research Institute, The | Mucin carbohydrate compounds and their use in immunotherapy |
AU723170B2 (en) | 1995-10-19 | 2000-08-17 | Bio-Origyn Llc | Methods and compositions to improve germ cell and embryo survival and function |
JP3512553B2 (ja) | 1996-01-30 | 2004-03-29 | ポーラ化成工業株式会社 | 便秘抑制剤及びそれを含有する組成物 |
NO305441B1 (no) | 1996-07-12 | 1999-05-31 | Norsk Hydro As | Anvendelse av G-blokk polysakkarider |
CA2288743C (en) | 1997-04-30 | 2008-04-22 | Reckitt & Colman Products Limited | Pourable alginate compositions |
NO305033B1 (no) | 1997-05-09 | 1999-03-22 | Algipharma As | Fremgangsmate for fremstilling av uronsyreblokker fra alginat |
GB2325233B (en) | 1997-05-16 | 2001-07-18 | Norsk Hydro As | Substrates having bound polysaccharides and bacterial nucleic acids |
US6339075B1 (en) | 1997-06-30 | 2002-01-15 | The University Of British Columbia | Use of dextran and other polysaccharides to improve mucus clearance |
KR100322511B1 (ko) | 1998-11-13 | 2002-10-25 | 한국해양연구원 | 알긴산 올리고당 유도체를 이용한 적조소멸제 및 어병치료제 |
US20040224922A1 (en) | 1999-08-26 | 2004-11-11 | Malcolm King | Use of charged dextran as a mucoactive agent and methods and pharmaceutical compositions relating thereto |
AU6679300A (en) | 1999-08-26 | 2001-03-26 | Governors Of The University Of Alberta, The | Use of charged dextran as a mucoactive agent and methods and pharmaceutical compositions relating thereto |
GB2356202A (en) | 1999-09-23 | 2001-05-16 | Reckitt Benckiser | Use of algins in combating hard water, scale and the like |
DE10006989A1 (de) | 2000-02-16 | 2001-08-23 | Nutricia Nv | Antiadhäsive Kohlenhydratmischung |
ES2357474T3 (es) | 2000-03-07 | 2011-04-26 | Rush-Presbyterian-St.Luke's Medical Center | Composiciones y su uso para atrapar e inactivar microbios patógenos y espermatoziodes. |
GB0005743D0 (en) | 2000-03-10 | 2000-05-03 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Pharmaceutical compositions including alginates |
DE10019076A1 (de) | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Lang Christine | Verwendung von Polygalakturoniden als Lebensmittelzusatzstoffe |
IL156596A0 (en) | 2000-12-27 | 2004-01-04 | Salus Pharma Inc | Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections |
ITMI20010347A1 (it) | 2001-02-21 | 2002-08-21 | Grisotech S A | Complessi di immunoglobuline e polisaccaridi per assorbimento orale etrans-mucosale |
US7494669B2 (en) | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
NO326145B1 (no) | 2001-11-30 | 2008-10-06 | Fmc Biopolymer As | Fremgangsmate for a stimulere vektokning hos pattedyr, fugler og krypdyr. |
NO324131B1 (no) | 2001-11-30 | 2007-09-03 | Fmc Biopolymer As | Fremgangsmate for fremstilling av alginat som har et hoyt mannuronsyre-innhold |
US6610331B1 (en) | 2002-05-30 | 2003-08-26 | Scott M. Sweazy | Fertility kit |
NO20023581D0 (no) | 2002-07-26 | 2002-07-26 | Fmc Biopolymer As | Nye mutantstammer av Pseudomonas fluorescens og varianter derav, metoder for produksjon og bruk derav til produksjon avalginat |
GB0300597D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Microbiological Res Authority | Phage biofilms |
US7674837B2 (en) | 2003-09-08 | 2010-03-09 | Fmc Biopolymer As | Gelled biopolymer based foam |
JP2005145885A (ja) | 2003-11-14 | 2005-06-09 | Japan Science & Technology Agency | アルギン酸オリゴマーからなる免疫機構賦活剤 |
MXPA06006394A (es) | 2003-12-04 | 2007-01-25 | Biofilms Strategies Inc | Metodos y composiciones para prevenir formaciones de biopeliculas, reducir biopeliculas existentes y para reducir poblaciones de bacterias. |
MX2007004261A (es) | 2004-10-12 | 2007-06-18 | Fmc Biopolymer As | Sistemas de alginato auto-gelificantes y usos de los mismos. |
EP1714660A1 (en) | 2005-04-21 | 2006-10-25 | N.V. Nutricia | Uronic acid and probiotics |
MX2007014191A (es) | 2005-05-13 | 2008-02-07 | Venus Remedies Ltd | Tratamiento y control de infecciones severas incluida fibrosis quistica. |
EP1745705A1 (en) | 2005-07-20 | 2007-01-24 | N.V. Nutricia | Process for preparing uronic acid oligosaccharides by extrusion |
GB2430881B (en) | 2005-10-06 | 2010-10-13 | Ntnu Technology Transfer As | Oligoelectrolyte polyols for the treatment of mucosal hyperviscosity |
WO2008006658A1 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Fmc Biopolymer As | Hydrogels containing low molecular weight alginates and biostructures made therefrom |
