KR101758668B1 - 알기네이트 올리고머 및 항생제를 이용한 아시네토박터의 치료 방법 - Google Patents

알기네이트 올리고머 및 항생제를 이용한 아시네토박터의 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항생제를 알기네이트 올리고머와 함께 사용하는 단계를 포함하는 아시네토박터의 증식을 저해하는 항생제 효능을 개선시키는 방법을 제공한다. 아시네토박터는 생물 또는 무생물 표면 상에 있을 수 있으며, 의학적 및 비-의학적 용도와 방법을 제공한다. 일 측면에서, 본 발명은, 아시네토박터로 감염되거나, 감염된 것으로 의심되거나, 또는 감염 위험성이 있는 개체를 치료하는데, 1종 이상의 항생제와 함께 사용하기 위한 알기네이트 올리고머를 제공한다. 다른 측면에서, 상기 방법은 아시네토박터 오염부를 박멸, 예컨대 소독 및 제거하는 목적으로 사용할 수 있다.

Description

알기네이트 올리고머 및 항생제를 이용한 아시네토박터의 치료 방법{TREATMENT OF ACINETOBACTER WITH ALGINATE OLIGOMERS AND ANTIBIOTICS}
본 발명은 아시네토박터 유기체에 대한 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의 효능, 특히 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의 아시네토박터 유기체의 증식 저해 효과(효능)을 강화하거나 개선시키기 위한, 알기네이트 올리고머의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 아시네토박터에 대한 알기네이트 올리고머와 항생제 간의 상승 효과를 발견하여 이를 토대로 한 것이며, 따라서 아시네토박터로 오염된(즉, 군락화) 부위를 제거하거나, 아시네토박터 유기체 집단을 제거하거나, 특히 개체에서 아시네토박터 감염을 제거하기 위한, 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제와 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 사용하기 위한 알기네이트 올리고머를 제공한다.
아시네토박터는 엄격한 호기성, 그람 음성의 비-발효성 간균 박테리아 속에 속한다. 아시네토박터 sp들은 천연에 광범위하게 분포되어 있으며, 습하거나 건조한 표면 상에서 장기간 생존할 수 있다. 아시네토박터 종들은 건강한 개체에서는 비-병원성인 것으로 간주되지만, 아시네토박터 종들이 장기간 병원 환경에서 존속하여 면역 저하된 환자의 경우 병원 감염의 원인이 될 수 있다는 것이 점차 분명해지고 있다. 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumannii)는 병원성 폐렴, 특히 후기 발현성 인공 호흡기 관련 폐렴의 일반적인 원인이며, 피부 및 상처 감염, 박테리아혈증 및 수막염 등의 다른 다양한 감염을 야기할 수 있다. 아시네토박터 르오피이(Acinetobacter lwoffii) 역시 수막염과 관련있다. 아시네토박터 헤몰라이티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 아시네토박터 존소니이(Acinetobacter johnsonii), 액시테노박터 주니이(Acinetobacter junii), 아시네토박터 라디오레지스텐스(Acinetobacter radioresistens), 아시네토박터 탄도이이(Acinetobacter tandoii), 아시네토박터 셰른베르지애(Acinetobacter tjernbergiae), 아시네토박터 타우너리(Acinetobacter towneri) 또는 아시네토박터 우르신지이(Acinetobacter ursingii) 등의 그외 종들도 감염과 관련되어 있다. 특히, 중동, 예컨대 이라크에서 근무한 미국 군인들에게서 아시네토박터 바우마니이 감염증의 유행성이 주목된다.
많은 아시네토박터 균주들이 다약제 내성이어서, 아시네토박터 감염과 오염을 박멸하기가 어렵다는 점이 우려되고 있다. 박테리아의 다약제 내성(MDR)은, 박테리아가 3종 이상의 약물 클래스에 대해 내성을 나타내는, 특히, 박테리아 측면에서, 3종 이상의 항미생물제(또는 보다 구체적으로는 항박테리아제), 특히 본 발명의 측면에서, 3종 이상의 항생제에 대해 내성인 상황을 의미한다. 한가지 클래스에 속하는 항생제들은 다른 클래스의 항생제와는 기능적으로 무관하거나, 구조적으로 무관하거나 또는 기능적으로도 구조적으로도 무관하다. 따라서, 박테리아에서의 MDR을 대개 다중 항박테리아제 내성 또는 다중 항생제 내성이라고 한다. 이 용어들은 당해 기술 분야와 본 발명에서 상호 호환적으로 사용된다. 다약제 내성 표현형(또는 다중 항세균제/항생제 내성 표현형)인 박테리아를 MDR 박테리아(또는 때로는 MAR 박테리아)라고 한다. 또한, 이 용어들은 당해 기술 분야와 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다.
그러나, 아시네토박터 감염도 유기체가 MDR이 아닌 경우이더라도 문제를 야기할 수 있다. 이처럼, MDR 아시네토박터 등의 아시네토박터 감염 및 오염에 대한 안전적이고 효과적인 치료가 시급하게 요구되고 있다.
알기네이트는 (1-4) 연결된 β-D-만누론산(M) 및/또는 이의 C-5 에피머 α-L-굴루론산(G)으로 구성된 선형 폴리머이다. 알기네이트의 1차 구조는 상당히 다양할 수 있다. M과 G 잔기는 연속적인 M 잔기 또는 G 잔기로 구성된 동형폴리머성 블록으로서, M과 G 잔기가 교대로 있는 블록으로서 구성될 수 있으며, 이들 블럭 구조체들 사이 공간에 하나의 M 잔기 또는 G 잔기가 있을 수 있다. 알기네이트 분자는 이들 구조체들 중 일부 또는 전체로 구성될 수 있으며, 이러한 구조체는 폴리머 전체에 균일하게 분포되어 있지 않을 수도 있다. 극단적으로, 굴루론산의 동형폴리머(폴리굴루로네이트) 또는 만누론산의 동형폴리머(폴리만누로네이트)도 존재한다.
알기네이트는 해양 갈조류(예, 두르빌리아(Durvillea), 레소니아(Lessonia) 및 라미나리아(Laminaria)의 특정 종들)와 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 아조토박터 비네란디이(Azotobacter vinelandii) 등의 박테리아들로부터 분리되고 있다. 다른 슈도모나스들도(예, 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida) 및 슈도모나스 멘도시나(Pseudomonas mendocina)) 알기네이트를 생산하는 유전적 능력을 보유하고 있지만, 야생형인 경우에는 알기네이트를 검출가능한 수준으로 생산하지 않는다. 이를 돌연변이시켜, 비-생산성 슈도모나스가 알기네이트를 안정적으로 대량 생산하게 유도할 수 있다.
알기네이트는 폴리만누로네이트로서 합성되며, G 잔기들은 폴리머의 M 잔기에 대한 에피머라제(특히 C-5 에피머라제들)의 작용에 의해 만들어진다. 조류에서 추출된 알기네이트는, 조류에서 알기네이트 생합성에 관여하는 효소들이 G 주변에 다른 G를 우선적으로 도입하여, M 잔기들을 G-블럭 가닥으로 변환시키기 때문에, G 잔기들이 대개 G 블럭으로 조직화되어 있다. 이러한 생합성 체계에 대한 이해를 통해, 특이적인 1차 구조를 가진 알기네이트를 제조할 수 있게 되었다 (WO 94/09124, Gimmestad, M et al, Journal of Bacteriology, 2003, Vol 185(12) 3515-3523 및 WO 2004/011628).
알기네이트는 전형적으로 매우 큰 고분자량의 폴리머로서, 천연 소스로부터 분리되고 있다 (예, 평균 분자량 300,000 내지 500,000 달톤 범위). 그러나, 이러한 큰 알기네이트 폴리머들이, 예컨대 화학적 또는 효소적 가수분해에 의해 분해 또는 절단되어, 저분자량의 알기네이트 구조체가 되는 것으로 알려져 있다. 평균 분자량이 약 35,000 달톤인 알기네이트가 약학적으로 사용되고 있지만, 공업적으로 사용되는 알기네이트는 전형적으로 100,000 내지 300,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가진다(이들 알기네이트는 여전히 큰 폴리머로 간주됨).
알기네이트 올리고머가, 아시네토박터 유기체에 대한, 특히 매크롤라이드 항생제 등의 항생제 뿐만 아니라 다른 유형의 항생제의 효능을 크게 강화할 수 있으며, 이러한 알기네이트 올리고머를 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제와 함께 사용하면 아시네토박터 오염 및 감염을 매우 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 알기네이트 올리고머는 특히 아시네토박터 속에 포함되는 박테리아에 대한 항생제의 효능을 높이거나 강화시키는데 특히 효과적인 것으로 보인다. 즉, 이러한 특정 박테리아 속의 경우, 알기네이트 올리고머는 항생제와 놀라운 상승 작용을 하는 것으로 보인다. 항생제 작용을 높이거나 강화하는 효과는 특히 이러한 속에 속하는 박테리아에서 현저하다.
이에, 본 발명의 일 측면은, 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의 효능, 특히 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의, 아시네토박터(보다 구체적으로 표현하면, 아시네토박터 유기체), 또는 아시네토박터 sp.의 증식 및/또는 생존을 저해(아시네토박터 개체군의 증식 저해 뿐만 아니라 단일 아시네토박터 유기체의 증식의 저해 포함)하는 효과(또는 효능)를 개선시키는 방법을 제공하며, 이러한 방법은, 상기 항생제를 알기네이트 올리고머와 함께(병용하거나 조합하여) 사용하는 단계를 포함한다.
보다 구체적으로, 상기 사용하는 단계는, 아시네토박터 유기체에, 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제를 접촉시키는 시점과 동일한 시기, 실질적으로 동일한 시기 또는 그 전에, 아시네토박터 유기체에, 알기네이트 올리고머를, 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의 효능, 특히 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의 아시네토박터 유기체의 증식을 저해하는 효과(효능)를 개선시키는 유효량으로, 접촉시키는 단계를 포함한다. 특히, 아시네토박터 유기체에 알기네이트 올리고머를 접촉시키는 단계는, 알기네이트 올리고머를 개체에게, 특히 이러한 치료가 필요한 개체(예컨대, 아시네토박터(또는 보다 구체적으로 표현하면 아시네토박터 유기체로 감염되거나, 감염된 것으로 의심되거나, 또는 감염 위험성이 있는 개체))에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은, 아시네토박터(보다 구체적으로 표현하면, 아시네토박터 유기체)로 감염되거나, 감염된 것으로 의심되거나, 또는 감염 위험성이 있는 개체를 치료하는데 있어, 하나 이상의 항생제와 함께 사용하기 위한 알기네이트 올리고머를 제공한다.
또한, 본 발명의 이러한 측면은, 유효량의 항생제를 유효량의 알기네이트 올리고머와 함께 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 아시네토박터로 감염되거나, 감염된 것으로 의심되거나, 또는 감염 위험성이 있는 개체의 치료 방법을 제공한다.
"함께 사용"은, 특히, 아시네토박터를 항생제와 접촉시키는 시점과 동시에, 실질적으로 동시에 또는 그 전에, 알기네이트 올리고머가 아시네토박터(보다 구체적으로 아시네토박터 유기체 또는 이의 개체군)와 접촉되는 결과를 초래하는 방식으로, 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머와 약학적 유효량의 항생제를 투여하는 것을 의미한다. 임의의 임상적으로 허용가능한 투약 요법을 사용하여 이를 달성할 수 있다. 당업자는, 개개 개체에 맞는 투약 요법을 설계하기 위해, 임의의 관련된 변수(예, 투여 경로, 생체이용성 및 올리고머와 사용 중인 항생제의 약동학적 특성, 개체의 신체 상태, 박테리아의 위치 등)들을 고려할 수 있을 것이다. 일 구현예에서, 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머는 약학적 유효량의 항생제의 투여와 동시에, 실질적으로 동시에 또는 그 전에 투여된다. 다른 구현예에서, 올리고머는 항생제와 별도로 그 후에 투여된다. 당업자는 아시네토박터 유기체에 대한 항생제의 효과를 최대로 개선시키기 위한 이의 투약 요법을 쉽게 설계할 수 있을 것이다. 당업자는 또한 직면하는 특정 임상 상황에 따라 2종의 활성 물질의 최적 조합을 선택할 수 있을 것이다.
"함께 사용"은 각각의 물질이 동일 제형 또는 조성물에 존재한다는 것을 내포하는 것은 아니며, 즉 동시에 또는 실질적으로 동시에, 사용되거나 투여되더라도, 알기네이트 올리고머와 항생제는 동일한 조성물이나 제형으로 존재할 필요가 없으며 실제로 그러할 가능성이 높으며, 각각 투여될 수 있다. 따라서, "각각" 사용/투여는 동시에, 실질적으로 동시에 또는 다른 시기, 예컨대 바람직한 투약 또는 사용 요법에 따라 순차적으로 또는 여러가지 시간 간격으로의 사용/투여를 포함한다.
용어 "로 감염된"(또는 "에 의해 감염된")은 광의적으로 본원에서 개체가 대상 아시네토박터 유기체를 포함하거나, 함유하거나 또는 보균할 수 있다는 것, 즉 아시네토박터가 단순히 개체 체내 또는 신체 상에 있을 수 있다는 것을 의미하며, 이는 개체의 체내 또는 신체 상의 임의 부위 또는 위치를 포함할 수 있다. 개체의 감염이 임상적인 질환을 물론 포함하지만, 임상적인 질환으로서 표현될 필요는 없다. 아시네토박터로 감염된 것으로 의심되거나 또는 감염 위험성이 있는 개체는, 일반적으로 (예, 개체의 임상적인 상태로 인해) 또는 구체적으로(대상 아시네토박터로 인해), 상기 유기체에 노출된 적 있는 개체, 아시네토박터로 감염된 개체, 아시네토박터 감염의 임상적인 신호나 증상을 나타내는 개체(감염이 의심되는 경우), 또는 아시네토박터에 감염되기 쉬운 개체일 수 있다.
다른 구현예로, 본 발명은, 아시네토박터 (또는 아시네토박터 유기체 또는 아시네토박터 sp.)로 감염되거나, 감염된 것으로 의심되거나, 또는 감염 위험성이 있는 개체)의 치료에, 하나 이상의 항생제와 함께 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 알기네이트 올리고머의 용도를 제공한다.
약제는, 추가로, 항생제 (또는 항생제들)을 포함할 수 있다. 약제는, 알기네이트 올리고머와 항생제(들)를 포함하는 단일 조성물 또는 제형 형태일 수 있거나, 또는 각각 알기네이트 올리고머 또는 항생제(들)를 포함하는, 개별 조성물 또는 제형으로 제조 및 사용할 수 있다.
즉, 보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 아시네토박터로 감염되거나, 감염된 것으로 의심되거나, 또는 감염 위험성이 있는 개체 (또는 아시네토박터 유기체 또는 아시네토박터 sp.)의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 알기네이트 올리고머 및 1종 이상의 항생제의 용도를 제공한다.
전술한 바와 같이, 항생제는 알기네이트 올리고머와는 별도로 적용 또는 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은, 아시네토박터로 감염되거나, 감염된 것으로 의심되거나, 또는 감염 위험성이 있는 개체 (또는 아시네토박터 유기체 또는 아시네토박터 sp.)의 치료에 개별, 동시 또는 순차적으로 사용하기 위한, 조합된 조제물로서의 알기네이트 올리고머 및 항생제(예, 1종 이상의 항생제)를 포함하는 제품을 제공한다.
항생제는 알기네이트 올리고머와 동시에 또는 순차적으로 적용 또는 투여할 수 있다. 전술한 바와 같이, 일 구현예에서, 항생제는 알기네이트 올리고머와 동시에 또는 실질적으로 동시에 투여되며, 다른 구현예에서 알기네이트 올리고머 이후에 투여된다. 다른 구현예에서, 올리고머는 항생제와 별도로 또는 이후에 투여된다. "실질적으로 동시에"는 알기네이트 올리고머의 전후 또는 직전, 또는 거의 직후 또는 거의 직전의 적용 또는 투여가 포함된다. 용어 "거의 즉시"는 적용 또는 투여 후 1시간이내, 바람직하게는 30분내 이내의 적용 또는 투여를 포함하는 것으로 이해할 수 있다. 그러나, 항생제는 알기네이트 올리고머 다음에 1시간 이상, 3시간 이상 또는 6시간 이상 경과 후에 적용 또는 투여할 수 있다. 이러한 구현예에서, 항생제는 알기네이트 올리고머를 추가적으로 적용 또는 적용하지 않으면서 적용 또는 투여할 수 있다. 알기네이트 올리고머는, 전술한 바와 같이, 항생제 직후 또는 거의 직후 적용 또는 투여를 포함하여, 항생제 전에 또는 항생제와 함께 복수의 투여로 적용 또는 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 항생제(들)는 알기네이트 올리고머 이전에, 예컨대 알기네이트 올리고머 전 1시간 이상, 3시간 이상, 6시간 이상 전에 편리하게 적용 또는 투여할 수 있다. 이러한 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 항생제의 추가적인 적용을 수반하거나 수반하지 않으면서 적용 또는 투여할 수 있다. 항생제는, 전술한 바와 같이 올리고머 직후 또는 거의 직후의 적용 또는 투여를 포함하여, 알기네이트 올리고머 전에 또는 알기네이트 올리고머와 함께, 복수 적용으로 적용 또는 투여할 수 있다.
편리하게는, 매크롤라이드 항생제는 올리고머와 동시에 또는 거의 직전 또는 거의 직후에 적용 또는 투여한다. 그러나, 매크롤라이드 항생제는 올리고머 다음에 1시간 이상, 3시간 이상, 6시간 이상 경과 후에 적용 또는 투여할 수 있다. 이러한 구현예에서, 매크롤라이드 항생제는 알기네이트 올리고머의 추가적인 적용을 포함하거나 또는 포함하지 않으면서 적용 또는 투여할 수 있다. 올리고머는 매크롤라이드 항생제 이전에 또는 매크롤라이드 항생제와 함께 복수의 적용으로 적용 또는 투여할 수 있다.
항생제는 임의의 항생제일 수 있다. 항생제의 클래스와 대표적인 구성 요소들로는, 아미노글리코사이드(예, 아미카신(amikacin), 젠타마이신(gentamicin), 카나마이신(kanamycin), 네오마이신(neomycin), 네틸마이신(netilmicin), 스트렙토마이신(streptomycin), 토브라마이신(tobramycin)); 카바세펨(carbacephem) (예, 로라카르베프(loracarbef)); 1세대 세팔로스포린(1st generation 세팔로스포린) (예, 세파드록실(cefadroxil), 세파졸린(cefazolin), 세팔렉신(cephalexin)); 2세대 세팔로스포린(2nd generation 세팔로스포린) (예, 세팍클로르(cefaclor), 세파만돌(cefamandole), 세팔렉신(cephalexin), 세폭시틴(cefoxitin), 세프프로질(cefprozil), 세푸록심(cefuroxime)); 3세대 세팔로스포린 (예, 세픽심(cefixime), 세프디니르(cefdinir), 세프디토렌(cefditoren), 세포페라좀(cefoperazone), 세포탁심(cefotaxime), 세프포독심(cefpodoxime), 세프타지딤(ceftazidime), 세프티부텐(ceftibuten), 세프티족심(ceftizoxime), 세프트리아손(ceftriaxone)); 4세대 세팔로스포린 (예, 세페핌(cefepime)); 매크롤라이드 (예, 아지트로마이신(azithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 디리트로마이신(dirithromycin), 에리트로마이신(erythromycin), 트롤린도마이신(troleandomycin)); 모노박탐(monobactam) (예, 아즈트레오남(aztreonam)); 페니실린 (예, 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 카베니실린(carbenicillin), 클록사실린(cloxacillin), 디클록사실린(dicloxacillin), 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린(piperacillin), 티카르실린(ticarcillin)); 폴리펩타이드 항생제 (예, 박시트락신(bacitracin), 콜리스틴(colistin), 폴리믹신 B(polymyxin B)); 퀴놀론(quinolone) (예, 시프로플록사신(ciprofloxacin), 에녹사신(enoxacin), 가티플록사신(gatifloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin), 목시플록사신(moxifloxacin), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 트로바플록사신(trovafloxacin)); 설폰아미드 (예, 마페니드(mafenide), 설파세타미드(sulfacetamide), 설파메티졸(sulfamethizole), 설파살라진(sulfasalazine), 설피속사졸(sulfisoxazole), 트리메토프림(trimethoprim), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole)); 테트라사이클린 (예, 데메클로사이클린(demeclocycline), 독시사이클린(doxycycline), 미노사이클린(minocycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 테트라사이클린(tetracycline)); 글리사일사이클린(glycylcycline) (예, 티게사이클린(tigecycline)); 카바페넴(carbapenem) (예, 이미페넴(imipenem), 메로페넴(meropenem), 에르타페넴(ertapenem), 도리페넴(doripenem), 파니페넴(panipenem)/베타미프론(betamipron), 비아페넴(biapenem), PZ-601); 그외 항생제, 클로람페니콜(chloramphenicol); 클린다마이신(clindamycin), 에탐부톨(ethambutol); 포스포마이신(fosfomycin); 이소니아지드(isoniazid); 리네졸리드(linezolid); 메트로니다졸(metronidazole); 니트로푸란토인(nitrofurantoin); 피라진아미드(pyrazinamide); 퀴누프리스틴(quinupristin)/달포프리스틴(dalfopristin); 리팜핀(rifampin); 스펙티노마이신(spectinomycin); 및 반코마이신(vancomycin)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구현예에서, 사용되는 항생제는 매크롤라이드, 카바페넴 및/또는 모노박탐 및/또는 카바세펨을 포함할 수 있는 β-락탐, 테트라사이클린 및 퀴놀론으로부터 선택되는 항생제이다. 다른 구현예에서, 항생제 클래스는, 아미노글리코시드 및/또는 폴리펩타이드 항생제를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 이러한 구현예에서, 항생제는, 매크롤라이드, 모노박탐, 카바페넴, 카바세펨, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린, 테트라사이클린 및 퀴놀론, 및 선택적으로 아미노글리코사이드 및/또는 폴리펩타이드 항생제로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적인 예시적인 구현예에서, 항생제는, 매크롤라이드, 베타-락탐, 테트라사이클린 및 퀴놀론, 예컨대 매크롤라이드, 모노박탐, 카바페넴, 카바세펨, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린, 테트라사이클린 및 퀴놀론으로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적인 예시 구현예에서, 항생제는 매크롤라이드, β-락탐 및 퀴놀린, 예컨대 매크롤라이드, 모노박탐, 카바페넴, 카바세펨, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린 및 퀴놀론으로부터 선택될 수 있다. 예컨대, 항생제는, 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 톨로신, 트롤레안도마이신, 아즈트레오남, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 틸로신, 트롤레안도마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리아손, 세페핌, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 바시트락신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 모르플록사신, 오플록사신 및 트로바플록사신으로부터 선택될 수 있다. 특히, 항생제는 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 옥시테트라사이클린, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택될 수 있으며, 특히 바람직하게는, 항생제는 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신 중에서 선택될 수 있다. 보다 바람직하게는, 항생제는 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택될 수 있다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는 토브라마이신, 아미카신 및/또는 콜리스틴이 아니다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는 아미노글리코사이드 또는 펩타이드 항생제가 아니다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는 알기네이트 올리고머와 함께 사용되는 조건에서 양전하를 띄는 항생제, 예컨대 3개 이상, 예컨대 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 7개 이상의 아미노(-NH2) 기를 가진 항생제는 아니다. 특히 바람직하게는, 매크롤라이드, β-락탐, 테트라사이클린 및 퀴놀론, 예컨대 매크롤라이드, 모노박탐, 카바페넴, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린, 테트라사이클린 및 퀴놀론; 예컨대, 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 옥시테트라사이클린, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신이다.
다른 바람직한 구현예에서, 항생제는, 매크롤라이드 항생제이며, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 트롤레안드로마이신, 틸로신로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 매크롤라이드 항생제는 아잘라이드 매크롤라이드, 바람직하게는 아지트로마이신이거나, 또는 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 또는 스피라마이신 중에서 선택된다.
전술한 바와 같이, 알기네이트는 전형적으로 훨씬 더 크지만, 35000 달톤 이상의 평균 분자량, 즉 약 175 - 190개의 단량체 잔기로 구성된 폴리머로서 형성되며, 본 발명에 따른 알기네이트 올리고머는 알기네이트 폴리머의 단편화(즉, 크기 감소)에 의해 수득되는 물질, 통상 천연적으로 형성된 알기네이트로 정의될 수 있다. 알기네이트 올리고머는 평균 분자량 35,000 달톤 미만(즉, 단량체 잔기 약 190개 미만, 또는 175개 미만)인 것으로 간주될 수 있으며, 특히 평균 분자량 30,000 달톤 미만(즉, 단량체 잔기 약 175개 미만 또는 150개 미만), 보다 구체적으로 평균 분자량 25,000 또는 20,000 달톤 미만(즉, 단량체 잔기 약 135 또는 125개 미만, 또는 단량체 잔기 약 110개 또는 100개 미만)의 알기네이트인 것으로 간주될 수 있다.
다른 구현예에서, 올리고머는 일반적으로 2개 이상의 유닛 또는 잔기를 포함하며, 본 발명에 따라 사용하기 위한 알기네이트 올리고머는 전형적으로 단량체 잔기 2 내지 100개, 바람직하게는 2 내지 75개, 바람직하게는 2 내지 50개, 보다 바람직하게는 2 내지 40개, 2 내지 35개, 또는 2 내지 30개를 포함할 것이다. 따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 알기네이트 올리고머는 전형적으로 평균 분자량 350 내지 20,000 달톤, 바람직하게는 350 내지 15,000 달톤, 바람직하게는 350 내지 10,000 달톤 및 더 바람직하게는 350 내지 8000 달톤, 350 내지 7000 달톤, 또는 350 내지 6,000 달톤을 가질 것이다.
다른 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 중합도(DP) 또는 평균 중합도수(DPn) 2 내지 100, 바람직하게는 2 내지 75, 바람직하게는 2 내지 50, 더 바람직하게는 2 내지 40, 2 내지 35, 2 내지 30, 2 내지 28, 2 내지 25, 2 내지 22, 2 내지 20, 2 내지 18, 2 내지 17, 2 내지 15 또는 2 내지 12를 가질 수 있다.
다른 예시적인 범위(잔기의 수, DP 또는 DPn)는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11 중 어느 하나 내지 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13 또는 12 중 어느 하나이다.
다른 예시적인 범위(잔기의 수, DP 또는 DPn)는 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 중 어느 하나 내지 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17 또는 16 중 어느 하나이다.
다른 예시적인 범위(잔기의 수, DP 또는 DPn)는 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18 중 어느 하나 내지 50, 45, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20 또는 19 중 어느 하나이다.
