RU2493256C2 - Комплексы на основе рнк и катионных пептидов для трансфекции и иммуностимуляции - Google Patents
Комплексы на основе рнк и катионных пептидов для трансфекции и иммуностимуляции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2493256C2 RU2493256C2 RU2010112935/10A RU2010112935A RU2493256C2 RU 2493256 C2 RU2493256 C2 RU 2493256C2 RU 2010112935/10 A RU2010112935/10 A RU 2010112935/10A RU 2010112935 A RU2010112935 A RU 2010112935A RU 2493256 C2 RU2493256 C2 RU 2493256C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rna
- arg
- lys
- orn
- cancer
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 89
- 238000001890 transfection Methods 0.000 title abstract description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 60
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 title 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 title 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- -1 cationic amino acid Chemical class 0.000 claims description 174
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 171
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 121
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 98
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims description 94
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 94
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 70
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 70
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 69
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 36
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 32
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 6
- 244000137850 Marrubium vulgare Species 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 2
- 101100109292 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) arg-13 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100404023 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) arg-14 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100109397 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) arg-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 589
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 352
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 350
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 94
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 80
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 53
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 53
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 47
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 47
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 47
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 47
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 40
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 25
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 23
- 229920000379 polypropylene carbonate Polymers 0.000 description 21
- 238000002300 pressure perturbation calorimetry Methods 0.000 description 21
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 18
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 16
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 16
- 101000617738 Homo sapiens Survival motor neuron protein Proteins 0.000 description 16
- 102100021947 Survival motor neuron protein Human genes 0.000 description 16
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 12
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 12
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 11
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 11
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 11
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 10
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 10
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 9
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 101100281119 Brachyspira hyodysenteriae flaA1 gene Proteins 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 8
- 101001122174 Homo sapiens Lipoamide acyltransferase component of branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex, mitochondrial Proteins 0.000 description 8
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 102100027064 Lipoamide acyltransferase component of branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex, mitochondrial Human genes 0.000 description 8
- 101100120228 Pseudomonas aeruginosa fliC gene Proteins 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 8
- 101150071682 flaA gene Proteins 0.000 description 8
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 8
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 8
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 7
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 7
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 7
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 7
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 6
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 6
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 6
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012645 endogenous antigen Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 6
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 5
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 5
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 5
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 102100033051 40S ribosomal protein S19 Human genes 0.000 description 4
- 102100033092 ATP-binding cassette sub-family G member 8 Human genes 0.000 description 4
- DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 4
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 4
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 4
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 4
- 101000733040 Homo sapiens 40S ribosomal protein S19 Proteins 0.000 description 4
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 4
- 101000842302 Homo sapiens Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Proteins 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 4
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 4
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 4
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 4
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 4
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 108010090822 Member 8 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 4
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 4
- 102100030616 Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Human genes 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 4
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 4
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 4
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 4
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 101150001984 flaB gene Proteins 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 4
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 4
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUNKPNYCNUKOAU-VXJRNSOOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]a Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUNKPNYCNUKOAU-VXJRNSOOSA-N 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 102100021305 Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 3
- 108700004606 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Proteins 0.000 description 3
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 3
- 102100040124 Apoptosis-inducing factor 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 101100288313 Arabidopsis thaliana KTI4 gene Proteins 0.000 description 3
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 3
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 description 3
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 3
- 101150108242 CDC27 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 3
- 102100034929 Cell division cycle protein 27 homolog Human genes 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 102100029136 Collagen alpha-1(II) chain Human genes 0.000 description 3
- 102100029140 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-3 Human genes 0.000 description 3
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100033269 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1C Human genes 0.000 description 3
- 102100027417 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 description 3
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 3
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 3
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 3
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 102100031940 Epithelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 3
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 3
- 102100039401 Gap junction beta-6 protein Human genes 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 3
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 3
- 101001042227 Homo sapiens Acyl-CoA:lysophosphatidylglycerol acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000890622 Homo sapiens Apoptosis-inducing factor 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 description 3
- 101100165850 Homo sapiens CA9 gene Proteins 0.000 description 3
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 3
- 101000771163 Homo sapiens Collagen alpha-1(II) chain Proteins 0.000 description 3
- 101000771083 Homo sapiens Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-3 Proteins 0.000 description 3
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 3
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 3
- 101001043594 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 Proteins 0.000 description 3
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 3
- 101000973618 Homo sapiens NF-kappa-B essential modulator Proteins 0.000 description 3
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 description 3
- 101000604123 Homo sapiens Noggin Proteins 0.000 description 3
- 101000854060 Homo sapiens Oxygen-regulated protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001131990 Homo sapiens Peroxidasin homolog Proteins 0.000 description 3
- 101000579352 Homo sapiens Peroxisomal membrane protein PEX13 Proteins 0.000 description 3
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 description 3
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101001003584 Homo sapiens Prelamin-A/C Proteins 0.000 description 3
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101001109419 Homo sapiens RNA-binding protein NOB1 Proteins 0.000 description 3
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 3
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 3
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 3
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 3
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 3
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 3
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 3
- 101000648528 Homo sapiens Transmembrane protein 50A Proteins 0.000 description 3
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 3
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 3
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 3
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 3
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 3
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 3
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 102100021926 Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 Human genes 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 3
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 3
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 3
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 3
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 3
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 3
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 101100481579 Mus musculus Tlr11 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100481580 Mus musculus Tlr12 gene Proteins 0.000 description 3
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 102100022219 NF-kappa-B essential modulator Human genes 0.000 description 3
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100024964 Neural cell adhesion molecule L1 Human genes 0.000 description 3
- 102100038454 Noggin Human genes 0.000 description 3
- 102100035714 Oxygen-regulated protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 102100028467 Perforin-1 Human genes 0.000 description 3
- 102100034601 Peroxidasin homolog Human genes 0.000 description 3
- 102100028223 Peroxisomal membrane protein PEX13 Human genes 0.000 description 3
- 102100027637 Plasma protease C1 inhibitor Human genes 0.000 description 3
- 102100038124 Plasminogen Human genes 0.000 description 3
- 102100026531 Prelamin-A/C Human genes 0.000 description 3
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 3
- 102100022491 RNA-binding protein NOB1 Human genes 0.000 description 3
- 102100038042 Retinoblastoma-associated protein Human genes 0.000 description 3
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 3
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 3
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 description 3
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 3
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 3
- 101150033985 TPI gene Proteins 0.000 description 3
- 101150032817 TPI1 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 3
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 3
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 3
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 3
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 3
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 3
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 3
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 3
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 3
- 102100023931 Transcriptional regulator ATRX Human genes 0.000 description 3
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 3
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 3
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 3
- 102100028770 Transmembrane protein 50A Human genes 0.000 description 3
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 description 3
- 102100033598 Triosephosphate isomerase Human genes 0.000 description 3
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 3
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102220353117 c.11G>A Human genes 0.000 description 3
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 3
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 101150038062 fliC gene Proteins 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 3
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 3
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 3
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 3-sialyl lewis Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 2
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102100038222 60 kDa heat shock protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 102100032290 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13 Human genes 0.000 description 2
- 108091005670 ADAMTS13 Proteins 0.000 description 2
- 101150063992 APOC2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100028187 ATP-binding cassette sub-family C member 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100040430 Active breakpoint cluster region-related protein Human genes 0.000 description 2
- 102100020775 Adenylosuccinate lyase Human genes 0.000 description 2
- 108700040193 Adenylosuccinate lyases Proteins 0.000 description 2
- 241000589155 Agrobacterium tumefaciens Species 0.000 description 2
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 2
- 102100022524 Alpha-1-antichymotrypsin Human genes 0.000 description 2
- 102100035991 Alpha-2-antiplasmin Human genes 0.000 description 2
- 102100039109 Amelogenin, Y isoform Human genes 0.000 description 2
- 102100030346 Antigen peptide transporter 1 Human genes 0.000 description 2
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 2
- 102100022977 Antithrombin-III Human genes 0.000 description 2
- 102100039998 Apolipoprotein C-II Human genes 0.000 description 2
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 2
- 241000207207 Aquifex pyrophilus Species 0.000 description 2
- 101100332654 Arabidopsis thaliana ECA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000719121 Arabidopsis thaliana Protein MEI2-like 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024003 Arf-GAP with SH3 domain, ANK repeat and PH domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029361 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007372 Ataxin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010032963 Ataxin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000007370 Ataxin2 Human genes 0.000 description 2
- 108010032951 Ataxin2 Proteins 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 102100036465 Autoimmune regulator Human genes 0.000 description 2
- 241000589938 Azospirillum brasilense Species 0.000 description 2
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100021631 B-cell lymphoma 6 protein Human genes 0.000 description 2
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 2
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 2
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 2
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 101100477592 Bacillus subtilis (strain 168) sinR gene Proteins 0.000 description 2
- 241000193388 Bacillus thuringiensis Species 0.000 description 2
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 241000606685 Bartonella bacilliformis Species 0.000 description 2
- 102100036597 Basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein Human genes 0.000 description 2
- 108010064528 Basigin Proteins 0.000 description 2
- 102000015279 Basigin Human genes 0.000 description 2
- 102100022794 Bestrophin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 2
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 102100035631 Bloom syndrome protein Human genes 0.000 description 2
- 102100025422 Bone morphogenetic protein receptor type-2 Human genes 0.000 description 2
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 2
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 2
- 241000589893 Brachyspira hyodysenteriae Species 0.000 description 2
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 2
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 2
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100023703 C-C motif chemokine 15 Human genes 0.000 description 2
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 2
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 2
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 101150116874 CML28 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000036875 CNGB3-related retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 102100029801 Calcium-transporting ATPase type 2C member 1 Human genes 0.000 description 2
- 241001239379 Calophysus macropterus Species 0.000 description 2
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 2
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 2
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 2
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 2
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000425 Caspase 6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004018 Caspase 6 Human genes 0.000 description 2
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 2
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 2
- 108090000572 Caspase-10 Proteins 0.000 description 2
- 102100026549 Caspase-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000552 Caspase-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100032616 Caspase-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710090338 Caspase-4 Proteins 0.000 description 2
- 101710090333 Caspase-5 Proteins 0.000 description 2
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 2
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 102100021633 Cathepsin B Human genes 0.000 description 2
- 241000010804 Caulobacter vibrioides Species 0.000 description 2
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 2
- 101710082464 Cis-aconitate decarboxylase Proteins 0.000 description 2
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 2
- 102100033601 Collagen alpha-1(I) chain Human genes 0.000 description 2
- 102100031519 Collagen alpha-1(VI) chain Human genes 0.000 description 2
- 102100036213 Collagen alpha-2(I) chain Human genes 0.000 description 2
- 102100040496 Collagen alpha-2(VIII) chain Human genes 0.000 description 2
- 102100037077 Complement C1q subcomponent subunit A Human genes 0.000 description 2
- 102100037085 Complement C1q subcomponent subunit B Human genes 0.000 description 2
- 102100025849 Complement C1q subcomponent subunit C Human genes 0.000 description 2
- 102100027587 Copper-transporting ATPase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 2
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 2
- 108010017222 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p57 Proteins 0.000 description 2
- 102100037912 Cyclin-dependent kinase 11A Human genes 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 102100024332 Cytochrome P450 11B1, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 102100038698 Cytochrome P450 7B1 Human genes 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- 102100026234 Cytokine receptor common subunit gamma Human genes 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 102100031868 DNA excision repair protein ERCC-8 Human genes 0.000 description 2
- 102100038026 DNA fragmentation factor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 101710182628 DNA fragmentation factor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101710147299 DNA fragmentation factor subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 102100037700 DNA mismatch repair protein Msh3 Human genes 0.000 description 2
- 102100022307 DNA polymerase alpha catalytic subunit Human genes 0.000 description 2
- 102100038713 Death domain-containing protein CRADD Human genes 0.000 description 2
- 102100031262 Deleted in malignant brain tumors 1 protein Human genes 0.000 description 2
- 101100191383 Dictyostelium discoideum dnapkcs gene Proteins 0.000 description 2
- 102100023319 Dihydrolipoyl dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 102100034581 Dihydroorotase Human genes 0.000 description 2
- 102100033156 Dopamine beta-hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- 102100021765 E3 ubiquitin-protein ligase RNF139 Human genes 0.000 description 2
- 102100029503 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Human genes 0.000 description 2
- 102100037354 Ectodysplasin-A Human genes 0.000 description 2
- 102100035094 Enamelin Human genes 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 101100281209 Escherichia coli (strain K12) fliA gene Proteins 0.000 description 2
- 102100038975 Exosome complex component RRP46 Human genes 0.000 description 2
- 101710191461 F420-dependent glucose-6-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102100026693 FAS-associated death domain protein Human genes 0.000 description 2
- 102100027280 Fanconi anemia group A protein Human genes 0.000 description 2
- 102100031509 Fibrillin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100028043 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102100026561 Filamin-A Human genes 0.000 description 2
- 102100021084 Forkhead box protein C1 Human genes 0.000 description 2
- 102100022277 Fructose-bisphosphate aldolase A Human genes 0.000 description 2
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 2
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100039397 Gap junction beta-3 protein Human genes 0.000 description 2
- 102100039684 Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Human genes 0.000 description 2
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 2
- 102100035368 Growth/differentiation factor 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100034154 Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100034471 H(+)/Cl(-) exchange transporter 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100027685 Hemoglobin subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 2
- 102100030500 Heparin cofactor 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 2
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 2
- 102100022103 Histone-lysine N-methyltransferase 2A Human genes 0.000 description 2
- 102100027345 Homeobox protein SIX3 Human genes 0.000 description 2
- 101000866618 Homo sapiens 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase Proteins 0.000 description 2
- 101000986621 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000944272 Homo sapiens ATP-sensitive inward rectifier potassium channel 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000964363 Homo sapiens Active breakpoint cluster region-related protein Proteins 0.000 description 2
- 101000678026 Homo sapiens Alpha-1-antichymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 101000783712 Homo sapiens Alpha-2-antiplasmin Proteins 0.000 description 2
- 101000924727 Homo sapiens Alternative prion protein Proteins 0.000 description 2
- 101000959107 Homo sapiens Amelogenin, Y isoform Proteins 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000928549 Homo sapiens Autoimmune regulator Proteins 0.000 description 2
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000971234 Homo sapiens B-cell lymphoma 6 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101001000001 Homo sapiens Basement membrane-specific heparan sulfate proteoglycan core protein Proteins 0.000 description 2
- 101000903449 Homo sapiens Bestrophin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000765010 Homo sapiens Beta-galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 101000934635 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000933320 Homo sapiens Breakpoint cluster region protein Proteins 0.000 description 2
- 101000978376 Homo sapiens C-C motif chemokine 15 Proteins 0.000 description 2
- 101000914211 Homo sapiens CASP8 and FADD-like apoptosis regulator Proteins 0.000 description 2
- 101000897400 Homo sapiens CD59 glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000728145 Homo sapiens Calcium-transporting ATPase type 2C member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 2
- 101000941581 Homo sapiens Collagen alpha-1(VI) chain Proteins 0.000 description 2
- 101000875067 Homo sapiens Collagen alpha-2(I) chain Proteins 0.000 description 2
- 101000749886 Homo sapiens Collagen alpha-2(VIII) chain Proteins 0.000 description 2
- 101000740726 Homo sapiens Complement C1q subcomponent subunit A Proteins 0.000 description 2
- 101000740680 Homo sapiens Complement C1q subcomponent subunit B Proteins 0.000 description 2
- 101000933636 Homo sapiens Complement C1q subcomponent subunit C Proteins 0.000 description 2
- 101000738403 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 11A Proteins 0.000 description 2
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 2
- 101000957674 Homo sapiens Cytochrome P450 7B1 Proteins 0.000 description 2
- 101001055227 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit gamma Proteins 0.000 description 2
- 101000920778 Homo sapiens DNA excision repair protein ERCC-8 Proteins 0.000 description 2
- 101000902558 Homo sapiens DNA polymerase alpha catalytic subunit Proteins 0.000 description 2
- 101000957914 Homo sapiens Death domain-containing protein CRADD Proteins 0.000 description 2
- 101000844721 Homo sapiens Deleted in malignant brain tumors 1 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000927562 Homo sapiens Dopamine beta-hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 101000954709 Homo sapiens Doublecortin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001106970 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF139 Proteins 0.000 description 2
- 101000634982 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Proteins 0.000 description 2
- 101100389965 Homo sapiens EXOSC5 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000880080 Homo sapiens Ectodysplasin-A Proteins 0.000 description 2
- 101000877410 Homo sapiens Enamelin Proteins 0.000 description 2
- 101000918311 Homo sapiens Exostosin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000911074 Homo sapiens FAS-associated death domain protein Proteins 0.000 description 2
- 101000846893 Homo sapiens Fibrillin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000913549 Homo sapiens Filamin-A Proteins 0.000 description 2
- 101000818310 Homo sapiens Forkhead box protein C1 Proteins 0.000 description 2
- 101000755879 Homo sapiens Fructose-bisphosphate aldolase A Proteins 0.000 description 2
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 2
- 101000889136 Homo sapiens Gap junction beta-3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000889125 Homo sapiens Gap junction beta-6 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000886173 Homo sapiens Glucose-6-phosphate exchanger SLC37A4 Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 description 2
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 2
- 101001023964 Homo sapiens Growth/differentiation factor 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000710225 Homo sapiens H(+)/Cl(-) exchange transporter 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001009007 Homo sapiens Hemoglobin subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000899111 Homo sapiens Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 101001082432 Homo sapiens Heparin cofactor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000985516 Homo sapiens Hermansky-Pudlak syndrome 5 protein Proteins 0.000 description 2
- 101001045846 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase 2A Proteins 0.000 description 2
- 101000651928 Homo sapiens Homeobox protein SIX3 Proteins 0.000 description 2
- 101000982538 Homo sapiens Inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL Proteins 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 101001011446 Homo sapiens Interferon regulatory factor 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000677891 Homo sapiens Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101001046960 Homo sapiens Keratin, type II cytoskeletal 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001137074 Homo sapiens Long-wave-sensitive opsin 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001039035 Homo sapiens Lutropin-choriogonadotropic hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000634835 Homo sapiens M1-specific T cell receptor alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000573901 Homo sapiens Major prion protein Proteins 0.000 description 2
- 101000598987 Homo sapiens Medium-wave-sensitive opsin 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 description 2
- 101001134060 Homo sapiens Melanocyte-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001036406 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C1 Proteins 0.000 description 2
- 101000588130 Homo sapiens Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Proteins 0.000 description 2
- 101000957756 Homo sapiens Microtubule-associated protein RP/EB family member 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 2
- 101001030243 Homo sapiens Myosin-7 Proteins 0.000 description 2
- 101000997654 Homo sapiens N-acetylmannosamine kinase Proteins 0.000 description 2
- 101001109052 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000979216 Homo sapiens Necdin Proteins 0.000 description 2
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000985296 Homo sapiens Neuron-specific calcium-binding protein hippocalcin Proteins 0.000 description 2
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 2
- 101000603323 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 0 group B member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001131829 Homo sapiens P protein Proteins 0.000 description 2
- 101000945735 Homo sapiens Parafibromin Proteins 0.000 description 2
- 101001000631 Homo sapiens Peripheral myelin protein 22 Proteins 0.000 description 2
- 101000610652 Homo sapiens Peripherin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101001099372 Homo sapiens Peroxisome biogenesis factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000701363 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase IC Proteins 0.000 description 2
- 101000595674 Homo sapiens Pituitary homeobox 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001096159 Homo sapiens Pituitary-specific positive transcription factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001070790 Homo sapiens Platelet glycoprotein Ib alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 101001064282 Homo sapiens Platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 101001126471 Homo sapiens Plectin Proteins 0.000 description 2
- 101000595193 Homo sapiens Podocin Proteins 0.000 description 2
- 101000611427 Homo sapiens Polyglutamine-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000974720 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily E member 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001105683 Homo sapiens Pre-mRNA-processing-splicing factor 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000874141 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Proteins 0.000 description 2
- 101000928339 Homo sapiens Progressive ankylosis protein homolog Proteins 0.000 description 2
- 101001038300 Homo sapiens Protein ERGIC-53 Proteins 0.000 description 2
- 101001130763 Homo sapiens Protein OS-9 Proteins 0.000 description 2
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 2
- 101000591201 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Proteins 0.000 description 2
- 101000665882 Homo sapiens Retinol-binding protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001125551 Homo sapiens Ribose-phosphate pyrophosphokinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000857677 Homo sapiens Runt-related transcription factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000821981 Homo sapiens Sarcoma antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000665137 Homo sapiens Scm-like with four MBT domains protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000654734 Homo sapiens Septin-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000823955 Homo sapiens Serine palmitoyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000628575 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 19 Proteins 0.000 description 2
- 101000631760 Homo sapiens Sodium channel protein type 1 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000821972 Homo sapiens Solute carrier family 4 member 11 Proteins 0.000 description 2
- 101000861263 Homo sapiens Steroid 21-hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 101000828537 Homo sapiens Synaptic functional regulator FMR1 Proteins 0.000 description 2
- 101000643620 Homo sapiens Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000634836 Homo sapiens T cell receptor alpha chain MC.7.G5 Proteins 0.000 description 2
- 101000713600 Homo sapiens T-box transcription factor TBX22 Proteins 0.000 description 2
- 101000809875 Homo sapiens TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 101000626155 Homo sapiens Tensin-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000799388 Homo sapiens Thiopurine S-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 101000653005 Homo sapiens Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 2
- 101000648075 Homo sapiens Trafficking protein particle complex subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000679575 Homo sapiens Trafficking protein particle complex subunit 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000596093 Homo sapiens Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001074042 Homo sapiens Transcriptional activator GLI3 Proteins 0.000 description 2
- 101001051166 Homo sapiens Transcriptional activator MN1 Proteins 0.000 description 2
- 101000764260 Homo sapiens Troponin T, cardiac muscle Proteins 0.000 description 2
- 101000772173 Homo sapiens Tubby-related protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000625842 Homo sapiens Tubulin-specific chaperone E Proteins 0.000 description 2
- 101000610602 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000850748 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein Proteins 0.000 description 2
- 101000772888 Homo sapiens Ubiquitin-protein ligase E3A Proteins 0.000 description 2
- 101000667110 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 13B Proteins 0.000 description 2
- 101000867848 Homo sapiens Voltage-dependent L-type calcium channel subunit alpha-1F Proteins 0.000 description 2
- 101001104102 Homo sapiens X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Proteins 0.000 description 2
- 101000772560 Homo sapiens Zinc finger transcription factor Trps1 Proteins 0.000 description 2
- 102100027735 Hyaluronan mediated motility receptor Human genes 0.000 description 2
- 101710123134 Ice-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 101710082837 Ice-structuring protein Proteins 0.000 description 2
- 102100026724 Inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL Human genes 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 108050002021 Integrator complex subunit 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100030130 Interferon regulatory factor 6 Human genes 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 102100039064 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021504 Iron-sulfur clusters transporter ABCB7, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 102000017786 KCNJ1 Human genes 0.000 description 2
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 description 2
- 102100022905 Keratin, type II cytoskeletal 1 Human genes 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000904817 Lachnospiraceae bacterium Species 0.000 description 2
- 108010021101 Lamin Type B Proteins 0.000 description 2
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 2
