JP6901974B2 - 生物学的に活性な物質の制御送達のためのシステムを得る方法およびそれにより得られる制御送達システム - Google Patents
生物学的に活性な物質の制御送達のためのシステムを得る方法およびそれにより得られる制御送達システム Download PDFInfo
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Description
かかる生物学的に活性な物質が効果を適切に発揮するためには、それらは所望の量で消化管のまたは標的器官の所望の部分に到達しなければならない。
アルギン酸およびアルギン酸塩の水和は、膨張および高粘性ゲルの形成を引き起こして、それらが生物学的に活性な物質の制御送達のためのシステムにおいて有意な役割を果たすことを可能にする。
これらの欠点を解決するためには、理論上必要である投与量に関して生物学的に活性な物質の投与量を増加させることが通例である。
上記方法の第1のステップでは、アルギン酸塩または類似した多糖類が、酸性環境中で加水分解プロセスに付される。
方法のこの第1のステップの結果は、出発アルギン酸塩のみに強力に依存するのではなく、加水分解プロセスが、特に温度に関して実行される条件ならびにプロセス自体のタイミングにも強力に依存している。
図2bは、リン酸を用いたアルギン酸塩の加水分解から生じるG基およびM基の平坦な構造または「シート」を図式的に示す。好適には、リン酸(または別の多塩基酸)を使用することによって、活性な物質が導入される平行六面体構造または「箱」の平行した壁を形成する平坦な鏡面構造を得ることが可能である。本発明による方法の第2のステップでは、官能基で置換されたセルロースもしくは類似した多糖類のモノマーまたはポリマーが添加され、この添加は、加水分解の結果として形成されたアルギン酸塩のGブロックとMブロックとの間の結合の形成中に空間中に続く構築が配向されることを確実にする目的を有する。
特に図3a〜図3bの比較から、出発アルギン酸塩、アルギン酸塩とヒドロキシエチルセルロースとの間の比、および反応温度を変化させることによって、種々のサイズの構造または「箱」をどのように得ることができるかが理解され得る。
生物学的に活性な物質は、表面電荷に起因して、G基およびM基ならびにセルロース架橋の予め提供されている構造に構築される。
上記で予想されるように、図3a〜図3dからも十分明らかであろうように、本発明による方法は、非常に様々なサイズ、特にナノメートルサイズ、マイクロメートルサイズもしくはより大きいサイズの構造または「箱」を形成することが可能であるため、上記生物学的に活性な物質は、イオン、分子または高分子の形態で存在し得る。
本発明の好ましい実施形態では、二価イオン、特にカルシウムイオン(Ca2+)が、重合剤として使用される。
しかしながら、従来技術によれば、カルシウムイオンを用いたアルギン酸塩の重合は、常に球体構造を生成する。
マンノースは、生物学的に活性な物質を封入する構造の、または「箱」の三次元構造を完成させる。
本発明の制御送達システムが、平行六面体構造または「箱」として供給される事実に起因して、マンノースのこの特性を利用することができることは、さらに明らかである:このようにして、閉じた形態から開いた形態までシフトさせることによって、マンノース(「ヒンジ」として作用する)は、構造または「箱」の壁の開放および生物学的に活性な物質の送達を可能にする。この結果は、マンノースを伝統的な送達システムに単に添加することによって、達成させることはできない。
このように、好適には、生物学的に活性な物質は、胃管を完全なままで通過して(閉じた「箱」によって防御される)、pHの上昇が、マンノースを閉じた形態から開いた形態までシフトさせるとすぐに、腸に送達させることができる。
−ナノメートルサイズを有する構造を創出するために、酸性濃度を一定に維持しながら、非常に少量のセルロースを添加することによって、加水分解ステップの時間および温度を変更させることが可能であり、その結果、弱陽性はまたは汎陽性表面電荷を有する一価、二価および三価金属イオンまたは小分子との静電相互作用を有する溶媒和物を含有する1〜100nmの小さい平行六面体を形成するように、分子が構築されるようになってきた;