알기네이트 올리고머는, 전술한 바와 같이, 굴루로네이트 또는 굴루론산(G) 및/또는 만누로네이트 또는 만누론산(M) 잔기 또는 유닛들을 함유(또는 포함)할 것이다. 본 발명에 따른 알기네이트 올리고머는, 바람직하게는, 우로네이트/우론산 잔기를 단독으로 또는 실질적으로 단독으로, 보다 구체적으로 G 및/또는 M 잔기를 단독으로 또는 실질적으로 단독으로 포함(즉, 필수적으로 구성)할 것이다. 다른 구현예로, 본 발명에 사용되는 알기네이트 올리고머의 경우, 단량체 잔기들 중 80% 이상이, 보다 구체적으로 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상이 우로네이트/우론산 잔기, 또는 보다 구체적으로 G 및/또는 M 잔기일 수 있다. 즉, 바람직하게는, 알기네이트 올리고머는 다른 잔기들이나 유닛(예, 다른 사카라이드 잔기, 또는 보다 구체적으로 다른 우론산/우로네이트 잔기들)을 포함하지 않을 것이다.
알기네이트 올리고머는 바람직하게는 선형 올리고머이다.
보다 구체적으로, 바람직한 구현예에서, 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기들의 30% 이상이 G 잔기(즉, 굴루로네이트 또는 굴루론산)이다. 즉, 알기네이트 올리고머는 굴루로네이트(굴루론산) 잔기를 30% 이상으로 포함할 것이다. 따라서, 특정 구현예는 30 내지 70% G (굴루로네이트) 잔기 또는 70 내지 100% G (굴루로네이트) 잔기를 가진(예, 함유하는) 알기네이트 올리고마를 포함한다. 즉, 본 발명에 따른 사용을 위한 예시적인 알기네이트 올리고머는 70% 이상의 G 잔기 (즉, 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기 중 70% 이상이 G 잔기일 수 있음)를 포함한다.
바람직하게는, 단량체 잔기의 50% 이상 또는 60% 이상, 보다 구체적으로 70% 이상 또는 75% 이상, 보다 더 구체적으로 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이 굴루로네이트이다. 일 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 올리고굴루로네이트(즉, G의 동형올리고머 또는 100% G)일 것이다.
추가적으로 바람직한 구현예에서, 전술한 본 발명의 알기네이트는, G 잔기 대부분이 소위 G-블럭으로 있는 1차 구조를 가진다. 바람직하게는, G 잔기의 70% 이상 또는 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상 또는 95% 이상이 G-블럭으로 존재한다. G 블럭은 2개 이상의 G 잔기로 구성된 연속 서열, 바람직하게는 3개 이상의 연속적인 G 잔기, 더 바람직하게는 4개 이상 또는 5개 이상의 연속적인 G 잔기, 가장 바람직하게는 7개 이상의 연속적인 G 잔기이다.
특히, G 잔기의 90% 이상이 다른 G 잔기와 1-4로 연결되어 있다. 보다 구체적으로, 알기네이트의 G 잔기의 95% 이상, 더 바람직하게는 98% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이 다른 G 잔기와 1-4로 연결되어 있다.
본 발명에 사용하는 알기네이트 올리고머는 바람직하게는 3- 내지 35-mer, 더 바람직하게는 3- 내지 28-mer, 특히 4- 내지 25-mer, 특히 6- 내지 22-mer, 특히 8- 내지 20-mer, 특히 10- 또는 15-mer이고, 예컨대 350 내지 6400 달톤 또는 350 내지 6000 달톤, 바람직하게는 550 내지 5500 달톤, 바람직하게는 750 내지 5000 달톤, 및 특히 750 내지 4500 달톤 또는 2000 내지 3000 달톤 범위의 분자량을 가진다. 그외 예시적인 알기네이트 올리고머는, 전술한 바와 같이, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 내지 50, 45, 40, 35, 28, 25, 22 또는 20개의 잔기를 가진 올리고머를 포함한다.
이는 단일 화합물이거나, 또는 예컨대 다양한 중합도 범위의 화합물들의 혼합물일 수 있다. 전술한 바와 같이, 알기네이트 올리고머에서 단량체 잔기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 대부분(예, 60% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상)이 음으로 하전된 기를 가지고 있는 것이 바람직하지만, 반드시 그런 것은 아니다. 하전된 기의 상당 대부분, 예컨대 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상이 동일한 극성을 가지는 것이 바람직하다. 알기네이트 올리고머에서, 하이드록시기 대 하전된 기의 비는 바람직하게는 적어도 2:1, 더 구체적으로는 적어도 3:1이다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 3-28, 4-25, 6-22, 8-20 또는 10-15, 또는 5 내지 18 또는 7 내지 15 또는 8 내지 12, 특히 10의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 8-50, 8-40, 8-35, 8-30, 8-28, 8-25, 8-22, 8-20, 8-18, 8-16 또는 8-14의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 9-50, 9-40, 9-35, 9-30, 9-28, 9-25, 9-22, 9-20, 9-18, 9-16 또는 9-14의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 10-50, 10-40, 10-35, 10-30, 10-28, 10-25, 10-22, 10-20, 10-18, 10-16 또는 10-14의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 12-50, 12-40, 12-35, 12-30, 12-28, 12-25, 12-22, 12-20, 12-18, 12-16 또는 12-14의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 15-50, 15-40, 15-35, 15-30, 15-28, 15-25, 15-22, 15-20, 15-18 또는 15-16의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머는 18-50, 18-40, 18-35, 18-30, 18-28, 18-25, 18-22 또는 18-20의 중합도(DP), 또는 평균 중합도수(DPn)를 가질 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 알기네이트 올리고머에는, 본원에 기술된 범위 이외의 중합도를 가진 알기네이트 올리고머가 실질적으로 없으며, 바람직하게는 본질적으로 없다. 이는, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 분자량 분포 측면에서, 예컨대 해당 범위 이외의 DP를 가진, 본 발명에 따라 사용되고 있는 알기네이트 올리고머의 각 몰 %로 표현할 수 있다.
분자량 분포는, 바람직하게는, 10% 이하, 바람직하게는 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 몰 이하가 DPn의 상한 보다 3, 2 또는 1 높은 DP를 가지는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 10% 이하, 바람직하게는 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 몰 이하가 DPn의 하한 보다 3, 2 또는 1 낮은 DP를 가지는 것이 바람직하다.
적합한 알기네이트 올리고머들은 WO2007/039754, WO2007/039760, WO 2008/125828, 및 PCT/GB2008/003607에 기술되어 있으며, 그 전체 내용은 본원에 원용에 의해 명확하게 포함된다.
예시적인 적합한 알기네이트 올리고머는, 5 - 30 범위의 DPn, 0.80 이상의 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG), 0.20 이하의 만누로네이트 분획(FM)을 가지며, DP의 95 몰% 이상이 25 이하이다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 7 - 15(바람직하게는, 8 - 12), 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.85 이상(바람직하게는 0.90 이상), 만누로네이트 분획(FM) 0.15 이하(바람직하게는 0.10 이하)를 가지며, 95 몰% 이상이 17 미만의 중합도(바람직하게는 14 미만)를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 5 - 18(바람직하게는, 7 - 15), 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.80 이상(바람직하게는 0.85 이상, 특히 0.92 이상), 만누로네이트 분획(FM) 0.20 이하(바람직하게는 0.15 이하, 특히 0.08 이하)를 가지며, 95 몰% 이상이 20 미만의 중합도(바람직하게는 17 미만)를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 5 - 18, 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.92 이상, 만누로네이트 분획(FM) 0.08 이하를 가지며, 95 몰% 이상이 20 미만의 중합도를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 5 - 18(바람직하게는, 7 - 15, 바람직하게는 8 - 12, 특히 약 10), 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.80 이상(바람직하게는 0.85 이상, 특히 0.92 이상, 특히 0.92 이상, 보다 특히 0.95 이상), 만누로네이트 분획(FM) 0.20 이하(바람직하게는 0.15 이하, 특히 0.10 이하, 특히 0.08 이하, 가장 특히 0.05 이하)를 가지며, 95 몰% 이상이 20 미만의 중합도(바람직하게는 17 미만, 더 바람직하게는 14 미만)를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 7 - 15(바람직하게는, 8 - 12), 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.92 이상(바람직하게는 0.95 이상), 만누로네이트 분획(FM) 0.08 이하(바람직하게는 0.05 이하)를 가지며, 95 몰% 이상이 17 미만의 중합도(바람직하게는 14 미만)를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 5 - 18, 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.80 이상, 만누로네이트 분획(FM) 0.20 이하를 가지며, 95 몰% 이상이 20 미만의 중합도를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 7 - 15, 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.85 이상, 만누로네이트 분획(FM) 0.15 이하를 가지며, 95 몰% 이상이 17 미만의 중합도를 가진다.
추가적인 적합한 알기네이트 올리고머는 평균 중합도수 7 - 15, 굴루로네이트/갈락투로네이트 분획(FG) 0.92 이상, 만누로네이트 분획(FM) 0.08 이하를 가지며, 95 몰% 이상이 17 미만의 중합도를 가진다.
즉, 본 발명에 따른 유익한 알기네이트 올리고머의 특정 클래스는 소위 "고수준의 G" 또는 "G-블럭" 올리고머로 정의되는 알기네이트 올리고머, 즉 G 잔기 함량이 높거나 G-블럭을 가지는(예, 단량체 잔기의 70% 이상이 G이고, 바람직하게는 G-블럭으로 정렬됨) 알기네이트 올리고머인 것으로 볼 수 있을 것이다. 그러나, 아래에서 추가적으로 기술된 바와 같이, 특히 "고수준의 M" 또는 "M-블럭" 올리고머 또는 MG-블럭 올리고머 등의, 그외 타입의 알기네이트 올리고머도 사용할 수 있다. 즉, 단일 단량체 타입의 비율이 높고, 이러한 타입의 상기 단량체가 그 단량체 타입의 연속 서열에 현저하게 존재하는 알기네이트 올리고머이며, 특히, 이러한 올리고머, 예컨대, 올리고머에서 단량체 잔기의 70% 이상이 다른 G 잔기와 1-4 연결된 G 잔기이고, 더 바람직하게는 올리고머의 단량체 잔기의 적어도 80, 85, 90, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 이상이 다른 G 잔기에 1-4 연결된 G 잔기인 올리고머가 바람직한 올리고머이다. 2개의 G 잔기의 이러한 1-4 결합은 다르게는 인접한 굴루론 유닛에 결합된 굴루론 유닛으로 표시할 수 있다.
추가적인 구현예에서, 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기 50% 이상이 M 잔기(즉, 만누로네이트 또는 만누론산)일 수 있다. 다시 말해, 알기네이트 올리고머는 만누로네이트(또는 만누론산) 잔기를 50% 이상으로 포함할 것이다. 따라서, 구체적인 구현예들은, 50 내지 70% M (만누로네이트) 잔기 또는 예컨대 70 내지 100% M (만누로네이트) 잔기를 가진(예, 포함하는) 알기네이트 올리고머를 포함한다. 또한, 추가적인 구체적인 구현예는 71 - 85% M 잔기 또는 85 - 100% M 잔기를 포함하는 올리고머를 포함한다. 따라서, 본 발명의 이러한 구현예에 따라 사용하기 위한 예시적인 알기네이트 올리고머는, 70% 이상으로 M 잔기 (즉 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기의 70% 이상이 M 잔기임)를 포함할 것이다.
다른 구현예에서, 단량체 잔기의 50% 이상 또는 60% 이상, 보다 구체적으로 70% 이상 또는 75% 이상, 보다 더 구체적으로 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99%% 이상이 만누로네이트이다. 일 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 올리고만누로네이트(즉, M 동형올리고머 또는 100% M)일 수 있다.
추가적인 구현예에서, 본 발명의 전술한 알기네이트는, M 잔기의 대부분이 이른바 M-블럭인 1차 구조를 가진다. 이러한 구현예에서, M 잔기의 바람직하게는 50% 이상, 더 바람직하게는 70% 이상 또는 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상이 M-블럭이다. M 블럭은 2개 이상의 M 잔기로 구성된 연속 서열, 바람직하게는 3개 이상의 연속 M 잔기, 더 바람직하게는 4개 이상 또는 5개 이상의 연속적인 M 잔기, 가장 바람직하게는 7개 이상의 연속적인 M 잔기이다.
특히, M 잔기의 90% 이상이 다른 M 잔기와 1-4 연결된다. 보다 구체적으로, 알기네이트의 M 잔기 중 95% 이상, 더 바람직하게는 98% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상이 다른 M 잔기와 1-4 연결된다.
다른 바람직한 올리고머는, 올리고머에서 단량체 잔기의 70% 이상이 다른 M 잔기에 1-4 연결된 M 잔기이거나, 또는 더 바람직하게는 올리고머의 단량체 잔기 중 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상이 다른 M 잔기와 1-4 연결된 M 잔기인, 알기네이트 올리고머이다. 2개의 M 잔기 간의 이러한 1-4 결합은 다르게는 인접한 만누론 유닛에 결합된 만누론 유닛으로서 표현할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 M 잔기와 G 잔기가 교대로 있는 서열을 포함한다. M 잔기와 G 잔기가 교대로 3번 이상, 바람직하게는 4번 이상 있는 서열이 MG 블럭이다. 바람직하게는, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 MG 블럭을 포함한다. 보다 구체적으로 표현하면, MG 블럭은 G 잔기와 M 잔기로 구성된 3개 이상의 연속 잔기로 이루어진 서열이며, 연속 서열에서 각 비-말단(내부) G 잔기는 M 잔기에 1-4 및 4-1로 연결되며, 연속 서열에서 각 비-말단(내부) M 잔기는 G 잔기에 1-4 및 4-1로 연결된다. 바람직하게는, MG 블럭은 적어도 5 또는 6개의 연속 잔기, 더 바람직하게는 적어도 7 또는 8개의 연속 잔기이다.
추가적인 구현예에서, 알기네이트 올리고머에서 소량의 유로네이트(즉, 만누로네이트 또는 굴루로네이트)는 주로 MG 블럭에서 발견된다. 이러한 구현예에서, MG 블럭 알기네이트 올리고머에서, 소량의 우로네이트 단량체들 중 바람직하게는 50% 이상, 더 바람직하게는 70% 이상 또는 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상이 MG 블럭에 존재한다. 다른 구현예에서, 알기네이트 올리고머는, 올리고머에서 G 잔기와 M 잔기의 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 99% 이상, 예컨대 100%가 MG 블럭으로 정렬되도록 정렬된다.
가장 광의적으로, 본 발명은, 올리고머의 단량체 잔기들 중 1% 이상 - 100% 미만이 보다 특히 G 잔기(즉, 굴루로네이트 또는 굴루론산)이고, 아래에서 추가로 정의된 바와 같이, 단량체 잔기들 중 30% 이상이 G 잔기인 구현예까지로 확장된다. 즉, 가장 넓게는, MG 블럭을 함유한 알기네이트 올리고머는 굴루로네이트(또는 굴루론산) 잔기를 1% 이상 - 100% 미만으로 포함할 수 있지만, 일반적으로 MG 블럭을 함유한 알기네이트 올리고머는 G를 30% 이상(또는 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상 또는 50% 이상) 내지 100% 미만으로 포함할 것이다. 따라서, 구체적인 구현예는, 1 내지 30% G (굴루로네이트) 잔기, 30 내지 70% G (굴루로네이트) 잔기 또는 70 내지 99% G (굴루로네이트) 잔기를 가진(예, 포함하는) MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 예시적인 MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머는 30% 초과 - 70% 미만으로 G 잔기(즉, MG 블럭 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기들 중 30% 초과 - 70% 미만이 G 잔기임)를 포함할 수 있다.
바람직하게는, MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기들 중 30% 초과, 보다 구체적으로 35% 초과 또는 40% 초과, 심지어 보다 구체적으로 45%, 50%, 55%, 60% 또는 65% 초과이나, 각 경우에 따라서는, 70% 미만이, 굴루로네이트이다. 다른 구현예에서, MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머의 단량체 잔기들 중, 70% 미만, 더 바람직하게는 65% 미만 또는 60% 미만, 심지어 더 바람직하게는 55% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만 또는 35% 미만이나, 각 경우에서는 30% 이상이, 굴루로네이트이다. 이들 수치의 임의 조합으로 만들어지는 모든 범위들을 선택할 수 있다. 따라서, 예컨대, MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머는 예컨대, 35% - 65%, 40% - 60% 또는 45% - 55%로 G 잔기를 가질 수 있다.
다른 구현예에서, MG 블럭 함유성 알기네이트 올리고머는 G 잔기와 M 잔기를 거의 동일한 양으로 가질 수 있으며(예, 65% G/35% M - 35% G/65% M, 예컨대 60% G/40% M - 40% G/60% M; 55% G/45% M - 45% G/55% M; 53% G/47% M - 47% G/53% M; 51% G/49% M - 49% G/51% M; 예컨대, 약 50% G 및 약 50% M의 비율), 이들 잔기들은 주로, 바람직하게는 전적으로 또는 가능한 완전히 교차된 MG 패턴으로 정렬된다(예, M 잔기와 G 잔기의 50% 이상, 또는 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상 또는 100% 이상이 교차성 MG 서열로 존재함).
특정 구현예에서, 본 발명의 올리고머의 말단 우론산 잔기는 이중 결합, 특히 C4와 C5 원자 사이에 이중 결합을 가지지 않는다. 이러한 올리고머는 포화된 말단 우론산 잔기를 가지는 것으로 설명될 수 있다. 당업자는, 과도한 부담없이 포화된 말단 우론산 잔기를 가진 올리고머를 제조할 수 있을 것이다. 이는, 이러한 올리고머를 만드는 제조 기법을 사용함으로써, 또는 불포화된 말단 우론산 잔기를 가진 올리고머 제조 공정에 의해 제조된 (포화) 올리고머를 변환시켜, 만들 수 있다.
알기네이트 올리고머는 전형적으로 전하를 띌 것이며, 그래서 알기네이트 올리고머에 대한 반대 이온은 생리적으로 허용가능한 임의의 이온, 하전된 약물 물질에 특히 통상적으로 사용되는 이온, 예컨대 소듐, 포타슘, 암모늄, 클로라이드, 메실레이트, 메굴루민 등일 수 있다. 알기네이트 젤화를 촉진시키는 이온, 예컨대 2족 금속 이온을 사용할 수 있다.
알기네이트 올리고머는 적정 수의 굴루로네이트 및 만누로네이트 잔기들의 중합으로 만든어진 합성 물질일 수 있지만, 본 발명에 사용되는 알기네이트 올리고머는 전술한 바와 같이, 즉, 천연 알기네이트 소스 물질 등의 천연 소스로부터 편리하게 수득, 제조 또는 유래될 수 있다.
본 발명에 따라 이용가능한 알기네이트 올리고머를 제조하기 위한 다당류의 올리고당으로의 절단은, 효소적 절단 및 산 가수분해 등의 일반적인 다당류 분해 기법을 이용하여 수행할 수 있다. 바람직한 일 구현예에서는, 본 발명의 알기네이트 올리고머 제조에 산 가수분해를 이용한다. 다른 구현예에서, 효소적 절단은 올리고머에서 말단 우론산을 포화시키기 위한 추가적인 처리 단계(들)과 함께 사용한다. 그런 후, 올리고머를 이온 교환 수지를 이용하거나 또는 분별 침전(fractionated precipitation) 또는 가용화 또는 여과에 의해 크로마토그래피를 통해 다당류 분해 산물들로부터 분리할 수 있다. US 6,121,441 및 WO 2008/125828에, 본 발명에 사용하기 위한 알기네이트 올리고머의 제조에 적합한 공정이 기술되어 있으며, 그 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 명확하게 포함된다. 추가적인 정보와 논의는 예컨대 "Handbooks of Hydrocolloids", Ed. Phillips and Williams, CRC, Boca Raton, Florida, USA, 2000에서 확인할 수 있으며, 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 명확하게 포함된다.
또한, 알기네이트 올리고머는, 비제한적인 예로서, 하전된 기(예, 카르복시화되거나 카르복시메틸화된 글리칸)를 부가하기 위한 변형 등으로 화학적으로 변형될 수 있으며, 알기네이트 올리고머는 (예, 과요오드 산화에 의해) 유연성을 변형시키기 위해 변형될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 적합한 알기네이트 올리고머(예, 올리고굴루론산)는, 비제한적인 예로서, 라미나리아 하이퍼보라(Laminaria hyperbora) 및 레소니아 니그레센스(Lessonia nigrescens)로부터 알긴산의 산 가수분해, 중성 pH에서 용해, 미네랄산을 첨가하여 pH를 3.4로 낮춤으로써 알기네이트 올리고머(올리고굴루론산)의 석출, 약산으로 세정, 중성 pH에서 재현탁 및 동결 건조에 의해 쉽게 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 알기네이트 올리고머를 제조하기 위한 알기네이트는 적합한 박테리아 소스, 예컨대 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa) 또는 아조토박터 비네란디이(Azotobacter vinelandii)로부터 직접 수득할 수 있다.
대부분의 G 잔기가 단일 잔기라기 보다는 G-블럭으로 정렬되어 있는 1차 구조를 가지는 알기네이트 올리고머가 요구되는, 구현예에서, 조류 유기체에서 생산되는 알기네이트가 이러한 구조를 가지는 경향이 있다는 점에서 조류 소스가 가장 적합할 것으로 예상된다. 박테리아 소스는 여러가지 구조의 알기네이트 올리고머를 수득하는데 보다 더 적합할 수 있다.
슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)와 아조토박터 비네란디이에서 알기네이트 생합성에 관여하는 분자 장치들이 클로닝되고 특정화되었고(WO 94/09124; Ertesvag, H., et al, Metabolic Engineering, 1999, Vol 1, 262-269; WO 2004/011628; Gimmestad, M., et al (위에서 언급됨); Remminghorst and Rehm, Biotechnology Letters, 2006, Vol 28, 1701-1712; Gimmestad, M. et al, Journal of Bacteriology, 2006, Vol 188(15), 5551-5560), 맞춤 제작된 1차 구조를 가진 알기네이트는 이러한 시스템을 조작함으로써 쉽게 수득할 수 있다.
알기네이트(예, 조류 소스 물질)의 G 함량은, 예컨대 아조토박터 비네란디이의 만누로난 C-에피머라제 또는 그외 에피머라제 효소를 이용한 에피머화에 의해 높아질 수 있다. 따라서, 예컨대, 시험관내 에피머화는 슈도모나스 또는 아조토박터 유래의 분리된 에피머라제, 예컨대 슈도모나스 플루오레센스 또는 아조토박터 비네란디이의 AlgG 또는 아조토박터 비네란디이의 AlgE 효소들(AlgE1 - AlgE7)을 이용하여 수행할 수 있다. 알기네이트 생산력을 지닌 다른 유기체, 특히 조류 유래의 에피머라제의 사용도 명확하게 고려된다. 아조토박터 비네란디이 AlgE 에피머라제를 이용한 G 함량이 낮은 알기네이트의 시험관내 에피머화는 Ertesvag et al (위에서 언급됨) 및 Strugala et al (Gums and Stabilisers for the Food Industry, 2004, 12, The Royal Society of Chemistry, 84 - 94)에 상세하게 기술되어 있다.
G-블럭 함유성 알기네이트 또는 알기네이트 올리고머를 수득하기 위해, AlgE4 이외의 하나 이상의 아조토박터 비네란디이 AlgE 에피머라제를 이용한 에피머화는, G 블럭 구조를 만들 수 있어, 바람직하다. 한편, AlgE4 에피머라제는, G 블럭을 만들기 보다는, M 잔기에 연결된 단일 G 잔기를 만들도록 각각의 M 잔기를 우선적으로 에피머화하는 것으로 보이므로, 이를 이용하여, M/G 서열이 교대로 있는 가닥 또는 하나의 G 잔기를 함유하는 1차 구조를 가진 알기네이트 또는 알기네이트 올리고머를 만들 수 있다. 각각의 1차 구조들은 이들 효소의 여러가지 조합을 이용하여 수득할 수 있다.
이들 효소의 돌연변이된 버전이나 다른 유기체로부터 유래된 상동체도 사용가능할 것으로 특히 고려된다. WO 94/09124에는 예로 에피머라제의 여러가지 도메인이나 모듈을 코딩하는 DNA 서열이 섞이거나, 제거되었거나 또는 조합된 에피머라제 서열에 의해 코딩되는, 재조합 또는 변형된 만누로난 C-5 에피머라제 효소(AIgE 효소)가 개시되어 있다. 다른 예로, 천연 에피머라제 효소(AIgG 또는 AIgE)의 돌연변이, 예컨대 AIgG 또는 AIgE 유전자의 부위 특이적인 또는 랜덤 돌연변이 유발에 의해 수득되는 돌연변이도 사용할 수 있다.
다른 방법은, 돌연변이가 알기네이트 올리고머 제조에 필수적인 구조의 알기네이트를 생산하거나, 또는 필수 구조 및 크기(또는 분자량)의 알기네이트 올리고머를 생산하도록, 에피머라제 유전자의 일부나 또는 전체를 돌연변이시킨 슈도모나스 및 아조토박터 유기체를 만드는 방법이다. AIgG 돌연변이 유전자를 가진 여러가지 슈도모나스 플루오레센스 유기체를 제조하는 것은 WO 2004/011628와 Gimmestad, M., et al, 2003 (상기 참조)에 상세하게 기술되어 있다. 아조토박터 비네란디이 AIgE 유전자 다수의 제조 방법은 Gimmestad, M., et al, 2006 (상기 참조)에 기술되어 있다. 당업자라면 과도한 노력없이도 본 발명의 알기네이트 올리고머를 제조할 수 있는 새로운 돌연변이를 생산하는데 이러한 내용들을 이용할 수 있을 것이다.
다른 방법은 아조토박터나 슈도모나스 유기체로부터 내인성 에피머라제 유전자를 제거 또는 불활성화시킨 다음, 돌연변이되거나 되지 않을 수 있으며(즉, 야생형이거나 변형된 형태일 수 있음), 예컨대 유도성 또는 다른 "조절가능한 프로모터"에 의해 발현을 조절할 수 있는, 하나 이상의 외인성 에피머라제 유전자를 도입하는 방법이다. 유전자들의 적합한 조합을 선택함으로써, 미리 결정된 1차 구조를 가진 알기네이트를 제조할 수 있다.
또다른 방법은, 슈도모나스 및/또는 아조토박터의 알기네이트 생합성 장치 일부를 또는 전체를 알기네이트 무생산 유기체(예, E. coli)에 도입하여, 유전자 변형된 이 유기체로부터 알기네이트의 생산을 유도하는 방법이다.
이러한 배양계 시스템을 이용하는 경우, 알기네이트 또는 알기네이트 올리고머의 1차 구조는 배양 조건에 영향을 받을 수 있다. 특정 유기체에 의해 생산되는 알기네이트의 1차 구조를 조작하기 위해, 온도, 삼투성, 영양 수준/소스 및 대기 파라미터 등의 배양 파라미터들을 조절하는 것은 당업자의 능력내에서 원활하게 이루어진다.
