KR20120034680A - 박테리아에서 다약제 내성을 해소시키기 위한 알기네이트 올리고머 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알기네이트 올리고머를 항생제와 함께 다약제 내성 박테리아에 접촉시키는 단계를 포함하는, 다약제 내성 박테리아에 대한 1종 이상의 항생제 내성을 해소시키는 방법을 제공한다. 다약제 내성 박테리아는 생물 또는 무생물 표면 상에 있을 수 있으며, 의학적 및 비-의학적 용도와 방법을 제공한다. 일 측면에서, 본 발명은, 다약제 내성 박테리아의 항생제 내성을 해소시켜, 다약제 내성 박테리아로 감염되거나, 감염된 것으로 의심되거나, 또는 감염 위험성이 있는 개체를 치료하는데, 1종 이상의 항생제와 함께 사용하기 위한 알기네이트 올리고머를 제공한다. 다른 측면에서, 상기 방법은 다약제 내성 박테리아가 있는 오염부를 박멸, 예컨대 소독 및 제거하는 목적으로 사용할 수 있다.

Description

박테리아에서 다약제 내성을 해소시키기 위한 알기네이트 올리고머{ALGINATE OLIGOMERS FOR USE IN OVERCOMING MULTIDRUG RESISTANCE IN BACTERIA}
본 발명은 다약제 내성(MDR) 박테리아에서 항생제 내성을 해소(감소의 의미임)시키기 위해 항생제와 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 사용하기 위한 알기네이트 올리고머에 관한 것이다. 본 발명의 주된 중요한 용도는 MDR 박테리아에 의한 박테리아 감염의 치료 또는 예방, 즉 의학적 용도이며, 또한, 본 발명은 비-의학적인 상황(예, 시험관내)에서의 알기네이트 올리고머의 이러한 용도도 포함한다. 따라서, 본 발명은, 개체에서 MDR 박테리아 감염의 치료 또는 예방, 시험관내 MDR 내성 박테리아의 박멸(예, MDR 박테리아에 의한, 무생물 부위의 미생물 오염(즉, 군락화)을 박멸함)을 위해, 항생제와 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 사용하는 용도의 알기네이트 올리고머를 제공한다.
항생제가 최초로 사용된 이후로, 박테리아가 이들 약물에 대해 선천적인 내성을 나타내거나 이들 약물에 대한 내성을 발생시킬 수 있음이 인지되었다. 박테리아의 항생제 내성은, 박테리아의 전형적인 타입, 야생형 버전 또는 민감성 박테리아와 비교하여, 항생제에 대한 허용성을 실질적으로 높이거나 또는 감수성을 낮추는 것으로서 볼 수 있다. 어떤 경우에는, 박테리아가 항생제에의 노출에 전혀 영향을 받지 않을 수도 있다. 이럴 경우, 박테리아는 그 항생제에 대해 완전한 내성인 것으로 볼 수 있다.
박테리아에서의 다약제 내성(MDR)은, 박테리아가 3가지 클래스 이상의 약물들, 특히 박테리아 측면에서, 3가지 클래스 이상의 항미생물(또는 보다 구체적으로는 항-박테리아)제, 및 본 발명의 측면에서는, 구체적으로, 3가지 클래스 이상의 항생제에 내성인 상태를 의미한다. 하나의 클래스에 속하는 항생제들은 다른 클래스에 속하는 항생제와는 기능적으로 무관하거나, 구조적으로 무관하거나 또는 기능적으로도 구조적으로도 무관하다. 이에, 박테리아에서의 MDR을 대개는 다중 항박테리아제 내성 또는 다중 항생제 내성이라고 한다. 이 용어들은 당해 기술 분야와 본 발명에서 상호 호환적으로 사용된다. 다약제 내성 표현형(또는 다중 항세균제/항생제 내성 표현형)을 나타내는 박테리아를 MDR 박테리아(또는 때로는 MAR 박테리아)라고 한다. 이 용어들 역시 당해 기술 분야와 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다.
항생제 내성 기전은 다양하다. 예컨대, 내성은 항생제가 박테리아의 내부 또는 박테리아 상의 작용 부위에 도달하지 않게 물리적으로 방지하는 비투과성 기전; 항생제를 박테리아로부터 신속하게 제거함으로써 박테리아의 내부 또는 박테리아 상의 작용 부위에 유효량의 항생제가 도달하지 못하게 방지하는 유출 기전; 항생제를 파괴하거나, 항생제를 무해한 (또는 덜 유해한) 화합물로 변환시키거나 또는 화합물을 보다 쉽게 배출시키는 대사 기전; 박테리아가 항생제에 의해 저해되는 경로와 다른 경로를 이용하는 바이패스 기전; 또는 항생제에 덜 민감한 항생제 타겟(예, 효소) 형태의 박테리아나 타겟을 가지고 있지 않은 박테리아를 통해서, 나타날 수 있다.
각각의 항생제 또는 항생제 클래스에 대한 내성은 박테리아에 내인성일 수 있지만, 또는 후천적으로 발생되거나 획득될 수 있다. 일반적으로 내인성 내성은 항생제의 각각의 타입이나 클래스에 대해서 나타날 수 있지만, 여러가지 항생제 클래스에 대한 내성은 통상적으로 제한적이다. 다수의 항생제 클래스들에 대한 내성(다중 클래스 항생제에 대한 내성 포함, 이는 본원에서 3종 이상의 항체 클래스임)은 획득된(또는 후천적으로 발생된) 현상일 수 있지만, 이러한 경우를 배제하는 것은 아니다. 즉, MDR 박테리아의 경우, 박테리아는 각 항생제 클래스들에 대한 내성을 획득하거나 후천적으로 발생시킬 수 있으며(예, 하나 이상 또는 2종 이상의 클래스, 예컨대 추가적인 클래스, 또는 3종 이상의 클래스), 또는 특정 경우에, 박테리아는 복수의 클래스들에 대해 본질적으로 내성일 수 있다. MDR 박테리아에 대한 내성 표현형은 전형적인 박테리아나 야생형 박테리아와는 다를 수 있지만, 어떤 박테리아, 예컨대, 버크홀데리아 세팍시아(Burkholderia cepacia), 버크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei) 및 버크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei) 등의 버크홀데리아(Burkholderia)는, 이의 내인성 내성 프로파일로 인해 MDR로 간주될 수도 있다.
내성의 후천적인 발생 (또는 획득)은 돌연변이를 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, 이러한 방법은 타겟의 항생제에 대한 민감성을 낮추는, 항생제 타겟의 구조 변화를 수반할 수 있다. 또한, 이러한 방법은 항생제의 대사나 유출에 관여하는 세포 기구의 조절과 관련된 경로에서의 돌연변이일 수 있다. 또한, 이러한 방법은 항생제의 박테리아 투과성을 담당하는 박테리아의 외층(예, 막/벽)의 구성 요소의 돌연변이일 수 있다. 어떤 경우에는, 박테리아가 각 항생제 또는 이의 클래스에 대해 내성이 되도록 하기 위해서, 복수의 돌연변이가 축적되어야 한다.
또한, 내성의 후천적인 발생은 다른 유기체로부터, 예컨대 다른 박테리아로부터의 내성의 이동(이는 때로는 획득된 내성이라고도 함, 그러나 본원에서 용어 "획득된 내성"은 이동 또는 돌연변이 등의 내성이 발생하는 임의의 수단 또는 기전을 포함함)을 통한 것일 수 있다. 이는, 일반적으로, 다른 수단을 배제하는 것은 아니나, 내성 기전을 코딩하는 이동성 핵산(예, 베타-락타마제)의 유기체에서 유기체로의 이동을 포함한다.
선천적인 선택압 항생제의 결과는 박테리아의 개체군에 대해 발휘되기 때문에, 항생제를 사용하게 되면 그 개체군 중에서 내성인 구성원만 선별되는 결과가 발생된다. 치료 요법에서 여러가지 항생제를 순차적으로 사용하게 되면 MDR 박테리아가 생겨나게 된다.
박테리아의 많은 MDR 종들과 균주들이 오늘날 존재하고 있다. 인간과 동물 건강에 심각한 문제를 야기하는 MDR 종들과 균주들의 박테리아 속으로는, 슈도모나스(Pseudomonas), 아시네토박터(Acinetobacter), 버크홀데리아(Burkholderia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로비덴시아(Providencia) 및 스타필로코커스(Staphylococcus)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
슈도모나스는 비교적 병독성이 낮은 엄격한 호기성의 그람 음성 박테리아 속이다. 그러나, 슈도모나스 속은 기회성 병원체로서 작용할 수 있으며, 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 오리지하비탄스(Pseudomonas oryzihabitans), 슈도모나스 루테올라(Pseudomonas luteola), 슈도모나스 앤귈리셉티카(Pseudomonas anguilliseptica) 및 슈도모나스 플레코글로시시다(Pseudomonas plecoglossicida)에 의한 감염이 보고되어 있다.
최초의 병원체는 슈도모나스 플레코글로시시다와 슈도모나스 앤귈리셉티카이다. 슈도모나스 오리지하비탄스는 복막염, 내안구염, 패혈증 및 박테리아혈증을 야기하는 인간 병원체일 수 있다. 슈도모나스 루테올라도 비슷한 감염을 유발할 수 있다. 그러나, 인간에서의 대부분의 슈도모나스 감염은 슈도모나스 에어루지노사에 의해 유발된다.
슈도모나스 에어루지노사는 건강한 개체의 천연적인 세균총의 일부로서 간주될 수 있는 광범위하게 분포되어 있는 매우 가변적인 박테리아이며, 대부분의 사람이 만든 환경에서 군락을 형성할 수 있다. 이러한 편재성(ubiquity)과 가변성(versatility)으로 인해 슈도모나스 에어루지노사는 건강관리 시설에서 군락화가 발견된다. 문제가 되는 것은, 동일한 가변성이 슈도모나스 에어루지노사로 하여금 건강이 약화된 개체, 가장 일반적으로는 면역저하된 환자(예, 낭성 섬유증 또는 AIDS 환자) 및 감염 장벽이 손상된 환자(예, 만성적인 상처 및 화상이 있는 환자와 정맥선, 요 카테터, 투석 카테터, 기관내 삽관 등의 내재(in-dwelling) 의료 기구를 장착한 환자)에서, 기회성 인간 병원체로서 작용하게 할 수 있다는 점이다.
슈도모나스 에어루지노사의 감염은 신체의 여러가지 다른 부위들에도 감염이 이루어질 수 있지만, 감염은 전형적으로 호흡기, GI관, 요로, 표면 상처 및 화상과 내재성 의료 기구에서 주로 이루어진다. 이러한 문제는 다수의 베타 락탐 항생제에 대한 내인성 내성이 존재함으로써 복잡해진다. 특정 균주에서는 추가적인 항생제들에 대한 획득된 내성도 보고되고 있다. 특정 슈도모나스 에어루지노사 균주의 바이오필름(biofilm) 형성력은, 바이오필름-내재(dwelling) 박테리아가, 종종 비-바이오필름 카운터파트 보다, 항미생물에 대해 내성이 더 강하기 때문에, 더 문제가 된다. 이렇듯, 슈도모나스 감염과 오염에 대한 안전적하고 유효한 치료, 특히 슈도모나스 sp의 항생제 내성, 구체적으로는 베타-락탐 내성을 해소시키는 치료가 시급히 요구되고 있다.
버크홀데리아는 그람 음성, 이동성, 진성 호기성, 비발효성을 나타내는 막대형의 박테리아 속이다. 버크홀데리아 속 균주들은 자연에 널리 분포되어 있으며, 동물 및 식물의 병원체이다. 버크홀데리아 케팍시아(Burkholderia cepacia)는 주목할만한 인간 병원체로서 부상하고 있다. 버크홀데리아 케팍시아는 괴사성 폐렴, 호흡기 관련 폐렴, 박테리아혈증, 및 낭성 섬유증 환자와 병원 입원 환자에서의, 피부, 연조직, 혈류, 호흡기 및 요로 감염을 야기하는 것으로 보고되었다. 버크홀데리아 케팍시아는, 버크홀데리아 멀티보란스(B. multivorans), 버크홀데리아 세노세팍시아(B. cenocepacia), 버크홀데리아 베트나미엔시스(B. vietnamiensis), 버크홀데리아 스타빌리스(B. stabilis), 버크홀데리아 암비페리아(B. ambifaria), 버크홀데리아 돌로사(B. dolosa), 버크홀데리아 안티나(B. anthina) 및 버크홀데리아 피로시니아(B. pyrrocinia) 등의, 버크홀데리아 케팍시아 컴플렉스(BCC)를 형성하는 9종 이상의 종들로 구성된 그룹의 일군이다.
버크홀데리아 슈도말레이는 동남아시아, 타이완 및 북부 호주에서 유행하는 치명적일 수 있는 지역 사회-획득성 감염 질환인 유비저(melioidosis)의 원인 물질이다. 이러한 사례는 또한 중국, 인도, 중앙 및 남부 아메리카, 중동 및 아프리카 몇개국에서도 보고되고 있다. 이러한 지역의 전투지에 근무하는 군인들에서도 질병 발생이 보고되고 있으며, 이들 군인들이 본국에서 질병을 전파시키는 것도 주목되고 있는데, 재발이 잘 되고, 질병이 임상 징후가 나타나기 전까지 장기간 잠복된 상태로 있을 수 있다는 점이 중요하다.
버크홀데리아 말레이는 말, 노새 및 당나귀에서 주로 발병하는 감염성 질환인 비저의 원인 물질로서, 다른 동물, 예컨대, 개, 고양이 및 염소에서 보고되고 있으며, 특히 사람으로의 전이도 이루어질 수 있는 것으로 보고되고 있다. 동물에서 사람으로의 전이는 전형적으로 피부 찰과상을 통한, 코와 입의 점막 표면을 통한 또는 흡입에 의한 직접 접촉으로 발생한다.
문제가 되는 점은, 병원성 버크홀데리아 균주들이 복수의 항생제 및 항생제 클래스들(예, 1종 이상의 아미노글리코시드, 베타-락탐 및 매크롤라이드)에 대해 내인성 내성을 나타내며, 베타딘(병원에서 일반적으로 사용되는 국소 소독제) 처리에서도 살아남는 것으로 언급되고 있다는 것이다. 또한, 추가적인 항생제에 대한 특정 균주의 획득 내성도 보고되고 있다. 이처럼, 버크홀데리아 감염 및 오염에 대한 안전하고 유효한 치료, 특히 버크홀데리아 종에서의 항생제 내성, 구체적으로는 베타-락탐 및 매크롤라이드 내성을 해소시킬 수 있는 치료가 매우 요구되고 있다.
프로비덴시아는 매우 다양한 인간 감염의 원인으로서 그람 음성 바실러스 속에 속한다. 프로비덴시아 감염은 일반적으로 병원 감염이며, 카테터 삽입으로 인해 대개 요로에서 주로 발생한다. 또한, 프로비덴시아 감염은 위장염과 박테리아혈증, 및 만성적인 상처와 화상에서의 표면 감염과 관련있다. 프로비덴시아 개체군들에서의 확대된-스펙트럼의 베타-락타마제(ESBL)의 전파로 인해, 베타-락탐 항생제 내성 균주의 유행성이 증가되고 있어, 이는 새로운 문제가 되고 있다.
프로비덴시아 종들로는, 프로비덴시아 스투어티이(Providencia stuartii), 프로비덴시아 스니비아(Providencia sneebia), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 루스티기아니이(Providencia rustigianii), 프로비덴시아 헤임바채(Providencai heimbachae), 프로비덴시아 버호도그라나리에아(Providencia burhodogranariea) 및 프로비덴시아 알칼리팍시엔스(Providencia alcalifaciens)가 있다. 프로비덴시아 속에 속하는 균주들은 토양, 물 및 바다와 여러가지 동물 저장 기관에서 발견된다. 동물에서의 프로비덴시아 감염의 예로는, 프로비덴시아 스투어티이 감염으로 인한 소의 신생아 설사와 개에서의 프로비덴시아 알칼리팍시엔스 감염으로 인한 장염이 있으며, 프로비덴시아 레트게리는 수막염/패혈증에 걸린 악어와 장염에 걸린 닭에서 분리되었다. 프로비덴시아 헤임바채는 펭귄의 대변과 유산된 소 태아에서 분리되었다.
인간의 경우, 프로비덴시아 균주들은 소변, 대변 및 혈액 뿐만 아니라 타액, 피부 및 상처 배양물들에서 분리되었다. 프로비덴시아 스투어티이는 요로 카테터를 장착하고 있는 환자에서 흔히 분리되는데, 방광에 도달한 후 요로에서 생존하는 것으로 알려져 있다. 프로비덴시아 스투어티이는 패혈증을 일으킬 수 있으며, 종종 요로의 이차 감염을 일으킨다. 또한, 프로비덴시아 스투어티이는 감염성 심내막염의 병인으로서도 보고되고 있다. 프로비덴시아 레트게리는 각막염, 결막염 및 내안구염 등의 눈 감염증의 원인으로 보고되고 있다. 또한, 프로비덴시아 알칼리팍시엔스, 프로비덴시아 레트게리 및 프로비덴시아 스투어티이는 위장염과도 관련있다.
항미생물 내성 패턴을 가진 프로비덴시아 감염증들이 증가하고 있는 추세에 있으며, ESBL-양성의 프로비덴시아 스투어티이도 입원한 환자들에서 점차 문제가 되고 있다. 이처럼, 프로비덴시아 감염 및 오염에 대한 안전하고 유효한 치료, 특히 프로비덴시아 종에서의 항생제 내성, 구체적으로는 베타-락탐 내성을 해소시킬 수 있는 치료가 매우 필요하다.
아시네토박터는 엄격한 호기성의 그람 음성의 비-발효성 간균 박테리아 속에 속한다. 아시네토박터 균주들은 천연에 광범위하게 분포되어 있으며, 습하거나 건조한 표면 상에서 장기간 생존할 수 있다. 아시네토박터 속에 속하는 균주들은 건강한 개체에서는 비-병원성인 것으로 간주되지만, 장기간 병원 환경에서 존속하여 면역 저하된 환자에서의 병원 감염의 원인일 수 있음이 점차 분명해지고 있다. 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumannii)는 병원성 폐렴, 특히 후기 발현성 인공 호흡기 관련 폐렴의 흔한 원인이며, 피부 및 상처 감염, 박테리아혈증 및 수막염 등의 다른 다양한 감염을 야기할 수 있다. 아시네토박터 르오피이(Acinetobacter lwoffii) 역시 수막염과 관련있다. 아시네토박터 헤몰라이티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 아시네토박터 존소니이(Acinetobacter johnsonii), 액시테노박터 주니이(Acinetobacter junii), 아시네토박터 라디오레지스텐스(Acinetobacter radioresistens), 아시네토박터 탄도이이(Acinetobacter tandoii), 아시네토박터 셰른베르지애(Acinetobacter tjernbergiae), 아시네토박터 타우너리(Acinetobacter towneri) 또는 아시네토박터 우르신지이(Acinetobacter ursingii) 등의 그외 종들도 감염과 관련되어 있다. 특히, 중동, 예컨대 이라크에서 근무한 미국 군인들에서의 아시네토박터 바우마니이의 유행성에 주목하고 있다. 많은 아시네토박터 균주들이 다약제 내성이어서, 아시네토박터 감염과 오염을 박멸하기가 어렵한다는 점이 우려되고 있다. 이처럼, 아시네토박터 감염 및 오염에 대한 안전하고 유효한 치료가 절실히 요구되고 있다.
클렙시엘라는 비-운동성의 그람 음성의 막대형의 세균으로, 자연에 도처에 존재하고 있다. 클렙시엘라는 인간의 피부, 인두 및 위장관에서 군락을 형성할 수 있으며, 대장, 장관 및 담관의 많은 부위들에서는 정상적인 세균총으로서 볼 수 있다.
클렙시엘라 뉴모니애와 클렙시엘라 옥시토카가 대부분의 인간 감염증의 원인인 클렙시엘라 속에 포함되지만, 클렙시엘라 균주들로는, 클렙시엘라 그라눌로마티스(Klebsiella granulomatis), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클렙시엘라 신가포렌시스(Klebsiella singaporensis) 및 클렙시엘라 바리이콜라(Klebsiella variicola)가 있다. 이의 감염증으로는 폐렴, 박테리아혈증, 혈전정맥염, 요로 감염증, 담낭염, 설사, 상기도 감염, 상처 감염, 골수염 및 수막염이 있다. 코경화증과 취비증은 클렙시엘라 종들에 의해 유발되는 2종의 서로 다른 감염증이다. 코경화증은 비인두에서 수반되는 만성적인 염증 과정이지만, 취비증은 코 점막의 괴사와 점액 농즙성 코 배출이 특징적인 만성적인 위축성 비염이다.
클렙시엘라는 대개 병원 감염에 기여한다. 발병되는 부위는 요로, 하부 호흡기, 담관 및 상처 부위이다. 침습성 기구, 특히 호흡 보조 장비 및 요로 카테터의 존재는 클렙시엘라 속 균주에 의한 병원 감염 가능성을 높인다. 이러한 소스로부터 유기체의 혈액으로 도입되면 패혈증과 패혈성 쇼크가 발생된다.
클렙시엘라 뉴모니애는 노년층과 호흡기 관련 숙주 방어가 손상된 개체에서 지역 사회에서 획득되는 폐렴의 주된 요인이다. 클렙시엘라 옥시토카는 신생아 박테리아혈증, 특히 미성숙 유아 및 신생아 집중 관리 시설과 관련있다. 신생아 혈액내 패혈증(septicaemia) 환자들에서의 유기체가 분리되는 경우가 점차 증가하고 있다.
항생제에 대한 클렙시엘라 속 균주의 내성 증가도 문제가 되고 있다. 이처럼, 클렙시엘라 감염 및 오염에 대한 안전하고 유효한 치료, 특히 클렙시엘라 종에서의 항생제 내성을 해소시킬 수 있는 치료가 절실히 요구되고 있다.
항생제는 박테리아 감염, 예컨대 전술한 언급된 사항들과 관련있는 감염을 임상적으로 관리하는 주된 도구이다. 불행하게도, 의사가 사용할 수 있는 항생제의 수는 한정적이고, 다년간 크게 바뀌지 않았다. 박테리아의 항생제 내성은 박테리아를 치료하기 위해 사용할 수 있는 항생제의 수를 감소시킨다. 따라서, 복수의 항생제에 대한 내성을 가진 박테리아는 그에 따라 치료가 더 어려워진다. 항생제의 계속적인 사용으로 인해 박테리아가 선택되는 것은 불가피하므로, 그래서 MDR 표현형을 극복할 수 있는 기법이 시급히 요구되고 있다. 본 발명자들은, 알기네이트 올리고머가 이를 달성할 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하게 되었다. 알기네이트는 (1-4) 연결된 β-D-만누론산(M) 및/또는 이의 C-5 에피머 α-L-굴루론산(G)으로 구성된 선형 폴리머이다. 알기네이트의 1차 구조는 상당히 다양할 수 있다. M과 G 잔기는 연속적인 M 또는 G 잔기로 구성된 동형폴리머성 블록으로서, M과 G 잔기가 교대로 있는 블록으로서 구성될 수 있으며, 이들 블럭 구조체들 사이 공간에 하나의 M 잔기 또는 G 잔기가 있을 수 있다. 알기네이트 분자는 이들 구조체들 중 일부 또는 전체로 구성될 수 있으며, 이러한 구조체는 폴리머 전체에 균일하게 분포되어 있지 않을 수도 있다. 극단적으로, 굴루론산의 동형폴리머(폴리굴루로네이트) 또는 만누론산의 동형폴리머(폴리만누로네이트)도 존재한다.
알기네이트는 해양 갈조류(예, 두르빌리아(Durvillea), 레소니아(Lessonia) 및 라미나리아(Laminaria)의 특정 종들)와 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 아조토박터 비네란디이(Azotobacter vinelandii)와 같은 박테리아로부터 분리된다. 다른 슈도모나스들도(예, 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida) 및 슈도모나스 멘도시나(Pseudomonas mendocina)) 알기네이트를 생산하는 유전적 능력을 보유하고 있지만, 야생형인 경우 알기네이트를 검출가능한 수준으로 생산하진 못한다. 이를 돌연변이시켜, 비-생산성 슈도모나스를 알기네이트를 안정적으로 대량 생산하도록 유도할 수 있다.
알기네이트는 폴리만누로네이트로서 합성되며, G 잔기들은 폴리머의 M 잔기에 대한 에피머라제(특히 C-5 에피머라제들)의 작용에 의해 만들어진다. 조류에서 추출된 알기네이트는, 조류의 알기네이트 생합성에 관여하는 효소들이 G 주변에 다른 G를 우선적으로 도입하여, M 잔기들을 G-블럭 가닥으로 변환시키기 때문에, G 잔기들은 대개 G 블럭으로 조직화되어 있다. 이러한 생합성 체계에 대한 이해를 통해 특이적인 1차 구조를 가진 알기네이트를 제조할 수 있게 되었다 (WO 94/09124, Gimmestad, M et al, Journal of Bacteriology, 2003, Vol 185(12) 3515-3523 및 WO 2004/011628).
알기네이트는 전형적으로 매우 큰 고분자량의 폴리머로서 천연 소스로부터 분리된다 (예, 평균 분자량 300,000 내지 500,000 달톤 범위). 그러나, 이러한 큰 알기네이트 폴리머들을, 예컨대 화학적 또는 효소적 가수분해에 의해 분해 또는 절단하면, 저분자량의 알기네이트 구조체가 만들어지는 것으로 알려져 있다. 평균 분자량이 약 35,000 달톤인 알기네이트가 약학적으로 사용되고 있지만, 공업적으로 사용되는 알기네이트는 전형적으로 100,000 내지 300,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가진다(이들 알기네이트는 여전히 큰 폴리머로 간주됨).
이제, 알기네이트 올리고머가 항생제의 내성 해소를 위해 사용될 수 있으며, MDR(다중 클래스 항생제에 대한 내성)인 박테리아가 항생제에 민감해지게(보다 구체적으로, 이들이 내성을 나타낸 항생제(들)에 대해 민감해지게) 할 수 있어, 알기네이트 올리고머와 항생제의 공동 사용이 MDR 박테리아에 의해 유발되는 오염과 감염의 박멸에 가장 유효한 방법이 된다는 것을 발견하게 되었다.
이에, 일측면에서, 본 발명은, MDR 박테리아에 알기네이트 올리고머를 항생제와 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 사용하여 접촉시키는 단계를 포함하는, MDR 박테리아에서 하나 이상의 항생제에 대한 내성을 해소시키는 방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 상기 접촉 단계는, 항생제에 대한 박테리아 내성을 해소시키는 유효량의 항생제를 박테리아에 접촉시키는 시점에, 동시에, 실질적으로 동시에, 접촉하기 전에, 상기 박테리아들(보다 구체적으로, 박테리아)에 알기네이트 올리고머를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 특히, 박테리아에 알기네이트 올리고머를 접촉시키는 단계는, 개체, 특히 이러한 치료가 필요한 개체(예, MDR 박테리아에 감염되거나, 감염이 의심되거나 또는 감염 위험성이 있는 개체)에게 알기네이트 올리고머를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은, MDR 박테리아에 대한 항생제 내성을 해소시켜, MDR 박테리아에 감염되거나, 감염이 의심되거나 또는 감염 위험성이 있는 개체를 치료하기 위해, 1종 이상의 항생제와 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 사용하기 위한 알기네이트 올리고머를 제공한다.
또한, 본 발명의 이러한 측면은, 유효량의 항생제를 유효량의 상기 알기네이트 올리고머와 함께 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 MDR 박테리아에서 항생제 내성을 해소시켜 MDR 박테리아에 감염되거나, 감염이 의심되거나 또는 감염 위험성이 있는 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
"함께 사용"은, 특히, 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머와 약학적 유효량의 항생제를, 항생제를 접촉시킴과 동시에, 실질적으로 동시에 또는 그 전에, 알기네이트 올리고머가 박테리아들(보다 구체적으로 박테리아)과 접촉되는 결과를 초래하는 방식으로 투여하는 것을 의미한다. 임의의 임상적으로 허용가능한 투약 요법을 사용하여 이를 달성할 수 있다. 당업자는, 각 개체에 맞는 투약 요법을 설계하기 위해, 임의의 관련된 변수(예, 투여 경로, 생체이용성 및 올리고머와 사용중인 항생체의 약동학, 개체의 신체 상태, 박테리아의 위치 등)들을 고려할 수 있을 것이다. 일 구현예에서, 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머는 약학적 유효량의 항생제의 투여와 동시에, 실질적으로 동시에, 또는 그 전에 투여한다. 다른 구현예에서, 올리고머는 항생제와 별도로 그 후에 투여한다. 당업자는 알기네이트 올리고머와 항생제의 효과를 최대화하고, 이를 이용하여 타겟 MDR 박테리아들의 항생제에 대한 내성을 해소시키기 위한 투약 요법을 쉽게 설계할 수 있을 것이다. 당업자는 또한 직면하는 특정 임상 상황에 따라 2종의 활성 물질의 최적 조합을 선택할 수 있을 것이다. "함께 사용"은 각각의 물질이 동일 제형 또는 조성물로 존재함을 내포하는 것은 아니며, 즉 동시에 또는 실질적으로 동시에, 사용 또는 투여되더라도, 알기네이트 올리고머와 항생제는 동일한 조성물이나 제형으로 존재할 필요가 없고, 실제 그러할 가능성이 높으며, 각각 투여될 수 있다. 따라서, "각각" 사용/투여는 동시에, 실질적으로 동시에, 또는 다른 시기, 예컨대 바람직한 투약 또는 사용 요법에 따라 순차적으로 또는 여러가지 시간 간격으로의 사용/투여를 포함한다.
용어 "로 감염된"(또는 "에 의해 감염된")은 광의적으로 본원에서 개체가 대상 박테리아를 포함하거나, 함유하거나 또는 보균할 수 있다는 것, 즉 박테리아가 단순히 개체 체내 또는 신체 상에 있을 수 있다는 것을 의미하며, 이는 개체의 체내 또는 신체 상의 임의 부위 또는 위치를 포함할 수 있다. 개체의 감염이 임상적인 질환을 물론 포함하지만, 임상적인 질환으로서 반드시 나타나는 것은 아니다. 박테리아로 감염된 것으로 의심되거나 또는 감염 위험성이 있는 개체는, 일반적으로, 예컨대, 개체의 임상적인 상태로 인해 또는 구체적으로, 대상 박테리아로 인해, 상기 박테리아에 노출된 적이 있는 개체, 감염된 개체, 감염의 임상적인 신호나 증상을 나타내는 개체(감염이 의심되는 경우), 또는 감염되기 쉬운 개체일 수 있다.
다른 구현예로, 본 발명은, 상기 MDR 박테리아에 대한 항생제 내성을 해소시켜, MDR 박테리아에 감염되거나, 감염이 의심되거나 또는 감염 위험성이 있는 개체를 치료하기 위해, 하나 이상의 항생제와 함께 사용하기 위한 약제 제조를 위한, 알기네이트 올리고머의 용도를 제공한다.
약제는, 추가로, 항생제 (또는 항생제들)을 포함할 수 있다. 약제는, 알기네이트 올리고머와 항생제(들)를 포함하는 단일 조성물 또는 제형 형태일 수 있거나, 또는 각각 알기네이트 올리고머 또는 항생제(들)를 포함하는, 개별 조성물 또는 제형으로 제조하여 사용할 수 있다.
즉, 보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 상기 MDR 박테리아에 대한 항생제 내성을 해소시켜, MDR 박테리아에 감염되거나, 감염이 의심되거나 또는 감염 위험성이 있는 개체의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 알기네이트 올리고머 및 1종 이상의 항생제의 용도를 제공한다.
전술한 바와 같이, 항생제는 알기네이트 올리고머와는 별도로 적용 또는 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은, 상기 MDR 박테리아에 대한 항생제 내성을 해소시켜, MDR 박테리아에 감염되거나, 감염이 의심되거나 또는 감염 위험성이 있는 개체를 치료하기 위해, 개별, 동시 또는 순차적으로 사용하기 위한, 조합된 조제물로서의 알기네이트 올리고머 및 항생제(예, 1종 이상의 항생제)를 포함하는 제품을 제공한다.