- 101100446671 Leptospira interrogans serogroup Icterohaemorrhagiae serovar Lai (strain 56601) flaB gene Proteins 0.000 description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 2
- 102100035576 Long-wave-sensitive opsin 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100040788 Lutropin-choriogonadotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 102100033472 Lysosomal-trafficking regulator Human genes 0.000 description 2
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100026553 Mannose-binding protein C Human genes 0.000 description 2
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100039447 Melanoma-associated antigen C1 Human genes 0.000 description 2
- 108010023335 Member 2 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 102100030157 Microphthalmia-associated transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 102100033115 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710164423 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101100381649 Mus musculus Bik gene Proteins 0.000 description 2
- 101000933115 Mus musculus Caspase-4 Proteins 0.000 description 2
- 101100447665 Mus musculus Gas2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101001123852 Mus musculus Sialidase-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 2
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 2
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 2
- 102100038934 Myosin-7 Human genes 0.000 description 2
- 102100022437 Myotonin-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 102100033341 N-acetylmannosamine kinase Human genes 0.000 description 2
- 102100021506 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010012255 Neural Cell Adhesion Molecule L1 Proteins 0.000 description 2
- 102100028669 Neuron-specific calcium-binding protein hippocalcin Human genes 0.000 description 2
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 2
- 102100036961 Nuclear mitotic apparatus protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039019 Nuclear receptor subfamily 0 group B member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034574 P protein Human genes 0.000 description 2
- 102100041030 Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034743 Parafibromin Human genes 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 2
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040375 Peripherin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100038881 Peroxisome biogenesis factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 2
- 102100030448 Phospholipid-transporting ATPase IC Human genes 0.000 description 2
- 102100036088 Pituitary homeobox 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100037914 Pituitary-specific positive transcription factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100034173 Platelet glycoprotein Ib alpha chain Human genes 0.000 description 2
- 102100030655 Platelet-activating factor acetylhydrolase IB subunit beta Human genes 0.000 description 2
- 102100030477 Plectin Human genes 0.000 description 2
- 102100036037 Podocin Human genes 0.000 description 2
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 102100040748 Polyglutamine-binding protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100022752 Potassium voltage-gated channel subfamily E member 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100021231 Pre-mRNA-processing-splicing factor 8 Human genes 0.000 description 2
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 2
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 2
- 208000034255 Primary dystonia, DYT2 type Diseases 0.000 description 2
- 102100035724 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Human genes 0.000 description 2
- 101710145525 Probable cinnamyl alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102100026534 Procathepsin L Human genes 0.000 description 2
- 102100036812 Progressive ankylosis protein homolog Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100040252 Protein ERGIC-53 Human genes 0.000 description 2
- 102100031492 Protein OS-9 Human genes 0.000 description 2
- 102100026375 Protein PML Human genes 0.000 description 2
- 102100028680 Protein patched homolog 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 241000589615 Pseudomonas syringae Species 0.000 description 2
- 102100030060 Pulmonary surfactant-associated protein A1 Human genes 0.000 description 2
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 2
- 101150076031 RAS1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100034089 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Human genes 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 101710124357 Retinoblastoma-associated protein Proteins 0.000 description 2
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100038246 Retinol-binding protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 241000191043 Rhodobacter sphaeroides Species 0.000 description 2
- 102100029508 Ribose-phosphate pyrophosphokinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000605944 Roseburia cecicola Species 0.000 description 2
- 108050003189 SH2B adapter protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 2
- 101001128051 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L3 Proteins 0.000 description 2
- 241000533331 Salmonella bongori Species 0.000 description 2
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 102100021466 Sarcoma antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100032743 Septin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100022068 Serine palmitoyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100027939 Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710148167 Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Proteins 0.000 description 2
- 101100174184 Serratia marcescens fosA gene Proteins 0.000 description 2
- 241000607766 Shigella boydii Species 0.000 description 2
- 102100023105 Sialin Human genes 0.000 description 2
- 102100028910 Sodium channel protein type 1 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100021475 Solute carrier family 4 member 11 Human genes 0.000 description 2
- 102100032929 Son of sevenless homolog 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010061312 Sphingomyelin Phosphodiesterase Proteins 0.000 description 2
- 102000011971 Sphingomyelin Phosphodiesterase Human genes 0.000 description 2
- 102100035748 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Human genes 0.000 description 2
- 108010049356 Steroid 11-beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- 102100027545 Steroid 21-hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 2
- 102100023532 Synaptic functional regulator FMR1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029454 T cell receptor alpha chain MC.7.G5 Human genes 0.000 description 2
- 102100036839 T-box transcription factor TBX22 Human genes 0.000 description 2
- 101150057140 TACSTD1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108700019889 TEL-AML1 fusion Proteins 0.000 description 2
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100034779 TRAF family member-associated NF-kappa-B activator Human genes 0.000 description 2
- 102100038717 TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Human genes 0.000 description 2
- 101710192266 Tegument protein VP22 Proteins 0.000 description 2
- 102100024545 Tensin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100034162 Thiopurine S-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102100030973 Thromboxane-A synthase Human genes 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 2
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 2
- 102100025256 Trafficking protein particle complex subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100022613 Trafficking protein particle complex subunit 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100035222 Transcription initiation factor TFIID subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100035559 Transcriptional activator GLI3 Human genes 0.000 description 2
- 102100024592 Transcriptional activator MN1 Human genes 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 2
- 102100034902 Transmembrane 4 L6 family member 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000589910 Treponema phagedenis Species 0.000 description 2
- 102100026893 Troponin T, cardiac muscle Human genes 0.000 description 2
- 102100029293 Tubby-related protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024769 Tubulin-specific chaperone E Human genes 0.000 description 2
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 2
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100033081 Tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein Human genes 0.000 description 2
- 102100033254 Tumor suppressor ARF Human genes 0.000 description 2
- 101710107540 Type-2 ice-structuring protein Proteins 0.000 description 2
- 102100027244 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024250 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase CYLD Human genes 0.000 description 2
- 102100030434 Ubiquitin-protein ligase E3A Human genes 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 241000607594 Vibrio alginolyticus Species 0.000 description 2
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 2
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 2
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100035336 Werner syndrome ATP-dependent helicase Human genes 0.000 description 2
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 description 2
- 241000605939 Wolinella succinogenes Species 0.000 description 2
- 102100040092 X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator Human genes 0.000 description 2
- 102100039662 Xaa-Pro dipeptidase Human genes 0.000 description 2
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 2
- 102100028880 Zinc finger C4H2 domain-containing protein Human genes 0.000 description 2
- 102100030619 Zinc finger transcription factor Trps1 Human genes 0.000 description 2
- 208000003012 achromatopsia 3 Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 108010029483 alpha 1 Chain Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 108010075843 alpha-2-HS-Glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 102000012005 alpha-2-HS-Glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 108050002883 beta-defensin Proteins 0.000 description 2
- 102000012265 beta-defensin Human genes 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000027448 caveolin-mediated endocytosis Effects 0.000 description 2
- 101150055276 ced-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150039936 ced-9 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000006395 clathrin-mediated endocytosis Effects 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 101150044687 crm gene Proteins 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 101150115513 flaB2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150003488 flaD gene Proteins 0.000 description 2
- 101150054723 fliI gene Proteins 0.000 description 2
- 108010006620 fodrin Proteins 0.000 description 2
- 101150078861 fos gene Proteins 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 108010038765 octaarginine Proteins 0.000 description 2
- 201000007909 oculocutaneous albinism Diseases 0.000 description 2
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 2
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 2
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 108040000983 polyphosphate:AMP phosphotransferase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000003353 torsion dystonia 2 Diseases 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 2
- GKJZMAHZJGSBKD-NMMTYZSQSA-N (10E,12Z)-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C=C/CCCCCCCCC(O)=O GKJZMAHZJGSBKD-NMMTYZSQSA-N 0.000 description 1
- WMLBMYGMIFJTCS-HUROMRQRSA-N (2r,3s,5r)-2-[(9-phenylxanthen-9-yl)oxymethyl]-5-purin-9-yloxolan-3-ol Chemical compound C([C@H]1O[C@H](C[C@@H]1O)N1C2=NC=NC=C2N=C1)OC1(C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 WMLBMYGMIFJTCS-HUROMRQRSA-N 0.000 description 1
- MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 1
- XOYCLJDJUKHHHS-LHBOOPKSSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(2s,3s,5r)-3-amino-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](N)C1 XOYCLJDJUKHHHS-LHBOOPKSSA-N 0.000 description 1
- LAQPKDLYOBZWBT-NYLDSJSYSA-N (2s,4s,5r,6r)-5-acetamido-2-{[(2s,3r,4s,5s,6r)-2-{[(2r,3r,4r,5r)-5-acetamido-1,2-dihydroxy-6-oxo-4-{[(2s,3s,4r,5s,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}hexan-3-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-4-hydroxy-6-[(1r,2r)-1,2,3-trihydrox Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 LAQPKDLYOBZWBT-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- GWMHBZDOVFZVQC-UHFFFAOYSA-N 1,5,6-trimethylimidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound N1=C(C)C(C)=CC2=C1N=C(N)N2C GWMHBZDOVFZVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}urea Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038369 1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase beta Human genes 0.000 description 1
- 102100024341 10 kDa heat shock protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100031236 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039583 116 kDa U5 small nuclear ribonucleoprotein component Human genes 0.000 description 1
- 108010020567 12E7 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008482 12E7 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100020928 14 kDa phosphohistidine phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 101710082470 14 kDa phosphohistidine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100022585 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 Human genes 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- 102100021403 2,4-dienoyl-CoA reductase [(3E)-enoyl-CoA-producing], mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100027962 2-5A-dependent ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- HVANFPMHKAMILB-XKNCWEQSSA-N 2-[(8s,9s,10s,11s,13s,14s,17r)-13-formyl-11-hydroxy-10-methyl-3-oxo-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethyl hydrogen sulfate Chemical compound C([C@@]1([C@@H](CCOS(O)(=O)=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2CC(=O)CC1 HVANFPMHKAMILB-XKNCWEQSSA-N 0.000 description 1
- LTHJXDSHSVNJKG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOCCOCCOCCOC(=O)C(C)=C LTHJXDSHSVNJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKEMIRQFANFFKU-NCYRAAIKSA-N 2-[[(2s,4as,6ar,6as,6br,8ar,10s,12as)-10-(2-carboxybenzoyl)oxy-2,4a,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12-dodecahydropicen-2-yl]methoxycarbonyl]benzoic acid Chemical compound C([C@]1(C)CC2=C3[C@@]([C@@]4(CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)C=6C(=CC=CC=6)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4C=C3)C)(C)CC[C@@]2(C)CC1)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O AKEMIRQFANFFKU-NCYRAAIKSA-N 0.000 description 1
- 101710186725 2-acylglycerol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010030844 2-methylcitrate synthase Proteins 0.000 description 1
- 102100026936 2-oxoglutarate dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100035352 2-oxoisovalerate dehydrogenase subunit alpha, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100035315 2-oxoisovalerate dehydrogenase subunit beta, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100023817 26S proteasome complex subunit SEM1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032303 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000017858 2q37 microdeletion syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100027824 3'(2'),5'-bisphosphate nucleotidase 1 Human genes 0.000 description 1
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical compound O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQVHASIFJZFOS-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)-(4-hydroxy-2-oxochromen-3-yl)methyl]-4-hydroxychromen-2-one Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2C(O)=C1C(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AMQVHASIFJZFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029103 3-ketoacyl-CoA thiolase Human genes 0.000 description 1
- 102100039217 3-ketoacyl-CoA thiolase, peroxisomal Human genes 0.000 description 1
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMOGICAFJFPMNS-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCNCCCNCCNCCC1 GMOGICAFJFPMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- KFVINGKPXQSPNP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[2-(diethylamino)ethyl]-n-propanoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCC1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC(=O)CC KFVINGKPXQSPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100035277 4-galactosyl-N-acetylglucosaminide 3-alpha-L-fucosyltransferase FUT6 Human genes 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- MXCVHSXCXPHOLP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-6-propylchromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=CC(CCC)=CC=C21 MXCVHSXCXPHOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037563 40S ribosomal protein S2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034088 40S ribosomal protein S4, X isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100028550 40S ribosomal protein S4, Y isoform 1 Human genes 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- 102100031020 5-aminolevulinate synthase, erythroid-specific, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710163573 5-hydroxyisourate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- AAHNBILIYONQLX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-[4-[3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]triazol-1-yl]-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-2-one Chemical compound COC1=CC(C=2N=NN(C=2)C2C(N(CC(F)(F)F)C3=CC=CC(F)=C3CC2)=O)=CC=C1N1C=NC(C)=C1 AAHNBILIYONQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710154868 60 kDa heat shock protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100036512 7-dehydrocholesterol reductase Human genes 0.000 description 1
- FWXNJWAXBVMBGL-UHFFFAOYSA-N 9-n,9-n,10-n,10-n-tetrakis(4-methylphenyl)anthracene-9,10-diamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C2=CC=CC=C2C(N(C=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=C2C=CC=CC2=1)C1=CC=C(C)C=C1 FWXNJWAXBVMBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150092476 ABCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150060184 ACHE gene Proteins 0.000 description 1
- 102000017919 ADRB2 Human genes 0.000 description 1
- 102000017918 ADRB3 Human genes 0.000 description 1
- 108060003355 ADRB3 Proteins 0.000 description 1
- 101150012579 ADSL gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024379 AF4/FMR2 family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024378 AF4/FMR2 family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000010553 ALAD Human genes 0.000 description 1
- 101150082527 ALAD gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032123 AMP deaminase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032898 AMP deaminase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 1
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 description 1
- 108700005241 ATP Binding Cassette Transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021921 ATP synthase subunit a Human genes 0.000 description 1
- 102100028161 ATP-binding cassette sub-family C member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028162 ATP-binding cassette sub-family C member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024645 ATP-binding cassette sub-family C member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020973 ATP-binding cassette sub-family D member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033106 ATP-binding cassette sub-family G member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100032922 ATP-dependent 6-phosphofructokinase, muscle type Human genes 0.000 description 1
- 102100027452 ATP-dependent DNA helicase Q4 Human genes 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 101150020330 ATRX gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012861 AVSD 1 Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000899859 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) Endoglucanase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039164 Acetyl-CoA carboxylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030913 Acetylcholine receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100022725 Acetylcholine receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100040963 Acetylcholine receptor subunit epsilon Human genes 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 102100029271 Acetylcholinesterase collagenic tail peptide Human genes 0.000 description 1
- 102100027446 Acetylserotonin O-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100024005 Acid ceramidase Human genes 0.000 description 1
- 208000034012 Acid sphingomyelinase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000011244 Acrocallosal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100026656 Actin, alpha skeletal muscle Human genes 0.000 description 1
- 102100035886 Adenine DNA glycosylase Human genes 0.000 description 1
- 102100029457 Adenine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024223 Adenine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 102100020925 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 1
- 102100027236 Adenylate kinase isoenzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710137115 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022455 Adrenocorticotropic hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000589158 Agrobacterium Species 0.000 description 1
- 208000006704 Aland Island eye disease Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102100034042 Alcohol dehydrogenase 1C Human genes 0.000 description 1
- 102100040069 Aldehyde dehydrogenase 1A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026608 Aldehyde dehydrogenase family 3 member A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033816 Aldehyde dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100025683 Alkaline phosphatase, tissue-nonspecific isozyme Human genes 0.000 description 1
- 102100034112 Alkyldihydroxyacetonephosphate synthase, peroxisomal Human genes 0.000 description 1
- 102100034044 All-trans-retinol dehydrogenase [NAD(+)] ADH1B Human genes 0.000 description 1
- 102100024296 Alpha-1,6-mannosyl-glycoprotein 2-beta-N-acetylglucosaminyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100037982 Alpha-1,6-mannosylglycoprotein 6-beta-N-acetylglucosaminyltransferase A Human genes 0.000 description 1
- 102100022463 Alpha-1-acid glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022712 Alpha-1-antitrypsin Human genes 0.000 description 1
- 102100035028 Alpha-L-iduronidase Human genes 0.000 description 1
- 102100031317 Alpha-N-acetylgalactosaminidase Human genes 0.000 description 1
- 102100034561 Alpha-N-acetylglucosaminidase Human genes 0.000 description 1
- 102100032959 Alpha-actinin-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100024085 Alpha-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102100040743 Alpha-crystallin B chain Human genes 0.000 description 1
- 102100021761 Alpha-mannosidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030685 Alpha-sarcoglycan Human genes 0.000 description 1
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 1
- 102100031663 Alpha-tocopherol transfer protein Human genes 0.000 description 1
- 102100032360 Alstrom syndrome protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 1
- 201000000541 Ambras type hypertrichosis universalis congenita Diseases 0.000 description 1
- 102100039088 Amelogenin, X isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100037242 Amiloride-sensitive sodium channel subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100037232 Amiloride-sensitive sodium channel subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100022534 Amiloride-sensitive sodium channel subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100028661 Amine oxidase [flavin-containing] A Human genes 0.000 description 1
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 1
- 102100039338 Aminomethyltransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100020895 Ammonium transporter Rh type A Human genes 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 101710185050 Angiotensin-converting enzyme Proteins 0.000 description 1
- 102100034280 Ankyrin repeat domain-containing protein 26 Human genes 0.000 description 1
- 102100031366 Ankyrin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036526 Anoctamin-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100025511 Anti-Muellerian hormone type-2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100030343 Antigen peptide transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030942 Apolipoprotein A-II Human genes 0.000 description 1
- 102100037320 Apolipoprotein A-IV Human genes 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 108010036221 Aquaporin 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034414 Aquaporin-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000207208 Aquifex Species 0.000 description 1
- 101000686547 Arabidopsis thaliana 30S ribosomal protein S1, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101100454193 Arabidopsis thaliana AAA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100165034 Arabidopsis thaliana AZF2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100226366 Arabidopsis thaliana EXT3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100125452 Arabidopsis thaliana ICR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100018371 Arabidopsis thaliana ICR5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100290346 Arabidopsis thaliana MBS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100517192 Arabidopsis thaliana NRPD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407152 Arabidopsis thaliana PBL7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100298412 Arabidopsis thaliana PCMP-H73 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001125931 Arabidopsis thaliana Plastidial pyruvate kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100301212 Arabidopsis thaliana RDR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100038200 Arabidopsis thaliana RPD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100536545 Arabidopsis thaliana TCL2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100102990 Arabidopsis thaliana WOX3 gene Proteins 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 108700040066 Argininosuccinate lyases Proteins 0.000 description 1
- 102100020999 Argininosuccinate synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 102100026789 Aryl hydrocarbon receptor repressor Human genes 0.000 description 1
- 102100024081 Aryl-hydrocarbon-interacting protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 108020005224 Arylamine N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100022146 Arylsulfatase A Human genes 0.000 description 1
- 102100031491 Arylsulfatase B Human genes 0.000 description 1
- 102100023943 Arylsulfatase L Human genes 0.000 description 1
- 101001120734 Ascaris suum Pyruvate dehydrogenase E1 component subunit alpha type I, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101150025804 Asl gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023927 Asparagine synthetase [glutamine-hydrolyzing] Human genes 0.000 description 1
- 102100032948 Aspartoacylase Human genes 0.000 description 1
- 101001099437 Aspergillus niger Pectin lyase D Proteins 0.000 description 1
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021321 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010032947 Ataxin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108010032953 Ataxin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100027766 Atlastin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101150074725 Atxn3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035669 Autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2B Diseases 0.000 description 1
- 208000035665 Autosomal dominant Charcot-Marie-Tooth disease type 2D Diseases 0.000 description 1
- 208000033514 Autosomal dominant primary hypomagnesemia with hypocalciuria Diseases 0.000 description 1
- 208000031629 Autosomal dominant spastic paraplegia type 4 Diseases 0.000 description 1
- 208000036075 Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031721 Autosomal recessive spastic paraplegia type 23 Diseases 0.000 description 1
- 208000031627 Autosomal recessive spastic paraplegia type 5A Diseases 0.000 description 1
- 102100035682 Axin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035683 Axin-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000589941 Azospirillum Species 0.000 description 1
- 108700024832 B-Cell CLL-Lymphoma 10 Proteins 0.000 description 1
- 108700009171 B-Cell Lymphoma 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100035634 B-cell linker protein Human genes 0.000 description 1
- 102100021570 B-cell lymphoma 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100037598 B-cell lymphoma/leukemia 10 Human genes 0.000 description 1
- 101150074953 BCL10 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 102100027522 Baculoviral IAP repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100021264 Band 3 anion transport protein Human genes 0.000 description 1
- 241000606660 Bartonella Species 0.000 description 1
- 102100033949 Basic salivary proline-rich protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 101150072667 Bcl3 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000000046 Beckwith-Wiedemann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014596 Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100027321 Beta-1,4-galactosyltransferase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100030802 Beta-2-glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 102100029334 Beta-crystallin A3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029388 Beta-crystallin B2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026031 Beta-glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100022549 Beta-hexosaminidase subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100032487 Beta-mannosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100030686 Beta-sarcoglycan Human genes 0.000 description 1
- 208000012922 Beukes hip dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000008225 Beukes type hip dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100030401 Biglycan Human genes 0.000 description 1
- 102100028282 Bile salt export pump Human genes 0.000 description 1
- 102100026044 Biotinidase Human genes 0.000 description 1
- 108010029692 Bisphosphoglycerate mutase Proteins 0.000 description 1
- 102100036200 Bisphosphoglycerate mutase Human genes 0.000 description 1
- 102100027058 Bleomycin hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102100027544 Blood group Rh(D) polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108091009167 Bloom syndrome protein Proteins 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 208000006146 Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101001086191 Borrelia burgdorferi Outer surface protein A Proteins 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 1
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- 101000988373 Burkholderia cepacia Phthalate dioxygenase reductase Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 101710112613 C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100023705 C-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100023700 C-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100023701 C-C motif chemokine 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 description 1
- 102100036850 C-C motif chemokine 23 Human genes 0.000 description 1
- 102100021936 C-C motif chemokine 27 Human genes 0.000 description 1
- 101710112538 C-C motif chemokine 27 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710155833 C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100022291 C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100039396 C-X-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036189 C-X-C motif chemokine 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710085504 C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100037084 C4b-binding protein alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 101710159767 C4b-binding protein alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 102000014817 CACNA1A Human genes 0.000 description 1
- 102000014812 CACNA1F Human genes 0.000 description 1
- 102000014832 CACNA1S Human genes 0.000 description 1
- 101150052962 CACNA1S gene Proteins 0.000 description 1
- 208000036320 CAPN5-related vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 101710134031 CCAAT/enhancer-binding protein beta Proteins 0.000 description 1
- 102000007499 CD27 Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010058905 CD44v6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100027221 CD81 antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000011597 CGF1 Diseases 0.000 description 1
- 101150110330 CRAT gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021975 CREB-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 102100025805 Cadherin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101100170001 Caenorhabditis elegans ddb-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100395863 Caenorhabditis elegans hst-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100205174 Caenorhabditis elegans lars-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100356682 Caenorhabditis elegans rho-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100257359 Caenorhabditis elegans sox-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027557 Calcipressin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038520 Calcitonin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100034279 Calcium-binding mitochondrial carrier protein Aralar2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025338 Calcium-binding tyrosine phosphorylation-regulated protein Human genes 0.000 description 1
- 102100025580 Calmodulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032539 Calpain-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100030006 Calpain-5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 101100227198 Campylobacter jejuni flaA gene Proteins 0.000 description 1
- 101100449736 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) ZCF23 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000809436 Candida albicans Sterol O-acyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100507655 Canis lupus familiaris HSPA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033868 Cannabinoid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710187010 Cannabinoid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038783 Carbohydrate sulfotransferase 6 Human genes 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102100024644 Carbonic anhydrase 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710134395 Carboxy-terminal domain RNA polymerase II polypeptide A small phosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100035023 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036357 Carnitine O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100027943 Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100024853 Carnitine O-palmitoyltransferase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 201000002929 Carnitine palmitoyltransferase II deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100027473 Cartilage oligomeric matrix protein Human genes 0.000 description 1
- 101710176668 Cartilage oligomeric matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100040999 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100028914 Catenin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102100024940 Cathepsin K Human genes 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 102100037182 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Human genes 0.000 description 1
- 101100066776 Caulobacter vibrioides (strain ATCC 19089 / CB15) flgF gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032212 Caveolin-3 Human genes 0.000 description 1
- 101150043916 Cd52 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000011068 Cdc42 Human genes 0.000 description 1
- 108050001278 Cdc42 Proteins 0.000 description 1
- 108091007854 Cdh1/Fizzy-related Proteins 0.000 description 1
- 102100025175 Cellular communication network factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 208000016615 Central areolar choroidal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100023441 Centromere protein J Human genes 0.000 description 1
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 1
- 108010059013 Chaperonin 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010058432 Chaperonin 60 Proteins 0.000 description 1
- 201000009744 Charcot-Marie-Tooth disease X-linked recessive 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000009733 Charcot-Marie-Tooth disease X-linked recessive 3 Diseases 0.000 description 1
- 201000009729 Charcot-Marie-Tooth disease X-linked recessive 4 Diseases 0.000 description 1
- 201000009009 Charcot-Marie-Tooth disease type 1A Diseases 0.000 description 1
- 201000008973 Charcot-Marie-Tooth disease type 2B Diseases 0.000 description 1
- 201000008958 Charcot-Marie-Tooth disease type 2D Diseases 0.000 description 1
- 201000008889 Charcot-Marie-Tooth disease type 4A Diseases 0.000 description 1
- 101710171922 Cheilanthifoline synthase Proteins 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000006573 Chemokine CXCL12 Human genes 0.000 description 1
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 101100385253 Chiloscyllium indicum GM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102100023457 Chloride channel protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023459 Chloride channel protein ClC-Kb Human genes 0.000 description 1
