BRPI0714386A2

BRPI0714386A2 - hidrogel, conta, mÉtodos para produzir um hidrogel ou uma conta, para implantar uma conta ou dispositivo mÉdico implantÁvel e cÉlulas em um paciente, para bloquear vasos sanguÍneos, e para formar um hidrogel, dispositivo mÉdico implantÁvel, formulaÇço de liberaÇço de droga, agente de contraste ou material radioopaco, e, composiÇço terapÊutica embàlica

Info

Publication number: BRPI0714386A2
Application number: BRPI0714386-9A
Authority: BR
Inventors: Jan Egil Melvik; Olav Gaserod
Original assignee: Fmc Biopolymer As
Priority date: 2006-07-14
Filing date: 2007-06-13
Publication date: 2012-12-25
Also published as: JP5248492B2; US20080085295A1; CN101557801A; WO2008006658A1; EP2046288A1; EP2046288B1; JP2009543892A; CN101557801B; IL196466A0

Abstract

HIDROGEL, CONTA, MÉTODOS PARA PRODUZIR UM HIDROGEL OU UMA CONTA, PARA IMPLANTAR UMA CONTA OU DISPOSITIVO MÉDICO IMPLANTÁVEL E CÉLULAS EM UM PACIENTE, PARA BLOQUEAR VASOS SANGUÍNEOS, E PARA FORMAR UM HIDROGEL, DISPOSITIVO MÉDICO IMPLANTÁVEL, FORMULAÇçO DE LIBERAÇçO DE DROGA, AGENTE DE CONTRASTE OU MATERIAL RADIOOPACO, E, COMPOSIÇçO TERAPÊUTICA EMBàLICA. A presente invenção é direcionada a um hidrogel contendo um alginato tendo um baixo peso molecular (por exemplo, menos do que 75.000 Daltons), em que o alginato está presente em uma alta concentração (por exemplo, em mais do que 2,5% em peso de hidrogel). A presente invenção também é direcionada a métodos de produzir e usar o hidrogel, bem como a produtos contendo o hidrogel.

Description

"HIDROGEL, CONTA, MÉTODOS PARA PRODUZIR UM MDROGEL OU UMA CONTA, PARA IMPLANTAR UMA CONTA OU DISPOSITIVO MÉDICO IMPLANTAVEL E CÉLULAS EM UM PACIENTE, PARA BLOQUEAR VASOS SANGÜÍNEOS, E PARA FORMAR UM HIDROGEL, DISPOSITIVO MÉDICO IMPLANTA VEL, FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO DE DROGA, AGENTE DE CONTRASTE OU MATERIAL RADIOOPACO, E, COMPOSIÇÃO TERAPÊUTICA EMBÓLICA" CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção é direcionada a um hidrogel compreendendo um alginato tendo um baixo peso molecular (por exemplo, menos do que 75.000 Daltons, em que o alginato está presente em uma alta concentração (por exemplo, mais do que 2,5 % em peso do hidrogel). A presente invenção é também dirigida a métodos de produzir e usar o hidrogel, bem como a produtos contendo o hidrogel. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Os alginatos são biopolímeros hidrofílicos com uma capacidade única de formar géis estáveis ao calor, que se podem desenvolver e fixar-se em temperaturas fisiologicamente relevantes. Os alginatos são uma família de copolímeros binários não ramificados de 1 a 4 resíduos de ácido β-D-manurônico (M) e α-L-gulurônico (G) glicosidicamente ligados. A quantidade relativa dos dois monômeros de ácido urônico e sua disposição seqüencial ao longo da cadeia polimérica variam amplamente, dependendo da origem do alginato, da espécie de planta marinha, da idade da planta, e da parte da planta marinha (por exemplo, o caule, a folha). O ácido algínico é substancialmente insolúvel em água. Ele forma sais solúveis em água com metais alcalinos, tais como o sódio, o potássio e o lítio; magnésio; amônio; e os cátions de amônio substituídos derivados de aminas inferiores, tais como a amina metílica, a amina de etanol, a amina de dietanol e a amina de trietanol. Os sais são solúveis nos meios aquosos acima de pH 4, mas são transformados em ácido algínico quando o pH é reduzido abaixo de pH de cerca de 4. Um gel de alginato insolúvel em água termo-irreversível é formado na presença de íons formadores de géis, por exemplo o cálcio, bário, estrôncio, zinco, cobre(+2), alumínio, e misturas destes, em concentrações apropriadas. Os géis de alginato podem ser hidrogéis, isto é, polímeros de alginato reticulados que contêm grandes quantidades de água sem dissolução. As aplicações com os hidrogéis de alginatos incluem a encapsulação celular ou tecidual, a engenharia tecidual, a liberação da droga, e outros.

Existe um interesse em desenvolver novas tecnologias de encapsulação que produzam um hidrogel mais forte, mais estável e resistente para uso em várias aplicações médicas. Uma rede de géis mais fortes pode evitar a necessidade de cobrir as contas de gel de alginato com policátions que são freqüentemente usados para aumentar a resistência da conta. Existe também uma necessidade de se desenvolver as tecnologias de encapsulação que reduzam as propriedades de intumescimento, para se projetar estruturas de alginato com biodegradabilidade controlada, para produzir novos agentes de contraste e materiais radiopacos com uma densidade aumentada de íons de bário, e desenvolver composições terapêuticas bioabsorvíveis. Esta invenção trata destas e de outras necessidades. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece hidrogéis que compreende um alginato tendo um peso molecular menor do que 75.000 Daltons, em que o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 2,5 % em peso do gel.

A presente invenção ainda fornece hidrogéis estáveis contendo um alginato tendo um peso molecular inferior a 50.000 Daltons, em que o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do hidrogel. A presente invenção ainda fornece hidrogéis não oxidados contendo um alginato tendo um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e pelo menos uma das células, agentes farmaceuticamente ativos, agentes ativos nutricionais, tecido, drogas, alimentação, agentes cosméticos ou isótopos radioativos, em que o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do hidrogel.

A presente invenção ainda fornece hidrogéis compreendendo um alginato tendo um peso molecular mais elevado do que 10.000 Daltons e menor do que 75.000 Daltons, em que o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do hidrogel, em que o referido hidrogel ainda compreende células ou tecido.

A presente invenção ainda fornece hidrogéis formados por um método compreendendo:

a) formar uma dispersão mediante mistura i) de uma solução contendo um alginato solúvel com partículas de um gel insolúvel, ou ii) alginato imediatamente solúvel, partículas de gel insolúveis e um solvente, e

b) dispensar a dispersão por meio do que a dispersão forma um hidrogel; em que referido alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel tem um peso molecular menor do que 75.000 Daltons, em que o alginato solúvel está presente em uma quantidade de pelo menos 2,5 % em peso do hidrogel; e em que o alginato insolúvel tem um peso molecular de mais do que 75.000 Daltons.

A presente invenção ainda fornece contas contendo os hidrogéis da invenção.

A presente invenção ainda fornece contas contendo um alginato tendo um peso molecular menor do que 75.000 Daltons, em que referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel.

A presente invenção ainda fornece métodos de produzir um hidrogel ou contas da invenção, compreendendo as etapas de preparar uma solução do alginato e adicionar referida solução do alginato a uma solução contendo cátions de geleificação para formar o referido hidrogel.

A presente invenção ainda fornece métodos de produzir um hidrogel da invenção, compreendendo misturar um composto contendo cátions de geleificação em uma solução contendo o alginato, em que referidos cátions são liberados em uma velocidade desejada à referida solução de alginato para formar o referido hidrogel.

A presente invenção ainda fornece os produtos dos métodos da

invenção.

A presente invenção ainda fornece dispositivos médicos implantáveis compreendendo um hidrogel da invenção.

A presente invenção ainda fornece métodos de implantar uma conta ou dispositivo médico implantável da invenção, em um paciente em necessidade deste tratamento, compreendendo implantar um dispositivo médico no referido paciente.

A presente invenção ainda fornece métodos de implantar células na necessidade disto, compreendendo implantar um hidrogel, uma conta, ou dispositivo médico implantável da invenção, em que referido hidrogel, conta ou dispositivo médico implantável ainda compreende células.

A presente invenção ainda fornece formulações de liberação de drogas contendo hidrogéis ou contas da invenção.

A presente invenção ainda fornece agentes de contraste ou materiais radioopacos contendo um alginato com um peso molecular menor do que 75.000 Daltons e bário ionicamente ligado ao referido alginato, em que: referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 2,5 % em peso do gel; e referido bário no hidrogel é usado como um material radioopaco.

A presente invenção ainda fornece métodos de bloquear vasos sangüíneos mediante o uso de um hidrogel ou contas da invenção, em que referido hidrogel ou referidas contas são bio-reabsorvíveis.

A presente invenção ainda fornece uma composição terapêutica embólica compreendendo os hidrogéis ou contas da invenção, em que referidos hidrogéis ou referidas contas são bio-reabsorvíveis.

A presente invenção ainda fornece métodos de formar um hidrogel da invenção, compreendendo:

a) formar uma dispersão pela mistura i) de uma solução contendo um alginato solúvel com partículas de um gel insolúvel, ou ii) alginato imediatamente solúvel, partículas de gel insolúveis e um solvente, e

b) dispensar a dispersão por meio do que a dispersão forma um hidrogel; em que o referido alginato solúvel tem um peso molecular menor do que 75.000 Daltons, em que o alginato solúvel está presente em uma quantidade de pelo menos 2,5 % em peso do hidrogel.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 apresenta o efeito do alginato de baixo peso molecular (PM) sobre o intumescimento das contas de alginato com o tempo, em solução salina.

A Figura 2 apresenta a resistência mecânica das contas produzidas de uma solução de 2 % de Protanal LF 10/60 sozinho ou em combinação com 0 a 5 % de alginato altamente degradado.

A Figura 3 apresenta a resistência mecânica das contas produzidas de 2 % de LF 10/60 sozinho ou em combinação com 0 a 5 % de alginato de baixo peso molecular (Protanal LFR 5/60 degradado).