항생제는 알기네이트 올리고머와 동시에 또는 순차적으로 적용 또는 투여할 수 있다. 전술한 바와 같이, 일 구현예에서, 항생제는 알기네이트 올리고머와 동시에 또는 실질적으로 동시에 투여되며, 다른 구현예에서 알기네이트 올리고머 이후에 투여된다. 다른 구현예에서, 올리고머는 항생제와 별도로 또는 이후에 투여된다. "실질적으로 동시에"는 알기네이트 올리고머의 전후 또는 직전, 또는 거의 직후 또는 거의 직전의 적용 또는 투여가 포함된다. 용어 "거의 즉시"는 적용 또는 투여 후 1시간이내, 바람직하게는 30분내 이내의 적용 또는 투여를 포함하는 것으로 이해할 수 있다. 그러나, 항생제는 알기네이트 올리고머 다음에 1시간 이상, 3시간 이상 또는 6시간 이상 경과 후에 적용 또는 투여할 수 있다. 이러한 구현예에서, 항생제는 알기네이트 올리고머를 추가적으로 적용 또는 적용하지 않으면서 적용 또는 투여할 수 있다. 알기네이트 올리고머는, 전술한 바와 같이, 항생제 직후 또는 거의 직후 적용 또는 투여를 포함하여, 항생제 전에 또는 항생제와 함께 복수의 투여로 적용 또는 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 항생제(들)는 알기네이트 올리고머 이전에, 예컨대 알기네이트 올리고머 전 1시간 이상, 3시간 이상, 6시간 이상 전에 편리하게 적용 또는 투여할 수 있다. 이러한 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 항생체의 추가적인 적용을 포함하거나 포함하지 않으면서 적용 또는 투여할 수 있다. 항생제는 알기네이트 올리고머 전에 또는 알기네이트 올리고머와 함께, 복수 적용으로 적용 또는 투여할 수 있다.
전술한 바와 같이, 알기네이트는 전형적으로 훨씬 더 크지만, 35000 달톤 이상의 평균 분자량, 즉 약 175 - 약 190개의 단량체 잔기로 구성된 폴리머로서 형성되며, 본 발명에 따른 알기네이트 올리고머는 알기네이트 폴리머의 단편화(즉, 크기 감소)에 의해 수득되는 물질, 통상 천연적으로 형성된 알기네이트로 정의될 수 있다. 알기네이트 올리고머는 평균 분자량 35,000 달톤 미만(즉, 단량체 잔기 약 190개 미만, 또는 약 175개 미만)인 것으로 간주될 수 있으며, 특히 평균 분자량 30,000 달톤 미만(즉, 단량체 잔기 약 175개 미만 또는 약 150개 미만), 보다 구체적으로 평균 분자량 25,000 또는 20,000 달톤 미만(즉, 단량체 잔기 약 135 또는 125개 미만, 또는 단량체 잔기 약 110개 또는 100개 미만)의 알기네이트인 것으로 간주될 수 있다.
다른 구현예에서, 올리고머는 일반적으로 2개 이상의 유닛 또는 잔기를 포함하며, 본 발명에 따라 사용하기 위한 알기네이트 올리고머는 전형적으로 단량체 잔기 2 내지 100개, 바람직하게는 2 내지 75개, 바람직하게는 2 내지 50개, 보다 바람직하게는 2 내지 40개, 2 내지 35개 또는 2 내지 30개를 포함할 것이다. 따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 알기네이트 올리고머는 전형적으로 평균 분자량 350 내지 20,000 달톤, 바람직하게는 350 내지 15,000 달톤, 바람직하게는 350 내지 10,000 달톤 및 더 바람직하게는 350 내지 8000 달톤, 350 내지 7000 달톤, 또는 350 내지 6,000 달톤을 가질 것이다.
다른 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 중화도(DP) 또는 평균 중화도수(DPn) 2 내지 100, 바람직하게는 2 내지 75, 바람직하게는 2 내지 50, 더 바람직하게는 2 내지 40, 2 내지 35, 2 내지 30, 2 내지 28, 2 내지 25, 2 내지 22, 2 내지 20, 2 내지 18, 2 내지 17, 2 내지 15 또는 2 내지 12를 가질 수 있다.
다른 예시적인 범위(잔기의 수, DP 또는 DPn)는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 중 어느 하나 내지 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13 또는 12 중 어느 하나이다.
다른 예시적인 범위(잔기의 수, DP 또는 DPn)는 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 중 어느 하나 내지 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17 또는 16 중 어느 하나이다.
다른 예시적인 범위(잔기의 수, DP 또는 DPn)는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 중 어느 하나 내지 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20 또는 19 중 어느 하나이다.
알기네이트 올리고머는, 전술한 바와 같이, 굴루로네이트 또는 굴루론산(G) 및/또는 만누로네이트 또는 만누론산(M) 잔기 또는 유닛들을 함유(또는 포함)할 것이다. 본 발명에 따른 알기네이트 올리고머는, 바람직하게는, 우로네이트/우론산 잔기를 단독으로 또는 실질적으로 단독으로, 보다 구체적으로 G 및/또는 M 잔기를 단독으로 또는 실질적으로 단독으로 포함(즉, 필수적으로 구성)할 것이다. 다른 구현예로, 본 발명에 사용되는 알기네이트 올리고머의 경우, 단량체 잔기들 중 80% 이상이, 보다 구체적으로 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상이 유로네이트/우론산 잔기, 또는 보다 구체적으로 G 및/또는 M 잔기일 수 있다. 즉, 바람직하게는, 알기네이트 올리고머는 다른 잔기들이나 유닛(예, 다른 사카라이드 잔기, 또는 보다 구체적으로 다른 우론산/우로네이트 잔기들)을 포함하지 않을 것이다.
알기네이트 올리고머는 바람직하게는 선형 올리고머이다.
보다 구체적으로, 바람직한 구현예에서, 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기들의 30% 이상이 G 잔기(즉, 굴루로네이트 또는 굴루론산)이다. 즉, 알기네이트 올리고머는 굴루로네이트(굴루론산) 잔기를 30% 이상으로 포함할 것이다. 따라서, 특정 구현예는 30 내지 70% G (굴루로네이트) 잔기 또는 70 내지 100% G (굴루로네이트) 잔기를 가진(예, 함유하는) 알기네이트 올리고머를 포함한다. 즉, 본 발명에 따른 사용을 위한 예시적인 알기네이트 올리고머는 70% 이상의 G 잔기 (즉, 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기 중 70% 이상이 G 잔기일 수 있음)를 포함한다.
바람직하게는, 단량체 잔기의 50% 이상 또는 60% 이상, 보다 구체적으로 70% 이상 또는 75% 이상, 보다 더 구체적으로 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 굴루로네이트이다. 일 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 올리고굴루로네이트(즉, G의 동형올리고머 또는 100% G)일 것이다.
추가적으로 바람직한 구현예에서, 전술한 본 발명의 알기네이트는, G 잔기 대부분이 소위 G-블럭으로 있는 1차 구조를 가진다. 바람직하게는, G 잔기의 70% 이상 또는 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상 또는 95% 이상이 G-블럭으로 존재한다. G 블럭은 2개 이상의 G 잔기로 구성된 연속 서열, 바람직하게는 3개 이상의 연속적인 G 잔기, 더 바람직하게는 4개 이상 또는 5개 이상의 연속적인 G 잔기, 가장 바람직하게는 7개 이상의 연속적인 G 잔기이다.
특히, G 잔기의 90% 이상이 다른 G 잔기와 1-4로 연결되어 있다. 보다 구체적으로, 알기네이트의 G 잔기의 95% 이상, 더 바람직하게는 98% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이 다른 G 잔기와 1-4로 연결되어 있다.
본 발명에 사용하는 알기네이트 올리고머는 바람직하게는 3- 내지 35-mer, 더 바람직하게는 3- 내지 28-mer, 특히 4- 내지 25-mer, 특히 6- 내지 22-mer, 특히 8- 내지 20-mer, 특히 10- 내지 15-mer이고, 예컨대 350 내지 6400 달톤 또는 350 내지 6000 달톤, 바람직하게는 550 내지 5500 달톤, 바람직하게는 750 내지 5000 달톤, 및 특히 750 내지 4500 달톤 또는 2000 내지 3000 달톤 범위의 분자량을 가진다. 그외 예시적인 알기네이트 올리고머는, 전술한 바와 같이, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 내지 50, 45, 40, 35, 28, 25, 22 또는 20 잔기를 가진 올리고머를 포함한다.
이는 단일 화합물이거나, 또는 예컨대 다양한 중합도 범위의 화합물들의 혼합물일 수 있다. 전술한 바와 같이, 알기네이트 올리고머에서 단량체 잔기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 대부분(예, 60% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상)이 음으로 하전된 기를 가지고 있는 것이 바람직하지만, 반드시 그런 것은 아니다. 하전된 기의 상당한 대부분, 예컨대 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상이 동일한 극성을 가지는 것이 바람직하다. 알기네이트 올리고머에서, 하이드록시기 대 하전된 기의 비는 바람직하게는 적어도 2:1, 더 구체적으로는 적어도 3:1이다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 3-28, 4-25, 6-22, 8-20 또는 10-15, 또는 5-18 또는 7-15 또는 8-12, 특히 10의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 8-50, 8-40, 8-35, 8-30, 8-28, 8-25, 8-22, 8-20, 8-18, 8-16 또는 8-14의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 9-50, 9-40, 9-35, 9-30, 9-28, 9-25, 9-22, 9-20, 9-18, 9-16 또는 9-14의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 10-50, 10-40, 10-35, 10-30, 10-28, 10-25, 10-22, 10-20, 10-18, 10-16 또는 10-14의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 12-50, 12-40, 12-35, 12-30, 12-28, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 12-16 또는 12-14의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 15-50, 15-40, 15-35, 15-30, 15-28, 15-25, 15-22, 15-20, 15-18 또는 15-16의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 18-50, 18-40, 18-35, 18-30, 18-28, 18-25, 18-22 또는 18-20의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 본원에 기술된 범위 이외의 중합도를 가진 알기네이트 올리고머가 실질적으로 없으며, 바람직하게는 본질적으로 없다. 이는, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 분자량 분포 측면으로, 예컨대 해당 범위 이외의 DP를 가진, 본 발명에 따라 사용되고 있는 알기네이트 올리고머의 각 몰 %로 표현할 수 있다.
분자량 분포는, 바람직하게는, 10% 이하, 바람직하게는 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 몰 이하가 DPn의 상한 보다 3, 2 또는 1 높은 DP를 가지는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 10% 이하, 바람직하게는 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 몰 이하가 DPn의 하한 보다 3, 2 또는 1 낮은 DP를 가지는 것이 바람직하다.
적합한 알기네이트 올리고머들은 WO2007/039754, WO2007/039760, WO 2008/125828, 및 WO2009/068841에 기술되어 있으며, 그 전체 내용은 본원에 원용에 의해 명확하게 포함된다.
예시적인 적합한 알기네이트 올리고머는, 5 - 30 범위의 DPn, 0.80 이상의 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG), 0.20 이하의 만누로네이트 분획(FM)을 가지며, DP의 95 몰% 이상이 25 이하이다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 7 - 15(바람직하게는, 8 - 12), 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.85 이상(바람직하게는 0.90 이상), 만누로네이트 분획(FM) 0.15 이하(바람직하게는 0.10 이하)를 가지며, 95 몰% 이상이 17 미만의 중합도(바람직하게는 14 미만)를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 5 - 18(바람직하게는, 7 - 15), 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.80 이상(바람직하게는 0.85 이상, 특히 0.92 이상), 만누로네이트 분획(FM) 0.20 이하(바람직하게는 0.15 이하, 특히 0.08 이하)를 가지며, 95 몰% 이상이 20 미만의 중합도(바람직하게는 17 미만)를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 5 - 18, 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.92 이상, 만누로네이트 분획(FM) 0.08 이하를 가지며, 95 몰% 이상이 20 미만의 중합도를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 5 - 18(바람직하게는, 7 - 15, 바람직하게는 8 - 12, 특히 약 10), 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.80 이상(바람직하게는 0.85 이상, 특히 0.92 이상, 특히 0.92 이상, 보다 특히 0.95 이상), 만누로네이트 분획(FM) 0.20 이하(바람직하게는 0.15 이하, 특히 0.10 이하, 특히 0.08 이하, 가장 특히 0.05 이하)를 가지며, 95 몰% 이상이 20 미만의 중합도(바람직하게는 17 미만, 더 바람직하게는 14 미만)를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 7 - 15(바람직하게는, 8 - 12), 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.92 이상(바람직하게는 0.95 이상), 만누로네이트 분획(FM) 0.08 이하(바람직하게는 0.05 이하)를 가지며, 95 몰% 이상이 17 미만의 중합도(바람직하게는 14 미만)를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 5 - 18, 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.80 이상, 만누로네이트 분획(FM) 0.20 이하를 가지며, 95 몰% 이상이 20 미만의 중합도를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 7 - 15, 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.85 이상, 만누로네이트 분획(FM) 0.15 이하를 가지며, 95 몰% 이상이 17 미만의 중합도를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 7 - 15, 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.92 이상, 만누로네이트 분획(FM) 0.08 이하를 가지며, 95 몰% 이상이 17 미만의 중합도를 가진다.
즉, 본 발명에 따른 유익한 알기네이트 올리고머의 특정 클래스는 소위 "고수준의 G" 또는 "G-블럭" 올리고머로 정의되는 알기네이트 올리고머, 즉 G 잔기 함량이 높거나 G-블럭을 가지는(예, 단량체 잔기의 70% 이상이 G이고, 바람직하게는 G-블럭으로 정렬됨) 알기네이트 올리고머인 것으로 볼 수 있을 것이다. 그러나, 아래에서 추가적으로 기술된 바와 같이, 특히 "고수준의 M" 또는 "M-블럭" 올리고머 또는 MG-블럭 올리고머 등의, 그외 타입의 알기네이트 올리고머도 사용할 수 있다. 즉, 단일 단량체 타입의 비율이 높고, 이러한 타입의 상기 단량체가 그 단량체 타입의 연속 서열에 현저하게 존재하는 알기네이트 올리고머이며, 특히,이러한 올리고머, 예컨대, 올리고머에서 단량체 잔기의 70% 이상이 다른 G 잔기와 1-4 연결된 G 잔기이고, 더 바람직하게는 올리고머의 단량체 잔기의 적어도 80, 85, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 이상이 다른 G 잔기에 1-4 연결된 G 잔기인 올리고머가 바람직한 올리고머이다. 2개의 G 잔기의 이러한 1-4 결합은 다르게는 인접한 굴루론 유닛에 결합된 굴루론 유닛으로 표시할 수 있다.
추가적인 구현예에서, 적어도 또는 보다 구체적으로, 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기 50% 이상이 M 잔기(즉, 만누로네이트 또는 만누론산)일 수 있다. 다시 말해, 알기네이트 올리고머는 적어도 또는 다른 예로 만누로네이트(또는 만누론산) 잔기를 50% 이상으로 포함할 것이다. 따라서, 구체적인 구현예들은, 50 내지 70% M (만누로네이트) 잔기 또는 예컨대 70 내지 100% M (만누로네이트) 잔기를 가진(예, 포함하는) 알기네이트 올리고머를 포함한다. 또한, 추가적인 구체적인 구현예는 71 - 85% M 잔기 또는 85 - 100% M 잔기를 포함하는 올리고머를 포함한다. 따라서, 본 발명의 이러한 구현예에 따라 사용하기 위한 예시적인 알기네이트 올리고머는, 70% 이상의 M 잔기 (즉 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기의 70% 이상이 M 잔기임)를 포함할 것이다.
다른 구현예에서, 단량체 잔기의 50% 이상 또는 60% 이상, 보다 구체적으로 70% 이상 또는 75% 이상, 보다 더 구체적으로 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99%% 이상이 만누로네이트이다. 일 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 올리고만누로네이트(즉, M 동형올리고머 또는 100% M)일 수 있다.
추가적인 구현예에서, 본 발명의 전술한 알기네이트는, M 잔기의 대부분이 이른바 M-블럭인 1차 구조를 가진다. 이러한 구현예에서, M 잔기의 바람직하게는 50% 이상, 더 바람직하게는 70% 이상 또는 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상이 M-블럭이다. M 블럭은 2개 이상의 M 잔기로 구성된 연속 서열, 바람직하게는 3개 이상의 연속 M 잔기, 더 바람직하게는 4개 이상 또는 5개 이상의 연속적인 M 잔기, 가장 바람직하게는 7개 이상의 연속적인 M 잔기이다.
특히, M 잔기의 90% 이상이 다른 M 잔기에 1-4 연결된다. 보다 구체적으로, 알기네이트의 M 잔기 중 95% 이상, 더 바람직하게는 98% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이 다른 M 잔기에 1-4 연결된다.
다른 바람직한 올리고머는, 올리고머에서 단량체 잔기의 70% 이상이 다른 M 잔기에 1-4 연결된 M 잔기이거나, 또는 더 바람직하게는 올리고머의 단량체 잔기 중 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상이 다른 M 잔기에 1-4 연결된 M 잔기인, 알기네이트 올리고머이다. 2개의 M 잔기 간의 이러한 1-4 결합은 다르게는 인접한 만누론 유닛에 결합된 만누론 유닛으로서 표현할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 M 잔기와 G 잔기가 교대로 있는 서열을 포함한다. M 잔기와 G 잔기가 교대로 3번 이상, 바람직하게는 4번 이상 있는 서열이 MG 블럭이다. 바람직하게는, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 MG 블럭을 포함한다. 보다 구체적으로 표현하면, MG 블럭은 G 잔기와 M 잔기로 구성된 3개 이상의 연속 잔기로 이루어진 서열이며, 연속 서열에서 각 비-말단(내부) G 잔기는 M 잔기에 1-4 및 4-1로 연결되며, 연속 서열에서 각 비-말단(내부) M 잔기는 G 잔기에 1-4 및 4-1로 연결된다. 바람직하게는, MG 블럭은 적어도 5 또는 6개의 연속 잔기, 더 바람직하게는 적어도 7 또는 8개의 연속 잔기이다.
추가적인 구현예에서, 알기네이트 올리고머에서 소량의 우로네이트(즉, 만누로네이트 또는 굴루로네이트)는 주로 MG 블럭에서 발견된다. 이러한 구현예에서, MG 블럭 알기네이트 올리고머에서, 소량의 우로네이트 단량체들 중 바람직하게는 50% 이상, 더 바람직하게는 70% 이상 또는 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상이 MG 블럭에 존재한다. 다른 구현예에서, 알기네이트 올리고머는, 올리고머에서 G 잔기와 M 잔기의 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상, 예컨대 100%가 MG 블럭으로 정렬되도록 정렬된다.
가장 넓게는, 본 발명은, 올리고머의 단량체 잔기들 중 1% 이상 - 100% 미만이, 보다 특히 G 잔기(즉, 굴루로네이트 또는 굴루론산)이고, 아래에서 추가로 정의된 바와 같이, 단량체 잔기들 중 30% 이상이 G 잔기인 구현예까지 확장된다. 즉, 가장 넓게는, MG 블럭을 함유한 알기네이트 올리고머는 굴루로네이트(또는 굴루론산) 잔기를 1% 이상 - 100% 미만으로 포함할 수 있지만, 일반적으로 MG 블럭을 함유한 알기네이트 올리고머는 G를 30% 이상(또는 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상 또는 50% 이상) 내지 100% 미만으로 포함할 것이다. 따라서, 구체적인 구현예는, 1 내지 30% G (굴루로네이트) 잔기, 30 내지 70% G (굴루로네이트) 잔기 또는 70 내지 99% G (굴루로네이트) 잔기를 가진(예, 포함하는) MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 예시적인 MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머는 30% 초과 - 70% 미만으로 G 잔기(즉, MG 블럭 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기들 중 30% 초과 - 70% 미만이 G 잔기임)를 포함할 수 있다.
바람직하게는, MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기들 중 30% 초과, 보다 구체적으로 35% 초과 또는 40% 초과, 심지어 보다 구체적으로 45%, 50%, 55%, 60% 또는 65% 초과이나, 각 경우에 따라서는, 70% 미만이 굴루로네이트이다. 다른 구현예에서, MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기 들 중, 70% 미만, 더 바람직하게는 65% 미만 또는 60% 미만, 심지어 더 바람직하게는 55% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만 또는 35% 미만이나, 각 경우에서는 30% 이상이, 굴루로네이트이다. 이들 수치의 임의 조합으로 만들어지는 모든 범위들을 선택할 수 있다. 따라서, 예컨대, MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머는 예컨대, 35% - 65%, 40% - 60% 또는 45% - 55%로 G 잔기를 가질 수 있다.
다른 구현예에서, MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머는 G 잔기와 M 잔기를 거의 동일한 양으로 가질 수 있으며(예, 65% G/35% M - 35% G/65% M, 예컨대 60% G/40% M - 40% G/60% M; 55% G/45% M - 45% G/55% M; 53% G/47% M - 47% G/53% M; 51% G/49% M - 49% G/51% M; 예컨대, 약 50% G 및 약 50% M의 비율), 이들 잔기들은 주로, 바람직하게는 전적으로 또는 가능한 완전히 교차성 MG 패턴으로 정렬된다(예, M 잔기와 G 잔기의 50% 이상, 또는 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 또는 100% 이상이 교차성 MG 서열로 존재함).
특정 구현예에서, 본 발명의 올리고머의 말단 우론산 잔기는 이중 결합, 특히 C4와 C5 원자 사이에 이중 결합을 가지지 않는다. 이러한 올리고머는 포화된 말단 우론산 잔기를 가지는 것으로 설명될 수 있다. 당업자는, 과도한 부담없이 포화된 말단 우론산 잔기를 가진 올리고머를 제조할 수 있을 것이다. 이는, 이러한 올리고머를 만드는 제조 기법을 사용함으로써, 또는 불포환된 말단 우론산 잔기를 가진 올리고머를 만드는 공정에 의해 제조된 (포화) 올리고머를 변환하므로써, 이루어질 수 있다.
알기네이트 올리고머는 전형적으로 전하를 띌 것이며, 그래서 알기네이트 올리고머에 대한 반대 이온은 생리적으로 허용가능한 임의의 이온, 하전된 약물 물질에 특히 통상적으로 사용되는 이온, 예컨대 소듐, 포타슘, 암모늄, 클로라이드, 메실레이트, 메굴루민 등일 수 있다. 알기네이트 젤화를 촉진시키는 이온, 예컨대 2족 금속 이온들 사용할 수 있다.
알기네이트 올리고머는 적정 수의 굴루로네이트 및 만누로네이트 잔기들의 중합으로 만든어진 합성 물질일 수 있지만, 본 발명에 사용되는 알기네이트 올리고머는 전술한 바와 같이 즉 천연 알기네이트 소스 물질 등의 천연 소스로부터 편리하게 수득, 제조 또는 유래될 수 있다.
본 발명에 따라 이용가능한 알기네이트 올리고머를 제조하기 위한 다당류의 올리고당으로의 절단은, 효소적 절단 및 산 가수분해 등의 일반적인 다당류 분해 기법을 이용하여 수행할 수 있다. 바람직한 일 구현예에서는, 본 발명의 알기네이트 올리고머 제조에 산 가수분해를 이용한다. 다른 구현예에서, 효소적 절단은 올리고머에서 말단 우론산을 포화시키기 위한 추가적인 처리 단계(들)과 함께 사용한다. 그런 후, 올리고머를 이온 교환 수지를 이용하거나 또는 분별 침전(fractionated precipitation) 또는 가용화 또는 여과에 의해 크로마토그래피를 통해 다당류 분해 산물들로부터 분리할 수 있다. US 6,121,441 및 WO 2008/125828에, 본 발명에 사용하기 위한 알기네이트 올리고머의 제조에 적합한 공정이 기술되어 있으며, 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 명확하게 포함된다. 추가적인 정보와 논의는 예컨대 "Handbooks of Hydrocolloids", Ed. Phillips and Williams, CRC, Boca Raton, Florida, USA, 2000에서 확인할 수 있으며, 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 명확하게 포함된다.
또한, 알기네이트 올리고머는, 비제한적인 예로서, 하전된 기(예, 카르복시화되거나 카르복시메틸화된 글리칸)를 부가하기 위한 변형 등으로 화학적으로 변형될 수 있으며, 알기네이트 올리고머는 (예, 과요오드 산환에 의해) 유연성을 변형시키기 위해 변형될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 적합한 알기네이트 올리고머(예, 올리고굴루론산)는, 비제한적인 예로서, 라미나리아 하이퍼보라(Laminaria hyperbora) 및 레소니아 니그레센스(Lessonia nigrescens)로부터 알긴산의 산 가수분해, 중성 pH에서 용해, 미네랄산을 첨가하여 pH를 3.4로 낮춤으로써 알기네이트 올리고머(올리고굴루론산)의 석출, 약산으로 세정, 중성 pH에서 재현탁 및 동결 건조에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 알기네이트 올리고머를 제조하기 위한 알기네이트는 적합한 박테리아 소스, 예컨대 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 또는 아조토박터 비네란디이(Azotobacter vinelandii)로부터 직접 수득할 수 있다.
대부분의 G 잔기들이 단일 잔기라기 보다는 G-블럭으로 정렬되어 있는 1차 구조를 가지는 알기네이트 올리고머가 필요한 구현예에서는, 조류 유기체에서 생산되는 알기네이트가 이러한 구조를 가지는 경향이 있다는 점에서 조류 소스가 가장 적합할 것으로 예상된다. 박테리아 소스는 여러가지 구조의 알기네이트 올리고머를 수득하는데 보다 더 적합할 수 있다.
슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens) 및 아조토박터 비네란디이에서 알기네이트 생합성에 관여하는 분자 장치들이 클로닝 및 특정화되었고(WO 94/09124; Ertesvag, H., et al, Metabolic Engineering, 1999, Vol 1, 262-269; WO 2004/011628; Gimmestad, M., et al (위에서 언급됨); Remminghorst and Rehm, Biotechnology Letters, 2006, Vol 28, 1701-1712; Gimmestad, M. et al, Journal of Bacteriology, 2006, Vol 188(15), 5551-5560), 맞춤 제작된 1차 구조를 가진 알기네이트는 이러한 시스템을 조작함으로써 쉽게 수득할 수 있다.
알기네이트(예, 조류 소스 물질)의 G 함량은 예컨대 아조토박터 비네란디이의 만누로난 C-에피머라제 또는 그외 에피머라제 효소를 이용한 에피머화에 의해 높아질 수 있다. 따라서, 예컨대, 시험관내 에피머화는 수도모나스 또는 아조토박터 유래의 분리된 에피머라제, 예컨대 슈도모나스 플루오레센스 또는 아조토박터 비네란디이의 AlgG 또는 아조토박터 비네란디이의 AlgE 효소들(AlgE1 - AlgE7)을 이용하여 수행할 수 있다. 알기네이트 생산력을 지닌 다른 유기체, 특히 조류 유래의 에피머라제의 사용도 명확하게 고려된다. 아조토박터 비네란디이 AlgE 에피머라제를 이용한 G 함량이 낮은 알기네이트의 시험관내 에피머화는 Ertesvag et al (위에서 언급됨) 및 Strugala et al (Gums and Stabilisers for the Food Industry, 2004, 12, The Royal Society of Chemistry, 84 - 94)에 상세하게 기술되어 있다.
G-블럭 함유성 알기네이트 또는 알기네이트 올리고머를 수득하기 위해, AlgE4 이외의 하나 이상의 아조토박터 비네란디이 AlgE 에피머라제를 이용한 에피머화는 G 블럭 구조를 만들 수 있어, 바람직하다. 한편, AlgE4 에피머라제는, G 블럭을 만들기 보다는 M 잔기에 연결된 단일 G 잔기를 만들도록 각각의 M 잔기를 우선적으로 에피머화하는 것으로 보이므로, 이를 이용하여, M/G 서열이 교대로 있는 가닥 또는 하나의 G 잔기를 함유하는 1차 구조를 가진 알기네이트 또는 알기네이트 올리고머를 만들 수 있다. 각각의 1차 구조들은 이들 효소의 여러가지 조합을 이용하여 수득할 수 있다.
이들 효소의 돌연변이된 버전이나 다른 유기체로부터 유래된 상동체도 사용가능할 것으로 특히 고려된다. WO 94/09124에는 예로 에피머라제의 여러가지 도메인이나 모듈을 코딩하는 DNA 서열이 섞이거나, 제거되었거나 또는 조합된 에피머라제 서열에 의해 코딩되는 재조합 또는 변형된 만누로난 C-5 에피머라제 효소(AIgE 효소)가 개시되어 있다. 다른 예로, 천연 에피머라제 효소(AIgG 또는 AIgE)의 돌연변이, 예컨대 AIgG 또는 AIgE 유전자의 부위 특이적인 또는 랜덤 돌연변이 유발에 의해 수득되는 돌연변이도 사용할 수 있다.
다른 방법은, 돌연변이가 알기네이트 올리고머 제조에 필수적인 구조의 알기네이트를 생산하거나 또는 필수 구조 및 크기(또는 분자량)의 알기네이트 올리고머를 생산하도록, 에피머라제 유전자의 일부나 또는 전체를 돌연변이시킨 슈도모나스 및 아조토박터 유기체를 만드는 방법이다. AIgG 돌연변이 유전자를 가진 여러가지 슈도모나스 플루오레센스 유기체를 제조하는 것은 WO 2004/011628와 Gimmestad, M., et al, 2003 (상기 참조)에 상세하게 기술되어 있다. 아조토박터 비네란디이 AIgE 유전자 다수의 제조 방법은 Gimmestad, M., et al, 2006 (상기 참조)에 기술되어 있다. 당업자라면 과도한 노력없이도 본 발명의 알기네이트 올리고머를 제조할 수 있는 새로운 돌연변이를 생산하는데 이러한 내용들을 이용할 수 있을 것이다.
다른 방법은 아조토박터나 슈도모나스 유기체로부터 내인성 에피머라제 유전자를 제거 또는 불활성화시킨 다음, 돌연변이되거나 되지 않을 수 있으며(즉, 야생형이거나 변형된 형태일 수 있음), 예컨대 유도성 또는 다른 "조절가능한 프로모터"에 의해 발현을 조절할 수 있는, 하나 이상의 외인성 에피머라제 유전자를 도입하는 방법이다. 유전자들의 적합한 조합을 선택함으로써, 미리 결정된 1차 구조를 가진 알기네이트를 제조할 수 있다.
또다른 방법은, 슈도모나스 및/또는 아조토박터의 알기네이트 생합성 장치 일부를 또는 전체를 알기네이트 무생산 유기체(예, E. coli)에 도입하여, 유전자 변형된 이 유기체로부터 알기네이트의 생산을 유도하는 방법이다.
이러한 배양계 시스템을 이용하는 경우, 알기네이트 또는 알기네이트 올리고머의 1차 구조는 배양 조건에 영향을 받을 수 있다. 특정 유기체에 의해 생산되는 알기네이트의 1차 구조를 조작하기 위해, 온도, 삼투성, 영양 수준/소스 및 대기 파라미터 등의 배양 파라미터들을 조절하는 것은 당업자의 능력내에서 원활하게 이루어진다.
"G 잔기/G" 및 "M 잔기/M" 또는 굴루론산 또는 만누론산, 또는 굴루로네이트 또는 만누로네이트는, 굴루론산/굴루로네이트 및 만누론산/만누로네이트(특히, α-L-굴루론산/굴로로네이트 및 β-D-만누론산/만누로네이트)와 같이 상호 호환적으로 사용되며, 추가적으로, 비변형된 폴리머 보다 실질적으로 낮은 항생제 내성을 나타내지 않으면서 하나 이상의 이용가능한 측쇄 또는 기가 변형된 그것의 유도체를 포함한다. 일반적인 당 변형기로는 아세틸, 설페이트, 아미노, 데옥시, 알코올, 알데하이드, 케톤, 에스테르 및 안하이드로 기가 있다. 또한, 알기네이트 올리고머는 하전된 기(예, 카르복시화된 또는 카르복시메틸화된 글리칸)를 부가하여 화학적으로 변형되며, 유연성(예, 페리오데이트 산화에 의해)이 변형되도록 화학적으로 변형될 수 있다. 당업자는 올리고당의 단당류 서브유닛에 행해질 수 있는 또 다른 화학적 변형을 숙지하고 있을 것이며, 본 발명의 알기네이트 올리고머에 적용할 수 있다.
본 발명의 방법에 타겟이 되는 박테리아는 본 발명에 따라 박테리아가 3종 이상, 또는 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10종 이상의 항생제 클래스에 내성인 것을 의미하는, MDR인 임의의 박테리아일 수 있다. 전술한 바와 같이, 여러가지 클래스의 항생제들은 구조적으로 및/또는 기능적으로 상이하다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 타겟이 되는 박테리아는, 본 발명에 따라, 박테리아가 항생제 대부분 또는 모든 항생제에 내성인 것을 의미하는, 극도의 약물 내성(extreme drug resistance)인 것을 의미하는, 극도의 약물 내성을 가지는 임의의 박테리아일 수 있다. 특히, 극도의 약물 내성을 갖는 박테리아는 최후 수단인 1종 이상의 항생제(예, 반코마이신, 리네졸리드 등)에 내성을 나타내지 않는다. 당업자는 최후 수단의 항생제의 예들을 인지하고 있을 것이다.