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 102100028757 Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039361 Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100032765 Chordin-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031196 Choriogonadotropin subunit beta 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000746 Chymosin Proteins 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000031879 Chédiak-Higashi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 208000035190 Ciliopathies with major skeletal involvement Diseases 0.000 description 1
- 102100039585 Claudin-16 Human genes 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 102100031552 Coactosin-like protein Human genes 0.000 description 1
- 101710105549 Coactosin-like protein Proteins 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 102100029057 Coagulation factor XIII A chain Human genes 0.000 description 1
- 102100029058 Coagulation factor XIII B chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040996 Cochlin Human genes 0.000 description 1
- 102100024484 Codanin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000001353 Coffin-Lowry syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100032368 Coiled-coil domain-containing protein 110 Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102100031611 Collagen alpha-1(III) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031457 Collagen alpha-1(V) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100024335 Collagen alpha-1(VII) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033825 Collagen alpha-1(XI) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028256 Collagen alpha-1(XVII) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100030781 Collagen alpha-1(XXIII) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100030976 Collagen alpha-2(IX) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031502 Collagen alpha-2(V) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031518 Collagen alpha-2(VI) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033885 Collagen alpha-2(XI) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033780 Collagen alpha-3(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100030977 Collagen alpha-3(IX) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100024338 Collagen alpha-3(VI) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033779 Collagen alpha-4(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033775 Collagen alpha-5(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033773 Collagen alpha-6(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100025877 Complement component C1q receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100025680 Complement decay-accelerating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 102100029362 Cone-rod homeobox protein Human genes 0.000 description 1
- 201000006705 Congenital generalized lipodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000034717 Congenital hereditary endothelial dystrophy type II Diseases 0.000 description 1
- 208000033708 Congenital muscular dystrophy type 1B Diseases 0.000 description 1
- 108010069176 Connexin 30 Proteins 0.000 description 1
- 102100040998 Conserved oligomeric Golgi complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010022637 Copper-Transporting ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102100027591 Copper-transporting ATPase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000015775 Core Binding Factor Alpha 1 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010024682 Core Binding Factor Alpha 1 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010043471 Core Binding Factor Alpha 2 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 1
- 102100032323 Corticosteroid-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- 102100032165 Corticotropin-releasing factor-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 102100031096 Cubilin Human genes 0.000 description 1
- 241000724252 Cucumber mosaic virus Species 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 102100029142 Cyclic nucleotide-gated cation channel alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021430 Cyclic pyranopterin monophosphate synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 1
- 108010016788 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Proteins 0.000 description 1
- 102100037916 Cyclin-dependent kinase 11B Human genes 0.000 description 1
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102100035429 Cystathionine gamma-lyase Human genes 0.000 description 1
- 108010045283 Cystathionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- 102100026891 Cystatin-B Human genes 0.000 description 1
- 102100026897 Cystatin-C Human genes 0.000 description 1
- 102100027364 Cysteine-rich protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 description 1
- 108010074918 Cytochrome P-450 CYP1A1 Proteins 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100031476 Cytochrome P450 1A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 1
- 108050002014 Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025287 Cytochrome b Human genes 0.000 description 1
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 description 1
- 102100025620 Cytochrome b-245 light chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031655 Cytochrome b5 Human genes 0.000 description 1
- 102100039061 Cytokine receptor common subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 101710199286 Cytosol aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102100020756 D(2) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029815 D(4) dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100037579 D-3-phosphoglycerate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102100021246 DDIT3 upstream open reading frame protein Human genes 0.000 description 1
- 101150013449 DHS gene Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102100024810 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Human genes 0.000 description 1
- 101710123222 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 3B Proteins 0.000 description 1
- 108010076804 DNA Restriction Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100021122 DNA damage-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031866 DNA excision repair protein ERCC-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010035476 DNA excision repair protein ERCC-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100031867 DNA excision repair protein ERCC-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029995 DNA ligase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034157 DNA mismatch repair protein Msh2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021147 DNA mismatch repair protein Msh6 Human genes 0.000 description 1
- 230000008836 DNA modification Effects 0.000 description 1
- 102100029766 DNA polymerase theta Human genes 0.000 description 1
- 102100034490 DNA repair and recombination protein RAD54B Human genes 0.000 description 1
- 102100029094 DNA repair endonuclease XPF Human genes 0.000 description 1
- 102100033587 DNA topoisomerase 2-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100020986 DNA-binding protein RFX5 Human genes 0.000 description 1
- 102100021044 DNA-binding protein RFXANK Human genes 0.000 description 1
- 102100022204 DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N DOSPA trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCNC(=O)C(CCCNCCCN)NCCCN)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N 0.000 description 1
- 241000283715 Damaliscus lunatus Species 0.000 description 1
- 101000923091 Danio rerio Aristaless-related homeobox protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032501 Death-inducer obliterator 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100028574 Deleted in azoospermia protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022283 Delta-1-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100036466 Delta-like protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021790 Delta-sarcoglycan Human genes 0.000 description 1
- 201000008163 Dentatorubral pallidoluysian atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100029792 Dentin sialophosphoprotein Human genes 0.000 description 1
- 101800000026 Dentin sialoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102100031242 Deoxyhypusine synthase Human genes 0.000 description 1
- 108700023218 Deoxyhypusine synthases Proteins 0.000 description 1
- 102100030012 Deoxyribonuclease-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040606 Dermatan-sulfate epimerase Human genes 0.000 description 1
- 102100034579 Desmoglein-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038199 Desmoplakin Human genes 0.000 description 1
- 108010086291 Deubiquitinating Enzyme CYLD Proteins 0.000 description 1
- 102100037981 Dickkopf-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710125833 Dickkopf-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000797456 Dictyostelium discoideum AMP deaminase Proteins 0.000 description 1
- 101000779375 Dictyostelium discoideum Alpha-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000745420 Dictyostelium discoideum Contact site A protein Proteins 0.000 description 1
- 101001071611 Dictyostelium discoideum Glutathione reductase Proteins 0.000 description 1
- 101100226017 Dictyostelium discoideum repD gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100027152 Dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase component of pyruvate dehydrogenase complex, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100022317 Dihydropteridine reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100036238 Dihydropyrimidinase Human genes 0.000 description 1
- 102100029921 Dipeptidyl peptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031675 DnaJ homolog subfamily C member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100039104 Dolichyl-diphosphooligosaccharide-protein glycosyltransferase subunit DAD1 Human genes 0.000 description 1
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 101100108073 Drosophila melanogaster Actn gene Proteins 0.000 description 1
- 101100504104 Drosophila melanogaster Gbeta76C gene Proteins 0.000 description 1
- 101100181139 Drosophila melanogaster Pkcdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 101100219190 Drosophila melanogaster byn gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481875 Drosophila melanogaster topi gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 102100029638 Dual serine/threonine and tyrosine protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000030772 Duane syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100033595 Dynein axonemal intermediate chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032248 Dysferlin Human genes 0.000 description 1
- 102100035374 Dystrophia myotonica WD repeat-containing protein Human genes 0.000 description 1
- 102100024108 Dystrophin Human genes 0.000 description 1
- 102100023227 E3 SUMO-protein ligase EGR2 Human genes 0.000 description 1
- 101710197780 E3 ubiquitin-protein ligase LAP Proteins 0.000 description 1
- 102100040068 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM37 Human genes 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 102100037238 E3 ubiquitin-protein ligase UBR4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022207 E3 ubiquitin-protein ligase parkin Human genes 0.000 description 1
- 102000017930 EDNRB Human genes 0.000 description 1
- 101150049307 EEF1A2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031814 EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150110503 END3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000012804 EPCAM Human genes 0.000 description 1
- 101150105460 ERCC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039563 ETS translocation variant 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000033707 Early-onset X-linked optic atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100027094 Echinoderm microtubule-associated protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030695 Electron transfer flavoprotein subunit alpha, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100027262 Electron transfer flavoprotein subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100031804 Electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100037074 Ellis-van Creveld syndrome protein Human genes 0.000 description 1
- 102100039246 Elongator complex protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023387 Endoribonuclease Dicer Human genes 0.000 description 1
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029112 Endothelin-converting enzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710147220 Ent-copalyl diphosphate synthase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101100007581 Entamoeba histolytica CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100028471 Eosinophil peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010055191 EphA3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030322 Ephrin type-A receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025403 Epoxide hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021793 Epsilon-sarcoglycan Human genes 0.000 description 1
- 102100031690 Erythroid transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 101710100588 Erythroid transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 101001028319 Escherichia coli (strain K12) 2,4-dienoyl-CoA reductase [(2E)-enoyl-CoA-producing] Proteins 0.000 description 1
- 101100129584 Escherichia coli (strain K12) trg gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical group OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034174 Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029055 Exostosin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029074 Exostosin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100035650 Extracellular calcium-sensing receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100030863 Eyes absent homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028147 F-box/WD repeat-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038635 FYVE, RhoGEF and PH domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000035855 Familial platelet disorder with associated myeloid malignancy Diseases 0.000 description 1
- 108010087740 Fanconi Anemia Complementation Group A protein Proteins 0.000 description 1
- 108010027673 Fanconi Anemia Complementation Group C protein Proteins 0.000 description 1
- 108010026653 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Proteins 0.000 description 1
- 102000013601 Fanconi Anemia Complementation Group D2 protein Human genes 0.000 description 1
- 108010022012 Fanconi Anemia Complementation Group F protein Proteins 0.000 description 1
- 108010033305 Fanconi Anemia Complementation Group G protein Proteins 0.000 description 1
- 102100027285 Fanconi anemia group B protein Human genes 0.000 description 1
- 102100027286 Fanconi anemia group C protein Human genes 0.000 description 1
- 102100027281 Fanconi anemia group F protein Human genes 0.000 description 1
- 102100034555 Fanconi anemia group G protein Human genes 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100026748 Fatty acid-binding protein, intestinal Human genes 0.000 description 1
- 102100020760 Ferritin heavy chain Human genes 0.000 description 1
- 102100038652 Ferritin heavy polypeptide-like 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100021062 Ferritin light chain Human genes 0.000 description 1
- 102100030771 Ferrochelatase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102100031752 Fibrinogen alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028313 Fibrinogen beta chain Human genes 0.000 description 1
- 102100035290 Fibroblast growth factor 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100035307 Fibroblast growth factor 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 description 1
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032596 Fibrocystin Human genes 0.000 description 1
- 108010000916 Fimbriae Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100027627 Follicle-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100027909 Folliculin Human genes 0.000 description 1
- 102100040977 Follitropin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108010010285 Forkhead Box Protein L2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037042 Forkhead box protein E1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035137 Forkhead box protein L2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023371 Forkhead box protein N1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035416 Forkhead box protein O4 Human genes 0.000 description 1
- 102000003817 Fos-related antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000123 Fos-related antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020997 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- 102100020714 Fragile X mental retardation 1 neighbor protein Human genes 0.000 description 1
- 102100027525 Frataxin, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 102100037181 Fructose-1,6-bisphosphatase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022642 Fructose-2,6-bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102100022272 Fructose-bisphosphate aldolase B Human genes 0.000 description 1
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040003 G antigen 2D Human genes 0.000 description 1
- 102100039699 G antigen 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039698 G antigen 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710092267 G antigen 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039713 G antigen 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710092269 G antigen 6 Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010038179 G-protein beta3 subunit Proteins 0.000 description 1
- 208000025499 G6PD deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000017694 GABRA3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010003163 GDP dissociation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010013942 GMP Reductase Proteins 0.000 description 1
- 102100021188 GMP reductase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024405 GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710144640 GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101150016162 GSM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 102100027346 GTP cyclohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 1
- 102100028496 Galactocerebrosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100037777 Galactokinase Human genes 0.000 description 1
- 102100036291 Galactose-1-phosphate uridylyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100039835 Galactoside alpha-(1,2)-fucosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040837 Galactoside alpha-(1,2)-fucosyltransferase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101100077083 Gallus gallus MIM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100476713 Gallus gallus SAX1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039331 Gamma-crystallin A Human genes 0.000 description 1
- 102100027813 Gamma-crystallin C Human genes 0.000 description 1
- 102100027812 Gamma-crystallin D Human genes 0.000 description 1
- 102100028652 Gamma-enolase Human genes 0.000 description 1
- 101710191797 Gamma-enolase Proteins 0.000 description 1
- 101710115997 Gamma-tubulin complex component 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100023364 Ganglioside GM2 activator Human genes 0.000 description 1
- 102100024411 Ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021337 Gap junction alpha-1 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100030526 Gap junction alpha-3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100025283 Gap junction alpha-8 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100037260 Gap junction beta-1 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100037156 Gap junction beta-2 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100037391 Gasdermin-E Human genes 0.000 description 1
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 102100030671 Gastrin-releasing peptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100031885 General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPB Human genes 0.000 description 1
- 102100035184 General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPD Human genes 0.000 description 1
- 102100032865 General transcription factor IIH subunit 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100037410 Gigaxonin Human genes 0.000 description 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 101710174134 Globin CTT-Z Proteins 0.000 description 1
- 102100025894 Glomulin Human genes 0.000 description 1
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100036264 Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035172 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 101710155861 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101710174622 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101710137456 Glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase, cytoplasmic isoform Proteins 0.000 description 1
- 102100021223 Glucosidase 2 subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100034009 Glutamate dehydrogenase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100036646 Glutamyl-tRNA(Gln) amidotransferase subunit A, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028603 Glutaryl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100033366 Glutathione hydrolase 1 proenzyme Human genes 0.000 description 1
- 102100033039 Glutathione peroxidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034294 Glutathione synthetase Human genes 0.000 description 1
- 101710155270 Glycerate 2-kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100030395 Glycerol-3-phosphate dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100025506 Glycine cleavage system H protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100033945 Glycine receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036589 Glycine-tRNA ligase Human genes 0.000 description 1
- 102100039264 Glycogen [starch] synthase, liver Human genes 0.000 description 1
- 102100039262 Glycogen [starch] synthase, muscle Human genes 0.000 description 1
- 102100029481 Glycogen phosphorylase, liver form Human genes 0.000 description 1
- 102100029492 Glycogen phosphorylase, muscle form Human genes 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035716 Glycophorin-A Human genes 0.000 description 1
- 102100023849 Glycophorin-C Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100030648 Glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100033851 Gonadotropin-releasing hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039622 Granulocyte colony-stimulating factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100028113 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100036717 Growth hormone variant Human genes 0.000 description 1
- 102100033365 Growth hormone-releasing hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100035379 Growth/differentiation factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100040579 Guanidinoacetate N-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100035346 Guanine nucleotide-binding protein G(I)/G(S)/G(T) subunit beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100032610 Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas Human genes 0.000 description 1
- 102100039261 Guanine nucleotide-binding protein G(t) subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036738 Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Human genes 0.000 description 1
- 102100033969 Guanylyl cyclase-activating protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031249 H/ACA ribonucleoprotein complex subunit DKC1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028971 HLA class I histocompatibility antigen, C alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031618 HLA class II histocompatibility antigen, DP beta 1 chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040505 HLA class II histocompatibility antigen, DR alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 108010036972 HLA-A11 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010045483 HLA-DPB1 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010067802 HLA-DR alpha-Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100039330 HMG box-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700039143 HMGA2 Proteins 0.000 description 1
- 101710094895 HTLV-1 basic zipper factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031561 Hamartin Human genes 0.000 description 1
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 102100026973 Heat shock protein 75 kDa, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 102100028006 Heme oxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039894 Hemoglobin subunit delta Human genes 0.000 description 1
- 102100030826 Hemoglobin subunit epsilon Human genes 0.000 description 1
- 102100038614 Hemoglobin subunit gamma-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038617 Hemoglobin subunit gamma-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030378 Hemoglobin subunit theta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030387 Hemoglobin subunit zeta Human genes 0.000 description 1
- 101800000637 Hemokinin Proteins 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102100031415 Hepatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100022057 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100022123 Hepatocyte nuclear factor 1-beta Human genes 0.000 description 1
- 102100022054 Hepatocyte nuclear factor 4-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000021236 Hereditary diffuse leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia Diseases 0.000 description 1
- 102100028902 Hermansky-Pudlak syndrome 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100028721 Hermansky-Pudlak syndrome 5 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100038009 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100028999 High mobility group protein HMGI-C Human genes 0.000 description 1
- 208000023075 Hip dysplasia, Beukes type Diseases 0.000 description 1
- 102100021628 Histatin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100035833 Histo-blood group ABO system transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 102100021454 Histone deacetylase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038715 Histone deacetylase 8 Human genes 0.000 description 1
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039121 Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Human genes 0.000 description 1
- 101150073387 Hmga2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035009 Holocytochrome c-type synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100034633 Homeobox expressed in ES cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031470 Homeobox protein ARX Human genes 0.000 description 1
- 102100022376 Homeobox protein DLX-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023830 Homeobox protein EMX2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030309 Homeobox protein Hox-A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040227 Homeobox protein Hox-D13 Human genes 0.000 description 1
- 102100028707 Homeobox protein MSX-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040615 Homeobox protein MSX-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027893 Homeobox protein Nkx-2.1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027875 Homeobox protein Nkx-2.5 Human genes 0.000 description 1
- 102100031159 Homeobox protein prophet of Pit-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000605571 Homo sapiens 1-acyl-sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase beta Proteins 0.000 description 1
- 101000845090 Homo sapiens 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000608799 Homo sapiens 116 kDa U5 small nuclear ribonucleoprotein component Proteins 0.000 description 1
- 101001045211 Homo sapiens 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001041661 Homo sapiens 2,4-dienoyl-CoA reductase [(3E)-enoyl-CoA-producing], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001080057 Homo sapiens 2-5A-dependent ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 101000982656 Homo sapiens 2-oxoglutarate dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000597665 Homo sapiens 2-oxoisovalerate dehydrogenase subunit alpha, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000597680 Homo sapiens 2-oxoisovalerate dehydrogenase subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000684297 Homo sapiens 26S proteasome complex subunit SEM1 Proteins 0.000 description 1
- 101000590272 Homo sapiens 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000728693 Homo sapiens 28S ribosomal protein S11, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000841262 Homo sapiens 3-ketoacyl-CoA thiolase Proteins 0.000 description 1
- 101000670146 Homo sapiens 3-ketoacyl-CoA thiolase, peroxisomal Proteins 0.000 description 1
- 101001000686 Homo sapiens 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001022175 Homo sapiens 4-galactosyl-N-acetylglucosaminide 3-alpha-L-fucosyltransferase FUT6 Proteins 0.000 description 1
- 101001098029 Homo sapiens 40S ribosomal protein S2 Proteins 0.000 description 1
- 101000732165 Homo sapiens 40S ribosomal protein S4, X isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000696103 Homo sapiens 40S ribosomal protein S4, Y isoform 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000773083 Homo sapiens 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101001083755 Homo sapiens 5-aminolevulinate synthase, erythroid-specific, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000761348 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- 101000928720 Homo sapiens 7-dehydrocholesterol reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000833180 Homo sapiens AF4/FMR2 family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000833172 Homo sapiens AF4/FMR2 family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000775844 Homo sapiens AMP deaminase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000797462 Homo sapiens AMP deaminase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 1
- 101000753741 Homo sapiens ATP synthase subunit a Proteins 0.000 description 1
- 101000986633 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000760570 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000783770 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family D member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000730838 Homo sapiens ATP-dependent 6-phosphofructokinase, muscle type Proteins 0.000 description 1
- 101000580577 Homo sapiens ATP-dependent DNA helicase Q4 Proteins 0.000 description 1
- 101000598552 Homo sapiens Acetyl-CoA acetyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000963424 Homo sapiens Acetyl-CoA carboxylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000726895 Homo sapiens Acetylcholine receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000678746 Homo sapiens Acetylcholine receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000965233 Homo sapiens Acetylcholine receptor subunit epsilon Proteins 0.000 description 1
- 101000770471 Homo sapiens Acetylcholinesterase collagenic tail peptide Proteins 0.000 description 1
- 101000936718 Homo sapiens Acetylserotonin O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000975753 Homo sapiens Acid ceramidase Proteins 0.000 description 1
- 101000834207 Homo sapiens Actin, alpha skeletal muscle Proteins 0.000 description 1
- 101000594506 Homo sapiens Acyl-coenzyme A diphosphatase NUDT19 Proteins 0.000 description 1
- 101001000351 Homo sapiens Adenine DNA glycosylase Proteins 0.000 description 1
- 101000929495 Homo sapiens Adenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 101000716952 Homo sapiens Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 1
- 101001057251 Homo sapiens Adenylate kinase isoenzyme 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000678419 Homo sapiens Adrenocorticotropic hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000693913 Homo sapiens Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101000780463 Homo sapiens Alcohol dehydrogenase 1C Proteins 0.000 description 1
- 101000890570 Homo sapiens Aldehyde dehydrogenase 1A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000717967 Homo sapiens Aldehyde dehydrogenase family 3 member A2 Proteins 0.000 description 1
- 101000574445 Homo sapiens Alkaline phosphatase, tissue-nonspecific isozyme Proteins 0.000 description 1
- 101000799143 Homo sapiens Alkyldihydroxyacetonephosphate synthase, peroxisomal Proteins 0.000 description 1
- 101000780453 Homo sapiens All-trans-retinol dehydrogenase [NAD(+)] ADH1B Proteins 0.000 description 1
- 101000951392 Homo sapiens Alpha-1,6-mannosylglycoprotein 6-beta-N-acetylglucosaminyltransferase A Proteins 0.000 description 1
- 101000678195 Homo sapiens Alpha-1-acid glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000823116 Homo sapiens Alpha-1-antitrypsin Proteins 0.000 description 1
- 101001019502 Homo sapiens Alpha-L-iduronidase Proteins 0.000 description 1
- 101000588435 Homo sapiens Alpha-N-acetylgalactosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 101000797282 Homo sapiens Alpha-actinin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000891982 Homo sapiens Alpha-crystallin B chain Proteins 0.000 description 1
- 101000615953 Homo sapiens Alpha-mannosidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000703500 Homo sapiens Alpha-sarcoglycan Proteins 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000797795 Homo sapiens Alstrom syndrome protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000959114 Homo sapiens Amelogenin, X isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000740448 Homo sapiens Amiloride-sensitive sodium channel subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000740426 Homo sapiens Amiloride-sensitive sodium channel subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000822373 Homo sapiens Amiloride-sensitive sodium channel subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000694718 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] A Proteins 0.000 description 1
- 101000768078 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 1
- 101000887804 Homo sapiens Aminomethyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001075525 Homo sapiens Ammonium transporter Rh type A Proteins 0.000 description 1
- 101000780116 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 26 Proteins 0.000 description 1
- 101000796140 Homo sapiens Ankyrin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000928370 Homo sapiens Anoctamin-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000693801 Homo sapiens Anti-Muellerian hormone type-2 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000757319 Homo sapiens Antithrombin-III Proteins 0.000 description 1
- 101000793406 Homo sapiens Apolipoprotein A-II Proteins 0.000 description 1
- 101000806793 Homo sapiens Apolipoprotein A-IV Proteins 0.000 description 1
- 101000771674 Homo sapiens Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 101000752037 Homo sapiens Arginase-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000784014 Homo sapiens Argininosuccinate synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000919395 Homo sapiens Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 101000690533 Homo sapiens Aryl hydrocarbon receptor repressor Proteins 0.000 description 1
- 101000833576 Homo sapiens Aryl-hydrocarbon-interacting protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000884399 Homo sapiens Arylamine N-acetyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000901140 Homo sapiens Arylsulfatase A Proteins 0.000 description 1
- 101000923070 Homo sapiens Arylsulfatase B Proteins 0.000 description 1
- 101000975827 Homo sapiens Arylsulfatase L Proteins 0.000 description 1
- 101000975992 Homo sapiens Asparagine synthetase [glutamine-hydrolyzing] Proteins 0.000 description 1
- 101000797251 Homo sapiens Aspartoacylase Proteins 0.000 description 1
- 101000936983 Homo sapiens Atlastin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000874566 Homo sapiens Axin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000874569 Homo sapiens Axin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000803266 Homo sapiens B-cell linker protein Proteins 0.000 description 1
- 101100272581 Homo sapiens BIRC7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000974815 Homo sapiens BTB/POZ domain-containing protein KCTD11 Proteins 0.000 description 1
- 101001068638 Homo sapiens Basic salivary proline-rich protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000937508 Homo sapiens Beta-1,4-galactosyltransferase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000959437 Homo sapiens Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000793425 Homo sapiens Beta-2-glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000937544 Homo sapiens Beta-2-microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 101000919139 Homo sapiens Beta-crystallin A3 Proteins 0.000 description 1
- 101000919250 Homo sapiens Beta-crystallin B2 Proteins 0.000 description 1
- 101000933465 Homo sapiens Beta-glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 101001045440 Homo sapiens Beta-hexosaminidase subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001045433 Homo sapiens Beta-hexosaminidase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001016707 Homo sapiens Beta-mannosidase Proteins 0.000 description 1
- 101000703495 Homo sapiens Beta-sarcoglycan Proteins 0.000 description 1
- 101001126865 Homo sapiens Biglycan Proteins 0.000 description 1
- 101000984541 Homo sapiens Bleomycin hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000580024 Homo sapiens Blood group Rh(D) polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101000803270 Homo sapiens Bloom syndrome protein Proteins 0.000 description 1