"G 잔기/G" 및 "M 잔기/M" 또는 굴루론산 또는 만누론산, 또는 굴루로네이트 또는 만누로네이트는, 굴루론산/굴루로네이트 및 만누론산/만누로네이트(특히, α-L-굴루론산/굴로로네이트 및 β-D-만누론산/만누로네이트)와 같이 상호 호환적으로 사용되며, 추가적으로, 비변형된 폴리머 보다 실질적으로 낮은 활성(예, 항생제 효능 강화 또는 상승효과 활성)을 나타내지 않으면서 하나 이상의 이용가능한 측쇄 또는 기가 변형된 그것의 유도체를 포함한다. 일반적인 당 변형기로는 아세틸, 설페이트, 아미노, 데옥시, 알코올, 알데하이드, 케톤, 에스테르 및 안하이드로 기가 있다. 또한, 알기네이트 올리고머는 하전된 기(예, 카르복시화된 또는 카르복시메틸화된 글리칸)를 부가하여 화학적으로 변형되며, 유연성(예, 페리오데이트 산화에 의해)이 변형되도록 화학적으로 변형될 수 있다. 당업자는 올리고당의 단당류 서브유닛에 행해질 수 있는 또 다른 화학적 변형을 숙지하고 있을 것이며, 본 발명의 알기네이트 올리고머에 적용할 수 있다.
아시네토박터 유기체는, 임의의 아시네토박터 종들로부터 유래, 예컨대 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumannii), 아시네토박터 베일리이(Acinetobacter baylyi), 아시네토박터 바우베티이(Acinetobacter bouvetii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 게르네리(Acinetobacter gerneri), 아시네토박터 그리몬티이(Acinetobacter grimontii), 아시네토박터 헤몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 아시네토박터 존소니이(Acinetobacter johnsonii), 액시테노박터 주니이(Acinetobacter junii), 아시네토박터 르오피이(Acinetobacter lwoffii), 아시네토박터 파부스(Acinetobacter parvus), 아시네토박터 라디오레지스텐스(Acinetobacter radioresistens), 아시네토박터 신들레이(Acinetobacter schindleri), 아시네토박터 탄도이이(Acinetobacter tandoii), 아시네토박터 셰른베르지애(Acinetobacter tjernbergiae), 아시네토박터 타우너리(Acinetobacter towneri), 아시네토박터 우르신지이(Acinetobacter ursingii)일 수 있다. 바람직하게는, 아시네토박터 바우마니이, 아시네토박터 헤몰리티쿠스, 아시네토박터 존소니이, 액시테노박터 주니이, 아시네토박터 라디오레지스텐스, 아시네토박터 르오피이, 아시네토박터 탄도이이, 아시네토박터 셰른베르지애, 아시네토박터 타우너리, 또는 아시네토박터 우르신지이이고, 더 바람직하게는 아시네토박터 바우마니이 및 아시네토박터 르오피이이고, 가장 바람직하게는 아시네토박터 바우마니이다.
아시네토박터는 그람 음성 박테리아에 대해 활성을 보이는 하나 이상의 항생제, 예컨대, 매크롤라이드, β-락탐 (카바페넴, 카르바세펨 및 모노박탐이 포함될 수 있음), 테트라사이클린, 폴리펩타이드 항생제 및 퀴놀론 중에서 선택되는 항생제에 대해 내성인 것으로 결정될 수 있다. 다른 구현예에서, 클래스는 아미노글리코사이드를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 클래스는 매크롤라이드, β-락탐 및 퀴놀론을 포함할 수 있다. 본 발명은 아시네토박터가 내성을 보이는 하나 이상의 클래스에 대한 내성을 해소시키는 결과를 초래할 수 있지만, 반드시 내성이 아시네토박터가 내성일 수 있는 항생제 클래스 전체를 해소시킨다는 것을 내포하는 것은 아니다. 따라서, 예컨대 매크롤라이드 및/또는 β-락탐 및/또는 퀴놀론에 대한 내성은, 또한 다른 항생제, 예컨대 아미노글리코사이드에 내성을 나타내는 MDR 균주에서 해소될 수 있다.
보다 구체적으로, 이러한 구현예들에서, 항생제는 매크롤라이드, 모노박탐, 카바페넴, 카르바세펨, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린, 테트라사이클린, 폴리펩타이드 항생제 및 퀴놀론 중에서 선택될 수 있다. 보다 구체적인 예시적인 구현예에서, 박테리아는 매크롤라이드, β-락탐, 및 퀴놀론 중에서 선택되는 항생제, 예컨대 매크롤라이드, 모노박탐, 카바페넴, 카르바세펨, 3세대 세팔로스포린, 4세대 세팔로스포린 및 퀴놀론 중에서 선택되는 항생제에 내성일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기에 열거된 항생제 클래스는 또한 아미노글리코사이드를 포함할 수 있다. 예컨대, 항생제는 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 틸로신, 트롤레안도마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 박시트락신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 및/또는 트로바플록사신 중에서 선택될 수 있다. 특히, 아시네토박터 유기체는 아미카신, 토브라마이신, 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 옥시테트라사이클린, 콜리스틴, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택되는 하나 이상의 항생제에 내성일 수 있으며, 특히 바람직하게는, 아시네토박터 유기체는 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택되는 하나 이상의 항생제에 내성이다. 보다 바람직하게는, 액시넥토박터 유기체는 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택되는 하나 이상의 항생제에 내성이다.
"항생제 내성"은, 박테리아가 항생제에 민감한 기준 박테리아 또는 전형적이거나 야생형의 박테리아 버전과 비교하여 항생제에 실질적으로 높은 허용성(tolerance)(감수성 감소)을 나타내는 것을 의미한다. 내성은 획득 또는 발전(예, 다른 박테리아로부터의 전이에 의해 또는 돌연변이에 의해 - 용어 "획득"은 본원에서 내성을 일으키는 임의의 수단 또는 메카니즘을 포함함)될 수 있지만, 또한 유기체에 선천적(또는 본질적)일 수 있다. 이러한 실질적으로 증가된 허용성은 MIC 분석과 같은 표준 분석법에서 측정되는 바와 같이, 항생제에 대한 감수성의 통계적으로 유의한 감소일 수 있다. 일부 경우에, 박테리아는 항생제 노출에 전혀 영향을 받지 않을 수 있다. 이러한 경우, 박테리아는 항생제에 완전 내성으로 간주할 수 있다.
예시적인 기준 박테리아는 옥스포드 스타필로코커스 아우레우스(NCTC 6571)이며, 그외 다수의 박테리아들이 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 용이하게 이용가능하다. 박테리아의 전형적인 또는 야생형 버전은 전세계 실험실과 배양 콜렉션으로부터 쉽게 입수할 수 있다.
항생제 감수성(및 즉 내성 및 허용성)은 임의의 통상적인 방식, 예컨대 희석 감수성 테스트 및/또는 디스크 확산 테스트로 측정할 수 있다. 당업자는, 내성인 상태가 되게하는 충분한 허용성/감수성의 차이 수준은 테스트 중인 항생제와 유기체 그리고 사용되는 테스트에 따라 달라질 것이다. 그러나, 바람직하게는, 내성 박테리아는, 항생제 허용성이, 항생제에 민감한 기준 박테리아 또는 박테리아의 전형적이거나 야생형 버전에 대해 2배 이상, 예컨대 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상, 6배 이상, 10배 이상, 20배 이상 또는 50배 이상일 것이다. 바람직하게는, 항생제에 대한 개별 박테리아의 내성은 바이오필름 형태가 아니거나 또는 바이오필름 표현형을 가지고 있지 않은 박테리아를 이용하여 결정한다.
아시네토박터는 다약제 내성(MDR)인 것으로 확인될 수 있으며, 예컨대, 아시네토박터는 그람 음성 박테리아에 대한 활성을 가지며 3종 이상(예, 4종 이상, 6종 이상 또는 11종 이상)의 항생제에 내성을 나타낸다. 바람직하게는, 아시네토박터 유기체는 3종 이상, 또는 4종 이상, 5종 이상, 6종 이상, 7종 이상, 8종 이상, 9종 이상, 또는 10종 이상의 항생제 클래스, 예컨대 전술한 항생제들에 내성이다. 전술한 바와 같이, 상이한 클래스의 항생제들은 구조적으로 및/또는 기능적으로 상이하다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법의 타겟이 되는 아시네토박터 유기체는 극도의 약물 내성을 가지는 임의의 아시네토박터 유기체일 수 있으며, 극도의 약물 내성은 본 발명에 따라 박테리아가 항생제 대부분 또는 전체에 내성임을 의미한다. 특히, 극도의 약물 내성을 갖는 박테리아는 최후 수단인 1종 이상의 항생제(예, 반코마이신, 리네졸리드 등)에 내성을 나타내지 않는다. 당업자는 최후 수단의 항생제의 예들을 인지하고 있을 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 항생제는 타겟인 아시네토박터 유기체가 내성을 보이는 항생제이다. 본 발명에서, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 타겟 아시네토박터 유기체에 대해 사용되는 항생제의 효능을 개선시킨다. 유기체가 항생제에 내성이라면, 본 발명은 상기 아시네토박터 유기체에서의 상기 항생제에 대한 내성을 해소시키는 방법으로서 검토할 수 있다. 본 발명의 방법의 바람직한 구현예에서, 사용되는 항생제는 매크롤라이드, β-락탐, 테트라사이클린, 및 퀴놀론으로부터 선택되는 항생제이다. 추가적인 구현예에서, 폴리펩타이드 항생제 및/또는 아미노글리코사이드가 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 항생제는 아미노글리코사이드 및/또는 펩타이드 항생제 (예, 콜리스틴)을 포함하지 않는다.
"내성 해소"는 아시네토박터가 나타내는 항생제 내성의 전술한 인디케이터의 검출가능한 수준의 감소(또는 검출가능한 수준의 감수성 증가 또는 검출가능한 수준의 허용성 감소)로서 해석되어야 한다. 따라서, "내성 해소"는 "내성 감소"로 달리 표현할 수 있다. 이는 타겟 아시네토박터의 관찰되는 표현형을 언급하는 것일 뿐, 임의의 특정 내성 메카니즘의 역학적 수준에서, 동일하거나 또는 임의의 정도의 반전을 반드시 포함하는 것은 아니어야 한다. 실시예에서 알 수 있는 바와 같이, 알기네이트 올리고머 및 항생제는, 항생제에 대한 내성 표현형을 가진 아시네토박터가 이 항생제에 대한 감수성을 더욱 높아지게 하는, 조합적, 예컨대 상승적인 효과를 가진다. 일 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 항생제에 대한 내성인 아시네토박터의 MIC 값을 측정가능한 수준으로 감소시킬 것이며, 예컨대 MIC 값은 본 발명에 따른 처리 전의 아시네토박터의 항생제 MIC 값의 50% 이상, 25% 이상, 20% 이상, 15% 이상, 10% 이상, 5% 이상, 2% 이상 또는 1% 이상일 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 알기네이트 올리고머의 사용은 특정 아시네토박터에 대해 유용/유효하지 않은 것으로 기존에 생각된 항생제, 또는 해당 아시네토박터에 대해 정상적으로 유효하지 않은 항생제를 유용(또는 유효)하게 만들 수 있다. 또한, 이는 항생제를 감소된 용량으로 사용할 수 있게 할 수 있다.
그러나, 전술한 바와 같이, 임의의 해당 내성체, 예컨대 MDR 균주에서 모든 내성이 해소되는 것을 내포하거나 반드시 그런 것은 아니다. 본 발명은, 예컨대, 해당 균주에서 특정 클래스의 항생제((예, 매크롤라이드 및/또는 퀴놀론 및/또는 β-락탐)에 대한 내성 해소에 유효할 수 있으며, 이는 다른 항생제에 대한 내성은 잔존할 수 있더라도 임상적으로 유용할 수 있다.
항생제에 대한 내성 해소 또는 항생제의 효능 강화에 있어서의 알기네이트 올리고머의 효과들을, 대상 항생제의 내성 기전과 무관하게, 확인할 수 있다. 역시 양호한 결과는 시프로플록사신에서 관찰되었다. 이 항생제에 대한 내성은 돌연변이 축적, 특히 DNA 자이라아제(gyrase) 또는 토포이소머라제 IV를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이 축적을 수반할 수 있다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 따라서 예컨대 이를 방지하거나, 서행시키거나 또는 정지시킴으로써, 이러한 축적 프로세스에 작용할 수 있다. 그러나, 이로부터, 알기네이트 올리고머가 임의의 내성 메카니즘에 대해 어떠한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 추측되거나 암시하는 것은 아니다.
또한, 아시네토박터는 기존에 확인되거나 환자(예, 병원 환자) 또는 건강 관리 시설(예, 병원)에서 발견되는 균주일 수 있다. 전술한 바와 같이, 아시네토박터는 중동 국가들에서 유행하고 있으며, 따라서 아시네토박터는 임의의 이러한 균주 또는 종들일 수 있다. 예컨대, 아시네토박터는 리비아에서 발견된 균주일 수 있다. 다르게 보면, 본 발명의 타겟이 되는 아시네토박터 유기체는 임상적으로 관련된 아시네토박터 유기체, 예컨대 개체에서 질병 및/또는 감염과 관련있는 것으로 공지된; 특히 질환 및/또는 감염의 치료에 통상적으로 사용되는, 항생제나 항생제 클래스, 바람직하게는 3종 이상의 구조적 및/또는 기능적으로 상이한 항생제, 또는 3종 이상의 항생제 클래스들, 보다 구체적으로는 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10종 이상의 구조적으로 및/또는 기능적으로 상이한 항생제 또는 클래스들에 무반응성인 질환 및 감염과 관련있는 것으로 확인된 아시네토박터 유기체이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 타겟이 되는 아시네토박터 유기체는 아시네토박터 유기체의 임상적으로 관련있는 MDR 균주 유래일 수 있다. 아시네토박터 유기체는 임상적으로 유의하거나 임상적으로 중요한 감염, 즉, 유의한 임상적 문제를 초래하는 감염을 초래하거나 발생시킬 수 있다. 예컨대, 아시네토박터 유기체는 병원 감염, 환자, 예컨대 낭성 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환, 울혈성 폐색성 기도 질환/울혈성 폐색성 기도 폐렴(COAD/COAP), 폐렴, 폐기종, 기관지염 및 정맥동염을 앓고 있는 환자에서의, 호흡기 감염; 만성 손상(화상 포함)에서의 감염, 이식용 또는 보형성 의학 장치, 예컨대 인공 판막 심내막염과 관련된 장치 관련 감염, 또는 라인, 카테터, 인공 관절, 조직 대체물, 기관내 삽관 또는 기관절개관의 감염과 관련있는, 아시네토박터 유기체일 수 있다. 특히, 전술한 바와 같이, 군사적 상황, 예컨대 전투지, 예컨대 중동에서 획득한 아시네토박터 감염은 점차 문제가되고 있으며, 본 발명에 따른 치료가 가능할 수 있다.
본 발명의 방법의 타겟이 되는 아시네토박터 유기체는 개체로부터 이전에 분리된 박테리아와 동일할 수 있다. 따라서, 아시네토박터 유기체는, 바람직하게는 임상 균주 또는 임상 분리주이다. 본 발명의 방법의 타겟이 되는 아시네토박터 유기체는 개체 체내에 또는 개체 상에 존재할 수 있다. 아시네토박터 유기체는 항생제에 내성인 것으로, 예컨대 MDR인 것으로 공지되거나 확인될 수 있으며, 또는 아시네토박터유기체는 개체의 치료 중에 내성 또는 MDR을 발생시킬 수 있다. 본 발명에 따라 치료할 아시네토박터 유기체는 일반적으로 기준 균주 또는 통상적인 실험실 균주는 아닐 것이다.
바람직하게는, 아시네토박터 종들은 아시네토박터 바우마니이이며, 알기네이트 올리고머는 G 잔기 대부분이 G-블럭으로 있는 1차 구조의 올리고머이고, 항생제는 매크롤라이드이고, 예컨대 아지트로마이신이다.
다른 바람직한 구현예에서, 아시네토박터 종은 아시네토박터 바우마니이 또는 아시네토박터 르오피이이고, 항생제는 매크롤라이드, β-락탐, 테트라사이클린, 및 퀴놀론, 예컨대 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 세프타지딤, 옥시테트라사이클린 또는 시프로플록사신, 특히 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 아즈트레오남, 메로페넴, 또는 세프타지딤으로부터 선택된다.
본 발명의 방법은 아시네토박터를 2종 이상의 항생제와 접촉하는 단계를 수반할 수 있다. 추가적인 항생제(들)는 임의의 항생제, 예컨대 전술한 항생제일 수 있다. 추가적인 항생제(들)는 아시네토박터가 민감한 항생제일 수 있다. 추가적인 항생제(들)는 아시네토박터가 내성을 나타내는 항생제일 수 있다. 추가적인 항생제(들)는 제1 또는 다른 항생제 및/또는 알기네이트 올리고머와 (결합하여 또는 조합하여) 함께 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 이의 사용 단계는 아시네토박터에 아시네토박터의 증식 및/또는 생존을 저해하는데 유효한 양으로 항생제의 일부 또는 전체를 접촉시키는 동시에, 실질적으로 동시에 또는 그 전에, 아시네토박터에 알기네이트 올리고머를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 항생제(들)는 알기네이트 올리고마와 동시에, 또는 알기네이트 올리고머의 바로 또는 거의 직전 또는 직후에 편리하게 적용 또는 투여할 수 있다. 그러나, 항생제(들)는 알기네이트 올리고머 적용 후 여러가지 시간 대에, 예컨대 적어도 1시간, 적어도 3시간, 적어도 6시간째에 적용 또는 투여할 수 있다. 이는 알기네이트 올리고머 및 항생제의 효과를 최적화하는 투약 요법의 개발은 의료 실무자의 능력내에서 이루어진다. 이러한 구현예에서, 항생제(들)는 알기네이트 올리고머의 추가적인 적용없이 또는 추가적인 적용하면서, 적용 또는 투여할 수 있다. 알기네이트 올리고머는 항생제(들) 전에 또는 함께 여러번 사용하면서 적용 또는 투여할 수 있다. 당업자는 알기네이트 올리고머와 사용하고자 하는 항생제(들)의 적절한 투약 요법을 쉽게 결정할 수 있다.
바람직한 항생제 조합은, 콜리스틴, 시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 이미페넴/실라스타틴, 아미카신, 젠타마이신, 옥시테트라사이클린, 토브라마이신 및 반코마이신 중 2종 이상일 수 있다. 보다 구체적으로, 이는, 시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 이미페넴/실라스타틴 또는 옥시테트라사이클린으로부터 선택할 수 있으며, 보다 더 구체적으로는, 시프로플록사신, 메로페넴, 세프타지딤, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 및 스피라마이신으로부터 선택할 수 있다.
아시네토박터 개체군은 전술한 아시네토박터 종들 중 임의의 것을 포함할 수 있으며, 동종 또는 이종일 수 있다. 아시네토박터 개체군은 유기체 1000개 이상, 예컨대 105, 106, 107, 108 또는 109개 이상의 유기체인 것으로 간주된다. 아시네토박터 유기체 또는 아시네토박터 개체군은 다른 미생물과 장소를 공유할 수 있다.
용어 "미생물"은 본원에서 매우 작아 육안으로 보기 어려운 매우 작은 임의의 유기체인 임의의 미생물 유기체를 포함한다. 특히, 본원에서, 이 용어는 바이러스 뿐만 아니라 미생물로서 보다 일반적으로 여겨지는 유기체, 구체적으로 박테리아, 진균, 고세균, 조류 및 원생 생물을 포함한다. 즉, 이 용어는, 구체적으로, 전형적으로 단세포성이며, 단순한 협력적 콜로니 또는 필라멘트, 균사(hyphae 또는 mycelia)와 같은 구조체를 특정 조건에서 조직화하는 능력을 가지고 있을 수 있는, 유기체를 포함한다. 미생물은 진행 또는 원핵 생물일 수 있으며, 임의 문, 속 또는 종의 미생물일 수 있다. 원핵 미생물의 예로는, 비제한적인 예로서, 박테리아, 예컨대, 마이코플라즈마(예, 그람 양성 박테리아, 그람 음성 박테리아 또는 그람 검사에 무반응성인 박테리아) 및 고세균(archaeobacteria)를 포함한다. 진핵 미생물은 진균, 조류 및 그외 분류계에서 원생 생물계로 분류되거나 분류되어 있거나, 또는 원생 생물계로 간주되거나 간주된, 그외 미생물을 포함하며, 비제한적인 예로서, 예컨대, 원생 동물, 규조류, 원생 식물문(protoophyta) 및 균사 유사 사상균이 있다. 미생물은 호기성이거나 혐기성일 수 있다. 미생물은 병원성 또는 비병원성이거나, 또는 부패 또는 인디케이터 미생물일 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 미생물원 병원성이다.
박테리아 속 또는 종의 예로는, 아비오트로피아(Abiotrophia), 아크로모박터(Achromobacter), 액시드아미노코커스(Acidaminococcus), 액시도모락스(Acidovorax), 아시네토박터(Acinetobacter), 액티노바실러스(Actinobacillus), 액티노바쿨럼(Actinobaculum), 액티노마두라(Actinomadura), 액티노마이세스(Actinomyces), 에어로코커스(Aerococcus), 에로모나스(Aeromonas), 아피피아(Afipia), 아그로박테리움(Agrobacterium), 알칼리게네스(Alcaligenes), 알로이오코커스(Alloiococcus), 알테로모나스(Alteromonas), 아미콜라타(Amycolata), 아미콜라톱시스(Amycolatopsis), 안에어로보스피릴룸(Anaerobospirillum), 에어로랍두스(Anaerorhabdus), 아라크니아(Arachnia), 아르카노박테리움(Arcanobacterium), 아르코박터(Arcobacter), 아르트로박터(Arthrobacter), 아토포븀(Atopobium), 아우레오박테리움(Aureobacterium), 박테로이데스(Bacteroides), 발니트릭스(Balneatrix), 바르토넬라(Bartonella), 베르게옐라(Bergeyella), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 빌로필라(Bilophila), 브란하멜라(Branhamella), 보렐리아(Borrelia), 보르데텔라(Bordetella), 브라키스피라(Brachyspira), 브레비바실러스(Brevibacillus), 브레비박테리움(Brevibacterium), 브레분디모나스(Brevundimonas), 브루셀라(Brucella), 버크홀데리아(Burkholderia), 부티아욱셀라(Buttiauxella), 부티리비브리오(Butyrivibrio), 칼림마토박테리움(Calymmatobacterium), 캄필로박터(Campylobacter), 캅노시토파가(Capnocytophaga), 카르디오박테리움(Cardiobacterium), 카토넬라(Catonella), 세데시아(Cedecea), 셀룰로모나스(Cellulomonas), 센티페다(Centipeda), 클라미디아(Chlamydia), 클라미도필라(Chlamydophila), 크로모박테리움(Chromobacterium), 키세오박테리움(Chyseobacterium), 크리세오모나스(Chryseomonas), 시트로박터(Citrobacter), 클로스트리듐(Clostridium), 콜린셀라(Collinsella), 코마모나스(Comamonas), 코리네박테리움(Corynebacterium), 콕시엘라(Coxiella), 크립토박테리움(Cryptobacterium), 델프티아(Delftia), 더마박터(Dermabacter), 더마토필러스(Dermatophilus), 데술포모나스(Desulfomonas), 데술포비브리오(Desulfovibrio), 디알리스터(Dialister), 디켈로박터(Dichelobacter), 돌로시코커스(Dolosicoccus), 돌오시그라눌럼(Dolosigranulum), 에드워드시엘라(Edwardsiella), 에게르텔라(Eggerthella), 에를리키아(Ehrlichia), 에이케넬라(Eikenella), 엠페도박터(Empedobacter), 엔테로박터(Enterobacter), 엔테로코커스(Enterococcus), 에르위니아(Erwinia), 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix), 에셰리키아(Escherichia), 유박테리움(Eubacterium), 유잉엘라(Ewingella), 엑시구오박테리움(Exiguobacterium), 팍클라미아(Facklamia), 필리팩터(Filifactor), 플라비모나스(Flavimonas), 플라보박테리움(Flavobacterium), 프란시셀라(Francisella), 푸소박테리움(Fusobacterium), 가드네렐라(Gardnerella), 글로비카텔라(Globicatella), 게멜라(Gemella), 고르도나(Gordona), 해모필러스(Haemophilus), 하프니아(Hafnia), 헬리코박터(Helicobacter), 헬로코커스(Helococcus), 홀데마니아(Holdemania), 이그나비그라눔(Ignavigranum), 존소넬라(Johnsonella), 킹엘라(Kingella), 클렙시엘라(Klebsiella), 코쿠리아(Kocuria), 코세렐라(Koserella), 쿠르티아(Kurthia), 키토코커스(Kytococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 락토코커스(Lactococcus), 라우트로피아(Lautropia), 레클레르시아(Leclercia), 레지오넬라(Legionella), 레미노렐라(Leminorella), 렙토스피라(Leptospira), 렙토트리키아(Leptotrichia), 루코노스톡(Leuconostoc), 리스테리아(Listeria), 리스토넬라(Listonella), 메가스페라(Megasphaera), 메틸로박테리움(Methylobacterium), 마이크로박테리움(Microbacterium), 마이크로코커스(Micrococcus), 미쓰오켈라(Mitsuokella), 모빌룬쿠스(Mobiluncus), 모엘레렐라(Moellerella), 모락셀라(Moraxella), 모르가넬라(Morganella), 마이코박테리움(Mycobacterium), 미코플라스마(Mycoplasma), 미로이데스(Myroides), 네이세리아(Neisseria), 노카르디아(Nocardia), 노카르디옵시스(Nocardiopsis), 오크로박테리움(Ochrobactrum), 오에스코비아(Oeskovia), 올리겔라(Oligella), 오리엔티아(Orientia), 페니바실러스(Paenibacillus), 판토이아(Pantoea), 파라클라미디아(Parachlamydia), 파스테우렐라(Pasteurella), 페디오코커스(Pediococcus), 펩토코커스(Peptococcus), 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus), 포토박테리움(Photobacterium), 포토르합두스(Photorhabdus), 플레시오모나스(Plesiomonas), 포르피리모나스(Porphyrimonas), 프리보텔라(Prevotella), 프로피오니박테리움(Propionibacterium), 프로테우스(Proteus), 프로비덴시아(Providencia), 슈도모나스(Pseudomonas), 슈도노카르디아(Pseudonocardia), 슈도라미박터(Pseudoramibacter), 사이크로박터(Psychrobacter), 라넬라(Rahnella), 랄스토니아(Ralstonia), 로도코커스(Rhodococcus), 리켓츠시아(Rickettsia), 로칼리메이아(Rochalimaea), 로세오모나스(Roseomonas), 로티아(Rothia), 루미노코커스(Ruminococcus), 살모넬라(Salmonella), 셀레노모나스(Selenomonas), 세르풀리나(Serpulina), 세라티아(Serratia), 슈베넬라(Shewenella), 시겔라(Shigella), 심카니아(Simkania), 슬락키아(Slackia), 스핑고박테리움(Sphingobacterium), 스핑고모나스(Sphingomonas), 스피릴룸(Spirillum), 스타필로코커스(Staphylococcus), 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 스토마토코커스(Stomatococcus), 스트렙토바실러스(Streptobacillus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 스트렙토마이세스(Streptomyces), 숙시니비브리오(Succinivibrio), 수테렐라(Sutterella), 수토넬라(Suttonella), 타투멜라(Tatumella), 티시에렐라(Tissierella), 트라불시엘라(Trabulsiella), 트레보네마(Treponema), 트로페리마(Tropheryma), 차카무렐라(Tsakamurella), 투리셀라(Turicella), 우리플라스마(Ureaplasma), 바고코커스(Vagococcus), 베일로넬라(Veillonella), 비브리오(Vibrio), 위크셀라(Weeksella), 울리넬라(Wolinella), 잔토모나스(Xanthomonas), 제노르합두스(Xenorhabdus), 예르시니아(Yersinia) 및 요케넬라(Yokenella); 예컨대, 그람 양성 박테리아, 예컨대 M. 튜베르쿨로시스(M. tuberculosis), M. 보비스(M. bovis), M. 티피무리움(M. typhimurium), M. 보비스 균주(M. bovis strain BCG), BCG 섭스트레인(substrain), M. 아비움(M. avium), M. 인트라셀룰라(M. intracellular), M. 아프리카눔(M. africanum), M. 칸사시(M. kansasii), M. 마리눔(M. marinum), M. 울세란스(M. ulcerans), M. 아비움 섭스피시스 파라투베르쿨로시스(M. avium subspecies paratuberculosis), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 에퀴(Staphylococcus equi), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 리스테리아 모노사이토게네스(steria monocytogenes), 리스테리아 이바노비(Listeria ivanovii), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실러스 섭틸리스(B. subtilis), 노카르디아 아스테로이데스(Nocardia asteroides), 액티노마이세스 이스라엘리(Actinomyces israelii), 프로피오니박테리움 애크네스(Propionibacterium acnes), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 퍼프린겐스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 보툴리늄(Clostridium botulinum) 및 엔테로코커스 종, 및 그람 음성 박테리아, 예컨대, 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 액티노바실러스 프레우로뉴모니아(Actinobacillus pleuropneumoniae), 파스테우렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica), 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 에세리키아 콜리(Escherichia coli), 네이세리아 메닌기티디스(Neiserria meningitidis), 네이세리아 고노리아(Neiserria gonorrhea), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필러스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 예르시니아 펩스티스(Yersinia pestis), 에르시니아 엔테롤리티카(Yersinia enterolitica), 에세리키아 콜리(Escherichia coli), E. 히라(E. hirae), 버크홀데리아 세팍시아(Burkholderia cepacia), 버크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 푸소박테리움 뉴클레아툼(Fusobascterium nucleatum), 코우드리아 루미난티움(Cowdria ruminantium), 및 클라미디 트라코마티스(Chlamydi trachomatis) 및 클라미디아 프사이타시(Chlamydia psittaci)와 같은 그람 무반응성 박테리아가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
또한, 미생물은, 원생 생물계로서 분류될 수 있거나 분류된 것일 수 있는, 진균, 예컨대, 칸디다, 아스퍼질러스, 뉴모시스티스, 페니실리움 및 푸사리움 속 등의 진균 등의 진균이거나 유래일 수 있다. 대표적인 진균 종으로는, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 두블리니엔시스(Candida dubliniensis), 크립토코커스 네오프로만스(Cryptococcus neoformans), 히스토플라마 캡술라툼(Histoplama capsulatum), 아스퍼질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 코시디오데스 임미티스(Coccidiodes immitis), 파라코시디오데스 브라실리엔시스(coccidiodes brasiliensis), 블라스토마이세스 더미티디스(Blastomyces dermitidis), 뉴오모시티스 카르니(Pneomocystis carnii), 페니실리움 마르네피(Penicillium marneffi), 알테르나리아 알테르나트(Alternaria alternate)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
또한, 미생물은, 조류이거나 조류 유래일 수 있으며, 그 예로는 원생 생물계로서 분류될 수 있거나 분류된 것일 수 있는 조류가 있다. 대표적인 조류 종으로는, 케토포라(Chaetophora), 클로렐라 프로토테코이데스(Chlorella protothecoides), 콜레오카테 스쿠타타(Coleochaete scutata), 콜레오카테 솔루타(Coleochaete soluta), 시아니디오스키존 메롤라(Cyanidioschyzon merolae), 아파노카테(Aphanochaete), 글로에오타니움(Gloeotaenium), 오에도고늄(Oedogonium), 오사이스티스(Oocystis), 오실라토리아(Oscillatoria), 파라독시아 멀티시티아(Paradoxia multisitia), 포르미듐(Phormidium), 크로코커스(Chroococcus), 아파노테세(Aphanothece), 프라길라리아(Fragillaria), 코코니스(Cocconis), 나비쿨라(Navicula), 심벨라(Cymbella), 파오닥틸룸(Phaeodactylum) 뿐만 아니라 시아노박테리아(남조류) 및 니츠스키아 팔레아(Nitzschia palea) 등의 규조류가 있다.
