CN107698525B - 一类取代苯氧磺酰脲类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类取代苯氧磺酰脲类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类取代苯氧磺酰脲类化合物及其制备方法和用途。本发明的取代苯氧磺酰脲类化合物对白色念珠菌AHAS有很好的抑制效果，对医学致病真菌白色念珠菌、酿酒酵母菌、近平滑假丝酵母菌具有很好的抑制活性，可用于制备新型的抗真菌药物。本发明的取代苯磺酰脲类化合物对双子叶杂草反枝苋、拨娘蒿、油菜有很好的选择性抑制效果，可用于制备超高效除草剂。所述的取代苯氧磺酰脲类化合物的化学结构式如I所示，式中X为H，Li，Na，K或NH4。

Description

一类取代苯氧磺酰脲类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类取代苯氧磺酰脲类化合物及其制备方法和用途，涉及一类取代苯氧磺酰脲类化合物及其在制备由真菌引起的感染方面的相关药物的用途，以及其在制备农业除草剂方面的用途。具体来说，涉及到一类取代苯氧磺酰脲类化合物及其在制备抗白色念珠菌 (Candida albicans)、酿酒酵母菌(Saccharoyces cerevisiae)和近平滑假丝酵母菌(Candida parapsilosis)等真菌引起的感染方面的药物的用途，以及其在制备选择性防除拨娘蒿、反枝苋、油菜等双子叶杂草的除草剂方面的用途。
技术背景
乙酰乳酸合成酶(acetohydroxyacid synthase，AHAS，E.C.2.2.1.6)是催化支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成途经的第一个关键酶，该生命过程不存在于哺乳动物体内，因此靶向AHAS的抑制剂药物对人体具有生物安全性(Duggleby，R.G.，etal.J.Biochem.Mol. Biol.2000，33，1-36)。磺酰脲类除草剂是20世纪70年代开发出来的对环境友好的一类除草剂 (US 4127405，US 5160305，US6228808et al)，数年后人们才发现AHAS是磺酰脲除草剂的靶点，多数磺酰脲除草剂对植物AHAS的抑制常数在8～350纳摩尔之间(Wang，J.G.，et al.J. Comput.-aid Mol.Des.，2005，19，801-820)。
当今时代，由各种入侵型真菌引起的感染是影响人类健康的重大问题，如手足癣、妇科尿路及阴道炎、外科手术伤口感染引起的艾滋病等等。目前，医治真菌感染的药剂依赖于类型为数不多的化学药物，如氟康唑为代表的唑类，多烯类抗生素和两性霉素B等等。由于这些抗真菌药物长期使用产生的抗性问题日益明显，发现新的抗真菌药物靶点并据此设计新的有效药物迫在眉睫。研究表明，新生隐球菌体内的AHAS基因敲除后，在小鼠模型上这种真菌的感染不再具有致病性，这些突变菌株因为支链氨基酸的匮乏而死亡(Kingsbury，J.M.et al. Microbiology.2004，150，1547-1558)。Guddat和王建国等则首次发现某些靶向AHAS的商品化除草剂如乙氧嘧磺隆和氯嘧磺隆等在细胞模型上对白色念珠菌有很强的抑制效果(王建国等，中国发明专利ZL201110424552.1；Guddat，L.W.et al.J.Med.Chem，2013，56，210-219)，在实验上证实了磺酰脲等AHAS抑制剂具有成为抗真菌感染的药物的前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一类取代苯氧磺酰脲类化合物及其制备方法和用途，特别是其在制备由真菌引起的感染方面的相关药物的用途，以及其在制备农业除草剂方面的用途。
本发明的取代苯氧磺酰脲类化合物如下式I所示：
Figure BSA0000151566290000021
其中，X＝H，Li，Na，K或NH4。
具体的，本发明的取代苯氧磺酰脲类化合物为
Figure BSA0000151566290000022
本发明的取代苯磺酰脲化合物是通过下列反应式获得：
Figure BSA0000151566290000023