A Figura 4 apresenta a resistência mecânica das contas de alginato (o diâmetro das contas tinha aproximadamente 3 mm) como uma função da compressão.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Na presente invenção descobrimos que, com o uso de alginatos com um peso molecular mais baixo do que o que fora antes sugerido, pode-se trazer vantagens em relação ao que se conheceu anteriormente. O uso desta invenção pertence ao campo da encapsulação celular (tecidual), da liberação de drogas e nas aplicações da engenharia tecidual. Por exemplo, esta descoberta possibilita a fabricação de géis de alginato que são mais condensados do que aqueles resultantes das tecnologias de geleificação correntes. Isto significa que o gel fica mais resistente, mas forte e mais estável. Igualmente, a rede de géis mais fortes pode evitar a necessidade de cobrir as contas de géis de alginato com policátions, o que é usualmente usado para aumentar a resistência das contas. Observamos também que muitas qualidades do alginato de baixo peso molecular podem ser usadas para produzir estruturas biodegradáveis para a engenharia tecidual e para aplicações de liberação prolongada das drogas. Isto pode ser obtido quando a resistência aumentada da estrutura possa ser perdida se o peso molecular for degradado além de um certo nível. Nós também descobrimos que o alginato degradado em um baixo peso molecular pode ser usado em combinação com alginatos de peso molecular mais elevado para aumentar a estabilidade da estrutura do alginato, incluindo a redução nas propriedades de intumescimento, e produzir estruturas de alginato com biodegradabilidade controlada. A biodegradabilidade pode ser mudada mediante a manipulação do tipo de alginato usado, de seu peso molecular e da quantidade a ser usada na bioestrutura.

Outro aspecto da presente invenção é também produzir bioestruturas com uma densidade aumentada de cátions divalentes reticulados como Ca , Ba ou Sr2+. Um uso particular disto deve ser a fabricação de

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estruturas de alginato radioopacas aumentadas com o uso de Ba como íon de reticulação ou agentes de contraste.

Em algumas formas de realização, o peso molecular é o peso molecular médio ponderado. O peso molecular médio ponderado pode ser determinado por Cromatografia de Exclusão de Tamanho com Detecção da Dispersão de Luz de Laser de Angulo Múltiplo (SEC-MALS).

Conseqüentemente, em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um hidrogel que compreende um alginato tendo um peso molecular menor do que 75.000 Daltons, em que o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 2,5 % em peso do gel.

Em um segundo aspecto, a presente invenção ainda fornece um hidrogel estável que compreende um alginato tendo um peso molecular menor do que 50.000 Daltons, em que o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do hidrogel. Como aqui usada, a expressão "hidrogel estável" significa que pelo menos 90 % do hidrogel não se dissolvem no fluido fisiológico em menos do que 90 dias. Em algumas formas de realização, pelo menos 80 % do hidrogel não se dissolvem no fluido fisiológico em menos do que 90 dias. Em algumas formas de realização, pelo menos 80 % do hidrogel não se dissolvem no fluido fisiológico em menos do que 60 dias, em algumas formas de realização, pelo menos 80 % do hidrogel não se dissolvem no fluido fisiológico em menos do que 30 dias, em algumas formas de realização, pelo menos 80 % do hidrogel não se dissolvem sob condições fisiológicas em menos do que 30 dias. Em algumas formas de realização, pelo menos 80 % do hidrogel não se dissolvem sob condições fisiológicas em menos do que 60 dias. Em algumas formas de realização, pelo menos 80 % do hidrogel não se dissolvem sob condições fisiológicas em menos do que 90 dias. Como aqui usado, "condições fisiológicas" refere-se ao fluido fisiológico na temperatura fisiológica.

Em um terceiro aspecto, a presente invenção ainda fornece um hidrogel não oxidado compreendendo um alginato tendo um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e pelo menos uma das células, agentes farmaceuticamente ativos, agentes ativos nutricionais, tecido, drogas, alimentos, alimentos, agentes cosméticos ou isótopos radioativos, em que o alginato esteja presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do hidrogel. Como aqui usada, a expressão "Alginato não oxidado" significa que o alginato tem um grau de oxidação menor do que 20 %. O grau de oxidação pode ser medido por métodos conhecidos na técnica, por exemplo pela medição do número de grupos de aldeído com o uso do carbazato de t-butila (ver, por exemplo, Bouhadir, Polymer 1999, 40, 3575-3584).

Em um quarto aspecto, a presente invenção ainda fornece um hidrogel contendo um alginato com um peso molecular de mais do que 10.000 Daltons e menor do que 75.000 Daltons, em que o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do hidrogel, em que referido hidrogel ainda compreende células ou tecido.

Observa-se que certos aspectos da invenção, que são, para clareza, descritos no contexto das formas de realização separadas, podem também ser fornecidos em combinação em uma única forma de realização. Reciprocamente, vários aspectos da invenção, que são, para brevidade, descritos no contexto de uma única forma de realização, podem também ser fornecidos separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Por exemplo, os pesos moleculares e as concentrações quanto aos alginatos que são descritos abaixo, é intenção sejam fornecidos para cada aspecto da

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invenção, quando apropriado. E ainda real que estas formas de realização possam ser combinadas em qualquer combinação adequada dentro de cada aspecto da invenção.

Em algumas formas de realização, o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 3,0 %, pelo menos cerca de 4,0 %, pelo menos cerca de 5,0 %, pelo menos cerca de 6,0 %, pelo menos cerca de 7,0 %, pelo menos cerca de 8,0 % ou pelo menos cerca de 9,0 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 70.000 Daltons, menor do que 65.000 Daltons, menor do que 50.000 Daltons, menor do que 45.000 Daltons, menor do que 40.000 Daltons, menor do que 35.000 Daltons, menor do que 30.000 Daltons, menor do que 25.000 Daltons, menor do que 20.000 Daltons, menor do que 15.000 Daltons, menor do que 10.000 Daltons, menor do que 5.000 Daltons, menor do que 3.000 Daltons, menor do que 1.000 Daltons, ou menor do que 350 Daltons.

Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular maior do que 3.000 Daltons, maior do que 5.000 Daltons, maior do que 7.000 Daltons, maior do que 10.000 Daltons, maior do que 15.000 Daltons, ou maior do que 20.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que cerca de 75.000 Daltons, porém maior do que cerca de 7.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 75.000 Daltons, porém maior do que cerca de 10.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que cerca de 75.000 Daltons, porém maior do que cerca de 15.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 75.000 Daltons, porém maior do que cerca de 20.000 Daltons.

Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular abaixo de 50 kDa. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular abaixo de 6 kD.

Em algumas formas de realização, o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 2,5 % em peso do gel; e o alginato tem um peso molecular abaixo dos 50 kDa. Em algumas formas de realização, o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 3,0 % em peso do gel; e o alginato tem um peso molecular abaixo dos 50 kDa. Em algumas formas de realização, o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4,0 % em peso do gel; e o alginato tem um peso molecular abaixo dos 50 kDa. Em algumas formas de realização, o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 5,0 % em peso do gel; e o alginato tem um peso molecular abaixo dos 50 kDa. Em algumas formas de realização, o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 6,0 % em peso do gel; e o alginato tem um peso molecular abaixo dos 50 kDa.

Em algumas formas de realização, o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 2,50 % em peso do gel; e o alginato tem um peso molecular abaixo de 6 kDa. Em algumas formas de realização, o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 2,50 % em peso do gel; e o alginato tem um peso molecular abaixo dos 6 kDa, Em algumas formas de realização, o alginato está presente em uma quantidade de 3,0 % em peso do gel; e o alginato tem um peso molecular abaixo dos 6 kDa. Em algumas formas de realização, o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel; e o alginato tem um peso molecular abaixo dos 6 kDa. Em algumas formas de realização, o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 5,0 % em peso do gel; e o alginato tem um peso molecular abaixo dos 6 kDa. Em algumas formas de realização, o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 6,0 % em peso do gel; e o alginato tem um peso molecular abaixo dos 6 kDa.

Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que cerca de 50.000 Daltons, porém mais elevado do que cerca de 3.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o alginato tem ura peso molecular menor do que cerca de 50.000 Daltons, porém maior do que cerca de 5.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que cerca de 50.000 Daltons, porém mais elevado do que cerca de 7.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que cerca de 50.000 Daltons, porém mais elevado do que cerca de 10.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que cerca de 50.000 Daltons, porém mais elevado do que cerca de 10.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que cerca de 50.000 Daltons, porém mais elevado do que cerca de 15.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular entre 20.000 Daltons e 50.000 Daltons.

Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que cerca de 6.000 Daltons, porém mais elevado do que cerca de 3.000 Daltons.

Em algumas formas de realização, o alginato compreende pelo menos um dentre: (i) um alginato consistindo de blocos G, (ii) um alginato consistindo de apenas blocos M, ou (iii) um alginato consistindo de blocos MG. Em algumas formas de realização, o alginato é um alginato consistindo de blocos G. Em algumas formas de realização, o alginato é um alginato consistindo apenas de blocos M. Em algumas formas de realização, o alginato é um alginato consistindo de apenas blocos MG. Em algumas formas de realização, o alginato compreende ácido gulurônico em uma quantidade de mais do que 50 % em peso do referido alginato. Em algumas formas de realização, o alginato compreende ácido gulurônico em uma quantidade menor do que 50 % em peso do referido alginato.