또한, 미생물은 예컨대 원생 동물(Protozoa), 예컨대, 아메바, 포자충강, 섬모류 및 편모충류 그룹에 속하는 것일 수 있다. 대표적인 원생 동물로는, 톡소플라스마(Toxoplasma) 속, 예컨대 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 플라스모듐(Plasmodium) 속, 예컨대, 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 플라스모듐 말라리아(Plasmodium malariae), 트립파노소마(Trypanosoma) 속, 예컨대 트립파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리바노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 속, 예컨대 리슈마니아 메이저(Leishmania major) 및 엔타모에바 속, 예컨대 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica)가 있다.
용어 "바이러스"는 모든 바이러스를 망라한다. 즉, 바이러스는 RNA 바이러스(단일 가닥 또는 이중 가닥) 또는 DNA 바이러스(단일 가닥 또는 이중 가닥)일 수 있다. 이는 외막형 또는 비외막형 바이러스일 수 있다. 바이러스는 원핵 또는 진핵 생물을 표적할 수 있으며, 이는 박테리오파지이거나 또는 식물, 동물 또는 진균을 표적화하는 바이러스일 수 있다. 바람직하게는, 바이러스는 진핵 생물, 바람직하게는 동물 또는 식물을 표적화한다. 동물을 표적화하는 대표적인 바이러스 과는, 파브로비리대(parvoviridae), 파포비리대(papoviridae), 아데노비리대(adenoviridae), 피코비리대(picoviridae), 레오비리대(reoviridae), 레트로비리대(reteroviridae), 코로나비리대(coronaviridae), 랍도비리대(rhabdoviridae), 파라믹소비리대(paramyxoviridae), 오르쏘믹소비리대(orthomyxoviridae), 헤르페스비리대(herpesviridae), 헤파드나비리대(hepadnaviridae) 및 폭스비리대(poxviridae)이다. 식물을 표적화하는 대표적인 바이러스 과로는, 브로모바이러스(bromovirus), 네포바이러스(nepovirus), 코모바이러스(comovirus), 쿨리모바이러스(caulimovirus), 레오비리대(reoviridae), 랍도비리대(rhabdoviridae), 토바모바이러스(tobamovirus), 쿠쿠모바이러스(cucumovirus), 루테오바이러스(luteovirus), 포텍스바이러스(potexvirus) 및 포티바이러스(potyvirus)가 있다. 바이러스는 이들 과에 속하는 임의의 구성원, 예컨대 HIV, 헤르페스 심플렉스 바이럿, 엡스타인-바르 바이러스, 오르소폭스바이럿, 아비폭스바이럿, 파필로마바이러스, 아데노바이러스, 파르보바이러스, 인플루엔자, A형, B형, C형, D형 및 E형 간염 바이러스, 광견병 바이러스, 홍역 바이러스, 구제역 바이러스, SARS 코로나바이러스, 리노바이러스, 로타바이러스, 루벨라 바이러스 및 멈프스 바이러스일 수 있다.
아시네토박터 유기체 또는 이의 개체군의 위치(location)는 제한되지 않는다. 아시네토박터 유기체 또는 이의 개체군은 표면 상에 존재할 수 있다. 표면은 국한되지 않으며, 아시네토박터 유기체 또는 이의 개체군이 형성될 수 있는 임의의 표면을 포함한다. 표면은 생물 또는 무생물일 수 있으며, 무생명(또는 무생물) 표면은 미생물 접촉이나 오염에 노출될 수 있는 모든 그러한 표면을 포함한다. 따라서, 기계 장치, 특히 산업적인 기계 장치 또는 의료 장비의 표면, 또는 수생 환경(예, 해양 장비 또는 배나 보트, 또는 이의 주요 부분 또는 컴포넌트)에 노출된 모든 표면, 또는 환경의 임의 부분에 노출된 모든 표면, 예컨대 파이프 또는 빌딩의 표면을 특히 포함한다. 미생물 접촉 또는 오염에 노출된 이러한 무생물 표면은, 특히 하기 중 임의 일부를 포함한다: 예컨대 화학적 또는 생물공학적 가공 공장에서의, 식품 또는 음료 가공, 제조, 보관, 분배 장치(dispensing machinery) 또는 분배 기구, 공조 장치, 공업적인 기계 장치, 저장 탱크 및 의료적 또는 외과 기구, 및 세포 및 조직 배양 장치를 포함한다. 물질을 운반, 이동 또는 전달하기 위한 모든 장치 또는 기구도 미생물 오염되기 쉽다. 이러한 표면은 특히 파이프(용어는 본원에서 광의적으로 모든 도관이나 라인을 포함함)를 포함할 것이다. 대표적인 무생명 또는 무생물 표면으로는, 식품 가공, 저장, 분배 또는 조제 기구나 표면, 탱크, 컨베이어, 플로어, 배수구, 쿨러, 냉동기, 장치 표면, 벽, 밸브, 벨트, 파이프, 공조기 도관, 냉각 장치, 식품 또는 음료 분배 라인, 열 교환기, 보트의 외피(boat hull) 또는 물에 노출되는 보트 구조물의 임의의 일부분, 치과용 수선(dental waterline), 오일 드릴링 도관, 콘택트 렌즈 및 보관 케이스를 포함하나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
전술한 바와 같이, 의료 또는 외과 기구나 장비는 아시네토박터 오염이 발생할 수 있는 특정 클래스의 표면이다. 이는, 카테터(예, 중심 정맥 및 뇨 카테터), 보철기, 예컨대 심장 판막, 인공 관절, 의치(false teeth), 금관(false teeth), 치아 캡 및 연조직 임플란트(예, 유방, 둔부 및 입술 임플란트) 등의 모든 종류의 라인을 포함할 수 있다. 임의 종류의 이식가능한(또는 "내재(in-dwelling)") 의료 기구(예, 스텐트, 자궁내 피임 기구, 속도 조정기, 삽관 튜브(예, 기관내 삽관 또는 기관절개관(tracheostomy tube), 보철 또는 보철 기구, 라인 또는 카테터)가 포함된다. "내재" 의료 기구는 이의 어떤 부분이 체내에 포함되는 기구를 포함할 수 있으며, 즉 기구는 전체 또는 일부가 내재될 수 있다.
표면은 임의의 재료로 만들어진 것일 수 있다. 예컨대, 이것은 금속, 예를 들어 알루미늄, 강철, 스테인레스 스틸, 크롬, 티타늄, 철, 이의 합금 등일 수 있다. 또한, 표면은 플라스틱, 예컨대 폴리올레핀(예, 폴리에틸렌, (최고-고분자량) 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리(메트)아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 부타디엔, ABS, 아크릴로니트릴 부타디엔 등), 폴리에스테르(예, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등), 및 폴리아미드(예, 나일론), 이들의 조합 등일 수 있다. 다른 예로는, 아세탈 공중합체, 폴리페닐설폰, 폴리설폰, 폴리테르미드, 폴리카르보네이트, 폴리에테르에테르케톤, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 및 폴리(테트라플루오로에틸렌)을 포함한다. 또한, 표면은 벽돌, 타일, 세라믹, 자기, 목재, 비닐, 리놀레움 또는 카페트, 이들의 조합 등일 수 있다. 표면은 또한 식품, 예컨대 쇠고기, 가금 고기, 돼지고기, 식물, 과일, 어류, 갑각류, 이들의 조합 등일 수 있다. 아시네토박터에 의한 감염을 박멸하기 위한, 임의의 이러한 표면의 "처리"(즉, 알기네이트 올리고머를 항생제와 함께 임의의 이러한 표면에 적용)도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는, 아시네토박터에 의한 감염에서, 아시네토박터는 개체의 표면 상에서 생길 수 있다. 아울러, 의학적 치료 의미 외에도, 아시네토박터 유기체는 생물의 표면 상에 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 생물 표면의 처리를 포함한다. 생물 또는 생명 표면은 동물, 식물 또는 진균의 내부 또는 신체 상의 모든 표면 또는 계면을 포함할 수 있다. 전술한 바와 같이 "생리학적" 또는 "생물학적" 표면으로서 볼 수 있다. 이것은 모든 내부 또는 외부 신체 표면일 수 있으며, 동물 신체의 경우에, 혈액학적 조직 또는 조혈 조직(예, 혈액)을 포함할 수 있는 모든 조직 또는 장기가 해당된다. 죽었거나 죽은(예, 괴사) 또는 손상된(예, 염증이 생겼거나 파괴되었거나 부러진) 조직에는 특히 미생물학적 오염이 발생되기 쉽고, 이러한 조직은 "생명" 또는 "생물" 용어에 포함된다. 표면은 점막 또는 비점막성 표면일 수 있다.
대표적인 생물 표면은, 구강에 있는 모든 표면(예, 치아, 치은, 치은열구(gingival crevice), 치주낭), 생식관(예, 경부, 자궁, 나팔관), 복막, 중이, 전립선, 요로, 혈관 내층(vascular intima), 눈, 즉, 임의의 눈 조직(예, 결막, 각막 조직, 누관, 누선, 눈꺼풀), 호흡관, 폐 조직(예, 기관지 및 폐포), 심장 판막, 위장관, 피부, 두피, 손발톱 및 상처 내부, 특히 국소 또는 내부 상처일 수 있는 만성 상처 또는 수술에 의한 상처의 내부가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 다른 표면으로는, 장기의 외표면, 특히 예컨대 심장, 폐, 신장, 간, 심장 판막, 췌장, 장, 각막 조직, 동맥 및 정맥 그래프트 및 피부 이식된 장기의 외표면을 포함한다.
일 측면에서, 표면은 점막이 아니거나 또는 구체적으로 고점도 점액 코팅이 있지 않을 것이다. 당업자는 해당 표면에 점액이 고점도로 있는 시기를 알 수 있을 것이다. 일 구현예에서, 표면은 점액 분비성 조직의 표면은 아닐 것이다. 보다 구체적으로는, 상기한 구현예에서, 표면은 점액-코팅 조직의 표면은 아닐 것이다. 당업자는 일반 상식으로 점액을 분비하는 조직 및 점액 코팅된 조직을 알 것이다.
또한, 장소는 표면이 아닌 곳일 수 있다. 즉, 아시네토박터 유기체 또는 이의 개체군은 표면 뿐만 아니라 그 물질 내부에서도 발견할 수 있다. 물질은 화학적으로 혼성이거나 또는 화학적으로 동종일 수 있다. 또한, 물질은 여러가지 파트들이나 구성 요소들로 조립되거나, 만들어지거나 포함할 수 있다. 물질은 더 큰 물질 또는 본체의 일부분일 수 있다. 물질은 전술한 표면을 형성하는 물질이거나 이를 포함할 수 있다. 일부 예들에서, 물질은 사물로 간주할 수 있는데, 이 사물이라는 용어는 어디서라도 발견되는 상당량의 액체를 망라한다. 물질은 전술한 표면들 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 물질은 표면에 대한 전술한 바와 같이 무생물 또는 생물(무생명 또는 생명)일 수 있다. 예컨대, 물질은 전체적으로 또는 일부가 고체, 액체, 반고체, 젤 또는 젤-졸일 것이다. 따라서, 예컨대, 아시네토박터 유기체 또는 이의 개체군은 체액(예, 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액, GI관 내용물, 정액); 조직(예, 부신, 간, 신장, 췌장, 뇌하수체, 갑상선, 면역계, 난소, 고환, 전립선, 자궁내막, 눈, 유방, 지방, 상피조직, 내피, 신경, 근육, 폐, 표피, 골성 조직); 세포 및 조직 배양 배지; 세포 및 조직 배양물; 임상/과학적 폐기물(앞의 물질들 중 임의의 물질이 포함될 수 있음); 약제(예, 정제, 환제, 산제, 로젠제, 사케트(sachet), 카세(cachet), 엑리시르제, 현탁제, 에멀젼제, 용제, 시럽제, 에어로졸제, 스프레이제, 호흡 보조기에 사용하기 위한 조성물, 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사액, 멸균 포장된 산제); 사료 또는 인간 식품(예, 고기, 어육, 갑각류, 채소, 시리얼, 유제품(diary product), 과일 쥬스, 채소 쥬스, 소스, 저장품, 스프, 당과, 알코올 음료, 조미료); 개인 위생 제품(예, 치약, 구강 세정제, 샴푸, 비누, 데오도란트, 샤워 젤); 화장품(예, 립 글로스, 아이 셰도우, 파운데이션); 상수도(drinking water supplies); 폐수도(waste water supplies); 농업 사료 및 수원(water supplies); 살충제, 농약 및 제초제 제형; 공업적 윤활제 등에 존재할 수 있다. 액체, 반고체, 젤 또는 젤-졸도 언급된다. 체액 및 조직은 시험관내/생체외로 처리될 수 있으며, 뿐만 아니라 생체내에서도 동일한 처리가 가능하다.
특정 구현예에서, 아시네토박터 유기체는 바이오필름내에 있지 않을 것이다. 다른 구현예에서, 아시네토박터 유기체는 바이오필름내에 있을 것이다. 다른 예로, 아시네토박터 유기체는 바이오필름 증식 모드(biofilm mode of growth)로 있거나 있지 않을 것이며, 또는 비-바이오필름 증식 모드로 있거나 있지 않을 것이다. 알기네이트 올리고머가 시험관내에서 아시네토박터 바이오필름을 파괴할 수 있음을 보여주는 데이타를 수득하였다. 예컨대, 아시네토박터 바우마니이의 시험관내 바이오필름에서, 알기네이트 올리고머 Oligo CF-5/20 (90-95% G 잔기)가, 6 및 10%에서, 세포 사멸과 상당한 형태학적 변형으로 특정화되는, 약 80%의 파괴를 야기하였다. 알기네이트 올리고머, 특히 "G 고함유" 또는 높은 G-블럭 함유로서 상기에서 정의되는 알기네이트 올리고머가 특히, 아시네토박터에 대한 직접적인 효과 또는 아시네토박터 바이오필름 파괴에 대한 효과를 포함하여, 아시네토박터에 대해 유효할 수 있으며, 스스로의 능력으로 아시네토박터에 대항하여 유용할 수 있다.
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 아시네토박터 감염 또는 오염(즉, 군집화) 박멸 또는 아시네토박터 바이오필름 또는 아시네토박터를 함유한 바이오필름 등의 아시네토박터의 증식 및/또는 생존성을 저해하는데 사용하기 위한, 알기네이트 올리고머(이는 본원에서 정의된 임의의 알기네이트 올리고머일 수 있음)를 제공한다.
"바이오필름"은 저질(substratum)에 부착하거나, 간섭하거나 또는 서로 부착하며, (일부 운동성 세포도 존재할 수 있음), 이러한 콜로니 미생물이 (예, "비-바이오필름" 또는 자유-유동성 또는 플랑크톤성 카운터파트에 비해) 증식율 및 유전자 전사에 대해 변형된 표현형을 나타내는 것이 특징인 세포외 폴리머 매트릭스(특히 이들이 생산한 세포외 폴리머)에 의해 묻힌, 세실(sessile) 세포가 우세적인 미생물 커뮤니티를 의미한다.
"바이오필름내"는 아시네토박터 유기체가 바이오필름의 폴리머 매트릭스 내부(완전히 또는 일부가)에 또는 폴리머 매트릭스 상에 있거나 이와 조합되어 있으며, 바이오필름내 아시네토박터 유기체의 표현형 특징을 가지는 것을 의미한다(즉, 예컨대 "비-바이오필름" 또는 자유-유동성 또는 플랑크톤성 아시네토박터 유기체와 비교하여 증식율과 유전자 잔사가 변형된 표현형).
다른 예로, "바이오필름내가 아닌" 아시네토박터 유기체는, 유리된 상태, 예컨대 부유 생물이거나, 또는 유기체가 복수개로 응집되어 있다면, 응집물은 조직화되어 있지 않은 상태인 유기체이다. 각각의 경우에, 개별 아시네토박터 유기체는 이의 바이오필름에 존재하는 카운터파트에서 관찰되는 변형된 표현형을 나타내지 않는다.
아시네토박터 유기체는 이들이 생산한 세포외 폴리머(예, 다당류)로 형성된 캡슐을 형성하며, 아시네토박터 유기체가 전형적으로 이러한 캡슐과 함께 발견된다는 것은 널리 인지되어 있다. 또한, 아시네토박터 유기체의 폴리머 캡슐의 단순 존재가 바이오필름 증식 모드와 기능적으로 동등한 것이 아니며, 따라서 이러한 캡슐의 존재는 그 자체가 바이오필름 표현형을 표시하는 것은 아닌 것으로 널리 인지되어 있다. 이에, "바이오필름내에 있지 않은" 아시네토박터 유기체는 이것이 생산한 세포외 폴리머의 매트릭스(즉, 캡슐)에 여전히 접촉된 상태일 수 있지만, 이 유기체들은 바이오필름에 존재하는 카운터파트에서 관찰되는 변형된 표현형은 나타내지 않을 것이라는 것 역시 인지할 것이다. 따라서, 주어진 아시네토박터 유기체 개체군이 바이오필름 표현형을 가진(예, 바이오필름 증식 모드 상태에 있을) 일부 유기체를 포함할 수 있으며, 나머지는 바이오필름 표현형을 가지지 않을 것이다(예, 바이오필름 증식 모드에 있지 않을 것임).
앞에서, 본 발명의 방법, 즉 전술한 방법이 의학적 및 비-의학적 용도를 가진다고 분명히 하고 있다. 특히, 본 발명은 장소(또는 위치)에서의 아시네토박터 오염 박멸 방법, 특히 개체에서의 아시네토박터 감염 치료 방법을 제공하며, 또한 아시네토박터 유기체의 개체군 박멸 방법을 제공한다. 따라서, 상기 방법은 시험관내 또는 생체내 방법일 수 있다. 하기에서 보다 상세하게 설명되는 바와 같이, "박멸"은 기존 오염 또는 감염의 처리와 발생되는 오염 또는 감염을 예방하기 위한 처리, 즉, "치료적"/반응 및 예방적 처리 둘다를 포함한다.
따라서, 본 발명의 일측면은, 약학적 유효량의 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의 투여시와 실질적으로 동시에 또는 그 전에 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 아시네토박터 감염 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 개체에서 아시네토박터 감염을 치료하기 위한 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제와 함께(또는 조합하여 또는 병용하여) 사용하기 위한 알기네이트 올리고머를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 약학적 유효량의 항생제와 함께 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머를 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 필요한 개체(예, 아시네토박터 유기체에 감염되었거나, 감염된 것으로 의심되거나 또는 감염 위험성이 있는 개체)에 대한 아시네토박터 감염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 이러한 치료가 필요한 개체에 대한 아시네토박터 감염의 치료 또는 예방을 위한, 항생제와 함께(또는 조합하여 또는 병용하여) 사용하기 위한 알기네이트 올리고머를 제공한다.
상기에서 보다 상세하게 설명된 바와 같이, "함께 사용"은 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머를 약학적 유효량의 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의 투여와 동시에, 실질적으로 동시에 또는 그 전에 투여하는 것을 포함하며, 다른 구현예에서, 상기 올리고머는 항생제와는 별도로 항생제 다음에 투여된다.
다른 예로, 본 발명은 개체에서 아시네토박터 감염 치료에 있어 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제와 함께 사용하기 위한 약제 제조를 위한 알기네이트 올리고머의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 이를 필요로하는 개체에서 아시네토박터 감염의 치료 또는 예방에 있어서의 항생제와 함께 사용하기 위한 약제 제조를 위한 알기네이트 올리고머의 용도를 제공한다.
약제는 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제를 추가로 포함할 수 있으며, 전술한 바와 같이, 단일 또는 별개의 조성물 또는 제형을 제공하고 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 이러한 측면은, 개체의 아시네토박터 감염 치료용으로 약제의 제조에 있어서의 항생제와 함께 사용하는 알기네이트 올리고머의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명의 이러한 측면에 따라서, 개체의 아시네토박터 감염의 치료 또는 예방에 있어서 각각, 동시 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 조제물로서의 알기네이트 올리고머 및 항생제를 포함하는 제품을 제공한다.
개체는 임의의 인간 또는 인간을 제외한 동물 개체일 수 있으며, 보다 구체적으로는 척추 동물, 예컨대 포유류, 새, 어류 또는 파충류일 수 있다. 동물은 가금 또는 가축 또는 상업적 가치가 있는 동물, 예컨대 실험 동물 또는 동물원이나 게임파크에 있는 동물일 수 있다. 따라서, 대표적인 동물로는 개, 고양이, 토끼, 마우스, 기니아 피그, 햄스터, 말, 돼지, 양, 염소, 소, 닭, 칠면조, 뿔 닭(guinea fowl), 오리, 거위, 앵무새, 잉꼬, 비둘기, 연어, 송어, 대구, 해덕(haddock), 씨 배스(sea bass) 및 잉어가 있다. 본 발명은 수의학적 용도도 따라서 포함한다. 바람직하게는 개체는 인간이다.
용어 "개체에서"는 본원에서 넓은 의미로는 개체의 체내 또는 체상, 예컨대 신체 외표면의 부분 또는 위치를 포함하는 것으로 사용되며, 특히 의료 장치, 예컨대 이식되거나 "내재"된 의료 장치의 감염을 포함할 수 있다. 용어 "환자내"는 이러한 의미로 해석되어야 한다.
아시네토박터의 감염 위치는 제한되지 않으며, 전술한 개체내 어떠한 부분 또는 위치일 수 있다. 개체에 알기네이트 올리고머와 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의 투여는, 바람직하게는, 감염된 위치가 감염을 치료하기에 충분한 양의 알기네이트 올리고머 및 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제와 접촉되게 한다.
아시네토박터 감염은 부가적으로 전술한 미생물들 중 임의의 미생물을 포함할 수도 있다.
아시네토박터 감염은 급성이거나, 또는 다른 예로 만성, 예컨대 감염이 5일 이상 또는 10일 이상, 특히 20일 이상, 보다 구체적으로는 30일 이상, 가장 구체적으로는 40일 이상 지속될 수 있다.
본 발명의 이러한 측면에서, 아시네토박터 감염은 개체의 체내 또는 체상의 표면 상에서(즉, 전술한 바와 같이 생물 표면) 및/또는 의료 장치, 특히 상기에서 논의된 대표적인 예로서 이식가능한 또는 "내재된" 의료 장치의 표면 상에서 이루어질 수 있다.