항생제의 클래스와 대표적인 구성 인자들로는, 아미노글리코사이드(예 아미카신(amikacin), 젠타마이신(gentamicin), 카나마이신(kanamycin), 네오마이신(neomycin), 네틸마이신(netilmicin), 스트렙토마이신(streptomycin), 토브라마이신(tobramycin)); 카바세펨(carbacephem) (예, 로라카르베프(loracarbef)); 1세대 세팔로스포린 (예, 세파드록실(cefadroxil), 세파졸린(cefazolin), 세팔렉신(cephalexin)); 2세대 세팔로스포린 (예, 세팍클로르(cefaclor), 세파만돌(cefamandole), 세팔렉신(cephalexin), 세폭시틴(cefoxitin), 세프프로질(cefprozil), 세푸록심(cefuroxime)); 3세대 세팔로스포린 (예, 세픽심(cefixime), 세프디니르(cefdinir), 세프디토렌(cefditoren), 세포페라좀(cefoperazone), 세포탁심(cefotaxime), 세프포독심(cefpodoxime), 세프타지딤(ceftazidime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프티족심(ceftizoxime), 세프트리아손(ceftriaxone)); 4세대 세팔로스포린 (예, 세페핌(cefepime)); 매크롤라이드 (예, 아지트로마이신(azithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 디리트로마이신(dirithromycin), 에리트로마이신(erythromycin), 트롤린도마이신(troleandomycin)); 모노박탐(monobactam) (예, 아즈트레오남(aztreonam)); 페니실린 (예, 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 카베니실린(carbenicillin), 클록사실린(cloxacillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린(piperacillin), 티카르실린(ticarcillin)); 폴리펩타이드 항생제 (예, 박시트락신(bacitracin), 콜리스틴(colistin), 폴리믹신 B(polymyxin B)); 퀴놀론(quinolone) (예, 시프로플록사신(ciprofloxacin), 에녹사신(enoxacin), 가티플록사신(gatifloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 트로바플록사신(trovafloxacin)); 설폰아미드 (예, 마페니드(mafenide), 설파세타미드(sulfacetamide), 설파메티졸(sulfamethizole), 설파살라진(sulfasalazine), 설피속사졸(sulfisoxazole), 트리메토프림(trimethoprim), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole)); 테트라사이클린 (예, 데메클로사이클린(demeclocycline), 독시사이클린(doxycycline), 미노사이클린(minocycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 테트라사이클린(tetracycline)); 글리사일사이클린(glycylcycline) (예, 티게사이클린(tigecycline)); 카바페넴(carbapenem) (예, 이미페넴(imipenem), 메로페넴(meropenem), 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 파니페넴(panipenem)/β미프론(betamipron), 비아페넴(biapenem), PZ-601); 그외 항생제, 클로람페니콜(chloramphenicol); 클린다마이신(clindamycin), 에탐부톨(ethambutol); 포스포마이신(fosfomycin); 이소니아지드(isoniazid); 리네졸리드(linezolid); 메트로니다졸(metronidazole); 니트로푸란토인(nitrofurantoin); 피라진아미드(pyrazinamide); 퀴누프리스틴(quinupristin)/달포프리스틴(dalfopristin); 리팜핀(rifampin); 스펙티노마이신(spectinomycin); 및 반코마이신(vancomycin)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, MDR 박테리아는 매크롤라이드, 베타-락탐(이는 카바페넴, 모노박탐 및/또는 카바세펨을 포함할 수 있음), 테트라사이크린, 폴리펩타이드 항생제 및 퀴놀론으로부터 선택되는 3종 이상의 항생제 클래스에 내성을 가진다. 다른 구현예에서, 상기 클래스는 아미노글리코시드를 포함할 수도 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 클래스는 매클로라이드, 베타-락탐 및 퀴놀론을 포함할 수 있다. 본 발명을 통해 MDR 박테리아가 내성을 보이는 하나 이상의 항생제 클래스에 대해 내성을 해소시킬 수 있지만, MDR 박테리아가 내성을 보일 수 있는 항생제 클래스들 전부를 반드시 해소시킨다는 의미는 아님에 유녑하여야 한다. 따라서, 예컨대, 매크롤라이드 및/또는 베타-락탐 및/또는 퀴놀론에 대한 내성은, 다른 항생제, 예컨대 아미노글리코시드에 대해서도 내성을 나타내는 MDR 균주에서 해소될 수 있다.
보다 구체적으로, 이러한 구현예에서, 항생제는, 매크롤라이드, 모노박탐, 카바페넴, 카바세펨, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린, 테트라사이클린, 폴리펩타이드 항생제 및 퀴놀론으로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적인 예시적인 구현예에서, 박테리아는 매크롤라이드, β-락탐 및 퀴놀론으로부터 선택되는 3종 이상의 항생제 클래스, 예컨대 매크롤라이드, 모노박탐, 카바페넴, 카바세펨, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린 및 퀴놀론으로부터 선택되는 3종 이상의 항생제 클래스에 내성을 보일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기에 열거된 항생제 클래스들은 아미노글리코시드를 포함할 수도 있다. 예컨대, 항생제는, 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 톨로신, 트롤레안도마이신, 아즈트레오남, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 틸로신, 트롤레안도마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/β미프론, 비아페넴, PZ-601, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리아손, 세페핌, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 바시트락신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 모르플록사신, 오플록사신 및/또는 트로바플록사신으로부터 선택될 수 있다. 특히, MDR 박테리아는 아미카신, 토브라마이신, 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 옥시테트라사이클린, 콜리스틴, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택되는 하나 이상의 항생제에 내성일 수 있으며, 특히 바람직하게는, MDR 박테리아는 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신 중에서 선택되는 하나 이상의 항생제에 내성일 수 있다. 보다 바람직하게는, MDR 박테리아는 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택되는 하나 이상의 항생제에 내성이다.
다른 구현예에서, MDR 박테리아는 적어도 베타-락탐 (예, 1세대 세팔로스포린, 2세대 세팔로스포린 및/또는 모노박탐) 및 매크롤라이드 중에서 선택되는 항생제 클래스에 대해 내성을 가진다. 또한, 이러한 박테리아는 아미노글리코시드 및/또는 퀴놀론 (예, 플루오로퀴놀론)에 대해서도 내성일 수 있다. 다른 구현예에서, MDR 박테리아는 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세팔렉신, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 트롤레안드로마이신 및 틸로신, 또는 이들의 임의 조합; 예컨대, 아미카신, 토브라마이신, 젠타마이신 및 네틸마이신, 또는 이들의 임의 조합으로부터 선택되는 항생제에 대해 적어도 내성을 가진다.
특정 구현예에서, 알기네이트 올리고머는, 아지트로마이신 및/또는 시프로플록사신, 또는 보다 일반적으로, 이들이 속하는 항생제 클래스, 즉, 매크롤라이드 (예, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 트롤레안드로마이신, 틸로신) 및 퀴놀론 (예, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신)에 대한 내성을 해소시키기 위해 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
아래 실시예에서 나타낸 바와 같이, 알기네이트 올리고머는 이들 클래스의 항생제(즉, 매크롤라이드 및/또는 퀴놀론)의 효능을 강화하는데 특히 유효한 것으로 확인되고 있다. 다른 예로, 알기네이트 올리고머는 특히 베타-락탐 항생제의 효능 강화에 유효하며, 또는 다른 항생제의 효능을 강화할 수 있다. 전술한 항생제들 중 3가지 클래스, 즉, 매크롤라이드, 퀴놀론 및/또는 베타-락탐의 경우, 알기네이트 올리고머는 항생제와 상승 효과를 가짐을 볼 수 있다. 보다 구체적으로, 알기네이트 올리고머의 강화 효과는 또한 MDR이 아닌 박테리아에서도 볼 수 있다. 즉, 보다 광의적으로, 본 발명은, 예컨대, 박테리아를 박멸하기 위한, 보다 구체적으로는 박테리아 감염 및/또는 오염(즉, 군락화)을 치료 또는 박멸하기 위해, 또는 다른 예로, 항생제의 효능을 강화하기 위한, 매크롤라이드, 퀴놀론 및/또는 베타-락탐 항생제와 병용 (또는 조합하는) 알기네이트 올리고머의 용도와 관련있는 것을 볼 수 있다. 이러한 내용들은 하기에서 상세하게 논의된다.
본 발명의 "MDR" 측면과 관련하여, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 MDR 박테리아에서 전술한 항생제들 중 임의의 1종 이상에 대한 내성을 해소시키기 위해 사용될 수 있으며, 따라서, 본 발명의 방법은 MDR 박테리아를 박멸하기 위해 MDR 박테리아에 내성인 항생제와 함께 사용하는 알기네이트 올리고머의 용도를 포함한다. 본 발명의 방법의 바람직한 구현예에서, 사용되는 항생제는 매크롤라이드, 베타-락탐, 테트라사이클린 및 퀴놀론으로부터 선택되는 항생제이다. 추가적인 구현에에서, 폴리펩타이드 항생제 및/또는 아미노글리코시드도 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 항생제는 아미노글리코시드 및/또는 폴리펩타이드 항생제(예, 콜리스틴)을 포함하지 않는다. 보다 구체적으로, 전술한 구현예들에 있어서, 항생제는, 매크롤라이드, 모노박탐, 카바페넴, 카바세펨, 3세대 및 4세대 세팔로스포린, 테트라사이클린, 및 퀴놀론으로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적인 예시 구현예에서, 항생제는 매크롤라이드, 베타-락탐, 테트라사이클린 및 퀴놀론, 예컨대 매크롤라이드, 모노박탐, 카바페넴, 카바세펨, 3세대 및 4세대 세팔로스포린, 테트라사이클린 및 퀴놀론으로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적인 예시 구현예에서, 항생제는 매크롤라이드, 베타-락탐 및 퀴놀론, 예컨대 매크롤라이드, 모노박탐, 카바페넴, 카바세펨, 3세대 및 4세대 세팔로스포린 및 퀴놀론으로부터 선택될 수 있다. 예컨대, 항생제는 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 틸로신, 트롤레안드로마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리아손, 세페핌, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 박시트락신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 및 트로바플록사신으로부터 선택될 수 있다. 특히, 항생제는 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 옥시테트라사이클린, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택될 수 있으며, 특히 바람직하게는, 항생제는 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 항생제는 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는 토브라마이신, 아미카신 및/또는 콜리스틴이 아니다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는 아미노글리코시드 또는 폴리펩타이드 항생제가 아니다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는 알기네이트 올리고머와 함께 사용되는 조건에서 양전하를 띄는 항생제, 예컨대 3개 이상, 예컨대 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 7개 이상의 아미노(-NH2) 기를 가진 항생제는 아니다.
전술한 바와 같이, 보다 일반적인 측면에서, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 항생제, 예컨대 전술한 임의의 항생제의 효과 강화에 유효하다. 본 발명의 알기네이트 올리고머는 따라서 일반적으로 항생제 효능 증가(또는 개선)를 위해 사용할 수 있다. 특히 양호한 효능들은 매크롤라이드, 베타-락탐, 테트라사이클린 및 퀴놀론, 예컨대 매크롤라이드, 모노박탐, 카바페넴, 3세대 및 4세대 세팔로스포린, 테트라사이클린 및 퀴놀론; 및 특히 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 옥시테트라사이클린, 아지트로마이신 , 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신에서 관찰된다. 따라서, 본 발명의 알기네이트 올리고머는, 박테리아, 특히 MDR 박테리아의 증식 저해에 있어, 본원의 항생제 또는 보다 구체적으로 특정화된 이의 서브그룹의 효과 (또는 효능) 증가(또는 개선)시키기 위해 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 알기네이트 올리고머와 함께 사용되는 항생제의 용량은 그로 인해 줄어들 수 있다.
전술한 바와 같이, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 및 스피라마이신 (또는 보다 일반적으로, 항생제의 한가지 클래스로서 매크롤라이드)과 관련하여, 실시예들에 제공되는 데이타들이 알기네이트 올리고머가 여러가지 범주의 박테리아에 대한 이들 항생제(및 이의 클래스)의 효능을 강화시킬 수 있음을 보다 일반적으로 보여준다. 따라서, 알기네이트 올리고머를 사용하여, 이들 항생제(또는 보다 일반적으로 매크롤라이드 항생제 클래스)의 효과를 증가(또는 개선)시킬 수 있으며, 예컨대 사용되는 항생제를 더 적은 양으로 사용할 수 있다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은, 항생제를 알기네이트 올리고머(본원에 정의된 임의의 알기네이트 올리고머일 수 있음)와 함께(또는 병용하거나 조합하여) 사용하는 단계를 포함하는, 박테리아의 증식 및/또는 생존을 저해(박테리아 개체군의 증식 뿐만 아니라 박테리아 증식의 저해 포함)하는, 매크롤라이드 항생제의 효과, 특히 매크롤라이드 항생제의 효능(또는 효과)를 개선시키는 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 상기 사용하는 단계는, 박테리아에 매크롤라이드 항생제를 접촉시키는 동일한 시기, 실질적으로 동일한 시기 또는 그 전에, 박테리아에 알기네이트 올리고머를 접촉하는 단계를 포함할 수 있다. 특히, 본 발명의 모든 측면에서 적용되는 것으로 볼 수 있는 본원의 내용(및 구체적으로 본원에 제공되 정의)에 있어서, 박테리아에 알기네이트 올리고머를 접촉하는 단계는 개체에 알기네이트 올리고머를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 통상적으로, 매크롤라이드 항생제는 올리고머와 동시에 또는 올리고마 직전 또는 직후에 적용 또는 투여된다. 그러나, 매크롤라이드 항생제는 올리고머 다음에 1시간 이상, 3시간 이상, 6시간 이상 후에 적용 또는 투여할 수 있다. 이러한 구현예에서, 매크롤라이드 항생제는 알기네이트 올리고머를 추가적으로 적용하거나 하지 않으면서 적용하거나 투여할 수 있다. 상기 올리고머는 매크롤라이드 항생제 이전에 또는 매크롤라이드 항생제와 함께 복수회 적용하는 방식으로 적용 또는 투여할 수 있다. 다른 투약 요법(예, 항생제가 올리고머 이전에 투여되는 경우)들은 상기에서 보다 상세하게 기술되어 있으며, 본 발명의 이러한 측면에 준용하여 적용된다.
매크롤라이드 항생제는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 트롤레안드로마이신, 틸로신으로부터 선택할 수 있다. 바람직하게는, 매크롤라이드 항생제는 아잘리드 매크롤라이드, 바람직하게는 아지트로마이신이다. 박테리아는 임의의 과, 속 또는 종의 박테리아 유래일 수 있다(예, 이는 상기에서 논의되고 바람직한 것으로 기술된 임의의 박테리아일 수 있음). 바람직하게는, 이는 전술한 바와 같이 MDR 박테리아이다. 바람직하게는, 이는 슈도모나스 (예, 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa)), 스타필로코커스 (예, 스타필로코커스 아우레우스()Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 (예, 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)), 헤모필러스 (예, 헤모필러스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 헤모필러스 인플루엔재(Haemophilus influenzae)), 모락셀라 (예, 모라셀라 카타할리스(Moraxella catarrhalis)), 네이세리아 (예, 네이세리아 고노르호에이(Neisseria gonorrhoeae)). 클라마이디아 (예, 클라마이디아 뉴모니애(Chlamydia pneumoniae), 클라마이디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)), 마이코플라스마 (예, 마이코플라스마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae)), 헬리코박터 (예, 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)), 살모넬라 (예, 살모넬라 티피(Salmonella typhi)), 버크홀데리아 (예, 버크홀데리아 세팍시아(Burkholderia cepacia), 버크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 버크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei)), 아시네토박터 (예, 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 르오피(Acinetobacter lwoffi)), 프로비덴시아 (예, 프로비덴시아 스투어티이(Providencia stuartii), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 알칼리팍시엔스(Providencia alcalifaciens)) 및 클렙시엘라 (예, 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca))로 이루어진 군으로부터 선택된다.
박테리아 또는 개체군의 위치는 한정되지 않는다(예, 아래에서 논의되고 바람직하게 언급된 임의의 위치일 수 있음). 일 구현예에서, 박테리아 또는 개체군은 바이오필름내에 있지 않을 것이다. 일 구현예에서, 박테리아 또는 개체군은 바이오필름내에 있을 것이다. 따라서, 이러한 방법은 시험관내 또는 생체내 방법일 것이다. 후자의 경우, 상기 방법은, 약학적 유효량의 매크롤라이드 항생제 투여시와 실질적으로 동시에 또는 그 전에 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 박테리아 감염(예, 상기에 기술되고 바람직하거나 또는 본원의 도처에 언급된 박테리아 감염)의 치료 방법으로서 볼 수 있다.
따라서, 본 발명은 개체에서 박테리아 감염을 치료하기 위해 매크롤라이드 항생제와 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 사용하기 위한 알기네이트 올리고머를 제공한다. "함께 사용"은 전술한 바와 같이 정의된다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에서 박테리아 감염 치료에 있어 매크롤라이드 항생제와 함께 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 알기네이트 올리고머의 용도를 제공한다. 상기 약제는 매크롤라이드 항생제를 더 포함할 수 있다.
약제는, 알기네이트 올리고머와 매크롤라이드 항생제(들)를 포함하는 단일 조성물 또는 제형 형태일 수 있거나, 또는 각각 알기네이트 올리고머 또는 매크롤라이드 항생제(들)를 포함하는, 개별 조성물 또는 제형으로 제조 및 사용할 수 있다.
즉, 보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 개체에서 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 알기네이트 올리고머 및 1종 이상의 매크롤라이드 항생제의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가적인 측면은 개체에서 박테리아 감염의 치료에 각각, 동시 또는 순차적 사용하기 위해 조합된 조제물로서, 알기네이트 올리고머 및 매크롤라이드 항생제(또는 1종 이상의 매크롤라이드 항생제)를 포함하는, 제품을 제공한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 이러한 측면에서, 알기네이트 올리고머는 항생제의 효능 및 특히 박테리아 증식 저해에 대한 항생제의 효능(또는 효과)를 개선시킬 수 있다.
항생제의 효과 개선은 항생제의 효과 개선 또는 강화의 임의의 측면을 포함하며, 예컨대, 항생제의 항박테리아 효과는 알기네이트 올리고머의 부재시에 나타나는 항생제의 효과를 상회하는 임의의 방식으로 증가되거나 강화된다. 이는, 예컨대, 알기네이트 올리고머 부재시에 나타나는 동일한 효과를 달성하는데 필요한 항생제의 양을 감소시키는 박테리아의 증식 저해에 대한 항생제의 보다 강한 효과로 나타날 수 있거나, 또는 올리고머 부재시 보다 단기간에 나타나는 저해 효과인 작용의 속도 또는 비율 증가로서 보여지는 효능 증가일 수 있다.
"박테리아의 증식 및/또는 생존성을 저해하는 매크롤라이드 항생제의 효능 개선"은 알기네이트 올리고머가 매크롤라이드 항생제를 박테리아 증식을 저해(예, 제균제로서 작용)하는데 2배 이상, 4배 이상, 8배 이상, 16배 이상 또는 32배 이상 유효하게 하는 만드는 것을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 올리고머는 박테리아의 증식을 저해하는 매크롤라이드 항생제의 효능을 2배 이상, 4배 이상, 8배 이상, 16배 이상 또는 32배 이상으로 배가시킬 수 있다. 매크롤라이드 항생제의 저해 효과는 최소 저해 농도(MIC), 즉 박테리아의 증식을 완전히 저해하는 매크롤라이드 항생제의 농도를 평가함으로써 측정할 수 있다. MIC의 1/2은 매크롤라이드 항생제의 저해 효과의 2배에 해당된다. MIC의 1/4은 저해 효과의 4배에 해당된다.
또한, 이러한 측면은 동일한 효과를 유지하면서 개체에 투여되거나 위치에 적용되는 매크롤라이드 항생제의 농도의 감소를 허용한다. 이는, 매크롤라이드 항생제가 비싸거나 부작용과 관련있다면, 유익할 수 있다. 또한, 항생제의 사용의 최소화는 내성 발생을 최소화하는데 바람직할 수 있다. 본 발명에 따라, 전술한, 즉 매크롤라이드 항생제의 투여와 동시에, 실질적으로 동시에 또는 그 전에, 알기네이트 올리고머의 사용은, 알기네이트 올리고머의 부재시 박테리아의 증식에 대한 특정 수준의 저해를 달성하기 위해, 정상적으로 투여/적용되는 양의, 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만인 농도로 항생제를 사용할 수 있게 한다.
이러한 측면에서, 알기네이트 올리고머는 논의된 임의의 것, 특히 상기에서 바람직한 것으로 언급된 것일 수 있으며, 알기네이트 올리고머는 박테리아 및/또는 그 위치에 국소 농도 2%(w/v) 이상, 4%(w/v) 이상, 6%(w/v) 이상, 8%(w/v) 이상 또는 10%(w/v) 이상으로 적용될 것이다.
알기네이트 올리고머는 시프로플록사신(및 항생제 클래스로서 퀴놀론) 및 아즈트레오남(및 베타-락탐, 예컨대 항생제 클래스로서 모노박탐)의 효과를 유사하게 강화시킬 수 있으며, 따라서, 이를 사용하여, 이들 항생제(또는 보다 일반적으로 퀴놀론 및 베타-락탐 항생제 클래스, 예컨대 모노박탐)의 효과를 높일(또는 개선시킬) 수 있으며, 예컨대 사용되는 이들 항생제의 용량을 더 낮출 수 있다. 따라서, 알기네이트 올리고머는 이들 항생제의 효능을 높이기 위해 매크롤라이드 항생제에 대한 전술한 바와 유사하게 사용할 수 있으며, 매크롤라이드에 대해 상기에서 언급한 내용들은 퀴놀론 및/또는 베타-락탐 항생제 클래스에도 마찬가지로 적용할 수 있다.
본 발명의 "MDR" 측면에서, 다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 타겟이 되는 MDR 박테리아는, 그 박테리아에 대해(또는 대한) 통상적인 또는 표준적인 (예, 임상적으로 승인된) 치료제인 하나 이상의 항생제에 내성인 박테리아이다. 당업자는, 임의의 특정 박테리아 감염 또는 질환의 치료제로서 권고되고 통상적으로 사용되는 항생제들을 인지하고 있을 것이다. 어떤 것이 통상적인 치료제인지를 결정하는 인자들은 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 그러한 것으로는 박테리아의 특성와 위치, 박테리아의 선천적인 감수성, 필수 투여 경로 및 항생제의 그에 따른 약물 동태성이 포함된다. 전형적으로, 박테리아에 대한 통상적인 치료제인 항생제는 시험관내 및/또는 임상 조건에서 선천적인 내성을 나타내지 않는 박테리아 종의 기준(즉, 전형적인 타입이나 야생형) 박테리아에 대한 항생제일 것이다. 하기에서 논의되는 바와 같이, 당업자는, 임의의 항생제 또는 문헌이나 일반적인 상식으로부터 표준 정보를 수득할 수 있는 박테리아에 대한 이러한 정보를 결정하기 위해, 일반적인 분석을 이용할 수 있을 것이다.
다른 구현예에서, 특정 구현예에서, 본 발명에 따라 타겟이 되는 MDR 박테리아는, 이의 항생제 내성의 일부 또는 전체를 획득한(후천적으로 발생시킨) 박테리아이다. 구체적으로, 이러한 항생제 내성은 임상 조건에서 획득된다. 다중 항생제 내성을 획득한 특정 박테리아 균주는, 때로는 다약제 내성을 획득하지 않지만 종들에 전형적인 선천적이거나 고유한 내성만을 나타내는, 대응되는 균주(예, 야생형 균주 또는 "전형적인" 균주)와 내성 표현형이 다르기 때문에, MDR 균주로 칭해진다. 따라서, 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 타겟이 되는 박테리아는 박테리아 종의 MDR 균주 유래 박테리아(예, MDR로서 당해 분야에서 공지되거나 동정된 균주)이다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 방법에 타겟이 되는 MDR 박테리아(예, 박테리아의 MDR 균주 유래 박테리아)는 1종 이상, 예컨대 2종 이상, 3종 이상, 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상 또는 10종 이상의 구조적으로 및/또는 기능적으로 다른 항생제들 또는 항생제 클래스에 대해 획득하거나 후천적으로 발생된 내성을 가진다. 일부 경우에, 박테리아(MDR 박테리아 균주 유래 박테리아)의 모든 항생제 내성이 획득되거나 후천적으로 발생되며, 어떠한 내성도 선천적이지 않지만, 전술한 바와 같이, 반드시 MDR 표현형이 획득되는 것이고, 본 발명에 따라 처리되는 MDR 박테리아가 본질적으로(또는 선천적으로) MDR일 수 있다는 것은 아니다.
본 발명에 따라 타겟이 되는 MDR 박테리아는 임의의 박테리아 속과 종으로부터 선택될 수 있다. 박테리아 종 또는 속의 예로는, 아비오트로피아(Abiotrophia), 아크로모박터(Achromobacter), 액시드아미노코커스(Acidaminococcus), 액시도모락스(Acidovorax), 아시네토박터(Acinetobacter), 액티노바실러스(Actinobacillus), 액티노바쿨럼(Actinobaculum), 액티노마두라(Actinomadura), 액티노마이세스(Actinomyces), 에어로코커스(Aerococcus), 에로모나스(Aeromonas), 아피피아(Afipia), 아그로박테리움(Agrobacterium), 알칼리게네스(Alcaligenes), 알로이오코커스(Alloiococcus), 알테로모나스(Alteromonas), 아미콜라타(Amycolata), 아미콜라톱시스(Amycolatopsis), 안에어로보스피릴룸(Anaerobospirillum), 에어로랍두스(Anaerorhabdus), 아라크니아(Arachnia), 아르카노박테리움(Arcanobacterium), 아르코박터(Arcobacter), 아르트로박터(Arthrobacter), 아토포븀(Atopobium), 아우레오박테리움(Aureobacterium), 박테로이데스(Bacteroides), 발니트릭스(Balneatrix), 바르토넬라(Bartonella), 베르게옐라(Bergeyella), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 빌로필라(Bilophila), 브란하멜라(Branhamella), 보렐리아(Borrelia), 보르데텔라(Bordetella), 브라키스피라(Brachyspira), 브레비바실러스(Brevibacillus), 브레비박테리움(Brevibacterium), 브레분디모나스(Brevundimonas), 브루셀라(Brucella), 버크홀데리아(Burkholderia), 부티아욱셀라(Buttiauxella), 부티리비브리오(Butyrivibrio), 칼림마토박테리움(Calymmatobacterium), 캄필로박터(Campylobacter), 캅노시토파가(Capnocytophaga), 카르디오박테리움(Cardiobacterium), 카토넬라(Catonella), 세데시아(Cedecea), 셀룰로모나스(Cellulomonas), 센티페다(Centipeda), 클라미디아(Chlamydia), 클라미도필라(Chlamydophila), 크로모박테리움(Chromobacterium), 키세오박테리움(Chyseobacterium), 크리세오모나스(Chryseomonas), 시트로박터(Citrobacter), 클로스트리듐(Clostridium), 콜린셀라(Collinsella), 코마모나스(Comamonas), 코리네박테리움(Corynebacterium), 콕시엘라(Coxiella), 크립토박테리움(Cryptobacterium), 델프티아(Delftia), 더마박터(Dermabacter), 더마토필러스(Dermatophilus), 데술포모나스(Desulfomonas), 데술포비브리오(Desulfovibrio), 디알리스터(Dialister), 디켈로박터(Dichelobacter), 돌로시코커스(Dolosicoccus), 돌오시그라눌럼(Dolosigranulum), 에드워드시엘라(Edwardsiella), 에게르텔라(Eggerthella), 에를리키아(Ehrlichia), 에이케넬라(Eikenella), 엠페도박터(Empedobacter), 엔테로박터(Enterobacter), 엔테로코커스(Enterococcus), 에르위니아(Erwinia), 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix), 에스케리치아(Escherichia), 유박테리움(Eubacterium), 유잉엘라(Ewingella), 엑시구오박테리움(Exiguobacterium), 팍클라미아(Facklamia), 필리팩터(Filifactor), 플라비모나스(Flavimonas), 플라보박테리움(Flavobacterium), 프란시셀라(Francisella), 푸소박테리움(Fusobacterium), 가드네렐라(Gardnerella), 글로비카텔라(Globicatella), 게멜라(Gemella), 고르도나(Gordona), 해모필러스(Haemophilus), 하프니아(Hafnia), 헬리코박터(Helicobacter), 헬로코커스(Helococcus), 홀데마니아(Holdemania), 이그나비그라눔(Ignavigranum), 존소넬라(Johnsonella), 킹엘라(Kingella), 클렙시엘라(Klebsiella), 코쿠리아(Kocuria), 코세렐라(Koserella), 쿠르티아(Kurthia), 키토코커스(Kytococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 락토코커스(Lactococcus), 라우트로피아(Lautropia), 레클레르시아(Leclercia), 레지오넬라(Legionella), 레미노렐라(Leminorella), 렙토스피라(Leptospira), 렙토트리키아(Leptotrichia), 루코노스톡(Leuconostoc), 리스테리아(Listeria), 리스토넬라(Listonella), 메가스페라(Megasphaera), 메틸로박테리움(Methylobacterium), 마이크로박테리움(Microbacterium), 마이크로코커스(Micrococcus), 미쓰오켈라(Mitsuokella), 모빌룬쿠스(Mobiluncus), 모엘레렐라(Moellerella), 모락셀라(Moraxella), 모르가넬라(Morganella), 마이코박테리움(Mycobacterium), 미코플라스마(Mycoplasma), 미로이데스(Myroides), 네이세리아(Neisseria), 노카르디아(Nocardia), 노카르디옵시스(Nocardiopsis), 오크로박테리움(Ochrobactrum), 오에스코비아(Oeskovia), 올리겔라(Oligella), 오리엔티아(Orientia), 페니바실러스(Paenibacillus), 판토이아(Pantoea), 파라클라미디아(Parachlamydia), 파스테우렐라(Pasteurella), 페디오코커스(Pediococcus), 펩토코커스(Peptococcus), 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus), 포토박테리움(Photobacterium), 포토르합두스(Photorhabdus), 플레시오모나스(Plesiomonas), 포르피리모나스(Porphyrimonas), 프리보텔라(Prevotella), 프로피오니박테리움(Propionibacterium), 프로테우스(Proteus), 프로비덴시아(Providencia), 슈도모나스(Pseudomonas), 슈도노카르디아(Pseudonocardia), 슈도라미박터(Pseudoramibacter), 사이크로박터(Psychrobacter), 라넬라(Rahnella), 랄스토니아(Ralstonia), 로도코커스(Rhodococcus), 리켓츠시아(Rickettsia), 로칼리메이아(Rochalimaea), 로세오모나스(Roseomonas), 로티아(Rothia), 루미노코커스(Ruminococcus), 살모넬라(Salmonella), 셀레노모나스(Selenomonas), 세르풀리나(Serpulina), 세라티아(Serratia), 슈베넬라(Shewenella), 시겔라(Shigella), 심카니아(Simkania), 슬락키아(Slackia), 스핑고박테리움(Sphingobacterium), 스핑고모나스(Sphingomonas), 스피릴룸(Spirillum), 스타필로코커스(Staphylococcus), 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 스토마토코커스(Stomatococcus), 스트렙토바실러스(Streptobacillus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 스트렙토마이세스(Streptomyces), 숙시니비브리오(Succinivibrio), 수테렐라(Sutterella), 수토넬라(Suttonella), 타투멜라(Tatumella), 티시에렐라(Tissierella), 트라불시엘라(Trabulsiella), 트레포네마(Treponema), 트로페리마(Tropheryma), 차카무렐라(Tsakamurella), 투리셀라(Turicella), 우리플라스마(Ureaplasma), 바고코커스(Vagococcus), 베일로넬라(Veillonella), 비브리오(Vibrio), 위크셀라(Weeksella), 울리넬라(Wolinella), 잔토모나스(Xanthomonas), 제노르합두스(Xenorhabdus), 예르시니아(Yersinia) 및 요케넬라(Yokenella); 예컨대, 그람 양성 박테리아, 예컨대 M. 튜베르쿨로시스(M. tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 티피무리움(M. typhimurium), M. 보비스 균주(M. bovis strain BCG), BCG 섭스트레인(substrain), M. 아비움(M. avium), M. 인트라셀룰라(M. intracellular), M. 아프리카눔(M. africanum), M. 칸사시(M. kansasii), M. 마리눔(M. marinum), M. 울세란스(M. ulcerans), M. 아비움 섭스피시스 파라투베르쿨로시스(M. avium subspecies paratuberculosis), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 에퀴(Staphylococcus equi), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 리스테리아 모노사이토게네스(steria monocytogenes), 리스테리아 이바노비(Listeria ivanovii), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실러스 섭틸리스(B. subtilis), 노카르디아 아스테로이데스(Nocardia asteroides), 액티노마이세스 이스라엘리(Actinomyces israelii), 프로피오니박테리움 애크네스(Propionibacterium acnes), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 퍼프린겐스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 보툴리늄(Clostridium botulinum) 및 엔테로코커스 종, 및 그람 음성 박테리아, 예컨대, 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 액티노바실러스 프레우로뉴모니아(Actinobacillus pleuropneumoniae), 파스테우렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica), 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 에세리키아 콜리(Escherichia coli), 네이세리아 메닌기티디스(Neiserria meningitidis), 네이세리아 고노리아(Neiserria gonorrhea), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필러스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 예르시니아 펩스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 엔테롤리티카(Yersinia enterolitica), 에세리키아 히라(Escherichia hirae), 버크홀데리아 세팍시아(Burkholderia cepacia), 버크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 버크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 푸소박테리움 뉴클레아툼(Fusobascterium nucleatum), 코우드리아 루미난티움(Cowdria ruminantium), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 엔테로박터 콜로아카에(Enterobacter cloacae), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 살모넬라 피티(Salmonella typhi) 및 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 르오피(Acinetobacter lwoffi), 프로비덴시아 스투어티이(Providencia stuartii), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 알칼리팍시엔스(Providencia alcalifaciens) 및 클렙시알레옥시토카(Klebsiella oxytoca), 및 및 클라미디 트라코마티스(Chlamydi trachomatis) 및 클라미디아 프사이타시(Chlamydia psittaci)와 같은 그람 무반응성 박테리아가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 타겟이 되는 MDR 박테리아는, 다음과 같은 속에 속하는 균주들로부터 선택된다: 아크로모박터(Achromobacter), 아시네토박터(Acinetobacter), 액티노바실러스(Actinobacillus), 에로모나스(Aeromonas), 아그로박테리움(Agrobacterium), 알칼리게네스(Alcaligenes), 알테로모나스(Alteromonas), 박테로이데스(Bacteroides), 바르토넬라(Bartonella), 보렐리아(Borrelia), 보르데텔라(Bordetella), 브루셀라(Brucella), 버크홀데리아(Burkholderia), 캄필로박터(Campylobacter), 카르디오박테리움(Cardiobacterium), 클라미디아(Chlamydia), 클라미도필라(Chlamydophila), 크로모박테리움(Chromobacterium), 키세오박테리움(Chyseobacterium), 크리세오모나스(Chryseomonas), 시트로박터(Citrobacter), 클로스트리듐(Clostridium), 코마모나스(Comamonas), 코리네박테리움(Corynebacterium), 콕시엘라(Coxiella), 크립토박테리움(Cryptobacterium), 에드워드시엘라(Edwardsiella), 에이케넬라(Eikenella), 엔테로박터(Enterobacter), 엔테로코커스(Enterococcus), 에르위니아(Erwinia), 킹엘라(Kingella), 클렙시엘라(Klebsiella), 락토바실러스(Lactobacillus), 락토코커스(Lactococcus), 레지오넬라(Legionella), 렙토스피라(Leptospira), 렙토트리키아(Leptotrichia), 루코노스톡(Leuconostoc), 리스테리아(Listeria), 리스토넬라(Listonella), 모빌룬쿠스(Mobiluncus), 모락셀라(Moraxella), 모르가넬라(Morganella), 마이코박테리움(Mycobacterium), 미코플라스마(Mycoplasma), 네이세리아(Neisseria), 노카르디아(Nocardia), 노카르디옵시스(Nocardiopsis), 판토이아(Pantoea), 파라클라미디아(Parachlamydia), 파스테우렐라(Pasteurella), 펩토코커스(Peptococcus), 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus), 프리보텔라(Prevotella), 프로피오니박테리움(Propionibacterium), 프로테우스(Proteus), 프로비덴시아(Providencia), 슈도모나스(Pseudomonas), 랄스토니아(Ralstonia), 리켓츠시아(Rickettsia), 살모넬라(Salmonella), 슈베넬라(Shewenella), 시겔라(Shigella), 스핑고박테리움(Sphingobacterium), 스핑고모나스(Sphingomonas), 스타필로코커스(Staphylococcus), 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 스트렙토바실러스(Streptobacillus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 스트렙토마이세스(Streptomyces), 트레포넴(Treponem) 및 예르시니아(Yersinia).