- 101000978381 Homo sapiens C-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000978375 Homo sapiens C-C motif chemokine 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000978371 Homo sapiens C-C motif chemokine 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000713081 Homo sapiens C-C motif chemokine 23 Proteins 0.000 description 1
- 101001046660 Homo sapiens C-Jun-amino-terminal kinase-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000858060 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000889133 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000947193 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000942590 Homo sapiens CCR4-NOT transcription complex subunit 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914479 Homo sapiens CD81 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000896987 Homo sapiens CREB-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000580357 Homo sapiens Calcipressin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 101000932890 Homo sapiens Calcitonin gene-related peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000741435 Homo sapiens Calcitonin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000888580 Homo sapiens Calcium-activated chloride channel regulator 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000935132 Homo sapiens Calcium-binding tyrosine phosphorylation-regulated protein Proteins 0.000 description 1
- 101000867715 Homo sapiens Calpain-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000793666 Homo sapiens Calpain-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000793651 Homo sapiens Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 101000855412 Homo sapiens Carbamoyl-phosphate synthase [ammonia], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000882998 Homo sapiens Carbohydrate sulfotransferase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000760567 Homo sapiens Carbonic anhydrase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946518 Homo sapiens Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 1
- 101000859570 Homo sapiens Carnitine O-palmitoyltransferase 1, liver isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000909313 Homo sapiens Carnitine O-palmitoyltransferase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000741072 Homo sapiens Caspase-5 Proteins 0.000 description 1
- 101000916173 Homo sapiens Catenin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000898449 Homo sapiens Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 101000761509 Homo sapiens Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 101001028831 Homo sapiens Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000869042 Homo sapiens Caveolin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000934310 Homo sapiens Cellular communication network factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851684 Homo sapiens Chimeric ERCC6-PGBD3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000906651 Homo sapiens Chloride channel protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000906654 Homo sapiens Chloride channel protein ClC-Kb Proteins 0.000 description 1
- 101000943274 Homo sapiens Cholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000745414 Homo sapiens Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000941971 Homo sapiens Chordin-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000776619 Homo sapiens Choriogonadotropin subunit beta 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000895818 Homo sapiens Chorionic somatomammotropin hormone 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000888608 Homo sapiens Claudin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000918350 Homo sapiens Coagulation factor XIII B chain Proteins 0.000 description 1
- 101000748988 Homo sapiens Cochlin Proteins 0.000 description 1
- 101000980888 Homo sapiens Codanin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000868824 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 110 Proteins 0.000 description 1
- 101000993285 Homo sapiens Collagen alpha-1(III) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000941708 Homo sapiens Collagen alpha-1(V) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000909498 Homo sapiens Collagen alpha-1(VII) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710623 Homo sapiens Collagen alpha-1(XI) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000860679 Homo sapiens Collagen alpha-1(XVII) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000920176 Homo sapiens Collagen alpha-1(XXIII) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000919645 Homo sapiens Collagen alpha-2(IX) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000941594 Homo sapiens Collagen alpha-2(V) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000941585 Homo sapiens Collagen alpha-2(VI) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710619 Homo sapiens Collagen alpha-2(XI) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710873 Homo sapiens Collagen alpha-3(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000919644 Homo sapiens Collagen alpha-3(IX) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000909506 Homo sapiens Collagen alpha-3(VI) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710870 Homo sapiens Collagen alpha-4(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710886 Homo sapiens Collagen alpha-5(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710885 Homo sapiens Collagen alpha-6(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000933665 Homo sapiens Complement component C1q receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000856022 Homo sapiens Complement decay-accelerating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000919370 Homo sapiens Cone-rod homeobox protein Proteins 0.000 description 1
- 101000876012 Homo sapiens Conserved oligomeric Golgi complex subunit 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000748957 Homo sapiens Conserved oligomeric Golgi complex subunit 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000936280 Homo sapiens Copper-transporting ATPase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000895481 Homo sapiens Corticoliberin Proteins 0.000 description 1
- 101000868967 Homo sapiens Corticosteroid-binding globulin Proteins 0.000 description 1
- 101000921095 Homo sapiens Corticotropin-releasing factor-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000922080 Homo sapiens Cubilin Proteins 0.000 description 1
- 101000771071 Homo sapiens Cyclic nucleotide-gated cation channel alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000969676 Homo sapiens Cyclic pyranopterin monophosphate synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000738400 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 11B Proteins 0.000 description 1
- 101000737584 Homo sapiens Cystathionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- 101000912191 Homo sapiens Cystatin-B Proteins 0.000 description 1
- 101000912205 Homo sapiens Cystatin-C Proteins 0.000 description 1
- 101000858267 Homo sapiens Cytochrome b Proteins 0.000 description 1
- 101000856723 Homo sapiens Cytochrome b-245 light chain Proteins 0.000 description 1
- 101000922386 Homo sapiens Cytochrome b5 Proteins 0.000 description 1
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000931901 Homo sapiens D(2) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000865206 Homo sapiens D(4) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000739890 Homo sapiens D-3-phosphoglycerate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101001041466 Homo sapiens DNA damage-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000920783 Homo sapiens DNA excision repair protein ERCC-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000863770 Homo sapiens DNA ligase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001134036 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh2 Proteins 0.000 description 1
- 101001027762 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh3 Proteins 0.000 description 1
- 101000968658 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh6 Proteins 0.000 description 1
- 101001094607 Homo sapiens DNA polymerase eta Proteins 0.000 description 1
- 101000865085 Homo sapiens DNA polymerase theta Proteins 0.000 description 1
- 101000712511 Homo sapiens DNA repair and recombination protein RAD54-like Proteins 0.000 description 1
- 101001132263 Homo sapiens DNA repair and recombination protein RAD54B Proteins 0.000 description 1
- 101001075432 Homo sapiens DNA-binding protein RFX5 Proteins 0.000 description 1
- 101001075464 Homo sapiens DNA-binding protein RFXANK Proteins 0.000 description 1
- 101000619536 Homo sapiens DNA-dependent protein kinase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000869896 Homo sapiens Death-inducer obliterator 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000915402 Homo sapiens Deleted in azoospermia protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000755868 Homo sapiens Delta-1-pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000928513 Homo sapiens Delta-like protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000616408 Homo sapiens Delta-sarcoglycan Proteins 0.000 description 1
- 101000865404 Homo sapiens Dentin sialophosphoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000863721 Homo sapiens Deoxyribonuclease-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000816698 Homo sapiens Dermatan-sulfate epimerase Proteins 0.000 description 1
- 101000924316 Homo sapiens Desmoglein-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000620808 Homo sapiens Dexamethasone-induced Ras-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000908058 Homo sapiens Dihydrolipoyl dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001122360 Homo sapiens Dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase component of pyruvate dehydrogenase complex, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000902365 Homo sapiens Dihydropteridine reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000930818 Homo sapiens Dihydropyrimidinase Proteins 0.000 description 1
- 101000793922 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000929429 Homo sapiens Discoidin domain-containing receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000805864 Homo sapiens Divergent protein kinase domain 2A Proteins 0.000 description 1
- 101000845893 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily C member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000884921 Homo sapiens Dolichyl-diphosphooligosaccharide-protein glycosyltransferase subunit DAD1 Proteins 0.000 description 1
- 101000865739 Homo sapiens Dual serine/threonine and tyrosine protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000872267 Homo sapiens Dynein axonemal intermediate chain 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001016184 Homo sapiens Dysferlin Proteins 0.000 description 1
- 101000804521 Homo sapiens Dystrophia myotonica WD repeat-containing protein Proteins 0.000 description 1
- 101001053946 Homo sapiens Dystrophin Proteins 0.000 description 1
- 101001049692 Homo sapiens E3 SUMO-protein ligase EGR2 Proteins 0.000 description 1
- 101000610400 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM37 Proteins 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 101000807547 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase UBR4 Proteins 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- 101001065272 Homo sapiens EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000813729 Homo sapiens ETS translocation variant 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057941 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001010541 Homo sapiens Electron transfer flavoprotein subunit alpha, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001057122 Homo sapiens Electron transfer flavoprotein subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000920874 Homo sapiens Electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000881890 Homo sapiens Ellis-van Creveld syndrome protein Proteins 0.000 description 1
- 101000813117 Homo sapiens Elongator complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000881679 Homo sapiens Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 101000907904 Homo sapiens Endoribonuclease Dicer Proteins 0.000 description 1
- 101000967299 Homo sapiens Endothelin receptor type B Proteins 0.000 description 1
- 101000841213 Homo sapiens Endothelin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000841259 Homo sapiens Endothelin-converting enzyme 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012451 Homo sapiens Enteropeptidase Proteins 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000938354 Homo sapiens Ephrin type-A receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000920667 Homo sapiens Epithelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 101001077852 Homo sapiens Epoxide hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000616437 Homo sapiens Epsilon-sarcoglycan Proteins 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000926508 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000896557 Homo sapiens Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit B Proteins 0.000 description 1
- 101000918275 Homo sapiens Exostosin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000938435 Homo sapiens Eyes absent homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001060244 Homo sapiens F-box/WD repeat-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914673 Homo sapiens Fanconi anemia group A protein Proteins 0.000 description 1
- 101000914679 Homo sapiens Fanconi anemia group B protein Proteins 0.000 description 1
- 101001065295 Homo sapiens Fas-binding factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000911337 Homo sapiens Fatty acid-binding protein, intestinal Proteins 0.000 description 1
- 101001002987 Homo sapiens Ferritin heavy chain Proteins 0.000 description 1
- 101001031604 Homo sapiens Ferritin heavy polypeptide-like 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000818390 Homo sapiens Ferritin light chain Proteins 0.000 description 1
- 101000843611 Homo sapiens Ferrochelatase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000846244 Homo sapiens Fibrinogen alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000917163 Homo sapiens Fibrinogen beta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000878123 Homo sapiens Fibroblast growth factor 16 Proteins 0.000 description 1
- 101001051973 Homo sapiens Fibroblast growth factor 23 Proteins 0.000 description 1
- 101001060267 Homo sapiens Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000827746 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000730595 Homo sapiens Fibrocystin Proteins 0.000 description 1
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 1
- 101000862396 Homo sapiens Follicle-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001060703 Homo sapiens Folliculin Proteins 0.000 description 1
- 101000893054 Homo sapiens Follitropin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001029304 Homo sapiens Forkhead box protein E1 Proteins 0.000 description 1
- 101000907576 Homo sapiens Forkhead box protein N1 Proteins 0.000 description 1
- 101000877683 Homo sapiens Forkhead box protein O4 Proteins 0.000 description 1
- 101000854520 Homo sapiens Fractalkine Proteins 0.000 description 1
- 101000932499 Homo sapiens Fragile X mental retardation 1 neighbor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000861386 Homo sapiens Frataxin, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000885581 Homo sapiens Frizzled-4 Proteins 0.000 description 1
- 101001028852 Homo sapiens Fructose-1,6-bisphosphatase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000823442 Homo sapiens Fructose-2,6-bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000755933 Homo sapiens Fructose-bisphosphate aldolase B Proteins 0.000 description 1
- 101000918487 Homo sapiens Fumarylacetoacetase Proteins 0.000 description 1
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000886678 Homo sapiens G antigen 2D Proteins 0.000 description 1
- 101000886136 Homo sapiens G antigen 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000893968 Homo sapiens G antigen 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000868643 Homo sapiens G2/mitotic-specific cyclin-B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000862581 Homo sapiens GTP cyclohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- 101000860395 Homo sapiens Galactocerebrosidase Proteins 0.000 description 1
- 101001024874 Homo sapiens Galactokinase Proteins 0.000 description 1
- 101001021379 Homo sapiens Galactose-1-phosphate uridylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000885616 Homo sapiens Galactoside alpha-(1,2)-fucosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000893710 Homo sapiens Galactoside alpha-(1,2)-fucosyltransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000893321 Homo sapiens Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000745534 Homo sapiens Gamma-crystallin A Proteins 0.000 description 1
- 101000859938 Homo sapiens Gamma-crystallin C Proteins 0.000 description 1
- 101000859943 Homo sapiens Gamma-crystallin D Proteins 0.000 description 1
- 101000685969 Homo sapiens Ganglioside GM2 activator Proteins 0.000 description 1
- 101000833509 Homo sapiens Ganglioside-induced differentiation-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000894966 Homo sapiens Gap junction alpha-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000726577 Homo sapiens Gap junction alpha-3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000858024 Homo sapiens Gap junction alpha-8 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000954104 Homo sapiens Gap junction beta-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000954092 Homo sapiens Gap junction beta-2 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001026269 Homo sapiens Gasdermin-E Proteins 0.000 description 1
- 101001002317 Homo sapiens Gastrin Proteins 0.000 description 1
- 101001010479 Homo sapiens Gastrin-releasing peptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001059150 Homo sapiens Gelsolin Proteins 0.000 description 1
- 101000920748 Homo sapiens General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPB Proteins 0.000 description 1
- 101000655402 Homo sapiens General transcription factor IIH subunit 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001025761 Homo sapiens Gigaxonin Proteins 0.000 description 1
- 101000857303 Homo sapiens Glomulin Proteins 0.000 description 1
- 101001040075 Homo sapiens Glucagon receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000930910 Homo sapiens Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001040875 Homo sapiens Glucosidase 2 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000870042 Homo sapiens Glutamate dehydrogenase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001072655 Homo sapiens Glutamyl-tRNA(Gln) amidotransferase subunit A, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001058943 Homo sapiens Glutaryl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000997558 Homo sapiens Glutathione hydrolase 1 proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 101001014936 Homo sapiens Glutathione peroxidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001071608 Homo sapiens Glutathione reductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001069973 Homo sapiens Glutathione synthetase Proteins 0.000 description 1
- 101001009678 Homo sapiens Glycerol-3-phosphate dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000856845 Homo sapiens Glycine cleavage system H protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000996297 Homo sapiens Glycine receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001072736 Homo sapiens Glycine-tRNA ligase Proteins 0.000 description 1
- 101001036117 Homo sapiens Glycogen [starch] synthase, liver Proteins 0.000 description 1
- 101001036130 Homo sapiens Glycogen [starch] synthase, muscle Proteins 0.000 description 1
- 101000700616 Homo sapiens Glycogen phosphorylase, liver form Proteins 0.000 description 1
- 101000700475 Homo sapiens Glycogen phosphorylase, muscle form Proteins 0.000 description 1
- 101001074244 Homo sapiens Glycophorin-A Proteins 0.000 description 1
- 101000905336 Homo sapiens Glycophorin-C Proteins 0.000 description 1
- 101001038874 Homo sapiens Glycoprotein hormones alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101001010442 Homo sapiens Glyoxylate reductase/hydroxypyruvate reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000996727 Homo sapiens Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000746364 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000916625 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000642577 Homo sapiens Growth hormone variant Proteins 0.000 description 1
- 101000997535 Homo sapiens Growth hormone-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001023988 Homo sapiens Growth/differentiation factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000893897 Homo sapiens Guanidinoacetate N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101001070508 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(i) subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001014590 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms XLas Proteins 0.000 description 1
- 101001014594 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms short Proteins 0.000 description 1
- 101000888178 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(t) subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001072407 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein subunit alpha-11 Proteins 0.000 description 1
- 101001068480 Homo sapiens Guanylyl cyclase-activating protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000844866 Homo sapiens H/ACA ribonucleoprotein complex subunit DKC1 Proteins 0.000 description 1
- 101000986084 Homo sapiens HLA class I histocompatibility antigen, C alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000930800 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ beta 1 chain Proteins 0.000 description 1
- 101001035846 Homo sapiens HMG box-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000795643 Homo sapiens Hamartin Proteins 0.000 description 1
- 101000763352 Homo sapiens Heat shock protein 75 kDa, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001079623 Homo sapiens Heme oxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001035503 Homo sapiens Hemoglobin subunit delta Proteins 0.000 description 1
- 101001083591 Homo sapiens Hemoglobin subunit epsilon Proteins 0.000 description 1
- 101001031977 Homo sapiens Hemoglobin subunit gamma-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001031961 Homo sapiens Hemoglobin subunit gamma-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000843063 Homo sapiens Hemoglobin subunit theta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000941289 Homo sapiens Hepatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001045751 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001045758 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 1-beta Proteins 0.000 description 1
- 101001045740 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 4-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000838926 Homo sapiens Hermansky-Pudlak syndrome 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000878594 Homo sapiens High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000898505 Homo sapiens Histatin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000802660 Homo sapiens Histo-blood group ABO system transferase Proteins 0.000 description 1
- 101000899259 Homo sapiens Histone deacetylase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 1
- 101001033728 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Proteins 0.000 description 1
- 101000946589 Homo sapiens Holocytochrome c-type synthase Proteins 0.000 description 1
- 101001067288 Homo sapiens Homeobox expressed in ES cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000923090 Homo sapiens Homeobox protein ARX Proteins 0.000 description 1
- 101000901646 Homo sapiens Homeobox protein DLX-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001048970 Homo sapiens Homeobox protein EMX2 Proteins 0.000 description 1
- 101001083156 Homo sapiens Homeobox protein Hox-A1 Proteins 0.000 description 1
- 101001037168 Homo sapiens Homeobox protein Hox-D13 Proteins 0.000 description 1
- 101000985653 Homo sapiens Homeobox protein MSX-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000967222 Homo sapiens Homeobox protein MSX-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000632197 Homo sapiens Homeobox protein Nkx-2.5 Proteins 0.000 description 1
- 101000596925 Homo sapiens Homeobox protein TGIF1 Proteins 0.000 description 1
- 101000706471 Homo sapiens Homeobox protein prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000872475 Homo sapiens Homogentisate 1,2-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 101000867099 Homo sapiens Humanin Proteins 0.000 description 1
- 101001081176 Homo sapiens Hyaluronan mediated motility receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000962530 Homo sapiens Hyaluronidase-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001047912 Homo sapiens Hydroxymethylglutaryl-CoA lyase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000988834 Homo sapiens Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100125778 Homo sapiens IGHM gene Proteins 0.000 description 1
- 101001077647 Homo sapiens IQ motif and SEC7 domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000840540 Homo sapiens Iduronate 2-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101000961156 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant gamma 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000961146 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant gamma 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000840257 Homo sapiens Immunoglobulin kappa constant Proteins 0.000 description 1
- 101001047811 Homo sapiens Inactive heparanase-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000878213 Homo sapiens Inactive peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP6 Proteins 0.000 description 1
- 101000580021 Homo sapiens Inactive rhomboid protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001044118 Homo sapiens Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001077604 Homo sapiens Insulin receptor substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001050468 Homo sapiens Integral membrane protein 2B Proteins 0.000 description 1
- 101001078133 Homo sapiens Integrin alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001015004 Homo sapiens Integrin beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001015006 Homo sapiens Integrin beta-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000976697 Homo sapiens Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H1 Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001001420 Homo sapiens Interferon gamma receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001002634 Homo sapiens Interleukin-1 alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000994815 Homo sapiens Interleukin-1 receptor accessory protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000852255 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001033233 Homo sapiens Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 101001003142 Homo sapiens Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001076430 Homo sapiens Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 101000853009 Homo sapiens Interleukin-24 Proteins 0.000 description 1
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000998711 Homo sapiens Inversin Proteins 0.000 description 1
- 101000944277 Homo sapiens Inward rectifier potassium channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001026582 Homo sapiens KAT8 regulatory NSL complex subunit 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000971351 Homo sapiens KRR1 small subunit processome component homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000605528 Homo sapiens Kallikrein-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000975474 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000975472 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000614627 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000614436 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000614442 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000998027 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 17 Proteins 0.000 description 1
- 101001050274 Homo sapiens Keratin, type I cytoskeletal 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001007027 Homo sapiens Keratin, type II cuticular Hb1 Proteins 0.000 description 1
- 101001026977 Homo sapiens Keratin, type II cuticular Hb6 Proteins 0.000 description 1
- 101001046936 Homo sapiens Keratin, type II cytoskeletal 2 epidermal Proteins 0.000 description 1
- 101001056469 Homo sapiens Keratin, type II cytoskeletal 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001056466 Homo sapiens Keratin, type II cytoskeletal 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001056473 Homo sapiens Keratin, type II cytoskeletal 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001056445 Homo sapiens Keratin, type II cytoskeletal 6B Proteins 0.000 description 1
- 101000934758 Homo sapiens Keratin, type II cytoskeletal 72 Proteins 0.000 description 1
- 101000971769 Homo sapiens Keratocan Proteins 0.000 description 1
- 101001050606 Homo sapiens Ketohexokinase Proteins 0.000 description 1
- 101000614481 Homo sapiens Kidney-associated antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001027628 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF21A Proteins 0.000 description 1
- 101001091610 Homo sapiens Krev interaction trapped protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001021858 Homo sapiens Kynureninase Proteins 0.000 description 1
- 101001090713 Homo sapiens L-lactate dehydrogenase A chain Proteins 0.000 description 1
- 101001051207 Homo sapiens L-lactate dehydrogenase B chain Proteins 0.000 description 1
- 101001130171 Homo sapiens L-lactate dehydrogenase C chain Proteins 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000918657 Homo sapiens L-xylulose reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000984044 Homo sapiens LIM homeobox transcription factor 1-beta Proteins 0.000 description 1
- 101001020452 Homo sapiens LIM/homeobox protein Lhx3 Proteins 0.000 description 1
- 101000876418 Homo sapiens Laforin Proteins 0.000 description 1
- 101000882389 Homo sapiens Laforin, isoform 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000972491 Homo sapiens Laminin subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001054649 Homo sapiens Latent-transforming growth factor beta-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001054646 Homo sapiens Latent-transforming growth factor beta-binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001008411 Homo sapiens Lebercilin Proteins 0.000 description 1
- 101000967918 Homo sapiens Left-right determination factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001054842 Homo sapiens Leucine zipper protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000966742 Homo sapiens Leucine-rich PPR motif-containing protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000620451 Homo sapiens Leucine-rich glioma-inactivated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000619640 Homo sapiens Leucine-rich repeats and immunoglobulin-like domains protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000978210 Homo sapiens Leukotriene C4 synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000966257 Homo sapiens Limb region 1 protein homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000581802 Homo sapiens Lithostathine-1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000677545 Homo sapiens Long-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000780202 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000804764 Homo sapiens Lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 101001088879 Homo sapiens Lysine-specific demethylase 5D Proteins 0.000 description 1
- 101000997662 Homo sapiens Lysosomal acid glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 101000979046 Homo sapiens Lysosomal alpha-mannosidase Proteins 0.000 description 1
- 101001122938 Homo sapiens Lysosomal protective protein Proteins 0.000 description 1
- 101001018064 Homo sapiens Lysosomal-trafficking regulator Proteins 0.000 description 1
- 101001018100 Homo sapiens Lysozyme C Proteins 0.000 description 1
- 101000578943 Homo sapiens MAGE-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001014223 Homo sapiens MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000983747 Homo sapiens MHC class II transactivator Proteins 0.000 description 1
- 101001028659 Homo sapiens MORC family CW-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000578262 Homo sapiens Magnesium transporter NIPA1 Proteins 0.000 description 1
- 101000918777 Homo sapiens Malonyl-CoA decarboxylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000739159 Homo sapiens Mammaglobin-A Proteins 0.000 description 1
- 101000739168 Homo sapiens Mammaglobin-B Proteins 0.000 description 1
- 101001056128 Homo sapiens Mannose-binding protein C Proteins 0.000 description 1
- 101000577105 Homo sapiens Mannosyl-oligosaccharide glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 101001000302 Homo sapiens Max-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000573510 Homo sapiens McKusick-Kaufman/Bardet-Biedl syndromes putative chaperonin Proteins 0.000 description 1
- 101001120868 Homo sapiens Meckel syndrome type 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000760730 Homo sapiens Medium-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000978418 Homo sapiens Melanocortin receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001036688 Homo sapiens Melanoma-associated antigen B1 Proteins 0.000 description 1
- 101001036689 Homo sapiens Melanoma-associated antigen B5 Proteins 0.000 description 1
- 101001036675 Homo sapiens Melanoma-associated antigen B6 Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057159 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C3 Proteins 0.000 description 1
- 101001057154 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057131 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D4 Proteins 0.000 description 1
- 101001057132 Homo sapiens Melanoma-associated antigen F1 Proteins 0.000 description 1
- 101000581514 Homo sapiens Membrane-bound transcription factor site-2 protease Proteins 0.000 description 1
- 101000954986 Homo sapiens Merlin Proteins 0.000 description 1
- 101000616876 Homo sapiens Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 101000576802 Homo sapiens Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101001013648 Homo sapiens Methionine synthase Proteins 0.000 description 1
- 101001116314 Homo sapiens Methionine synthase reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000581533 Homo sapiens Methylcrotonoyl-CoA carboxylase beta chain, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001056160 Homo sapiens Methylcrotonoyl-CoA carboxylase subunit alpha, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000587058 Homo sapiens Methylenetetrahydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 101000581289 Homo sapiens Microcephalin Proteins 0.000 description 1
- 101001011628 Homo sapiens Microphthalmia-associated transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 101000615613 Homo sapiens Mineralocorticoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000697649 Homo sapiens Mitochondrial chaperone BCS1 Proteins 0.000 description 1
- 101000960626 Homo sapiens Mitochondrial inner membrane protease subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001028702 Homo sapiens Mitochondrial-derived peptide MOTS-c Proteins 0.000 description 1
- 101000896657 Homo sapiens Mitotic checkpoint serine/threonine-protein kinase BUB1 Proteins 0.000 description 1
- 101000591936 Homo sapiens Molybdopterin synthase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000963255 Homo sapiens Molybdopterin synthase sulfur carrier subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000987117 Homo sapiens Monocarboxylate transporter 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000576323 Homo sapiens Motor neuron and pancreas homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001133081 Homo sapiens Mucin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000972286 Homo sapiens Mucin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000972282 Homo sapiens Mucin-5AC Proteins 0.000 description 1
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 101000982010 Homo sapiens Myelin proteolipid protein Proteins 0.000 description 1
- 101001115699 Homo sapiens Myelin-oligodendrocyte glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101001090860 Homo sapiens Myeloblastin Proteins 0.000 description 1
- 101000585663 Homo sapiens Myocilin Proteins 0.000 description 1
- 101000635878 Homo sapiens Myosin light chain 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000629029 Homo sapiens Myosin regulatory light chain 2, ventricular/cardiac muscle isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000588964 Homo sapiens Myosin-14 Proteins 0.000 description 1
- 101000958741 Homo sapiens Myosin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000982032 Homo sapiens Myosin-binding protein C, cardiac-type Proteins 0.000 description 1
- 101001030184 Homo sapiens Myotilin Proteins 0.000 description 1
- 101001132874 Homo sapiens Myotubularin Proteins 0.000 description 1
- 101000966872 Homo sapiens Myotubularin-related protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001066305 Homo sapiens N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101001072470 Homo sapiens N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase subunits alpha/beta Proteins 0.000 description 1
- 101000829992 Homo sapiens N-acetylglucosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101000829958 Homo sapiens N-acetyllactosaminide beta-1,6-N-acetylglucosaminyl-transferase Proteins 0.000 description 1