이러한 측면에 대한 일 구현예에서, 아시네토박터 유기체는 바이오필름내에 없다(아시네토박터 감염은 따라서 비-바이오필름 감염으로 간주할 수 있음). 다른 구현예에서, 아시네토박터 유기체는 바이오필름내에 있다. 일 구현예에서, 이러한 측면에서, 본 발명의 방법은, 아시네토박터 감염을 가지고 있거나 또는 아시네토박터 감염 발병 위험성이 있는 후보자인 것으로 개체를 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 측면에서 본 발명의 방법은, 치료에 표적이되는 아시네토박터의 감염을 바이오필름에 있지 않는 것으로서 또는 관여하지 않는 것으로서(즉, 비-바이오필름 감염) 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이와 관련하여, 아시네토박터 감염은, 개체의 표면이 아닌 장소에서 확인되는 감염, 예컨대 혈액 감염, 뇌척수액 감염 또는 조직내 감염 등의, 체액내 아시네토박터의 감염일 수 있다. 따라서, 본 발명의 이러한 측면은, 박테리아혈증, 혈액내 패혈증(septicaemia), 패혈성 쇼크, 패혈증(sepsis), 수막염 또는 아시네토박터 유래 독소에 의한 중독을 치료하는 방법을 제공한다.
특정한 구현예에서, 본 발명은 호흡기 감염, 예컨대 낭성 섬유증, 폐렴, COPD, COAD, COAP, 박테리아혈증, 혈액내 패혈증(septicaemia), 패혈성 쇼크, 패혈증(sepsis), 수막염 또는 아시네토박터 유래 독소에 의한 중독을 치료하는 방법을 제공한다.
아시네토박터 감염은 임의의 개체에서 발생할 수 있지만, 일부 개체는 다른 개체보다 더 감염되기 쉬울 수 있다. 아시네토박터에 감염되기 쉬운 개체로는, 상피 및/또는 내피 장벽이 약해졌거나 기능 부전인 개체, 미생물 감염에 대한 분비성 방어가 저지, 파괴, 약화 또는 손상된 개체, 및 면역 반응에 결함이 있거나, 면역 결핍이거나 또는 면역 억제된 개체(즉, 면역 시스템의 어떤 부분이 정상적으로 작동하지 않거나 정상 수준 이하로 작동하는 개체, 다시 말해, 질병이나 임상 개입 또는 다른 치료 등으로 인해 면역 반응의 어떤 부분이나 면역 활성이 감소되었거나 손상된 개체)가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
아시네토박터 감염에 감염되기 쉬운 개체의 대표적인 예로는, 이미 감염된 개체(예, 박테리아, 바이러스, 진균 또는 원생 동물과 같은 기생 동물), 특히 HIV 개체, 패혈증 개체 및 패혈증 쇼크 개체; 면역결핍 개체, 예컨대 화학요법 및/또는 방사선치료를 준비 중이거나, 실시 중에 있거나 또는 회복 중에 있는 개체, 장기(예, 골수, 간, 폐, 심장, 심장 판막, 신장 등) 이식 개체(자가이식, 동종 이식 및 이종이식 환자 포함), AIDS 개체; 건강관리 시설, 예컨대 병원에 거주하는 개체, 특히 집중 관리 또는 응급 처치를 받는 개체(즉, 환자에게 생명 유지 또는 장기 유지 시스템이 제공되고 있는 개체); 인공 호흡기를 장착한 개체; 외상이 있는 개체; 화상 개체, 급성 및/또는 만성 상처가 있는 개체; 신생아 개체; 노년층 개체; 암에 걸린 개체(본원에서는 광의적으로 모든 신생물 증상; 악성 또는 비악성을 포함함), 특히 면역계 암 환자(예, 백혈병, 림프종 및 그외 혈관성 암); 류마티스 관절염, 1형 당뇨병, 크론씨 질환 등의 자가 면역 질환을 앓고 있는 개체, 특히 이러한 질환에 대한 면역억제 치료를 받고 있는 개체; 상피 또는 내피 분비(예, 점액, 눈물, 타액) 및/또는 분비 정화(secretion clearance)가 감소 또는 저지된 개체(예, 점막 조직 상의 섬모의 기능 부전인 개체 및/또는 고점도 점액 환자(예, 흡연자와 COPD, COAP, COAD, 기관지염, 낭성 섬유증, 폐기종, 폐암, 천식, 폐렴 또는 정맥동염 개체) 및 의료 기구를 장착하고 있는 개체가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
따라서, 아시네토박터 감염을 특히 본 발명에 따라 박멸할 수 있는 개체로는 불량한 관류, 반복적인 외상, 영양 불량, 산소 처리 불량 또는 백혈구 기능 부전으로 인해 결함이 발생된 환자를 포함한다.
특히, 신체적 외상을 겪은 개체에 주목할 수 있다. 외상 자체는 개체의 상피 및/또는 내피 장벽의 약화 또는 기능 부전을 유도할 수 있거나, 개체는 외상 반응(쇼크 반응)으로 인해 면역 반응이 약화될 수 있다. 용어 "외상"은 광의적으로는 외래 물체에 의한 세포 공격 및/또는 세포의 물리적 손상을 의미한다. 외래 물체에는 미생물, 미립자 물질, 화학제 등이 포함된다. 물리적 손상에는 기계적 손상; 열 손상, 예컨대 과도한 열 또는 냉으로 인한 손상; 전기적 손상, 예컨대 전위원과의 접촉으로 인한 손상; 및 예컨대 적외선, 자외선 또는 전리 방사선(ionizing radiation)에 장기간 넓게 노출되어 유발되는 복사열 손상(radiation damage)이 포함된다.
또한, 특히 화상을 입은 개체일 수 있다. 임의의 화상, 특히 중증 화상은 개체의 상피 및/또는 내피 장벽의 완전성에 심각한 영향을 미치며, 개체는 화상(쇼크 반응)으로 인해 대게 면역이 약화될 수 있다.
전형적인 화상 유발 요인은 극단적인, 온도(예, 불 및 극한 온도의 액체 및 가스), 전기, 부식성 화합물, 마찰, 방사선이다. 노출의 범위와 지속 기간과 상기 요인의 밀도/세기에 따라 중등도가 다양한 화상이 발생한다. 데인 것도(즉, 고온의 액체 및/또는 가스로 인한 외상) 화상으로 간주된다.
상피 화상 중증도는 일반적으로 2가지 방식으로 분류한다. 가장 일반적인 방법은 등급으로 분류하는 것이다. 1도 화상은 전체 상해 영역에서 일반적으로 홍반(붉음)과 상해부에서의 백색 플라크(white plaque)로 국한된다. 이러한 화상으로 인한 세포 외상은 표피 깊이 정도의 범위이다. 2도 화장은 또한 전체 상해 영역에서 홍반이 나타나고, 상피의 표재층에 물집이 생긴다. 2도 화상의 세포 외상은 표재(유두성) 진피까지 있으며, 또한 심부(망상) 진피 층까지 이른다. 3도 화상은 표피가 없어지고 피하 조직까지 손상된 화상이다. 손상은 전형적으로 심각하며, 탄 상태를 포함한다. 때때로, 건조 가피(마른, 검은 괴사 조직)가 생길 것이다. 3도 화상에는 이식이 필요할 수 있다. 4도 화상에서는, 피하 조직의 최악의 손상이 발생하고, 예컨대 피하 조직이 완전히 없어지고, 손상 범위는 기저 근육, 힘줄 및 인대 조직까지 이다. 탄 상처와 건조 가피가 관찰된다. 화상이 치명적인 것으로 보이지 않는다면 이식이 필요하다.
다른 일반적인 분류 체계는 두께로 분류하는 방법이다. "표재 두께(Superficial thickness)" 화상은 1도 화상에 해당한다. 2도 화상의 스펙트럼은 2가지 클래스의 "부분적 두께" 화상에 해당된다. "부분적 두께-표재"는 유두 진피까지 상피에 영향을 준 화상이다. "부분적 두께-심부"는 망상 진피까지 상피에 영향을 주는 화상이다. "전층 두께" 화상은 3도 화상과 4도 화상에 해당된다.
일부 물리적 상해, 예컨대 일부 화상과 외래 물질에 의한 세포 공격으로 상처가 생긴다. 보다 구체적으로는, 상처는 조직에 구멍이 생기거나 껍질이 벗겨질 수 있다. 또한 상처는 피부 궤양(예, 정맥, 당뇨병 또는 압력 궤양), 항문 열창 또는 입 궤양과 같은 자발적으로 형성되는 병변에 의해 유발될 수 있다.
상처는 전형적으로 급성 또는 만성으로 정해진다. 급성 상처는 장기간의 시간 경과 없이 3단계로 인식된 치유 과정으로 순서대로 진행되는 상처이다. 그러나, 만성 상처는 상처가 치유 단계들 중 한 단계에 머물러있게 되기 때문에 생화학적 치유 과정 현상의 순차적인 순서를 완료하지 못하는 상처이다. 통상적으로, 만성 상처는 염증 단계에 머무른다. 본 발명의 측정 측면에서, 만성 상처는 40일 이상, 특히 50일 이상, 보다 구체적으로 60일 이상, 가장 구체적으로는 70일 이상 치유되지 않는 상처이다.
전술한 바와 같이, 상처는, 상피 장벽이 결핍되어 있고 콜로니 형성과 미생물 부착을 위한 기질과 표면을 이용할 수 있기 때문에, 아시네토박터 감염, 특히 만성적인 감염에 이상적인 환경이다. 상처의 감염은 대게 이후 치유를 지연시켜, 상처에 감염이 확립되게 더 쉽게 만든다. 본 발명의 방법은 따라서 상처, 특히 만성적인 상처의 아시네토박터 감염을 치료 및 예방하는데 효과적이며, 이는 발명의 바람직한 일 측면이다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 아시네토박터 감염, 특히 만성적인 아시네토박터 감염을 전술한 개체, 특히 호흡기 질환 또는 장애(예, COPD, COAD, COAP, 폐렴, 폐기종, 기관지염, 낭성 섬유증), 상처, 화상 및/또는 외상을 가진 개체에서 치료 또는 예방하는데 있어, 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제와 함께 (또는 조합하여 또는 병용하여) 사용하기 위한 알기네이트 올리고머를 제공하며, 상기 방법은 약학적 유효량의 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제을 투여함과 실질적으로 동시에 또는 그 전에, 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현에에서, 상기 방법은 약학적 유효량의 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제를 투여한 후 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머를 투여하는 단계를 포함한다.
특히 중요한 측면으로, 본 발명의, 알기네이트 올리고머와 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제는 상처, 예컨대 화상에서의 아시네토박터의 감염을 치료 또는 예방하는데, 예컨대 감염된 상처, 예컨대 화상에 감염된 아시네토박터를 치료하는데 사용할 수 있다.
상처의 감염을 치료 및 예방하는 능력을 통해, 본원에 따라 정의되는 바와 같이, 본 발명의 알기네이트 올리고머와 항생제는 상처 치유의 한가지 장애를 해결할 수 있으며, 따라서, 전술한 알기네이트 올리고머와 항생제는 또한 급성 및 만성적인 상처의 치유 촉진에 유효하다.
치유 촉진은, 치료가 문제가 되는 상처의 치유 과정(즉, 상처가 3단계로 인지된 치유 과정을 거치는 것)을 빠르게 하는 것을 의미한다. 치유 과정의 가속화는 치유 단계(즉, 염증 단계, 증식 단계 및/또는 리모델링 단계) 중 한 단계, 2단계 또는 3단계 모두를 거치는 진행 속도 증가로 나타날 수 있다. 상처가 상기 치유 단계들 중 한 단계에 정지되어 있는 만성 상처라면, 상기 가속화는 정지된 단계 다음의 일직선상의 순차적인 치유 과정을 재시작하는 것으로서 나타날 수 있다. 즉, 치료는 상처를 비-치유 단계에서 치유 단계로 진행하기 시작하게하는 단계로 이동시킨다. 재시작한 후 이후의 진행은 정상적인 급성 상처가 치유되는 속도와 비교하여 정상 속도이거나 또는 조금 느린 속도일 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머 및 항생제를 함께 (또는 조합하여 또는 병용하여) 사용하여 신체 내부 또는 신체 상에서 이루어질 수 있는 아시네토박터의 감염을 치료할 수 있다. 따라서, 다른 일 구현예에서, 감염은 의료 기기, 특히 내재 의료 기기, 예컨대 기관내 삽관 및 기관 절개관의 아시네토박터 감염일 수 있다.
본 발명의 알기네이트 올리고머와 항생제는, 치아나 치아/구강 보철 상의 아시네토박터 유기체의 증식을 저해함으로써, 구강 건강관리제로서, 예컨대 치아 플라그 방제, 예컨대 이의 감소 또는 예방, 또는 이의 발생을 감소 또는 지연시키기 위한 용도로 함께 (또는 조합하여 또는 병용하여) 사용할 수 있다. 본 발명의 알기네이트 올리고머와 항생제는 또한 구강에서 발생할 수 있는 아시네토박터 유기체가 관련된 아시네토박터 감염 또는 감염성 질환, 예컨대 치은염 및 치주염의 치료 및 예방에 함께 (또는 조합하여 또는 병용하여) 사용할 수 있다.
편리하게는, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 임의의 입 건강/입 위생 전달 시스템에 의해 적용될 수 있다. 이는, 치약, 치아 젤, 치아 폼 및 구강 세정제의 사용을 통해 이루어질 수 있다. 제거가능한 의치와 그외 제거가능한 치아 보철은 동일한 조성물 또는 다른 적합한 약학적으로 허용가능한 조성물과 함께 구강의 외부에 처리될 수 있다. 또한, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 구강에 적용되는 (또는 구강의 외부 제거가능한 의치 및 그외 제거가능한 치아 보철에 적용되는) 외부 조성물에 병합되어, 경시적으로 표면 상에 존속되는 코팅을 형성하거나 또는 경시적으로 코팅된 표면으로서 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 방출시킬 수 있으며, 구강내과 제거가능한 의치 및 그외 제거가능한 치아 보철의 표면 상에서의 아시네토박터 유기체의 증식을 저해할 수 있다.
폐, 호흡과 및 신체의 모든 부위에서 아시네토박터 감염을 치료하는 것은 본 발명에 일반적으로 포함되지만, 일 구현예에서, 본 발명의 의학적 용도는 (i) 호흡기 감염, COPD(만성 폐색성 폐 질환)를 앓고 있는 환자에서, 특히 공동(sinuse) 및 폐에서, 특히 낭성 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환, 폐기종, 기관지염 및 부비강염(sinusitis)의 치료시 감염; (ii) 아교귀(glue ear)를 앓고 있는 환자의 중이에서의 감염 치료; 또는 (iii) 생식력이 손상된 여성 환자의 생식관에서의 감염 치료; 또는 (iv) 소화기 기능 부전(예, 변비) 환자의 소화기에서의 감염 치료에 관한 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, 본 발명의 알기네이트 올리고머와 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제는, 선천적인 판막 심내막염, 급성 중이염, 만성적인 박테리아 전립선염, 아시네토박터 유기체와 관련있는 폐렴(특히, 호흡기를 장착한 폐렴); 호흡기 질환에서의 아시네토박터 감염(COPD, COAD, COAP, 폐렴, 낭성 섬유증 및 천식이 포함될 수 있음); 및 이식가능한 또는 보철 의료 기구와 관련있는 기기 관련 아시네토박터 감염(예, 인공 판막 심내막염 또는 라인, 카테터, 인공 관절, 조직 대체물, 기관내 삽관 또는 기관 절개관의 감염)의 치료에 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 사용할 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 알기네이트 올리고머와 항생제는, 눈에서의 아시네토박터 감염을 방제하기 위해, 예컨대 이를 감소시키거나 또는 이의 발생을 예방, 경감 또는 지연시키기 위해 함께 사용된다. 특히, 본 발명의 알기네이트와 항생제는 아시네토박터 관련 박테리아 결막염과 누선 차단으로 발생할 수 있는 그로 인한 건성 각결막염 (또는 안구 건조증이라 함)을 치료 또는 예방하는데 함께 사용된다.
전술한 바와 같이, 일 구현예에서, 상기 아시네토박터 감염 및 관련 증상들은, 바이오필름이 아니거나 바이오필름이 관여하지 않으며, 즉 이는 비-바이오필름 감염이다. 다른 구현예에서, 상기 아시네토박터 감염 및 관련 증상들은 바이오필름이거나 바이오필름이 관여한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 유효량의 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의 투여와 실질적으로 동시에 또는 그 전에, 유효량의 알기네이트 올리고머를 아시네토박터 오염부 및/또는 아시네토박터 유기체에 접촉시키는 단계를 포함하는, 아시네토박터 오염부를 제거하는 박멸하는 방법을 제공한다. 이 방법은, 또한, 알기네이트 올리고머를 항생제와 함께 아시네토박터 오염부 및/또는 아시네토박터 유기체에 접촉시키는 단계를 포함하는, 아시네토박터 오염부를 박멸하는 방법으로도 기술할 수 있다.
또한, 본 발명은 아시네토박터 오염부의 박멸에 사용하기 위한 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제와 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 사용하는 알기네이트 올리고머를 제공한다. 이러한 방법은 특히 시험관내 방법일 수 있으며, 상기 오염부는 전술한 임의의 표면 또는 장소일 수 있다.
다른 예로, 이러한 측면에서, 본 발명은, 아시네토박터 오염부를 박멸함에 있어 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제와 함께 사용하기 위한 약제 제조를 위한 알기네이트 올리고머의 용도를 제공한다. 상기 약제는 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제를 추가로 포함할 수 있다.
"오염 박멸"은 예방적 및 반응적 조처나 치료를 포함하며, 따라서 예방 뿐만 아니라 오염의 경감, 제한 또는 제거를 포함한다.
"오염"은 아시네토박터 유기체가 특정 장소나 위치에 원치않게 존재하는 것을 의미한다. 오염은 한 위치가 아시네토박터 유기체에 의해 군락화된 것으로, 즉 그 위치에서의 아시네토박터 유기체의 확립과, 동일하거나 다른 타입일 수 있는 추가적인 아시네토박터 유기체의 동원이나 복제에 의한 유기체의 수적 증폭으로 간주할 수 있다. 일 구현예에서, 군락화 과정에는 바이오필름의 형성이 포함되지 않을 것이다.
오염되거나 오염될 가능성이 있는 위치나 장소는 제한되지 않지만, 상기에서 기술되거나 언급된 다양한 위치 또는 장소들 중 임의의 곳일 수 있으며, 예컨대, 이는 시험관내 또는 생체내일 수 있으며, 본 발명의 이러한 측면에서, 구체적으로는, "시험관내" 또는 "생체외" 위치나 장소(즉, 무생명 또는 무생물 위치나 장소)일 것이다. 그러나, 장소 또는 위치는 개체에서의 장소 또는 위치일 수 있으며, 그럴 경우, 알기네이트 올리고머와 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의 약학적 유효량이 개체에게 투여된다.
일 특정 구현예에서, 본 발명의 이러한 측면은 임상적, 과학적 및 공업적 폐기 물질의 오염 제거를 위해 적용될 수 있다. 다른 구체적으로 구현예에서, 본 발명의 이러한 측면은, 이식 조직(예, 심장, 폐, 신장, 간, 심장 판막, 췌장, 장, 각막 조직, 동맥 및 정맥 그래프트 및 피부)와 의료 기기(예, 기관내 삽관 및 기관절개관)에서 이식 전에 오염을 제거하는데 사용할 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 측면은, 물질, 특히 용액 및 액체 중의 항-아시네토박터 보존제로서 항생제와 함께 사용되는 알기네이트 올리고머의 용도를 포괄하는 것으로 생각할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의 투여와 실질적으로 동시에 또는 그 전에 유효량의 알기네이트 올리고머를 아시네토박터 유기체에 접촉시키는 단계를 포함하는, 아시네토박터 유기체의 개체군을 박멸하는 방법을 제공한다.
이러한 측면의 일 구현예에서, 아시네토박터 유기체 또는 이의 개체군은 바이오필름내에 없거나 또는 바이오필름 형성 공정이 없을 것이다. 예컨대, 아시네토박터 유기체 또는 이의 개체군은 바이오필름 형성을 할 수 없을 것이거나, 또는 개체군 중 복수개의 유기체들은 바이오필름 형성을 허용하는 라이프사이클 단계에 있어서, 그 수가 충분하지 않을 것이다.
아시네토박터 유기체의 개체군은 동종(즉, 한가지 타입의 아시네토박터 유기체로만 구성됨)이거나 혼성(즉, 여러가지 타입의 아시네토박터 유기체 및/또는 다른 미생물이 포함됨)일 수 있다. 예컨대, 전술한 다양한 미생물들 중 임의의 것이나 전체가 이 개체군에서 발견될 수도 있다. 개체군에 포함된 미생물들 중 일부 또는 전체가 병원성일 수 있다. 개체군은 확립된 개체군이거나 또는 부분 확립된 개체군일 수 있다. 다시 말해, 처리할 위치에는, 증식되거나 다른 미생물을 동원하여 개체군을 확립한 하나 이상의 미생물에 의해 이미 군락화가 이루어져 있다.
"아시네토박터 유기체의 개체군 박멸"은 개체군의 형성이 방지되거나 또는 개체군의 증식이 방제되는 것을 의미한다.
"아시네토박터 유기체의 개체군의 증식 방제"는 개체군내 아시네토박터 유기체의 총 수적 확장율의 감소를 의미한다. 바람직하게는, 확장율은 50% 이상, 더 바람직하게는 적어도 75%, 85%, 95% 또는 99% 이상의 감소이다. 가장 바람직하게는, 확장은 기본적으로 정지 또는 후퇴, 즉 개체군내 아시네토박터 유기체의 총수 유지 또는 감소이다. 바람직하게는 개체군내 살아있는 아시네토박터 유기체의 총 수는 50% 이상, 더 바람직하게는 적어도 75%, 85%, 95% 또는 99% 이상의 감소된다. 가장 바람직하게는, 개체군은 실질적으로 또는 완전히 제거된다. 실질적으로 제거는 개체가 살아있는 아시네토박터 유기체를 거의 또는 사실상 전혀 포함하지 않는다는 의미이다.
일 구현예에서, 개체군의 증식 방제는, 개체군내에서의 아시네토박터 유기체의 복제율 제어에 의해 달성된다. 이와 관련하여, 개체군에서의 아시네토박터 유기체의 복제율은 바람직하게는 50% 이상, 더 바람직하게는 적어도 75%, 85%, 95% 또는 99% 이상으로 감소된다. 다른 예로, 바람직하게는, 복제는 실질적으로 중단되거나 사실상 정지된다.
다른 예로, 또는 부가적으로, 개체군의 증식은 개체군내 아시네토박터 유기체 일부 또는 전체를 사멸시킴으로써 방제할 수 있다.
"아시네토박터의 개체군 형성의 방지"는 소수(아집단 수)의 아시네토박터 유기체가 예컨대 이미 존재하거나 또는 이미 존재하는 것에 첨가된 아시네토박터 유기체의 복제를 방지하거나 사멸시킴으로써, 개체군 크기에 도달하도록 확장되지 않게 방지되는 것을 의미한다.
아시네토박터 유기체의 개체군의 장소 또는 위치는 제한되지 않으며, 전술한 다양한 위치가 또한 사용된다.
따라서, 본 발명에 포함되는 의학적 용도는 개체내에서 아시네토박터 개체군을 박멸하기 위한 알기네이트 올리고머 및 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의 용도를 포함할 수 있다. 디러한 측면에서, 본 발명은 그에 따라, 약학적 유효량의 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제의 투여와 실질적으로 동시에 또는 그 전에, 약학적 유효량의 알기네이트 올리고머를, 아시네토박터 유기체에 접촉시키는 단계를 포함하는, 개체에서 아시네토박터 유기체의 개체군을 박멸하는 방법을 제공한다.
항생제는 알기네이트 올리고머와 동시에 또는 순차적으로 적용 또는 투여할 수 있다. 전술한 바와 같이, 일 구현예에서, 항생제는 알기네이트 올리고머와 동시에 또는 실질적으로 동시에 투여되며, 다른 구현예에서, 이는 알기네이트 올리고머 이후에 투여된다. 다른 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 항생제 와 별도로, 그 이후에 투여된다. 본 발명에서 "실질적으로 동시"는 알기네이트 올리고머의 전후 또는 직전, 또는 거의 직후 또는 거의 직전의 적용 또는 투여가 포함된다. 용어 "거의 즉시"는 이전 적용 또는 투여 후 1시간이내, 바람직하게는 30분내 이내의 적용 또는 투여를 포함하는 것으로 이해할 수 있다. 그러나, 항생제는 알기네이트 올리고머 다음에 1시간 이상, 3시간 이상 또는 6시간 이상 경과 후에 적용 또는 투여할 수 있다. 이러한 구현예에서, 항생제는 알기네이트 올리고머를 추가적으로 적용 또는 적용하지 않으면서 적용 또는 투여할 수 있다. 알기네이트 올리고머는, 전술한 바와 같이, 항생제 직후 또는 거의 직후 적용 또는 투여를 포함하여, 항생제 전에 또는 항생제와 함께 여러번 적용하는 형태로 적용 또는 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 항생제(들)는 알기네이트 올리고머 이전에, 예컨대 알기네이트 올리고머 전 1시간 이상, 3시간 이상, 6시간 이상 전에 편리하게 적용 또는 투여할 수 있다. 이러한 구현예에서, 알기네이트 올리고머는 항생제의 추가적인 적용을 포함하거나 포함하지 않으면서 적용 또는 투여할 수 있다. 항생제는, 전술한 바와 같이 올리고머 직후 또는 거의 직후의 적용 또는 투여를 포함하여, 알기네이트 올리고머 전에 또는 알기네이트 올리고머와 함께, 복수회의 적용으로 적용 또는 투여할 수 있다.
또한, 개체에서 아시네토박터 개체군의 박멸에 사용하기 위해, 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제와 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 사용하기 위한 알기네이트 올리고머를 제공한다.
다른 구현예에서, 이러한 측면에서, 본 발명은 개체에서 아시네토박터 개체군을 박멸함에 있어, 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제와 함께 사용하기 위한 약제의 제조에서의 알기네이트 올리고머의 용도를 제공한다. 약제는 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제를 더 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 이러한 측면에 따른 방법은, 개체를, 이의 내부에 아시네토박터 유기체의 개체군을 가짐으로써 박멸하는데 유익할 후보로서 진단하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은, 박멸된 아시네토박터 유기체의 개체군을 바이오필름이거나, 내부에 있거나 바이오필름에 참여하는 것으로 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 알기네이트 올리고머는 아시네토박터 유기체에 대한 항생제의 효능, 특히 아시네토박터 유기체의 증식을 저해하는 항생제의 효능(또는 유효성)을 개선시킬 수 있다.
항생제의 효능 개선은 아시네토박터 유기체에 대한 항생제의 효능을 향상 또는 걍화하는 모든 측면들을 포함하며, 예컨대, 즉 항생제의 항-아시네토박터 효과는 알기네이트 올리고머의 부재시에 관찰되는 항생제의 효과에 비해 임의의 방식으로 증가 또는 강화된다. 이는, 예컨대, 아시네토박터 유기체의 증식을 저해하는데 있어서의 항생제의 강력한 효과, 알기네이트 올리고머의 부재시에 나타나는 동일한 효과를 달성하는데 필요한 더 적은 양의 항생제, 또는 작용 속도나 진도 증가로서 관찰되는 효능 증가, 올리고머 부재시 보다 낮은 배수로 관찰되는 저해 효과에서 알 수 있다.