Em algumas formas de realização, o alginato compreende pelo menos um peptídeo de aderência celular covalentemente a ele ligado. Em algumas formas de realização, o alginato compreende pelo menos um peptídeo de aderência celular a ele ligado, em que o peptídeo de aderência celular compreende RGD. Em algumas formas de realização, os peptídeos de aderência celular compreendem RGD, YIGSR (SEQ ID NO: 1), IKVAV (SEQ ED NO: 2), REDV (SEQ ID NO: 3), DGEA (SEQ ID NO: 4), VGVAPG (SEQ ID NO: 5), GRGDS (SEQ ID NO: 6), LDV, RGDV (SEQ ID NO: 7), PDSGR (SEQ ID NO: 8), RYWLPR (SEQ ID NO: 9), LGTIPG (SEQ ID NO: 10), LAG, RGDS (SEQ ID NO: 11), RGDF (SEQ ID NO: 12), HHLGGALQAGDV (SEQ ID NO: 13), VTCG (SEQ ID NO: 14), SDGD (SEQ ID NO: 15), GREDVY (SEQ ID NO: 16), GRGDY (SEQ ID NO: 17), GRGDSP (SEQ ID NO: 18), VAPG (SEQ ID NO: 19), GGGGRGDSP (SEQ ID NO: 20) e GGGGRGDY (SEQ ID NO: 21) e FTLCFD (SEQ ID NO: 22). As moléculas biologicamente ativas para a aderência celular ou outras interações celulares, podem incluir EGF, VEGF, b-FGF, FGF, TGF, TGF-β ou proteoglicanos. Os peptídeos de ligação celular compreendendo RGD podem ser, em algumas formas de realização, de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 aminoácidos de comprimento. Peptídeos de aderência celular adequados compreendendo RGD incluem, porém sem limitar, o Novatach RGD (NovaMatrix, FMC BioPolymer, Oslo, Noruega) e aqueles apresentados na Patente U.S. n~6.642.363, a qual fica aqui incorporada como referência em sua totalidade. Os serviços de síntese de peptídeos acham-se disponíveis de numerosas companhias, incluindo a Commonwealth Biotechnologies, Inc. de Richmond, Virgínia, USA. Técnicas químicas para acoplar peptídeos às estruturas do alginato podem ser encontradas na Patente U.S. 6.642.363.

Em algumas formas de realização, o hidrogel ainda compreende igual ou menos do que 2 %, 1,5 %, 1 % ou 0,5 % de um alginato com um peso molecular igual ou menor do que 75.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o hidrogel ainda compreende igual ou menos do que 2 % de um alginato com um peso molecular igual ou maior do que 75.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o hidrogel ainda compreende igual ou menos do que 1 % de um alginato com um peso molecular igual ou maior do que 75.000 Daltons.

Em algumas formas de realização, pelo menos 90 % do referido hidrogel não são dissolvidos no fluido fisiológico em menos do que 90 dias. Em algumas formas de realização, pelo menos 90 % do referido hidrogel não são dissolvidos no fluido fisiológico em menos do que 80, em menos do que 70, em menos do que 60, em menos do que 50, em menos do que 40, em menos do que 30 dias. Em algumas formas de realização, pelo menos 90 % do referido hidrogel não são dissolvidos no fluido fisiológico em menos do que 120 dias. Em algumas formas de realização, pelo menos 80 % do referido hidrogel não são dissolvidos no fluido fisiológico em menos do que 30, menos do que 90 ou menos do que 120 dias. Em algumas formas de realização, pelo menos 70 % do referido hidrogel não são dissolvidos no fluido fisiológico em menos do que 30, em menos do que 90 ou em menos do que 120 dias.

Em algumas formas de realização, o hidrogel é pelo menos 90 % dissolvido no fluido fisiológico em não menos do que 3 dias.

Em algumas formas de realização, o hidrogel ainda compreende pelo menos um de um polissacarídeo. Em algumas formas de realização, o polissacarídeo compreende pelo menos um dentre o ácido hialurônico ou quitosan.

Em algumas formas de realização, o hidrogel ainda compreende pelo menos um dentre cálcio, estrôncio ou bário ionicamente ligados ao dito alginato. Em algumas formas de realização, o bário ionicamente ligado no hidrogel é usado como um material radioopaco.

Em algumas formas de realização, o hidrogel é esterilizado, em algumas formas de realização o alginato do hidrogel é esterilizado. Em algumas formas de realização, o hidrogel é esterilizado por radiação gama. Em algumas formas de realização, a esterilização compreende irradiação γ, feixe E, óxido de etileno, autoclavagem ou o contato do hidrogel com álcool antes da adição do componente líquido, ou o contato com gases NOx, esterilização plasmática de hidrogênio gasoso.

Em algumas formas de realização, o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.500 EU/g, 1.000 EU/g, 500 EU/g, 150 EU/g, 100 EU/g, 75 EU/g, 50 EU/g ou 35 EU/g.

Em cada uma das formas de realização aqui descritas, o hidrogel pode ainda compreender pelo menos uma das células, agentes farmaceuticamente ativos, agentes ativos nutricionais, tecido, drogas, alimentos, agentes cosméticos ou isótopos radioativos. Em algumas formas de realização, as células compreendem células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos ou neurônios; e referidos agentes farmaceuticamente ativos compreendem antibióticos, quimioterapêuticos do câncer, morfina, fatores de crescimentos e agentes antiinfecciosos. Em algumas formas de realização, o hidrogel ainda compreende células, em algumas formas de realização o hidrogel ainda compreende células selecionadas do grupo consistindo de células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos ou neurônios. Em algumas formas de realização, as células compreendem células das ilhotas.

Uma ampla variedade de células apropriadas para uso de acordo com os hidrogéis aqui descritos, como será observado prontamente por uma pessoa versada na técnica de implantação celular. Células apropriadas (autólogas, alogenéicas, xenogenéicas) incluem, por exemplo, hepatócitos, todos os tipos de células tronco, células produtoras de insulina, incluindo as células derivadas das células tronco de qualquer origem (por exemplo, células das ilhotas pancreáticas, células beta pancreáticas isoladas, células de insulinomas, etc.), células produtoras dos hormônios endócrinos (por exemplo paratireóides, tireóides, adrenais etc.) e quaisquer células geneticamente engendradas que secretem agentes terapêuticos, tais como proteínas ou hormônios para tratar de doenças ou outras condições, e células geneticamente engendradas que secretem agentes de diagnósticos. Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende células das ilhotas pancreáticas, células hepáticas, células neurais, células endoteliais vasculares, células da tireóide, células adrenais, células tímicas e células ovarianas. Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende células que são selecionadas do grupo consistindo de células das ilhotas pancreáticas, células tronco mesenquimais, células da paratireóide e células da tireóide. Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende células que são selecionadas do grupo consistindo de células das ilhotas pancreáticas e células da paratireóide. Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende células das ilhotas pancreáticas. Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende tecido de qualquer das células aqui descritas.

Em algumas formas de realização, as células compreendem células de um ser humano ou de porcos. Em algumas formas de realização, as células compreendem células de um ser humano, de um porco recém-nascido, ou de um porco adulto. Em algumas formas de realização, as células compreendem células de um ser humano. Em algumas formas de realização, as células compreendem células de um porco recém-nascido, ou de um porco adulto. Em algumas formas de realização, as células compreendem células de um porco recém-nascido. Em algumas formas de realização, as células compreendem células de um porco adulto. Em algumas formas de realização, as células das ilhotas pancreáticas compreendem células de um ser humano ou de porcos. Em algumas formas de realização, as células das ilhotas pancreáticas compreendem células de um ser humano, de porco recém- nascido, ou de um porco adulto. Em algumas formas de realização, as células das ilhotas pancreáticas compreendem células de um ser humano. Em algumas formas de realização, as células das ilhotas pancreáticas compreendem células de um porco recém-nascido ou de um porco adulto. Em algumas formas de realização, as células das ilhotas pancreáticas compreendem células de um porco recém-nascido. Em algumas formas de realização, as células das ilhotas pancreáticas compreendem células de um porco adulto.

Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, em que referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, em que referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel; em que o referido alginato em um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g.

Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende um alginato tendo um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, em que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g; em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g.

Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende um

alginato tendo um peso molecular menor do que 30.000 Daltons, em que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g.

Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende um

alginato tendo um peso molecular menor do que 20.000 Daltons, em que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g.

Em cada uma das formas de realização descritas nos oito parágrafos anteriores, ou combinações destas, o hidrogel pode ainda conter pelo menos uma das células, agentes farmaceuticamente ativos, agentes ativos nutricionais, tecido, drogas, alimentos, agentes cosméticos ou isótopos radioativos. Em algumas formas de realização as células compreendem células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos ou neurônios; e referidos agentes farmaceuticamente ativos compreendem antibióticos, quimioterapêuticos do câncer, morfina, fatores de crescimento e agentes antiinfecciosos. Em algumas formas de realização, o hidrogel ainda compreende células, em algumas formas de realização o hidrogel ainda compreende células selecionadas do grupo consistindo de células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos ou neurônios. Em algumas formas de realização, as células compreendem células das ilhotas.

Em um quinto aspecto, a presente invenção ainda fornece hidrogéis tendo uma mistura de alginato baixo e elevado peso molecular produzido por um processo de autogeleificação. O retardo no processo de autogeleifícação pode ser usado para levar em conta a injeção de soluções no corpo e/ou mistura células ou outro biomaterial dentro da matriz de gel antes da formação do gel. Tais hidrogéis são úteis como materiais biodegradáveis para uso em várias aplicações médicas. Em conseqüência os hidrogéis são formados por um método compreendendo:

a) formar uma dispersão pela mistura i) de uma solução

contendo um

alginato solúvel com partículas de um gel insolúvel, ou ii) de alginato imediatamente solúvel, partículas de gel insolúvel e um solvente, e

b) dispensar a dispersão, por meio do que a dispersão forma um hidrogel, em que referido alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel tenha um peso molecular menor do que 75.000 Daltons, em que o alginato solúvel esteja presente em uma quantidade de pelo menos 2,5 % em peso do hidrogel. Como aqui usada, a expressão "partículas de gel insolúvel" refere-se a partículas de gel secas formadas pela adição de íons de geleifícação a um polímero de alginato tendo um peso molecular acima de 75.000 Daltons. Em algumas formas de realização, as partículas de gel insolúvel compreendem um polímero de alginato tendo um peso molecular acima dos 100.000 Daltons, acima dos 150.000 Daltons, ou acima dos 200.000 Daltons. As partículas de gel insolúvel podem ser preparadas como descrito na Publicação da Patente U.S. 2006/0159823, publicada em 20 de julho de 2006, a qual fica aqui incorporada como referência em sua totalidade (refere-se às partículas de gel insolúvel como "partículas insolúveis de alginato/íons de geleifícação").