전술한 바와 같이, 본 발명은 의학적 용도 및 비의학적 용도를 포함하며, 그래서 본 발명에 따라 치료 또는 박멸시킬 수 있는 박테리아는 임상적으로 관련있는 균주 뿐만 아니라 군락화 또는 오염이 문제가 될 수 있는 임의의 박테리아를 포함한다. 특정 측면에서, 임상적으로 관련있는 박테리아 속, 종 또는 균주가 바람직하다.
특정 구현예에서, MDR 박테리아는 아시네토박터, 클렙시엘라, 프로비덴시아, 슈도모나스 및 버크홀데리아로부터 선택되며, 예컨대, 박테리아는 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 베일리이(Acinetobacter baylyi), 아시네토박터 바우베티이(Acinetobacter bouvetii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 게르네리(Acinetobacter gerneri), 아시네토박터 그리몬티이(Acinetobacter grimontii), 아시네토박터 헤몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 아시네토박터 존소니이(Acinetobacter johnsonii), 액시테노박터 주니이(Acinetobacter junii), 아시네토박터 르오피이(Acinetobacter lwoffii), 아시네토박터 파부스(Acinetobacter parvus), 아시네토박터 라디오레지스텐스(Acinetobacter radioresistens), 아시네토박터 신들레이(Acinetobacter schindleri), 아시네토박터 탄도이이(Acinetobacter tandoii), 아시네토박터 셰른베르지애(Acinetobacter tjernbergiae), 아시네토박터 타우너리(Acinetobacter towneri), 아시네토박터 우르신지이(Acinetobacter ursingii), 클렙시엘라 그라눌로마티스(Klebsiella granulomatis), 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클렙시엘라 신가포렌시스(Klebsiella singaporensis), 클렙시엘라 바리이콜라(Klebsiella variicola), 프로비덴시아 스투어티이(Providencia stuartii), 프로비덴시아 스니비아(Providencia sneebia), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 러스티기아니이(Providencia rustigianii), 프로비덴시아 헤임바채(Providencia heimbachae), 프로비덴시아 버호도그라나리에(Providencia burhodogranariea), 프로비덴시아 알칼리팍시엔스(Providencia alcalifaciens), 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 앤귈리셉티카(Pseudomonas anguilliseptica), 슈도모나스 아르겐티넨시스(Pseudomonas argentinensis), 슈도모나스 보리보리(Pseudomonas borbori), 슈도모나스 시트로넬롤리스(Pseudomonas citronellolis), 슈도모나스 플라베센스(Pseudomonas flavescens), 슈도모나스 멘도시나(Pseudomonas mendocina), 슈도모나스 니트로레두센스(Pseudomonas nitroreducens), 슈도모나스 올레오보란스(Pseudomonas oleovorans), 슈도모나스 슈도알칼리게네스(Pseudomonas pseudoalcaligenes), 슈도모나스 레시노보란스(Pseudomonas resinovorans), 슈도모나스 스트라미내(Pseudomonas straminea), 슈도모나스 세레모리콜로라타(Pseudomonas cremoricolorata), 슈도모나스 풀바(Pseudomonas fulva), 슈도모나스 몬테일리이(Pseudomonas monteilii), 슈도모나스 모셀리이(Pseudomonas mosselii), 슈도모나스 오리지하비탄스(Pseudomonas oryzihabitans), 슈도모나스 파라풀루바(Pseudomonas parafulva), 슈도모나스 플레코글로시시다(Pseudomonas plecoglossicida), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 슈도모나스 발레아리카(Pseudomonas balearica), 슈도모나스 루테올라(Pseudomonas luteola) 및 슈도모나스 스투체리(Pseudomonas stutzeri), 버크홀데리아 암비파리아(Burkholderia ambifaria), 버크홀데리아 안드로포고니스(Burkholderia andropogonis), 버크홀데리아 안티나(Burkholderia anthina), 버크홀데리아 브라실렌시스(Burkholderia brasilensis), 버크홀데리아 칼레도니카(Burkholderia caledonica), 버크홀데리아 카리벤시스(Burkholderia caribensis), 버크홀데리아 카리오필리(Burkholderia caryophylli), 버크홀데리아 세노세팍시아(Burkholderia cenocepacia), 버크홀데리아 세팍시아(Burkholderia cepacia), 버크홀데리아 돌로사(Burkholderia dolosa), 버크홀데리아 푼고룸(Burkholderia fungorum), 버크홀데리아 갈라디올리(Burkholderia gladioli), 버크홀데리아 글라테이(Burkholderia glathei), 버크홀데리아 글루매(Burkholderia glumae), 버크홀데리아 그라미니스(Burkholderia graminis), 버크홀데리아 호스피타(Burkholderia hospita), 버크홀데리아 쿠루리엔시스(Burkholderia kururiensis), 버크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 버크홀데리아 멀티보란스(Burkholderia multivorans), 버크홀데리아 페나지늄(Burkholderia phenazinium), 버크홀데리아 페놀리룹트릭스(Burkholderia phenoliruptrix), 버크홀데리아 피마툼(Burkholderia phymatum), 버크홀데리아 피토퍼만스(Burkholderia phytofirmans), 버크홀데리아 플란타리이(Burkholderia plantarii), 버크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 버크홀데리아 피로시니아(Burkholderia pyrrocinia), 버크홀데리아 사카리(Burkholderia sacchari), 버크홀데리아 신가포렌시스(Burkholderia singaporensis), 버크홀데리아 소르디디콜라(Burkholderia sordidicola), 버크홀데리아 스타빌리스(Burkholderia stabilis), 버크홀데리아 테리콜라(Burkholderia terricola), 버크홀데리아 탈리안덴시스(Burkholderia thailandensis), 버크홀데리아 트로피카(Burkholderia tropica), 버크홀데리아 투베룸(Burkholderia tuberum), 버크홀데리아 우보넨시스(Burkholderia ubonensis), 버크홀데리아 우나매(Burkholderia unamae), 버크홀데리아 베트나미엔시스(Burkholderia vietnamiensis), 버크홀데리아 제노보란스(Burkholderia xenovorans) 중에서 선택된다. 버크홀데리아 종은 특히 버크홀데리아 세팍시아, 버크홀데리아 슈도말레이 및 버크홀데리아 말레이, 예컨대 버크홀데리아 세팍시아이다.
따라서, 본 발명은 그람 양성 또는 그람 음성 박테리아에 대해 사용할 수 있거나, 또는 실제로는 그람-불명 박테리아에 대해 사용할 수 있다. 그람 음성 박테리아, 예컨대 상기 특정화된 것이 중요하다. 특히 그람 음성 박테리아, 장내세균과 박테리아(Enterobacteriaceae) 및 그람 음성 박테리아 비-발효성 박테리아이다.
엔테로박테리에이시이로는, 알리세바넬라(Alishewanella), 알테로코커스(Alterococcus), 에부아모나스(Aquamonas), 아라니콜라(Aranicola), 아조티비르가(Azotivirga), 브레네리아(Brenneria), 부드비시아(Budvicia), 부티옥셀라(Buttiauxella), 세데시아(Cedecea), 시트로박터(Citrobacter), 크로노박터(Cronobacter), 딕케야(Dickeya), 에드워드시엘라(Edwardsiella), 엔테로박터, 에르위니아(Erwinia), 에스케리치아(Escherichia), 유잉엘라(Ewingella), 그리몬텔라(Grimontella), 하프니아(Hafnia), 클렙시엘라(Klebsiella), 클루이베라(Kluyvera), 렉클레르시아(Leclercia), 레미노렐라(Leminorella), 모엘레렐라(Moellerella), 모가넬라(Morganella), 오베섬박테리움(Obesumbacterium), 판토에이(Pantoea), 펙토박테리움(Pectobacterium), 플로모박터(Phlomobacter), 포토르하브두스(Photorhabdus), 플레시오모나스(Plesiomonas), 프라지아(Pragia), 프로테우스(Proteus), 프로비덴시아, 라넬라(Rahnella), 라오울텔라(Raoultella), 살모넬라, 삼소니아(Samsonia), 세라티아(Serratia), 시겔라(Shigella), 소달리스(Sodalis), 타투멜라(Tatumella), 트라불시엘라(Trabulsiella), 위글레스워티아(Wigglesworthia), 제노르하두스(Xenorhabdus), 예르시니아(Yersinia), 요케넬라(Yokenella) 속 유래의 박테리아를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 바람직한 엔테로박테리에이시이 속으로는 에스케리치아, 클렙시엘라, 살모넬라, 시겔라, 예르시니아 및 프로비덴시아를 포함한다.
비-발효성 그람 음성 박테리아로는, 슈도모나스, 아시네토박터, 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas) 및 버크홀데리아, 어크로모박터(Achromobacter), 알갈리게네스(Algaligenes), 보르데텔라(Bordetella), 브레분디모나스(Brevundimonas), 코마모나스(Comamonas), 엘리자베스킹기아(Elizabethkingia)(과거에는 크리세오박테리움이라 함), 메틸로박테리움, 모락셀라, 오크로박크럼(Ochrobactrum), 올리겔라(Oligella), 사이크로박터(Psychrobacter), 랄스토니아(Ralstonia), 로세오모나스(Roseomonas), 슈바넬라(Shewanella), 스핑고박테리움(Sphingobacterium) 속에 포함되는 박테리아, 예컨대 슈도모나스 에어루지노사, 아시네토박터 바우마니이, 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia) 및 버크홀데리아 spp가 있다.
바람직하게는, 박테리아는, 슈도모나스, 아시네토박터, 스테노트로포모나스, 버크홀데리아, 에스케리치아, 클렙시엘라, 프로비덴시아, 스트렙토코커스, 스타필로코커스 속으로부터 선택될 수 있으며, 예컨대 슈도모나스 에어루지노사, 아시네토박터 바우마니이, 스테노크로포모나스 말토필리아, 버크홀데리아 spp, E. coli, 클렙시엘라 뉴모니애 및 버크홀데리아 세팍시아, 버크홀데리아 말레이, 버크홀데리아 슈도말레이, 아시네토박터 르오피, 프로비덴시아 스투어티이, 프로비덴시아 레트게리, 프로비덴시아 알칼리팍시엔스, 클렙시엘라 옥시토카, 슈도모나스 앤귈리셉티카, 슈도모나스 오리지하비탄스, 슈도모나스 플레코글로시시다, 슈도모나스 루테올라 및 MRSA로부터 선택될 수 있다.
아래 실시예들에 제시된 결과들은 구체적으로 알기네이트 올리고머가 슈도모나스 MDR 균주, 특히 슈도모나스 에어루지노사의 MDR 균주에 대해 다양한 항생제와 함께 사용할 수 있음을 보여준다. 또한, 그 결과는, 알기네이트 올리고머가 아시네토박터 sp, 구체적으로 아시네토박터 바우마니이 및 아시네토박터 르오피이; 버크홀데리아 sp, 구체적으로 버크홀데리아 세팍시아; 프로비덴시아 sp, 구체적으로 프로비덴시아 스투어티이; 클렙시엘라 sp, 구체적으로 클렙시엘라 뉴모니애; 스트렙토코커스, 구체적으로 스트렙토코커스 오랄리스; 스타필로코커스, 구체적으로 MRSA; 에세리키아, 구체적으로 에세리키아 콜리에 대해 다양한 항생제와 함께 효과적으로 사용할 수 있으며, 이들 속/종의 항생제 내성을 해소할 수 있다는 것을 보여준다.
이러한 측면에서, 데이타는, 보다 일반적으로, 알기네이트 올리고머가 아시네토박터 sp, 구체적으로 아시네토박터 바우마니이 및 버크홀데리아 sp, 구체적으로 버크홀데리아 세팍시아에 대한 항생제의 효과를 강화(또는 효능을 개선/증가)하는데 특히 유효할 수 있음을 보여준다. 이는, 일 측면에서, 본 발명은, 보다 일반적으로, 아시네토박터 및/또는 버크홀데리아(즉, 일반적으로 아시네토박터 및/또는 버크홀데리아 sp)를 박멸(또는 증식 및/또는 생존 저해)하기 위한, 예컨대 이들 박테리아에 의한 감염 및/또는 오염(즉, 군락화)을 치료 또는 박멸하기 위한, 알기네이트 올리고머의 사용에 관한 것으로 볼 수 있다.
특정 측면에서, 본 발명의 타겟이 되는 박테리아는 임상적으로 관련있는 박테리아, 예컨대 개체에서 질환 및/또는 감염과 관련있는 것으로 알려져 있는 박테리아; 특히 3종 이상의 구조적으로 및/또는 기능적으로 상이한 항생제에 무반응인 질환 및 감염, 또는 3종 이상의 항생제 클래스, 보다 구체적으로, 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10가지 이상의 구조적으로 및/또는 기능적으로 다른 항생제, 또는 그 질환 및/또는 감염의 치료에 일반적으로 사용되는 항생제 클래스에 무반응인, 질환 및 감염과 관련있는 것으로 알려져 있는 박테리아로 볼 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 타겟이 되는 박테리아는 박테리아의 임상적으로 관련있는 MDR 균주를 형성할 수 있다. 박테리아는 임상적으로 유의한 또는 임상적으로 중요한 감염, 즉 중요한 임상적인 문제의 요인인 감염을 유발하거나 발생시킬 수 있다. 예컨대, 박테리아는 병원 감염, 환자, 예컨대 낭성 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환, 울혈성 폐색성 기도 질환/울혈성 폐색성 기도 폐렴(COAD/COAP), 폐렴, 폐기종, 기관지염 및 정맥동염을 앓고 있는 환자에서의, 호흡기 감염; 만성 손상(화상 포함)에서의 감염, 이식용 또는 보형성 의학 장치, 예컨대 인공 판막 심내막염과 관련된 장치 관련 감염, 또는 라인, 카테터, 인공 관절, 조직 대체물, 기관내 삽관 또는 기관절개관의 감염과 관련있는, 박테리아일 수 있다. 이러한 타입의 박테리아의 예로는, 슈도모나스 에어루지노사, 아시네토박터 바우마니이, 스테노트로포모나스 말토필리아, 버크홀데리아 spp(예, 버크홀데리아 세팍시아), E. coli, 크렙시엘라 뉴모니애, 스타필로코커스 아우레우스, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA), 클로스트리듐 디픽실, 마이코박테리움 투베쿨로시스, 엔테로코커스 및 반코마이신-내성 엔테로코커스 및 프로비덴시아 스투어티이를 포함한다.
본 발명의 방법에 타겟이 되는 박테리아는 개체로부터 이전에 분리된 박테리아와 동일할 수 있다. 따라서, 박테리아는, 바람직하게는 임상 균주 또는 임상 분리주이다. 본 발명의 방법에 타겟이 되는 박테리아는 개체 체내에 또는 개체 상에 존재할 수 있다. 박테리아는 MDR인 것으로 공지되거나 확인될 수 있으며, 또는 박테리아는 개체의 치료 중에 MDR로 후천적으로 발생될 수 있다. 획득 내성이거나 포함할 수 있거나 없는, MDR(또는 MDR 상태)에 대한 요건 측면에서, 본 발명에 따라 치료할 박테리아는 일반적으로 기준 균주 또는 통상적인 실험실 균주, 예컨대 슈도모나스 에어루지노사는 PA01 (ATCC 15692) 또는 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 6538 등의 균주는 아닐 것이다. 다른 구현예에서, 박테리아는 MRSA(메티실린 내성의 스타필로코커스 아우레우스), 예컨대 균주 1103은 아닐 것이다.
예시적인 구현예에서, 박테리아는 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 매크롤라이드 또는 폴리펩타이드 (예, 폴리믹신), 보다 구체적으로는, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 또는 매크롤라이드, 예컨대, 아미카신, 시프로플록사신, 젠타마이신, 토브라마이신, 피페라실린, 티카실린, 콜리스틴, 옥시테트라사이클린, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 이미페넴/실라스타틴; 특히, 시프로플록사신, 콜리스틴, 옥시테트라사이클린, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 이미페넴/실라스타틴, 및 특히, 시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신 , 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 이미페넴/실라스타틴, 예로, 아즈트레오남, 시프로플록사신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 및 스피라마이신으로부터 선택되는 하나 이상의 항생제에 내성인, 슈도모나스 에어루지노사 MDR 균주일 것이다.
다른 구현예에서, 박테리아는, 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 매크롤라이드 또는 폴리펩타이드 (예, 폴리믹신) 예로, 세포탁심, 세프트리아손, 아미카신, 젠타마이신, 시프로플록사신, 토브라마이신, 암피실린, 피페라실린, 티카실린, 콜리스틴, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 이미페넴/실라스타틴; 세페핌, 레보플록사신, 노르플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 및 에르타페넴, 특히, 시프로플록사신, 콜리스틴, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 이미페넴/실라스타틴, 및 특히,시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신 및 이미페넴/실라스타틴, 예로, 아즈트레오남, 시프로플록사신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 및 스피라마이신으로부터 선택되는 하나 이상의 항생제에 내성인, 클렙시엘라 뉴모니애의 MDR 균주일 것이다.
다른 구현예에서, 박테리아는, 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 글리실사이클린, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 매크롤라이드 또는 폴리펩타이드 (예, 폴리믹신). 예로, 이미페넴/실라스타틴, 암피실린, 세페핌, 콜리스틴, 리팜핀, 티게사이클린, 아미카신, 시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 이미페넴/실라스타틴; 특히, 콜리스틴, 시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 이미페넴/실라스타틴, 및 특히,시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 이미페넴/실라스타틴, 예로, 아즈트레오남, 시프로플록사신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 및 스피라마이신으로부터 선택되는 하나 이상의 항생제에 내성인, 아시네토박터 바우마니이의 MDR 균주일 것이다.
다른 구현예에서, 박테리아는, 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 매크롤라이드 또는 폴리펩타이드 (예, 폴리믹신) 예로, 세포탁심, 세프트리아손, 아미카신, 젠타마이신, 시프로플록사신, 토브라마이신, 암피실린, 피페라실린, 티카실린, 콜리스틴, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 이미페넴/실라스타틴; 세페핌, 레보플록사신, 노르플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 및 에르타페넴, 특히, 시프로플록사신, 콜리스틴, 시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 이미페넴/실라스타틴, 및 특히,시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신 및 이미페넴/실라스타틴, 예로, 아즈트레오남, 시프로플록사신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 및 스피라마이신으로부터 선택되는 하나 이상의 항생제에 내성인, 프로비덴시아 스투어티이의 MDR 균주일 것이다.
다른 구현예에서, 박테리아는, 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 아미노글리코시드, 플루오로퀴놀론, 매크롤라이드 또는 폴리펩타이드 (예, 폴리믹신) 예로, 세포탁심, 세프트리아손, 아미카신, 젠타마이신, 시프로플록사신, 토브라마이신, 암피실린, 피페라실린, 티카실린, 콜리스틴, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 이미페넴/실라스타틴; 세페핌, 레보플록사신, 노르플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 및 에르타페넴, 특히, 시프로플록사신, 콜리스틴, 시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 이미페넴/실라스타틴, 및 특히,시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신 및 이미페넴/실라스타틴, 예로, 아즈트레오남, 시프로플록사신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 및 스피라마이신으로부터 선택되는 하나 이상의 항생제에 내성인, 버크홀데리아 세팍시아의 MDR 균주일 것이다.
실시예들의 데이타는, 놀랍게도, 본 발명의 알기네이트 올리고머가, 특히 버크홀데리아 속에 속하는 박테리아에 대한 항생제의 효과를 강화(효능(또는 효력) 증가)하는데 유효함을 보여준다. 전술한 바와 같이, 버크홀데리아는 인간과 동물에서 질환을 야기할 수 있기 때문에 중요한 박테리아 속이며, 이는 복수의 항생제 클래스(예, 아미노글리코시드, 베타-락탐 및/또는 매크롤라이드)에 내인성 내성을 나타낸다. 버크홀데리아 유기체, 특히 버크홀데리아 세팍시아, 버크홀데리아 슈도말레이 및 버크홀데리아 말레이는 따라서 이의 천연 표면형으로서 표시되는 내인성 내성으로 인해 본래 MDR 박테리아로 간주된다. 물론, 버크홀데리아에 속하는 균주들은 추가적인 내성 표현형을 획득할 수도 있다. 이에, 이러한 균주에 대한 항생제 효과를 강화하는, 버크홀데리아 균주에 대한 치료 요구가 높은 실정이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에서, 타겟 박테리아는 버크홀데리아 유기체, 예컨대 버크홀데리아 암비파리아(Burkholderia ambifaria), 버크홀데리아 안드로포고니스(Burkholderia andropogonis), 버크홀데리아 안티나(Burkholderia anthina), 버크홀데리아 브라실렌시스(Burkholderia brasilensis), 버크홀데리아 칼레도니카(Burkholderia caledonica), 버크홀데리아 카리벤시스(Burkholderia caribensis), 버크홀데리아 카리오필리(Burkholderia caryophylli), 버크홀데리아 세노세팍시아(Burkholderia cenocepacia), 버크홀데리아 세팍시아(Burkholderia cepacia), 버크홀데리아 돌로사(Burkholderia dolosa), 버크홀데리아 푼고룸(Burkholderia fungorum), 버크홀데리아 갈라디올리(Burkholderia gladioli), 버크홀데리아 글라테이(Burkholderia glathei), 버크홀데리아 글루매(Burkholderia glumae), 버크홀데리아 그라미니스(Burkholderia graminis), 버크홀데리아 호스피타(Burkholderia hospita), 버크홀데리아 쿠루리엔시스(Burkholderia kururiensis), 버크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 버크홀데리아 멀티보란스(Burkholderia multivorans), 버크홀데리아 페나지늄(Burkholderia phenazinium), 버크홀데리아 페놀리룹트릭스(Burkholderia phenoliruptrix), 버크홀데리아 피마툼(Burkholderia phymatum), 버크홀데리아 피토퍼만스(Burkholderia phytofirmans), 버크홀데리아 플란타리이(Burkholderia plantarii), 버크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 버크홀데리아 피로시니아(Burkholderia pyrrocinia), 버크홀데리아 사카리(Burkholderia sacchari), 버크홀데리아 신가포렌시스(Burkholderia singaporensis), 버크홀데리아 소르디디콜라(Burkholderia sordidicola), 버크홀데리아 스타빌리스(Burkholderia stabilis), 버크홀데리아 테리콜라(Burkholderia terricola), 버크홀데리아 탈리안덴시스(Burkholderia thailandensis), 버크홀데리아 트로피카(Burkholderia tropica), 버크홀데리아 투베룸(Burkholderia tuberum), 버크홀데리아 우보넨시스(Burkholderia ubonensis), 버크홀데리아 우나매(Burkholderia unamae), 버크홀데리아 베트나미엔시스(Burkholderia vietnamiensis) 및 버크홀데리아 제노보란스(Burkholderia xenovorans)로부터 선택되는 버크홀데리아 유기체이며, 특히 버크홀데리아 세팍시아, 버크홀데리아 말레이 및 버크홀데리아 슈도말레이, 및 특히 버크 세팍시아이다.
보다 일반적으로, 버크홀데리아를 박멸(예, 버크홀데리아 감염 및/또는 오염(즉, 군락화)을 치료 또는 박멸)하거나, 또는 버크홀데리아에 대한 항생제의 효능을 높이(또는 개선)기 위한, 알기네이트 올리고머의 사용은, 본 발명의 특히 바람직하며 개별적인 측면이다.
즉, 다른 측면에서, 본 발명은, 알기네이트 올리고머(본원에 따른 임의의 알기네이트 올리고머일 수 있음, 특히 바람직한 것으로 언급된 것, 예컨대 "G 함량이 높은", "M 함량이 높은", "G-블럭" 및 "M-블럭" 올리고머들)와 함께(병용하거나 조합하여) 상기 항생제를 사용하는 단계를 포함하는, 항생제의 효능, 특히 버크홀데리아 유기체의 증식 및/또는 생존을 저해(이는 버크홀데리아 유기체의 증식과 버크홀데리아 개체군의 증식의 저해를 포함함)시키는 항생제의 효과(또는 효능)을 개선시키는 방법을 제공한다. 이러한 측면에서 사용되는 올리고머는, 특히 크기, 크기 범위 및 분자량 분포에 대해 상기에서 바람직한 것으로 언급된 것일 수 있다. 본 발명의 알기네이트 올리고머에 대한 내용과 바람직한 알기네이트 올리고머는 본 발명의 이러한 측면에 준용하여 적용된다.
보다 구체적으로는, 상기 사용하는 단계는, 버크홀데리아 유기체에 항생제를 접촉시키면서 동시에, 실질적으로 동시에 또는 그 전에 알기네이트 올리고머를 버크홀데리아 유기체에 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 특히, 본 발명의 모든 측면에 적용되는 것으로 이해될 수 있는, 상기 언급된 내용에 있어서(및 본원에서 구체적으로 제공되는 정의에 있어서), 박테리아에 알기네이트 올리고머를 접촉시키는 단계는 알기네이트 올리고머와 항생제를 개체에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
항생제는 전술한 임의의 항생제들로부터 선택할 수 있다. 바람직한 항생제는, 베타-락탐 (예, 카베세펨 (예, 로라카베프(loracarbef)); 1세개 세팔로스포린 (예, 세파드록실, 세파졸린, 세팔렉신); 2세대 세팔로스포린 (예, 세파클로르, 세파만돌, 세팔렉신, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심); 3세대 세팔로스포린 (예, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리아손); 4세대 세팔로스포린 (예, 세페핌); 모노박탐 (예, 아즈트레오남); 페니실린 (예, 아목시실린, 암피실린, 카베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 디클록사실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 티카실린), 카바페넴 (예, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601)); 매크롤라이드 (예, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 트롤레안드로마이신); 퀴놀론 (예, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신); 및 테트라사이클린 (예, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린)으로부터 선택할 수 있다.
보다 바람직하게는, 항생제는, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 트롤레안드로마이신, 틸로신, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리아손, 세페핌, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린 및 테트라사이클린, 예로, 아즈트레오남, 시프로플록사신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 옥시테트라사이클린, 세프타지딤 및 이미페넴으로부터 선택된다. 특히 바람직한 구현예에서, 항생제는 아즈트레오남, 세프타지딤, 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및 에리트로마이신으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 사용되는 항생제는 토브라마이신, 아미카신 및/또는 콜리스틴은 아니다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는 아미노글리코시드 또는 폴리펩타이드 항생제가 아니다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는 알기네이트 올리고머와 함께 사용되는 조건에서 양전하를 띄는 항생제, 예컨대 3개 이상, 예컨대 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 7개 이상의 아미노(-NH2) 기를 가진 항생제는 아니다.
버크홀데리아 유기체는 임의의 버크홀데리아 sp, 예컨대 본원에 기술된 임의의 것일 수 있으며, 특히 버크홀데리아 유기체는 버크홀데리아 세팍시아, 버크홀데리아 말레이 또는 버크홀데리아 슈도말레이, 특히 버크홀데리아 세팍시아일 것이다. 특정 구현예에서, 버크홀데리아 유기체는 항생제에 내성을 나타낸다.
일 구현예에서, 버크홀데리아 유기체 또는 이의 개체군은 바이오필름내에 있지 않거나 바이오필름 형성 공정이 없을 것이다. 다른 구현예에서, 버크홀데리아 유기체 또는 이의 개체군는 바이오필름내에 있을 것이다.
본 발명의 방법은 시험관내 또는 생체내 방법일 수 있으며, 의학적 및 비-의학적 용도를 가질 수 있다. 후자인 경우, 본 발명의 방법은, 약학적 유효량의 항생제와 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머를 함께 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 버크홀데리아 감염(예, 버크홀데리아 세팍시아, 버크홀데리아 말레이 또는 버크홀데리아 슈도말레이 감염)의 치료 방법으로서 볼 수 있다. 이러한 구현예는 버크홀데리아 유기체를 수반하는 경우 본원에 기술된 감염 질환 및 감염 위치에 대한 임의의 모든 의학적 용도로 확장된다.
따라서, 본 발명은 개체에서 버크홀데리아 감염을 치료 또는 예방하기 위해 항생제와 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 사용하기 위한 알기네이트 올리고머를 제공한다. 개체는 보아 감염되거나, 감염이 의심되거나 또는 감염 위험이 있을 수 있다. 버크홀데리아는 본원에 언급된 임의의 종의 균주일 수 있다. "함께 사용"은 전술한 바와 같이 정의된다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 개체에서 버크홀데리아 감염 치료에 있어 항생제와 함께 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 알기네이트 올리고머의 용도를 제공한다. 상기 약제는 항생제를 더 포함할 수 있다.
약제는, 알기네이트 올리고머와 항생제(들)를 포함하는 단일 조성물 또는 제형 형태일 수 있거나, 또는 각각 알기네이트 올리고머 또는 항생제(들)를 포함하는, 개별 조성물 또는 제형으로 제조 및 사용할 수 있다.
즉, 보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 개체에서 버크홀데리아 감염의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 알기네이트 올리고머 및 1종 이상의 항생제의 용도를 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가적인 측면은 개체에서 버크홀데리아 감염의 치료에 각각, 동시 또는 순차적으로 사용하기 위해 조합된 조제물로서, 알기네이트 올리고머 및 항생제(또는 항생제들)를 포함하는, 제품을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면에 대한 추가적인 구현예에서, 1종 이상의 (유효량의) 항생제와 함께 (유효량의) 알기네이트 올리고머를 버크홀데리아 유기체 및/또는 부위에 접촉시키는 단계를 포함하는, 버크홀데리아 유기체가 있는 오염 부위를 박멸하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은, 특히 시험관내 방법일 수 있으며, 상기 부위는 본원에 언급된 임의의 표면 또는 위치일 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 이러한 측면에 있어서, 알기네이트 올리고머는 항생제의 효능, 특히 항생제의 버크홀데리아 유기체 증식을 저해하는 효능(또는 효과)를 개선시킬 수 있다.