"아시네토박터 유기체의 증식"은, 아시네토박터 유기체의 크기 또는 아시네토박터 유기체의 구성요소(예, 핵산의 양, 단백질의 양, 핵의 수, 세포 기관의 수 또는 크기, 세포질의 부피)의 양 및/또는 체적의 증가, 및 아시네토박터 유기체의 수적 증가, 즉, 아시네토박터 유기체의 복제 증가 모두를 의미한다.
전형적으로, 아시네토박터 유기체의 증식은 유기체의 확대를 수반한다. 아시네토박터 유기체의 증식은 일상적인 기법으로 측정할 수 있다. 예컨대, 경시적인 미생물 형태에 대한 현미경 검경, 또는 일반적으로 단백질 또는 핵산(예, DNA)의 양적 변화 또는 특정 단백질 또는 핵산의 양적 변화를 측정하기 위한 분석을 사용할 수 있다. 당업자는, 적합한 마커를 선택하여 하기를 쉽게 수행할 수 있을 것이다. 통상적으로, 소위 하우스 키핑 유전자(예, β-액틴, GAPDH (글리세르알데하이드 3-포스페이트 데하이드로게나제), SDHA (숙시네이트 데하이드로게나제), HPRT1 (하이폭산틴 포스포리보실 트랜스퍼라제 1), HBS1L (HBS1-유사 단백질), AHSP (α헤모글로빈 안정화 단백질), 및 β2M (β-2-마이크로글로불린)), 16S RNA 및 바이러스 유전자, 및 이의 발현 산물을 모니터링할 수 있다.
"아시네토박터 유기체의 복제"는 아시네토박터 유기체를 재생하는 행위를 의미한다. 전형적으로, 이는 미생물이 2개로 분열되는 이분법(binary fission)에 의한 것이다. 미생물의 2개로의 분열을 뒷받침하기 위해, 정상적으로 분열 중인 미생물의 확대 및 세포성 구성 요소들의 양적 및/또는 부피적 증가가 정상적으로 이분법에 선행된다. 복제로 세포의 수는 증가되므로, 그래서 개체군내 미생물 수를 분석하는 임의의 방법이 후속될 수 있다. 다른 옵션은 현미경으로 가시적으로 검경함으로써 실시간으로 프로세스를 진행하는 것이다. 미생물이 복제(즉, 자신의 다른 버전을 만들어내는)하는데 소요되는 시간이 세대 기간(generation time)이다. 세대 기간은 아시네토박터 유기체가 발견되는 조건에 의존될 것이다. 복제 속도는 세대 기간으로 표시할 수 있다.
"아시네토박터 유기체의 증식 저해"는 아시네토박터 유기체의 측정가능한 증식(예, 복제) 또는 이의 속도가 감소됨을 의미한다. 바람직하게는, 아시네토박터 유기체의 측정가능한 증식(예, 복제) 또는 이의 속도는 50% 이상, 더 바람직하게는 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상, 예컨대 95% 이상 감소된다. 바람직하게는, 측정가능한 수준의 증식(예, 복제)은 중지된다. 미생물 크기 증가 또는 확장 등의 측면에서 증식은 복제와는 독립적으로 저해될 수 있으며, 그 반대일 수도 있다.
"아시네토박터 유기체의 증식 및/또는 생존성을 저해하는 항생제의 효능 개선" 등은, 따라서, 알기네이트 올리고머가, 항생제의 박테리아 증식 및/또는 생존성의 저해(예, 박테리아 증식 억제제 또는 제균제로서 작용함) 효능을 2배 이상 또는 4배 이상, 8배 이상, 16배 이상 또는 32배 이상 배가시킴을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 올리고머는 항생제의 아시네토박터 유기체의 증식 및/또는 생존을 저해하는 효능을 2배 이상, 4배 이상, 8배 이상, 16배 이상 또는 32배 이상 배가시킬 수 있다. 항생제의 저해 효과는 최소 저해 농도(MIC), 즉 아시네토박터 유기체의 증식을 완전히 저해하는 항생제의 농도를 평가함으로써 쉽게 측정할 수 있다. MIC의 1/2은 항생제의 저해 효과의 2배에 해당된다. MIC의 1/4은 저해 효과의 4배에 해당된다.
또한, 이러한 측면은 아시네토박터 유기체에 대한 동일한 효과를 유지하면서 개체에 투여되거나 위치에 적용되는 항체의 농도의 감소를 허용한다. 이는, 항생제가 비싸거나 부작용과 관련있다면, 유익할 수 있다. 또한, 항생제의 사용의 최소화는 내성 발생을 최소화하는데 바람직할 수 있다. 본 발명에 따라, 전술한, 즉 항생제와 함께, 예컨대 항생제의 투여와 동시에, 실질적으로 동시에 또는 그 전에, 알기네이트 올리고머의 사용은, 알기네이트 올리고머의 부재시 아시네토박터 유기체의 증식 및/또는 생존성에 대한 특정 수준의 저해를 달성하기 위해 정상적으로 투여/적용되는 양의, 50% 미만, 25% 미만, 10% 미만 또는 5% 미만인 농도로 사용가능하게 해준다.
이러한 측면에서, 알기네이트 올리고머는 논의된 임의의 것, 특히 상기에서 바람직한 것으로 언급된 것일 수 있으며, 알기네이트 올리고머는 아시네토박터 유기체와 및/또는 그것의 위치에서 2%(w/v) 이상, 4%(w/v) 이상, 6%(w/v) 이상, 8%(w/v) 이상 또는 10%(w/v) 이상의 농도로 접촉되게 될 것이다.
용어 "접촉"은 알기네이트 올리고머 및 항생제를 직접 또는 간접적으로 아시네토박터 유기체에 전달하는 모든 수단을 포함하며, 따라서, 알기네이트 올리고머 및 항생제를 아시네토박터 유기체에 적용하거나 또는 아시네토박터 유기체를 알기네이트 올리고머 및 항생제에 노출시키는 임의의 수단, 예컨대 알기네이트 올리고머 및 항생제를 아시네토박터 유기체에 직접 적용하거나 알기네이트 올리고머 및 항생제를 아시네토박터 유기체가 체내 또는 신체 상에 존재하는 개체, 예컨대 아시네토박터로 감염된 개체에 투여하는 임의의 수단을 포함한다.
보다 구체적으로, 아시네토박터 유기체에 알기네이트 올리고머 및 항생제의 유효량과, 보다 구체적으로는, 아시네토박터 유기체의 증식 및/또는 생존을 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 저해하여, 감염/오염을 치료 또는 예방하는, 상당량의 알기네이트 올리고머와 상당량의 항생제를 접촉시킬 것이다.
알기네이트 올리고머와 항생제의 "유효량"은 아시네토박터 유기체 또는 이의 개체군의 증식 및/또는 생존을 검출가능한 수준으로의 저해를 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 제공하는, 상당량의 알기네이트 올리고머와 상당량의 항생제이다. 특정 구현예에서, 알기네이트 올리고머의 "유효량"은 항생제의 효능을 개선시키는데 유효한 양, 특히 아시네토박터 유기체 또는 이의 개체군의 증식 및/또는 생존을 저해하기 위한 항생제의 효과(효능)을 개선시키는데 유효한 양인 것으로 볼 수 있다.
알기네이트 올리고머 및 항생제의 "약학적 유효"량은 개체 체내 또는 신체상에서 아시네토박터 유기체 또는 이의 개체군의 증식 및/또는 생존을 검출가능한 수준으로의 저해를 및/또는 표적인 아시네토박터 감염의 검출가능한 수준의 치료 또는 예방을 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 제공하는, 알기네이트 올리고머의 양과 항생제의 양이다.
당업자는, 일반적인 용량 반응 프로토콜의 토대로 알기네이트 올리고머 및 항생제의 유효량/약학적 유효량이 얼마인지와, 통상적으로 전술한 바와 같이, 미생물 증식 저해 등을 평가하기 위한 일반적인 기법들을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 당업자는, 과도한 부담없이도, 타겟 시스템에서 알기네이트 올리고머와 항생제의 조합적인 효과를 최대화하는 이들 양을 최적화할 수 있다.
알기네이트 올리고머와 항생제의 적량은 개체에 따라 다를 것이며, 개체의 체중, 나이 및 성별, 증상의 중등도, 투여 방식 및 또한 선택한 각각의 알기네이트 올리고머 또는 항생제에 따라 의사나 수의학적 실무자가 결정할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 알기네이트 올리고머는 0.5% 이상, 바람직하게는 2% 이상, 4% 이상, 더 바람직하게는 5% 이상, 가장 바람직하게는 10% (w/v) 이상의 국소 농도로, 치료 중인 위치에 적용할 것이다. 전형적으로, 본 발명의 항생제는, 적어도 0.03125 ㎍/ml, 바람직하게는 적어도 0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128, 256, 512, 1024, 2048 또는 4096 ㎍/ml의 국소 농도로, 치료 중인 위치에 적용할 것이다.
본 발명에 따라 개체에서 의학적 증상/감염의 치료와 관련하여 사용되는 "치료"는, 광의적으로, 어떠한 치료학적 효과를 포함하는 것으로 사용되며, 즉, 감염에 대해 또는 증상에 어떠한 유익한 효과를 포함하는 것으로 사용된다. 따라서, 감염의 근절 또는 제거, 또는 개체나 감염의 치유 뿐만 아니라 개체의 감염 또는 증상의 개선만 포함되는 것은 아니다. 예로, 감염 또는 질환의 임의 증상 또는 신호의 개선, 또는 감염/질환의 모든 임상적으로 수용되는 인디케이터(예, 상처의 크기 감소 또는 치유 기간 단축)의 개선이 포함된다. 따라서, 치료는 예컨대 기존재하거나 진단받은 감염/질환의 치유적 및 경감 치료법 모두, 즉 반응성 치료를 포함한다.
"예방"은 본원에서 모든 예방학적 또는 방지적 효과를 의미한다. 따라서, 여기에는 예컨대 예방학적 치료 이전의 질병, 증상 또는 징후에 비해, 질병(적용가능한 경우, 본 발명의 다른 측면에서, 감염 및 오염이 포함됨), 또는 질병이나 이의 징후나 증상들 중 한가지 이상의 발병의, 지연, 한정, 감소 또는 방지가 포함된다. 따라서, 예방은 질환 또는 이의 증상이나 징후의 발생 또는 발현의 완전한 예방과, 질환, 증상 또는 징후의 개시나 진행의 임의 지연, 또는 질환, 증상 또는 징후의 발생 또는 진행의 감소 또는 제한 모두를 명확하게 포함한다.
구체적으로, 본 발명의 알기네이트 올리고머 및 항생제는, 예컨대 아시네토박터에 의한 감염 또는 오염을 방지하거나 또는 최소 위험성을 최소화하기 위한, 예방적 치료로서 함께 (또는 조합하거나 병용하여) 취할 수 있다.
아시네토박터 감염의 박멸(치료 또는 예방)에 대한 본 발명의 측면은, 특히 아시네토박터 병원 감염(통상적으로 병원 관련/획득 감염 또는 병원케어-관련 감염이라고 함)을 접할 위험성을 본원에 기술된 알기네이트 올리고머 및 항생제의 예방학적 요법으로 최소화시킬 수 있기 때문에, 병원 입원 환자의 관리에 특히 유용하다. 본 발명의 이러한 측면은 또한, 전술한 바와 같이 모두 마찬가지의 병에 걸리지 않은 개체 보다 아시네토박터 감염 감수성이 더 높은, 외상을 앓고 있는 개체, 화상 개체 및 외상 개체의 관리에 특히 유용하다.
통상적으로, 본 발명에 따른 치료 또는 예방이 필요한 개체는 아시네토박터 감염을 앓고 있거나 발생할 위험이 있는 것으로 진단될 것이며, 예컨대 아시네토박터 감염을 가지고 있거나, 발병 위험성이 있는 것으로 진단될 것이다.
구체적으로, 본 발명의 알기네이트 올리고머 및 항생제는 예컨대 상처의 아시네토박터 감염; 아시네토박터-관련된, 선천성 판막 심내막염, 급성 중이염, 만성 박테리아성 전립선염, 치주염; 호흡기 및 폐의 아시네토박터 감염(예, 낭성 섬유증, COPD, COAD, COAP, 폐렴, 또는 기타 호흡기 질환) 등의 아시네토박터 감염 또는 의료(예, 내재된) 기기의 감염을 방지하거나, 적어도 발병 위험성을 최소화하기 위한 예방적 치료로서 함께(또는 조합하거나 병용하여) 취할 수 있다.
본 발명은 여러가지 알기네이트 올리고머의 혼합물(다수/복수)의 사용 또는 단일 알기네이트 올리고머의 사용을 포함한다. 따라서, 예컨대, 여러가지(예, 2이상) 알기네이트 올리고머의 조합을 사용할 수 있다.
본 발명은 여러가지 항생제의 혼합물(다수/복수)의 사용 또는 단일 항생제의 사용을 포함한다. 따라서, 예컨대, 여러가지(예, 2이상) 항생제의 조합을 사용할 수 있다.
본 발명의 한가지 유익한 구현예에서, 알기네이트 올리고머 및 항생제는 추가적인 항미생물제(이하, "추가적인 항미생물제"라 함)와 결합시켜 또는 조합하여 본 발명의 방법으로 사용할 수 있다.
의학적 용도 측면에서, 이러한 항미생물제는 임상적으로 이용가능한 임의의 항미생물제, 특히 항생제 또는 항바이러스제 또는 항진균제일 수 있다. 비-임상적인 용도 측면에서, 항미생물제는 그러한 목적으로 사용되는 임의의 항미생물제, 예컨대 임의의 소독제 또는 살균제 또는 청결제나 멸균제일 수 있다. 이 제제는 개별적으로 또는 동일한 조성물로 함께, 동시에 또는 순차적으로 또는 개별적으로, 예컨대 임의의 바람직한 시간 간격으로 사용할 수 있다.
따라서, 대표적인 예로, 추가적인 항미생물제는 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제(예, 매크롤라이드 항생제) 다음에 사용할 수도 있으며, 일부 경우들에서는, 그 전에 또는 동시 사용도 유익할 수 있다.
항미생물제의 선택은 물론 치료중인 장소에 적절하여야 하지만, 예컨대, 항미생물제, 예로 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 살균제를 사용할 수 있으며, 및/또는 조사(예, UV, X-레이, 감마), 극한의 온도, 극한의 pH 등의 멸균 조건이 필요할 수 있다.
대표적인 항생제로는 전술한 항생제, 특히 바람직한 것으로 언급된 항생제를 포함한다. 또한, 알기네이트 올리고머는 이들 추가적인 항생제의 항생 효과를 강화할 수 있다.
대표적인 소독제로는, 염소 소독제(예, 소듐 하이포클로라이트), 4급 암모늄 화합물(예, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드, 세필피리디늄 클로라이드), 하이드로겐 퍼옥사이드, 페놀 화합물(예, TCP, 트리클로산), 알코올(예, 에탄올), Virkon™, 요오드화 화합물(예, 포비돈-요오드화물), 은 화합물(예, 요소 실버 나노/마이크로입자)이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
항미생물성 계면활성제도 소독제의 다른 클래스이다. 그것은, 미생물의 세포막과 그외 구조 요소들을 파괴하고 따라서 미생물의 증식 및/또는 생존성을 저해하는 화합물들이다. 항미생물 계면활성제와 이의 항미생물 조성물에의 사용은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있으며, 추가적인 지침으로서 "Preservative-free and self-preserving cosmetics and drugs - Principles and practice", Ed. Kabara and Orth, Marcel Dekker, NY, NY, 1997에서의 항미생물 계면활성제에 대한 논의 사항을 참조할 수 있으며, 이의 내용은 원용에 의해 본 명세서에 명확하게 포함된다. 항미생물 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다. 항미생물 음이온성 계면활성제의 예로는, 소듐 도데실 설페이트(소듐 라우릴 설페이트), 소듐 도데실 아미노프로피온산, 소듐 리시놀레이트, 담즙산, 알킬아릴 설포네이트, 그릴로산(Grillosan) DS7911, 디소듐 운데실렌산 모노에탄올 아미도설포숙시네이트가 있으나, 이로 한정되지 않는다. 항미생물 양이온성 계면활성제의 예로는, 4급 암모늄 화합물들, 아미니미드 및 클로르헥시딘 화합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 항미생물 비이온성 계면활성제의 예로는, 지방산의 모노에스테르, 알킬디하이드록시벤조산의 폴리에틸렌글리코모노에스테르, 글루코스아민 유도체 및 N-라우로일 디펩티드의 디에탄올아미드가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 항미생물 양쪽성 계면활성제의 예로는 알킬 베타인, 알킬아미도프로필베타인, 알킬 아미노프로피오네이트, 알킬이미노디프로피오네이트 및 알킬이미다졸린이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
대표적인 항진균제로는, 폴리엔(예, 나타마이신(natamycin), 리목시딘(rimocidin), 필리핀(filipin), 니스타틴(nystatin), 암포테리신 B(amphotericin B), 칸디신(candicin); 이미다졸(예, 미코나졸(miconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸(econazole), 비포나졸(bifonazole), 부토코나졸(butoconazole), 펜티코나졸(fenticonazole), 이소코나졸(isoconazole), 옥시코나졸(oxiconazole), 세르타코나졸(sertaconazole), 술코나졸(sulconazole), 티오코나졸(tioconazole)); 트리아졸(예, 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 이사부코나졸(isavuconazole), 라부코나졸(ravuconazole), 포사코나졸(posaconazole), 보리코나졸(voriconazole), 테르코나졸(terconazole)); 알릴아민(예, 테르비나핀(terbinafine), 아모롤핀(amorolfine), 나프티핀(naftifine), 부테나핀(butenafine)); 및 에키노칸딘(echinocandin)(예, 아니둘라푼긴(anidulafungin), 카스포푼긴(caspofungin), 미카푼긴(micafungin)이 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다.
대표적인 항바이러스제로는, 어바카비르(abacavir), 어사이클로비르(acyclovir), 아데포비르(adefovir), 아만타딘(amantadine), 암프레나비르(amprenavir), 아르비돌(arbidol), 아타자나비르(atazanavir), 어트리플라(atripla), 보세프레비르(boceprevir), 시도포비르(cidofovir), 콤비비르(combivir), 다루나비르(darunavir), 델라비르딘(delavirdine), 디다노신(didanosine), 도코사놀(docosanol), 에독수딘(edoxudine), 에파비렌즈(efavirenz), 엠트리시타빈(emtricitabine), 엔푸비르티드(enfuvirtide), 엔테카비르(entecavir), 팜시클로비르(famciclovir), 포미비르센(fomivirsen), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 포스카르넷(foscarnet), 포스포넷(fosfonet), 간시클로비르(ganciclovir), 이박시타빈(ibacitabine), 이뮤노비르(imunovir), 이독수리딘(idoxuridine), 이미퀴모드(imiquimod), 인디나비르(indinavir), 이노신(inosine), 인터페론 III형, 인터페론 II형, 인터페론 I형, 라미부딘(lamivudine), 로피나비르(lopinavir), 로비리드(loviride), 마라비록(maraviroc), 모록시딘(moroxydine), 넬피나비르(nelfinavir), 네비라핀(nevirapine), 넥사비르(nexavir), 오셀타미비르(oseltamivir), 펜시클로비르(penciclovir), 퍼라미비르(peramivir), 플레코나릴(pleconaril), 포도필로톡신(podophyllotoxin), 랄테그라비르(raltegravir), 리바비린(ribavirin), 리만타딘(rimantadine), 리토나비르(ritonavir), 사퀴나비르(saquinavir), 스타부딘(stavudine), 테노포비르(tenofovir), 테노포비르(tenofovir) 디소프로실(disoproxil), 티프라나비르(tipranavir), 트리플루리딘(trifluridine), 트리지비르(trizivir), 트로만타딘(tromantadine), 트루바다(truvada), 발라시클로비르(valaciclovir), 발간시클로비르(valganciclovir), 비크리비록(vicriviroc), 비다라빈(vidarabine), 비라미딘(viramidine), 잘시타빈(zalcitabine), 자나미비르(zanamivir) 및 지도부딘(zidovudine)이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
추가적인 항미생물제는, 통상적으로, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제 이전에, 동시에, 그 후에 또는 사이에 적용될 수 있다. 통상적으로, 추가적인 항미생물제는 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제와 실질적으로 동시에 또는 이후에 적용된다. 예컨대, 추가적인 항미생물제는 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제 투여 후 1시간 이상, 바람직하게는 3시간 이상, 더 바람직하게는 5시간 이상, 가장 바람직하게는 6시간 이상 후에 적용된다. 다른 구현예에서, 추가적인 항미생물제는 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제 전에, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제 이전의 1시간 이상, 3시간 이상, 6시간 이상 전에, 통상적으로 적용 또는 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 추가적인 항생제를 추가적으로 적용하거나 적용하지 않으면서 적용 또는 투여할 수 있다. 추가적인 항미생물제의 항미생물 효과를 최적화하기 위해, 이는 사용되는 제제에 적합한 시점에 반복적으로 제공(예, 투여 또는 전달)할 수 있다. 당업자라면 적합한 투여량이나 사용 요법을 고안할 수 있다. 장기간 치료에서, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 반복하여 사용할 수 있다. 알기네이트 올리고머는 항생제 및/또는 추가적인 항미생물제와 비슷한 빈도로 적용할 수 있지만, 전형적으로 낮은 빈도로 적용될 것이다. 필수 빈도는 아시네토박터 유기체의 위치, 콜로리 조성 및 사용되는 항미생물제에 따라 결정될 것이며, 당업자는 결과를 최적화하기 위한 투여량 또는 사용 패턴을 최적화할 수 있을 것이다.
유익한 구현예에서, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는, 치료중인 위치에서 감염을 야기하는 아시네토박터-함유성 콜로니/개체군의 물리적 제거 또는 감소(예, 괴사 조직 제거) 후에, 사용 또는 적용할 수 있다. 개체군은 바이오필름내에 있거나 있지 않을 수 있다.
아시네토박터 함유성 콜로니/개체군을 제거 또는 제거 시도한 후, 그 위치에 0 내지 24시간 동안, 특히 2 내지 12시간, 보다 특히 4 내지 8시간, 가장 구체적으로는 5 내지 7시간 동안, 예컨대 6시간 동안 알기네이트 올리고머를 접촉시킬 수 있다. 그런 후, 항생제, 적절한 경우, 추가적인 항미생물제를 적용할 수 있다. 이러한 시나리오는 임상적인 상황에 바람직하거나 또는 특히 적용가능할 수 있다. 아시네토박터로 감염된 상처의 경우, 인큐베이션 기간은 상처 드레싱의 교체 계획에 맞게 통상적으로 설정할 수 있다.
아시네토박터-함유 콜로니/개체군의 물리적 제거는 임의의 적합한 외과적, 기계적 또는 화학적 수단으로 수행할 수 있다. 통상적으로는, 이는 액체, 겔, 겔-졸, 반고체 조성물 또는 콜로니/개체군에 가압하에 적용되는 기체, 초음파 처리, 레이저 또는 연마성 기구의 사용일 수 있다. 자체 제거에 또는 사용전, 사용 중에 또는 사용 후에 세정 용액으로서 사용되는 조성물은 통상적으로 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 함유할 수 있다.
따라서, 구체적인 일 구현예에서, 본 발명의 치료 및 방법에 사용하기 위한, 괴사 조직 제거 또는 세정 조성물, 예컨대 알기네이트 올리고머, 특히 본원에 기술된 모든 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제, 특히 본원에 기술된 임의의 매크롤라이드 항생제(예, 매크롤라이드, 바람직하게는 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 또는 스피라마이신으로부터 선택됨)를 포함하는, 괴사 조직 제거 또는 세정 조성물, 예컨대 상처용 용액을 제공한다. 이러한 괴사 조직 제거 조성물은 전형적으로 무균 용액, 특히 무균 수용액 또는 오일계 무균 용액일 것이며, 부가적으로 단백질 분해 효소(예, 콜라게나제, 트립신, 펩신, 엘라스타제), 연마제 고형 상(예, 콜로이달 실리카, 분쇄 속돌(ground pumice), 분쇄 식물(ground plant) 또는 동물 외피)를 포함할 수 있다.
또한, 알기네이트 올리고머와 항생제의, 면역자극제와의 조합 또는 병용 사용 역시 임상 상황에서 본 발명의 방법 이용에 유익할 수 있다. 이러한 면역자극제는 통상적으로 항미생물제와 관련하여 전술한 바에 해당되는 시간대에 사용할 수 있으며, 선택적으로 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제 및/또는 추가적인 항미생물제와 조합 사용할 수 있다. 적합한 면역자극제로는 사이토카인, 예컨대 TNF, IL-1, IL-6, IL-8 및 면역자극성 알기네이트, 예컨대 US 5,169,840, WO91/11205 및 WO03/045402에 기술된 M 함량이 높은 알기네이트가 있으며, 면역자극 특성을 가진 모든 알기네이트를 포함하나, 이들로 한정되지 않으며, 상기 문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
성장 인자, 예컨대 PDGF, FGF, EGF, TGF, hGF 및 효소와 조합 또는 병용하는 알기네이트 올리고머 및 항생제의 사용이 본 발명의 의학적 용도에 유익할 수 있다. 적합한 효소의 대표적인 예로는, 프로테아제, 예컨대 세린 프로테아제, 메탈로프로테아제 및 시스테인 프로테아제(예, EP0590746에 나열된 여러가지 타입의 프로테아제, 상기 문헌의 전체 내용은 원용에 이해 본 명세서에 포함됨); 뉴클레아제, 예컨대 DNase I 및 II, RNase A, H, I, II, III, P, PhyM, R; 리파제 및 다당류를 분해할 수 있는 효소가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
생리적으로 허용가능한 점액 점도 강하제, 예컨대 핵산 절단 효소(예, DNase I과 같은 DNase), 젤솔린, 티올 환원제, 아세틸시스테인, 소듐 클로라이드, 비하전된 저분자량 다당류(예, 덱스트란), 아르기닌(또는 다른 질산 산화물 전구체 또는 합성 자극제), 또는 음이온성 폴리아미노산(예, 폴리 ASP, 또는 폴리 GLU)와 조합 또는 병용하는 알기네이트 올리머 및 항생제의 사용이 또한 유익할 수 있다. 구체적인 점액 분해제로 암브록솔(Ambroxol), 롬헥신(romhexine), 카르보시스테인(carbocisteine), 도미오돌(domiodol), 에프라지논(eprazinone), 에르도스테인(erdosteine), 레토스테인(letosteine), 메스나(mesna), 넬테넥신(neltenexine), 소브레롤(sobrerol), 스테프로닌(stepronin), 티오프로닌(tiopronin)을 언급한다.