将氯磺酸异氰酸酯在甲苯中与水杨酸乙酯反应，得到邻乙酯基苯氧磺酰异氰酸酯，进而与2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶反应得到X为H的取代苯氧磺酰脲类化合物，经含有锂、钠、钾或铵的碳酸氢盐处理可得到X分别为Li，Na，K或NH4的取代苯氧磺酰脲类化合物，经过盐酸酸化又可得到X为H的取代苯氧磺酰脲类化合物。
本发明还提供一种用于治疗人或动物真菌感染的药物，特别是白色念珠菌(Candida albicans)、酿酒酵母菌(Saccharoyces cerevisiae)和近平滑假丝酵母菌(Candidaparapsilosis)，向真菌或其环境应用有效量的取代苯氧磺酰脲类化合物，以此杀死真菌或控制真菌生长。该药物可含有上述的取代苯氧磺酰脲类化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂以及增效剂等。该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂的形式使用。其给药途径可为口服、经皮，静脉或肌肉注射，用于治疗人或动物真菌感染。
本发明还提供一种用于防除双子叶杂草的除草剂，在较低有效剂量下，该除草剂能有效的选择性防除农业上双子叶杂草特别是拨娘蒿、反枝苋和油菜。该除草剂可含有上述的取代苯氧磺酰脲类，其剂型为乳油、可湿性粉剂、可溶性粉剂、水乳剂、微乳剂、水剂、悬浮剂、微胶囊剂或水分散颗粒剂。其使用方式为茎叶处理或土壤处理。
附图说明
图1-图2是化合物WJG-1、WJG-2的1H MMR谱图。
图3-图4是化合物WJG-1、WJG-2的13C MMR谱图。
图5是化合物WJG-1的HRMS谱图。
图6是化合物WJG-1对白色念珠菌AHAS的抑制曲线。
具体实施方式
本发明实质性特点可以从下述实施例中得以体现，但这些实施例仅作为说明，而不是对本发明进行限制。
实施例1.WJG-1和WJG-2的制备
室温条件下，1.02g(7.2mmol)的氯磺酰异氰酸酯溶于20mL甲苯后逐滴滴加到20mL含有1.00g(6mmol)水杨酸乙酯的甲苯溶液中，滴加完毕，反应温度逐渐升至140℃，加热回流18小时，反应完毕后，停止加热，冷却至室温，旋蒸除去过量的氯磺酰异氰酸酯和甲苯，得到黄色油状液体不需要纯化，直接进行下一步反应。
将上述得到的油状液体溶于10mL无水乙腈中，冰浴条件下，再逐滴加入到溶有0.78g(5 mmol)的2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶的乙腈溶液中，室温搅拌24小时，反应停止后，旋蒸除去乙腈溶剂，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液，振荡，产物会以钠盐的形式析出，然后用石油醚∶丙酮为1∶1的比例重结晶得到目标产物WJG-2的白色固体纯品2.0g，产率89％。
将450mg(1mmol)的WJG-2加于100mL的水中，搅拌下使其全部溶解，然后缓慢滴加浓盐酸使pH值至2-3，反应体系出现浑浊，静置10小时，分出上层清液，过滤得到430mg 的酸化产物WJG-1，产率96％。
目标化合物的物化数据和结构表征数据见表1。
表1.WJG-1和WJG-2的熔点、性状、1H NMR、13C NMR和HRMS数据
Figure BSA0000151566290000041
实施例2.化合物对白色念珠菌AHAS抑制常数Ki的测定
白色念珠菌AHAS催化亚基的基因Cal AHAS CWJG：A47由大肠杆菌(BL21(DE3))超量表达，通过固定金属亲和色谱IMAC纯化后得纯AHAS(Lee YT.，et al.J.Med.Chem.，2013，56，210-219)。测定活性时，反应液pH值为7.0，体积为250μL，含有50mM的Na2HPO4/NaH2PO4缓冲体系，50mM的丙酮酸钠，10mM的氯化镁，1mM的二磷酸硫胺，10μM的黄素腺嘌呤二核苷酸，不同浓度的待测化合物(溶于水中或DMSO当中)，反应在30℃下引发30分钟，加入25μL 10％的H2SO4停止反应。将体系在60℃中加热15分钟，使生成的乙酰乳酸全部转化成3-羟基-2-丁酮，然后加入250μL 0.5％的肌酸和250μL 5％的α-萘酚(溶解在4M的NaOH中)，在60℃中再加热15分钟，读取525nM的吸光度。