"항생제의 버크홀데리아 유기체의 증식 및/또는 생존을 저해하는 효과 개선"은 "매크롤라이드 항생제의 박테리아의 증식 및/또는 생존을 저해하는 효과 개선"에 대한 전술한 내용에 따라 해석된다.
또한, 이러한 측면으로, 버크홀데리아 유기체를 박멸시키기 위해 개체에 투여되거나 위치에 적용되는 항생제의 농도를, 효과는 동일하게 유지시키면서, 낮추는 것이 가능하다. 이는, 항생제가 비싸거나 부작용과 관련있을 경우에 유익할 수 있다. 또한, 항생제의 사용의 최소화는 내성 발생을 최소화하는데 바람직할 수 있다. 본 발명에 따라, 전술한, 즉 항생제와 함께 알기네이트 올리고머의 사용은, 알기네이트 올리고머의 부재시 버크홀데리아 유기체의 증식에 대한 특정 수준의 저해를 달성하기 위해 정상적으로 투여/적용되는 양의, 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만인 농도로 사용가능하게 해준다.
이러한 측면에서, 알기네이트 올리고머는 논의된 임의의 것, 특히 상기에서 바람직한 것으로 언급된 것일 수 있으며, 알기네이트 올리고머는 버크홀데리아 유기체와 및/또는 그것의 위치에 2%(w/v) 이상, 4%(w/v) 이상, 6%(w/v) 이상, 8%(w/v) 이상 또는 10%(w/v) 이상의 농도로 적용되게 될 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 측면들에서, 박테리아는 아시네토박터일 수 있지만, 특정 구현예에서는, 본 발명의 방법에 타겟이 되는 MDR 박테리아는 아시네토박터 바우마니이 또는 임의의 아시네토박터 sp가 아니다. 다른 구현예에서, 아시네토박터 바우마니이 또는 임의의 아시네토박터 균주에 사용되는 항생제는 아지트로마이신, 또는 임의의 매크롤라이드 항생제가 아니다.
"항생제 내성"은, 박테리아가 항생제에 민감한 기준 박테리아 또는 전형적이거나 야생형의 박테리아 버전과 비교하여 항생제에 실질적으로 높은 허용성(tolerance)(감수성 감소)을 나타내는 것을 의미한다. 이러한 실질적으로 증가된 허용성은 MIC 분석과 같은 표준 분석법에서 측정되는 바와 같이, 항생제에 대한 감수성의 통계적으로 유의한 감소일 수 있다. 일부 경우에, 박테리아는 항생제 노출에 전혀 영향을 받지 않을 수 있다. 이러한 경우, 박테리아는 항생제에 완전 내성으로 간주할 수 있다.
적합한 기준 박테리아는 옥스포드 스타필로코커스 아우레우스(NCTC 6571)이며, 그외 다수의 박테리아들이 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 용이하게 이용가능하다. 박테리아의 전형적인 또는 야생형 버전은 전세계 실험실과 배양 콜렉션으로부터 쉽게 입수할 수 있다.
항생제 감수성(및 즉 내성 및 허용성)은 임의의 통상적인 방식, 예컨대 희석 감수성 테스트 및/또는 디스크 확산 테스트로 측정할 수 있다. 당업자는, 내성인 상태가 되게하는 충분한 허용성/감수성의 차이 수준은 테스트 중인 항생제와 유기체 그리고 사용되는 테스트에 따라 달라질 것이다. 그러나, 바람직하게는, 내성 박테리아는, 항생제 허용성이, 항생제에 민감한 기준 박테리아 또는 박테리아의 전형적이거나 야생형 버전에 대해 2배 이상, 예컨대 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상, 6배 이상, 10배 이상, 20배 이상 또는 50배 이상일 것이다. 바람직하게는, 항생제에 대한 개별 박테리아의 내성은 바이오필름 형태가 아니거나 또는 바이오필름 표현형을 가지고 있지 않은 박테리아를 이용하여 결정한다.
최소 저해 농도 (MIC) 분석 (Jorgensen et al., Manual of Clinical Microbiology, 7th ed. Washington, D.C: American Society for Microbiology, 1999; 1526-43)은 사용되는 통상적인 희석 감수성 검사법이다. 이 분석은 박테리아의 증식을 완전히 저해하는 항생제의 최저 농도를 평가함으로써 박테리아의 상응하는 항생제 허용성을 측정한다. 항생제에 내성인 박테리아는 실질적으로 항생제에 민감한 기준 박테리아, 또는 박테리아의 전형적인 타입 또는 야생형 버전과 비교하여, 항생제에 대한 MIC 값이 더 높을 것이며, 예컨대, 내성 박테리아는 2배 이상 또는 4배 이상, 8배 이상, 16배 이상, 32배 이상 또는 64배 이상 더 높은 항생제 MIC 값을 가질 것이다. 다른 구현예에서, 내성 박테리아의 항생제에 대한 MIC 값은 항생제에 민감한 기준 박테리아, 또는 박테리아의 전형적인 타입 또는 야생형 버전의 MIC 값 보다 2배 이상, 4배 이상, 8배 이상, 16배 이상 또는 32배 이상일 수 있다.
다른 측면으로, 생체내 박테리아 및 다중 항생제 클래스에 내성인 박테리아 감염의 치료에 있어서, 박테리아의 항생제에 대한 MIC가 개체내 항생제의 최대 안전한 순환 농도 보다 높다면(이는 당업자라면 쉽게 측정할 수 있음), 이 박테리아는 항생제 내성으로 볼 수 있다. 보다 기능적으로, 박테리아 관련 감염이 최대 안전한 용량의 항생제에 무반응(즉, 감염의 임상적인 징후에 변화가 없음)이라면, 이 박테리아는 항생제 내성이다.
"내성 해소"는 박테리아가 나타내는 항생제 내성의 전술한 인디케이터의 검출가능한 수준의 감소(또는 검출가능한 수준의 감수성 증가 또는 검출가능한 수준의 허용성 감소)로서 해석되어야 한다. 따라서, "내성 해소"는 "내성 감소"로 다르게 표현할 수 있다. 이는 타겟 박테리아의 관찰되는 표현형을 언급하는 것일 뿐, 임의의 특정 내성 메카니즘의 역학적 수준에서, 동일하거나 또는 임의의 정도의 반전을 반드시 포함하는 것은 아니어야 한다. 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 알기네이트 올리고머 및 항생제는, 항생제에 대한 내성 표현형을 가진 박테리아가 이 항생제에 대한 감수성을 더욱 높아지게 하는, 조합적, 예컨대 상승적인 효과를 가진다. 일 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 항생제에 대한 내성인 아시네토박터의 MIC 값을 측정가능한 수준으로 감소시킬 것이며, 예컨대 MIC 값은 본 발명에 따른 처리 전의 박테리아의 항생제 MIC 값의 50% 이상, 25% 이상, 20% 이상, 15% 이상, 10% 이상, 5% 이상, 2% 이상 또는 1% 이상일 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 알기네이트 올리고머의 사용은 항생제의 효과를 강화(또는 효능 증대 또는 개선)할 수 있다. 이는 특정 유기체에 대해 유용/유효하지 않은 것으로 기존에 생각된 항생제, 또는 해당 유기체(예, 대상 박테리아들 또는 박테리아 종들)에 대해 정상적으로 유효하지 않은 항생제를 유용(또는 유효)하게 만들 수 있다. 또한, 이는 항생제를 감소된 용량으로 사용할 수 있게 할 수 있다.
그러나, 전술한 바와 같이, 임의의 해당 내성체, 예컨대 MDR 균주의 모든 내성이 해소될 필요는 없거나 내포하지 않는다. 본 발명은, 예컨대, 해당 균주에서 특정 클래스의 항생제((예, 매크롤라이드 및/또는 퀴놀론 및/또는 β-락탐)에 대한 내성 해소에 유효할 수 있으며, 이는 다른 항생제에 대한 내성은 잔존할 수 있더라도 임상적으로 유용할 수 있다.
알기네이트 올리고머의, 항생제에 대한 내성을 해소시키거나 또는 항생제의 효과를 강화(등)하는 효과는, 대상 항생제에 대한 내성 기전과는 무관한 것으로 볼 수 있다. 그렇지만, 구체적으로 양호한 결과가 시프로플록사신에서 관찰되었다. 이 항생제에 대한 내성은 돌연변이 축적, 특히 DNA 자이라아제(gyrase) 또는 토포이소머라제 IV를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이 축적을 수반할 수 있다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 따라서 예컨대 이를 방지하거나, 서행시키거나 또는 정지시킴으로써, 이러한 축적 프로세스에 작용할 수 있다. 그러나, 이로부터, 알기네이트 올리고머가 임의의 내성 메카니즘에 대해 어떠한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 추측되거나 암시하는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 대한 바람직한 구현예에서, 알기네이트 올리고머는, 박테리아가 내성을 나타내는, 2종 이상, 예컨대 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10종 이상 또는 전체 구조적으로 및/또는 기능적으로 상이한 항생제들 또는 항생제 클래스에 대한 내성을 해소시킨다. 그러나, 전술한 바와 같이, 임의의 주어진 MDR 균주의 내성 전체가 극복되는 것을 암시하거나 필연적인 것은 아니다. 본 발명은, 다른 항생제에 대한 내성은 남아있을 수 있지만, 예컨대 주어진 MDR 균주에서 특정 클래스 항생제(예, 매크롤라이드 및/또는 퀴놀론 및/또는 베타-락탐)에 대한 내성을 해소시키는데에는 유효할 수 있다. 이러한 구현예는, 항생제 내성 일부 또는 전체를 해소시키기 위한 갯수 및 실체에 상당하는 복수의 항생제의 사용을 수반한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 박테리아의 통상적인 치료제인 1종 이상의 항생제에 대한 내성을 MDR 박테리아(예, 박테리아의 MDR 균주 유래 박테리아들)에서 해소시킨다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 박테리아에서 획득되거나 후천적으로 발생된 항생제 내성을 MDR 박테리아(예, 박테리아의 MDR 균주 유래 박테리아들)에서 해소시킬 수 있다. 이러한 구현예에서, 본 발명의 방법은 1종 이상, 예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10종 이상의 구조적으로 및/또는 기능적으로 상이한 항생제 또는 항생제 클래스에 대해 내성을 획득한 MDR 박테리아(예, 박테리아의 MDR 균주 유래 박테리아들)에서 획득된 한가지 이상의 내성을 해소시킨다. 바람직하게는, 박테리아의 획득된 항생제 내성이 모두 해소된다. 당업자라면, 본 발명으로 박테리아의 치료에 유효하지 않게 된 항생제를 이용하여 MDR 박테리아(예, 박테리아의 MDR 균주 유래 박테리아들)를 치료가능하게 할 수 있다는 것을 자명하게 인지할 것이다. 그러나, 전술한 바와 같이, MDR 표현형에서 모든 내성이 획득될 수 있는 것이 아니며, 본 발명은 이러한 내용으로 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명은 선천적으로 MDR인 박테리아의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 방법은 2종 이상의 항생제를 박테리아에 접촉시키는 것을 수반할 수 있다. 추가적인 항생제(들)는 임의의 항생제, 예컨대 전술한 항생제일 수 있다. 추가적인 항생제(들)는 박테리아에게 민감한 항생제일 수 있다. 추가적인 항생제(들)는 박테리아가 내성인 항생제일 수 있다. 추가적인 항생제(들)는 제1 또는 다른 항생제 및/또는 알기네이트 올리고머와 함께 (병용하거나 조합하여) 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 사용하는 단계는, 박테리아의 항생제(들) 내성을 해소하는데 유효한 양으로 항생제 일부 또는 전체를 박테리아에 접촉하는 시기와 동시에, 실질적으로 동시에 또는 그 전에 박테리아에 알기네이트 올리고머를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 항생제(들)는 편리하게는 알기네이트 올리고머와 동시에, 또는 알기네이트 올리고머 직전, 직후, 거의 직전 또는 거의 직후 적용하거나 투여할 수 있다. 그러나, 항생제(들)는 여러 시점에, 예컨대 알기네이트 올리고머 후 1시간 이상, 3시간 이상, 6시간 이상 후에 적용 또는 투여할 수 있다. 의학 실무자라면, 알마 및 항생제의 효과를 최적화하기 위한 투약 요법을 개발할 수 있다. 이러한 구현예들에서, 항생제(들)는 알기네이트 올리고머를 추가적으로 적용하면서 또는 적용하기 않으면서 적용 또는 투여할 수 있다. 알기네이트 올리고머는 항생제(들) 전에 또는 함께 복수회로 적용하는 형태로 적용 또는 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 항생제(들)는 알기네이트 올리고머 이전에, 예컨대 알기네이트 올리고머 전 1시간 이상, 3시간 이상, 6시간 이상 전에 편리하게 적용 또는 투여할 수 있다. 이러한 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 항생제(들)를 추가적으로 적용하거나 적용하지 않으면서 적용 또는 투여할 수 있다. 항생제(들)는 알기네이트 올리고머 이전에 또는 알기네이트 올리고머와 함께 복수회로 적용하는 형태로 적용 또는 투여할 수 있다. 당업자는, 알기네이트 올리고머와 의도한 항생제(들)의 적합한 투약 요법이 무엇인지를 쉽게 결정할 수 있다.
바람직한 항생제 조합은 콜리스틴, 시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 이미페넴/실라스타틴, 아미카신, 젠타마이신, 옥시테트라사이클린, 토브라마이신 및 반코마이신 중 2종 이상일 수 있다. 보다 구체적으로는, 조합은 시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 이미페넴/실라스타틴 또는 옥시테트라사이클린으로부터, 및 보다 구체적으로는, 시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 이미페넴/실라스타틴으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 박테리아는 세프타지딤, 시프로플록사신 및 아지트로마이신에 내성인 MDR 아시네토박터, 클렙시엘라 또는 슈도모나스(예, 아시네토박터 바우마니이, 클렙시엘라 뉴모니애 또는 슈도모나스 에어루지노사)이며, 사용되는 항생제는 아지트로마이신과의 세프타지딤 또는 시프로플록사신이거나, 또는 세프타지딤, 시프로플록사신 및 아지트로마이신 전체이다.
본 발명의 임의 측면들에서 타겟이 될 수 있는 박테리아의 위치는 제한되지 않으며, 따라서, 전술한 바와 같이, 의학적 사용 뿐만 아니라 박테리아가 임상 개체의 체내 또는 체상에 존재하지 않는 비-의학적 사용이 포함되며, 예컨대, 무생물적 위치에 존재할 수 있으며, 즉, 본 발명은 시험관내에서 수행될 수 있다. 박테리아는 표면 상에 존재할 수 있다. 표면은 국한되지 않으며, 박테리아가 형성될 수 있는 임의의 표면을 포함한다. 표면은 생물 또는 무생물일 수 있으며, 무생명(또는 무생물) 표면은 미생물 접촉이나 오염에 노출될 수 있는 모든 그러한 표면을 포함한다. 따라서, 의학적 장치나 기계 장치의 표면, 예컨대 산업적인 기계 장치의 표면, 또는 수생 환경(예, 해양 장비 또는 배나 보트, 또는 이의 주요 부분 또는 컴포넌트)에 노출된 모든 표면, 또는 환경의 임의 부분에 노출된 모든 표면, 예컨대 파이프 또는 빌딩의 표면이 특히 포함된다. 미생물 접촉 또는 오염에 노출된 이러한 무생물 표면은, 특히 하기 중 임의 일부를 포함한다: 예컨대 화학적 또는 생물공학적 가공 공장에서의, 식품 또는 음료 가공, 제조, 보관, 분배 장치(dispensing machinery) 또는 분배 기구, 공조장치, 공업적인 기계 장치, 저장 탱크 및 의료적 또는 외과 기구, 및 세포 및 조직 배양 장치를 포함한다. 물질을 운반, 이동 또는 전달하기 위한 모든 장치 또는 기구도 미생물 오염되기 쉽다. 이러한 표면은 특히 파이프(용어는 본원에서 광의적으로 모든 도관이나 라인을 포함함)를 포함할 것이다. 대표적인 무생명 또는 무생물 표면으로는, 식품 가공, 저장, 분배 또는 조제 기구나 표면, 탱크, 컨베이어, 플로어, 배수구, 쿨러, 냉동기, 장치 표면, 벽, 밸브, 벨트, 파이프, 공조기 도관, 냉각 장치, 식품 또는 음료 분배 라인, 열 교환기, 보트의 외피(boat hull) 또는 물에 노출되는 보트 구조물의 임의의 일부분, 치과용 수선(dental waterline), 오일 드릴링 도관, 콘택트 렌즈 및 보관 케이스를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
전술한 바와 같이, 의료 또는 외과 기구나 장비는 박테리아 오염이 발생할 수 있는 특정 클래스의 표면이다. 이는, 카테터(예, 중심 정맥 및 뇨 카테터), 보철기, 예컨대 심장 판막, 인공 관절, 의치(false teeth), 금관(false teeth), 치아 캡 및 연조직 임플란트(예, 유방, 둔부 및 입술 임플란트) 등의 모든 종류의 라인을 포함할 수 있다. 임의 종류의 이식가능한(또는 "내재(in-dwelling)") 의료 기구(예, 스텐트, 자궁내 피임 기구, 속도 조정기, 삽관 튜브(예, 기관내 삽관 또는 기관절개관(tracheostomy tube), 보철 또는 보철 기구, 라인 또는 카테터)가 포함된다. "내재" 의료 기구는 이의 어떤 부분이 체내에 포함되는 기구를 포함할 수 있으며, 즉 기구는 전체 또는 일부가 내재될 수 있다.
표면은 임의의 재료로 만들어진 것일 수 있다. 예컨대, 이것은 금속, 예를 들어 알루미늄, 강철, 스테인레스 스틸, 크롬, 티타늄, 철, 이의 합금 등일 수 있다. 또한, 표면은 플라스틱, 예컨대 폴리올레핀(예, 폴리에틸렌, (최고-고분자량) 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리(메트)아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 부타디엔, ABS, 아크릴로니트릴 부타디엔 등), 폴리에스테르(예, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등), 및 폴리아미드(예, 나일론), 이들의 조합 등일 수 있다. 다른 예로는, 아세탈 공중합체, 폴리페닐설폰, 폴리설폰, 폴리테르미드, 폴리카르보네이트, 폴리에테르에테르케톤, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 및 폴리(테트라플루오로에틸렌)을 포함한다. 또한, 표면은 벽돌, 타일, 세라믹, 자기, 목재, 비닐, 리놀레움 또는 카페트, 이들의 조합 등일 수 있다. 표면은 또한 식품, 예컨대 쇠고기, 가금 고기, 돼지고기, 식물, 과일, 어류, 갑각류, 이들의 조합 등일 수 있다. MDR 박테리아에 의한 감염을 박멸하기 위한, 임의의 이러한 표면의 "처리"(즉, 알기네이트 올리고머를 항생제와 함께 임의의 이러한 표면에 적용)도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는, MDR 박테리아에 의한 감염에서, MDR 박테리아는 개체 체내 또는 표면 상에서 생길 수 있다. 아울러, 의학적 치료 의미 외에도, 박테리아는 생물의 표면 상에 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 생물 표면의 처리를 포함한다. 생물 또는 생명 표면은 동물, 식물 또는 진균의 내부 또는 신체 상의 모든 표면 또는 계면을 포함할 수 있다. 전술한 바와 같이 "생리학적" 또는 "생물학적" 표면으로서 볼 수 있다. 이것은 모든 내부 또는 외부 신체 표면일 수 있으며, 동물 신체의 경우에, 혈액학적 조직 또는 조혈 조직(예, 혈액)을 포함할 수 있는 모든 조직 또는 장기가 해당된다. 죽었거나 죽은(예, 괴사) 또는 손상된(예, 염증이 생겼거나 파괴되었거나 부러진) 조직에는 특히 박테리아 오염이 발생되기 쉽고, 이러한 조직은 "생명" 또는 "생물" 용어에 포함된다. 표면은 점막 또는 비점막성 표면일 수 있다.
대표적인 생물 표면은, 구강에 있는 모든 표면(예, 치아, 치은, 치은열구(gingival crevice), 치주낭), 생식관(예, 경부, 자궁, 나팔관), 복막, 중이, 전립선, 요로, 혈관 내층(vascular intima), 눈, 즉, 눈 조직(예, 결막, 각막 조직, 누관, 누선, 눈꺼풀), 호흡관, 폐 조직(예, 기관지 및 폐포), 심장 판막, 위장관, 피부, 두피, 손발톱 및 상처 내부, 특히 국소 또는 내부 상처일 수 있는 만성 상처 또는 수술에 의한 상처의 내부가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 다른 표면으로는, 장기의 외표면, 특히 예컨대 심장, 폐, 신장, 간, 심장 판막, 췌장, 장, 각막 조직, 동맥 및 정맥 그래프트 및 피부 이식된 장기의 외표면을 포함한다.
일 측면에서, 표면은 점막이 아니거나 또는 구체적으로 고점도 점액 코팅이 있지 않을 것이다. 당업자는 해당 표면에 점액이 고점도로 있는 시기를 알 수 있을 것이다. 일 구현예에서, 표면은 점액 분비성 조직의 표면은 아닐 것이다. 보다 구체적으로는, 상기한 구현예에서, 표면은 점액-코팅 조직의 표면은 아닐 것이다. 당업자는 일반 상식으로 점액을 분비하는 조직 및 점액 코팅된 조직을 알 것이다.
또한, 장소는 표면이 아닌 곳일 수 있다. 즉, 박테리아는 표면 뿐만 아니라 그 물질 내부에서도 발견할 수 있다. 물질은 화학적으로 혼성이거나 또는 화학적으로 동종일 수 있다. 또한, 물질은 여러가지 파트들이나 구성 요소들로 조립되거나, 만들어지거나 포함할 수 있다. 물질은 더 큰 물질 또는 본체의 일부분일 수 있다. 물질은 전술한 표면을 형성하는 물질이거나 이를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 물질은 사물로 간주할 수 있는데, 이 사물이라는 용어는 어디서라도 발견되는 상당량의 액체를 망라한다. 물질은 전술한 표면들 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 물질은 표면에 대한 전술한 바와 같이 무생물 또는 생물(무생명 또는 생명)일 수 있다. 예컨대, 물질은 전체적으로 또는 일부가 고체, 액체, 반고체, 젤 또는 젤-졸일 것이다. 따라서, 예컨대, 박테리아는 체액(예, 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액, GI관 내용물, 정액, 타액 및 그외 폐 분비물); 조직(예, 부신, 간, 신장, 췌장, 뇌하수체, 갑상선, 면역계, 난소, 고환, 전립선, 자궁내막, 눈, 유방, 지방, 상피조직, 내피, 신경, 근육, 폐, 표피, 골성 조직); 세포 및 조직 배양 배지; 세포 및 조직 배양물; 임상/과학적 폐기물(앞의 물질들 중 임의의 물질이 포함될 수 있음); 약제(예, 정제, 환제, 산제, 로젠제, 사케트(sachet), 카세(cachet), 엑리시르제, 현탁제, 에멀젼제, 용제, 시럽제, 에어로졸제, 스프레이제, 호흡 보조기에 사용하기 위한 조성물, 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사액, 멸균 포장된 산제); 사료 또는 인간 식품(예, 고기, 어육, 갑각류, 채소, 시리얼, 유제품(diary product), 과일 쥬스, 채소 쥬스, 소스, 저장품, 스프, 당과, 알코올 음료, 조미료); 개인 위생 제품(예, 치약, 구강 세정제, 샴푸, 비누, 데오도란트, 샤워 젤); 화장품(예, 립 글로스, 아이 셰도우, 파운데이션); 상수도(drinking water supplies); 폐수도(waste water supplies); 농업 사료 및 수원(water supplies); 살충제, 농약 및 제초제 제형; 공업적 윤활제 등에 존재할 수 있다. 액체, 반고체, 젤 또는 젤-졸도 언급된다. 체액 및 조직은 시험관내/생체외로 처리될 수 있으며, 뿐만 아니라 생체내에서도 동일한 처리가 가능하다.
특정 구현예에서, 박테리아는 바이오필름내에 있을 것이다. 다른 구현예에서, 박테리아는 바이오필름내에 없을 것이다(예, 플랑크톤처럼 증식됨). 달리 말하면, 박테리아는 바이오필름 증식 모드(biofilm mode of growth)로 있거나 있지 않을 것이며, 또는 비-바이오필름 증식 모드로 있거나 있지 않을 것이다.
"바이오필름"은 저질(substratum)에 부착하거나, 간섭하거나 또는 서로 부착하며, (일부 운동성 세포도 존재할 수 있음), 이러한 콜로니 미생물이 (예, "비-바이오필름" 또는 자유-유동성 또는 플랑크톤성 카운터파트에 비해) 증식율 및 유전자 전사에 대해 변형된 표현형을 나타내는 것이 특징인 세포외 폴리머 매트릭스(특히 이들이 생산한 세포외 폴리머)에 의해 묻힌, 세실(sessile) 세포가 우세적인 미생물 커뮤니티를 의미한다. "바이오필름내"는 본 발명의 방법에 타겟이 되는 박테리아가 바이오필름의 폴리머 매트릭스 내부(완전히 또는 일부가)에 또는 폴리머 매트릭스 상에 있거나 이와 조합되어 있는 것을 의미한다. 다른 예로, "바이오필름내가 아닌" 박테리아는, 유리된 상태, 예컨대 부유 생물이거나, 또는 유기체가 복수개로 응집되어 있다면, 응집물은 조직화되어 있지 않거나 및/또는 바이오필름의 특징적인 매트릭스가 없는 상태인 유기체이다. 각각의 경우에, 개별 박테리아는 이의 바이오필름에 존재하는 카운터파트에서 관찰되는 변형된 표현형을 나타내지 않는다.
아시네토박터 유기체는 이들이 생산한 세포외 폴리머(예, 다당류)로 형성된 캡슐을 형성하며, 아시네토박터 유기체가 전형적으로 이러한 캡슐과 함께 발견된다는 것은 널리 인지되어 있다. 또한, 아시네토박터 유기체의 폴리머 캡슐의 단순 존재가 바이오필름 증식 모드와 기능적으로 동등한 것이 아니며, 따라서 이러한 캡슐의 존재는 그 자체가 바이오필름 표현형을 표시하는 것은 아닌 것으로 널리 인지되어 있다. 이에, "바이오필름내에 있지 않은" 아시네토박터 유기체는 이것이 생산한 세포외 폴리머의 매트릭스(즉, 캡슐)에 여전히 접촉된 상태일 수 있지만, 이 유기체들은 바이오필름에 존재하는 카운터파트에서 관찰되는 변형된 표현형은 나타내지 않을 것이라는 것 역시 인지할 것이다. 따라서, 아시네토박터의 경우, "바이오필름내"는, 아시네토박터 유기체가 바이오필름의 폴리머 매트릭스 내부(완전히 또는 일부가)에 또는 폴리머 매트릭스 상에 있거나 이와 조합되어 있으며, 바이오필름내 아시네토박터 유기체의 표현형 특징을 가지는 것을 의미한다(즉, 예컨대 "비-바이오필름" 또는 자유-유동성 또는 플랑크톤성 아시네토박터 유기체와 비교하여 증식율과 유전자 잔사가 변형된 표현형). "바이오필름내가 아닌" 아시네토박터 유기체는, 분리된 상태, 예컨대 부유 생물이거나, 또는 유기체가 복수개로 응집되어 있다면, 응집물은 조직화되어 있지 않은 상태인 유기체이다. 각각의 경우에, 개별 아시네토박터 유기체는 이의 바이오필름에 존재하는 카운터파트에서 관찰되는 변형된 표현형을 나타내지 않는다.
앞에서, 본 발명의 방법, 즉 전술한 방법이 의학적 및 비-의학적 용도를 가진다고 분명히 하고 있다. 특히, 본 발명은 MDR인 박테리아로의 오염 박멸 방법, 구체적으로 개체에서 MDR인 박테리아 감염의 치료 방법을 제공하며, 또한 MDR 박테리아의 개체군의 박멸 방법을 제공한다. 따라서, 상기 방법은 시험관내 또는 생체내 방법일 수 있다. 하기에서 보다 상세하게 설명되는 바와 같이, "박멸"은 기존 오염 또는 감염의 처리와 발생되는 오염 또는 감염을 예방하기 위한 처리, 즉, "치료적"/반응 및 예방적 처리 둘다를 포함한다.
따라서, 본 발명의 일측면은, 박테리아가 내성을 보이는, 1종 이상의 약학적 유효량의 항생제와 함께 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 MDR 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 MDR 박테리아에 의한 개체 감염의 치료 또는 예방에 있어 1종 이상의 항생제와 함께(또는 조합하여 또는 병용하여) 사용하기 위한 알기네이트 올리고머를 제공하며, 이때 상기 박테리아는 상기 항생제에 내성이다.
"함께 사용"은 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머를 약학적 유효량의 항생제의 투여와 동시에, 실질적으로 동시에 또는 그 전에 투여하는 것을 의미하지만, 상기에서 논의된 바로 해석되어야 한다.
다른 구현예로, 본 발명은 개체의 MDR 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는데 있어 항생제와 함께 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 알기네이트 올리고머의 용도를 제공하며, 여기서 상기 박테리아는 항생제 내성이다.
전술한 바와 간이, 약제는 항생제를 추가로 포함할 수 있으며, 전술한 바와 같이, 단일 또는 별개의 조성물 또는 제형으로 제공되고 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 이러한 측면은, 개체의 MDR 박테리아 감염의 치료용 약제의 제조에 있어서의 항생제와 함께 사용하기 위한 알기네이트 올리고머의 용도를 제공하며, 여기서 상기 박테리아는 항생제 내성이다.
또한, 본 발명의 이러한 측면에 따라서, 개체의 MDR 다약제 내성 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 있어, 각각, 동시 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 조제물로서의 알기네이트 올리고머 및 항생제를 포함하는 제품을 제공한다.
MDR 박테리아는 임의의 박테리아 종일 수 있으며, 예로 상기에 언급되고 바람직한 것으로 언급된 박테리아, 예로, 버크홀데리아 유기체, 예로, 버크홀데리아 세팍시아일 수 있다. 항생제는, 임의의 항생제, 예로, 상기에 언급되고 바람직한 것으로 언급된 항생제, 예로, 매크롤라이드, 예로, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 또는 스피라마이신일 수 있다.
개체는 임의의 인간 또는 인간을 제외한 동물 개체일 수 있으며, 보다 구체적으로는 척추 동물, 예컨대 포유류, 새, 어류 또는 파충류일 수 있다. 동물은 가금 또는 가축 또는 상업적 가치가 있는 동물, 예컨대 실험 동물 또는 동물원이나 게임파크에 있는 동물일 수 있다. 따라서, 대표적인 동물로는 개, 고양이, 토끼, 마우스, 기니아 피그, 햄스터, 말, 돼지, 양, 염소, 소, 닭, 칠면조, 뿔 닭(guinea fowl), 오리, 거위, 앵무새, 잉꼬, 비둘기, 연어, 송어, 대구, 해덕(haddock), 씨 배스(sea bass) 및 잉어가 있다. 본 발명은 수의학적 용도도 따라서 포함한다. 바람직하게는 개체는 인간이다.
용어 "개체에서"는 본원에서 넓은 의미로는 개체의 체내 또는 체상, 예컨대 신체 외표면의 부분 또는 위치를 포함하는 것으로 사용되며, 특히 의료 장치, 예컨대 이식되거나 "내재(in-dwelling)"된 의료 장치의 감염을 포함할 수 있다. 용어 "환자내"는 이러한 의미로 해석되어야 한다.
감염 위치는 제한되지 않으며, 전술한 개체내 어떠한 부분 또는 위치일 수 있다. 개체에 알기네이트 올리고머와 항생제의 투여는, 바람직하게는, 감염된 위치가 감염을 치료하기에 충분한 양의 알기네이트 올리고머 및 항생제와 접촉되게 한다.
감염은 급성이거나, 또는 다른 예로 만성, 예컨대 감염이 5일 이상 또는 10일 이상, 특히 20일 이상, 보다 구체적으로는 30일 이상, 가장 구체적으로는 40일 이상 지속될 수 있다.
본 발명의 이러한 측면에서, 감염은 개체의 체내 또는 체상의 표면 상에서(즉, 전술한 바와 같이 생물 표면) 및/또는 의료 장치, 특히 상기에서 논의된 대표적인 예로서 이식가능한 또는 "내재된" 의료 장치의 표면 상에서 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법 또는 용도는, 개체를, MDR 박테리아 감염이 있는 것으로 확인(예, 동정)하거나, 감염된 것으로 의심하거나 또는 MDR 박테리아 감염에 걸리기 쉬운 후보자로 확인하는 단계를 포함할 수 있다.
특정한 구현예에서, 본 발명은 호흡기 감염, 예컨대 낭성 섬유증, 폐렴, COPD, COAD, COAP, 박테리아혈증, 혈액내 패혈증(septicaemia), 패혈성 쇼크, 패혈증(sepsis), 수막염 또는 박테리아 유래 독소에 의한 중독을 치료하는 방법을 제공할 수 있다.