WO2008082948A2 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic alginate composition related methods of manufacture and methods of use |
GB0707096D0 (en) | 2007-04-12 | 2007-05-23 | Ntnu Technology Transfer As | Method |
JP2008285431A (ja) | 2007-05-16 | 2008-11-27 | Japan Science & Technology Agency | 養殖魚のウイルス感染症の予防・治療組成物 |
US20090036554A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Burke Susan E | Ophthalmic compositions comprising a terpene compound |
US20090036404A1 (en) | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Macleod Steven K | Ophthalmic compositions comprising a carboxyl-modified fructan or a salt thereof |
DK2268142T3 (en) * | 2007-11-27 | 2017-05-22 | Algipharma As | USING ALGINATED OLIGOMERS TO FIGHT BIOFILM |
-
2010
- 2010-06-03 CN CN201080034364.1A patent/CN102458474B/zh active Active
- 2010-06-03 ES ES10722756T patent/ES2444541T3/es active Active
- 2010-06-03 ES ES10722755T patent/ES2442793T3/es active Active
- 2010-06-03 PT PT10722755T patent/PT2437783E/pt unknown
- 2010-06-03 KR KR1020117031452A patent/KR101754691B1/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-06-03 CA CA2764195A patent/CA2764195C/en active Active
- 2010-06-03 RS RSP20140030 patent/RS53139B/en unknown
- 2010-06-03 BR BRPI1011248A patent/BRPI1011248A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-06-03 WO PCT/GB2010/001097 patent/WO2010139957A1/en active Application Filing
- 2010-06-03 US US13/376,140 patent/US8815831B2/en active Active
- 2010-06-03 PT PT10722756T patent/PT2437784E/pt unknown
- 2010-06-03 EP EP20100722755 patent/EP2437783B1/en active Active
- 2010-06-03 PL PL10722755T patent/PL2437783T3/pl unknown
- 2010-06-03 GB GB201122180A patent/GB2483203B/en active Active
- 2010-06-03 DK DK10722755T patent/DK2437783T3/da active
- 2010-06-03 DK DK10722756T patent/DK2437784T3/da active
- 2010-06-03 JP JP2012513675A patent/JP5202764B2/ja active Active
- 2010-06-03 KR KR1020117031426A patent/KR101758668B1/ko active IP Right Grant
- 2010-06-03 WO PCT/GB2010/001096 patent/WO2010139956A1/en active Application Filing
- 2010-06-03 EP EP20100722756 patent/EP2437784B8/en active Active
- 2010-06-03 RU RU2011148757/15A patent/RU2582938C2/ru active IP Right Revival
- 2010-06-03 IN IN42DEN2012 patent/IN2012DN00042A/en unknown
- 2010-06-03 JP JP2012513674A patent/JP5202763B2/ja active Active
- 2010-06-03 RU RU2016109403A patent/RU2016109403A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-06-03 RU RU2016109404A patent/RU2016109404A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-06-03 CA CA2764197A patent/CA2764197C/en active Active
- 2010-06-03 PL PL10722756T patent/PL2437784T3/pl unknown
- 2010-06-03 RU RU2011148758/15A patent/RU2586253C2/ru active
- 2010-06-03 BR BRPI1010780-0A patent/BRPI1010780A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-06-03 AU AU2010255542A patent/AU2010255542B2/en active Active
- 2010-06-03 GB GB201122175A patent/GB2483413B/en active Active
- 2010-06-03 SI SI201030493T patent/SI2437783T1/sl unknown
- 2010-06-03 US US13/376,164 patent/US9018158B2/en active Active
- 2010-06-03 RS RSP20140013 patent/RS53136B/en unknown
- 2010-06-03 AU AU2010255543A patent/AU2010255543B2/en active Active
- 2010-06-03 SI SI201030504T patent/SI2437784T1/sl unknown
- 2010-06-03 CN CN201080034492.6A patent/CN102497883B/zh active Active
-
2015
- 2015-04-27 US US14/697,522 patent/US9801901B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0035770A2 (en) * | 1980-03-07 | 1981-09-16 | INTERx RESEARCH CORPORATION | An orally administered drug form comprising a glycosidic antibiotic and an adjuvant |
RU2167654C1 (ru) * | 2000-02-15 | 2001-05-27 | Башкирский государственный университет | Способ повышения эффективности антибиотикотерапии |
WO2008071407A2 (de) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Grünenthal GmbH | Beschichtete pellets |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2586253C2 (ru) | Обработка акинетобактерий альгинатными олигомерами и антибиотиками | |
US9877983B2 (en) | Use of alginate oligomers in combating biofilms | |
WO2010139959A2 (en) | Alginate oligomers for the inhibition of microbial adherence to surfaces | |
WO2010139958A1 (en) | Anti-microbial alginate oligomers |