Em algumas formas de realização, o alginato solúvel é secado por congelamento ou de outra forma dessecado. O alginato solúvel secado por congelamento fica "imediatamente solúvel". O alginato "imediatamente solúvel" é solúvel em água em menos do que um minuto, preferivelmente em menos do que 30 segundos, mais preferível em menos do que 15 segundos. Os pesos moleculares e as concentrações do alginato acima descrito quanto a outras formas de realização de hidrogel (e combinações destas) podem ser usados para o alginato solúvel dos hidrogéis de autogeleificação.

Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 50.000, 40.000, 30.000, 20.000, ou de cerca de 10.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel está presente em uma quantidade de pelo menos 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 % ou 9 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel.Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada independentemente, tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel.Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada independentemente, tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel.Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel; em que o referido alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um nível de endotoxina igual ou menos do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel; em que o referido alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um nível de endotoxina igual ou menos do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel; em que o referido alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um nível de endotoxina igual ou menos do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel; em que o referido alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um nível de endotoxina igual ou menos do que 1.000 EU/g.

Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel; em que o referido alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um nível de endotoxina igual ou menos do que 1.000 EU/g.

Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende um alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um tendo um peso molecular menor do que 30.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel; em que referido alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende um alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um tendo um peso molecular menor do que 30.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel; em que referido alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g.Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende um alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um tendo um peso molecular menor do que 30.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel; em que referido alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende um alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um tendo um peso molecular menor do que 30.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel; em que referido alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende um alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um tendo um peso molecular menor do que 30.000 Daltons, e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel; em que referido alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g.

Em algumas das formas de realização, o hidrogel produzido pelo método de autogeleificação pode ainda compreender pelo menos uma das células, agentes farmaceuticamente ativos, agentes ativos nutricionais, tecido, drogas, alimentação, agentes cosméticos ou isótopos radioativos. Em algumas formas de realização, as células compreendem células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos ou neurônios; e referidos agentes farmaceuticamente ativos compreendem antibióticos, quimioterapêuticos do câncer, morfina, fatores de crescimentos e agentes antiinfecciosos. Em algumas formas de realização, o hidrogel ainda compreende células. Em algumas formas de realização o hidrogel ainda compreende células selecionadas do grupo consistindo de células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos ou neurônios. Em algumas formas de realização, as células compreendem células das ilhotas.

Em algumas formas de realização, o hidrogel produzido através do método de autogeleificação tem um nível de endotoxina menor do que 1500, 1000, 500, 100, 50, 25 ou 10 EU/g. Em algumas formas de realização, o referido hidrogel é pelo menos 90 % dissolvido em fluido fisiológico em não menos do que 3 dias. Em algumas modalidades, o referido hidrogel é pelo menos 90 % dissolvido no fluido fisiológico em menos do que 6 semanas. Em algumas formas de realização, o referido hidrogel é pelo menos 90 % dissolvido no fluido fisiológico em menos do que 3 semanas. Em algumas formas de realização, o referido hidrogel é pelo menos 90 % dissolvido no fluido fisiológico em menos do que 1 semana.

Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel compreende pelo menos um dentre: (i) um alginato consistindo de blocos G, (ii) um alginato consistindo de apenas blocos M, ou (iii) um alginato consistindo de blocos MG. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel é um alginato consistindo de blocos G. Em algumas formas de realização, o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel compreende pelo menos um peptídeo de aderência celular covalentemente a ele ligado.

Em algumas formas de realização, cada um dentre o referido alginato solúvel, o alginato imediatamente solúvel, e o alginato das partículas de alginato geleificado insolúvel, tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.500 EU/g, 1.000 EU/g, 500 EU/g, 150 EU/g, 100 EU/g, 75 EU/g, 50 EU/g ou 35 EU/g. Em algumas formas de realização, o referido hidrogel tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.500 EU/g, 1.000 EU/g, 500 EU/g, 150 EU/g, 100 EU/g, 75 EU/g, 50 EU/g ou 35 EU/g.

Em um sexto aspecto, a presente invenção ainda fornece contas compreendendo as formas de realização dos hidrogéis aqui descritos, bem como qualquer combinação dessas formas de realização.

Em um sétimo aspecto, a presente invenção fornece contas compreendendo um hidrogel contendo um alginato tendo um peso molecular menor do que 75.000 Daltons, em que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 50.000, 40.000, 30.000, 20.000 ou cerca de 10.000 Daltons. Em algumas formas de realização, o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 % ou 9 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, em que referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, em que referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, em que referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, em que referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, em que referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel.

Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 50.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende um

alginato tendo um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, em que referido alginato acha-se presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, e acha-se presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, e acha-se presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, e acha-se presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons, e acha-se presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g.

Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende um

alginato tendo um peso molecular menor do que 30.000 Daltons, em que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g.

Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende um alginato tendo um peso molecular menor do que 20.000 Daltons, em que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel; em que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g. Em algumas formas de realização, o alginato tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons e está presente em uma quantidade de pelo menos 8 % em peso do gel; em que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g.

Em algumas formas de realização dos dez parágrafos anteriores, ou combinação destes, o hidrogel pode ainda compreender pelo menos uma das células, agentes farmaceuticamente ativos, agentes ativos nutricionais, tecido, drogas, alimentos, agentes cosméticos ou isótopos radioativos. Em algumas formas de realização, as células compreendem células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos ou neurônios; e referidos agentes farmaceuticamente ativos compreendem antibióticos, quimioterapêuticos do câncer, morfina, fatores de crescimentos e agentes antiinfecciosos. Em algumas formas de realização, o hidrogel ainda compreende células selecionadas do grupo consistindo de células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos e neurônios. Em algumas formas de realização, as células compreendem células das ilhotas.

Nas formas de realização dos onze parágrafos anteriores, ou combinação destes, o alginato compreende pelo menos um dentre: (i) um alginato consistindo de blocos G, (ii) um alginato consistindo apenas de blocos Μ, ou (iii) um alginato consistindo de blocos MG. Em algumas formas de realização, o alginato compreende pelo menos um peptídeo de aderência celular a ele covalentemente ligado. ALGINATOS DE BAIXO PESO MOLECULAR Os alginatos de baixo peso molecular adequados para uso nos

vários aspectos da presente invenção podem ser comprados ou produzidos por métodos conhecidos na técnica. Alginatos adequados incluem PRONOVA UP VLVM e VLVM (NovaMatrix, FMC Biopolymer AS, Oslo, Noruega). Meios adequados de síntese para os alginatos de baixo peso molecular incluem, porém sem limitar, a hidrólise de ácido em temperaturas elevadas, ou a despolimerização térmica, a qual induz a degradação do alginato de partida. Faixas de pesos moleculares específicas podem ser produzidas mediante a modificação do tempo de reação e das temperaturas. Preparações não limitativas adequadas são apresentadas abaixo. PREPARAÇÃO 1. 3,0 kg de alginato rico em M foram

dissolvidos em 300 kg de água purificada. O pH foi ajustado em 4,3+1-0,1. A hidrólise de ácido foi realizada por 18,5 horas, na temperatura de 73 graus C (início) 62 graus C (término). Hidróxido de sódio foi adicionado à solução até pH 7,0. O produto foi secado (secagem por pulverização). O pH e a viscosidade do produto foi de 6,5 e 3,9 mPas respectivamente.

PREPARAÇÃO 2. Protanal LFR 5/60 foi degradado com o uso de vapor quente. Este produto foi subseqüentemente ainda despolimerizado com o uso de hidrólise de ácido em solução (pH 4,3) em 80 graus Celsius para produzir seis frações conforme caracterizado na tabela abaixo.

Viscosidade

Lilrinseca Quantidade

Amostra (ml/g) PM I8Zmoll* ΡΜίκΛ™») tniucado {mg!

0 161 3012? 30000 56

3 133 24532 25000 263

4 106 J922I 19000 304

70 12303 !2000 335 ft m.2 6900 176 7 28 4593 J&00 3855

K= 0,011

a= 0.93 PREPARAÇÃO 3. A despolimerização térmica foi conduzida pela despolimerização térmica de um pó seco de Protanal LFR 5/60 em uma temperatura de 80 graus C por um tempo total de tratamento de 305 a 385 horas.

Várias técnicas de fracionamento são também conhecidas para a produção de alginatos de baixo peso molecular com um alto conteúdo de blocos auxiliares gulurônicos ("blocos G"), blocos de manuronato ("blocos M"), ou blocos MG. Por exemplo, métodos não limitativos adequados para formar tais alginatos são apresentados na Patente U.S. rr 6.121.441, depositada em 8 de maio de 1998, e na Patente U.S. n° 6.747.015, depositada em 2 de outubro de 2001, cada uma das quais ficando aqui incorporadas como referência em sua totalidade.

MÉTODOS DE PRODUZIR OS HIDROGÉIS E AS CONTAS

Os métodos aqui apresentados podem ser usados para produzir quaisquer das formas de realização dos hidrogéis ou contas anteriormente neste relatório descritas, incluindo várias combinações e subcombinações das formas de realização.

A presente invenção ainda fornece um método para produzir um hidrogel, compreendendo as etapas de preparar uma solução do alginato e adicionar referida solução de alginato a uma solução compreendendo cátions de geleificação para formar o referido hidrogel.

A presente invenção ainda fornece um método para produzir um hidrogel, compreendendo misturar um composto contendo cátions de geleificação em uma solução contendo o alginato, em que referidos cátions são liberados segundo um índice desejado na referida solução de alginato, para formar referido hidrogel.

A presente invenção ainda fornece um método para produzir hidrogéis tendo uma mistura de alginatos de baixo e alto peso molecular, produzidos por um processo de autogeleificação. Assim sendo, o método compreende:

a) formar uma dispersão mediante mistura i) de uma solução contendo um alginato solúvel com partículas de um gel insolúvel, ou ii) alginato imediatamente solúvel, partículas de gel insolúvel e um solvente, e

b) dispensar a dispersão por meio da qual a dispersão forma um hidrogel; em que referido alginato solúvel ou alginato imediatamente solúvel, cada um independentemente, tem um peso molecular menor do que 75.000 Daltons, em que o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel está presente em uma quantidade de pelo menos 2,5 % em peso do hidrogel.