MDR 박테리아 감염은 어떠한 개체에서도 발생할 수 있지만, 일부 개체는 다른 개체보다 더 감염되기 쉬울 수 있다. MDR 박테리아에 감염되기 쉬운 개체로는, 상피 및/또는 내피 장벽이 약해졌거나 기능 부전인 개체, 미생물 감염에 대한 분비성 방어가 저지, 파괴, 약화 또는 손상된 개체, 및 면역 반응에 결함이 있거나, 면역 결핍이거나 또는 면역 억제된 개체(즉, 면역 시스템의 어떤 부분이 정상적으로 작동하지 않거나 정상 수준 이하로 작동하는 개체, 다시 말해, 질병이나 임상 개입 또는 다른 치료 등으로 인해 면역 반응의 어떤 부분이나 면역 활성이 감소되었거나 손상된 개체)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
MDR 박테리아 감염에 감염되기 쉬운 개체의 대표적인 예로는, 이미 감염된 개체(예, 박테리아, 바이러스, 진균 또는 원생 동물과 같은 기생 동물), 특히 HIV 개체, 패혈증 개체 및 패혈증 쇼크 개체; 면역결핍 개체, 예컨대 화학요법 및/또는 방사선치료를 준비 중이거나, 실시 중에 있거나 또는 회복 중에 있는 개체, 장기(예, 골수, 간, 폐, 심장, 심장 판막, 신장 등) 이식 개체(자가이식, 동종 이식 및 이종이식 환자 포함), AIDS 개체; 건강관리 시설, 예컨대 병원에 거주하는 개체, 특히 집중 관리 또는 응급 처치를 받는 개체(즉, 환자에게 생명 유지 또는 장기 유지 시스템이 제공되고 있는 개체); 인공 호흡기를 장착한 개체; 외상이 있는 개체; 화상 개체, 급성 및/또는 만성 상처가 있는 개체; 신생아 개체; 노년층 개체; 암에 걸린 개체(본원에서는 광의적으로 모든 신생물 증상; 악성 또는 비악성을 포함함), 특히 면역계 암 환자(예, 백혈병, 림프종 및 그외 혈관성 암); 류마티스 관절염, 1형 당뇨병, 크론씨 질환 등의 자가 면역 질환을 앓고 있는 개체, 특히 이러한 질환에 대한 면역억제 치료를 받고 있는 개체; 상피 또는 내피 분비(예, 점액, 눈물, 타액) 및/또는 분비 정화(secretion clearance)가 감소 또는 저지된 개체(예, 점막 조직 상의 섬모의 기능 부전인 개체 및/또는 고점도 점액 환자(예, 흡연자와 COPD, COAD, COAP, 기관지염, 낭성 섬유증, 폐기종, 폐암, 천식, 폐렴 또는 정맥동염 개체) 및 의료 기구를 장착하고 있는 개체가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
MDR 박테리아는, 부분적으로는 박테리아 감염됨 개체와의 가까운 접근성과 항생제의 광범위한 사용으로 인해, 건강 관리 시설에서 흔히 마주치게 된다. MDR 박테리아, 예컨대 슈도모나스, 클렙시엘라, 버크홀데리아, 프로비덴시아 및 아시네토박터 속의 박테리아들이 병원 감염과 관련있으며, 즉 본 발명은 MDR 병원 감염에 대한 치료를 제공하는 것으로 볼 수 있다.
따라서, MDR 감염을 특히 본 발명에 따라 박멸할 수 있는 개체로는, 불량한 관류, 반복적인 외상, 영양 불량, 산소 처리 불량 또는 백혈구 기능 부전으로 인해 결함이 발생된 환자를 포함한다.
특히, 신체적 외상을 겪은 개체에 주목할 수 있다. 외상 자체는 개체의 상피 및/또는 내피 장벽의 약화 또는 기능 부전을 유도할 수 있거나, 개체는 외상 반응(쇼크 반응)으로 인해 면역 반응이 약화될 수 있다. 용어 "외상"은 광의적으로는 외래 물체에 의한 세포 공격 및/또는 세포의 물리적 손상을 의미한다. 외래 물체에는 미생물, 미립자 물질, 화학제 등이 포함된다. 물리적 손상에는 기계적 손상; 열 손상, 예컨대 과도한 열 또는 냉으로 인한 손상; 전기적 손상, 예컨대 전위원과의 접촉으로 인한 손상; 및 예컨대 적외선, 자외선 또는 전리 방사선(ionizing radiation)에 장기간 넓게 노출되어 유발되는 복사열 손상(radiation damage)이 포함된다.
또한, 특히 화상을 입은 개체일 수 있다. 임의의 화상, 특히 중증 화상은 개체의 상피 및/또는 내피 장벽의 완전성에 심각한 영향을 미치며, 개체는 화상(쇼크 반응)으로 인해 대게 면역이 약화될 수 있다.
전형적인 화상 유발 요인은 극단적인, 온도(예, 불 및 극한 온도의 액체 및 가스), 전기, 부식성 화합물, 마찰, 방사선이다. 노출의 범위와 지속 기간과 상기 요인의 밀도/세기에 따라 중등도가 다양한 화상이 발생한다. 데인 것도(즉, 고온의 액체 및/또는 가스로 인한 외상) 화상으로 간주된다.
상피 화상 중증도는 일반적으로 2가지 방식으로 분류한다. 가장 일반적인 방법은 등급으로 분류하는 것이다. 1도 화상은 전체 상해 영역에서 일반적으로 홍반(붉음)과 상해부에서의 백색 플라크(white plaque)로 국한된다. 이러한 화상으로 인한 세포 외상은 표피 깊이 정도의 범위이다. 2도 화장은 또한 전체 상해 영역에서 홍반이 나타나고, 상피의 표재층에 물집이 생긴다. 2도 화상의 세포 외상은 표재(유두성) 진피까지 있으며, 또한 심부(망상) 진피 층까지 이른다. 3도 화상은 표피가 없어지고 피하 조직까지 손상된 화상이다. 손상은 전형적으로 심각하며, 탄 상태를 포함한다. 때때로, 건조 가피(마른, 검은 괴사 조직)가 생길 것이다. 3도 화상에는 이식이 필요할 수 있다. 4도 화상에서는, 피하 조직의 최악의 손상이 발생하고, 예컨대 피하 조직이 완전히 없어지고, 손상 범위는 기저 근육, 힘줄 및 인대 조직까지 이다. 탄 상처와 건조 가피가 관찰된다. 화상이 치명적인 것으로 보이지 않는다면 이식이 필요하다.
다른 일반적인 분류 체계는 두께로 분류하는 방법이다. "표재 두께(Superficial thickness)" 화상은 1도 화상에 해당한다. 2도 화상의 스펙트럼은 2가지 클래스의 "부분적 두께" 화상에 해당된다. "부분적 두께-표재"는 유두 진피까지 상피에 영향을 준 화상이다. "부분적 두께-심부"는 망상 진피까지 상피에 영향을 주는 화상이다. "전층 두께" 화상은 3도 화상과 4도 화상에 해당된다.
일부 물리적 상해, 예컨대 일부 화상과 외래 물질에 의한 세포 공격으로 상처가 생긴다. 보다 구체적으로는, 상처는 조직에 구멍이 생기거나 껍질이 벗겨질 수 있다. 또한 상처는 피부 궤양(예, 정맥, 당뇨병 또는 압력 궤양), 항문 열창 또는 입 궤양과 같은 자발적으로 형성되는 병변에 의해 유발될 수 있다.
상처는 전형적으로 급성 또는 만성으로 정해진다. 급성 상처는 장기간의 시간 경과 없이 3단계로 인식된 치유 과정으로 순서대로 진행되는 상처이다. 그러나, 만성 상처는 상처가 치유 단계들 중 한 단계에 머물러있게 되기 때문에 생화학적 치유 과정 현상의 순차적인 순서를 완료하지 못하는 상처이다. 통상적으로, 만성 상처는 염증 단계에 머무른다. 본 발명의 측정 측면에서, 만성 상처는 40일 이상, 특히 50일 이상, 보다 구체적으로 60일 이상, 가장 구체적으로는 70일 이상 치유되지 않는 상처이다.
전술한 바와 같이, 상처는, 상피 장벽이 결핍되어 있고 콜로니 형성과 미생물 부착을 위한 기질과 표면을 이용할 수 있기 때문에, MDR 박테리아 감염, 특히 만성적인 감염에 이상적인 환경이다. 상처의 감염은 대게 이후 치유를 지연시켜, 상처에 감염이 확립되게 더 쉽게 만든다. 본 발명의 방법은 따라서 상처, 특히 만성적인 상처의 MDR 박테리아 감염을 치료 및 예방하는데 효과적이며, 이는 발명의 바람직한 일 측면이다.
따라서, 본 발명은, 구현예에서, MDR 박테리아에 의한 개체의 감염, 구체적으로 전술한 개체에서, 특히 호흡기 질환 또는 장애, 예컨대 낭성 섬유증 COPD, COAD, COAP, 폐렴, 상처, 화상 및/또는 외상을 가진 개체에서, MDR 박테리아에 의한 만성적인 감염을 치료 또는 예방하는데 항생제와 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 사용하기 위한 알기네이트 올리고머를 제공하며, 이때 박테리아는 항생제에 내성이다.
MDR 박테리아에 의한 상처 감염을 치료 및 예방하는 능력을 통해, 본원에 따라 정의되는 바와 같이, 본 발명의 알기네이트 올리고머와 항생제는 상처 치유의 한가지 장애를 해결할 수 있으며, 따라서, 전술한 알기네이트 올리고머와 항생제는, 또한, 상기 임의의 항생제에 대해 내성인 MDR 박테리아로 감염되거나 감염 위험성이 있는, 급성 및 만성적인 상처의 치유 촉진에 유효하다.
치유 촉진은, 치료가 문제가 되는 상처의 치유 과정(즉, 상처가 3단계로 인지된 치유 과정을 거치는 것)을 빠르게 하는 것을 의미한다. 치유 과정의 가속화는 치유 단계(즉, 염증 단계, 증식 단계 및/또는 리모델링 단계) 중 한 단계, 2단계 또는 3단계 모두를 거치는 진행 속도 증가로 나타날 수 있다. 상처가 상기 치유 단계들 중 한 단계에 정지되어 있는 만성 상처라면, 상기 가속화는 정지된 단계 다음의 일직선상의 순차적인 치유 과정을 재시작하는 것으로서 나타날 수 있다. 즉, 치료는 상처를 비-치유 단계에서 치유 단계로 진행하기 시작하게하는 단계로 이동시킨다. 재시작한 후 이후의 진행은 정상적인 급성 상처가 치유되는 속도와 비교하여 정상 속도이거나 또는 조금 느린 속도일 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머 및 항생제를 함께 (또는 조합하여 또는 병용하여) 사용하여 신체 내부 또는 신체 상에서 이루어질 수 있는 MDR 박테리아의 감염을 치료할 수 있다. 따라서, 다른 일 구현예에서, 감염은 의료 기기, 특히 내재 의료 기기, 예컨대 기관내 삽관 및 기관 절개관의 MDR 박테리아에 의한 감염일 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머와 항생제는, 치아나 치아/구강 보철 상의 MDR 박테리아 플라그의 증식을 저해함으로써, 구강 건강관리제로서, 예컨대 치아 플라그 방제, 예컨대 이의 감소 또는 예방, 또는 이의 발생을 감소 또는 지연시키기 위한 용도로 함께 (또는 조합하여 또는 병용하여) 사용할 수 있다. 본 발명의 알기네이트 올리고머와 항생제는 또한 구강에서 발생할 수 있는 MDR 감염 또는 MDR 감염성 질환, 예컨대 치은염 및 치주염의 치료 및 예방에 함께 (또는 조합하여 또는 병용하여) 사용할 수 있다.
편리하게는, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 임의의 입 건강/입 위생 전달 시스템에 의해 적용될 수 있다. 이는, 치약, 치아 젤, 치아 폼 및 구강 세정제의 사용을 통해 이루어질 수 있다. 제거가능한 의치와 그외 제거가능한 치아 보철은 동일한 조성물 또는 다른 적합한 약학적으로 허용가능한 조성물과 함께 구강의 외부에 처리될 수 있다. 또한, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 구강에 적용되는 (또는 구강의 외부 제거가능한 의치 및 그외 제거가능한 치아 보철에 적용되는) 외부 조성물에 병합되어, 경시적으로 표면 상에 존속되는 코팅을 형성하거나 또는 경시적으로 코팅된 표면으로서 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 방출시킬 수 있으며, 구강내과 제거가능한 의치 및 그외 제거가능한 치아 보철의 표면 상에서의 MDR 박테리아의 증식을 저해할 수 있다.
폐, 호흡과 및 신체의 모든 부위에서 MDR 박테리아 감염을 치료하는 것은 본 발명에 일반적으로 포함되지만, 일 구현예에서, 본 발명의 의학적 용도는 (i) 호흡기 감염, 예컨대 COPD(만성 폐색성 폐 질환)를 앓고 있는 환자에서, 특히 공동(sinuse) 및 폐에서, 특히 낭성 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환, 폐기종, 기관지염 및 부비강염(sinusitis)의 치료시 감염; (ii) 아교귀(glue ear)를 앓고 있는 환자의 중이에서의 감염 치료; 또는 (iii) 생식력이 손상된 여성 환자의 생식관에서의 감염 치료; 또는 (iv) 소화기 기능 부전(예, 변비) 환자의 소화기에서의 감염 치료에 관한 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, 본 발명의 알기네이트 올리고머와 항생제는, MDR 박터와 관련있는 선천적인 판막 심내막염, 급성 중이염, 만성적인 박테리아 전립선염, 폐렴(특히, 호흡기를 장착한 폐렴); MDR 박터와 관련된 호흡기 질환(COPD, COAD, COAP, 폐렴, 낭성 섬유증 및 천식이 포함될 수 있음); 및 이식가능한 또는 보철 의료 기구와 관련있는 기기 관련 MDR 박테리아 감염(예, 인공 판막 심내막염 또는 라인, 카테터, 인공 관절, 조직 대체물, 기관내 삽관 또는 기관 절개관의 감염)의 치료 또는 예방에 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 사용할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 알기네이트 올리고머와 항생제는, 눈에서의 MDR 감염을 방제하기 위해, 예컨대 이를 감소시키거나 또는 이의 발생을 예방, 경감 또는 지연시키기 위해 함께 사용된다. 특히, 본 발명의 알기네이트와 항생제는 MDR 관련 박테리아 결막염과 누선 차단으로 발생할 수 있는 그로 인한 건성 각결막염 (또는 안구 건조증이라 함)을 치료 또는 예방하는데 함께 사용된다.
전술한 바와 같이, 특정 구현예에서, 상기 MDR 박테리아 감염 및 관련 증상들은, 바이오필름을 수반하며, 즉 이는 바이오필름 감염이다. 다른 구현예에서, 상기 MDR 박테리아 감염 및 관련 증상들은 바이오필름을 수반하거나 수반하지 않는다.
다른 측면에서, 본 발명은, 박테리아가 내성을 나타내는 1종 이상의 (유효량의) 항생제와 함께 (유효량의) 알기네이트 올리고머를 MDR 박테리아로 오염된 부위 및/또는 MDR 박테리아에 접촉시키는 단계를 포함하는, MDR 박테리아로 오염된 부위를 박멸하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 특히 시험관내 방법일 수 있으며, 상기 부위는 앞에서 논의된 임의의 표면 또는 위치일 수 있다.
"오염 박멸"은 예방적 및 반응적 조처나 치료를 포함하며, 따라서 예방 뿐만 아니라 오염의 경감, 제한 또는 제거를 포함한다.
"오염"은 박테리아(예, MDR 박테리아)가 특정 장소나 위치에 원치않게 존재하는 것을 의미한다. 오염은 한 위치가 박테리아(예, MDR 박테리아)에 의해 군락화된 것으로, 즉 그 위치에서의 박테리아(예, MDR 박테리아)의 확립과, 동일하거나 다른 타입일 수 있는 추가적인 박테리아의 동원이나 복제에 의한 유기체의 수적 증폭으로 간주할 수 있다. 일 구현예에서, 군락화 과정에는 바이오필름의 형성이 포함되지 않을 것이다.
오염되거나 오염될 가능성이 있는 위치나 장소는 제한되지 않지만, 상기에서 기술되거나 언급된 다양한 위치 또는 장소들 중 임의의 곳일 수 있으며, 예컨대, 이는 시험관내 또는 생체내일 수 있으며, 본 발명의 이러한 측면에서, 구체적으로는, "시험관내" 또는 "생체외" 위치나 장소(예, 무생명 또는 무생물 위치나 장소)일 것이다. 그러나, 장소 또는 위치는 개체에서의 장소 또는 위치일 수 있으며, 그럴 경우, 알기네이트 올리고머와 항생제의 약학적 유효량이 개체에게 투여된다.
일 특정 구현예에서, 본 발명의 다양한 측면은 임상적, 과학적 및 공업적 폐기 물질의 오염 제거를 위해 적용될 수 있다. 다른 구체적으로 구현예에서, 본 발명의 다양한 측면은, 이식 조직(예, 심장, 폐, 신장, 간, 심장 판막, 췌장, 장, 각막 조직, 동맥 및 정맥 그래프트 및 피부)와 의료 기기(예, 기관내 삽관 및 기관절개관)에서 이식 전에 오염을 제거하는데 사용할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 다양한 측면은, 물질, 특히 용액 및 액체 중의 항-MDR 박테리아 보존제로서 항생제와 함께 사용되는 알기네이트 올리고머의 용도를 포괄하는 것으로 생각할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은, 타겟이 되는 박테리아가 바이오필름내에 있거나 없거나 또는 바이오필름을 수반하거나 수반하지 않는 것으로 결정하는, 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 방법의 다른 구현예에서, 상기 방법은, 박테리아가 특정 항생제(들)에 내성인지를 결정하는(예, 확정 또는 동정)하는 단계를 포함할 수 있다. 전술한 단계 대신 또는 추가로, 박테리아가 MDR 박테리아인지를 결정하는 단계일 수 있다. 임의의 적절한 검사, 예컨대 상기에 기술된 검사 또는 공지되고 특정화된 박테리아(예, 이미 항생제 및/또는 다약제 내성인 것으로 동정된 박테리아)를 동정하기 위한 임의의 기법을 이용할 수 있다. 추가적인 단계에서는, 특정 내성이 획득된 것인지 선천적인 것인지를, 예컨대 동일 종의 전형적인 타입이나 야생형 버전의 박테리아와 비교함으로써 확인할 수 있다.
임의의 측면들, 본 발명의 용도 또는 방법에 있어서, MDR 박테리아 및 항생제는 전술한 박테리아 및 항생제들 중 임의의 것일 수 있으며, 특히 바람직한 것으로 언급된 임의의 것 또는 이의 조합일 수 있다. 예컨대, MDR 박테리아는 박테리아의 MDR 균주인 박테리아일 수 있다. 또한, 예컨대, MDR 박테리아는 버크홀데리아 유기체, 예컨대 버크홀데리아 세팍시아일 수 있다. 또한, 예컨대, 항생제는 매크롤라이드, 예로, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 또는 스피라마이신일 수 있다.
용어 "접촉"은 알기네이트 올리고머 및 항생제를 직접 또는 간접적으로 MDR 박테리아에 전달하는 모든 수단을 포함하며, 따라서, 알기네이트 올리고머 및 항생제를 MDR 박테리아에 적용하거나 또는 MDR 박테리아를 알기네이트 올리고머 및 항생제에 노출시키는 임의의 수단, 예컨대 알기네이트 올리고머 및 항생제를 MDR 박테리아에 직접 적용하거나 알기네이트 올리고머 및 항생제를 MDR 박테리아가 체내 또는 신체 상에 존재하는 개체, 예컨대 MDR 박테리아로 감염된 개체에 투여하는 임의의 수단을 포함한다.
보다 구체적으로, MDR 박테리아에, 알기네이트 올리고머 및 항생제의 유효량을, 보다 구체적으로는, MDR 박테리아의 항생제 내성을 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 해소시킴으로써, MDR 박테리아의 증식 및/또는 생존을 저해하여, 감염/오염을 치료 또는 예방하는, 상당량의 알기네이트 올리고머와 상당량의 항생제를 접촉시킨다.
알기네이트 올리고머와 항생제의 "유효량"은, (예, 전술한 내성 인디케이터를 이용하여) 박테리아에 의해 나타나는 항생제에 대한 내성의 검출가능한 수준으로의 경감(또는 검출가능한 수준으로의 감수성 증대, 또는 검출가능한 수준으로의 허용성 감소)을 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 제공하는, 알기네이트 올리고머의 양와 항생제의 양이다. 특정 구현예에서, 알기네이트 올리고머 및 항생제의 "유효량"은, 예컨대, 항생제에 내성을 나타내는, 타겟이 되는, MDR 박테리아 또는 이의 개체군의 증식의 검출가능한 수준으로의 저해를 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 제공하는, 알기네이트 올리고머의 양과 항생제의 양이다.
알기네이트 올리고머 및 항생제의 "약학적 유효"량은, 개체에서 (예, 전술한 내성의 인디케이터를 이용하여) MDR 박테리아에 의해 나타나는 항생제 내성에 대한 검출가능한 수준으로의 저해(또는 검출가능한 수준으로의 감수성 증대 또는 검출가능한 수준으로의 허용성 감소), 및/또는 표적이 되는 MDR 박테리아에 의한 감염에 대한 검출가능한 수준으로 치료 또는 예방을 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 제공하는, 알기네이트 올리고머의 양과 항생제의 양이다.
당업자는, 일반적인 용량 반응 프로토콜의 토대로 알기네이트 올리고머 및 항생제의 유효량/약학적 유효량이 얼마인지와, 통상적으로 전술한 바와 같이, 미생물 증식 저해 등을 평가하기 위한 일반적인 기법들을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 당업자는, 과도한 부담없이도, 타겟 시스템에서 알기네이트 올리고머와 항생제의 조합적인 효과를 최대화하는 이들 양을 최적화할 수 있다.
"MDR 박테리아의 증식"은, MDR 박테리아의 크기 또는 MDR 박테리아의 구성요소(예, 핵산의 양, 단백질의 양, 핵의 수, 세포 기관의 수 또는 크기, 세포질의 부피)의 양 및/또는 체적의 증가, 및 MDR 박테리아의 수적 증가, 즉, MDR 박테리아의 복제 증가 모두를 의미한다.
전형적으로, MDR 박테리아의 증식은 유기체의 확대를 수반한다. MDR 박테리아의 증식은 일상적인 기법으로 측정할 수 있다. 예컨대, 경시적인 미생물 형태에 대한 현미경 검경, 또는 일반적으로 단백질 또는 핵산(예, DNA)의 양적 변화 또는 특정 단백질 또는 핵산의 양적 변화를 측정하기 위한 분석을 사용할 수 있다. 당업자는, 적합한 마커를 선택하여 하기를 쉽게 수행할 수 있을 것이다. 통상적으로, 소위 하우스 키핑 유전자(예, β-액틴, GAPDH (글리세르알데하이드 3-포스페이트 데하이드로게나제), SDHA (숙시네이트 데하이드로게나제), HPRT1 (하이폭산틴 포스포리보실 트랜스퍼라제 1), HBS1L (HBS1-유사 단백질), AHSP (α헤모글로빈 안정화 단백질), 및 β2M (β-2-마이크로글로불린)), 16S RNA 및 바이러스 유전자, 및 이의 발현 산물을 모니터링할 수 있다.
"MDR 박테리아의 복제" 또는 "박테리아의 복제"는 (MDR) 박테리아를 재생하는 행위를 의미한다. 전형적으로, 이는 미생물이 2개로 분열되는 이분법(binary fission)에 의한 것이다. 미생물의 2개로의 분열을 뒷받침하기 위해, 정상적으로 분열 중인 미생물의 확대 및 세포성 구성 요소들의 양적 및/또는 부피적 증가가 정상적으로 이분법에 선행된다. 복제로 세포의 수는 증가되므로, 그래서 개체군내 미생물 수를 분석하는 임의의 방법이 후속될 수 있다. 다른 옵션은 현미경으로 가시적으로 검경함으로써 실시간으로 프로세스를 진행하는 것이다. 미생물이 복제(즉, 자신의 다른 버전을 만들어내는)하는데 소요되는 시간이 세대 기간(generation time)이다. 세대 기간은 (MDR) 박테리아가 발견되는 조건에 의존될 것이다. 복제 속도는 세대 기간으로 표시할 수 있다.
"MDR 박테리아의 증식 저해" 또는 "박테리아의 증식 저해"는 (MDR) 박테리아의 측정가능한 증식(예, 복제) 또는 이의 속도가 감소됨을 의미한다. 바람직하게는, (MDR) 박테리아의 측정가능한 증식(예, 복제) 또는 이의 속도는 50% 이상, 더 바람직하게는 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상, 예컨대 95% 이상 감소된다. 바람직하게는, 측정가능한 수준의 증식(예, 복제)은 중지된다. 미생물 크기 증가 또는 확장 등의 측면에서 증식은 복제와는 독립적으로 저해될 수 있으며, 그 반대일 수도 있다.
알기네이트 올리고머와 항생제의 적량은 개체에 따라 다를 것이며, 개체의 체중, 나이 및 성별, 증상의 중등도, 투여 방식 및 또한 선택한 각각의 알기네이트 올리고머 또는 항생제에 따라 의사나 수의학적 실무자가 결정할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 0.5% 이상, 바람직하게는 2% 이상, 4% 이상, 더 바람직하게는 5% 이상, 가장 바람직하게는 10% (w/v) 이상의 국소 농도로, 치료 중인 위치에 적용할 것이다. 전형적으로, 본 발명의 항생제는, 적어도 1 ㎍/ml, 바람직하게는 4 ㎍/ml 이상, 8 ㎍/ml 이상, 16 ㎍/ml 이상, 32 ㎍/ml 이상, 64 ㎍/ml 이상, 128 ㎍/ml 이상, 256 ㎍/ml 이상, 512 ㎍/ml 이상, 1024 ㎍/ml 이상, 2048 ㎍/ml 이상 또는 4096 ㎍/ml 이상의 국소 농도로, 치료 중인 위치에 적용할 것이다.
본 발명에 따라 개체에서 의학적 증상/감염의 치료와 관련하여 사용되는 "치료"는, 광의적으로, 어떠한 치료학적 효과를 포함하는 것으로 사용되며, 즉, 감염에 대해 또는 증상에 어떠한 유익한 효과를 포함하는 것으로 사용된다. 따라서, 감염의 근절 또는 제거, 또는 개체나 감염의 치유 뿐만 아니라 개체의 감염 또는 증상의 개선만 포함되는 것은 아니다. 예로, 감염 또는 질환의 임의 증상 또는 신호의 개선, 또는 감염/질환의 모든 임상적으로 수용되는 인디케이터(예, 상처의 크기 감소 또는 치유 기간 단축)의 개선이 포함된다. 따라서, 치료는 예컨대 기존재하거나 진단받은 감염/질환의 치유적 및 경감 치료법 모두, 즉 반응성 치료를 포함한다.
"예방"은 본원에서 모든 예방학적 또는 방지적 효과를 의미한다. 따라서, 여기에는 예컨대 예방학적 치료 이전의 질병, 증상 또는 징후에 비해, 질병(적용가능한 경우, 본 발명의 다른 측면에서, 감염 및 오염이 포함됨), 또는 질병이나 이의 징후나 증상들 중 한가지 이상의 발병의, 지연, 한정, 감소 또는 방지가 포함된다. 따라서, 예방은 질환 또는 이의 증상이나 징후의 발생 또는 발현의 완전한 예방과, 질환, 증상 또는 징후의 개시나 진행의 임의 지연, 또는 질환, 증상 또는 징후의 발생 또는 진행의 감소 또는 제한 모두를 명확하게 포함한다.
구체적으로, 본 발명의 알기네이트 올리고머 및 항생제는, 예컨대 MDR 박테리아에 의한 감염 또는 오염을 방지하거나 또는 최소 위험성을 최소화하기 위한, 예방적 치료로서 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 취할 수 있다.
MDR 박테리아에 의한 감염의 박멸(치료 또는 예방)에 대한 본 발명의 측면은, 특히 MDR 박테리아에 의한 병원 감염(통상적으로 병원 관련/획득 감염 또는 병원케어-관련 감염이라고 함)을 접할 위험성을 본원에 기술된 알기네이트 올리고머 및 항생제의 예방학적 요법으로 최소화시킬 수 있기 때문에, 병원 입원 환자의 관리에 특히 유용하다. 본 발명의 이러한 측면은 또한, 전술한 바와 같이 모두 마찬가지의 병에 걸리지 않은 개체 보다 MDR 박테리아에 의한 감염 감수성이 더 높은, 외상을 앓고 있는 개체, 화상 개체 및 외상 개체의 관리에 특히 유용하다.
통상적으로, 본 발명에 따른 치료 또는 예방이 필요한 개체는 MDR 박테리아에 의한 감염을 앓고 있거나 발생할 위험이 있는 것으로 진단될 것이며, 예컨대 MDR 박테리아에 의한 감염을 가지고 있거나, 발병 위험성이 있는 것으로 진단될 것이다.
구체적으로, 본 발명의 알기네이트 올리고머 및 항생제는 예컨대 상처의 MDR 박테리아 감염; MDR 박테리아와 관련된, 선천성 판막 심내막염, 급성 중이염, 만성 박테리아성 전립선염; MDR 박테리아에 의한 호흡기 및 폐 감염(예, 낭성 섬유증, COPD, COAD, COAP, 폐렴, 또는 기타 호흡기 질환); 또는 MDR 박테리아에 의한 의료(예, 내재된) 기기의 감염 등의, 선택된 항생제(들)에 대한 MDR 박테리아 내성에 의한, 감염을 방지하거나, 적어도 발병 위험성을 최소화하기 위한 예방적 치료로서 함께(또는 조합하거나 병용하여) 취할 수 있다.
본 발명은 여러가지 알기네이트 올리고머의 혼합물(다수/복수)의 사용 또는 단일 알기네이트 올리고머의 사용을 포함한다. 따라서, 예컨대, 여러가지(예, 2이상) 알기네이트 올리고머의 조합을 사용할 수 있다.
본 발명은 여러가지 항생제의 혼합물(다수/복수)의 사용 또는 단일 항생제의 사용을 포함한다. 따라서, 예컨대, 여러가지(예, 2이상) 항생제의 조합을 사용할 수 있다. MDR 박테리아는 사용되는 추가적인 항생제(들)에 민감하거나 또는 내성일 수 있다.
본 발명의 한가지 유익한 구현예에서, 알기네이트 올리고머 및 항생제는 추가적인 항미생물제(이하, "추가적인 항미생물제"라 함)와 결합시켜 또는 조합하여 본 발명의 방법으로 사용할 수 있다.
의학적 용도 측면에서, 이러한 항미생물제는 임상적으로 이용가능한 임의의 항미생물제, 특히 항생제 또는 항바이러스제 또는 항진균제일 수 있다. 비-임상적인 용도 측면에서, 항미생물제는 그러한 목적으로 사용되는 임의의 항미생물제, 예컨대 임의의 소독제 또는 살균제 또는 청결제나 멸균제일 수 있다. 이 제제는 개별적으로 또는 동일한 조성물로 함께, 동시에 또는 순차적으로 또는 개별적으로, 예컨대 임의의 바람직한 시간 간격으로 사용할 수 있다.
따라서, 대표적인 예로, 추가적인 항미생물제는 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제 다음에 사용할 수도 있으며, 일부 경우들에서는, 그 전에 또는 동시 사용도 유익할 수 있다.
항미생물제의 선택은 물론 치료중인 장소에 적절하여야 하지만, 예컨대, 항미생물제, 예로 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 살균제를 사용할 수 있으며, 및/또는 조사(예, UV, X-레이, 감마), 극한의 온도, 극한의 pH 등의 멸균 조건이 필요할 수 있다.
대표적인 항생제로는 전술한 항생제, 특히 바람직한 것으로 언급된 항생제를 포함한다.