또한, α 차단제(alpha blocker)와 조합 또는 병용하는 알기네이트 올리고머 및 항생제의 사용 역시 본 발명의 의학적 용도에, 특히 만성적인 박테리아 전립선의 치료에, 유용할 수 있다. 적합한 α 차단제의 대표적인 예로는 선택적인 α-1 차단제(예, 독사조신, 딜로도신, 프라조신, 탐술로신, 알푸조신, 테라조신) 및 비-선택적인 아드레날린성 차단제(예, 페녹시벤자민, 펜톨아민)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
기관지 확장제와 조합 또는 병용하는 알기네이트 올리고머 및 항생제의 사용 역시 본 발명의 의학적 용도에, 특히 아시네토박터 유기체와 조합된 호흡기 질환의 치료(COPD, COAD, COAP, 폐렴, 낭성 섬유증, 폐기종 및 천식이 포함될 수 있음)에 유용할 수 있다. 적합한 기관지 확장제의 대표적인 예로는, β2 작용제(예, 피르부테롤(pirbuterol), 에피네프린(epinephrine), 살부타몰(salbutamol), 살메테롤(salmeterol), 레보살부타몰(levosalbutamol), 클렌부테롤(clenbuterol)), 항콜린제(anticholinergic) (예, 이프라트로피움(ipratropium), 옥시트로피움(oxitropium), 티오트로피움(tiotropium)) 및 테오필린(theophylline)이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
또한, 코르티코스테로이드와의 조합 또는 병용하는 알기네이트 올리고머 및 항생제의 사용 역시 본 발명의 의학적 용도에, 특히 아시네토박터 유기체와 관련된 호흡기 질환(COPD, COAD, COAP, 폐렴, 낭성 섬유증, 폐기종 및 천식이 포함될 수 있음)의 치료에 유용할 수 있다. 적합한 코르티코스테로이드의 대표적인 예로는, 프레드니손(prednisone), 플루니솔리드(flunisolide), 트리암시놀론(triamcinolone), 플루티카손(fluticasone), 부데소니드(budesonide), 모메타손(mometasone), 베클로메타손(beclomethasone), 암시노니드(amcinonide), 부데소니드(budesonide), 데소니드(desonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오시놀론(fluocinolone), 할시노니드(halcinonide), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 코르티손(cortisone), 틱소코르톨(tixocortol), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니손(prednisone), 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루오코르톨론(fluocortolone), 어클로메타손(aclometasone), 프레드니카베이트(prednicarbate), 클로베타손(clobetasone), 클로베타졸(clobetasol) 및 플루프레드니덴(fluprednidene)이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
알기네이트 올리고머 및 항생제는 임의의 다른 치료학적 활성 물질과 선택적으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는, 예컨대 항미생물제, 항감염제(예, 항염증성 스테로이드), 면역자극제, 점막 점성 강하제, 증식 저해제 또는 효소 또는 α 차단제, 기관지 확장제 또는 코르티코스테로이드를 사용할 수 있다. 알기네이트 올리고머 및 항생제를, 추가적인 치료학적 활성 물질(예, 항미생물제, 항감염제, 면역자극제, 점막 점성 강하제, 증식 저해제 또는 효소 또는 α 차단제, 기관지 확장제 또는 코르티코스테로이드)과의 조합 사용은, 활성 물질의 임상적인 효과를 향상시킬 수 있으며, 이는 상기 추가적인 치료학적 활성 물질의 용량(예, 통상적인 용량 또는 정상 용량)을 낮추는데 유익할 수 있으며, 예컨대 정상 또는 통상적인 용량으로 또는 보다 낮은 용량으로, 예컨대 정상 용량의 최대 50%(또는 50%)로 사용할 수 있다.
의학적 용도의 경우, 본 발명의 알기네이트 올리고머 및 항생제는 모든 통상적인 형태로 또는 모든 통상적인 수단에 의해, 예컨대 국소, 경구, 비경구, 장, 비경구 경로에 의해 또는 흡입에 의해 개체에게 투여할 수 있다. 바람직하게는, 알기네이이느 및 항생제는 국소, 경구 또는 비경구 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 것이다. 알기네이트 올리고머 및 항생제는 동일한 조성물일 필요는 없으며, 동일한 경로로 투여될 필요도 없다. 어떤 경우에는, 이것들이 동일 경로로 투여되지 않는 것이 바람직할 것이다.
당업자는 본 발명의 알기네이트 올리고머 및 항생제를 당해 분야에 공지되어 있으며 문헌에 널리 기술되어 있는 통상적인 모든 방법에 따라 이러한 투여 경로에 맞는 약학 조성물로 제형화할 수 있을 것이다.
따라서, 또한, 본 발명은 본원에 기술된 알기네이트 올리고머와 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 전술한 방법들 또는 용도들 중 임의로 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물은 본원에 기술된 항생제를 포함할 수 있다.
따라서, 또한, 본 발명은, 항생제, 예컨대 본원에 기술된 매크롤라이드 항생제를, 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 전술한 방법들 또는 용도들 중 임의로 사용하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 또한, 이러한 조성물은 본원에 기술된 알기네이트 올리고머를 포함할 수 있다.
활성 성분은 선택적으로 다른 활성 물질과 함께, 1종 이상의 통상적인 담체, 희석제 및/또는 부형제에 병합되어, 정제, 환제, 산제(예, 흡입성 산제), 로젠제, 사셰제(sachet), 카세제(cachet), 엘리시르제, 현탁제, 에멀젼제, 용액제, 시럽제, 에어롤제(고체로서 또는 액체 매질 중에), 스프레이제(예, 코 스프레이), 호흡 보조기에 사용하기 위한 조성물, 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 무균 주사용액, 무균 포장 산제 등으로 제조할 수 있다. 적합한 흡입성 조성물이, 특히, 아시네토박터 유기체와 관련된 호흡기 질환(COPD, COAD, COAP, 폐렴, 낭성 섬유증, 폐기종 및 천식이 포함될 수 있음)의 치료 용도로 언급된다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 스타치, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 무활성 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물 시럼, 물, 물/에탄올, 물/글리콜, 물/폴리에틸렌, 고장성 식염액(hypertonic salt), 글리콜, 폴리필렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일 또는 지방 물질, 예컨대 경질 지질 또는 이들의 적합한 혼합물이 있다. 주목할만한 부형제 및 희석제는 만니콜 및 고장성 식염액(식염수)이다.
조성물은 부가적으로 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 감미제, 향료 등을 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따라 제시되는 알기네이트 올리고머 및 항생제는 다른 치료제와 함께, 예컨대 하나의 약학 제형 또는 조성물로 함께 또는 별도로(즉, 분리하여, 순차적으로 또는 동시 투여) 투여되도록 사용할 수 있다. 즉, 본 발명의 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 추가적인 치료학적 활성 물질과, 예컨대 약학 키트에 또는 조합된("조합") 산물로서 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은, 본원에 기술된 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제, 및 추가적인 활성 제제를, 아시네토박터 유기체의 증식 및/또는 생존을 저해하기 위해, 아시네토박터 유기체의 개체군을 박멸하기 위해, 그리고 특히 개체에서 아시네토박터 감염을 치료하기 위해, 각각, 동시에 또는 순차적으로 사용(예, 아시네토박터 유기체에 적용 및/또는 개체나 위치에 투여)하기 위한 조합된 조제물로서 포함하는 제품을 제공한다.
부가적인 치료학적 활성 제제는 상기 조합 치료에 대해 논의된 바와 같이 약학 조성물에 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은, 제품(예, 약학 키트 또는 조합된 ("조합") 제품) 또는 조성물(예, 약학 조성물)을 제공하되, 상기 제품 또는 조성물은, 본원에 기술된 알기네이트 올리고머와, 항생제, 예컨대 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 트롤레안도마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 박시트락신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신 및 트로바플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항생제를 포함한다. 바람직하게는, 상기 항생제는, 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 옥시테트라사이클린, 콜리스틴, 아지트로마이신 및 시프로플록사신으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 아지트로마이신이다. 예컨대, 항생제는, 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 틸로신, 트롤레안도마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, PZ-601, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 박시트락신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 및 트로바플록사신으로부터 선택될 수 있다. 특히, 항생제는, 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 옥시테트라사이클린, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택될 수 있으며, 특히 바람직하게는, 항생제는 세프타지딤, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 항생제는 아즈트레오남, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신 및 시프로플록사신으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는 토브라마이신, 아미카신 및/또는 콜리스틴이 아니다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는 아미노글리코사이드 또는 펩타이드 항생제가 아니다. 다른 구현예에서, 사용되는 항생제는, 알기네이트 올리고머와 함께 사용될 수 있는 조건에서, 양성 전하를 띄는 항생제, 예컨대 3개 이상, 예컨대 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상 또는 7개 이상의 아미노 (-NH2)기를 가진 항생제가 아니다.
바람직한 구현예에서, 상기 제품 또는 조성물은, 본원에 기술된 알기네이트 올리고머, 및 매크롤라이드 항생제, 예컨대 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 트롤레안드로마이신, 틸로신로 이루어진 군으로부터 선택되는 항생제를 포함한다. 바람직하게는, 매크롤라이드 항생제는 아잘라이드 매크롤라이드, 바람직하게는 아지트로마이신이다.
이들 제품과 조성물은 특히 본 발명의 방법에 사용하기 위한 것으로서 구체적으로 고려된다. 제품 및 조성물은 약학적이거나 비-약학적일 수 있다. 따라서, 본 발명의 이러한 측면의 제품 및 조성물은 본 발명의 임의 방법에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 의학적 방법에 사용하기 위한 그러한 약학 제품 및 약학 조성물을 제조하기 위한 본원에 기술된 알기네이트 올리고머의 용도도 고려된다.
또한, 추가적인 활성 물질도 병합될 수 있다. 상기한 내용과 아래에 논의된 추가적인 활성 물질과 부형제 등은 본 발명의 이러한 측면에 그 전체를 직접 적용할 수 있다.
어떤 경우에, 예컨대 체증 증가/생장을 촉진시키기 위해, 동물에서 본원에 기술왼 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 투여하는 것이 유익할 수 있다. 투여는 전술한 약학 조성물의 형태로 달성될 수 있지만, 통상적으로는 본원에 기술된 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 일반적인 사료 첨가제, 즉 동물 사료에 소량으로 영양적으로 중요하지 않은 양으로 첨가되는 제품으로서 이용할 수 있다. 동물 사료에 사료 첨가제의 사용은 잘 확립되어 있으며, 바람직한 효과, 예컨대 체중 증가/생장을 달성하기 위해 본 발명의 적량의 알기네이트를 결정하고 사용하는 것은 당업자들에게 전적으로 일반적일 것이다.
알기네이트 올리고머와 항생제의 상대적인 양은 필수 용량과 후속되는 투약 요법에 따라 달라질 수 있으며, 이는 치료할 개체와 아시네토박터의 위치 및 실체, 및/또는 아시네토박터 오염의 구성물 또는 아시네토박터-함유 개체군에 따라 결정될 것이다. 바람직하게는, 조성물은 아시네토박터 유기체의 증식 및/또는 생존을 저해하는 항생제의 효능을 측정가능한 수준으로 증가시키는, 알기네이트 올리고머의 양, 예컨대 아시네토박터 유기체의 증식 및/또는 생존을 저해하는 매크롤라이드 항생제의 효능을 적어도 2배, 적어도 4배, 적어도 8배, 적어도 16배 또는 적어도 32배 배가시키는 알기네이트 올리고머의 양을 포함할 것이다. 다른 구현예에서, 조성물은 표적이 되는 감염의 측정가능한 수준의 치료를 제공하게 될 상당량의 알기네이트 올리고머와 상당량의 항생제를 포함할 것이다.
바람직하게는, 조성물 또는 제품은 개체에 투여시나 위치에 적용시에, 올리고머의 국소 농도가 2% 이상, 바람직하게는 4% 이상, 6% 이상 또는 8% 이상, 가장 바람직하게는 10% (w/v) 이상인, 충분한 알기네이트 올리고머를 포함할 수 있다. 항생제는, 바람직하게는, 적어도 0.03125 ㎍/ml, 바람직하게는 적어도 0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128, 256, 512, 1024, 2048 또는 4096 ㎍/ml 이상의 국소 농도를 제공하는데 충분한 양으로 존재할 것이다. 당업자는, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제의 양은 다중 투약 요법(multiple dosing regime)이 후속되는 경우에 감소시킬 수 있고, 또는 투여 횟수나 적용 횟수를 최소화하기 위해 증가시킬 수 있다는 것을 알 것이다.
이러한 측면의 조성물 및 제품은, 전형적으로, 1% - 99%, 5% - 95%, 10% - 90% 또는 25% - 75%의 알기네이트 올리고머 및 1% - 99%, 5% - 95%, 10% - 90% 또는 25% - 75%의 매크롤라이드 항생제를 포함할 것이며, 기타 성분들도 고려될 수 있다.
비경구 투여가능한 형태, 예컨대 정맥내 용액은 무균이어야 하며 생리적으로 허용될 수 없는 제제는 없어야 하며, 투여시 다른 부작용이나 자극을 최소화하기 위해 낮은 삼투성을 나타내야 하며 따라서 용액은 바람직하게는 등장성 또는 약간 고 긴장성, 예컨대 고장성 식염액(식염수)이어야 한다. 적합한 비히클은 소듐 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사액, 유산화 링거 주사액 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th ed., Easton: Mack Publishing Co., pp. 1405-1412와 1461-1487 (1975) 및 The National Formulary XIV, 14th ed. Washington: American Pharmaceutical Association (1975)에 기술된 것과 같은 다른 용액 등의 비경구 용액을 투여하기 위해 관습적으로 사용되는 수계 비히클이다. 상기 용액은, 비경구 용액에 통상적으로 사용되는 보존제, 항미생물제, 완충액 및 항산화제, 부형제, 또는 제품의 제조, 보관 또는 사용을 방해하지 않으면서 바이오폴리머와 함께 사용할 수 있는 다른 첨가제를 포함할 수 있다.
국소 투여를 위해, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 크림, 연고, 젤, 경피 패치 등에 포함시킬 수 있다. 또한, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 의료 드레싱, 예컨대 상처 드레싱, 예컨대 직조(예, 섬유) 드레싱 또는 부직포 드레싱(예, 젤 또는 젤 성분이 있는 드레싱)에 함유시킬 수 있다. 드레싱에 알기네이트 올리고머의 사용은 공지되어 있으며, 그러한 드레싱 또는 실제 모든 드레싱에는 본 발명의 알기네이트 올리고머를 추가적으로 함유시킬 수 있다.
따라서, 추가적인 특정 구현예에서, 본 발명은, 적절한 경우 본 발명의 치료 및 방법에 사용하기 위한, 알기네이트 올리고머(본원에 기술된 모든 알기네이트 올리고머일 수 있음) 및/또는 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제(본원에 기술된 임의의 항생제 또는 매크롤라이드 항생제일 수 있음)를 포함하는 상처 드레싱을 추가로 제공한다.
적합한 것으로 예상되는 다른 국소 시스템은, 인 시츄(in situ) 약물 전달 시스템, 예컨대 고체, 반고체, 비정질 또는 액체 결정 젤 매트릭스가 인 시츄로 형성되고 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 포함할 수 있는 젤이다. 이러한 매트릭스는 통상적으로 매트릭스로부터 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제의 방출을 조절할 수 있으며, 예컨대 방출이 지연되거나 및/또는 선택한 기간 동안 지속시킬 수 있다. 이러한 시스템은 생물학적 조직이나 체액에 접하였을 때만 젤로 형성될 수 있다. 전형적으로, 젤은 생부착성이다. 프리-젤 조성물을 보유할 수 있거나 보유하도록 고안될 수 있는 임의의 신체 부위로의 전달은 그러한 전달 기법에 의해 표적화할 수 있다. 그러한 시스템은 WO 2005/023176에 기술되어 있다.
경구, 볼 및 치아 표면에 적용하기 위한, 치약, 덴탈 젤, 덴탈 폼 및 구강 세정제가 특히 언급된다. 따라서, 일 특정 측면에, 적절한 경우 본 발명의 치료 및 방법에 사용하기 위한, (본원에 기술된 모든 알기네이트 올리고머 또는 항생제일 수 있는) 알기네이트 올리고머 및 항생제를 포함하는, 구강 관리 케어, 또는 구강 위생, 조성물, 특히 구강 세정제, 치약, 덴탈 젤 또는 덴탈 폼이 포함된다.
흡입용 조성물도 고려된다. 흡입에 적합한 조성물의 제형은 당업자에게 일반적이며, 호흡기 질환에서 오래된 표준 관행에 따른다. 흡입용 조성물은, 예컨대 흡입용 산제, 용액 또는 현탁물의 형태를 취할 수 있다. 당업자는 요구에 따라 가장 적합한 타입의 전달 시스템을 선택할 수 있을 것이며, 시스템에 사용하기 위한 본 발명의 알기네이트 및/또는 항생제의 적정 제형을 제조할 수 있을 것이다. 추진제-결여된 분무가능한 용액제와 흡입용 분말 제형이 특히 바람직하다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 조성물은 예컨대 조직으로부터 아시네토박터 유기체의 콜로니 또는 개체군을 제거하기 위한 괴사 조직 제거 프로세스에 사용되는 괴사 조직 제거 조성물이다. 전형적으로 상기 조성물은 액체일 것이나, 젤, 젤-졸, 또는 반고체 조성물도 사용할 수 있다. 조성물은 콜로니/개체군을 (예컨대 가압 하에 조직에 적용함으로써) 제거하는데 이용할 수도 있으며, 및/또는 외과적, 기계적 또는 화학적 과정에 의한 등의 다른 수단에 의해 변연 제거 전에, 제거 중에 및/또는 제거 후에 조직을 수세하는데 사용할 수 있다. 당업자는 본 발명에 따라 변연 제거 조성물을 쉽게 제형화할 수 있다.
무생물 표면 상의 또는 무생물 물질에서의 아시네토박터 유기체가 있는 경우, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 임의의 통상적인 조성물 또는 제형으로 또는 임의의 통상적인 수단에 의해 처리되는 표면 또는 물질에 적용할 수 있다. 따라서, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 액체, 젤, 젤-졸, 반고체 또는 고체 형태(예, 용액, 현탁액, 호모게네이트, 에멀젼, 페이스트, 분말, 에어로졸, 증기)일 수 있다. 전형적으로, 이러한 무생물 표면 또는 물질에 처리하기 위한 조성물은 약학적으로 허용가능하지 않은 조성물일 것이다. 조성물 형태의 선택은 표면 상 또는 물질에서의 아시네토박터 유기체의 실체와 표면 또는 물질의 위치에 따라 결정될 것이다. 예를 들어, 위치가 유체 라인이면, 유체 조성물에 적용하는 것이 좋을 수 있다. 또한, 처리할 표면 상 또는 유체 라인의 일부에서 지속되지만, 정상적으로 사용되는 유체로 흘러가지 않는 조성물, 예컨대 점착성 젤을 사용하는 것이 바람직할 것이다. 당업자는 공통된 일반 지식으로 적합한 조성물을 쉽게 제조할 수 있다. 예로, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 페인트 제형에 첨가하여, 처리할 표면, 예컨대 보트 선체 또는 물에 노출되는 보트의 다른 부분, 또는 빌딩이나 이의 일부, 탱크(예, 저장 또는 가공 탱크) 또는 실제 모든 공업적인 기계 장치의 임의 부분에 적용할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적으로 전술한 추가적인 항미생물제, 예컨대 항생제, 염소 소독제, TCP, 에탄올, Virkon™, 포비돈-요오드화물, 은 화합물, 항미생물 계면활성제 등을 포함할 수 있다. 조성물이 약학적으로 허용가능할 필요는 없기 때문에, 표면 손상, 환경 오염, 사용자의 안위 및 처리되는 표면의 오염 및 조성물의 다른 성분과의 상호작용을 고려하여 강한 항미생물제를 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에 잘 알려진 공정에 적용함으로써 개체/표면 투여 후 활성 성분의 빠른, 지속적인 또는 지연성 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 점착성 조성물도 바람직하다. 점착성, 지속성 및/또는 지연성 방출 제형이 특히 좋을 수 있다.
본 발명은 다른 측면으로 이의 취약한(susceptible) 표면에 본원에 기술된 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제, 예컨대 매크롤라이드 항생제가 전처리된, 아시네토박터 유기체에 의해 오염/군락화가 형성되기 쉬운 제품을 제공한다.
"전처리된"은 취약한 표면이 아시네토박터 유기체에 노출되기 전에 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제에 노출되며, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제가 상당한 시간 동안 아시네토박터 유기체에 의한 오염/군락화를 방지하는데 충분한 기간 동안 표면 상에서 존속하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제는 표면의 실질적인 사용 수명 동안에 존속될 것이며, 예컨대 전처리로 인해 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제로 구성된 실질적인 영구 코팅이 생길 것이다. 따라서, 전처리된 표면/제품은 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제가 처리되고 이것이 잔존하는 것이다. 이러한 제품/표면은 코팅된 제품/표면일 수 있다.
아시네토박터 유기체에 의한 아시네토박터 오염/군락화가 발생하기 쉬운 제품 및 표면에 대한 비제한적인 예들은 상기에 언급되어 있다. 구체적으로는 의료 및 수술 기구(예, 기관내 삽과 또는 기관절개관)와 식품 또는 음료의 가공, 저장 또는 공급 장치를 언급할 수 있다.
전처리는 임의의 통상적인 수단에 의해, 예컨대 표면에 알기네이트 올리고머 및 항생제를 적용하는 임의의 형태로, 특히 표면 코팅에 의해, 예컨대 분무 건조, 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제가 병합된 폴리머를 이용한 폴리머 코팅 및 알기네이트 올리고머가 포함된 페인트, 바니시 또는 락커 제형을 이용한 페인트칠, 바니시 칠하기 또는 락커 칠하기에 의해 달성될 수 있다. 알기네이트 올리고머 및/또는 항생제를 포함하는 그러한 "코팅" 조성물(예, 페인트, 바니시 또는 락커)도 본 발명의 다른 측면이다. 다른 구현예로, 알기네이트 올리고머와 항생제는 사물 또는 이의 취약한 부재를 만드는 재료에 투입될 수 있다. 이러한 방법은 플라스틱 및 실리콘 등의 폴리머로부터 제조된, 사물 또는 이의 구성 부재, 예컨대 전술한 의료 및 수술 기구에 적합하다. 이는, 카테터(예, 중심 정맥 및 뇨 카테터), 보철기, 예컨대 심장 판막, 인공 관절, 의치, 금관(false teeth), 치아 캡 및 연조직 임플란트(예, 유방, 둔부 및 입술 임플란트) 등의 모든 종류의 라인을 포함할 수 있다. 모든 종류의 이식가능한(또는 "내재") 의료 기구(예, 스텐트, 자궁내 피임 기구, 속도 조정기, 인큐베이션 튜브(예, 기관내 삽관 또는 기관절개관), 보철 또는 보철 기구, 라인 또는 카테터)가 포함된다. 추가적인 제품으로는 식품 가공, 저장, 분배 또는 제조 장치, 또는 표면, 탱크, 컨베이어, 플로어, 배수구, 쿨러, 냉동기, 장치 표면, 벽, 밸브, 벨트, 파이프, 공조기 도관, 냉각 장치, 식품 또는 음료 분배 라인, 열 교환기, 보트의 외피(boat hull) 또는 물에 노출되는 보트 구조물의 임의의 일부분, 치과용 수선(dental waterline), 오일 드릴링 도관, 콘택트 렌즈 및 보관 케이스를 포함한다.
본 발명은 아래 비제한적인 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명한다.
실시예
실시예 1
여러가지 농도의 아지트로마이신과 조합된 세프타지딤 또는 시프로플록사신의 최소 저해 농도에 대한 G-단편 알기네이트 올리고머의 효과
박테리아 균주:
리비아에서 분리된 다약제 내성 아시네토박터 바우마니이
스타필로코커스 아우레우스 NCTC 6571 MIC 대조군 균주(Oxford Staph.)
화학제 및 박테리아 배지:
-80℃ 저장에서 회복시킨 후, 박테리아 콜로리를 5% 양 혈액이 첨가된 혈액 아가에서 키워, 트립톤 소야 배지(TSB)에 접종하여 밤새 배양하였다. 항생제를 양이온으로 적정한 Mueller-Hinton 배지 (CAMHB) 또는 CAMHB + G-단편 (Oligo CF-5/20 90-95% G 잔기) 2%, 6% 또는 10%에 희석하였다. 항생제는 시그마-알드리치사에서 구입한 약학 등급이다. OligoG CF-5/20 G-단편은 Algipharma에서 제공받았다.
최소 저해 농도 분석(Jorgensen et al., Manual of Clinical Microbiology, 7th ed. Washington, D.C: American Society for Microbiology, 1999; 1526-43):
세포 밀도가 0.5 맥파랜드 표준(McFarland standard)에 해당되는지를 확인하기 위해, 밤새 배양한 전술한 박테리아 배양물을 OD625가 0.08 - 0.10이 되도록 멸균수에 희석하였다.
2배수 시프로플록사신과 2배수 세프타지딤 연속 희석물들을 CAMHB 또는 CAMHB + 아지트로마이신(4 ㎍/ml 또는 8 ㎍/ml) + G-단편 (Oligo CF-5/20 90-95% G 잔기) ( 0%, 2%, 6% 또는 10%) 중에 제조하고, 이를 바닥이 평평한 96웰 마이크로타이터 플레이트의 동일한 2개의 웰에 넣었다(각 웰 당 100 ㎕). 세프타지딤은 0 - 1024 ㎍ ml-1로 사용하고, 시프로플록사신은 0 - 256 ㎍ ml-1로 사용하였다.
0.5 맥파랜드 표준치의 박테리아 배양물을 CAMHB 중에 10배수로 희석하고, 이를 항생제 연속 희석물이 들어 있는 마이크로타이터 플레이트에 5 ㎕로 넣었다. 플레이트를 파라필름으로 감싸고, 16-20시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 각 항생제의 MIC 값은 가시적인 증식이 없는 최저 농도로 정하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.
균주
%G		 항생제 및 MIC 값 ㎍/ml
세프타지딤 + 아지트로마이신, 4 ㎍/ml 세프타지딤 + 아지트로마이신, 8 ㎍/ml 시프로플록사신 + 아지트로마이신, 4 ㎍/ml 시프로플록사신 + 아지트로마이신, 8 ㎍/ml
A. bau 0G 1024 512 128 128
+ 2%G < 4 ㎍/ml Az < 8㎍/ml Az 64 Cpr, 4 Az < 8㎍/ml Az
+6%G < 4 ㎍/ml Az < 8㎍/ml Az < 4 ㎍/ml Az < 8㎍/ml Az
+10%G < 4 ㎍/ml Az < 8㎍/ml Az < 4 ㎍/ml Az < 8㎍/ml Az
S. Aur 0G < 4 ㎍/ml Az < 8㎍/ml Az < 4 ㎍/ml Az < 8㎍/ml Az
+ 2%G < 4 ㎍/ml Az < 8㎍/ml Az < 4 ㎍/ml Az < 8㎍/ml Az
+6%G < 4 ㎍/ml Az < 8㎍/ml Az < 4 ㎍/ml Az < 8㎍/ml Az
+10%G < 4 ㎍/ml Az < 8㎍/ml Az < 4 ㎍/ml Az < 8㎍/ml Az
이러한 데이타는, 아시네토박터 바우마니이의 균주 증식이 4 ㎍/ml 아지트로마이신 및 2% 이상의 G-단편의 조합에 의해 완전히 저해될 수 있음을 보여준다. G-단편이 없는 경우, 아지트로마이신은 4 ㎍/ml 및 8 ㎍/ml에서 증식을 저해할 수 없었고, 저해는 추가적인 항생제(세프타지딤 또는 시프로플록사신)의 첨가시에만 달성되었다.