- 101001090919 Homo sapiens N-acylglucosamine 2-epimerase Proteins 0.000 description 1
- 101000983292 Homo sapiens N-fatty-acyl-amino acid synthase/hydrolase PM20D1 Proteins 0.000 description 1
- 101000651201 Homo sapiens N-sulphoglucosamine sulphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101001128138 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001109465 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001111195 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001111187 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000601581 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 4, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000979227 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 7, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000636705 Homo sapiens NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 8, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000998623 Homo sapiens NADH-cytochrome b5 reductase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000604411 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000632748 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000598279 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000632623 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001124388 Homo sapiens NPC intracellular cholesterol transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001109579 Homo sapiens NPC intracellular cholesterol transporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100241084 Homo sapiens NRTN gene Proteins 0.000 description 1
- 101001128156 Homo sapiens Nanos homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000780028 Homo sapiens Natriuretic peptides A Proteins 0.000 description 1
- 101000978730 Homo sapiens Nephrin Proteins 0.000 description 1
- 101000978743 Homo sapiens Nephrocystin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001051490 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule L1 Proteins 0.000 description 1
- 101001128694 Homo sapiens Neuroendocrine convertase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001014610 Homo sapiens Neuroendocrine secretory protein 55 Proteins 0.000 description 1
- 101000745167 Homo sapiens Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000720704 Homo sapiens Neuronal migration protein doublecortin Proteins 0.000 description 1
- 101000602167 Homo sapiens Neuroserpin Proteins 0.000 description 1
- 101001112229 Homo sapiens Neutrophil cytosol factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001112224 Homo sapiens Neutrophil cytosol factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000981336 Homo sapiens Nibrin Proteins 0.000 description 1
- 101001124309 Homo sapiens Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 1
- 101000979761 Homo sapiens Norrin Proteins 0.000 description 1
- 101000597425 Homo sapiens Nuclear RNA export factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000598160 Homo sapiens Nuclear mitotic apparatus protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000588345 Homo sapiens Nuclear transcription factor Y subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000979629 Homo sapiens Nucleoside diphosphate kinase A Proteins 0.000 description 1
- 101000836873 Homo sapiens Nucleotide exchange factor SIL1 Proteins 0.000 description 1
- 101000812677 Homo sapiens Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101001109282 Homo sapiens NudC domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000721757 Homo sapiens Olfactory receptor 51E2 Proteins 0.000 description 1
- 101000598921 Homo sapiens Orexin Proteins 0.000 description 1
- 101001086210 Homo sapiens Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 101000613820 Homo sapiens Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 101001134169 Homo sapiens Otoferlin Proteins 0.000 description 1
- 101001021103 Homo sapiens Oxygen-dependent coproporphyrinogen-III oxidase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000720693 Homo sapiens Oxysterol-binding protein-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001114052 Homo sapiens P antigen family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001114051 Homo sapiens P antigen family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001120086 Homo sapiens P2Y purinoceptor 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000692980 Homo sapiens PHD finger protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001074571 Homo sapiens PIN2/TERF1-interacting telomerase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738901 Homo sapiens PMS1 protein homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000572950 Homo sapiens POU domain, class 3, transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001094737 Homo sapiens POU domain, class 4, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000613577 Homo sapiens Paired box protein Pax-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000613490 Homo sapiens Paired box protein Pax-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000601661 Homo sapiens Paired box protein Pax-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000601664 Homo sapiens Paired box protein Pax-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000735484 Homo sapiens Paired box protein Pax-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000612089 Homo sapiens Pancreas/duodenum homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001134456 Homo sapiens Pancreatic triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 1
- 101000981502 Homo sapiens Pantothenate kinase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000610206 Homo sapiens Pappalysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000629361 Homo sapiens Paraplegin Proteins 0.000 description 1
- 101000589873 Homo sapiens Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000891031 Homo sapiens Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 description 1
- 101000987581 Homo sapiens Perforin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001095085 Homo sapiens Periaxin Proteins 0.000 description 1
- 101000619805 Homo sapiens Peroxiredoxin-5, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000619708 Homo sapiens Peroxiredoxin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001082860 Homo sapiens Peroxisomal membrane protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001045218 Homo sapiens Peroxisomal multifunctional enzyme type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001073025 Homo sapiens Peroxisomal targeting signal 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000730779 Homo sapiens Peroxisome assembly factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000579342 Homo sapiens Peroxisome assembly protein 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001126498 Homo sapiens Peroxisome biogenesis factor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000693847 Homo sapiens Peroxisome biogenesis factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000873719 Homo sapiens Phakinin Proteins 0.000 description 1
- 101001038051 Homo sapiens Phlorizin hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000955481 Homo sapiens Phosphatidylcholine translocator ABCB4 Proteins 0.000 description 1
- 101001130226 Homo sapiens Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000595513 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase type-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101000595489 Homo sapiens Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Proteins 0.000 description 1
- 101000734579 Homo sapiens Phosphoenolpyruvate carboxykinase [GTP], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000734572 Homo sapiens Phosphoenolpyruvate carboxykinase, cytosolic [GTP] Proteins 0.000 description 1
- 101000579123 Homo sapiens Phosphoglycerate kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000600392 Homo sapiens Phosphoglycerate mutase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000983161 Homo sapiens Phospholipase A2, membrane associated Proteins 0.000 description 1
- 101001094831 Homo sapiens Phosphomannomutase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000731078 Homo sapiens Phosphorylase b kinase gamma catalytic chain, liver/testis isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000945272 Homo sapiens Phosphorylase b kinase regulatory subunit alpha, liver isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000945267 Homo sapiens Phosphorylase b kinase regulatory subunit alpha, skeletal muscle isoform Proteins 0.000 description 1
- 101001137939 Homo sapiens Phosphorylase b kinase regulatory subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000595669 Homo sapiens Pituitary homeobox 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001125939 Homo sapiens Plakophilin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001091365 Homo sapiens Plasma kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 101000728115 Homo sapiens Plasma membrane calcium-transporting ATPase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001081555 Homo sapiens Plasma protease C1 inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 101001116302 Homo sapiens Platelet endothelial cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 101001071312 Homo sapiens Platelet glycoprotein IX Proteins 0.000 description 1
- 101001070786 Homo sapiens Platelet glycoprotein Ib beta chain Proteins 0.000 description 1
- 101001097889 Homo sapiens Platelet-activating factor acetylhydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000692464 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000586618 Homo sapiens Poliovirus receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000610208 Homo sapiens Poly(A) polymerase gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000609211 Homo sapiens Polyadenylate-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001074439 Homo sapiens Polycystin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000994626 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily A member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000974726 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily E member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000994648 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000610107 Homo sapiens Pre-B-cell leukemia transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617708 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617546 Homo sapiens Presenilin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001000545 Homo sapiens Probable hydrolase PNKD Proteins 0.000 description 1
- 101000983583 Homo sapiens Procathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000945496 Homo sapiens Proliferation marker protein Ki-67 Proteins 0.000 description 1
- 101000611614 Homo sapiens Proline-rich protein PRCC Proteins 0.000 description 1
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000741544 Homo sapiens Properdin Proteins 0.000 description 1
- 101001098989 Homo sapiens Propionyl-CoA carboxylase alpha chain, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001098982 Homo sapiens Propionyl-CoA carboxylase beta chain, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001091094 Homo sapiens Prorelaxin H1 Proteins 0.000 description 1
- 101001091088 Homo sapiens Prorelaxin H2 Proteins 0.000 description 1
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000920629 Homo sapiens Protein 4.1 Proteins 0.000 description 1
- 101000920625 Homo sapiens Protein 4.2 Proteins 0.000 description 1
- 101000959489 Homo sapiens Protein AF-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000797903 Homo sapiens Protein ALEX Proteins 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- 101000925651 Homo sapiens Protein ENL Proteins 0.000 description 1
- 101000969776 Homo sapiens Protein Mpv17 Proteins 0.000 description 1
- 101000821884 Homo sapiens Protein S100-G Proteins 0.000 description 1
- 101000874364 Homo sapiens Protein SCO2 homolog, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000880769 Homo sapiens Protein SSX1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880774 Homo sapiens Protein SSX4 Proteins 0.000 description 1
- 101000642815 Homo sapiens Protein SSXT Proteins 0.000 description 1
- 101000781361 Homo sapiens Protein XRP2 Proteins 0.000 description 1
- 101000726148 Homo sapiens Protein crumbs homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000928791 Homo sapiens Protein diaphanous homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000928408 Homo sapiens Protein diaphanous homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001072202 Homo sapiens Protein disulfide-isomerase Proteins 0.000 description 1
- 101000994437 Homo sapiens Protein jagged-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001051777 Homo sapiens Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 101000958299 Homo sapiens Protein lyl-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000695187 Homo sapiens Protein patched homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001067946 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A Proteins 0.000 description 1
- 101000685914 Homo sapiens Protein transport protein Sec23B Proteins 0.000 description 1
- 101001123986 Homo sapiens Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine Proteins 0.000 description 1
- 101001123332 Homo sapiens Proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000615238 Homo sapiens Proto-oncogene DBL Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101000919980 Homo sapiens Protoheme IX farnesyltransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001123245 Homo sapiens Protoporphyrinogen oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101001125901 Homo sapiens Pterin-4-alpha-carbinolamine dehydratase Proteins 0.000 description 1
- 101000864780 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein A1 Proteins 0.000 description 1
- 101001086862 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein B Proteins 0.000 description 1
- 101000612671 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein C Proteins 0.000 description 1
- 101000632467 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein D Proteins 0.000 description 1
- 101001082131 Homo sapiens Pumilio homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000730612 Homo sapiens Puratrophin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000896576 Homo sapiens Putative cytochrome P450 2D7 Proteins 0.000 description 1
- 101000584293 Homo sapiens Putative myc-like protein MYCLP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000701517 Homo sapiens Putative protein ATXN8OS Proteins 0.000 description 1
- 101000873438 Homo sapiens Putative protein SEM1, isoform 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000912352 Homo sapiens Putative uncharacterized protein DANCR Proteins 0.000 description 1
- 101001120726 Homo sapiens Pyruvate dehydrogenase E1 component subunit alpha, somatic form, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001091536 Homo sapiens Pyruvate kinase PKLR Proteins 0.000 description 1
- 101001111714 Homo sapiens RING-box protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000725943 Homo sapiens RNA polymerase II subunit A C-terminal domain phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000668165 Homo sapiens RNA-binding motif, single-stranded-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000743264 Homo sapiens RNA-binding protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001092166 Homo sapiens RPE-retinal G protein-coupled receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000620777 Homo sapiens Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000620788 Homo sapiens Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001130509 Homo sapiens Ras GTPase-activating protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000686227 Homo sapiens Ras-related protein R-Ras2 Proteins 0.000 description 1
- 101000584785 Homo sapiens Ras-related protein Rab-7a Proteins 0.000 description 1
- 101000710137 Homo sapiens Recoverin Proteins 0.000 description 1
- 101000692872 Homo sapiens Regulator of microtubule dynamics protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001075466 Homo sapiens Regulatory factor X-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101000579218 Homo sapiens Renin Proteins 0.000 description 1
- 101000667643 Homo sapiens Required for meiotic nuclear division protein 1 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000899806 Homo sapiens Retinal guanylyl cyclase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 101001078886 Homo sapiens Retinaldehyde-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001104199 Homo sapiens Retinitis pigmentosa 9 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000742859 Homo sapiens Retinoblastoma-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101001112293 Homo sapiens Retinoic acid receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001099922 Homo sapiens Retinoic acid-induced protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000729271 Homo sapiens Retinoid isomerohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000742950 Homo sapiens Retinol dehydrogenase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001073409 Homo sapiens Retrotransposon-derived protein PEG10 Proteins 0.000 description 1
- 101000927774 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000927796 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000611338 Homo sapiens Rhodopsin Proteins 0.000 description 1
- 101000829506 Homo sapiens Rhodopsin kinase GRK1 Proteins 0.000 description 1
- 101001125547 Homo sapiens Ribose-phosphate pyrophosphokinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000945090 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000609947 Homo sapiens Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000609949 Homo sapiens Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001106432 Homo sapiens Rod outer segment membrane protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001055594 Homo sapiens S-adenosylmethionine synthase isoform type-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000901226 Homo sapiens S-arrestin Proteins 0.000 description 1
- 101000711466 Homo sapiens SAM pointed domain-containing Ets transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 101100095198 Homo sapiens SCARB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000761644 Homo sapiens SH3 domain-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100477520 Homo sapiens SHOX gene Proteins 0.000 description 1
- 101000652133 Homo sapiens STE20-like serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000724404 Homo sapiens Saccharopine dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000641122 Homo sapiens Sacsin Proteins 0.000 description 1
- 101000740205 Homo sapiens Sal-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000936731 Homo sapiens Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000936922 Homo sapiens Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 description 1
- 101000739195 Homo sapiens Secretoglobin family 1D member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000898985 Homo sapiens Seipin Proteins 0.000 description 1
- 101000655897 Homo sapiens Serine protease 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000872580 Homo sapiens Serine protease hepsin Proteins 0.000 description 1
- 101000629622 Homo sapiens Serine-pyruvate aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000771237 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase A-Raf Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 1
- 101001026882 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase D2 Proteins 0.000 description 1
- 101000601460 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek4 Proteins 0.000 description 1
- 101000987315 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000628562 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase STK11 Proteins 0.000 description 1
- 101000742986 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase WNK4 Proteins 0.000 description 1
- 101001036145 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase greatwall Proteins 0.000 description 1
- 101000799194 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Proteins 0.000 description 1
- 101000915806 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B beta isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000869480 Homo sapiens Serum amyloid A-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001094647 Homo sapiens Serum paraoxonase/arylesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000621061 Homo sapiens Serum paraoxonase/arylesterase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000760716 Homo sapiens Short-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001120990 Homo sapiens Short-wave-sensitive opsin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001123859 Homo sapiens Sialidase-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000685690 Homo sapiens Sialin Proteins 0.000 description 1
- 101000864098 Homo sapiens Small muscular protein Proteins 0.000 description 1
- 101000657580 Homo sapiens Small nuclear ribonucleoprotein-associated protein N Proteins 0.000 description 1
- 101000693993 Homo sapiens Sodium channel protein type 4 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000713305 Homo sapiens Sodium-coupled neutral amino acid transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000631929 Homo sapiens Sodium-dependent serotonin transporter Proteins 0.000 description 1
- 101000923531 Homo sapiens Sodium/potassium-transporting ATPase subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000685678 Homo sapiens Solute carrier family 22 member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000829127 Homo sapiens Somatostatin receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000868152 Homo sapiens Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000664527 Homo sapiens Spastin Proteins 0.000 description 1
- 101000881267 Homo sapiens Spectrin alpha chain, erythrocytic 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000881247 Homo sapiens Spectrin beta chain, erythrocytic Proteins 0.000 description 1
- 101000825248 Homo sapiens Sperm protein associated with the nucleus on the X chromosome C Proteins 0.000 description 1
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000873927 Homo sapiens Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000697578 Homo sapiens Statherin Proteins 0.000 description 1
- 101000896517 Homo sapiens Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Proteins 0.000 description 1
- 101000875401 Homo sapiens Sterol 26-hydroxylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000820460 Homo sapiens Stomatin Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000951145 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] cytochrome b small subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000654245 Homo sapiens Succinate dehydrogenase assembly factor 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000829168 Homo sapiens Succinate-semialdehyde dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000716763 Homo sapiens Succinyl-CoA:3-ketoacid coenzyme A transferase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000643865 Homo sapiens Sulfite oxidase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000821100 Homo sapiens Synapsin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000695522 Homo sapiens Synaptophysin Proteins 0.000 description 1
- 101000714470 Homo sapiens Synaptotagmin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000800488 Homo sapiens T-cell leukemia homeobox protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000837401 Homo sapiens T-cell leukemia/lymphoma protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000980827 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1a Proteins 0.000 description 1
- 101000716149 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1b Proteins 0.000 description 1
- 101000716124 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD1c Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000738413 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000738335 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000712674 Homo sapiens TGF-beta receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000595548 Homo sapiens TIR domain-containing adapter molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000595554 Homo sapiens TIR domain-containing adapter molecule 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000597193 Homo sapiens Telethonin Proteins 0.000 description 1
- 101000612838 Homo sapiens Tetraspanin-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000802084 Homo sapiens Thiosulfate sulfurtransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000830956 Homo sapiens Three-prime repair exonuclease 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000763314 Homo sapiens Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000715050 Homo sapiens Thromboxane A2 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000796134 Homo sapiens Thymidine phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 101000772267 Homo sapiens Thyrotropin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000633601 Homo sapiens Thyrotropin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000893741 Homo sapiens Tissue alpha-L-fucosidase Proteins 0.000 description 1
- 101000801481 Homo sapiens Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 101000662686 Homo sapiens Torsin-1A Proteins 0.000 description 1
- 101000819111 Homo sapiens Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000891321 Homo sapiens Transcobalamin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000837845 Homo sapiens Transcription factor E3 Proteins 0.000 description 1
- 101001121409 Homo sapiens Transcription factor Ovo-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000664703 Homo sapiens Transcription factor SOX-10 Proteins 0.000 description 1
- 101000711846 Homo sapiens Transcription factor SOX-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000674717 Homo sapiens Transcription initiation factor TFIID subunit 7-like Proteins 0.000 description 1
- 101000636213 Homo sapiens Transcriptional activator Myb Proteins 0.000 description 1
- 101000712663 Homo sapiens Transforming growth factor beta-3 proprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000800463 Homo sapiens Transketolase Proteins 0.000 description 1
- 101000658574 Homo sapiens Transmembrane 4 L6 family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000801040 Homo sapiens Transmembrane channel-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- 101000892344 Homo sapiens Transmembrane protein 185A Proteins 0.000 description 1
- 101000772194 Homo sapiens Transthyretin Proteins 0.000 description 1
- 101000891326 Homo sapiens Treacle protein Proteins 0.000 description 1
- 101000795130 Homo sapiens Trehalase Proteins 0.000 description 1
- 101000801701 Homo sapiens Tropomyosin alpha-1 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000851892 Homo sapiens Tropomyosin beta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000851334 Homo sapiens Troponin I, cardiac muscle Proteins 0.000 description 1
- 101000795659 Homo sapiens Tuberin Proteins 0.000 description 1
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 description 1
- 101000800287 Homo sapiens Tubulointerstitial nephritis antigen-like Proteins 0.000 description 1
- 101000889756 Homo sapiens Tudor domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000638161 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000798130 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Proteins 0.000 description 1
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000920026 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Proteins 0.000 description 1
- 101000613251 Homo sapiens Tumor susceptibility gene 101 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000773184 Homo sapiens Twist-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001053773 Homo sapiens Type I iodothyronine deiodinase Proteins 0.000 description 1
- 101000690425 Homo sapiens Type-1 angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000606090 Homo sapiens Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 1
- 101001026790 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fes/Fps Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 description 1
- 101001103033 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR2 Proteins 0.000 description 1
- 101001087418 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000610557 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp31 Proteins 0.000 description 1
- 101000836268 Homo sapiens U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000819146 Homo sapiens UDP-glucose 4-epimerase Proteins 0.000 description 1
- 101000841498 Homo sapiens UDP-glucuronosyltransferase 1A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000608653 Homo sapiens UbiA prenyltransferase domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831708 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase CYLD Proteins 0.000 description 1
- 101000807344 Homo sapiens Ubiquitin-conjugating enzyme E2 A Proteins 0.000 description 1
- 101000807306 Homo sapiens Ubiquitin-like modifier-activating enzyme 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000911513 Homo sapiens Uncharacterized protein FAM215A Proteins 0.000 description 1
- 101001061851 Homo sapiens V(D)J recombination-activating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000743490 Homo sapiens V-set and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000854875 Homo sapiens V-type proton ATPase 116 kDa subunit a 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000670953 Homo sapiens V-type proton ATPase subunit B, kidney isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000803527 Homo sapiens Vacuolar ATPase assembly integral membrane protein VMA21 Proteins 0.000 description 1
- 101000667092 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 13A Proteins 0.000 description 1
- 101000807859 Homo sapiens Vasopressin V2 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000760747 Homo sapiens Very long-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000854936 Homo sapiens Visual system homeobox 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000854931 Homo sapiens Visual system homeobox 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000742236 Homo sapiens Vitamin K-dependent gamma-carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 101001125402 Homo sapiens Vitamin K-dependent protein C Proteins 0.000 description 1
- 101000577630 Homo sapiens Vitamin K-dependent protein S Proteins 0.000 description 1
- 101000983956 Homo sapiens Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000983947 Homo sapiens Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000935117 Homo sapiens Voltage-dependent P/Q-type calcium channel subunit alpha-1A Proteins 0.000 description 1
- 101000740755 Homo sapiens Voltage-dependent calcium channel subunit alpha-2/delta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000771618 Homo sapiens WD repeat-containing protein 62 Proteins 0.000 description 1
- 101000804798 Homo sapiens Werner syndrome ATP-dependent helicase Proteins 0.000 description 1
- 101000621427 Homo sapiens Wiskott-Aldrich syndrome protein Proteins 0.000 description 1
- 101001104110 Homo sapiens X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000606589 Homo sapiens Xaa-Pro dipeptidase Proteins 0.000 description 1
- 101000723833 Homo sapiens Zinc finger E-box-binding homeobox 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000788669 Homo sapiens Zinc finger MYM-type protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000788739 Homo sapiens Zinc finger MYM-type protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000759185 Homo sapiens Zinc finger X-chromosomal protein Proteins 0.000 description 1
- 101000964566 Homo sapiens Zinc finger Y-chromosomal protein Proteins 0.000 description 1
- 101000964425 Homo sapiens Zinc finger and BTB domain-containing protein 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000760175 Homo sapiens Zinc finger protein 35 Proteins 0.000 description 1
- 101000760181 Homo sapiens Zinc finger protein 41 Proteins 0.000 description 1
- 101000964741 Homo sapiens Zinc finger protein 711 Proteins 0.000 description 1
- 101000976643 Homo sapiens Zinc finger protein ZIC 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000976645 Homo sapiens Zinc finger protein ZIC 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000685830 Homo sapiens Zinc transporter ZIP4 Proteins 0.000 description 1
- 101001026573 Homo sapiens cAMP-dependent protein kinase type I-alpha regulatory subunit Proteins 0.000 description 1
- 101000883219 Homo sapiens cGMP-gated cation channel alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034782 Homogentisate 1,2-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 101150051916 Hsd3b3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010070875 Human Immunodeficiency Virus tat Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 102100031450 Humanin Human genes 0.000 description 1
- 102100039283 Hyaluronidase-1 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024004 Hydroxymethylglutaryl-CoA lyase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010049933 Hypophosphatasia Diseases 0.000 description 1
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100025141 IQ motif and SEC7 domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029199 Iduronate 2-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 102100039345 Immunoglobulin heavy constant gamma 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039346 Immunoglobulin heavy constant gamma 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039352 Immunoglobulin heavy constant mu Human genes 0.000 description 1
- 102100029572 Immunoglobulin kappa constant Human genes 0.000 description 1
- 102100024022 Inactive heparanase-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027537 Inactive rhomboid protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026214 Indian hedgehog protein Human genes 0.000 description 1
- 101710139099 Indian hedgehog protein Proteins 0.000 description 1
- 208000027646 Infantile-onset X-linked spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100021602 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100023350 Integral membrane protein 2B Human genes 0.000 description 1
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100032832 Integrin alpha-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010030506 Integrin alpha6beta4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032999 Integrin beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033000 Integrin beta-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100023490 Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100035678 Interferon gamma receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100034413 Interleukin-1 receptor accessory protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036433 Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039068 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 102100020790 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102100026011 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 102100036671 Interleukin-24 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100033257 Inversin Human genes 0.000 description 1
- 102100033114 Inward rectifier potassium channel 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000034613 Isolated polycystic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025392 Isovaleryl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710201965 Isovaleryl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100037489 KAT8 regulatory NSL complex subunit 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010011185 KCNQ1 Potassium Channel Proteins 0.000 description 1
- 108010006746 KCNQ2 Potassium Channel Proteins 0.000 description 1
- 108010038888 KCNQ3 Potassium Channel Proteins 0.000 description 1
- 102100021559 KRR1 small subunit processome component homolog Human genes 0.000 description 1
- 102100038356 Kallikrein-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034872 Kallikrein-4 Human genes 0.000 description 1
- 108010093811 Kazal Pancreatic Trypsin Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100023970 Keratin, type I cytoskeletal 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100023967 Keratin, type I cytoskeletal 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100040487 Keratin, type I cytoskeletal 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100040445 Keratin, type I cytoskeletal 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100040441 Keratin, type I cytoskeletal 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100033511 Keratin, type I cytoskeletal 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100023129 Keratin, type I cytoskeletal 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100028340 Keratin, type II cuticular Hb1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037382 Keratin, type II cuticular Hb6 Human genes 0.000 description 1
- 102100022854 Keratin, type II cytoskeletal 2 epidermal Human genes 0.000 description 1
- 102100025759 Keratin, type II cytoskeletal 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025758 Keratin, type II cytoskeletal 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025756 Keratin, type II cytoskeletal 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025655 Keratin, type II cytoskeletal 6B Human genes 0.000 description 1
- 102100025380 Keratin, type II cytoskeletal 72 Human genes 0.000 description 1
- 102100021497 Keratocan Human genes 0.000 description 1
- 102100023418 Ketohexokinase Human genes 0.000 description 1
- 102100037688 Kinesin-like protein KIF21A Human genes 0.000 description 1