대표적인 소독제로는, 염소 소독제(예, 소듐 하이포클로라이트), 4급 암모늄 화합물(예, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드, 세필피리디늄 클로라이드), 하이드로겐 퍼옥사이드, 페놀 화합물(예, TCP,), 알코올(예, 에탄올), Virkon™, 요오드화 화합물(예, 포비돈-요오드화물), 은 화합물(예, 요소 실버 나노/마이크로입자)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
항미생물성 계면활성제도 소독제의 다른 클래스이다. 그것은, 미생물의 세포막과 그외 구조 요소들을 파괴하고 따라서 미생물의 증식 및/또는 생존성을 저해하는 화합물들이다. 항미생물 계면활성제와 이의 항미생물 조성물에의 사용은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있으며, 추가적인 지침으로서 "Preservative-free and self-preserving cosmetics and drugs - Principles and practice", Ed. Kabara and Orth, Marcel Dekker, NY, NY, 1997에서의 항미생물 계면활성제에 대한 논의 사항을 참조할 수 있으며, 이의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 명확하게 포함된다. 항미생물 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다. 항미생물 음이온성 계면활성제의 예로는, 소듐 도데실 설페이트(소듐 라우릴 설페이트), 소듐 도데실 아미노프로피온산, 소듐 리시놀레이트, 담즙산, 알킬아릴 설포네이트, 그릴로산(Grillosan) DS7911, 디소듐 운데실렌산 모노에탄올 아미도설포숙시네이트가 있으나, 이로 한정되지 않는다. 항미생물 양이온성 계면활성제의 예로는, 4급 암모늄 화합물들, 아미니미드 및 클로르헥시딘 화합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 항미생물 비이온성 계면활성제의 예로는, 지방산의 모노에스테르, 알킬디하이드록시벤조산의 폴리에틸렌글리코모노에스테르, 글루코스아민 유도체 및 N-라우로일 디펩티드의 디에탄올아미드가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 항미생물 양쪽성 계면활성제의 예로는 알킬 베타인, 알킬아미도프로필베타인, 알킬 아미노프로피오네이트, 알킬이미노디프로피오네이트 및 알킬이미다졸린이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
대표적인 항진균제로는, 폴리엔(예, 나타마이신(natamycin), 리목시딘(rimocidin), 필리핀(filipin), 니스타틴(nystatin), 암포테리신 B(amphotericin B), 칸디신(candicin); 이미다졸(예, 미코나졸(miconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸(econazole), 비포나졸(bifonazole), 부토코나졸(butoconazole), 펜티코나졸(fenticonazole), 이소코나졸(isoconazole), 옥시코나졸(oxiconazole), 세르타코나졸(sertaconazole), 술코나졸(sulconazole), 티오코나졸(tioconazole)); 트리아졸(예, 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 이사부코나졸(isavuconazole), 라부코나졸(ravuconazole), 포사코나졸(posaconazole), 보리코나졸(voriconazole), 테르코나졸(terconazole)); 알릴아민(예, 테르비나핀(terbinafine), 아모롤핀(amorolfine), 나프티핀(naftifine), 부테나핀(butenafine)); 및 에키노칸딘(echinocandin)(예, 아니둘라푼긴(anidulafungin), 카스포푼긴(caspofungin), 미카푼긴(micafungin)이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다.
대표적인 항바이러스제로는, 어바카비르(abacavir), 어사이클로비르(acyclovir), 아데포비르(adefovir), 아만타딘(amantadine), 암프레나비르(amprenavir), 아르비돌(arbidol), 아타자나비르(atazanavir), 어트리플라(atripla), 보세프레비르(boceprevir), 시도포비르(cidofovir), 콤비비르(combivir), 다루나비르(darunavir), 델라비르딘(delavirdine), 디다노신(didanosine), 도코사놀(docosanol), 에독수딘(edoxudine), 에파비렌즈(efavirenz), 엠트리시타빈(emtricitabine), 엔푸비르티드(enfuvirtide), 엔테카비르(entecavir), 팜시클로비르(famciclovir), 포미비르센(fomivirsen), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 포스카르넷(foscarnet), 포스포넷(fosfonet), 간시클로비르(ganciclovir), 이박시타빈(ibacitabine), 이뮤노비르(imunovir), 이독수리딘(idoxuridine), 이미퀴모드(imiquimod), 인디나비르(indinavir), 이노신(inosine), 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘(lamivudine), 로피나비르(lopinavir), 로비리드(loviride), 마라비록(maraviroc), 모록시딘(moroxydine), 넬피나비르(nelfinavir), 네비라핀(nevirapine), 넥사비르(nexavir), 오셀타미비르(oseltamivir), 펜시클로비르(penciclovir), 퍼라미비르(peramivir), 플레코나릴(pleconaril), 포도필로톡신(podophyllotoxin), 랄테그라비르(raltegravir), 리바비린(ribavirin), 리만타딘(rimantadine), 리토나비르(ritonavir), 사퀴나비르(saquinavir), 스타부딘(stavudine), 테노포비르(tenofovir), 테노포비르(tenofovir) 디소프로실(disoproxil), 티프라나비르(tipranavir), 트리플루리딘(trifluridine), 트리지비르(trizivir), 트로만타딘(tromantadine), 트루바다(truvada), 발라시클로비르(valaciclovir), 발간시클로비르(valganciclovir), 비크리비록(vicriviroc), 비다라빈(vidarabine), 비라미딘(viramidine), 잘시타빈(zalcitabine), 자나미비르(zanamivir) 및 지도부딘(zidovudine)이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
추가적인 항미생물제는, 통상적으로, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제 이전에, 동시에, 그 후에 또는 사이에 적용될 수 있다. 통상적으로, 추가적인 항미생물제는 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제와 실질적으로 동시에 또는 이후에 적용된다. 예컨대, 추가적인 항미생물제는 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제 투여 후 1시간 이상, 바람직하게는 3시간 이상, 더 바람직하게는 5시간 이상, 가장 바람직하게는 6시간 이상 후에 적용된다. 다른 구현예에서, 추가적인 항미생물제는 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제 전에, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제 이전의 1시간 이상, 3시간 이상, 6시간 이상 전에, 통상적으로 적용 또는 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 추가적인 항생제를 추가적으로 적용하거나 적용하지 않으면서 적용 또는 투여할 수 있다. 추가적인 항미생물제의 항미생물 효과를 최적화하기 위해, 이는 사용되는 제제에 적합한 시점에 반복적으로 제공(예, 투여 또는 전달)할 수 있다. 당업자라면 적합한 투여량이나 사용 요법을 고안할 수 있다. 장기간 치료에서, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 반복하여 사용할 수 있다. 알기네이트 올리고머는 항생제 및/또는 추가적인 항미생물제와 비슷한 빈도로 적용할 수 있지만, 전형적으로 낮은 빈도로 적용될 것이다. 필수 빈도는 MDR 박테리아의 위치, 콜로리 조성 및 사용되는 항미생물제에 따라 결정될 것이며, 당업자는 결과를 최적화하기 위한 투여량 또는 사용 패턴을 최적화할 수 있을 것이다.
유익한 구현예에서, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는, 치료중인 위치에서 감염을 야기하는, MDR 박테리아를 포함하는 콜로니/개체군의 물리적 제거 또는 감소(예, 괴사 조직 제거) 후에, 사용 또는 적용할 수 있다.
MDR 박테리아를 포함하는 콜로니/개체군을 제거 또는 제거 시도한 후, 그 위치에 0 내지 24시간 동안, 특히 2 내지 12시간, 보다 특히 4 내지 8시간, 가장 구체적으로는 5 내지 7시간 동안, 예컨대 6시간 동안 알기네이트 올리고머를 접촉시킬 수 있다. 그런 후, 항생제, 적절한 경우, 추가적인 항미생물제를 적용할 수 있다. 이러한 시나리오는 임상적인 상황에 바람직하거나 또는 특히 적용가능할 수 있다. MDR 박테리아로 감염된 상처의 경우, 인큐베이션 기간은 상처 드레싱의 교체 계획에 맞게 통상적으로 설정할 수 있다.
MDR 박테리아를 포함하는 콜로니/개체군의 물리적 제거는 임의의 적합한 외과적, 기계적 또는 화학적 수단으로 수행할 수 있다. 통상적으로는, 이는 액체, 겔, 겔-졸, 반고체 조성물 또는 콜로니/개체군에 가압하에 적용되는 기체, 초음파 처리, 레이저 또는 연마성 기구의 사용일 수 있다. 자체 제거에 또는 사용전, 사용 중에 또는 사용 후에 세정 용액으로서 사용되는 조성물은 통상적으로 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 함유할 수 있다.
따라서, 구체적인 일 구현예에서, 본 발명의 치료 및 방법에 사용하기 위한, 괴사 조직 제거 또는 세정 조성물, 예컨대 알기네이트 올리고머, 특히 본원에 기술된 모든 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제, 특히 본원에 기술된 임의의 항생제(예, 매크롤라이드, 바람직하게는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 또는 스피라마이신으로부터 선택됨)를 포함하는, 괴사 조직 제거 또는 세정 조성물, 예컨대 상처용 용액을 제공한다. 이러한 괴사 조직 제거 조성물은 전형적으로 무균 용액, 특히 무균 수용액 또는 오일계 무균 용액일 것이며, 부가적으로 단백질 분해 효소(예, 콜라게나제, 트립신, 펩신, 엘라스타제), 연마제 고형 상(예, 콜로이달 실리카, 분쇄 속돌(ground pumice), 분쇄 식물(ground plant) 또는 동물 외피)를 포함할 수 있다.
또한, 알기네이트 올리고머와 항생제의, 면역자극제와의 조합 또는 병용 사용 역시 임상 상황에서 본 발명의 방법 이용에 유익할 수 있다. 이러한 면역자극제는 통상적으로 항미생물제와 관련하여 전술한 바에 해당되는 시간대에 사용할 수 있으며, 선택적으로 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제 및/또는 추가적인 항미생물제와 조합 사용할 수 있다. 적합한 면역자극제로는 사이토카인, 예컨대 TNF, IL-1, IL-6, IL-8 및 면역자극성 알기네이트, 예컨대 US 5,169,840, WO91/11205 및 WO03/045402에 기술된 M 함량이 높은 알기네이트가 있으며, 면역자극 특성을 가진 모든 알기네이트를 포함하나, 이들로 한정되지 않으며, 상기 문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
성장 인자, 예컨대 PDGF, FGF, EGF, TGF, hGF 및 효소와 조합 또는 병용하는 알기네이트 올리고머 및 항생제의 사용이 본 발명의 의학적 용도에 유익할 수 있다. 적합한 효소의 대표적인 예로는, 프로테아제, 예컨대 세린 프로테아제, 메탈로프로테아제 및 시스테인 프로테아제(예, EP0590746에 나열된 여러가지 타입의 프로테아제, 상기 문헌의 전체 내용은 원용에 이해 본 명세서에 포함됨); 뉴클레아제, 예컨대 DNase I 및 II, RNase A, H, I, II, III, P, PhyM, R; 리파제 및 다당류를 분해할 수 있는 효소가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
생리적으로 허용가능한 점액 점도 강하제, 예컨대 핵산 절단 효소(예, DNase I과 같은 DNase), 젤솔린, 티올 환원제, 아세틸시스테인, 소듐 클로라이드, 비하전된 저분자량 다당류(예, 덱스트란), 아르기닌(또는 다른 질산 산화물 전구체 또는 합성 자극제), 또는 음이온성 폴리아미노산(예, 폴리 ASP, 또는 폴리 GLU)와 조합 또는 병용하는 알기네이트 올리머 및 항생제의 사용이 또한 유익할 수 있다. 구체적인 점액 분해제로 암브록솔(Ambroxol), 롬헥신(romhexine), 카르보시스테인(carbocisteine), 도미오돌(domiodol), 에프라지논(eprazinone), 에르도스테인(erdosteine), 레토스테인(letosteine), 메스나(mesna), 넬테넥신(neltenexine), 소브레롤(sobrerol), 스테프로닌(stepronin), 티오프로닌(tiopronin)을 언급한다.
또한, α 차단제(alpha blocker)와 조합 또는 병용하는 알기네이트 올리고머 및 항생제의 사용 역시 본 발명의 의학적 용도에, 특히 만성적인 박테리아 전립선의 치료에, 유용할 수 있다. 적합한 α 차단제의 대표적인 예로는 선택적인 α-1 차단제(예, 독사조신, 딜로도신, 프라조신, 탐술로신, 알푸조신, 테라조신) 및 비-선택적인 아드레날린성 차단제(예, 페녹시벤자민, 펜톨아민)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
기관지 확장제와 조합 또는 병용하는 알기네이트 올리고머 및 항생제의 사용 역시 본 발명의 의학적 용도에, 특히 MDR 박테리아와 조합된 호흡기 질환의 치료(COPD, COAD, COAP, 폐렴, 낭성 섬유증, 폐기종 및 천식이 포함될 수 있음)에 유용할 수 있다. 적합한 기관지 확장제의 대표적인 예로는, β2 작용제(예, 피르부테롤(pirbuterol), 에피네프린(epinephrine), 살부타몰(salbutamol), 살메테롤(salmeterol), 레보살부타몰(levosalbutamol), 클렌부테롤(clenbuterol)), 항콜린제(anticholinergic) (예, 이프라트로피움(ipratropium), 옥시트로피움(oxitropium), 티오트로피움(tiotropium)) 및 테오필린(theophylline)이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
또한, 코르티코스테로이드와의 조합 또는 병용하는 알기네이트 올리고머 및 항생제의 사용 역시 본 발명의 의학적 용도에, 특히 MDR 박테리아와 관련된 호흡기 질환(COPD, COAD, COAP, 폐렴, 낭성 섬유증, 폐기종 및 천식이 포함될 수 있음)의 치료에 유용할 수 있다. 적합한 코르티코스테로이드의 대표적인 예로는, 프레드니손(prednisone), 플루니솔리드(flunisolide), 트리암시놀론(triamcinolone), 플루티카손(fluticasone), 부데소니드(budesonide), 모메타손(mometasone), 베클로메타손(beclomethasone), 암시노니드(amcinonide), 부데소니드(budesonide), 데소니드(desonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오시놀론(fluocinolone), 할시노니드(halcinonide), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 코르티손(cortisone), 틱소코르톨(tixocortol), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니손(prednisone), 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루오코르톨론(fluocortolone), 어클로메타손(aclometasone), 프레드니카베이트(prednicarbate), 클로베타손(clobetasone), 클로베타졸(clobetasol) 및 플루프레드니덴(fluprednidene)이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
알기네이트 올리고머 및 항생제는 임의의 다른 치료학적 활성 물질과 선택적으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는, 예컨대 항미생물제, 항감염제(예, 항염증성 스테로이드), 면역자극제, 점막 점성 강하제, 증식 저해제 또는 효소 또는 α 차단제, 기관지 확장제 또는 코르티코스테로이드를 사용할 수 있다. 알기네이트 올리고머 및 항생제를, 추가적인 치료학적 활성 물질(예, 항미생물제, 항감염제, 면역자극제, 점막 점성 강하제, 증식 저해제 또는 효소 또는 α 차단제, 기관지 확장제 또는 코르티코스테로이드)과의 조합 사용은, 활성 물질의 임상적인 효과를 향상시킬 수 있으며, 이는 상기 추가적인 치료학적 활성 물질의 용량(예, 통상적인 용량 또는 정상 용량)을 낮추는데 유익할 수 있으며, 예컨대 정상 또는 통상적인 용량으로 또는 보다 낮은 용량으로, 예컨대 정상 용량의 최대 50%(또는 50%)로 사용할 수 있다.
의학적 용도의 경우, 본 발명의 알기네이트 올리고머 및 항생제는 모든 통상적인 형태로 또는 모든 통상적인 수단에 의해, 예컨대 국소, 경구, 비경구, 장, 비경구 경로에 의해 또는 흡입에 의해 개체에게 투여할 수 있다. 바람직하게는, 알기네이이느 및 항생제는 국소, 경구 또는 비경구 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 것이다. 알기네이트 올리고머 및 항생제는 동일한 조성물일 필요는 없으며, 동일한 경로로 투여될 필요도 없다.
당업자는 본 발명의 알기네이트 올리고머 및 항생제를 당해 분야에 공지되어 있으며 문헌에 널리 기술되어 있는 통상적인 모든 방법에 따라 이러한 투여 경로에 맞는 약학 조성물로 제형화할 수 있을 것이다.
따라서, 또한, 본 발명은 본원에 기술된 알기네이트 올리고머와 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 전술한 방법들 또는 용도들 중 임의로 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물은 본원에 기술된 항생제를 포함할 수 있다.
따라서, 또한, 본 발명은, 본원에 기술된 항생제를, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 전술한 방법들 또는 용도들 중 임의로 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물은 본원에 기술된 알기네이트 올리고머를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은, 제품(예, 약학 키트 또는 조합된 ("조합") 제품) 또는 조성물(예, 약학 조성물)을 제공하되, 상기 제품 또는 조성물은, 본원에 기술된 알기네이트 올리고머와, 항생제, 예컨대, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 트롤레안드로마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리아손, 세페핌, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 박시트락신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 및 트로바플록사신으로부터 선택되는 항생제를 포함한다. 바람직하게는, 항생제 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 옥시테트라사이클린, 콜리스틴, 아지트로마이신 및 시프로플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 아지트로마이신이다. 예컨대, 항생제는 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 틸로신, 트롤레안드로마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리아손, 세페핌, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 박시트락신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 및 트로바플록사신으로부터 선택될 수 있다. 구체적으로, 항생제는 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 옥시테트라사이클린, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택될 수 있으며, 특히 바람직하게는, 항생제는 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 항생제는 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는 토브라마이신, 아미카신 및/또는 콜리스틴이 아니다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는 아미노글리코시드 또는 폴리펩타이드 항생제가 아니다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는, 알기네이트 올리고머와 함께 사용될 수 있는 조건에서, 양성 전하를 띄는 항생제, 예컨대 3개 이상, 예컨대 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 7개 이상의 아미노 (-NH2)기를 가진 항생제가 아니다. 이들 제품 및 조성물은 특히 본 발명의 방법에 사용하기 위한 것으로서 구체적으로 고려된다. 제품 및 조성물은 약학적이거나 비-약학적일 수 있다. 따라서, 본 발명의 이러한 측면의 제품 및 조성물은 본 발명의 임의 방법에 사용할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 용도에 따라 사용하기 위한 것으로 제시되는 알기네이트 올리고머 및 항생제는 서로 조합하여, 예컨대 하나의 약학 제형 또는 조성물로 함께 또는 별도로(즉, 분리하여, 순차적으로 또는 동시 투여) 투여되도록 사용할 수 있다. 즉, 본 발명의 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 예컨대 약학 키트내에 또는 조합된("조합") 산물로서 조합될 수 있다.
따라서, 전술한 바와 같이, 본 발명의 다른 측면은, 본원에 기술된 용도를 위한, 알기네이트 올리고머 및 항생제를 조합된 조제물로서 포함하는 제품을 제공한다. 이러한 제품은 추가적인 활성 제제를 선택적으로 더 포함할 수 있다.
본 발명의 의학적 방법에 사용하기 위한, 이러한 약학 제품 및 약학 조성물의 제조에 있어서의 본원에 따른 알기네이트 올리고머의 용도도, 본 발명에 포함된다.
또한, 추가적인 활성 제제도 포함될 수 있다. 상기에서 기술되고 하기에서 기술되는 추가적인 활성 제제 및 부형제 등은 본 발명의 이러한 측면에 그대로 직접 적용할 수 있다.
활성 성분은 선택적으로 다른 활성 물질과 함께, 1종 이상의 통상적인 담체, 희석제 및/또는 부형제에 병합되어, 정제, 환제, 산제(예, 흡입성 산제), 로젠제, 사셰제(sachet), 카세제(cachet), 엘리시르제, 현탁제, 에멀젼제, 용액제, 시럽제, 에어롤제(고체로서 또는 액체 매질 중에), 스프레이제(예, 코 스프레이), 호흡 보조기에 사용하기 위한 조성물, 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 무균 주사용액, 무균 포장 산제 등으로 제조할 수 있다. 적합한 흡입성 조성물이, 특히, MDR 박테리아와 관련된 호흡기 질환(COPD, COAD, COAP, 폐렴, 낭성 섬유증, 폐기종 및 천식이 포함될 수 있음)의 치료 용도로 언급된다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 스타치, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 무활성 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물 시럼, 물, 물/에탄올, 물/글리콜, 물/폴리에틸렌, 고장성 식염액(hypertonic salt), 글리콜, 폴리필렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일 또는 지방 물질, 예컨대 경질 지질 또는 이들의 적합한 혼합물이 있다. 주목할만한 부형제 및 희석제는 만니콜 및 고장성 식염액(식염수)이다.
조성물은 부가적으로 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 감미제, 향료 등을 포함할 수 있다. 부가적인 치료학적 활성 제제는 상기 조합 치료에 대해 논의된 바와 같이 약학 조성물에 포함될 수 있다.
어떤 경우에, 예컨대 체증 증가/생장을 촉진시키기 위해, 동물에서 본원에 기술왼 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 투여하는 것이 유익할 수 있다. 투여는 전술한 약학 조성물의 형태로 달성될 수 있지만, 통상적으로는 본원에 기술된 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 일반적인 사료 첨가제, 즉 동물 사료에 소량으로 영양적으로 중요하지 않은 양으로 첨가되는 화합물으로서 이용할 수 있다. 동물 사료에 사료 첨가제의 사용은 잘 확립되어 있으며, 바람직한 효과, 예컨대 체중 증가/생장을 달성하기 위해 본 발명의 적량의 알기네이트를 결정하고 사용하는 것은 당업자들에게 전적으로 일반적일 것이다.
알기네이트 올리고머와 항생제의 상대적인 양은 필수 용량과 후속되는 투약 요법에 따라 달라질 수 있으며, 이는 치료할 개체와 MDR 박테리아의 위치 및 실체, 및/또는 MDR 박테리아를 포함하는 오염 또는 개체군의 구성 성분에 따라 결정될 것이다. 바람직하게는, 조성물은 박테리아에 의해 표시되는 항생제 내성의 검출가능한 수준으로의 감소(또는 검출가능한 수준으로의 감수성 증가 또는 검출가능한 수준으로의 허용성 감소)를 제공하게 될, 상당량의 알기네이트 올리고머와 상당량의 항생제를 포함할 것이며, 예컨대 MDR 박테리아의 항생제에 대한 감수성을 적어도 2배, 적어도 4배, 적어도 8배, 적어도 16배 또는 적어도 32배 배가시키는 상당량의 알기네이트 올리고머를 포함할 것이다. 다른 구현예에서, 조성물은 표적이 되는 감염의 측정가능한 수준의 치료를 제공하게 될 상당량의 알기네이트 올리고머와 상당량의 항생제를 포함할 것이다. 바람직하게는, 조성물 또는 제품은 개체에 투여시나 위치에 적용시, 올리고머의 국소 농도가 2% 이상, 바람직하게는 4% 이상, 6% 이상 또는 8% 이상, 가장 바람직하게는 10% (w/v) 이상인, 충분한 알기네이트 올리고머를 포함할 수 있다. 항생제는, 바람직하게는, 0.03125 ㎍/ml 이상, 0.0625 ㎍/ml 이상, 0.125 ㎍/ml 이상, 0.25 ㎍/ml 이상, 0.5 ㎍/ml 이상, 1 ㎍/ml 이상, 2 ㎍/ml 이상, 4 ㎍/ml 이상, 8 ㎍/ml 이상, 16 ㎍/ml 이상, 32 ㎍/ml 이상, 64 ㎍/ml 이상, 128 ㎍/ml 이상, 256 ㎍/ml 이상, 512 ㎍/ml 이상, 1024 ㎍/ml 이상, 2048 ㎍/ml 이상 또는 4096 ㎍/ml 이상의 국소 농도를 제공하는데 충분한 양으로 존재할 것이다. 당업자는, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제의 양은 다중 투약 요법(multiple dosing regime)이 후속되는 경우에 감소시킬 수 있고, 또는 투여 횟수나 적용 횟수를 최소화하기 위해 증가시킬 수 있다는 것을 알 것이다.
이러한 측면의 조성물 및 제품은, 전형적으로, 1% - 99%, 5% - 95%, 10% - 90% 또는 25% - 75%의 알기네이트 올리고머 및 1% - 99%, 5% - 95%, 10% - 90% 또는 25% - 75%의 항생제를 포함할 것이며, 기타 성분들도 고려될 수 있다.
비경구 투여가능한 형태, 예컨대 정맥내 용액은 무균이어야 하며 생리적으로 허용될 수 없는 제제는 없어야 하며, 투여시 다른 부작용이나 자극을 최소화하기 위해 낮은 삼투성을 나타내야 하며 따라서 용액은 바람직하게는 등장성 또는 약간 고 긴장성, 예컨대 고장성 식염액(식염수)이어야 한다. 적합한 비히클은 소듐 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사액, 유산화 링거 주사액 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Easton: Mack Publishing Co., pp. 1405-1412와 1461-1487 (1975) 및 The National Formulary XIV, 14th ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975)에 기술된 것과 같은 다른 용액 등의 비경구 용액을 투여하기 위해 관습적으로 사용되는 수계 비히클이다. 상기 용액은, 비경구 용액에 통상적으로 사용되는 보존제, 항미생물제, 완충액 및 항산화제, 부형제, 또는 제품의 제조, 보관 또는 사용을 방해하지 않으면서 바이오폴리머와 함께 사용할 수 있는 다른 첨가제를 포함할 수 있다.
국소 투여를 위해, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 크림, 연고, 젤, 경피 패치 등에 포함시킬 수 있다. 또한, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 의료 드레싱, 예컨대 상처 드레싱, 예컨대 직조(예, 섬유) 드레싱 또는 부직포 드레싱(예, 젤 또는 젤 성분이 있는 드레싱)에 함유시킬 수 있다. 드레싱에 알기네이트 올리고머의 사용은 공지되어 있으며, 그러한 드레싱 또는 실제 모든 드레싱에는 본 발명의 알기네이트 올리고머를 추가적으로 함유시킬 수 있다.
따라서, 추가적인 특정 구현예에서, 본 발명은, 적절한 경우 본 발명의 치료 및 방법에 사용하기 위한, 알기네이트 올리고머(본원에 기술된 모든 알기네이트 올리고머일 수 있음) 및/또는 항생제(본원에 기술된 임의의 항생제일 수 있음)를 포함하는 상처 드레싱을 추가로 제공한다.
적합한 것으로 예상되는 다른 국소 시스템은, 인 시츄(in situ) 약물 전달 시스템, 예컨대 고체, 반고체, 비정질 또는 액체 결정 젤 매트릭스가 인 시츄로 형성되고 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 포함할 수 있는 젤이다. 이러한 매트릭스는 통상적으로 매트릭스로부터 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제의 방출을 조절할 수 있으며, 예컨대 방출이 지연되거나 및/또는 선택한 기간 동안 지속시킬 수 있다. 이러한 시스템은 생물학적 조직이나 체액에 접하였을 때만 젤로 형성될 수 있다. 전형적으로, 젤은 생부착성이다. 프리-젤 조성물을 보유할 수 있거나 보유하도록 고안될 수 있는 임의의 신체 부위로의 전달은 그러한 전달 기법에 의해 표적화할 수 있다. 그러한 시스템은 WO 2005/023176에 기술되어 있다.
경구, 볼 및 치아 표면에 적용하기 위한, 치약, 덴탈 젤, 덴탈 폼 및 구강 세정제가 특히 언급된다. 따라서, 일 특정 측면에, 적절한 경우 본 발명의 치료 및 방법에 사용하기 위한, (본원에 기술된 모든 알기네이트 올리고머 또는 항생제일 수 있는) 알기네이트 올리고머 및 항생제를 포함하는, 구강 관리 케어, 또는 구강 위생, 조성물, 특히 구강 세정제, 치약, 덴탈 젤 또는 덴탈 폼이 포함된다.
흡입용 조성물도 고려된다. 흡입에 적합한 조성물의 제형은 당업자에게 일반적이며, 호흡기 질환에서 오래된 표준 관행에 따른다. 흡입용 조성물은, 예컨대 흡입용 산제, 용액 또는 현탁물의 형태를 취할 수 있다. 당업자는 요구에 따라 가장 적합한 타입의 전달 시스템을 선택할 수 있을 것이며, 시스템에 사용하기 위한 본 발명의 알기네이트 및/또는 항생제의 적정 제형을 제조할 수 있을 것이다. 추진제-결여된 분무가능한 용액제와 흡입용 분말 제형이 특히 바람직하다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 조성물은 예컨대 조직으로부터 MDR 박테리아를 포함하는 콜로니 또는 개체군을 제거하기 위한 괴사 조직 제거 프로세스에 사용되는 괴사 조직 제거 조성물이다. 전형적으로 상기 조성물은 액체일 것이나, 젤, 젤-졸, 또는 반고체 조성물도 사용할 수 있다. 조성물은 콜로니/개체군을 (예컨대 가압 하에 조직에 적용함으로써) 제거하는데 이용할 수도 있으며, 및/또는 외과적, 기계적 또는 화학적 과정에 의한 등의 다른 수단에 의해 변연 제거 전에, 제거 중에 및/또는 제거 후에 조직을 수세하는데 사용할 수 있다. 당업자는 본 발명에 따라 변연 제거 조성물을 쉽게 제형화할 수 있다.
무생물 표면 상의 또는 무생물 물질에서의 MDR 박테리아가 있는 경우, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 임의의 통상적인 조성물 또는 제형으로 또는 임의의 통상적인 수단에 의해 처리되는 표면 또는 물질에 적용할 수 있다. 따라서, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 액체, 젤, 젤-졸, 반고체 또는 고체 형태(예, 용액, 현탁액, 호모게네이트, 에멀젼, 페이스트, 분말, 에어로졸, 증기)일 수 있다. 전형적으로, 이러한 무생물 표면 또는 물질에 처리하기 위한 조성물은 약학적으로 허용가능하지 않은 조성물일 것이다. 조성물 형태의 선택은 표면 상 또는 물질에서의 MDR 박테리아의 실체와 표면 또는 물질의 위치에 따라 결정될 것이다. 예를 들어, 위치가 유체 라인이면, 유체 조성물에 적용하는 것이 좋을 수 있다. 또한, 처리할 표면 상 또는 유체 라인의 일부에서 지속되지만, 정상적으로 사용되는 유체로 흘러가지 않는 조성물, 예컨대 점착성 젤을 사용하는 것이 바람직할 것이다. 당업자는 공통된 일반 지식으로 적합한 조성물을 쉽게 제조할 수 있다. 예로, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 페인트 제형에 첨가하여, 처리할 표면, 예컨대 보트 선체 또는 물에 노출되는 보트의 다른 부분, 또는 빌딩이나 이의 일부, 탱크(예, 저장 또는 가공 탱크) 또는 실제 모든 공업적인 기계 장치의 임의 부분에 적용할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적으로 전술한 추가적인 항미생물제, 예컨대 항생제, 염소 소독제, TCP, 에탄올, Virkon™, 포비돈-요오드화물, 은 화합물, 항미생물 계면활성제 등을 포함할 수 있다. 조성물이 약학적으로 허용가능할 필요는 없기 때문에, 표면 손상, 환경 오염, 사용자의 안위 및 처리되는 표면의 오염 및 조성물의 다른 성분과의 상호작용을 고려하여 강한 항미생물제를 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에 잘 알려진 공정에 적용함으로써 개체/표면 투여 후 활성 성분의 빠른, 지속적인 또는 지연성 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 점착성 조성물도 바람직하다. 점착성, 지속성 및/또는 지연성 방출 제형이 특히 좋을 수 있다.
본 발명은 다른 측면으로 이의 취약한(susceptible) 표면에 본원에 기술된 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제가 전처리된, MDR 박테리아에 의해 오염/군락화가 형성되기 쉬운 제품을 제공한다.
"전처리된"은 취약한 표면이 MDR 박테리아에 노출되기 전에 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제에 노출되며, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제가 상당한 시간 동안 MDR 박테리아에 의한 오염/군락화를 방지하는데 충분한 기간 동안 표면 상에서 존속하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 표면의 실질적인 사용 수명 동안에 존속될 것이며, 예컨대 전처리로 인해 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제로 구성된 실질적인 영구 코팅이 생길 것이다. 따라서, 전처리된 표면/제품은 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제가 처리되고 이것이 잔존하는 것이다. 이러한 제품/표면은 코팅된 제품/표면일 수 있다.
MDR 박테리아에 의한 오염/군락화가 발생하기 쉬운 제품 및 표면에 대한 비제한적인 예들은 상기에 언급되어 있다. 구체적으로는 의료 기구(예, 기관내 삽과 또는 기관절개관)와 식품 또는 음료의 가공, 저장 또는 공급 장치를 언급할 수 있다. 전처리는 임의의 통상적인 수단에 의해, 예컨대 표면에 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 적용하는 임의의 형태로, 특히 표면 코팅에 의해, 예컨대 분무 건조, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제가 병합된 폴리머를 이용한 폴리머 코팅 및 알기네이트 올리고머가 포함된 페인트, 바니시 또는 락커 제형을 이용한 페인트칠, 바니시 칠하기 또는 락커 칠하기에 의해 달성될 수 있다. 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 포함하는 그러한 "코팅" 조성물(예, 페인트, 바니시 또는 락커)도 본 발명의 다른 측면이다. 다른 구현예로, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 사물 또는 이의 취약한 부재를 만드는 재료에 투입될 수 있다. 이러한 방법은 플라스틱 및 실리콘 등의 폴리머로부터 제조된, 사물 또는 이의 구성 부재, 예컨대 전술한 의료 및 수술 기구에 적합하다. 따라서, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제 코팅 또는 코팅 조성물이 함유된 무생물 표면을 포함하거나, 또는 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제가 병합된 제품도 본 발명에 포함된다. 이러한 제품 및 표면은, 비제한적인 예로서, 상기에 기술되어 있다. 특히 의료 및 수술 기구이다. 이는, 카테터(예, 중심 정맥 및 뇨 카테터), 보철기, 예컨대 심장 판막, 인공 관절, 의치, 금관(false teeth), 치아 캡 및 연조직 임플란트(예, 유방, 둔부 및 입술 임플란트) 등의 모든 종류의 라인을 포함할 수 있다. 모든 종류의 이식가능한(또는 "내재") 의료 기구(예, 스텐트, 자궁내 피임 기구, 속도 조정기, 인큐베이션 튜브(예, 기관내 삽관 또는 기관절개관), 보철 또는 보철 기구, 라인 또는 카테터)가 포함된다. 추가적인 제품으로는 식품 가공, 저장, 분배 또는 제조 장치, 또는 표면, 탱크, 컨베이어, 플로어, 배수구, 쿨러, 냉동기, 장치 표면, 벽, 밸브, 벨트, 파이프, 공조기 도관, 냉각 장치, 식품 또는 음료 분배 라인, 열 교환기, 보트의 외피(boat hull) 또는 물에 노출되는 보트 구조물의 임의의 일부분, 치과용 수선(dental waterline), 오일 드릴링 도관, 콘택트 렌즈 및 보관 케이스를 포함한다.