抑制常数Ki测定时，对于每一个化合物，都要进行一个大区间和一个小区间下多种浓度同时测定，才能够进行表观抑制常数的计算。具体做法为：首先将化合物在实际反应体系中的浓度设定在1×10-4M，3×10-5M，1×10-5M......1×10-8M，3×10-9M，1×10-9M，找到抑制区间可能出现的范围，然后在一个较小的浓度范围内(如0，1×10-7M，1.5×10-7M，2×10-7M， 3×10-7M，5×10-7M，7×10-7M，1×10-6M，1.5×10-6M，2×10-6M，3×10-6M，5×10-6M。每个平行3次)测定抑制常数Ki。
抑制常数由以下公式计算得出
Figure BSA0000151566290000051
其中，Vmax代表AHAS酶未被抑制时的最大催化反应速率，[I]代表化合物的浓度，V则代表反应速率。
测试的化合物为WJG-1，WJG-2和对照药乙氧嘧磺隆。
实施例3.化合物对真菌最小抑制浓度MIC90的测定
实验中采用的真菌菌株由中国科学院微生物研究所提供，其中SC5314是氟康唑敏感型的白色念珠酵母菌株，g5和17#是对氟康唑有抗性的白色念珠菌菌株，SC XH1549是酿酒酵母菌， ATCC22019是近平滑假丝酵母菌。测试化合物为WJG-2、WJG-1和对照药乙氧嘧磺隆、氟康唑和两性霉素B。
首先通过纸片扩散法来初步测定磺酰脲化合物的抗真菌活性。将10μL体积1nM的待测化合物置于接种板上，在35℃下培养24小时，48小时和72小时，读取抑制带。
再采用肉汤稀释法测定化合物对白色念珠菌的最小抑制浓度MIC90(Ghannoum，M.A.et. Al.J.Clin.Microbiol.1992，30，2881-2886)。以无菌DMSO为溶剂配制化合物母液，使之在 YNB(YeastNitrogen Base without Amino Acids)培养基中的最终浓度为呈现一系列浓度梯度。 YNB培养基加入终浓度为0.5％的葡萄糖和100mM的硫酸铵。从培养48小时的培养皿上挑取1个真菌株于5mL的除菌水当中，在530nm下测量浑浊度，采用0.5％麦氏标准管将浊度调制1x106～5x106CFU/mL，然后接种液的浊度用YNB培养基稀释至约104CFU/mL，96孔板在35℃下培养72小时。分别在24小时、48小时和72小时读取浊度值，抑制真菌90％生长的浓度得以计算。每个浓度平行测定三次。
作为对照，也采用RPMI1640标准培养基对化合物的抑菌活性进行类似条件的测定，由于RPMI1640培养基当中含有支链氨基酸，可以评价支链氨基酸对化合物抑菌活性的影响。
对于WJG-2，除了采用DMSO为溶剂外，还采用蒸馏水为溶剂做相同的抑菌活性试验。
表2给出了化合物对白色念珠菌AHAS的抑制活性和24小时的抗白色念珠菌活性。
表3给出了化合物对于不同来源真菌菌株在24小时的抑制活性。
表4给出了化合物在不同时间下对真菌菌株的抑制活性。
表2.化合物对真菌AHAS的抑制活性和24小时的抑制真菌活性
Figure BSA0000151566290000061
a 用蒸馏水溶解。
b NI＝没有抑制(No inhibition)。
可以看出，磺酰脲类化合物对白色念珠菌AHAS有很强的抑制，YNB和RPMI640两种培养基的不同之一是有无支链氨基酸存在，因此磺酰脲化合物在24小时的抗菌活性有很大差别， WJG-1和WJG-2在靶酶水平上对白色念珠菌AHAS抑制活性以及在细胞水平上对白色念珠菌的抑制效果均优于乙氧嘧磺隆。对照药氟康唑和两性霉素B由于其靶标不是AHAS酶，在不同培养基下的活性完全相同。WJG-2溶解在蒸馏水中的活性同溶解在DMSO当中一样，将会大大增加其应用价值。
表3、化合物在YNB培养基当中对不同真菌菌株的最小抑制浓度MIC90(μg/mL)
Figure BSA0000151566290000071
a 溶于蒸馏水当中
可以看出，在24小时的时候，磺酰脲类化合物和两性霉素B对于同的白色念珠菌和酵母菌都有较好的抑制活性，而氟康唑对于有抗性的白色念珠菌菌株g5和17#则没有任何抑制活性。
表4、化合物在YNB培养基当中在不同时间下的最小抑制浓度MIC90(μg/mL)a
Figure BSA0000151566290000072
Figure BSA0000151566290000081