Em algumas formas de realização, o composto é pelo menos um carbonato de cálcio, lipossoma contendo cálcio, sulfato de cálcio, fosfato de cálcio, lactato de cálcio ou citrato de cálcio. Em algumas formas de realização, os cátions de geleificação são selecionados do grupo consistindo de estrôncio, bário, cálcio, e combinação destes. Em algumas formas de realização, os cátions de geleificação são íons de cátions. Em algumas formas de realização, os cátions de geleificação são íons de estrôncio. Em algumas formas de realização os cátions de geleificação são íons de estrôncio e de cálcio. Em algumas formas de realização, os cátions de geleificação são íons de bário e de cálcio. Em algumas formas de realização, os cátions de geleificação são íons de bário e de estrôncio.

Um sal ou combinação de sais que forneçam os cátions de geleificação desejados ou mistura de íons formadores de gel, podem ser usados como os íons formadores de gel. íons formadores de gel adequados para formar o gel ou o revestimento, incluem os íons monovalentes e polivalentes, preferivelmente um íon divalente e/ou um íon trivalente, ou mistura de íons capazes de formar um gel com o polissacarídeo, ou os quais não formem um sal solúvel com o alginato. Quanto aos alginatos, cátions polivalentes adequados incluem, por exemplo, o cálcio(2+), bário(2+), estrôncio(2+), ferro(2+), zinco(2+), cobre(2+) e alumínio(3+). Cátions preferidos são os cátions de metal divalentes, mais preferível o cátion de cálcio(2+).

Em algumas formas de realização, os cátions de geleificação são selecionados do grupo consistindo de íons de estrôncio, íons de bário, íons de cálcio, e combinações dos mesmos. Em algumas formas de realização, os cátions de geleificação são selecionados do grupo consistindo de íons de bário, íons de cálcio, e combinações dos mesmos. Em algumas formas de realização, os cátions de geleificação são selecionados do grupo consistindo de íons de estrôncio, íons de cálcio, e combinação destes. Em algumas formas de realização, os íons formadores de gel no hidrogel são íons de estrôncio. Em algumas formas de realização, os cátions de geleificação são íons de cálcio. Em algumas formas de realização, os cátions de geleificação são íons de bário. Em algumas formas de realização, os cátions de geleificação são íons de estrôncio.

A concentração dos cátions de geleificação necessários para saturar 100 % dos sítios de geleificação do alginato, pode ser calculada, embora a presente invenção inclua hidrogéis que são super-saturados ou sub- saturados pelos cátions de geleificação. Por exemplo, quando suficientes cátions de geleificação, tais como o íon de cálcio, estejam presentes para reagir com todos os sítios de geleificação disponíveis (por exemplo, as unidades de ácido L-gulurônico no caso do alginato), o alginato é 100 % saturado. A quantidade de cátion necessária para saturar completamente os sítios de geleificação do alginato, por exemplo, é considerada como sendo de 1 mol de cátion trivalente por 3 moles de ácido L-gulurônico no alginato, quando apenas um cátion divalente ou apenas um cátion trivalente seja usado na geleificação. Quando uma mistura de um cátion ou cátions divalentes e um cátion ou cátions trivalentes seja usada, as quantidades necessárias para saturar o alginato podem ser determinadas, porque um cátion divalente ocupa dois sítios de geleificação e um cátion trivalente ocupa três sítios de geleificação.

A quantidade de cátion divalente, tal como cálcio, necessária para reagir estequiometricamente com estes blocos G, pode ser calculada para cada tipo de alginato considerando-se que duas unidades de ácido gulurônico mais um cátion divalente são necessários para criar uma ligação cruzada iônica. A quantidade de cálcio necessária para saturação estequiométrica de uma solução de alginato de sódio a 1 % é dada na seguinte tabela:

Fonte da planta marinha %G mM Ca Laminaria hyperborea (caule) 70 14-16 Laminaria hyperborea (folha) 54 11-13 Lessonia trabeculata 68 13-15 Macrocvstis nwifera 39 8-9 Uma lista de vários alginatos comercialmente disponíveis, suas

propriedades e suas fontes, é encontrada em Shapiro, Patente U.S. n° 6.334.968, Tabela 1, coluna 16, linha 49, até coluna 17, linha 18, que é por este meio aqui incorporada como referência em sua totalidade.

As misturas ou combinações de alginatos, por exemplo alginatos de diferentes pesos moleculares e/ou conteúdo de G, podem ser usadas como o polímero formador de gel.

A saturação completa (100 % de saturação) dos sítios de geleificação ocorre quando a composição contém 1 mol de cátion divalente por 2 moles de unidades de ácido gulurônico. Por exemplo, uma solução de cerca de 15 mM de íon de cálcio é requerida para saturar em 100 % uma solução a 1 % de alginato de sódio extraído dos esternos da Laminaria hyperborea, uma solução de cálcio de cerca de 12 mM é requerida para saturar em 100 % uma solução a 1 % de alginato de sódio extraída das folhas (frondes) da Laminaria hyperborea, e uma solução de cerca de 14 mM de íons de cálcio é necessária para saturar em 100 % uma solução a 1 % de alginato de sódio extraída da Lessonia trabeculata. Quando do uso de um sal escassamente solúvel como os íons formadores de gel, a extensão da ligação cruzada pode ser controlada mediante o controle ou da quantidade de agente de geleificação, por exemplo carbonato de cálcio, e/ou da quantidade de agente solubilizante, por exemplo um modificador do pH tal como o glucono delta-lactona, presente durante a formação do gel.

Em algumas formas de realização, a solução dos cátions de geleificação usada ou formada durante os processos, tem uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 1000 mM. Em algumas formas de realização, a solução dos cátions de geleificação tem uma concentração de 10 mM a cerca de 1000 mM. Em algumas formas de realização, a solução de cátions de geleificação tem uma concentração de 20 mM a cerca de 500 mM. Em algumas formas de realização, a solução de cátions de geleificação tem uma concentração de 50 mM a cerca de 100 mM. Em algumas formas de realização, a solução de cátions de geleificação usada ou formada durante os processos situa-se em uma concentração isotônica, em que as células são adicionadas à solução contendo o alginato.

A presente invenção ainda fornece um método de aumentar a resistência e a estabilidade de um hidrogel de alginato em relação ao estresse químico ou físico, compreendendo a etapa de preparar referido hidrogel com o uso do alginato, como descrito em qualquer das formas de realização acima ou em combinações destas.

MÉTODOS DE USO DOS HIDROGÉIS OU CONTAS, E SEUS PRODUTOS

A presente invenção fornece um dispositivo médico implantável compreendendo o hidrogel como descrito em qualquer das formas de realização, ou nas combinações destas.

A presente invenção ainda fornece uma formulação de liberação de droga compreendendo o hidrogel conforme descrito em qualquer das formas de realização, ou nas combinações destas. A presente invenção ainda fornece um agente de contraste compreendendo o hidrogel como descrito em qualquer das formas de realização, ou combinações destas.

A presente invenção ainda fornece um método para implantar um dispositivo medido implantável em um paciente em necessidade deste tratamento, compreendendo implantar um ou mais dispositivos médicos implantáveis conforme descrito nas formas de realização presentes, ou em qualquer combinação destas, no referido paciente. Em algumas formas de realização, o hidrogel do dispositivo médico implantável compreende pelo menos uma das células, agentes farmaceuticamente ativos, agentes ativos nutricionais, tecido, drogas, alimentos, agentes cosméticos, ou isótopos radioativos. Em algumas formas de realização, o hidrogel do dispositivo médico implantável compreende células. Em algumas formas de realização, as células compreendem células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos ou neurônios.

A presente invenção ainda fornece um método para implantar uma conta de hidrogel em um paciente em necessidade disto, compreendendo implantar uma ou mais contas de hidrogel conforme descrito nas presentes formas de realização, ou qualquer combinação destas, no referido paciente. Em algumas formas de realização, o hidrogel das contas de hidrogel compreende pelo menos uma das células, agentes farmaceuticamente ativos, agentes ativos nutricionais, tecido, drogas, alimentos, agentes cosméticos ou isótopos radioativos. Em algumas formas de realização, o hidrogel das contas de hidrogel compreende células. Em algumas formas de realização, as células compreendem células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos ou neurônios.

Em algumas formas de realização, as células imobilizadas no dispositivo médico podem ser implantadas nos animais em que o hidrogel atue como uma barreira imune e impeça a detecção pelo sistema imune, por esse meio possibilitando a implantação de xenoenxertos. Em algumas formas de realização, o estrôncio pode ser usado como íons formadores de gel quando as células dos animais sejam desejadas para implantação (xenoenxertos), uma vez que, quando do uso deste tipo de órgão artificial, é importante que as células não procedam do dispositivo implantado e fiquem expostas ao sistema imune. Em algumas formas de realização, o dispositivo pode também ser útil para estabelecer xenoenxertos de células, tumores e tecidos em animais para, por exemplo, a pesquisa do câncer. A imobilização dos agregados multicelulares, tais como as ilhotas de Langerhans, no dispositivo permite que referidos agregados multicelulares sejam implantados nos animais ou nos seres humanos sem rejeição imune, e tais agregados celulares implantados podem então funcionar como um órgão artificial produzindo, por exemplo, insulina. Em algumas formas de realização, as células compreendem células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos ou neurônios. Em algumas formas de realização, as células compreendem células das ilhotas.

A técnica descrita no presente relatório descritivo pode ser usada para uma variedade de diferentes tipos celulares, como aqui descrito. O tipo de célula escolhido variará com o uso terapêutico específico. Os dispositivos podem ser implantados por uma variedade de métodos conhecidos de uma pessoa de experiência na técnica. Por exemplo, os dispositivos podem ser implantados por vários métodos conhecidos daqueles de experiência na técnica, tais como subcutaneamente ou cirurgicamente em vários órgãos, músculos, tecidos ou lúmen de um órgão. Os hidrogéis, as contas e os dispositivos médicos implantáveis podem ser implantados em vários tecidos, incluindo, porém sem limitar, o retroperitônio, o espaço properitoneal, o mesentério, o espaço subcapsular renal, o peritônio e o espaço intramuscular.