알기네이트 올리고머(예, G-단편)는 아시네토박터 바우마니이에 대한 아지트로마이신의 효능을 강화하고, 특히 알기네이트 올리고머(예, G-단편)가 아시네토박터 바우마니이의 증식을 저해하는 아지트로마이신의 효능을 강화하는 것으로 결론지을 수 있다. 아지트로마이신과 알기네이트 올리고머(예, G- 단편)의 공동 사용이, 따라서, 아시네토박터 감염 및 오염에 대한 매우 효과적인 치료를 제공할 것으로 예측된다.
실시예 2
실시예 1의 실험을 아지트로마이신 1 또는 2 ㎍/ml과 MDR 균주 슈도모나스 에어루지노사를 이용하여 반복하였다. 결과는 표 2에 나타낸다.
다약제 내성(MDR) 균주인 슈도모나스 에어루지노사와 아시네토박터 바우마니이에 대한, 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, 2종의 항생제(아지트로마이신 + 세프타지딤 또는 시프로플록사신) 조합의 최소 저해 농도(MIC)(MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
항생제 V1*
MDR R22 PA (중국)		 V4*
ACB (리비아)
세프타지딤 + 아지트로마이신 8 ㎍/ml 0G 256 512
+2%G 128 < 8㎍/ml Az
+6%G 32 < 8㎍/ml Az
+10%G 16 < 8㎍/ml Az
세프타지딤 + 아지트로마이신 4 ㎍/ml 0G 128 1024
+2%G 128 <4 ㎍/ml Az
+6%G 64 <4 ㎍/ml Az
+10%G 8 <4 ㎍/ml Az
세프타지딤 + 아지트로마이신 2 ㎍/ml 0G 128 1024
+2%G 64 256
+6%G 32 2
+10%G 16 <1 Cf
세프타지딤 + 아지트로마이신 1 ㎍/ml 0G 128 1024
+2%G 64 512
+6%G 16 128
+10%G 16 <1 Cf
시프로플록사신 + 아지트로마이신 8 ㎍/ml 0G 16 128
+2%G 16 < 8㎍/ml Az
+6%G 16 < 8㎍/ml Az
+10%G < 8㎍/ml Az < 8㎍/ml Az
시프로플록사신 + 아지트로마이신 4 ㎍/ml 0G 16 128
+2%G 16 64 Cpr
+6%G 8 < 4 ㎍/ml Az
+10%G 4 < 4 ㎍/ml Az
시프로플록사신 + 아지트로마이신 2 ㎍/ml 0G 32 128
+2%G 16 <0.25 Cpr
+6%G 16 <0.25 Cpr
+10%G 8 <0.25 Cpr
시프로플록사신 + 아지트로마이신 1 ㎍/ml 0G 16 64
+2%G 16 32
+6%G 8 <0.25 Cpr
+10%G 8 <0.25 Cpr
Figure 112016113727440-pct00001
: G-단편 농도 증가에 따라 MIC 값이 증가됨
Figure 112016113727440-pct00002
: G-단편 농도 증가에 따라 MIC 값이 감소됨
이 데이타는, 아시네토박터 유기체에서의 시프로플록사신 및 세프타지딤에 대한 MIC 값이 OligoCF-5/20에 의해 크게 감소됨을 보여주지만, 슈도모나스 유기체에서 관찰되는 MIC 값은 약간의 감소가 보여진다. 실시예 1에서 논의된 바와 같이, 보다 높은 농도로 아지트로마이신(즉, 8 또는 4 ㎍/ml)을 이용한 거의 모든 실험들에서, OligoCF-5/20의 존재가 시프로플록사신이나 세프타지딤의 첨가없이도 아시네토박터의 증식을 완전히 저해하는 결과를 보여주었으며, 따라서, OligoCF-5/20이 아시네토박터 유기체에서 아지트로마이신에 대한 MIC 값을 크게 감소시키는 것으로 볼 수 있다.
실시예 3
다양항 항생제의 최소 저해 농도 및 아시네토박터 균주에 대한 G-단편 알기네이트 올리고머의 효과
실시예 1에 기술된 MIC 분석을 아래 아시네토박터 균주, 항생제 및 표 3 및 4에 기재한 OligoCF-5/20을 사용하여 수행하였다.
비-MDR 균주
- V19* 7789 아시네토박터 바우마니이
- V20* 8065 아시네토박터 르오피이
MDR 균주
- V4* MDR ACB (Libya) 아시네토박터 바우마니이
- V9* (Egypt) 아시네토박터 바우마니이
- V10* (Egypt) 아시네토박터 르오피이
- V22* 6056 아시네토박터 르오피이
아시네토박터 바우마니이 및 아시네토박터 르오피이의 상이한 균주에 대한, 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, 여러가지 항생제의 최소 저해 농도(MIC)(MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
항생제 및 MIC 값 ㎍/ml
%G		 V22
MDR
A. 르오피이 		V9
MDR
A. 바우마니이 		V19
바-MDR
A. 바우마니이 		V10
MDR
A. 르오피이 		V4
MDR
A. 바우마니이
옥시테트라사이클린 0G 2 2 >256 0.5 ND
+2%G 2 2 >256 0.5 ND
+6%G 2 1 >256 0.5 ND
+10%G 8 4 >256 0.25 ND
AZACTAM (아즈트레오남) 0G 256 >512 64 32 1024
+2%G 128 512 32 16 512
+6%G 64 256 16 4 256
+10%G 32 128 4 1 128
시프로플록사신 0G <0.25 64 128 0.5 64
+2%G <0.25 32 64 0.5 32
+6%G <0.25 32 32 0.25 16
+10%G <0.25 32 32 0.25 16
프리맥신
(이미페넴/
실라스타틴		 0G 8 1 <0.5 <0.5 ND
+2%G 8 2 <0.5 <0.5 ND
+6%G 8 <0.5 <0.5 <0.5 ND
+10%G 4 <0.5 <0.5 <0.5 ND
메로페넴 0G 256 16 8 1 ND
+2%G 128 8 8 0.5 ND
+6%G 128 8 4 <0.25 ND
+10%G 64 4 0.5 <0.25 ND
세프타지딤 0G 16 >512 128 2 512
+2%G 16 512 64 2 512
+6%G 4 512 32 <0.5 512
+10%G 2 256 32 <0.5 256
아지트로마이신 0G <0.25 16 32 <0.25 ND
+2%G <0.25 4 8 <0.25 ND
+6%G <0.25 0.5 1 <0.25 ND
+10%G <0.25 <0.25 <0.25 <0.25 ND
에리트로마이신 0G <0.5 8 16 <0.5 8
+2%G <0.5 4 8 <0.5 2
+6%G <0.5 1 2 <0.5 ≤1
+10%G <0.5 <0.5 <0.5 <0.5 ≤1
클라리트로마이신 0G - 16 64 <0.5 8
+2%G - 4 32 <0.5 4
+6%G - 2 4 <0.5 ≤1*
+10%G - 1 <0.5 <0.5 ≤1*
스피라마이신 0G <4 256 512 <4 512
+2%G <4 64 256 <4 64
+6%G <4 32 64 <4 64
+10%G <4 16 64 <4 32
Figure 112016113727440-pct00003
: G-단편 농도 증가에 따라 MIC 값이 증가됨
Figure 112016113727440-pct00004
: G-단편 농도 증가에 따라 MIC 값이 감소됨
추가적인 MIC 분석을 다양한 균주와 표 4에 기재된 항생제를 하기 프로토콜로 이용하여 수행하였다.
G-블럭 알기네이트(OligoG CF-5/20)를 Mueller-Hinton 배지(Lab M limited, LAB114 Mueller-Hinton broth)에 원하는 분석 농도 (2, 6 및 10%)로 용해하였다. 항생제는 Mueller-Hinton 배지 및 Mueller-Hinton 배지 + G-블럭 알기네이트에 원하는 분석 최고 농도의 1.25배로 용해하였다. 항생제는 시그마-알드리치사에서 구입한 약학 등급이다. OligoG CF-5/20 G-단편은 노르웨이의 Algipharma AS로부터 제공받았다.
2배수의 항생제 연속 희석물은 여러가지 농도의 G-블럭 알기네이트와 함께 Mueller-Hinton 중에 제조하고, 이 용액을 Nunc 384-웰 마이크로플레이트 (30 ㎕ /웰, Nunc 242757 마이크로플레이트)에 4개의 병렬 웰에 넣었다. 각 G-블럭 농도에 대해, 항생제를 첨가하지 않은 웰 8개로 구성된 웰을 각 마이크로플레이트에 증식 비교군으로서 포함시켰다.
모든 균주에 대해 TSB-배지에서 밤새 배양하고, -80℃로 동결시키기 전에 글리세롤을 15% 농도로 첨가하여, 동결 스톡 배양물을 제조하였다. 분석 당일, 밤새 TSB 배양물(45°로 기운 50 ml 튜브내 6 ml, 200 rpm, 2.5 cm 진폭, 37 ℃)을 OD600이 0.10이 될 때까지 TSB로 희석하고, 다시 Mueller-Hinton 배지에 1:40으로 희석하였다. 384 웰 분석 플레이트의 각 웰에 희석 배양물 7.5 ㎕를 접종하였다. 이 마이크로플레이트를 플라스틱 백에 넣어, 37℃에서 인큐베이션하였다. 마이크로웰은 약 18시간 인큐베이션한 다음 600 nm에서 광학 밀도를 측정하고, 각 웰에서 산출되는 상대적인 증식을 비교군에서의 증식을 기준으로 계산하였다. MIC 값은 샘플군에 속하는 모두 4개의 병렬 웰들에서 30% 미만의 증식을 보여주는 최고 농도로 설정하였다. 마이크로플레이트를 8시간 더 인큐베이션하고, 배양물의 광학 밀도를 추정되는 MIC 값 확인을 위해 1회 이상 측정하였다.
표 4에, 기본 데이타를 나타낸 주요 표와, 각 개별 아시네토박터에 대한 MIC 값과 항생제 조합에 대한 Oligo CF-5/20의 전반적인 효과를 나타낸 2번째 표를 나타낸다. 2번째 표에서, 어두운 음영친 박스는 MIC 값의 전반적인 감소를 나타내고; 교차선 무늬 박스는 MIC 값의 전반적인 증가를 나타내며; M은 사용된 항체의 최대 농도 보다 MIC 값이 모두 더 높다는 것을 표시하며; L은 모든 MIC 값이 사용된 항생제의 최소 농도 보다 낮다는 것을 표시하며; NE는 MIC 값에 대한 효과가 관찰되지 않았음을 의미한다.
표 4. 아시네토박터 바우마니이 및 아시네토박터 르오피이의 상이한 균주에 대한, 다양한 농도의 OligoCF-5/20 (0-10%)의 존재 하의, 여러가지 항생제의 최소 저해 농도(MIC)(MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
Figure 112011104809299-pct00005
표 3 및 표 4에 제시된 데이타는, 일반적으로, Oligo CF-5/20 (0-10%)의 농도 증가에 따라 한가지 아시네토박터 균주 또는 그외 균주에 대해 테스트한 모든 항생제(아지트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 디리트로마이신, 클라리트로마이신 및 스피라마이신(매크롤라이드) 아즈트레오남 (모노박탐) 세프타지딤 (세팔로스포린) 이미페넴 (카바페넴), 메로페넴 (카바페넴), 시프로플록사신 (퀴놀론) 및 옥시테트라사이클린 (테트라사이클린)) 에 대한 MIC 값이 감소됨을 보여준다. 테스트한 균주가 테스트 중인 항생제에 대해 완전히 영향을 받지 않는 거의 대부분의 경우들에서(즉, 증식 저해가 테스트한 최저 농도의 항생제에서 보여짐), MIC 값 감소가 보여졌다. 표 4에서, 균주 V9는 아즈트레오남 또는 세프타지딤을 사용하였을 때 M(MIC가 사용 항생제의 최대 농도 보다 높음)으로 보여진다. 그러나, 표 3에서, 이들 항생제들은 균주 V9에서 OligoCF-5/20의 농도 증가에 따라 MIC 값 감소를 보여준다. 마찬가지로, 표 4에서, 균주 V19는 시프로플록사신 또는 세프타지딤을 사용하였을 때 M(MIC가 사용한 항생제의 최고 농도 보다 높음)으로 보여진다. 그러나, 표 3에서, 이들 항생제들은 균주 V9에서 OligoCF-5/20의 농도 증가에 따라 MIC 값 감소를 나타내었다. 표 4에서, 균주 V19에서의 이미페넴의 MIC 값은 OligoCF-5/20 농도 증가에 따라 증가되었지만, OligoCF-5/20의 농도 증가는 표 3의 데이타에 따라 이 균주에 대한 이미페넴의 MIC 값에 영향을 미치지 않았다. 전체적으로, 옥시테트라사이클린의 효능은 OligoCF-5/20의 농도 증가에 따라 최소한으로 영향을 받았지만, 옥시테트라사이클린은 여전히 테스트한 균주 V10 (표 3) 및 V4 (표 4)에 대해 감소된 MIC 값을 나타내었다.
이러한 데이타는, 아시네토박터 유기체에 대한 항생제의 효능을 강화하는 알기네이트 올리고머의 능력, 보다 구체적으로 항생제가 가질 수 있는 이들 박테리아 내성을 극복하는 알기네이트 올리고머의 능력을 부각시킨다.
아시네토박터 균주에 대한 MIC의 강화 작용이 매크롤라이드에서 가장 현저한 것으로 확인되었지만, 또한, MIC 값의 유의한 감소는 β-락탐에서도 확인되었다. 중요한 점은, MIC 값의 감소가 표현형을 내성에서 민감성으로 변화시킬 정도일 수 있다는 것이다.
실시예 4
아즈트레오남, 시프로플록사신, 메로페넴 및 아지트로마이신의 2종의 아시네토박터 균주에 대한 최소 저해 농도에 대한 M-블럭 알기네이트 올리고머의 효과
실시예 1에 기술된 실험을 표 5에 상세히 기술된 바와 같이, 하기 아시네토박터 바우마니이, 항생제 및 OligoG CF-5/20 대신 M-블럭 알기네이트 올리고머를 이용하여 반복하였다. M-블럭 올리고머는 100% M이고 DPn은 15 - 18이다.
MDR 표현형을 보이는 2가지 아시네토박터 바우마니이 균주에 대한, 다양한 농도의 M-블럭 올리고머 (0-10%)의 존재 하의, 여러가지 항생제의 최소 저해 농도(MIC)(MIC 값은 ㎍ ml-1로 표시됨).
균주 → V4
MDR
A. 바우마니이
(리비아)		 V19
비-MDR
A. 바우마니이
항생제 및 MIC 값 ㎍/ml M 블럭 농도
아즈트레오남 0M 2048 64
+2%M 512 32
+6%M 256 8
+10%M 64 8
시프로플록사신 0M 64 64
+2%M 64 32
+6%M 64 16
+10%M 128 128
메로페넴 0M 16 8
+2%M 32 4
+6%M 16 2
+10%M 8 1
아지트로마이신 0M 8 32
+2%M 8 16
+6%M 8 16
+10%M 2 16
Figure 112016113727440-pct00006
: G-단편 농도 증가에 따라 MIC 값이 감소됨
Figure 112016113727440-pct00007
: G-단편 농도 증가에 따라 MIC 값이 증가됨
표 5에 나타낸 결과들은, M-블럭 올리고머가 OligoG CF-5/20과 같이, 여러가지 다스의 항생제(매크롤라이드 포함)의 아시네토박터 바우마니이의 MDR 및 비-MDR 균주에 대한 MIC 값을 낮추는데 유효함을 나타낸다.

Claims (31)

  1. 아시네토박터 (Acinetobacter)로 감염되거나, 감염된 것으로 의심되거나, 또는 감염 위험성이 있는 개체의 치료시 또는 아시네토박터에 대한 항생제의 효능 개선을 위해, 항생제와 함께 사용되는, 알기네이트 올리고머 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학 제품으로,
    상기 알기네이트 올리고머는
    (i) 2 내지 100 의 중합도 및
    (ii) 70% 이상의 굴루론산 또는 굴루로네이트 잔기, 또는 70% 이상의 만누론산 또는 만누로네이트 잔기를 가지며,
    상기 항생제는 매크롤라이드, β-락탐, 테트라사이클린 및 퀴놀론 중에서 선택되고,
    상기 항생제 및 상기 알기네이트 올리고머는 상기 항생제의 효능을 개선하는데 유효한 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는,
    약학 제품.
  2. 아시네토박터로 감염되거나, 감염된 것으로 의심되거나, 또는 감염 위험성이 있는 개체를 치료하거나, 또는 아시네토박터에 대한 항생제의 효능을 개선시키기 위해, 개별, 동시 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 조제물로서, 알기네이트 올리고머 및 항생제를 포함하는 약학 제품으로,
    상기 알기네이트 올리고머는
    (i) 2 내지 100 의 중합도 및
    (ii) 70% 이상의 굴루론산 또는 굴루로네이트 잔기, 또는 70% 이상의 만누론산 또는 만누로네이트 잔기를 가지며,
    상기 항생제는 매크롤라이드, β-락탐, 테트라사이클린 및 퀴놀론 중에서 선택되고,
    상기 항생제 및 상기 알기네이트 올리고머는 상기 항생제의 효능을 개선하는데 유효한 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는,
    약학 제품.
  3. 항생제를 알기네이트 올리고머와 함께 사용하는 단계를 포함하는, 아시네토박터에 대한 상기 항생제의 효능을 개선시키는 시험관내 방법으로,
    상기 알기네이트 올리고머는
    (i) 2 내지 100 의 중합도 및
    (ii) 70% 이상의 굴루론산 또는 굴루로네이트 잔기, 또는 70% 이상의 만누론산 또는 만누로네이트 잔기를 가지며,
    상기 항생제는 매크롤라이드, β-락탐, 테트라사이클린 및 퀴놀론 중에서 선택되고,
    상기 항생제 및 상기 알기네이트 올리고머는 상기 항생제의 효능을 개선하는데 유효한 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는,
    시험관내 방법.
  4. 아시네토박터로 오염된 부분 또는 상기 아시네토박터에 알기네이트 올리고머를 항생제와 함께 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 아시네토박터의 오염을 박멸하는 시험관내 방법으로,
    상기 알기네이트 올리고머는
    (i) 2 내지 100 의 중합도 및
    (ii) 70% 이상의 굴루론산 또는 굴루로네이트 잔기, 또는 70% 이상의 만누론산 또는 만누로네이트 잔기를 가지며,
    상기 항생제는 매크롤라이드, β-락탐, 테트라사이클린 및 퀴놀론 중에서 선택되고,
    상기 항생제 및 상기 알기네이트 올리고머는 상기 항생제의 효능을 개선하는데 유효한 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는,
    시험관내 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항생제가 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 틸로신, 트롤레안도마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, 라주페넴, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 및 트로바플록사신으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 제품.
  6. 제5항에 있어서, 상기 항생제가 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 및 스피라마이신으로부터 선택되는 매크롤라이드인 것을 특징으로 하는, 약학 제품.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아시네토박터 유기체가,
    (i) 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumannii) 또는 아시네토박터 르오피이(Acinetobacter lwoffii)이거나;
    (ii) 임상 균주 또는 임상 분리주이거나;
    (iii) 항생제에 내성이거나; 또는
    (iv) 매크롤라이드, β-락탐, 테트라사이클린 및 퀴놀론 계열들 중 3종 이상의 항생제에 대해 내성인 것을 특징으로 하는, 약학 제품.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는,
    (i) 2 내지 75 의 중합도를 가지거나;
    (ii) 2 내지 75의 평균 중합도수(number average degree of polymerisation)를 가지거나; 또는
    (iii) 2 내지 75의 단량체 잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 제품.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는,
    (i) 2 내지 50 의 중합도를 가지거나;
    (ii) 2 내지 50의 평균 중합도수(number average degree of polymerisation)를 가지거나; 또는
    (iii) 2 내지 50의 단량체 잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 제품.
  10. 제9항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는,
    (i) 2 내지 35 의 중합도를 가지거나;
    (ii) 2 내지 35의 평균 중합도수(number average degree of polymerisation)를 가지거나; 또는
    (iii) 2- 내지 35-mer인 것을 특징으로 하는, 약학 제품.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머가 G 잔기를 80% 이상 또는 M 잔기를 80% 이상으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 제품.
  12. 제11항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머가 G 잔기를 90% 이상 또는 M 잔기를 90% 이상으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 제품.
  13. 제11항에 있어서, 상기 G 잔기의 80% 이상이 G-블럭(G-block)으로 정렬되거나 또는 상기 M 잔기의 80% 이상이 M-블럭으로 정렬되는 것을 특징으로 하는, 약학 제품.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 감염이,
    구강, 생식관, 요로, 호흡관, 위장관, 복막, 중이, 전립선, 도관의 내막, 결막 또는 각막 조직을 포함하여 눈, 폐 조직, 심장 판막, 피부, 두피, 손발톱, 상처의 내부, 또는 부신, 간, 신장, 췌장, 뇌하수체, 갑상선, 면역계, 난소, 고환, 전립선, 자궁 내막, 눈, 유방, 지방 조직, 상피, 내피, 신경, 근육, 폐, 표피 또는 골성 조직의 표면으로부터 선택되는, 신체 내표면 또는 외표면에서의 감염; 또는
    혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액, GI관 내용물, 타액, 폐 분비물 및 정액으로부터 선택되는 체액에서의 감염; 또는
    부신, 간, 신장, 췌장, 뇌하수체, 갑상선, 면역계, 난소, 고환, 전립선, 자궁내막, 눈, 유방, 지방조직, 상피, 내피, 신경, 근육, 폐, 표피 또는 골성 조직으로부터 선택되는 신체 조직내 또는 신체 조직 상에서의 감염인 것을 특징으로 하는, 약학 제품.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 개체가,
    (i) 이미 감염이 확립된 개체, 면역저하된 개체, 집중 관리 또는 응급 관리(critical care)를 받는 개체, 외상을 앓고 있는 개체, 화상 환자, 급성 또는 만성적인 상해가 있는 개체, 신생아 개체, 노년층 개체, 암에 걸린 개체, 자가 면역 질환을 앓고 있는 개체, 상피 또는 내피 분비 또는 분비 정화(secretion clearance)가 저하 또는 저지된 개체, 또는 의료 기구를 장착한 개체;
    (ii) HIV, 패혈증, 패혈증 쇼크, AIDS, 면역계 암, 류마티스 관절염, I형 당뇨병, 크론 질환, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 울혈성 폐색성 기도 질환(COAD), 울혈성 폐색성 기도 폐렴(COAP), 기관지염, 낭성 섬유증, 폐기종, 폐암, 천식, 폐렴 및 정맥동염으로부터 선택되는 질환을 가진 개체, 화학요법 또는 방사선치료를 준비 중이거나, 실시 중에 있거나 또는 회복 중에 있는 개체, 장기 이식 개체, 건강 관리 시설에 거주하는 개체, 또는 흡연자; 또는
    (iii) 호흡기 질환 또는 질병을 가진 개체인 것을 특징으로 하는, 약학 제품.
  16. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 항생제가 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 카보마이신 A, 조사마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 올레안도마이신, 스피라마이신, 틸로신, 트롤레안도마이신, 아즈트레오남, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리페넴, 파니페넴/베타미프론, 비아페넴, 라주페넴, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 및 트로바플록사신으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 시험관내 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 항생제가 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신 및 스피라마이신으로부터 선택되는 매크롤라이드인 것을 특징으로 하는, 시험관내 방법.
  18. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 아시네토박터 유기체가,
    (i) 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumannii) 또는 아시네토박터 르오피이(Acinetobacter lwoffii)이거나;
    (ii) 임상 균주 또는 임상 분리주이거나;
    (iii) 항생제에 내성이거나; 또는
    (iv) 매크롤라이드, β-락탐, 테트라사이클린 및 퀴놀론 계열들 중 3종 이상의 항생제에 대해 내성인 것을 특징으로 하는, 시험관내 방법.
  19. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는,
    (i) 2 내지 75 의 중합도를 가지거나;
    (ii) 2 내지 75의 평균 중합도수(number average degree of polymerisation)를 가지거나; 또는
    (iii) 2 내지 75의 단량체 잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 시험관내 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는,
    (i) 2 내지 50 의 중합도를 가지거나;
    (ii) 2 내지 50의 평균 중합도수(number average degree of polymerisation)를 가지거나; 또는
    (iii) 2 내지 50의 단량체 잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는, 시험관내 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머는,
    (i) 2 내지 35 의 중합도를 가지거나;
    (ii) 2 내지 35의 평균 중합도수(number average degree of polymerisation)를 가지거나; 또는
    (iii) 2- 내지 35-mer인 것을 특징으로 하는, 시험관내 방법.
  22. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머가 G 잔기를 80% 이상 또는 M 잔기를 80% 이상으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 시험관내 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 알기네이트 올리고머가 G 잔기를 90% 이상 또는 M 잔기를 90% 이상으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 시험관내 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 G 잔기의 80% 이상이 G-블럭(G-block)으로 정렬되거나 또는 상기 M 잔기의 80% 이상이 M-블럭으로 정렬되는 것을 특징으로 하는, 시험관내 방법.
  25. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 아시네토박터가,
    (i) 식품 또는 음료의 가공, 제조, 보관 또는 분배 장치나 기구의 표면, 공조 장치의 표면, 공업적인 기계 장치의 표면, 저장 탱크의 표면, 의료 기구나 외과 기구의 표면, 수상/해양 장비의 표면, 또는 빌딩 및 그외 구조물의 표면으로부터 선택되는 표면 상에 있거나;
    (ii) 식품의 가공, 저장, 분배 또는 제조 기구나 표면, 탱크, 컨베이어, 플로어, 배수구, 쿨러, 냉동기, 장치 표면, 벽, 밸브, 벨트, 파이프, 공조기 도관, 냉각 장치, 식품 또는 음료의 분배 라인, 열 교환기, 보트의 외피(boat hull), 치과용 수선(dental waterline), 오일 드릴링 도관, 콘택트 렌즈, 콘택트 렌즈 보관 케이스, 카테터, 보철 기구 또는 이식가능한 의료 기구로부터 선택되는 표면 상에 있거나; 또는
    (iii) 임상/과학 폐기물, 동물 또는 인간의 식품, 개인 위생 제품, 화장품, 상수도(drinking water supplies), 폐수도(waste water supplies), 농업 사료 및 수원(water supplies), 살충제 제형, 농약 제형, 제초제 제형, 공업적 윤활제, 세포 및 조직의 배양 배지, 및 세포와 조직의 배양물로부터 선택되는 물질내에 있는 것을 특징으로 하는, 시험관내 방법.
  26. 제1항에 있어서, 상기 제품이 조성물 형태인 것을 특징으로 하는, 약학 제품.
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