본 발명은 아래 비제한적인 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명한다.
실시예
실시예 1 - 다양한 박테리아 균주에 대한 다양한 항생제의 최소 저해 농도에 있어서의 G-블럭 알기네이트 올리고머의 효과
재료 및 방법
사용한 박테리아 균주:
- PA01 슈도모나스 에어루지노사 ATCC 15692
- 슈도모나스 에어루지노사 ATCC 39324, 뮤코이드형 균주 (R79)*
- 슈도모나스 에어루지노사 CFA 24-1, 임상적인 뮤코이드 균주 (R80)*
- 슈도모나스 에어루지노사 MDR R22(중국) (V1)*
- 슈도모나스 에어루지노사 MDR 301(폴란드)(V2)*
- 클렙시엘라 뉴모니애 KP05 506(인도) (V3)*
- 아시네토박터 바우마니이 MDR ACB(리비아)(V4)*
*내부 동정 목적으로만 배정된 비-공식 라벨
사용 약어: 슈도모나스 에어루지노사, (PA); 클렙시엘라 뉴모니애 (KP); 아시네토박터 바우마니이 (ACB)
배지 및 사용 박테리아 균주
-80℃ 저장에서 회복시킨 후, 박테리아 콜로리를 5% 양 혈액이 첨가된 혈액 아가에서 키워, 트립톤 소야 배지(TSB)에 접종하여 밤새 배양하였다. 항생제를 양이온으로 적정한 Mueller-Hinton 배지 (CAMHB) 또는 CAMHB + G-단편 (Oligo CF-5/20 90-95% G 잔기) 2%, 6% 또는 10%에 희석하였다. 항생제는 시그마-알드리치사에서 구입한 약학 등급의 것이었다. OligoG CF-5/20 G-단편은 노르웨이의 Algipharma AS사로부터 제공받았다.
최소 저해 농도 분석(Jorgensen et al., Manual of Clinical Microbiology, 7th ed. Washington, D.C: American Society for Microbiology, 1999; 1526-43):
세포 밀도가 0.5 맥파랜드 표준(McFarland standard)에 해당되는지를 확인하기 위해, 밤새 배양한 전술한 박테리아 배양물을 OD625가 0.08 - 0.10이 되도록 멸균수에 희석하였다.
하나의 항생제를 이용한 실험들에서, 2배수의 항생제 연속 희석물들을 CAMHB 또는 CAMHB + G-단편 (Oligo CF-5/20 90-95% G 잔기) (0%, 2%, 6% 또는 10%) 중에서 제조하고, 이를 바닥이 평평한 96웰 마이크로타이터 플레이트의 동일한 2개의 웰에 넣었다(각 웰 당 100 ㎕).
2개의 항생제(세파타지딤 + 아지트로마이신, 또는 시프로플록사신 + 아지트로마이신)를 이용한 실험들에서, 2배수의 항생제 연속 희석물들을 CAMHB 또는 CAMHB + 아지트로마이신 1, 2, 4 또는 8 ㎍/ml + G-단편 0%, 2%, 6% 또는 10% 중에서 제조하고, 이를 바닥이 평평한 96웰 마이크로타이터 플레이트의 동일한 2개의 웰에 넣었다(각 웰 당 100 ㎕).
0.5 맥파랜드 표준치의 박테리아 배양물을 CAMHB 중에 10배수로 희석하고, 이를 항생제 연속 희석물이 들어 있는 마이크로타이터 플레이트에 5 ㎕로 넣었다. 플레이트를 파라필름으로 감싸고, 16-20시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 각 항생제/항생제 조합물의 MIC 값은 가시적인 증식이 없는 최저 농도로 정하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.
표 1. 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, 다양한 슈도모나스 에어루지노사, 클렙시엘라 뉴모니애 및 아시네토박터 바우마니이 균주에 대한 여러가지 항생제의 최소 저해 농도(MIC) (MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
Figure pct00001
표 2. 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, MDR 아시네토박터 바우마니이와 다양한 슈도모나스 에어루지노사 및 클렙시엘라 뉴모니애 균주에 대한, 아지트로마이신의 최소 저해 농도(MIC) (MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨)
Figure pct00002
표 3. 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, 슈도모나스 에어루지노사 및 아시네토박터 바우마니이의 다약제 내성 (MDR) 균주에 대한, 2종의 항생제 조합물(아지트로마이신 + 세프타지딤 또는 시프로플록사신)의 최소 저해 농도 (MIC) (MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
Figure pct00003
결과 및 고찰
일반적으로, 플랑크톤처럼 증식하는 슈도모나스 에어루지노사, 클렙시엘라 뉴모니애 및 아시네토박터 바우마니이의 MDR 균주에 OligoG CF-5/20을 농도를 증가시키면서 처리하면, 사용된 항생제의 MIC 값이 낮아진다(표 1 및 표 2). 옥시테트라사이클린, 아지트로마이신 및 시프로플록사신의 MIC 값이 사용되는 OligoG CF-5/20의 농도 증가에 따라 감소되는 것으로 확인되었다. 즉, 이들 항생제에 대한 데이타에 의하면, 알기네이트 올리고머가 이들의 효과를 강화시킬 수 있는 것으로 보인다. 검사한 항생제들은 낭성 섬유증의 치료에 일반적으로 사용되는 항생제들이다.
균주들 모두 알기네이트 올리고머 및 아지트로마이신 처리에 반응을 나타내었고, 특히 효과의 크기는 MDR 균주인 슈도모나스 에어루지노스 R22에서 가장 높게 나타났다. 이 결과 역시 알기네이트 올리고머가 모든 테스트한 균주에 대한 항생제 아지트로마이신의 효과를 강화함을 보여준다. 이러한 효과는 아지트로마이신을 단독으로 사용한 경우 또는 다른 항생제와 조합한 경우에서도 볼 수 있다.
더욱 구체적으로, MDR 슈도모나스 균주에서, 프리맥신(이미페넴 + 실라스타틴), 아지트로마이신, 세프타지딤, 시프로플록사신 및 아즈트레오남 모두 알기네이트 올리고머와 조합 사용하였을 때 효과가 더 높았다. KP05 506에 대해 효과가 보다 우수한 것은, 알기네이트 올리고머와 병용되는 2종의 항생제, 즉, 아지트로마이신 및 아즈트레오남이었으며, 프리맥신과 메로페넴을 이용한 실험의 데이타에서는 결론을 내리지 못하였다. 알기네이트 올리고머와 조합시, 아지트로마이신, 세프타지딤, 시프로플록사신 및 아즈트레오남이 아시네토박터 바우마니이 분리주에 보다 긍정적인 효과를 나타내었다.
알기네이트 올리고머의 존재 하에, MDR R22 PA 균주와 MDR 아시네토박터 바우마니이 분리주에 대한, 아지트로마이신 + 세프타지딤 또는 시프로플록사신의 효과를 검사하였고, 그 결과는 도 3에서 볼 수 있다. 모든 경우들에서, 항생제 조합물의 세프타지딤 또는 시프로플록사신의 MIC 값은 다양한 알기네이트 올리고머 농도에 의해 감소되었다.
실시예 2
실시예 1에 기술된 실험을 표 4, 5 및 6에 상세하게 기재된 하기 박테리아 균주와 항생제를 이용하여 반복 실시하였다.
박테리아 균주
- PA01 슈도모나스 에어루지노사 ATCC 15692 (E77)
- R79* 뮤코이드 슈도모나스 에어루지노사 ATCC 39324
분리: 매사추세츠주 보스톤의 낭성 섬유증 환자의 타액
- R80* 뮤코이드 슈도모나스 에어루지노사 CFA 24-1 (CF 환자로부터 유래된 임상 분리주)
- V1* R22 PSA (중국) 슈도모나스 에어루지노사
- V2* MDR 301 PSA (폴란드) 슈도모나스 에어루지노사
- V3* KP05 506 (인도) 클렙시엘라 뉴모니애
- V4* MDR ACB (리비아) 아시네토박터 바우마니이
- V5* AIM-1 E. coli
- V9* (이집트) 아시네토박터 바우마니이
- V10* (이집트) 아시네토박터 르오피이
- V11* 5702 (웨일스) E. coli
- V12* 5725 (웨일스) 클렙시엘라 뉴모니애
- V22* 6056 아시네토박터
- V23* 1322 버크홀데리아 세팍시아
*내부 동정 목적으로만 배정된 비-공식 라벨.
표 4. 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, MDR 표현형을 나타내는 다양한 균주 슈도모나스 에어루지노사, 클렙시엘라 뉴모니애, 아시네토박터 바우마니이 및 E. coli에 대한 여러가지 매크롤라이드 항생제의 최소 저해 농도(MIC) (MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
Figure pct00004
표 5. 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, MDR 표현형을 나타내는 균주 버크홀데리아 세팍시아, 클렙시엘라 뉴모니애, 아시네토박터 바우마니이, 아시네토박터 르오피이 및 E. coli에 대한 여러가지 항생제들의 최소 저해 농도(MIC) (MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
Figure pct00005
표 6. 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, 버크홀데리아 세팍시아 균주 (V23)에 대한 여러가지 항생제들의 최소 저해 농도(MIC) (MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨). 결과는 3가지 별개 실험들로부터 수득함.
Figure pct00006
일반적으로, 표 4는 다양한 플란크톤처럼 증식하는 다양한 박테리아에 대한 매크롤라이드 항생제들의 MIC 값에 대한, OligoG CF-5/20의 영향과 관련하여, 표 1 및 2에 기재된 결과들을 재확인해준다. 실제, 거의 모든 박테리아 및 매크롤라이드 조합에서, OligoG CF-5/20 농도 증가에 따라 MIC 값은 감소되었다. 또한, 알기네이트 올리고머가 매크롤라이드 항생제들의 테스트한 박테리아에 대한 효가를 강화시키는 결과를 보여주었다. 이러한 효과는 아지트로마이신을 단독으로 사용하거나 다른 항생제와 조합하였을 때에도 관찰할 수 있다.
표 4, 5 및 6에 기재된 데이타로부터, 일반적으로 OligoG CF-5/20의 농도 증가가 슈도모나스 에어루지노사, 클렙시엘라 뉴모니애, 버크홀데리아 세팍시아, 아시네토박터 르오피이, 아시네토박터 바우마니이 및 E. coli의 MDR 균주들에 대해 사용된 항생제들의 MIC를 낮춘다는 것을 볼 수 있다. 테스트한 항생제들은 낭성 섬유증의 치료에 일반적으로 사용되는 항생제들이다. 아즈트레오남, 프리맥신 (이미페넴과 실라스타틴의 조함), 시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 및 스피라마이신의 경우, 사용한 OligoG CF-5/20의 양을 올릴 수록 MIC 값은 감소되는 것으로 확인되었다. 따라서, 이들 항생제들의 경우, 데이타들은 알기네이트 올리고머가 이들의 효과를 강화시킬 수 있음을 보여주는 것으로 보인다. 매크롤라이드는 사용한 OligoG CF-5/20의 양 증가에 따라 MIC 값의 큰 감소를 보여주었다. 효과의 정도는 테스트한 버크홀데리아와 아시네토박터 바우마니이 V9 균주에서 가장 우수하였으며, 이들 균주에서는 테스트한 모든 항생제들이 알기네이트 올리고머 농도 증가에 따른 MIC 값 감소를 나타내었다.
표 6은 표 5의 버크홀데리아에 대한 결과를 추가로 검증한 것이다. 알기네이트 올리고머와 버크홀데리아에서 보여진 항생제 강화 효과는, 이들 유기체들이 인간 및 동물 질환과 관련지만 항생제 내성을 나타내는 이들의 경향을 고려하면 치료하기 어렵기 때문에, 임상적으로 중요하다.
실시예 3
실시예 1의 실험을 표 7에 기술한 바와 같이 하기 아시네토박터 바우마니이 균주, 항생제 및 OligoG CF-5/20 대신 M-블럭 알기네이트 올리고머를 사용하여, 반복 실시하였다. M-블럭 올리고머는 100% M이고, Dpn은 15-18이다.
표 7. 다양한 농도의 M-블럭 올리고머 (0-10%)의 존재 하의, MDR 표현형을 나타내는 아시네토박터 바우마니이 균주와 비-MDR인 아시네토박터 바우마니이 균주에 대한 여러가지 항생제들의 최소 저해 농도(MIC) (MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨) (MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
Figure pct00007
표 7에 나타낸 결과들은, M-블럭 올리고머가, OligoG CF-5/20과 같이, 아시네토박터 바우마니이의 MDR 균주와 비-MDR 균주에 대한 여러가지 다수의 항생제들(매크롤라이드 포함)의 MIC 값을 낮추는데 효과적임을 보여준다.
실시예 4
하기 프로토콜을 이용하여 표 8 - 표 11에 기재된 다양한 균주 및 항생제를 이용하여, MIC 분석을 추가로 실시하였다.
MIC 분석
G-블럭 알기네이트(OligoG CF-5/20)를 Mueller-Hinton 배지(Lab M limited, LAB114 Mueller-Hinton broth)에 원하는 분석 농도 (2, 6 및 10%)의 1.25배로 용해하였다. 항생제는 Mueller-Hinton 배지 및 Mueller-Hinton 배지 + G-블럭 알기네이트에 원하는 분석 최고 농도의 1.25배로 용해하였다. 항생제는 시그마-알드리치사에서 구입한 약학 등급의 것이다. OligoG CF-5/20 G-단편은 노르웨이의 Algipharma AS로부터 제공받았다.
2배수의 항생제 연속 희석물은 여러가지 농도의 G-블럭 알기네이트와 함께 Mueller-Hinton 중에 제조하고, 이 용액을 Nunc 384-웰 마이크로플레이트 (30 ㎕ /웰, Nunc 242757 마이크로플레이트)에 4개의 병렬 웰에 넣었다. 각 G-블럭 농도에 대해, 항생제를 첨가하지 않은 웰 8개로 구성된 웰을 각 마이크로플레이트에 증식 비교군으로서 포함시켰다.
모든 균주에 대해 TSB-배지에서 밤새 배양하고, -80℃로 동결시키기 전에 글리세롤을 15% 농도로 첨가하여, 동결 스톡 배양물을 제조하였다. 분석 당일, 밤새 TSB 배양물(45°로 기운 50 ml 튜브내 6 ml, 200 rpm, 2.5 cm 진폭, 37 ℃)을 OD600이 0.10이 될 때까지 TSB로 희석하고, 다시 Mueller-Hinton 배지에 1:40으로 희석하였다. 384 웰 분석 플레이트의 각 웰에 희석 배양물 7.5 ㎕를 접종하였다. 이 마이크로플레이트를 플라스틱 백에 넣어, 37℃에서 인큐베이션하였다. 마이크로웰은 약 18시간 인큐베이션한 다음 600 nm에서 광학 밀도를 측정하고, 각 웰에서 산출되는 상대적인 증식을 비교군에서의 증식을 기준으로 계산하였다. MIC 값은 샘플군에 속하는 모두 4개의 병렬 웰들에서 30% 미만의 증식을 보여주는 최고 농도로 설정하였다. 마이크로플레이트를 8시간 더 인큐베이션하고, 배양물의 광학 밀도를 추정되는 MIC 값 확인을 위해 1회 이상 측정하였다.
결과
표 8 내지 표 11 각각에, 기본 데이타의 주요 표와, 각 개별 박테리아 및 항생제 조합의 MIC 값에 대한 Oligo CF-5/20의 전반적인 효과를 표시한 2번째 표를 나타낸다. 2번째 표에서, 어두운 음영친 박스는 MIC 값의 전반적인 감소를 나타내고; 교차선 무늬 박스는 MIC 값의 전반적인 증가를 나타내며; M은 사용된 항체의 최대 농도 보다 MIC 값이 모두 더 높다는 것을 표시하며; L은 모든 MIC 값이 사용된 항생제의 최소 농도 보다 낮다는 것을 표시하며; NE는 MIC 값에 대한 효과가 관찰되지 않았음을 의미하며; ND는 항생제와 박테리아의 각 조합을 테스트하지 않았음을 의미한다.
표 8. 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, MDR 표현형을 나타내는 버크홀데리아 세팍시아 및 슈도모나스 에어루지노사 균주에 대한 여러가지 항생제들의 최소 저해 농도(MIC). (MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
표 9. 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, MDR 표현형을 나타내는 아시네토박터 바우마니이 및 아시네토박터 르오피이 균주에 대한 여러가지 항생제들의 최소 저해 농도(MIC). (MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
표 10. 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, MDR 표현형을 나타내는 클렙시엘라 뉴모니애 균주에 대한 여러가지 항생제들의 최소 저해 농도(MIC). (MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
표 11. 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, MDR 표현형을 나타내는 E. coli 및 프로비덴시아 스투어티이 균주에 대한 여러가지 항생제들의 최소 저해 농도(MIC). (MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
표 12. 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, MDR 표현형을 나타내는 스트렙토코커스 오랄리스 및 스타필로코커스 아우레우스(MRSA) 균주에 대한 여러가지 항생제들의 최소 저해 농도(MIC). (MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
표 8 - 표 12에 제시된 데이타는, 일반적으로, Oligo CF-5/20 (0-10%)의 농도 증가에 따라, 테스트한 항생제들 모두(아지트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 디리트로마이신 (매크롤라이드) 아즈트레오남 (모노박탐) 세프타지딤 (세팔로스포린) 이미페넴 (카바페넴), 시프로플록사신 (퀴놀론) 및 옥시테트라사이클린 (테트라사이클린)) 한가지 박테리아 또는 다른 균주에 대한 MIC 값이 감소됨을 보여준다. 특히 표 12는, OligoCF-5/20이 그람 양성 유기체 (MRSA U50 및 스트렙토코커스 오랄리스)의 MIC 값을 낮추는 것으로 나타났다. 이러한 효과는 특히 테스트한 MRSA 균주에서 우세하였다. 이는, 예컨대 항생제 처리에 대한 MDR 박테리아 내성 해소 또는 이들 항생제의 효능 강화에 의한, 모든 MDR 박테리아(그람 음성, 그람 양성 또는 그람 검사 무반응성)의 치료에 있어 알기네이트 올리고머와 항생제의 공동 사용의 전반적인 활용성을 부각시킨다.
효과는 슈도모나스, 아시네토박터, 버크홀데리아 속 균주와 MRSA 테스트 균주, 특히 V1, V2, V23, V4 및 V9 균주를 대상으로 한, 테스트 항생제에서 가장 일관되게 관찰되었다. 흥미롭게도, 본 실시예에서 V23 및 V9 균주는 5가지 경우들에서 NE(효과 없음) 또는 M(MIC 값이 사용한 항생제의 최고 농도 보다 높음)을 나타내었지만, 실시예 2의 데이타에서는, 이들 5가지의 박테리아 및 항생제 조합에서는 실제 OligoCF-5/20 농도 증가에 따른 MIC 값 감소가 나타났다. 이는, 예컨대 항생제 처리에 대한 이들 박테리아 내성 해소 또는 특히 이들 박테리아에 대한 항생제의 효능 강화에 의한, MDR 슈도모나스, 아시네토박터, 버크홀데리아 및 MRSA의 처리에 있어서의 알기네이트 올리고머와 항생제의 공동 사용의 보다 특이적인 활용성을 부각시킨다.
이러한 효과는 매크롤라이드(아지트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 디리트로마이신)를 처리한 균주들에서 가장 일관되게 관찰되었고, 아즈트레오남, 세프타지딤 및 시프로플록사신에서 보다 낮은 수준으로 관찰되었다. 이러한 점은, 예컨대 항생제 처리에 대한 이들 박테리아 내성 해소 또는 특히 이들 박테리아에 대한 항생제의 효능 강화에 의한, 매크롤라이드 (예, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 디리트로마이신) 특히, 또한 퀴놀론 (예, 시프로플록사신), 모노박탐 (예, 아즈트레오남) 및 세팔로스포린 (예, 세프타지딤)을 이용한, MDR 박테리아 등의 박테리아 처리에 있어, 일반적인 알기네이트 올리고머의 보다 특이적인 활용성을 강조한다.
또한, OligoCF-5/20이 베타-락탐(이미페넴, 카바페넴)의 MDR 프로비덴시아 스투어티이에 대한 MIC 값을 낮출 수 있음을 보여주는 표 11에 제시된 증거들이 매우 중요하다. 프로비덴시아 개체군에서의 베타-락탐 내성이 발생되고 있어, 알기네이트 올리고머는 프로비덴시아 감염 치료에 새로운 방법이 될 수 있다.

Claims (41)

  1. 알기네이트 올리고머를 항생제와 함께 MDR 박테리아에 접촉시키는 단계를 포함하는, MDR 박테리아에 대한 1종 이상의 항생제의 내성을 해소시키는 방법.
  2. MDR 박테리아의 항생제 내성을 해소시켜, MDR 박테리아에 감염되거나, 감염이 의심되거나 또는 감염 위험성이 있는 개체를 치료하기 위해, 1종 이상의 항생제와 함께 사용하기 위한, 알기네이트 올리고머.
  3. MDR 박테리아의 항생제 내성을 해소시켜, MDR 박테리아에 감염되거나, 감염이 의심되거나 또는 감염 위험성이 있는 개체를 치료하기 위해, 1종 이상의 항생제와 함께 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 알기네이트 올리고머의 용도.
  4. MDR 박테리아의 항생제 내성을 해소시켜 MDR 박테리아에 감염되거나, 감염이 의심되거나 또는 감염 위험성이 있는 개체를 치료하기 위해, 개별, 동시 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 조제물로서, 알기네이트 올리고머 및 항생제를 포함하는 제품.
  5. 알기네이트 올리고머를 MDR 박테리아가 내성을 나타내는 항생제와 함께 상기 박테리아 및/또는 상기 박테리아가 있는 오염부에 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내 박멸 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서, 상기 박테리아는 매크롤라이드, 베타-락탐, 테트라사이클린, 폴리펩타이드 항생제 및 퀴놀론 중에서 선택되는 3가지 이상의 항생제 클래스에 내성인 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  7. 제6항에 있어서, 상기 박테리아는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 트롤레안드로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리아손, 세페핌, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 박시트락신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신 및 트로바플록사신 중에서 선택되는 3가지 이상의 항생제 클래스에 내성인 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  8. 제1항 내지 제항 중 어느 한항에 있어서, 상기 박테리아는 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 옥시테트라사이클린 및 시프로플록사신 중에서 선택되는 하나 이상의 항생제에 내성인 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한항에 있어서, 상기 박테리아는 상기 박테리아의 통상적인 치료제로 사용되는 하나 이상의 항생제에 내성인 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 있어서, 상기 박테리아는 그람 음성 박테리아인 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  11. 제10항에 있어서, 상기 박테리아는 장내세균과 박테리아(Enterobacteriaceae) 및 그람 음성의 비-발효성 박테리아인 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  12. 제1항 내지 제항 중 어느 한항에 있어서, 상기 박테리아는 슈도모나스(Pseudomonas), 아시네토박터(Acinetobacter), 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 버크홀데리아(Burkholderia), 에스케리치아(Escherichia), 프로비덴시아(Providencia) 및 클렙시엘라(Klebsiella) 속으로부터 선택되며, 바람직하게는, 상기 박테리아는 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumannii), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 버크홀데리아 spp(Burkholderia spp), 에스케리치아 콜리(Escherichia coli), 프로비덴시아 스투어티이(Providencia stuartii) 및 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae) 중 하나인 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서, 상기 박테리아는 시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 옥시테트라사이클린 및 이미페넴/실라스타틴 중에서 선택되는 하나 이상의 항생제에 내성을 나타내는, 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 버크홀데리아 세팍시아(Burkholderia cepacia), 프로비덴시아 스투어티이(Providencia stuartii) 또는 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumannii)의 MDR 균주인 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서, 상기 항생제는 매크롤라이드, 베타-락탐, 테트라사이클린, 폴리펩타이드 항생제 및 퀴놀론으로부터 선택되고, 바람직하게는 매크롤라이드, 베타-락탐, 테트라사이클린 및 퀴놀론으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 매크롤라이드, 베타-락탐 및 퀴놀론으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  15. 제14항에 있어서, 상기 항생제는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 틸로신, 트롤레안드로마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리아손, 세페핌, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 박시트락신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 및 트로바플록사신으로부터 선택되고, 바람직하게는 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 옥시테트라사이클린, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  16. 제14항에 있어서, 상기 항생제는 매크롤라이드이며, 바람직하게는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 및 스피라마이신으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  17. 매크롤라이드 항생제를 알기네이트 올리고머와 함께 사용하는 단계를 포함하는, 매크롤라이드 항생제의 MDR 박테리아 증식 저해 효과를 개선시키는 방법.
  18. MDR 박테리아에 감염되거나, 감염이 의심되거나 또는 감염 위험성이 있는 개체의 치료시, 1종 이상의 매크롤라이드 항생제와 함께 사용하기 위한, 알기네이트 올리고머.
  19. 알기네이트 올리고머, 바람직하게는 제2항 또는 제6항 내지 18항 중 어느 한항에 따른 알기네이트 올리고머, 및 매크롤라이드 항생제를 포함하는 조성물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 상기 매크롤라이드 항생제는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 트롤레안드로마이신 및 틸로신으로부터 선택되며, 바람직하게는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 및 스피라마이신으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법, 알기네이트 올리고머 또는 조성물.
  21. 제1항 내지 제16항 중 어느 한항에 있어서, 상기 박테리아는 버크홀데리아 sp.(Burkholderia sp.)인 것을 특징으로 하는 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  22. 제21항에 있어서, 상기 버크홀데리아 sp.는 버크홀데리아 세팍시아(Burkholderia cepacia), 버크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei) 및 버크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei)로부터 선택되며, 바람직하게는 버크홀데리아 세팍시아(Burkholderia cepacia)인 것을 특징으로 하는 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 항생제는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 틸로신, 트롤레안드로마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리아손, 세페핌, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 박시트락신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신 및 트로바플록사신으로부터 선택되며, 바람직하게는 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 옥시테트라사이클린, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한항에 있어서, 상기 박테리아는 임상 균주 또는 임상 분리주인 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머의 평균 분자량이 35,000 달톤 미만, 바람직하게는 30,000 달톤 미만, 25,000 달톤 미만 또는 20,000 달톤 미만인 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머의 평균 중합도수(number average degree of polymerisation)가 2 내지 100, 바람직하게는 2 내지 75, 2 내지 50, 2 내지 35, 2 내지 30, 2 내지 25 또는 2 내지 20인 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는 최대 100개의 단량체 잔기를 가지며, 바람직하게는 2- 내지 35-mer, 2- 또는 30-mer, 3- 내지 35-mer, 3- 내지 28-mer, 4- 내지 25-mer, 6- 내지 22-mer, 8- 내지 20-mer, 또는 10- 내지 15-mer인 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머가 G 잔기를 70% 이상으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  29. 제28항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머가 G 잔기를 80% 이상 또는 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상 또는 100%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, G 잔기의 80% 이상이 G-블럭(G-block)으로 정렬되어 있는 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머가 M 잔기를 70% 이상으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  32. 제31항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머가 M 잔기를 80% 이상 또는 90% 이상으로, 바람직하게는 95% 이상 또는 100%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  33. 제21항 또는 제22항에 있어서, M 잔기의 80% 이상이 M-블럭으로 정렬되어 있는 것을 특징으로 하는, 방법, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  34. 제2항 내지 제4항, 제6항 내지 제16항, 제18항 또는 제21항 내지 제33항 중 어느 한항에 있어서, 감염은, 구강, 생식관, 요로, 호흡관, 위장관, 복막, 중이, 전립선, 도관의 내막, 결막 또는 각막 조직을 포함하여 눈, 폐 조직, 심장 판막, 피부, 두피, 손발톱, 상처의 내부, 부신, 간, 신장, 췌장, 뇌하수체, 갑상선, 면역계, 난소, 고환, 전립선, 자궁 내막, 눈, 유방, 지방 조직, 상피, 내피, 신경, 근육, 폐, 표피 또는 골성 조직의 표면으로부터 선택되는, 신체 내표면 또는 외표면에서의 감염; 또는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액, GI관 내용물, 타액, 폐 분비물 및 정액으로부터 선택되는 체액에서의 감염; 또는 부신, 간, 신장, 췌장, 뇌하수체, 갑상선, 면역계, 난소, 고환, 전립선, 자궁내막, 눈, 유방, 지방조직, 상피, 내피, 신경, 근육, 폐, 표피 또는 골성 조직으로부터 선택되는 신체 조직내 또는 신체 조직 상에서의 감염인 것을 특징으로 하는, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  35. 제2항 내지 제4항, 제6항 내지 제16항, 제18항 또는 제21항 내지 제33항 중 어느 한항에 있어서, 상기 개체는 이미 감염이 확립된 개체, 면역저하된 개체, 집중 관리 또는 응급 관리(critical care)를 받는 개체, 외상을 앓고 있는 개체, 화상 환자, 급성 및/또는 만성적인 상해가 있는 개체, 신생아 개체, 노년층 개체, 암에 걸린 개체, 자가 면역 질환을 앓고 있는 개체, 상피 또는 내피 분비 및/또는 분비 정화(secretion clearance)가 저하 또는 저지된 개체, 또는 의료 기구를 장착한 개체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  36. 제35항에 있어서, 상기 개체는 HIV, 패혈증, 패혈증 쇼크, AIDS, 면역계 암, 류마티스 관절염, I형 당뇨병, 크론 질환, COPD, COAD, COAP, 기관지염, 낭성 섬유증, 폐기종, 폐암, 천식, 폐렴 및 정맥동염으로부터 선택되는 질환을 가진 개체, 화학요법 및/또는 방사선치료를 준비 중이거나, 실시 중에 있거나 또는 회복 중에 있는 개체, 장기 이식 개체, 건강 관리 시설에 거주하는 개체 또는 흡연자로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  37. 제35항에 있어서, 상기 개체는 호흡기 질환 또는 질병, 바람직하게는 COPD, COAD, COAP, 기관지염, 낭성 섬유증, 폐기종, 폐암, 천식 및 폐렴으로부터 선택되는 질병을 가진 개체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 알기네이트 올리고머, 용도 또는 제품.
  38. 제1항, 제5항 내지 제17항 또는 제20항 내지 제33항 중 어느 한항에 있어서, 상기 박테리아는 생물 또는 무생물 표면 상에 있거나, 또는 생물 또는 무생물 물질내에 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
  39. 제1항, 제5항 내지 제17항 또는 제20항 내지 제33항 중 어느 한항에 있어서, 상기 박테리아는 식품 또는 음료의 가공, 제조, 보관 또는 분배 장치나 기구의 표면, 공조장치의 표면, 공업적인 기계 장치의 표면, 저장 탱크의 표면, 의료 기구나 외과 기구의 표면, 수상/해양 장비의 표면, 또는 빌딩 및 그외 구조물의 표면으로부터 선택되는 표면 상에 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 표면은 식품의 가공, 저장, 분배 또는 제조 기구나 표면, 탱크, 컨베이어, 플로어, 배수구, 쿨러, 냉동기, 장치 표면, 벽, 밸브, 벨트, 파이프, 공조기 도관, 냉각 장치, 식품 또는 음료의 분배 라인, 열 교환기, 보트의 외피(boat hull), 치과용 수선(dental waterline), 오일 드릴링 도관, 콘택트 렌즈, 콘택트 렌즈 보관 케이스, 카테터, 보철 기구 또는 이식가능한 의료 기구로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  41. 제1항, 제5항 내지 제17항 또는 제20항 내지 제33항 중 어느 한항에 있어서, 상기 박테리아는 임상/과학적 폐기물, 동물 또는 인간의 식품, 개인 위생 제품, 화장품, 상수도(drinking water supplies), 폐수도(waste water supplies), 농업 사료 및 수원(water supplies), 살충제 제형, 농약 제형, 제초제 제형, 공업적 윤활제, 세포 및 조직의 배양 배지, 및 세포와 조직의 배양물로부터 선택되는 물질내에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
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