CN108948005A - 聚乙二醇修饰的依诺沙星及应用 - Google Patents

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李虎
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明涉及聚乙二醇修饰的依诺沙星及应用，该衍生物的结构通式如下：

Description

聚乙二醇修饰的依诺沙星及应用
技术领域
本发明涉及农药合成领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰的依诺沙星及其在除草剂中的应用。
背景技术
依诺沙星是第三代的氟喹诺酮类抗生素，为类白色至微黄色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中不溶。其具有广谱、强效杀菌作用，与其他抗菌药物间并无明显交叉耐药，对多重耐药的肠杆菌科仍高度敏感。临床主要用于对其敏感的革兰阴性菌和阳性菌引起的感染，如泌尿、肠道、呼吸道、外科、眼科、妇产科、皮肤科及五官科等感染性疾病。
常见不良反应为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐、头昏、头痛、嗜睡或失眠。
聚乙二醇简称“PEG”，溶于水、乙醇和许多其它有机溶剂。由于聚乙二醇的蒸气压低，对热、酸、碱稳定。与许多化学品不起作用。有良好的吸湿性、润滑性、粘结性。无毒，无刺激。
单分散长链聚乙二醇聚合度一定，分子量一定，结构一定，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。例如，在药物制剂领域，聚乙二醇化的药物、多肽以及蛋白质等可以对药物的稳定性，免疫原性以及药代动力学性质产生显著的影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙二醇修饰的依诺沙星的制备方法及其在除草中的应用，该聚乙二醇修饰的依诺沙星水溶性好。
本发明利用聚乙二醇稳定、水溶性好、易于结合的特性，把聚乙二醇与依诺沙星连接起来。聚乙二醇修饰的依诺沙星不仅具有较好的水溶性，而且发现了其对杂草的抑制活性。
聚乙二醇修饰的依诺沙星，其结构式为：
其中，n＝1，2，3。
聚乙二醇修饰的依诺沙星合成方法，其特征在于，合成路线为：
步骤1)聚乙二醇与依诺沙星经Steglich酯化反应制得粗产品；
步骤2)粗产品经重结晶纯化后得到聚乙二醇修饰的依诺沙星纯品。
进一步地，其特征在于，所述步骤1)是以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂的条件下于50～100℃的反应温度，8～15h的反应时间下进行的。
所述步骤1)的物料比为聚乙二醇：依诺沙星＝10:1。
更进一步地，所述步骤1)的催化体系为DCC(二环己基碳二亚胺)-DMAP(4-二甲氨基吡啶)。
进一步地，其特征在于，所述步骤2)的纯化试剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺。
本发明具有以下有益效果：
1.聚乙二醇修饰的依诺沙星，其药物水溶性增强。
2.聚乙二醇修饰的依诺沙星对杂草具有较好抑制活性，具有除草剂方面的应用。
具体实施方式
下面结合实施例描述本发明的结合物的制备方法及其抑菌应用，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
实施例1：化合物1的制备
(1)在100ml烧瓶中加入3mmol伊诺沙星和50ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌使溶解。再分别加入30mmol乙二醇，3.3mmol DCC和1mmol DMAP。升温至50℃，搅拌10h。制得粗产品。
(2)将粗产品加入50ml甲苯中，升温至110℃，搅拌下滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至溶液澄清，冷却，抽滤，得到产物，产物60℃真空干燥箱烘干，得到2.6mmol。收率：87％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：8.178(m，1H)；7.263(m，1H)；4.326(t，J＝4.4Hz，2H)；3.709～3.590(m，6H)；3.180(m，4H)；3.126(d，J＝4.4Hz，2H)；2.780(m，4H)；1.121(s，3H)。
实施例2：化合物2的制备
(1)在100ml烧瓶中加入3mmol伊诺沙星和50ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌使溶解。再分别加入30mmol三甘醇，3.3mmol DCC和1mmol DMAP。升温至50℃，搅拌10h。制得粗产品。
(2)将粗产品加入50ml甲苯中，升温至110℃，搅拌下滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至溶液澄清，冷却，抽滤，得到产物，产物60℃真空干燥箱烘干，得到2.6mmol。收率：87％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：8.178(m，1H)；7.263(m，1H)；4.326(t，J＝4.4Hz，2H)；3.709～3.590(m，10H)；3.180(m，4H)；3.126(d，J＝4.4Hz，2H)；2.780(m，4H)；1.121(s，3H)。
实施例3：化合物3的制备
(1)在100ml烧瓶中加入3mmol伊诺沙星和50ml N,N-二甲基甲酰胺，搅拌使溶解。再分别加入30mmol四甘醇，3.3mmol DCC和1mmol DMAP。升温至50℃，搅拌10h。制得粗产品。
(2)将粗产品加入50ml甲苯中，升温至110℃，搅拌下滴加N,N-二甲基甲酰胺，直至溶液澄清，冷却，抽滤，得到产物，产物60℃真空干燥箱烘干，得到2.6mmol。收率：87％。核磁数据如下：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：8.178(m，1H)；7.263(m，1H)；4.326(t，J＝4.4Hz，2H)；3.709～3.590(m，14H)；3.180(m，4H)；3.126(d，J＝4.4Hz，2H)；2.780(m，4H)；1.121(s，3H)。
实施例4：各目标化合物的除草活性实验
采用“中华人民共和国农业行业标准农药室内生物测定实验准则(除草剂)平皿法”(NY/T 1155.1,2006)测试目标化合物的除草活性。
分别称取各目标化合物及对照药剂0.1g于10ml的容量瓶，用配好的乳液(V吐温-80：VDMSO＝1:9)溶解定容，即得到10000mg/L的乳液，于25mL的容量瓶中再用自来水稀释到所需浓度10mg/L、25mg/L、50mg/L、100mg/L、200mg/L五个浓度梯度。
①将作物种子在室温下浸泡约8h，然后置于恒温箱保湿催芽约24-48h，待催芽至露白即可。
②在直径为9cm的培养皿中放两张干净的滤纸，倒入5ml配好各个浓度的药液，挑选10棵发芽大致相同的种子摆放到培养皿内，同时以清水为空白对照，DMSO为溶剂对照，每个浓度作2个对照，然后将培养皿置于25℃的恒温室中培养。
③供试作物在温室中生长5d，期间注意观察，5d后测量各处理培养皿中植物的根长和茎长，记录数据。
④计算根长抑制率和茎长抑制率
校正根长(茎长)抑制率的计算公式为：
式中：
R----校正根长(茎长)抑制率；
L0----对照根长(茎长)；
L1----处理根长(茎长)；
LS----溶剂对照根长(茎长)。
目标化合物对狼尾草生长的影响
由表可见，对照药对狼尾草的根长及茎长基本不具有抑制活性。目标化合物1和3对狼尾草的根长及茎长具有一定的抑制活性，而目标化合物2对狼尾草的根长及茎长均具有较好的抑制活性。故聚乙二醇修饰的依诺沙星，化合物2，具备了在除草剂方面应用的可能。