- 101100193693 Kirsten murine sarcoma virus K-RAS gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035878 Krev interaction trapped protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036091 Kynureninase Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100034671 L-lactate dehydrogenase A chain Human genes 0.000 description 1
- 102100024580 L-lactate dehydrogenase B chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031357 L-lactate dehydrogenase C chain Human genes 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100025457 LIM homeobox transcription factor 1-beta Human genes 0.000 description 1
- 102100036106 LIM/homeobox protein Lhx3 Human genes 0.000 description 1
- 241001112693 Lachnospiraceae Species 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 102100032241 Lactotransferrin Human genes 0.000 description 1
- 102100035192 Laforin Human genes 0.000 description 1
- 108010021099 Lamin Type A Proteins 0.000 description 1
- 102000008201 Lamin Type A Human genes 0.000 description 1
- 102000002297 Laminin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000851 Laminin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000037161 Laminin subunit alpha 2-related congenital muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100022745 Laminin subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022743 Laminin subunit alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100024629 Laminin subunit beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710084021 Large envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 102100027017 Latent-transforming growth factor beta-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000002180 Laurin-Sandrow syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100027443 Lebercilin Human genes 0.000 description 1
- 101710197072 Lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040511 Left-right determination factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 102100023487 Lens fiber major intrinsic protein Human genes 0.000 description 1
- 208000010994 Lethal infantile mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026910 Leucine zipper protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040589 Leucine-rich PPR motif-containing protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100022275 Leucine-rich glioma-inactivated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 102100023758 Leukotriene C4 synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100040547 Limb region 1 protein homolog Human genes 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 102100027361 Lithostathine-1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100021644 Long-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100034337 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 102100040947 Lutropin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100033143 Lysine-specific demethylase 5D Human genes 0.000 description 1
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 101710204480 Lysosomal acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100023231 Lysosomal alpha-mannosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100028524 Lysosomal protective protein Human genes 0.000 description 1
- 108010009491 Lysosomal-Associated Membrane Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100020983 Lysosome membrane protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038225 Lysosome-associated membrane glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033468 Lysozyme C Human genes 0.000 description 1
- 102100028333 MAGE-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031520 MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000003624 MCOLN1 Human genes 0.000 description 1
- 101150091161 MCOLN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150083522 MECP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000035177 MELAS Diseases 0.000 description 1
- 102100026371 MHC class II transactivator Human genes 0.000 description 1
- 102100037200 MORC family CW-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010047702 MPG peptide Proteins 0.000 description 1
- 102000046961 MRE11 Homologue Human genes 0.000 description 1
- 108700019589 MRE11 Homologue Proteins 0.000 description 1
- 229910015837 MSH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710119980 Macrophage migration inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 102100024573 Macrophage-capping protein Human genes 0.000 description 1
- 101000687334 Magnaporthe oryzae (strain 70-15 / ATCC MYA-4617 / FGSC 8958) NAD(P)H-dependent pentose reductase Proteins 0.000 description 1
- 102100039143 Magnesium transporter MRS2 homolog, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100028112 Magnesium transporter NIPA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 101710122864 Major tegument protein Proteins 0.000 description 1
- 102100029461 Malonyl-CoA decarboxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100037273 Mammaglobin-A Human genes 0.000 description 1
- 102100037267 Mammaglobin-B Human genes 0.000 description 1
- 102100026061 Mannan-binding lectin serine protease 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710117390 Mannan-binding lectin serine protease 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026046 Mannan-binding lectin serine protease 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710117460 Mannan-binding lectin serine protease 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001129124 Mannheimia haemolytica Outer membrane lipoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710110798 Mannose-binding protein C Proteins 0.000 description 1
- 102100025315 Mannosyl-oligosaccharide glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 102100035880 Max-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026300 McKusick-Kaufman/Bardet-Biedl syndromes putative chaperonin Human genes 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 102100026048 Meckel syndrome type 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100024590 Medium-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100037812 Medium-wave-sensitive opsin 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023724 Melanocortin receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039477 Melanoma-associated antigen B1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039475 Melanoma-associated antigen B5 Human genes 0.000 description 1
- 102100039483 Melanoma-associated antigen B6 Human genes 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027248 Melanoma-associated antigen C3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027251 Melanoma-associated antigen D2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027257 Melanoma-associated antigen D4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027258 Melanoma-associated antigen F1 Human genes 0.000 description 1
- 102000056430 Member 1 Solute Carrier Family 12 Human genes 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 108010093662 Member 11 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000056548 Member 3 Solute Carrier Family 12 Human genes 0.000 description 1
- 108010090837 Member 5 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100027382 Membrane-bound transcription factor site-2 protease Human genes 0.000 description 1
- 102100037106 Merlin Human genes 0.000 description 1
- 102100021833 Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 102100025096 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026261 Metalloproteinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028708 Metallothionein-3 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100031551 Methionine synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100024614 Methionine synthase reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100039124 Methyl-CpG-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027320 Methylcrotonoyl-CoA carboxylase beta chain, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100026552 Methylcrotonoyl-CoA carboxylase subunit alpha, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100029684 Methylenetetrahydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 102100022259 Mevalonate kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100027632 Microcephalin Human genes 0.000 description 1
- 108010050345 Microphthalmia-Associated Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010074346 Mismatch Repair Endonuclease PMS2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008071 Mismatch Repair Endonuclease PMS2 Human genes 0.000 description 1
- 108010009513 Mitochondrial Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100038738 Mitochondrial carnitine/acylcarnitine carrier protein Human genes 0.000 description 1
- 102100027891 Mitochondrial chaperone BCS1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039840 Mitochondrial inner membrane protease subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030108 Mitochondrial ornithine transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037173 Mitochondrial-derived peptide MOTS-c Human genes 0.000 description 1
- 102100028192 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710144533 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021691 Mitotic checkpoint serine/threonine-protein kinase BUB1 Human genes 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102100027983 Molybdenum cofactor sulfurase Human genes 0.000 description 1
- 102100039428 Molybdopterin synthase sulfur carrier subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100027871 Monocarboxylate transporter 8 Human genes 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 102100025744 Mothers against decapentaplegic homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025170 Motor neuron and pancreas homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022693 Mucin-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022496 Mucin-5AC Human genes 0.000 description 1
- 102100030173 Muellerian-inhibiting factor Human genes 0.000 description 1
- 108010066419 Multidrug Resistance-Associated Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100382264 Mus musculus Ca14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100273728 Mus musculus Cd33 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100112373 Mus musculus Ctsm gene Proteins 0.000 description 1
- 101001026869 Mus musculus F-box/LRR-repeat protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101100460492 Mus musculus Nkx1-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100348669 Mus musculus Nkx3-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100257363 Mus musculus Sox2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481581 Mus musculus Tlr13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010026664 MutL Protein Homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000013609 MutL Protein Homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 101000944608 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) Chaperonin GroEL 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000891671 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) Medium/long-chain-fatty-acid-CoA ligase FadD6 Proteins 0.000 description 1
- 102100026784 Myelin proteolipid protein Human genes 0.000 description 1
- 102100023302 Myelin-oligodendrocyte glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100034681 Myeloblastin Human genes 0.000 description 1
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 1
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 1
- 102100029839 Myocilin Human genes 0.000 description 1
- 102100030971 Myosin light chain 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026925 Myosin regulatory light chain 2, ventricular/cardiac muscle isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100032972 Myosin-14 Human genes 0.000 description 1
- 102100038319 Myosin-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100026771 Myosin-binding protein C, cardiac-type Human genes 0.000 description 1
- 102100038894 Myotilin Human genes 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100033817 Myotubularin Human genes 0.000 description 1
- 102100040602 Myotubularin-related protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031688 N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 102100036710 N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase subunits alpha/beta Human genes 0.000 description 1
- 102100023282 N-acetylglucosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 102100023315 N-acetyllactosaminide beta-1,6-N-acetylglucosaminyl-transferase Human genes 0.000 description 1
- 102100034977 N-acylglucosamine 2-epimerase Human genes 0.000 description 1
- 102100026783 N-alpha-acetyltransferase 16, NatA auxiliary subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100027661 N-sulphoglucosamine sulphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102100022691 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022913 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023963 NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100023964 NADH dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100037519 NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 4, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100023212 NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 7, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100031919 NADH dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur protein 8, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100033153 NADH-cytochrome b5 reductase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038625 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028488 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036971 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100028386 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010082739 NADPH Oxidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101150114886 NECTIN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150079937 NEUROD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010059419 NIMA-Interacting Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000005591 NIMA-Interacting Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 102100029565 NPC intracellular cholesterol transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022737 NPC intracellular cholesterol transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000737052 Naso hexacanthus Species 0.000 description 1
- 102100034296 Natriuretic peptides A Human genes 0.000 description 1
- 102100034559 Natural resistance-associated macrophage protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023210 Necdin Human genes 0.000 description 1
- 102000002356 Nectin Human genes 0.000 description 1
- 108060005251 Nectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023064 Nectin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101100202428 Neopyropia yezoensis atps gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023195 Nephrin Human genes 0.000 description 1
- 102100023187 Nephrocystin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010069196 Neural Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 108700020297 NeuroD Proteins 0.000 description 1
- 102100032132 Neuroendocrine convertase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000004009 Neurogenic arthrogryposis multiplex congenita Diseases 0.000 description 1
- 102100032063 Neurogenic differentiation factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039909 Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037591 Neuroserpin Human genes 0.000 description 1
- 101001122350 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) Dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase component of pyruvate dehydrogenase complex, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101100491597 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) arg-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021584 Neurturin Human genes 0.000 description 1
- 102100023620 Neutrophil cytosol factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023618 Neutrophil cytosol factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024403 Nibrin Human genes 0.000 description 1
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 1
- 108700002045 Nod2 Signaling Adaptor Proteins 0.000 description 1
- 101150083031 Nod2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100025036 Norrin Human genes 0.000 description 1
- 208000016113 North Carolina macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000001759 Notch1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029755 Notch1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000001760 Notch3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029756 Notch3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100035403 Nuclear RNA export factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039614 Nuclear receptor ROR-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100031719 Nuclear transcription factor Y subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100023252 Nucleoside diphosphate kinase A Human genes 0.000 description 1
- 102100027096 Nucleotide exchange factor SIL1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039306 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102100029441 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022475 NudC domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000761187 Odontomachus monticola U-poneritoxin(01)-Om1a Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100025128 Olfactory receptor 51E2 Human genes 0.000 description 1
- 101710148753 Ornithine aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100027177 Ornithine aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101000971435 Oryctolagus cuniculus Protein kinase C gamma type Proteins 0.000 description 1
- 101100335694 Oryza sativa subsp. japonica G1L6 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700006640 OspA Proteins 0.000 description 1
- 102100031475 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 102100040557 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 102100034198 Otoferlin Human genes 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710160102 Outer membrane protein B Proteins 0.000 description 1
- 101710195703 Oxygen-dependent coproporphyrinogen-III oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101710146072 Oxygen-independent coproporphyrinogen III oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100023240 P antigen family member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100023238 P antigen family member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100026171 P2Y purinoceptor 12 Human genes 0.000 description 1
- 108010032788 PAX6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N PGK1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)CC1=O KJWZYMMLVHIVSU-IYCNHOCDSA-N 0.000 description 1
- 102100026365 PHD finger protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 101150096217 PHYH gene Proteins 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 102100037482 PMS1 protein homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026450 POU domain, class 3, transcription factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100035398 POU domain, class 4, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101710148592 PTS system fructose-like EIIA component Proteins 0.000 description 1
- 101710169713 PTS system fructose-specific EIIA component Proteins 0.000 description 1
- 102100040852 Paired box protein Pax-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040891 Paired box protein Pax-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037506 Paired box protein Pax-6 Human genes 0.000 description 1
- 102100037503 Paired box protein Pax-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100037502 Paired box protein Pax-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100034901 Paired box protein Pax-9 Human genes 0.000 description 1
- 108020002591 Palmitoyl protein thioesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000005327 Palmitoyl protein thioesterase Human genes 0.000 description 1
- 101710124046 Palmitoyl-acyl carrier protein thioesterase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 102100033359 Pancreatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 102100024127 Pantothenate kinase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102100040156 Pappalysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027006 Paraplegin Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100032256 Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010065129 Patched-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007497 Patched-2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010071083 Patched-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000024787 Patella aplasia/hypoplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010088535 Pep-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 102100040283 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B Human genes 0.000 description 1
- 102100040349 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Human genes 0.000 description 1
- 102100035917 Peripheral myelin protein 22 Human genes 0.000 description 1
- 102100022078 Peroxiredoxin-5, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100022239 Peroxiredoxin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010077056 Peroxisomal Targeting Signal 2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030564 Peroxisomal membrane protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022587 Peroxisomal multifunctional enzyme type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036598 Peroxisomal targeting signal 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100032924 Peroxisomal targeting signal 2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100032931 Peroxisome assembly factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028224 Peroxisome assembly protein 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100030554 Peroxisome biogenesis factor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100025516 Peroxisome biogenesis factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102100035832 Phakinin Human genes 0.000 description 1
- 102100040402 Phlorizin hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102100039032 Phosphatidylcholine translocator ABCB4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031538 Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100036081 Phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase type-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 1
- 101710169596 Phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein Proteins 0.000 description 1
- 102100034792 Phosphoenolpyruvate carboxykinase [GTP], mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100034796 Phosphoenolpyruvate carboxykinase, cytosolic [GTP] Human genes 0.000 description 1
- 102100028251 Phosphoglycerate kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037385 Phosphoglycerate mutase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026831 Phospholipase A2, membrane associated Human genes 0.000 description 1
- 102100033616 Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035362 Phosphomannomutase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032391 Phosphorylase b kinase gamma catalytic chain, liver/testis isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100033548 Phosphorylase b kinase regulatory subunit alpha, liver isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100033547 Phosphorylase b kinase regulatory subunit alpha, skeletal muscle isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100020854 Phosphorylase b kinase regulatory subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100039421 Phytanoyl-CoA dioxygenase, peroxisomal Human genes 0.000 description 1
- 102100036090 Pituitary homeobox 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029331 Plakophilin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034869 Plasma kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 102100029744 Plasma membrane calcium-transporting ATPase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004179 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000614 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100205354 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) proRS gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 102100036851 Platelet glycoprotein IX Human genes 0.000 description 1
- 102100034168 Platelet glycoprotein Ib beta chain Human genes 0.000 description 1
- 102100037518 Platelet-activating factor acetylhydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 102100026554 Platelet-derived growth factor receptor-like protein Human genes 0.000 description 1
- 102100040990 Platelet-derived growth factor subunit B Human genes 0.000 description 1
- 102100029740 Poliovirus receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100040153 Poly(A) polymerase gamma Human genes 0.000 description 1
- 229920002730 Poly(butyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 102100039427 Polyadenylate-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 102100036142 Polycystin-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920012196 Polyoxymethylene Copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 102000017033 Porins Human genes 0.000 description 1
- 102100034391 Porphobilinogen deaminase Human genes 0.000 description 1
- 101710189720 Porphobilinogen deaminase Proteins 0.000 description 1
- 101710170827 Porphobilinogen deaminase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 102100034368 Potassium voltage-gated channel subfamily A member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022755 Potassium voltage-gated channel subfamily E member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037444 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034354 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034360 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100034363 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100040171 Pre-B-cell leukemia transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022036 Presenilin-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000033377 Primary dystonia, DYT4 type Diseases 0.000 description 1
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 1
- 102100022661 Pro-neuregulin-1, membrane-bound isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- 101710119292 Probable D-lactate dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101710089118 Probable cytosol aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102100035920 Probable hydrolase PNKD Human genes 0.000 description 1
- 102100036829 Probable peptidyl-tRNA hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 101710100896 Probable porphobilinogen deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102100034836 Proliferation marker protein Ki-67 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028772 Proline dehydrogenase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710088675 Proline-rich peptide Proteins 0.000 description 1
- 102100040829 Proline-rich protein PRCC Human genes 0.000 description 1
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038567 Properdin Human genes 0.000 description 1
- 102100039022 Propionyl-CoA carboxylase alpha chain, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100039025 Propionyl-CoA carboxylase beta chain, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100034945 Prorelaxin H1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034949 Prorelaxin H2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033514 Prostate and testis expressed protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031952 Protein 4.1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031953 Protein 4.2 Human genes 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 102100039686 Protein AF-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100032859 Protein AMBP Human genes 0.000 description 1
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 1
- 102100033813 Protein ENL Human genes 0.000 description 1
- 102100023602 Protein Hook homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021486 Protein S100-G Human genes 0.000 description 1
- 102100035546 Protein SCO2 homolog, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100037687 Protein SSX1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037727 Protein SSX4 Human genes 0.000 description 1
- 102100035586 Protein SSXT Human genes 0.000 description 1
- 101710137284 Protein STPG4 Proteins 0.000 description 1
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 102100033154 Protein XRP2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027331 Protein crumbs homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036490 Protein diaphanous homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036469 Protein diaphanous homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036352 Protein disulfide-isomerase Human genes 0.000 description 1
- 102100032702 Protein jagged-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 102100038231 Protein lyl-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034503 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3A Human genes 0.000 description 1
- 102100023366 Protein transport protein Sec23B Human genes 0.000 description 1
- 102100030944 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase K Human genes 0.000 description 1
- 102100028119 Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine Human genes 0.000 description 1
- 102100028965 Proteoglycan 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 1
- 108010017121 Proto-Oncogene Proteins c-pim-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004433 Proto-Oncogene Proteins c-pim-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010019674 Proto-Oncogene Proteins c-sis Proteins 0.000 description 1
- 102100021384 Proto-oncogene DBL Human genes 0.000 description 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 1
- 102100030729 Protoheme IX farnesyltransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100029028 Protoporphyrinogen oxidase Human genes 0.000 description 1
- 208000022366 Pseudohypoaldosteronism type 2A Diseases 0.000 description 1
- 102100029333 Pterin-4-alpha-carbinolamine dehydratase Human genes 0.000 description 1
- 108010007100 Pulmonary Surfactant-Associated Protein A Proteins 0.000 description 1
- 102100032617 Pulmonary surfactant-associated protein B Human genes 0.000 description 1
- 102100040971 Pulmonary surfactant-associated protein C Human genes 0.000 description 1
- 102100027845 Pulmonary surfactant-associated protein D Human genes 0.000 description 1
- 102100027358 Pumilio homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710156592 Putative TATA-binding protein pB263R Proteins 0.000 description 1
- 102100021702 Putative cytochrome P450 2D7 Human genes 0.000 description 1
- 102100030632 Putative myc-like protein MYCLP1 Human genes 0.000 description 1
- 101710183548 Pyridoxal 5'-phosphate synthase subunit PdxS Proteins 0.000 description 1
- 102100039233 Pyrin Human genes 0.000 description 1
- 108010059278 Pyrin Proteins 0.000 description 1
- 102100026067 Pyruvate dehydrogenase E1 component subunit alpha, somatic form, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100034909 Pyruvate kinase PKLR Human genes 0.000 description 1
- 102000001183 RAG-1 Human genes 0.000 description 1
- 108060006897 RAG1 Proteins 0.000 description 1
- 101150028777 RAP1A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150111584 RHOA gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027669 RNA polymerase II subunit A C-terminal domain phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 230000021839 RNA stabilization Effects 0.000 description 1
- 102100038150 RNA-binding protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 102000004229 RNA-binding protein EWS Human genes 0.000 description 1
- 108090000740 RNA-binding protein EWS Proteins 0.000 description 1
- 102100035774 RPE-retinal G protein-coupled receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000036448 RPGR-related retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000004913 RYR1 Human genes 0.000 description 1
- 108060007240 RYR1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034335 Rab GDP dissociation inhibitor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100022881 Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022880 Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100022851 Rab5 GDP/GTP exchange factor Human genes 0.000 description 1
- 108090001066 Racemases and epimerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004879 Racemases and epimerases Human genes 0.000 description 1
- 101150066717 Rara gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031426 Ras GTPase-activating protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025003 Ras-related protein R-Ras2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039767 Ras-related protein Rab-27A Human genes 0.000 description 1
- 102100030019 Ras-related protein Rab-7a Human genes 0.000 description 1
- 102100030706 Ras-related protein Rap-1A Human genes 0.000 description 1
- 101100443768 Rattus norvegicus Dock9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001000628 Rattus norvegicus Peripheral myelin protein 22 Proteins 0.000 description 1
- 108010038036 Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100034572 Recoverin Human genes 0.000 description 1
- 102100026432 Regulator of microtubule dynamics protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021043 Regulatory factor X-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 101710203837 Replication-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 102100022663 Retinal guanylyl cyclase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 102100028001 Retinaldehyde-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100038470 Retinoic acid-induced protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031176 Retinoid isomerohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102100038053 Retinol dehydrogenase 5 Human genes 0.000 description 1
- 101001030849 Rhinella marina Mesotocin receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000589180 Rhizobium Species 0.000 description 1
- 101100334875 Rhizobium meliloti flaA gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033193 Rho guanine nucleotide exchange factor 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100040756 Rhodopsin Human genes 0.000 description 1
- 102100023742 Rhodopsin kinase GRK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029509 Ribose-phosphate pyrophosphokinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033643 Ribosomal protein S6 kinase alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 108020004422 Riboswitch Proteins 0.000 description 1
- 102100039177 Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100039174 Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100021424 Rod outer segment membrane protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000605947 Roseburia Species 0.000 description 1
- 108010055623 S-Phase Kinase-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100026115 S-adenosylmethionine synthase isoform type-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034374 S-phase kinase-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034018 SAM pointed domain-containing Ets transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 101150097162 SERPING1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024865 SH3 domain-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006619 SLC11A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006621 SLC12A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006623 SLC12A3 Proteins 0.000 description 1
- 108091006633 SLC12A6 Proteins 0.000 description 1
- 108091006161 SLC17A5 Proteins 0.000 description 1
- 108091006780 SLC19A2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006736 SLC22A5 Proteins 0.000 description 1
- 108091006418 SLC25A13 Proteins 0.000 description 1
- 108091006411 SLC25A15 Proteins 0.000 description 1
- 108091006422 SLC25A20 Proteins 0.000 description 1
- 101150105729 SLC45A3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091006318 SLC4A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006262 SLC4A4 Proteins 0.000 description 1
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006273 SLC5A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000005030 SLC6A2 Human genes 0.000 description 1
- 102000005029 SLC6A3 Human genes 0.000 description 1
- 102000005038 SLC6A4 Human genes 0.000 description 1
- 108091006236 SLC7A7 Proteins 0.000 description 1
- 108091006239 SLC7A9 Proteins 0.000 description 1
- 101700032040 SMAD1 Proteins 0.000 description 1
- 101150019443 SMAD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700028341 SMARCB1 Proteins 0.000 description 1
- 101150008214 SMARCB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150030482 SMD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030571 STE20-like serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100025746 SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 101001053942 Saccharolobus solfataricus (strain ATCC 35092 / DSM 1617 / JCM 11322 / P2) Diphosphomevalonate decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- 101000677914 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 40S ribosomal protein S5 Proteins 0.000 description 1
- 101000677924 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 40S ribosomal protein S6-A Proteins 0.000 description 1
- 101001114408 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 40S ribosomal protein S6-B Proteins 0.000 description 1
- 101000733871 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L4-A Proteins 0.000 description 1
- 101000733875 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L4-B Proteins 0.000 description 1
- 101000853650 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L8-A Proteins 0.000 description 1
- 101000853649 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L8-B Proteins 0.000 description 1