−マイクロメートルサイズの構造を創出するために、酸性濃度を一定に維持しながら、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)としてまたはメチルエチルセルロース(MEC)として、種々の量のセルロースを添加することによって、およびそれらの酸化部位を防御することによって、有機高分子、同様に酸素反応性高分子を含有する可能性を伴って、最大2〜4μmのサイズのポリマーシートを支持するための骨格またはフレームとして作用するのに適したその形状を変化させることによって、加水分解ステップの時間および温度を変更させることが可能である;
−マクロサイズを有する構造を創出するために、セルロース−アルギン酸塩複合体の超分子構築は、その壁がセルロース−アルギン酸塩共重合体で作製される管形状の中空構造を形成するように、重合を配向させることによってセルロース方向を規定するための基盤として使用され;構築に進むために、十分に規定された比率でMgイオンとCaイオンとの相互作用が使用されて;この場合に添加されるMECおよびHECの量は、微量で、高分子片を分離された状態で保つことを可能にする、グルコノラクトン、およびジステアリン酸メチルグルコースなどのより複雑な糖の添加を要し、したがって運搬されるべき物質の導入に先立って、それらが自己集合するのを防ぐ。
さらに、上記方法は、創出された構造または「箱」が防御層を備えている任意のさらなるステップを、場合によっては含んでもよい。上記防御層は、例えば、フルクトース等を添加することによって得ることができる。
この場合、制御送達システムは、GブロックおよびMブロックのポリマー鎖ならびにそれらの間に挿入されるセルロース架橋の一対のシートを含む構造で構成される。
を有するヒドロキシエチルセルロースのモノマーの架橋が提供される。
マンノース(図5では示されない)は、三次元的に(図5におけるz軸上に)それ自体を挿入する。したがって、生物学的に活性な物質XXは、三次元「箱様」構造内に封入される。静電相互作用は、GブロックおよびMブロックと上記生物学的に活性な物質との間で、ならびにGブロックおよびMブロックとヒドロキシエチルセルロースのモノマーとの間で確立されるようになり、上記相互作用は、開いた形態から閉じた形態までシフトするマンノースによって均衡が保たれる。
マンノースは、種々の壁の間で端に沿ってそれ自体を挿入し、静電相互作用は、GブロックおよびMブロックと上記生物学的に活性な物質との間で、ならびにGブロックおよびMブロックとヒドロキシエチルセルロースのモノマーとの間で確立されるようになり、上記相互作用は、開いた形態から閉じた形態までシフトするマンノースによって均衡が保たれる。
適用実施例
本発明による方法の適用の幾つかの実施例を以下に付与する。
アルギン酸塩1〜90グラムを、5〜70℃にした浸透水(osmotized water)1リットルに添加する。1〜10時間で完全な溶解に到達する。
加水分解ステップ:リン酸0.0011〜50グラムを、種々の形態のアルギン酸ナトリウムおよびカリウムに添加して、1〜5時間、強攪拌を行う;HECおよび/またはMEC 1.50〜1500グラムを添加して、ゆっくりと攪拌を行うが、さらに1〜60時間、激しい攪拌も行う;4〜27℃への冷却を行い、pHは、NaOHを用いて、それを2から12まで調節することによって制御される。
多塩基酸5〜50グラムを、アルギン酸塩0.5〜100グラムに添加して、ゆっくりと攪拌を実行するが、1〜5時間、激しい攪拌も実行する;HECおよび/またはMEC 1.50〜1500グラムを添加して、ゆっくりと攪拌を実行するが、さらに1〜60時間、激しい攪拌も実行する;グルコノラクトン0.0001〜90グラムおよびイヌリン0.0001〜100グラムを添加する;4〜27℃への冷却を行い、pHは、NaOHを用いて、それを2から12まで調節することによって制御される;アルドースまたはケトースのダイマー(但しテトラマーも、但しモノマーまたはダイマーのエステルも)は、0.00001から70グラムまでの可変量で存在する。