Claims (6)

1.聚乙二醇修饰的依诺沙星，其结构式为：
其中，n＝1，2，3。
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇修饰的依诺沙星合成方法，其特征在于，合成路线为：
步骤1)聚乙二醇与依诺沙星经Steglich酯化反应制得粗产品；
步骤2)粗产品经重结晶纯化后得到聚乙二醇修饰的依诺沙星纯品。
3.根据权利要求2所述的聚乙二醇修饰的依诺沙星，其特征在于，所述步骤1)是以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂的条件下于50～100℃的反应温度，8～15h的反应时间下进行的。
4.根据权利要求2所述的聚乙二醇修饰的依诺沙星，其特征在于，所述步骤1)的物料比为聚乙二醇：依诺沙星＝10:1。
5.根据权利要求2所述的聚乙二醇修饰的依诺沙星，其特征在于，所述步骤2)的纯化试剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺。
6.聚乙二醇修饰的依诺沙星及应用，其特征在于，所述聚乙二醇修饰的依诺沙星作为除草剂的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000030625A2 (de) * 1998-11-25 2000-06-02 Jomaa Pharmaka Gmbh Verwendung von phosphonoameisensäurederivaten zur behandlung von infektionen
CN1433763A (zh) * 2003-01-30 2003-08-06 海南豪迈医药有限公司 依诺沙星制剂及其制备方法
WO2010139956A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Algipharma Ipr As Treatment of acinetobacter with alginate oligomers and antibiotics

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