- 101100121588 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GCY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100017043 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HIR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100071231 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HMS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100341122 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) IRA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 1
- 101100473190 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100042631 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SIN3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100477614 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SIR4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028294 Saccharopine dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 102100034272 Sacsin Human genes 0.000 description 1
- 102100037204 Sal-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100094962 Salmo salar salarin gene Proteins 0.000 description 1
- 208000025802 Sanfilippo syndrome type C Diseases 0.000 description 1
- 102100027697 Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027732 Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023363 Sarcosine dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101150028021 Sardh gene Proteins 0.000 description 1
- 208000019937 Scapuloperoneal spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 101100347609 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) myo3 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000004224 Schnyder corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000018675 Schwartz-Jampel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036451 Schwartz-Jampel syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 1
- 102100038689 Scm-like with four MBT domains protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037279 Secretoglobin family 1D member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021463 Seipin Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005020 Serine Peptidase Inhibitor Kazal-Type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100032491 Serine protease 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034801 Serine protease hepsin Human genes 0.000 description 1
- 102100025144 Serine protease inhibitor Kazal-type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025420 Serine protease inhibitor Kazal-type 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100026842 Serine-pyruvate aminotransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100029437 Serine/threonine-protein kinase A-Raf Human genes 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027911 Serine/threonine-protein kinase PAK 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026715 Serine/threonine-protein kinase STK11 Human genes 0.000 description 1
- 102100038101 Serine/threonine-protein kinase WNK4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034136 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029014 Serine/threonine-protein phosphatase 2A 55 kDa regulatory subunit B beta isoform Human genes 0.000 description 1
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 101100173865 Serratia marcescens fliC gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032277 Serum amyloid A-1 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100035476 Serum paraoxonase/arylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022824 Serum paraoxonase/arylesterase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- 102100030758 Sex hormone-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- 108700025071 Short Stature Homeobox Proteins 0.000 description 1
- 102100029992 Short stature homeobox protein Human genes 0.000 description 1
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024639 Short-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100026557 Short-wave-sensitive opsin 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028760 Sialidase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010011033 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Associated Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000013970 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Associated Protein Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000003874 Simpson-Golabi-Behmel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000589196 Sinorhizobium meliloti Species 0.000 description 1
- 108010041216 Sirtuin 2 Proteins 0.000 description 1
- 108700031298 Smad4 Proteins 0.000 description 1
- 102100029873 Small muscular protein Human genes 0.000 description 1
- 102100034803 Small nuclear ribonucleoprotein-associated protein N Human genes 0.000 description 1
- 102100027195 Sodium channel protein type 4 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100027198 Sodium channel protein type 5 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000006633 Sodium-Bicarbonate Symporters Human genes 0.000 description 1
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028874 Sodium-dependent serotonin transporter Human genes 0.000 description 1
- 102100020886 Sodium/iodide cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 102100034351 Sodium/potassium-transporting ATPase subunit gamma Human genes 0.000 description 1
- 101100224410 Solanum tuberosum DPEP gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034245 Solute carrier family 12 member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100023536 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023102 Solute carrier family 22 member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100036924 Solute carrier family 22 member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100037253 Solute carrier family 45 member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 102100023802 Somatostatin receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021796 Sonic hedgehog protein Human genes 0.000 description 1
- 101710113849 Sonic hedgehog protein Proteins 0.000 description 1
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038829 Spastin Human genes 0.000 description 1
- 102100037608 Spectrin alpha chain, erythrocytic 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037613 Spectrin beta chain, erythrocytic Human genes 0.000 description 1
- 102100022322 Sperm protein associated with the nucleus on the X chromosome C Human genes 0.000 description 1
- 101000942604 Sphingomonas wittichii (strain DC-6 / KACC 16600) Chloroacetanilide N-alkylformylase, oxygenase component Proteins 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 101710185775 Squamous cell carcinoma antigen recognized by T-cells 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100028026 Statherin Human genes 0.000 description 1
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 102100021719 Steroid 17-alpha-hydroxylase/17,20 lyase Human genes 0.000 description 1
- 108010048349 Steroidogenic Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029856 Steroidogenic factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036325 Sterol 26-hydroxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021685 Stomatin Human genes 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038014 Succinate dehydrogenase [ubiquinone] cytochrome b small subunit, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100031715 Succinate dehydrogenase assembly factor 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100023673 Succinate-semialdehyde dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100020868 Succinyl-CoA:3-ketoacid coenzyme A transferase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100020951 Sulfite oxidase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038836 Superoxide dismutase [Cu-Zn] Human genes 0.000 description 1
- 108060007963 Surf-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000046669 Surf-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100021905 Synapsin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710143177 Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028706 Synaptophysin Human genes 0.000 description 1
- 101000898020 Synechocystis sp. (strain PCC 6803 / Kazusa) Homogentisate phytyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 108010014480 T-box transcription factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100024755 T-box transcription factor TBX5 Human genes 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100033111 T-cell leukemia homeobox protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028676 T-cell leukemia/lymphoma protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 102100037911 T-cell surface glycoprotein CD3 gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 102100037906 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 108700012457 TACSTD2 Proteins 0.000 description 1
- 102100040296 TATA-box-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 101710145783 TATA-box-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036073 TIR domain-containing adapter molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036074 TIR domain-containing adapter molecule 2 Human genes 0.000 description 1
- 101150031162 TM4SF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033082 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101150097293 TSC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101800000849 Tachykinin-associated peptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000588258 Taenia solium Paramyosin Proteins 0.000 description 1
- 101710175789 Tafazzin Proteins 0.000 description 1
- 102100026508 Tafazzin Human genes 0.000 description 1
- 101710199973 Tail tube protein Proteins 0.000 description 1
- 102100035155 Telethonin Human genes 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040952 Tetraspanin-7 Human genes 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150050472 Tfr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000874827 Thermus thermophilus (strain ATCC 27634 / DSM 579 / HB8) Dephospho-CoA kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100030104 Thiamine transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010022173 Thiosulfate sulfurtransferase Proteins 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 102100024855 Three-prime repair exonuclease 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 102100036704 Thromboxane A2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100031372 Thymidine phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 1
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 1
- 101100505910 Thymus vulgaris TPS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010057966 Thyroid Nuclear Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100029337 Thyrotropin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029530 Thyrotropin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010031429 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102100040526 Tissue alpha-L-fucosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 102000008208 Toll-Like Receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100037454 Torsin-1A Human genes 0.000 description 1
- 102100021386 Trans-acting T-cell-specific transcription factor GATA-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040423 Transcobalamin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010057666 Transcription Factor CHOP Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004893 Transcription factor AP-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090001039 Transcription factor AP-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028507 Transcription factor E3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026385 Transcription factor Ovo-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038808 Transcription factor SOX-10 Human genes 0.000 description 1
- 102100034204 Transcription factor SOX-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021172 Transcription initiation factor TFIID subunit 7-like Human genes 0.000 description 1
- 102100030780 Transcriptional activator Myb Human genes 0.000 description 1
- 102100026143 Transferrin receptor protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033460 Transforming growth factor beta-3 proprotein Human genes 0.000 description 1
- 102100034030 Transient receptor potential cation channel subfamily M member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100033055 Transketolase Human genes 0.000 description 1
- 102100033690 Transmembrane channel-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 102100040666 Transmembrane protein 185A Human genes 0.000 description 1
- 102100029290 Transthyretin Human genes 0.000 description 1
- 102100040421 Treacle protein Human genes 0.000 description 1
- 102100029677 Trehalase Human genes 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 101100395211 Trichoderma harzianum his3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010044628 Trichothiodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 101100278877 Triticum aestivum GLC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100033632 Tropomyosin alpha-1 chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036471 Tropomyosin beta chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036859 Troponin I, cardiac muscle Human genes 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031638 Tuberin Human genes 0.000 description 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033469 Tubulointerstitial nephritis antigen-like Human genes 0.000 description 1
- 102100040192 Tudor domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100028787 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11A Human genes 0.000 description 1
- 102100032236 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Human genes 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 102100030810 Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Human genes 0.000 description 1
- 102100027881 Tumor protein 63 Human genes 0.000 description 1
- 101710140697 Tumor protein 63 Proteins 0.000 description 1
- 102100040879 Tumor susceptibility gene 101 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030398 Twist-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102100026803 Type-1 angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 102100037333 Tyrosine-protein kinase Fes/Fps Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 102100033020 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100040118 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp31 Human genes 0.000 description 1
- 101710155955 U4/U6.U5 tri-snRNP-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021436 UDP-glucose 4-epimerase Human genes 0.000 description 1
- 102100029152 UDP-glucuronosyltransferase 1A1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020797 UMP-CMP kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100039547 UbiA prenyltransferase domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010005656 Ubiquitin Thiolesterase Proteins 0.000 description 1
- 102100025038 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037261 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 A Human genes 0.000 description 1
- 102100037160 Ubiquitin-like modifier-activating enzyme 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026728 Uncharacterized protein FAM215A Human genes 0.000 description 1
- 101710166980 Uridylate kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100029789 Urocortin-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100029591 V(D)J recombination-activating protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100020738 V-type proton ATPase 116 kDa subunit a 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039468 V-type proton ATPase subunit B, kidney isoform Human genes 0.000 description 1
- 101150045640 VWF gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035048 Vacuolar ATPase assembly integral membrane protein VMA21 Human genes 0.000 description 1
- 102100039114 Vacuolar protein sorting-associated protein 13A Human genes 0.000 description 1
- 102100039113 Vacuolar protein sorting-associated protein 13B Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037108 Vasopressin V2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101150111878 Vegfd gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024591 Very long-chain specific acyl-CoA dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 101100173799 Vibrio parahaemolyticus serotype O3:K6 (strain RIMD 2210633) flgH1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100020676 Visual system homeobox 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038182 Vitamin K-dependent gamma-carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 102100029477 Vitamin K-dependent protein C Human genes 0.000 description 1
- 102100028885 Vitamin K-dependent protein S Human genes 0.000 description 1
- 102100033031 Voltage-dependent L-type calcium channel subunit alpha-1F Human genes 0.000 description 1
- 102100025807 Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025836 Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100037059 Voltage-dependent calcium channel subunit alpha-2/delta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029478 WD repeat-containing protein 62 Human genes 0.000 description 1
- 201000003263 Waardenburg syndrome type 2A Diseases 0.000 description 1
- 208000008256 Waardenburg syndrome type 2B Diseases 0.000 description 1
- 108010007135 Werner Syndrome Helicase Proteins 0.000 description 1
- 102100023034 Wiskott-Aldrich syndrome protein Human genes 0.000 description 1
- 241000605941 Wolinella Species 0.000 description 1
- 108091007416 X-inactive specific transcript Proteins 0.000 description 1
- 208000032470 X-linked 1 intellectual disability Diseases 0.000 description 1
- 208000034576 X-linked 14 intellectual disability Diseases 0.000 description 1
- 208000032009 X-linked 2 intellectual disability Diseases 0.000 description 1
- 208000034560 X-linked 20 intellectual disability Diseases 0.000 description 1
- 208000031691 X-linked Charcot-Marie-Tooth disease type 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000031692 X-linked Charcot-Marie-Tooth disease type 3 Diseases 0.000 description 1
- 108700042462 X-linked Nuclear Proteins 0.000 description 1
- 201000002380 X-linked amelogenesis imperfecta hypoplastic/hypomaturation 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000002564 X-linked cardiac valvular dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000000467 X-linked cone-rod dystrophy 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000000465 X-linked cone-rod dystrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000029823 X-linked deafness 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000029828 X-linked deafness 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000029830 X-linked deafness 4 Diseases 0.000 description 1
- 201000003426 X-linked dystonia-parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000032344 X-linked myopia 1 Diseases 0.000 description 1
- 102100040089 X-linked retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000014914 X-linked spinal muscular atrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- 108091035715 XIST (gene) Proteins 0.000 description 1
- 108700031763 Xeroderma Pigmentosum Group D Proteins 0.000 description 1
- 102100032726 Y+L amino acid transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 102100028458 Zinc finger E-box-binding homeobox 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025085 Zinc finger MYM-type protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025417 Zinc finger MYM-type protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023405 Zinc finger X-chromosomal protein Human genes 0.000 description 1
- 102100040802 Zinc finger Y-chromosomal protein Human genes 0.000 description 1
- 102100040314 Zinc finger and BTB domain-containing protein 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100024672 Zinc finger protein 35 Human genes 0.000 description 1
- 102100024669 Zinc finger protein 41 Human genes 0.000 description 1
- 102100040724 Zinc finger protein 711 Human genes 0.000 description 1
- 102100023492 Zinc finger protein ZIC 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023495 Zinc finger protein ZIC 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100023140 Zinc transporter ZIP4 Human genes 0.000 description 1
- ISXSJGHXHUZXNF-LXZPIJOJSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 ISXSJGHXHUZXNF-LXZPIJOJSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010071391 adenocarcinoma antigen recognized by T cells-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 208000025531 adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010009380 alpha-N-acetyl-D-glucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 208000026753 anterior segment dysgenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010036226 antigen CYFRA21.1 Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 201000002496 arrhythmogenic right ventricular dysplasia 1 Diseases 0.000 description 1
- 101150085047 asd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000037741 atherosclerosis susceptibility Diseases 0.000 description 1
- 208000030759 autism susceptibility 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000031592 autosomal dominant myopia 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000005748 autosomal dominant nonsyndromic deafness 5 Diseases 0.000 description 1
- 208000032293 autosomal dominant nonsyndromic hearing loss 5 Diseases 0.000 description 1
- 208000021033 autosomal dominant polycystic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036479 autosomal dominant scapuloperoneal spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006257 autosomal recessive nonsyndromic deafness 5 Diseases 0.000 description 1
- 208000031397 autosomal recessive nonsyndromic hearing loss 5 Diseases 0.000 description 1
- 201000003291 autosomal recessive osteopetrosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 102100021298 b(0,+)-type amino acid transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940097012 bacillus thuringiensis Drugs 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229940092528 bartonella bacilliformis Drugs 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 201000008181 benign familial infantile epilepsy Diseases 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 102100037490 cAMP-dependent protein kinase type I-alpha regulatory subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100038623 cGMP-gated cation channel alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000009828 cataract 10 multiple types Diseases 0.000 description 1
- 201000009912 cataract 32 multiple types Diseases 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 208000031406 ceroid lipofuscinosis, neuronal, 4 (Kufs type) Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000008403 chondrocalcinosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000008675 chorea-acanthocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029659 chromosome 2q37 deletion syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940080701 chymosin Drugs 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000003908 cone-rod dystrophy 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000035443 congenital autosomal dominant nystagmus 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000031350 congenital autosomal dominant nystagmus 4 Diseases 0.000 description 1
- 208000027332 congenital dyserythropoietic anemia type II Diseases 0.000 description 1
- 208000012231 congenital dyserythropoietic anemia type III Diseases 0.000 description 1
- 201000000728 congenital hereditary endothelial dystrophy of cornea Diseases 0.000 description 1
- 208000028494 congenital hereditary endothelial dystrophy type I Diseases 0.000 description 1
- 201000006948 congenital merosin-deficient muscular dystrophy 1A Diseases 0.000 description 1
- 201000006953 congenital muscular dystrophy 1B Diseases 0.000 description 1
- 208000028889 congenital nystagmus 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000028886 congenital nystagmus 4 Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N cyano prop-2-enoate Chemical class C=CC(=O)OC#N NLCKLZIHJQEMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048032 cyclophilin B Proteins 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036969 diffuse hereditary with spheroids 1 leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 208000013984 distal hereditary motor neuronopathy type 2 Diseases 0.000 description 1
- FRHYNIAICJRSQH-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC(O)=O FRHYNIAICJRSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001321 ectrodactyly, ectodermal dysplasia, and cleft lip-palate syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 108060002564 ependymin Proteins 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000027386 essential tremor 1 Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 201000001267 familial hypocalciuric hypercalcemia 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000001265 familial hypocalciuric hypercalcemia 3 Diseases 0.000 description 1
- WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M fentin acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1[Sn+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDQNIWFZKXZFAY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 208000030376 fibronectin glomerulopathy Diseases 0.000 description 1
- 101150060393 flaC gene Proteins 0.000 description 1
- 101150093258 flgA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150030774 flgB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150091294 flgC gene Proteins 0.000 description 1
- 101150049711 flgF gene Proteins 0.000 description 1
- 101150110087 flgG gene Proteins 0.000 description 1
- 101150045261 flgH gene Proteins 0.000 description 1
- 101150012969 flgI gene Proteins 0.000 description 1
- 101150068991 flhB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150017109 fliA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150036299 fliE gene Proteins 0.000 description 1
- 101150106199 fliL gene Proteins 0.000 description 1
- 101150073554 fliM gene Proteins 0.000 description 1
- 101150034368 fliZ gene Proteins 0.000 description 1
- 108700014844 flt3 ligand Proteins 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010066264 gastrin 17 Proteins 0.000 description 1
- GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N gastrin-17 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 1
- 208000030377 glomuvenous malformation Diseases 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101150055960 hemB gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007787 hereditary spastic paraplegia 23 Diseases 0.000 description 1
- 201000007474 hereditary spastic paraplegia 3A Diseases 0.000 description 1
- 201000007473 hereditary spastic paraplegia 4 Diseases 0.000 description 1
- 201000007104 hereditary spastic paraplegia 5A Diseases 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 108010044853 histidine-rich proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000008665 holoprosencephaly 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000008777 holoprosencephaly 2 Diseases 0.000 description 1
- 108010003425 hyaluronan-mediated motility receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010074834 hydroxyneurosporene desaturase Proteins 0.000 description 1
- 201000010551 hypertrophic cardiomyopathy 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000031813 idiopathic 1 basal ganglia calcification Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 208000011635 immunodeficiency 61 Diseases 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 108010092830 integrin alpha7beta1 Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028309 kalinin Proteins 0.000 description 1
- 108010024383 kallikrein 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010059345 keratinase Proteins 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 108010008094 laminin alpha 3 Proteins 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 201000006010 major affective disorder 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000006009 major affective disorder 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- ONCZDRURRATYFI-QTCHDTBASA-N methyl (2z)-2-methoxyimino-2-[2-[[(e)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethylideneamino]oxymethyl]phenyl]acetate Chemical compound CO\N=C(/C(=O)OC)C1=CC=CC=C1CO\N=C(/C)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ONCZDRURRATYFI-QTCHDTBASA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 1
- 101150071637 mre11 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005340 mucopolysaccharidosis III Diseases 0.000 description 1
- 208000036707 mucopolysaccharidosis type 3C Diseases 0.000 description 1
- 208000012224 mucopolysaccharidosis type IIIC Diseases 0.000 description 1
- 108010066052 multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000033573 multinodular 1 with or without Sertoli-Leydig cell tumors goiter Diseases 0.000 description 1
- 208000034420 multiple type III exostoses Diseases 0.000 description 1
- GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N n,n,5,7-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=C(C)C=C2C(N(C)C)CCCC2=C1C GNOLWGAJQVLBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHQQPFLOGSTQPC-UHFFFAOYSA-N n-Pentatriacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC VHQQPFLOGSTQPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCGUKCXRVUULK-QGZVFWFLSA-N n-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethyl]-1-[2-(1h-imidazol-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-yl]-d-prolinamide Chemical compound N=1C(C)=CC(N2[C@H](CCC2)C(=O)NCCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=NC=1N1C=CN=C1 LBCGUKCXRVUULK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031580 neurogenic type arthrogryposis multiplex congenita 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033581 nocturnal 1 enuresis Diseases 0.000 description 1
- 208000023876 non-syndromic X-linked intellectual disability 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000024746 non-syndromic X-linked intellectual disability 14 Diseases 0.000 description 1
- 208000024707 non-syndromic X-linked intellectual disability 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000024733 non-syndromic X-linked intellectual disability 20 Diseases 0.000 description 1
- 108010056385 nortase Proteins 0.000 description 1
- 108010036112 nuclear matrix protein 22 Proteins 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011330 nucleic acid test Methods 0.000 description 1
- 208000000895 ophthalmoplegia, external, and myopia Diseases 0.000 description 1
- 208000027014 optic atrophy 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000025019 optic atrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000006284 orofacial cleft 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000010486 orofacial cleft 3 Diseases 0.000 description 1
- 201000001937 osteoporosis-pseudoglioma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007138 otopalatodigital syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000037346 otosclerosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 101150008465 pdb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 1
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010044156 peptidyl-prolyl cis-trans isomerase b Proteins 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002791 poly-4-hydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000030151 polycystic kidney disease 3 with or without polycystic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000036335 preeclampsia/eclampsia 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000001682 primary autosomal recessive microcephaly 2 with or without cortical malformations Diseases 0.000 description 1
- 208000032288 primary infantile B glaucoma 3 Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108020004930 proline dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 108010033990 rab27 GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 201000002065 renal hypomagnesemia 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000002905 retinitis pigmentosa 14 Diseases 0.000 description 1
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 201000002636 rippling muscle disease 1 Diseases 0.000 description 1
- 102220057254 rs138657343 Human genes 0.000 description 1
- XYSQXZCMOLNHOI-UHFFFAOYSA-N s-[2-[[4-(acetylsulfamoyl)phenyl]carbamoyl]phenyl] 5-pyridin-1-ium-1-ylpentanethioate;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1SC(=O)CCCC[N+]1=CC=CC=C1 XYSQXZCMOLNHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000381 schizophrenia 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000000379 schizophrenia 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000000377 schizophrenia 3 Diseases 0.000 description 1
- 201000000372 schizophrenia 4 Diseases 0.000 description 1
- 201000000370 schizophrenia 6 Diseases 0.000 description 1
- 206010051951 scimitar syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000030114 short rib dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 201000003624 spinocerebellar ataxia type 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000003262 split hand-foot malformation 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000004452 split hand-foot malformation 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000003268 split hand-foot malformation 3 Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 101150050955 stn gene Proteins 0.000 description 1
- CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N sulisobenzone Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011317 telomere syndrome Diseases 0.000 description 1
- WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N temephos Chemical compound C1=CC(OP(=S)(OC)OC)=CC=C1SC1=CC=C(OP(=S)(OC)OC)C=C1 WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003315 torsion dystonia 4 Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 208000037918 transfusion-transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 108010058734 transglutaminase 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000003569 transient neonatal diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000032895 transmembrane transport Effects 0.000 description 1
- SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N trimethylamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000007906 type 1 diabetes mellitus 2 Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000020939 vitelliform macular dystrophy 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 1
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 108010073629 xeroderma pigmentosum group F protein Proteins 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
- 208000036381 Åland Islands eye disease Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
- A61K47/6455—Polycationic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. for complexing nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
- A61K48/0066—Manipulation of the nucleic acid to modify its expression pattern, e.g. enhance its duration of expression, achieved by the presence of particular introns in the delivered nucleic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0075—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the delivery route, e.g. oral, subcutaneous
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
- C12N9/0069—Oxidoreductases (1.) acting on single donors with incorporation of molecular oxygen, i.e. oxygenases (1.13)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21022—Coagulation factor IXa (3.4.21.22)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/45—Transferases (2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
- A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
- A61K48/0033—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being non-polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
- A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
- A61K48/0041—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y113/00—Oxidoreductases acting on single donors with incorporation of molecular oxygen (oxygenases) (1.13)
- C12Y113/12—Oxidoreductases acting on single donors with incorporation of molecular oxygen (oxygenases) (1.13) with incorporation of one atom of oxygen (internal monooxygenases or internal mixed function oxidases)(1.13.12)
- C12Y113/12007—Photinus-luciferin 4-monooxygenase (ATP-hydrolysing) (1.13.12.7), i.e. firefly-luciferase
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y204/00—Glycosyltransferases (2.4)
- C12Y204/01—Hexosyltransferases (2.4.1)
- C12Y204/01007—Sucrose phosphorylase (2.4.1.7)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии. Описан иммуностимулирующий комплекс, включающий РНК в виде комплекса с одним или более олигонуклеотидами, причем олигонуклеотид обладает свойствами пептида, проникающего в клетку (ППК), содержит от 8 до 15 аминокислотных остатков и характеризуется следующей общей формулой: (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x. При этом основное число остатков выбирают из Arg, Lys, His, Orn. Изобретение может быть использовано для трансфекции клетки, ткани или организма и/или для модуляции, предпочтительно индукции или повышения иммунного ответа. 15 з.п. ф-лы, 22 ил., 11 пр., 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к РНК в составе комплекса, содержащего по крайней мере одну РНК и один или более олигопептидов, где длина олигопептида составляет от 8 до 15 аминокислотных остатков и характеризуется формулой (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x. Настоящее изобретение также относится к способу трансфекции клетки или организма с применением РНК в составе комплекса по настоящему изобретению. Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции и наборы, содержащие РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, а также применение РНК в составе комплекса по настоящему изобретению для трансфекции клетки, ткани или организма и/или для модуляции, предпочтительно, индукции или усиления иммунного ответа.