成分:
浸透水 1000.00000グラム
アルギン酸ナトリウム 2.50000グラム
リン酸 1.50000グラム
水酸化ナトリウム 十分量 pH 5.75
グルコノラクトン 0.10000グラム
ヒドロキシエチルセルロース 0.20000グラム
イヌリン 0.75000グラム
ジステアリン酸メチルグルコース 0.10000グラム
生物学的に活性な物質 分子量および表面電荷の両方ならびに考え得る立体異性立体配置に応じた%
D−マンノース 0.17000グラム
D−フクルトース 0.65000グラム
水酸化カルシウム 0.00015グラムまたはpH 6.02になるまで十分量
無水塩化マグネシウム 0.00015グラム
無水塩化カルシウム 0.00015グラム
調製:
アルギン酸ナトリウム2.5グラムを、40.3℃にした浸透水1リットルに添加する;1時間で完全な溶解に到達する。
生物学的に活性な物質の制御送達のためのシステムを得る方法を、マウスにビスグリシン酸鉄を投与するのに使用して、続いてマウスを屠殺して、腸の腸細胞による鉄の同化を検証するために検査した。
アルギン酸ナトリウム0.25:マンノース0.5:ヒドロキシエチルセルロース0.23。
混合物は、50℃で24時間、リン酸に混合された。リン酸の添加は、一方ではアルギン酸塩の解重合ならびにGブロックおよびMブロックの平坦な構造の形成を引き起こし(図2bを参照)、他方では、マンノースのリン酸化およびP−マンノースの形成を引き起こした。
マンノース0.08グラムを添加して、15分後、生物学的に活性な物質、即ちビスグリシン酸鉄3.00グラムを導入した。室温で1時間、混合物を撹拌した。
最終的に、胃管による経管栄養によってマウスに投与されるべき「マイクロ箱」の懸濁液の密度を安定化するために、グァーガム0.02グラムを添加した。
図8a〜図8eは、マウスによる鉄(生物学的に活性な物質)の同化を示す電子顕微鏡画像である:
−図8aにおいて、矢印は、セルロース基板上の「箱様」構造を示す;
−図8bは、マウスの胃管における「箱様」構造を示す;矢印は、鉄を示し、それは、一群の電子密度の高いポイントとして示される;
−図8cは、マウスの腸管腔における「箱様」構造を示す;「箱様」構造は開放し、鉄粒子(矢によって示される)は、それら周囲に弱い高電子密度材料を伴って、凝縮されている(condensate)ようである;
−図8dは、鉄含有トランスサイトーシス性ベシクルを有するマウスの腸細胞を示す;
−図8eは、経口経路による投与の1時間後に、どのようにして鉄が血管に移されたかを示す。
本発明の態様は、以下のものも含まれる。
態様1
生物学的に活性な物質の制御送達のためのシステムを得る方法であって、少なくとも:
−1つまたは複数のアルギン酸塩を供給するステップと;
−前記1つまたは複数のアルギン酸塩を、酸性媒質中での加水分解プロセスに付すステップと;
−官能基で置換されたセルロースに由来するモノマーまたはポリマーを添加するステップと;
−前記生物学的に活性な物質を添加するステップと;
−重合剤を添加して、重合を実行するステップと;
−重合剤を伴ってマンノースを添加するステップと
を含むことを特徴とする方法。
態様2
ゲル化剤が添加される安定化ステップをさらに含む、態様1に記載の方法。
態様3
グルコノラクトン、ジステアリン酸メチルグルコース、ガラクトース、グルコン酸、グルコン酸塩、グルコン酸エステルまたはそれらの組合せを含む群から選択される1つまたは複数の物質が添加されるステップをさらに含む、態様1または2に記載の方法。
態様4
前記酸性媒質中での加水分解プロセスが、有機または無機多塩基酸を添加することによって実行される、態様1または2に記載の方法。
態様5
前記多塩基酸が、リン酸である、態様4に記載の方法。
態様6
前記多塩基酸が、乳酸である、態様4に記載の方法。
態様7
前記重合剤が、二価イオン、好ましくはカルシウムイオン(Ca 2+ )である、態様1〜6のいずれか一項に記載の方法。
態様8