Em algumas formas de realização, o um ou mais dispositivos são implantados subcutaneamente. Em algumas formas de realização, três a quatro dispositivos são implantados no paciente.

Em algumas formas de realização, uma quantidade terapeuticamente eficaz de células é implantada. O número de células necessárias para o tratamento de um distúrbio específico variará na dependência do(s) distúrbio(s) específico(s) que esteja(m) sendo tratado(s), da estatura, da idade e do padrão de resposta do indivíduo, da gravidade do(s) distúrbio(s), do julgamento do clínico atendente, da maneira de administração, e da finalidade da administração, tal como profilaxia ou terapia. A expressão "quantidade eficaz" refere-se ao número de células que possa eliciar a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo, paciente, ou ser humano, que esteja sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. A resposta biológica ou medicinal desejada pode incluir a prevenção do distúrbio em um indivíduo (por exemplo, prevenir o distúrbio em um indivíduo que possa a ele estar predisposto, mas que ainda não tenha experimentado ou apresentado a patologia ou a sintomatologia da doença). A resposta biológica ou medicinal desejada pode também incluir a inibição do distúrbio em um indivíduo que esteja experimentando ou apresentando a patologia ou a sintomatologia do distúrbio (isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento posterior da patologia e/ou da sintomatologia). A resposta biológica ou medicinal desejada pode também incluir a melhora do distúrbio em um indivíduo que esteja experimentando ou apresentado a patologia ou sintomatologia da doença (isto é, reverter a patologia ou a sintomatologia).

Um ou mais dispositivos podem ser implantados em um paciente para se alcançar uma quantidade terapeuticamente eficaz de células. Além disso, o número de células pode ser dividido entre uma primeira camada de células e uma segunda camada de células, se assim se desejar. Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende cerca de 5.000 células ou mais. Em algumas formas de realização, o hidrogel compreende aproximadamente cerca de 5.000 a cerca de 300.000 células, cerca de 5.000 a cerca de 200.000 células, cerca de 5.000 a cerca de 100.000 células, cerca de 10.000 a cerca de 100.000 células, cerca de 5.000 a cerca de 60.000 células, cerca de 10.000 a cerca de 60.000 células, cerca de 20.000 a cerca de 60.000, ou cerca de 20.000 a cerca de 40.000 células.

A captura das células dentro dos hidrogéis pode também ser usada nas aplicações da engenharia tecidual. Para a engenharia tecidual, o crescimento das células dentro ou sobre as construções tridimensionais é necessário e, portanto, bons biomateriais para tais aplicações são necessários. Em particular, os hidrogéis produzidos através do processo de autogeleificação aqui descrito, têm apresentado degradação após a implantação subcutânea e intramuscular.

Os sistemas injetáveis de suspensão de alginato/célula também podem ser liberados ao sítio tecidual defeituoso ou danificado mesmo sem intervenção cirúrgica. Para tais aplicações, pode ser crítico ter um certo tempo de trabalho para conformar o material antes que se geleifique. Entretanto, a velocidade de geleificação pode igualmente ser necessária para razoável rapidez, de modo que um tempo de espera prolongado do paciente ou problemas com a aplicação da solução em gel possam ser evitados. Os hidrogéis da presente invenção levam em conta a inclusão de concentrações muito maiores de alginato, o que pode possibilitar maior controle sobre o processo de degradação. Além disso, os hidrogéis do sistema de autogeleificação podem possibilitar maior flexibilidade na administração dos géis.

A presente invenção ainda provê um método para bloquear vasos de sangue mediante o uso das contas ou dos hidrogéis descritos em qualquer das formas de realização, ou combinações destas, em que as contas ou hidrogéis sejam reabsorvíveis. A presente invenção ainda fornece uma composição terapêutica embólica compreendendo as contas ou hidrogéis descritos em qualquer das formas de realização, ou combinações dos mesmos, em que as contas ou hidrogéis sejam reabsorvíveis.

Em particular, os hidrogéis produzidos pelos processos de autogeleificação podem também ser particularmente úteis nos procedimentos de embolização em que eles possam ser introduzidos em um vaso sangüíneo que seja remotamente acessível, e dispensados como uma pasta líquida para conformar-se completamente com o interior ou com o vaso sangüíneo e mais completa e eficazmente bloqueá-lo fora em relação a outros tipos de fechamentos, tais como suturas. A solução de autogeleificação pode ser dispensada em uma quantidade suficiente para bloquear a circulação após a formação do hidrogel in situ. Além disso, a concentração mais elevada do polímero de baixo peso molecular nos hidrogéis pode também levar em conta a melhor resistência da composição de bloqueio, ou possibilitar melhor controle sobre o processo de degradação.

A presente invenção ainda fornece um agente de contraste ou material radioopaco compreendendo um alginato tendo um peso molecular menor do que 75.000 Daltons e bário ionicamente ligado ao referido alginato, em que: referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 2,5 % em peso do gel; e referido bário no hidrogel é usado como um material radioopaco. Em algumas formas de realização, referido alginato tem um peso molecular menor do que 50.000. Em algumas formas de realização, referido alginato tem um peso molecular menor do que 30.000. Em algumas formas de realização, referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel. Em algumas formas de realização, referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 6 % em peso do gel. EXEMPLOS

A presente invenção será ainda descrita agora com referência a exemplos específicos. Deve ficar entendido que estes exemplos são fornecidos como ilustração apenas, e a presente invenção não fica limitada às condições, materiais ou dispositivos citados nestes exemplos. Neste relatório descritivo, todas as partes e percentuais são em peso, a menos que de outra forma observado. EXEMPLO 1

ESTABILIDADE AUMENTADA DAS CONTAS DE ALGINATO NA PRESENÇA DE ALGINATOS DE BAIXO PESO MOLECULAR As contas de alginato com um diâmetro de cerca de 1 mm

foram produzidas por gotejamento de uma solução de 2 % de Protanal LF 10/60 (FMC Biopolymer, Peso Molecular 100.000 a 170.000 g/mol) sozinha ou em combinação com 1 a 5 % de um alginato altamente degradado do caule da Laminaria hyperborea em uma solução a 50 mM de CaCl2. O alginato altamente degradado do caule da Laminaria Hyperborea foi degradado em solução mediante hidrólise ácida em temperatura elevada (pH 4,3, 80 graus Celsius, tempo de degradação otimizado em relação ao Peso Molecular desejado) a um Peso Molecular menor do que 25 kDa. As contas foram mantidas na solução de CaCl2 por pelo menos 30 minutos. O alginato altamente degradado não teve a capacidade de formar géis por si próprio nas concentrações testadas. 5 ml das contas foram transferidos para cilindros de medição. A solução de cloreto de cálcio foi removida e substituída por 25 ml de solução de NaCl 150 mM para imitar as concentrações de sais fisiológicos; A cada dois dias, o volume do cilindro com as contas carregadas foi observado, seguido por uma troca da solução de NaCl. A Figura 1 mostra o intumescimento relativo das contas contendo 0 a 5 % do alginato altamente degradado. Os dados claramente mostram que as concentrações mais elevadas de alginato impedem a instabilização e o intumescimento das contas nas concentrações de sais fisiológicos que ocorrem com o tempo. EXEMPLO 2

RESISTÊNCIA MECÂNICA AUMENTADA DAS CONTAS DE ALGINATO NA PRESENÇA DE ALGINATOS DE BAIXO PESO MOLECULAR

Contas de alginato com um diâmetro de cerca de 3 mm foram produzidas por gotejamento de uma solução de 2 % de Protanal LF 10/60 (FMC Biopolymer, peso molecular de 100.000 a 170.000 g/mol) sozinha ou em combinação com 1 a 5 % de um alginato altamente degradado do caule da Laminaria hyperborea em uma solução a 50 mM de CaCl2. O alginato altamente degradado do caule da Laminaria Hyperborea foi degradado por hidrólise ácida em solução em temperatura elevada (pH 4,3, 80 graus Celsius, tempo de degradação otimizado em relação do Peso Molecular desejado) até um peso molecular menor do que 25 kDa. As contas foram mantidas na solução de CaCl2 por pelo menos 30 minutos. O alginato altamente degradado não teve a capacidade de formar géis por si próprio nas concentrações testadas. A resistência mecânica das contas individuais foi medida com um analisador de textura da Stable Microsystems com o uso de uma sonda plana. A velocidade de compressão foi de 0,1 mm/segundo e a distância de compressão foi estabelecida em 1,5 mm. Os dados (Figura 2) mostram que a resistência mecânica aumentou com as quantidades crescentes do alginato altamente degradado até cerca de 3,5 %.

Uma experiência similar foi também realizada pela produção das contas com 2 % de Protanal LF 10/60 sozinho ou em combinação com 1 a % de um alginato degradado produzido de Protanal LFR 5/60 (FMC Biopolymer, peso molecular de 30.000 a 50.000 g/mol) (Figura 3). As condições experimentais foram de outra forma as mesmas e a resistência mecânica das contas individuais foi medida com o analisador de textura. Neste caso, os dados (Figura 3) mostraram que a resistência mecânica aumentou com as quantidades crescentes do alginato altamente degradado até cerca de 5 %. EXEMPLO 3

RESISTÊNCIA E ESTABILIDADE AUMENTADAS DAS CONTAS DE ALGINATO COM O USO DE ALGINATOS DE BAIXO PESO MOLECULAR

Contas de alginato com um diâmetro de cerca de 3 mm foram

produzidas por gotejamento de soluções de alginato em uma solução a 50 mM de CaCl2. Para todas as soluções as concentrações de alginato foram ajustadas de modo que a viscosidade ficasse ao redor dos 300 mPas, o que resultou em contas esféricas.