a 采用白色念珠菌sc5314菌株进行测试
b 溶于蒸馏水当中
可以看出，氟康唑随着时间的增长抑菌活性迅速消失，磺酰脲化合物随着时间的增长抑菌活性略有降低，而两性霉素B的抑制活性不随时间变化而变化。
实施例4、化合物在平皿模型上对油菜根长生长的抑制。
将每个待测化合物用少许DMF初步溶解后在稀释配成10μg/mL、1μg/mL、0.1μg/mL三个浓度的溶液待用。取出一个铺有滤纸的直径为6cm的培养皿，向其中加入上述已配好的某一浓度某一化合物的溶液2mL，然后放入10粒已浸泡4h的油菜种子，放置黑暗中，在28 ±1℃的恒温条件下培养72小时后测量胚轴的伸长值，其胚轴长度与空白对照组(不加药剂)胚轴的差值同空白对照的比值即为化合物的抑制率，每个化合物做两次平行试验，取平均值。
表5给出了目标化合物在平皿模型上的除草效果。
表5、化合物在平皿水平上对油菜根长的抑制活性
化合物编号 10μg/mL 1μg/mL 0.1μg/mL
WJG-1 82.0％ 78.7％ 75.0％
WJG-2 84.0％ 80.0％ 76.6％
单嘧磺酯 73.5％ 67.7％ 58.8％
可以看出，化合物在测试条件下对于油菜根长的抑制效果略优于单嘧磺酯。
实施例5、化合物在盆栽模型上的除草效果。
供试杂草为敏感播娘蒿。播种后，待生长至4叶期进行处理。化合物样品用少许DMF溶解再用蒸馏水稀释成不同剂量，按照1克/亩、2克/亩、4克/亩剂量在自动喷雾塔(型号：3WPSH-700E)施药后，待杂草叶面药液晾干后移入温室培养，30天后调查对播娘蒿的抑制效果。表6给出了化合物的盆栽除草效果。
表6、化合物WJG-2在盆栽水平上对拨娘蒿的除草效果
化合物编号 1克/亩 2克/亩 4克/亩
WJG-2 90％ 95％ 100％
乙氧嘧磺隆 80％ 85％ 95％
可以看出，化合物WJG-2在茎叶处理时除草效果优于乙氧嘧磺隆，尤其在超低使用剂量 1克/亩下，仍然能够对杂草表现出90％的除草效果，而乙氧嘧磺隆仅有80％的除草效果。
实施例6、化合物在盆栽测试模型上对单双子叶杂草的选择性
土壤处理法：取一个直径为8厘米的塑料花盆，加入适量的湿润的土，播撒待测试的种子，然后覆盖含有一定浓度抑制剂的毒土，放在温室花房中培养数日，15天后测试地上部分的鲜重。
茎叶处理法：取一个直径为8厘米的塑料花盆，然后加入适量的土至花盆的2/3处，同时喷洒一定量的水保持土壤湿润，播撒待测试的种子，在温室花房中培养数日，直到幼苗长至一定高度，对其茎叶喷洒一定浓度的待测液，测试其鲜重。
采用的单子叶杂草为稗草、马唐，双子叶杂草为反枝苋、油菜，测试的剂量为2克/亩。
表7给出了化合物在测试条件下对单双子叶杂草的选择性。
表7、化合物WJG-2在盆栽实验下对不同杂草的除草效果。
Figure BSA0000151566290000091
a 溶于蒸馏水测试，未使用DMF进行初始的溶解
可以看出，不论是在土壤处理还是在茎叶处理情况下，目标化合物WJG-2在2克/亩超低剂量下对双子叶杂草油菜和反枝苋都有极好的除草效果，但是对单子叶杂草稗草和马唐几乎没有抑制效果。而对照药单嘧磺酯则对几种单双子叶杂草都有很好的防除效果。这说明，目标化合物对单双子叶杂草具有明显的选择性，从而对于单子叶农作物可能存在着较好的保护性，可用于某些单子叶农作物如水稻农田的双子叶杂草的防除，而单嘧磺酯在这种情况下就不存在这种可能性。

Claims (3)

1.取代苯氧磺酰脲化合物作为制备抗白色念珠菌药物的用途，其特征在于所述取代苯氧磺酰脲化合物为：
Figure FSB0000184901610000011
2.一种抗白色念珠菌药物，其特征在于它含有取代苯氧磺酰脲化合物以及一种或多种药学上可接受的载体；所述载体为药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂或增效剂；所述取代苯氧磺酰脲化合物为：
Figure FSB0000184901610000012
Figure FSB0000184901610000021
3.根据权利要求2所述的抗白色念珠菌药物，其特征是在于所述抗白色念珠菌药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
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