前記ゲル化剤が、多糖類、好ましくはイヌリンもしくはセルロースおよび/またはその誘導体である、態様2に記載の方法。
態様9
前記生物学的に活性な物質が、イオン、分子または高分子として供給される、態様1〜8のいずれか一項に記載の方法。
態様10
前記生物学的に活性な物質が、イオンとして供給され、前記生物学的に活性な物質を分離および選択するステップが、前記生物学的に活性な物質を添加する前記ステップの前に提供される、態様9に記載の方法。
態様11
生物学的に活性な物質の制御送達のためのシステムであって、少なくとも下記の:
−1つまたは複数のアルギン酸塩の酸加水分解生成物のポリマー鎖によって形成される一対の平坦でかつ平行した構造と;
−前記平坦でかつ平行した構造間に、前記平坦でかつ平行した構造の平面に垂直な軸に沿って実質的に配置される、官能基で置換されたセルロースに由来するモノマーまたはポリマーによって形成される架橋と;
−前記平坦でかつ平行した構造に、および前記架橋に実質的に垂直である方向で配置されるマンノースと
を含む実質的に平行六面体形状の構造を含むことを特徴とするシステム。
態様12
前記生物学的に活性な物質が、前記実質的に平行六面体形状の構造内部に包埋される、態様11に記載のシステム。
態様13
いくつかの前記実質的に平行六面体形状の構造が、実質的に平行六面体形状の「箱」の1つまたは複数の壁を構築するように配置されて、前記生物学的に活性な物質が、前記実質的に平行六面体形状の「箱」内部に包埋される、態様11に記載のシステム。
態様14
いくつかの前記実質的に平行六面体形状の構造が、前記実質的に平行六面体形状の「箱」の全ての壁を構築するように配置される、態様13に記載のシステム。
態様15
前記生物学的に活性な物質が、イオン、分子または高分子として供給される、態様11〜14のいずれか一項に記載のシステム。
Claims (10)
- 生物学的に活性な物質の制御送達のための生成物を得る方法であって、少なくとも:
−1つまたは複数のアルギン酸塩を供給するステップと;
−前記1つまたは複数のアルギン酸塩を、酸性媒質中での加水分解プロセスに付すステップと;
−官能基で置換されたセルロースに由来するモノマーまたはポリマーを添加するステップと;
−前記生物学的に活性な物質を添加するステップと;
−重合剤を添加して、重合を実行するステップと;
−重合剤を伴ってマンノースを添加するステップと
を含むことを特徴とする方法。 - ゲル化剤が添加される安定化ステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- グルコノラクトン、ジステアリン酸メチルグルコース、ガラクトース、グルコン酸、グルコン酸塩、グルコン酸エステルまたはそれらの組合せを含む群から選択される1つまたは複数の物質が添加されるステップをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記酸性媒質中での加水分解プロセスが、有機または無機多塩基酸を添加することによって実行される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記多塩基酸が、リン酸である、請求項4に記載の方法。
- 前記多塩基酸が、乳酸である、請求項4に記載の方法。
- 前記重合剤が、二価イオン、好ましくはカルシウムイオン(Ca2+)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ゲル化剤が、多糖類、好ましくはイヌリンもしくはセルロースおよび/またはその誘導体である、請求項2に記載の方法。
- 前記生物学的に活性な物質が、イオン、分子または高分子として供給される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的に活性な物質が、イオンとして供給され、前記生物学的に活性な物質を分離および選択するステップが、前記生物学的に活性な物質を添加する前記ステップの前に提供される、請求項9に記載の方法。
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