As contas foram produzidas das soluções de 1,5 % de

alginato PRONOVA UP LVG (FP-408-02, Peso Molecular de 219 kDa), 1,5 % de alginato PRONOVA UP LVM (FP-408-01, Peso Molecular de 222 kDa), 8,0 % de PRONOVA UP VLVG (FP-507-01, Peso Molecular de 41 kDa, purificado de PROTANAL LFR 5/60) e 9,5 % de PRONOVA VLVG (FP-512-01, Peso Molecular de 25 kDa, fabricado por despolimerização térmica do pó seco; 80 graus Celsius; tempo de tratamento de 600 horas). Os picos das curvas (como indicado), são o resultado da compressão levando as contas a explodirem. Observe-se que, por causa da alta viscosidade, não é possível, do nosso conhecimento, produzir contas de alginato esféricas pequenas sob condições fisiológicas nas concentrações acima de cerca de 3 % de alginato quando do uso dos alginatos LVG e LVM. A resistência mecânica das contas individuais foi medida com um analisador de textura da Stable Microsystems com o uso de uma sonda plana. A velocidade da compressão foi de 0,1 mm/segundo e a força de compressão foi medida como uma função da compressão. Os dados (Figura 4) mostram que a força de explosão final é muito maior para as contas de alginato PRONOVA LVG e LVM. Entretanto, a resistência para com a compressão é maior para ambos os alginatos VLVG abaixo do limite de explosão (picos em cerca de 1,4 mm de compressão). Quanto a um grau inferior de compressão, os dados assim demonstram que, mediante o uso de alginatos de baixo peso molecular, pode ser possível produzir estruturas de alginato com rigidez aumentada sem usar soluções com viscosidade muito elevada. EXEMPLO 4

DEMONSTRAÇÃO DA DEGRADAÇÃO IN VIVO PARA UMA ESTRUTURA DE ALGINATO COM FRAÇÃO DEFINIDA DE ALGINATO DE BAIXO PESO MOLECULAR COMO UM MATERIAL DE IMPLANTAÇÃO

Neste exemplo, foi usada uma composição de "autogeleificação" de alginato, a qual consiste de uma mistura de alginato de cálcio insolúvel e uma solução de alginato de sódio. A formulação foi escolhida de modo que ela pudesse ser facilmente pré-misturada e depois injetada com uma seringa em diferentes tecidos antes que a solução formasse um hidrogel de alginato. No teste, uma única administração subcutânea ou intramuscular foi aplicada a ratos Sprague-Dawley.

Para o estudo, kits de auto-géis foram produzidos, consistindo de duas seringas de 1 ml com os componentes de alginato, que eram conectados com um conector de 3 vias. As duas seringas em cada kit foram enchidas com 0,2 ml de alginato de cálcio a 5 % (PRONOVA Ca M 45-75um, Batelada: FU-606-01) e 0,8 ml de alginato de sódio a 1,25 % (PRONOVA VLVM, Batelada: FP-604-02, fabricados por despolimerização de um alginato comercial rico em M com o uso da hidrólise ácida em solução em temperatura elevada, pH 4,3, 75 graus Celsius, 24 horas), respectivamente (em 4,6 % de manitol D). A dispersão do alginato de Cálcio foi esterilizada por autoclavagem (120 0C em 20 minutos). A solução de alginato de sódio foi esterilizada por filtração estéril. O enchimento da seringa foi realizado em uma Cabina de Segurança Classe II e os kits foram transferidos para as instalações dos animais e armazenados em um refrigerador até o uso. O peso molecular da batelada de alginato PRONOVA VLVM testada foi medido como sendo ao redor de 35 kD (viscosidade aparente de 5,8 mPas em 1 % de solução em 20 graus C, medida com o uso da viscosimetria de Brookfield).

Imediatamente antes da injeção nos animais, os dois componentes foram misturados mediante conexão das seringas e transferindo- se os conteúdos de uma seringa para a outra, depois invertendo-se o processo por um número de 10 misturas (5 em cada direção), iniciando-se com a seringa contendo o maior volume (solução de alginato de sódio). A solução viscosa foi então injetada nos animais imediatamente mediante o uso de uma agulha 28G (injeções de 0,50 ou 0,25 ml). No teste subcutâneo, doze machos receberam uma injeção de 0,5 ml de composição de autogeleificação de alginato na escápula dorsal direita superior e, para fins de comparação, uma única injeção subcutânea do veículo, 0,5 ml de solução de manitol a 4,6 %, na escápula dorsal esquerda superior. Três animais foram exterminados nos dias 3, 15, 31 e 60 e os sítios de injeção foram coletados para histologia. De forma semelhante, outros 9 machos receberam uma injeção intramuscular de 0,25 ml da composição de autogeleificação de alginato no membro posterior direito, e 4,6 % de solução de manitol no membro posterior esquerdo. Três animais foram exterminados nos dias 3, 15 e 60 e os sítios de injeção foram coletados para histologia. Em ambos os casos, as amostras histológicas foram manchadas com azul alciano para visualização do alginato presente no tecido.

Em ambos os casos, não houve nenhum sinal sistêmico adverso observado durante o período de observação, e a mudança no peso corporal foi considerada aceitável para ratos destas idade e linhagem. No sítio subcutâneo que recebeu a composição de autogeleificação de alginato, um pequeno intumescimento leve foi observado. Igualmente, no dia 3 e no dia 15, os sítios da injeção subcutânea que receberam a composição de autogeleificação de alginato apresentaram espessamento gelatinoso subcutâneo. Em um dos animais, isto também foi observado 19 dias após a injeção. Embora o manchamento histológico com o azul alciano tenha verificado a presença de material de alginato estranho difuso moderado em todos os 3 sítios nos dias 31 e 60 após as injeções, não houve nenhuma averiguação macroscópica na necrópsia no dia 29 e no dia 60. Portanto, a maioria da formulação havia desaparecido dos sítios de injeção nesta ocasião. Nos sítios das injeções intramusculares não houve nenhuma observação macroscópica na necrópsia no dia 3, demonstrando que a maioria da formulação havia desaparecido dos sítios de injeção neste momento. Nos sítios de injeção intramuscular não houve nenhuma observação macroscópica no dia 3, demonstrando que a maioria da formulação havia desaparecido dos sítios de injeção antes da observação. O manchamento histológico com azul alciano, no entanto, verificou a presença de material mínimo estranho fascial difuso e localizado em 2 dos 3 sítios no dia 3. Em 15 dias, o manchamento de azul alciano também verificou a presença de material mínimo estranho fascial difuso ou localizado moderado em 2 dos 3 sítios. Ao contrário, não houve nenhuma verificação histológica indicando a presença de alginato no tecido no dia 60, indicando a ausência total do alginato do tecido.

Em conclusão, nossas observações demonstram que o gel de alginato administrado, com o uso de uma formulação de autogel de alginato injetável com um peso molecular do alginato de cerca de 35 kD, foi capaz de degradar e desaparecer dos sítios de injeção. Além disso, o índice de degradação foi claramente específico do tecido quando os materiais foram observados desaparecerem mais rapidamente no sítio intramuscular em comparação com o subcutâneo.

Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido Provisório U.S. 60/830.959, depositado em 14 de julho de 2006, o qual fica aqui incorporado como referência em sua totalidade.

Embora a invenção tenha sido descrita em detalhes e com referência às suas formas de realização específicas, será evidente a uma pessoa habilitada na técnica que várias alterações e modificações podem ser nela feitas sem que se afaste do seu espírito e escopo. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de patentes e publicações, citada no presente pedido, fica aqui incorporada como referência em sua totalidade.

Claims

1. Hidrogel estável, caracterizado pelo fato de que compreende um alginato tendo um peso molecular menor do que 50.000 Daltons, em que referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel.

2. Hidrogel de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende pelo menos uma das células, agentes farmaceuticamente ativos, agentes ativos nutricionais, tecido, drogas, alimentação, agentes cosméticos ou isótopo radioativo.

3. Hidrogel, caracterizado pelo fato de que compreende um alginato não oxidado tendo um peso molecular menor do que 50.000 Daltons, e pelo menos uma das células, agentes farmaceuticamente ativos, agentes ativos nutricionais, tecido, drogas, alimentação, agentes cosméticos ou isótopos radioativos, em que referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel.

4. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que as referidas células compreendem células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos, neurônios, e referidos agentes farmaceuticamente ativos compreendem antibióticos, quimioterapêuticos do câncer, morfina, fatores de crescimento e agentes antiinfecciosos.

5. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que ainda compreende células.

6. Hidrogel, caracterizado pelo fato de que compreende um hidrogel contendo um alginato com um peso molecular maior do que 10.000 Daltons e menor do que 75.000 Daltons, em que o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do hidrogel, em que referido hidrogel ainda compreende células ou tecido.

7. Hidrogel de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o referido alginato tem um peso molecular menor do que50.000 Daltons, em que o alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do hidrogel, em que referido hidrogel ainda compreende células ou tecido.

8. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 7, caracterizado pelo fato de que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 5,0 % em peso do gel.

9. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 6,0 % em peso do gel.

10. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel.

11. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 8,0 % em peso do gel.

12. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ali, caracterizado pelo fato de que tem um peso molecular menor do que 40.000 Daltons.

13. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ali, caracterizado pelo fato de que tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons.

14. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ali, caracterizado pelo fato de que tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons.

15. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que ainda compreende pelo menos um dentre os íons de cálcio, íons de estrôncio ou íons de bário ionicamente ligados ao referido alginato.

16. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o referido alginato compreende pelo menos um dentre: (i) um alginato consistindo de blocos G, (ii) um alginato consistindo de apenas blocos M, ou (iii) um alginato consistindo de blocos MG.

17. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o referido alginato compreende pelo menos um alginato consistindo de blocos G.

18. Hidrogel de acordo com as reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que referido alginato compreende ácido gulurônico em uma quantidade de mais do que 50 % em peso do referido alginato.

19. Hidrogel de acordo com as reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o referido alginato compreende ácido gulurônico em uma quantidade menor do que 50 % em peso do referido alginato.

20. Hidrogel de acordo com as reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o referido alginato compreende pelo menos um peptídeo de aderência celular covalentemente a ele ligado.

21. Hidrogel de acordo com as reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o referido peptídeo de aderência celular é um peptídeo compreendendo RGD.

22. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g.

23. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um alginato com um peso molecular igual ou maior do que 75.000 Daltons, em que referido alginato está presente em uma quantidade igual ou menor do que 2 % do gel.

24. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um alginato com um peso molecular igual ou maior do que 75.000 Daltons, em que referido alginato está presente em uma quantidade igual ou menor do que 1 % do gel.

25. Hidrogel, caracterizado pelo fato de que é formado por um 5 método compreendendo: a) formar uma dispersão pela mistura de i) uma solução contendo um alginato solúvel com partículas de gel insolúvel ou ii) alginato imediatamente solúvel, partículas de gel insolúvel e um solvente, e b) dispensar a dispersão, por meio do que esta dispersão forma um hidrogel; em que referido alginato solúvel tem um peso molecular menor do que 75.000 Daltons, em que o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel está presente em uma quantidade de pelo menos 2,5 % em peso do gel.

26. Hidrogel de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o referido alginato solúvel ou o referido alginato imediatamente solúvel está presente em uma quantidade de pelo menos 4,0 % em peso do gel.

27. Hidrogel de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o referido alginato solúvel ou o referido alginato imediatamente solúvel está presente em uma quantidade de pelo menos 5,0 % em peso do gel.

28. Hidrogel de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o referido alginato solúvel ou o referido alginato imediatamente solúvel está presente em uma quantidade de pelo menos 6,0 % em peso do gel.

29. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações a 28, caracterizado pelo fato de que o referido alginato solúvel ou o referido alginato imediatamente solúvel tem um peso molecular menor do que 30.000 Daltons.

30. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, caracterizado pelo fato de que o referido alginato solúvel ou o referido alginato imediatamente solúvel tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons.

31. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações a 30, caracterizado pelo fato de que ainda compreende pelo menos um dentre os íons de cálcio, íons de estrôncio ou íons de bário ionicamente ligados ao referido alginato.

32. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 30, caracterizado pelo fato de que o referido alginato solúvel ou o referido alginato imediatamente solúvel compreende pelo menos um dentre: (i) um alginato consistindo de blocos G, (ii) um alginato consistindo de apenas blocos M, ou (iii) um alginato consistindo de blocos MG.

33. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 30, caracterizado pelo fato de que o referido alginato solúvel ou o referido alginato imediatamente solúvel compreende pelo menos um alginato consistindo de blocos G.

34. Hidrogel de acordo com as reivindicações 25 a 30, caracterizada pelo fato de que o referido alginato solúvel ou o referido alginato imediatamente solúvel compreende ácido gulurônico em uma quantidade de mais do que 50 % em peso do referido alginato.

35. Hidrogel de acordo com as reivindicações 25 a 30, caracterizado pelo fato de que o referido alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel compreende pelo menos um peptídeo de aderência celular covalentemente a ele ligado.

36. Hidrogel de acordo com as reivindicações 25 a 35, caracterizado pelo fato de que cada um do referido alginato solúvel ou o referido alginato imediatamente solúvel, e das referidas partículas de gel insolúvel, possui um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g.

37. Hidrogel de acordo com as reivindicações 25 a 36, caracterizado pelo fato de que ainda compreende pelo menos um dentre as células, agentes farmaceuticamente ativos, agentes ativos nutricionais, tecido, drogas, alimentos, agentes cosméticos ou isótopo radioativo.

38. Hidrogel de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que as referidas células compreendem células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos, neurônios e referidos agentes farmaceuticamente ativos compreendem antibióticos, quimioterapêuticos do câncer, morfina, fatores de crescimento e agentes antiinfecciosos.

39. Hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 37, caracterizado pelo fato de que ainda compreende células.

40. Conta, caracterizada pelo fato de que compreende um hidrogel como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.

41. Conta, caracterizada pelo fato de que compreende um alginato tendo um peso molecular menor do que 75.000 Daltons, em que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 4 % em peso do gel.

42. Conta de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 5,0 % em peso do gel.

43. Conta de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 6,0 % em peso do gel.

44. Conta de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 7,0 % em peso do gel.

45. Conta de acordo com qualquer uma das reivindicações 41a 44, caracterizada pelo fato de que tem um peso molecular menor do que .30.000 Daltons.

46. Conta de acordo com qualquer uma das reivindicações 41a 44, caracterizada pelo fato de que tem um peso molecular menor do que 20.000 Daltons.

47. Conta de acordo com qualquer uma das reivindicações 41a 46, caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos um dentre os íons de cálcio, íons de estrôncio ou íons de bário ionicamente ligados ao referido alginato.

48. Conta de acordo com qualquer uma das reivindicações 41a 47, caracterizada pelo fato de que o referido alginato compreende pelo menos um dentre: (i) um alginato consistindo de blocos G, (ii) um alginato consistindo de apenas blocos M, ou (iii) um alginato consistindo de blocos MG.

49. Conta de acordo com qualquer uma das reivindicações 41a 47, caracterizada pelo fato de que o referido alginato compreende pelo menos um alginato consistindo de blocos G.

50. Conta de acordo com as reivindicações 41 a 47, caracterizada pelo fato de que o referido alginato compreende ácido gulurônico em uma quantidade de mais do que 50 % em peso do referido alginato.

51. Conta de acordo com as reivindicações 41 a 47, caracterizada pelo fato de que o referido alginato compreende pelo menos um peptídeo de aderência celular covalentemente a ele ligado.

52. Conta de acordo com as reivindicações 41 a 47, caracterizada pelo fato de que o referido peptídeo de aderência celular é um peptídeo contendo RGD.

53. Conta de acordo com as reivindicações 41 a 52, caracterizada pelo fato de que o referido alginato tem um nível de endotoxina igual ou menor do que 1.000 EU/g.

54. Conta de acordo com as reivindicações 41 a 53, caracterizada pelo fato de que ainda compreende pelo menos um dentre as células, agentes farmaceuticamente ativos, agentes ativos nutricionais, tecido, agentes ativos nutricionais, tecido, drogas, alimentação, agentes cosméticos ou isótopos radioativos.

55. Conta de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que as referidas células compreendem células das ilhotas, ceratinócitos, hepatócitos, néfrons, condrócitos, mioblastos, fibroblastos, neurônios, e referidos agentes farmaceuticamente ativos compreendem antibióticos, quimioterapêuticos do câncer, morfina, fatores de crescimento e agentes antiinfecciosos.

56. Conta de acordo com qualquer uma das reivindicações 41a 55, caracterizada pelo fato de que ainda compreende células.

57. Método para produzir um hidrogel ou uma conta, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de preparar uma solução do alginato como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou 40 a 56, e adicionar referida solução do alginato a uma solução contendo cátions de geleificação para formar o referido hidrogel.

58. Método para produzir um hidrogel, caracterizado pelo fato de que compreende misturar um composto contendo cátions de geleificação em uma solução contendo o alginato como definido nas reivindicações 1 a 24 ou 40 a 56, em que referidos cátions são liberados segundo um índice desejado na referida solução de alginato para formar o referido hidrogel.

59. Método de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o referido composto é pelo menos um dentre carbonato de cálcio, lipossoma contendo cálcio, sulfato de cálcio, fosfato de cálcio, lactato de cálcio ou citrato de cálcio.

60. Método de acordo com as reivindicações 57 ou 58, caracterizado pelo fato de que os referidos cátions de geleificação compreendem íons de cálcio, íons de bário, íons de estrôncio, ou combinações dos mesmos.

61. Produto, caracterizado pelo fato de ser do método como definido em qualquer uma das reivindicações 57 a 60.

62. Dispositivo médico implantável, caracterizado pelo fato de que compreende um hidrogel como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39.

63. Método para implantar uma conta ou dispositivo médico implantável em um paciente em necessidade deste tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende implantar uma conta como definida em qualquer uma das reivindicações 40 a 56, ou um dispositivo médico implantável como definido na reivindicação 63.

64. Método para implantar células em um paciente em necessidade deste tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende implantar um hidrogel como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou uma conta como definida em qualquer uma das reivindicações 40 a 56, ou o dispositivo médico implantável como definido na reivindicação 58, em que o referido hidrogel dos referidos hidrogel, conta ou dispositivo médico implantável ainda compreende células.

65. Formulação de liberação de droga, caracterizada pelo fato de que compreende um hidrogel como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou uma conta como definida em qualquer uma das reivindicações 40 a 56, ou um dispositivo médico implantável como definido na reivindicação 58.

66. Agente de contraste ou material radioopaco, caracterizado pelo fato de que compreendem um alginato tendo um peso molecular menor do que 75.000 Daltons e bário ionicamente ligado ao referido alginato, em que: referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 2,5 % em peso do gel; e referido bário no hidrogel é usado como um material radioopaco.

67. Agente de contraste ou material radioopaco de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o referido alginato tem um peso molecular menor do que 50.000.

68. Agente de contraste ou material radioopaco de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o referido alginato tem um peso molecular menor do que 30.000.

69. Agente de contraste ou material radioopaco de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 5 % em peso do gel.

70. Agente de contraste ou material radioopaco de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o referido alginato está presente em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso do gel.

71. Método para bloquear vasos sangüíneos mediante o uso de um hidrogel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou contas de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 56, caracterizado pelo fato de que o referido hidrogel ou as referidas contas são bio-reabsorvíveis.

72. Composição terapêutica embólica, caracterizada pelo fato de que compreende um hidrogel como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 39, ou uma conta como definida em qualquer uma das reivindicações 40 a 56, e em que o referido hidrogel ou as referidas contas são bio-reabsorvíveis.

73. Método para formar um hidrogel como definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 39, caracterizado pelo fato de que compreende: a) formar uma dispersão pela mistura de i) uma solução contendo um alginato solúvel com partículas de um gel insolúvel, ou (ii) alginato imediatamente solúvel, partículas de gel insolúvel e um solvente, e b) dispensar a dispersão, por meio do que a dispersão forma um hidrogel, em que referido alginato solúvel tem um peso molecular menor do que 75.000 Daltons, em que o alginato solúvel ou o alginato imediatamente solúvel estão presentes em uma quantidade de pelo menos 2,5 % em peso do hidrogel.