Трансфекция нуклеиновых кислот в клетки или ткани пациентов методом переноса генов является основным методом в молекулярной медицине и имеет важнейшее значение в терапии и профилактике многочисленных заболеваний. Применение способов трансфекции нуклеиновых кислот может приводить к усилению иммунитета ткани или организма. В альтернативном или дополнительном варианте после трансфекции нуклеиновых кислот может происходить обработка информации, кодированной введенными нуклеиновыми кислотами, т.е. трансляция необходимых полипептидов или белков. ДНК или РНК, являясь нуклеиновыми кислотами, представляют собой альтернативные подходы при разработке способов генной терапии. Трансфекция нуклеиновых кислот также может приводить к модуляции, например, к подавлению или усилению, экспрессии генов, в зависимости от типа трансфектированной нуклеиновой кислоты. Трансфекцию указанных нуклеиновых кислот обычно проводят по методике переноса генов.
Методы переноса генов в клетки или ткани интенсивно исследовались в течение последних десятилетий, однако, отчасти, с незначительным успехом. Хорошо известные способы включают физические или физико-химические методы, такие как (непосредственная) инъекция свободных нуклеиновых кислот или биобаллистический перенос генов. Биобаллистический перенос генов (известный также как биобаллистическая бомбардировка частицами) представляет собой метод, разработанный в Корнельском университете, и позволяет вводить генный материал в ткани и клетки. Биобаллистический перенос генов, как правило, проводят с применением поверхностно-покрытых металлических частиц, таких как частицы золота или серебра, при этом клетки обстреливают этими частицами, покрытыми адсорбированной ДНК, с помощью генной пушки. Однако до сих пор не было подтверждено, что биобаллистический перенос генов эффективен при переносе РНК, вероятно, из-за ее быстрого разрушения. Кроме того, данные методы не пригодны для применения in vivo, что является причиной серьезных ограничений при внедрении их на практике.
Другой физический или физико-химический метод включает метод электропорации in vitro, который основан на использовании высоковольтного тока для обеспечения проницаемости клеточных мембран, что позволяет вводить новую ДНК или РНК в клетку. Таким образом, прочность клеточных стенок обычно понижают перед трансфекцией, применяя химические реагенты или проводя осторожное замораживание, при этом клетки становятся «электрокомпетентными». Если электрокомпетентные бактерии или клетки (например, эукариотические клетки) смешать вместе с ДНК (или РНК), то в клетку можно перенести плазмиду за счет электрического разряда, посредством которого ДНК (или РНК) переносится в клетки по ходу искрового разряда, пересекающего реакционную камеру.
Еще один альтернативный физический или физико-химический метод включает использование наноплексов (систем наночастип), липоплексов (липосомальных систем) либо использование полиплексов или катионных полимеров. Такие наноплексы (системы наночастип) основаны на применении полиакрилатов, полиамидов, полистирола, цианоакрилатов, полилактата (ПЛА), сополимера молочной и гликолевой кислот (ПМГК), полиэтиленгликоля и т.п., в качестве систем-носителей для транспорта нуклеиновых кислот в клетки и ткани. Липоплексы или липосомальные системы, как правило, основаны на использовании катионных липидов, которые способны имитировать клеточную мембрану. При этом положительно заряженные остатки липидов взаимодействуют с отрицательно заряженными остатками нуклеиновых кислот и таким образом обеспечивают слияние с клеточной мембраной. Липоплексы или липосомальные системы включают, например, хлорид N-[1-(2,3-диолеилокси)пропил]-N,N,N-триметиламмония (ДОТМА), диолеоилфосфатидилэтаноламин (ДОФЭ), трифторацетат 2,3-диолеилокси-N-[2(сперминкарбоксамидо)этил]-N,N-диметил-1-пропанамина (ДОСПА), хлорид N-[1-(2,3-диолеоилокси)пропил]-N,N-триметиламмония (ДОТА), 3-6eTa-[N-(N',N'-диметиламиноэтан)карбамоил]холестерин (ДК-Хол), пара-этилдимеристоилфосфатидилхолин (ЭДМФХ) и т.п. Полиплексы (катионные полимеры), как правило, образуют комплекс с отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами, что приводит к конденсации нуклеиновых кислот, что, в свою очередь, защищает эти нуклеиновые кислоты от разрушения. Транспорт в клетки с использованием полиплексов (катионных полимеров), как правило, происходит в результате опосредованного рецепторами эндоцитоза. При этом ДНК связывается с отдельной молекулой, такой как трансферрин, например, через полиплекс-поли-L-лизин (ПLЛ), который связывается с поверхностным рецептором и индуцирует эндоцитоз. Полиплексы (катионные полимеры) включают, например, поли-b-лизин (ПLЛ), хитозан, полиэтиленимин (ПЭИ), полидиметиламиноэтилметакрилат (ПДМАЭМА), полиамидоамин (ПАА).
Другие известные физические или физико-химические методы переноса генов в клетки или организмы включают такие методы, как трансфекция, основанная на использовании вирусов. Прежде всего, в качестве носителей ДНК могут быть использованы ДНК-содержащие вирусы. Благодаря их инфекционным свойствам, такие вирусы отличаются очень высоким уровнем трансфекции. Обычно используемые вирусы генетически модифицируют таким способом, чтобы исключить образование функциональных инфекционных частиц в трансфектированной клетке. Однако, несмотря на эти меры предосторожности, риск неконтролируемого размножения введенных терапевтически активных генов и вирусных генов нельзя исключить, например, вследствие возможных явлений рекомбинации.
Более предпочтительным, в данном контексте, является использование так называемых транслокационных белков или доменов белковой трансдукции (ДБТ) для транспорта макромолекул в клетки и ткани. Транслокационные белки обозначают группу пептидов, обеспечивающих эффективный транспорт макромолекул между клетками (транслокационные белки), таких как ВИЧ tat, сложный локус антеннопедии (антеннопедия у Drosophila), ВПГ VP22 (вирус простого герпеса), ФРФ (фактор роста фибробластов) или лактоферрин, и т.п. Напротив, домены белковой трансдукции (ДБТ) обозначают группу пептидов, обеспечивающих перенос указанных белков и пептидов, ковалентно связанных с этими последовательностями, в клетку через клеточную мембрану (см. статью Leifert и Whitton, Translocatory proteins and protein transduction domains: a critical analysis of their biological effects and the underlying mechanisms. Molecular Therapy, т.8, No.1 (2003)). Общим у транслокационных белков и у ДБТ является основный участок, который является, главным образом, ответственным за транспорт гибридных пептидов, так как он способен связывать полианионы, такие как нуклеиновые кислоты. Кроме того, находясь в несвязанном состоянии, ДБТ могут действовать аналогично реагентам катионной трансфекции, по механизму рецептор-опосредованного ненасыщенного адсорбционного эндоцитоза. ДБТ, как правило, связываются с белками или пептидами для воздействия или усиления ответа цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) при введении вакцины, содержащей пептид (см. обзор: Melikov и Chernomordik, Arg1nine-rich cell penetrating peptides: from endosomal uptake to nuclear delivery, Cell. Mol. Life Sci. (2005)).
Домены белковой трансдукции (ДБТ) иногда также обозначают термином «пептиды, проникающие в клетку» (ППК) из-за способности проникать через клеточную мембрану и таким образом влиять на транспорт (макро-)молекул в клетки. ППК представляют собой короткие пептиды и обычно характеризуются высоким содержанием основных аминокислот, а также длиной от 7 до 30 аминокислотных остатков. Макромолекулы, которые, как было установлено, могут переноситься в клетки с помощью ППК, включают пептиды, а также ДНК, короткие интерферирующие РНК (киРНК) или ПНК (пептидные нуклеиновые кислоты), при этом ДБТ обычно связаны с этими макромолекулами ковалентной связью, и трансфектируются в клетки. Несмотря на то, что пептиды, проникающие в клетки (ППК), могут с успехом использоваться в качестве посредников для внутриклеточной доставки множества молекул, представляющих интерес для фармакологии как in vitro, так и in vivo, механизмы, благодаря которым осуществляется захват клетками, остаются невыясненными. Группа ППК очень неоднородна и включает амфипатические спиральные пептиды, такие как транспортан, пенетратин, гидрофобные пептиды, такие как MTS, VP22, MAP, KALA, PpTG20, пролин-обогащенные пептиды, MPG-пептиды, Рер-1, L-олигомеры, кальцитонин-пептиды, или катионные гидрофильные, аргинин-обогащенные пептиды, включая аргинин-обогащенные ППК, которые являются посредниками при захвате клеткой ковалентных молекулярных конъюгатов за счет связывания с протеогликанами клетки, такими как домен трандукции белка ВИЧ-1 tat (см. обзор: Deshayes и др., Cell-penetrating peptides: tools for intracellular delivery of therapeutics, Cell. Mol. Life Sci. (2005)). Прежде всего, аргинин-обогащенные ППК описаны как носители белков или ДНК, например, плазмидной ДНК, и т.п. для переноса их в клетки. Полиаргинины также могут применяться для транспорта (макро-)молекул в клетки, при этом обычно их длина составляет по крайней мере от 60 до 80 аминокислотных остатков (прежде всего аргинина), более типично, от 1000 до 15000 аминокислотных остатков, и таким образом, представляют собой высокомолекулярные соединения. Даже учитывая, что механизм захвата клетками для ППК в целом остается невыясненным, предполагается, что для полиаргинина механизмом захвата является эндоцитоз. Эндоцитоз представляет собой клеточный процесс, в результате которого макромолекулы могут проникать в клетку, не проходя через клеточную мембрану, при этом были предложены три различных механизма эндоцитоза (клатрин-зависимый эндоцитоз, кавеолин-зависимый эндоцитоз и/или Р-актин-зависимый эндоцитоз, см., например, обзор: Melikov и Chernomordik, Arg1nine-rich cell penetrating peptides: from endosomal uptake to nuclear delivery, Cell. Mol. Life Sci. (2005)). He ссылаясь ни на одну из теорий, можно утверждать, что в процессе эндоцитоза макромолекула в комплексе с ППК сначала связывается с отрицательно заряженной поверхностью клетки (с глюкозаминогликанами (ГАГ), включая гепараны (Г)). Затем ППК-связанная макромолекула проникает в клетку за счет клатрин-зависимого эндоцитоза, кавеолин-зависимого эндоцитоза и/или F-актин-зависимого эндоцитоза, например, за счет замыкания мембраны вокруг ППК-связанной макромолекулы вне клетки. При этом образуется везикула, в которой содержится ППК-связанная макромолекула. За счет переноса с помощью поздних эндосом и/или аппарата Гольджи и/эндоплазматического ретикулума (ЭР) ППК-связанная макромолекула переносится в цитоплазму, при этом данная стадия может включать ППК-индуцируемое открытие временных пор в липидном бислое. В другом варианте комплекс макромолекулы с ППК может переноситься в другие компартменты клетки, например, в эндосому, в зависимости от требуемого типа воздействия с определенной целью. Например, рецепторы TLR-7 и TLR-8, расположены в эндосоме. Таким образом, трансфекция клеток иммуностимулирующими РНК, которые, например, могут представлять собой лиганды Toll-подобных рецепторов (TLR), выбранных из лигандов TLR1-TLR13 (Toll-подобные рецепторы: TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 или TLR13), может приводить к переносу в эндосомы и (в зависимости специфического взаимодействия и компонентов взаимодействия), например, к иммуностимуляции РНК-лигандом.
Пептиды, проникающие в клетки (ППК), как определено выше, известны в данной области техники. Однако, эти ППК (в качестве носителей) были использованы для транспорта пептидов, белков и ДНК, т.е. в качестве «нагрузки», при этом ППК обычно связаны с «нагрузкой» ковалентной связью. Напротив, было установлено, что клеточный транспорт РНК с использованием ППК наблюдается только в очень ограниченном числе случаев, прежде всего, для коротких последовательностей РНК, например, для двухцепочечных киРНК. В качестве примера в статье Futaki и др. (The Journal of Biological Chemistry, т.276, No.8, сс.5836-5840, (2001)) описано использование в качестве носителей олигопептидов (Arg)n, длина которых составляет 4-16 аминокислотных остатков, для переноса пептидов in vitro в качестве «нагрузки», при этом пептиды-носители связаны ковалентной связью с переносимыми пептидами. Оптимальные условия переноса были установлены для пептидов (Arg)n, содержащих 6 или 8 остатков аргинина, соответственно.
Трансмембранный транспорт пептидов или пептидомиметиков с помощью ППК также был описан в работах Deshayes и др. (2005 г. см. выше), включая использование олигопептидов Arg7 и Arg9 для переноса in vitro пептидов-«нагрузки» и переноса in vivo белков-«нагрузки», таких как циклоспорин или каталаза.
Для трансфекции клеток макромолекулами, такими как ДНК, пептиды или белки, были использованы высокомолекулярные пептиды, такие как поли-L-аргинины (обычно молекулярная масса которых составляет, например, от приблизительно 5000 Да до 15 кДа) или поли-L-лизины (обычно молекулярная масса которых составляет приблизительно 54 кДа), а также высокомолекулярный ПЭИ (полиэтиленимин) (обычно молекулярная масса которого составляет приблизительно 25 кДа), как описано в данном уровне техники (см. также Bettinger и др.. Nucleic Acids Research, т.29, No. 18 (2001)). Однако было установлено, что высокомолекулярный поли-L-лизин и ПЭИ неэффективны в качестве молекул-носителей. Кроме того, при использовании высокомолекулярных поли-L-аргининов при высокой концентрации наблюдаются токсические эффекты, приводящие к активации системы комплемента. Таким образом, были предприняты попытки разработки низкомолекулярных трансфектирующих агентов, таких как, например, низкомолекулярные полиаргинины. Однако, такие низкомолекулярные полиаргинины, как правило, характеризуются низкой стабильностью комплекса носитель-«нагрузка», т.е. комплекса, включающего, например, полиаргинин в качестве носителя и молекулу ДНК в качестве «нагрузки». Так, например, в статье McKenzie и др., A potent new class of reductively activated peptide gene delivery agents, The Journal of Biological Chemistry, т.274, No.14. (2000)) описаны попытки увеличить стабильность комплексов пептид-ДНК, за счет сшивки этих пептидов и ДНК глутаровым альдегидом через образование Шиффова основания. Однако такая сшивка приводит к исключительно низкой диссоциации комплекса в клетке и, следовательно, исключительно низкой экспрессии кодируемого белка в течение времени. Для решения этой проблемы (McKenzie и др. (2000) см. выше) вводили остатки цистеина в ППК-носитель, которые стабилизируют комплекс за счет образования дисульфидных связей между ППК и ДНК. В результате трансфекции эти дисульфидные связи разрушаются в восстанавливающих условиях внутри клетки, что приводит к увеличению экспрессии кодируемых пептидов. Однако такая сшивка является трудоемким процессом и может даже приводить к дополнительным нежелательным модификациям ДНК.
Кроме того, низкомолекулярный ПЭИ (например, обычно молекулярная масса которого составляет приблизительно 2000 Да) и низкомолекулярные поли-L-лизины (например, обычно молекулярная масса которых составляет приблизительно 3400 Да) могут использоваться для трансфекции таких макромолекул, как упомянуто выше. Однако даже, несмотря на то, что при использовании низкомолекулярного ПЭИ или поли-L-лизина в данных экспериментах наблюдается улучшенная трансфекция, уровень экспрессии не детектируется из-за образования исключительно устойчивых комплексов этих молекул-носителей с ДНК. В результате было установлено, что при использовании таких молекул в качестве носителей, не наблюдается диссоциация ДНК из комплекса, которая является необходимой стадией для трансляции и экспрессии кодируемого белка (см. статью Bettinger и др. (2001) см. выше).
Перенос ДНК с помощью ППК также был описан в статье Niidome и др., The Journal of Biological Chemistry, т.272, No.24, сс.15307-15312. (1997). В указанной статье описано использование ППК, прежде всего катионных альфа-спиральных пептидов, содержание аргинина в которых составляет 25%, а длина от 12 до 24 аминокислотных остатков, соответственно, для переноса плазмидной ДНК, в качестве «нагрузки». В результате было найдено, что длинные и/или гидрофобные пептиды могут прочно связывать ДНК и эффективно переносить ДНК в клетки. Кроме того, в статье Niidome и др., Bioconjugate Chem., 10, 773-780 (1999) было описано, что пептиды, длина которых составляет от 16 до 17 аминокислотных остатков, проявляют чрезвычайно высокую эффективность для переноса плазмидной ДНК. Однако было установлено, что в случае использования коротких пептидов (например, приблизительно 12 аминокислотных остатков) в качестве ППК, эффективность трансфекции ДНК в клетки значительно снижалась.
С целью повышения эффективности клеточной трансфекции коротких аргининовых молекул, в статье Futaki и др., Bioconjugate Chem. 12, 1005-1011 (2001) описано использование стеарилированных олигопептидов (Arg)n, длина которых составляет 4-16 аминокислотных остатков. Эти олигопептиды использовали в экспериментах по трансфекции при сравнении с нестеарилированными олигопептидами (Arg)n, длина которых составляет 4-16 аминокислотных остатков, и полиаргинином (с молекулярной массой 5000-15000 Да), для переноса in vitro плазмидной ДНК, кодирующей люциферазу. Таким образом, пептидные носители, использованные для трансфекции, смешивали с плазмидной ДНК, при этом образуется комплекс носитель/нагрузка. Оптимальную эффективность переноса была установлена для стеарилированного (Arg)n, длина которого составляет 8 остатков аргинина, при этом было установлено, что при использовании аргининовых пептидов, содержащих 6-7 и 9-15 остатков аргинина, наблюдается значительное снижение активности клеточного транспорта. Кроме того, при использовании нестеарилированных аргининов и полиаргинина, наблюдается потеря транспортной активности. В статье Futaki и др. (2001) см. выше) было установлено, что наблюдаемое различие в эффективности трансфекции для стеарилированных и нестеарилированных пептидных носителей, таким образом, можно объяснить присутствием липидных остатков, которые значительно изменяют химические свойства использованных в этих экспериментах ППК.
Согласно статье Kim и др.. Basic peptide system for efficient delivery of foreign genes, Biochimica et Biophysica Acta, 1640, 129-136. (2003), короткие аргининовые пептидные носители, такие как (Arg)9-(Arg)15, можно использовать для комплексообразования и клеточной трансфекции ДНК, кодирующей зеленый флуоресцентный белок PEGFP-N3. При использовании аргининовых пептидов (Arg)9-(Arg)15, оптимальные результаты были получены при использовании (Arg)15, при этом было установлено, что эффективность клеточной трансфекции повышается в ряду от (Arg)9 до (Arg)15. Эти результаты показывают, что оптимальные транспортные свойства для трансфекции ДНК в клетки достигаются при использовании (Arg)n пептидного носителя, при этом n должно быть намного больше 15. Однако использование коротких аргининовых пептидов для трансфекции была описана только для молекул ДНК в качестве переносимого компонента в статье Kim и др. (2003 г. см. выше).
Клетки также можно трансфектировать с использованием ППК в комбинации с РНК. Однако только незначительное число реализуемых на практике примеров было описано для клеточного переноса РНК, по-видимому, из-за ее быстрой деградации и низкой стабильности в составе комплексов. Таким образом, было установлено, что применение трансфекции РНК с использованием ППК ограничено лишь использованием более стабильных двухцепочечных РНК, таких как киРНК. В качестве примера в статье Tonges и др., RNA, 12: 1431-1438 (2006) описано использование стеарилированного октааргинина (Arg)8 для переноса in vitro двухцепочечной короткой киРНК в нервные клетки гиппокампуса, при этом стеарилированный октааргинин (Arg)8 образовывал комплекс с киРНК. На основании результатов Tonges и др. (2006 г. см. выше) было установлено, что стеариловый компонент пептидных носителей является обязательным при переносе киРНК или переносе других молекул РНК.
В статье Veldhoen и др., Cellular delivery of small interfering RNA by a non-covalently attached cell penetrating peptide: quantitative analysis of uptake and biological effect, Nucleic Acids Research, (2006) также описано использование специфических ППК в нековалентных комплексах для трансфекции клеток двухцепочечными короткими киРНК. Для указанных экспериментов использовали пептиды: MPGalpha (Ac-GALFLAFLAAALSLMGLWSQPKKKRKV-Cya) и MPGalpha-mNLS (Ac-GALFLAFLAAALSLMGLWSQPKSKRKV-Cya). Эти специфические пептиды были дополнительно модифицированы при ацетилировании (Ас) N-концевого фрагмента и при включении цистамидного остатка в С-концевой фрагмент. Авторы установили, что происходит перенос двухцепочечной киРНК, содержащей приблизительно от 18 до 40 нуклеотидов, в клетки с использованием упомянутых ранее пептидных носителей.
Суммируя сказанное выше, можно заключить, что использование ППК или других пептидных носителей для клеточного транспорта макромолекул, было, в основном, описано для пептидов и молекул ДНК. И только в нескольких специальных публикациях описана способность двухцепочечной киРНК проникать в клетку.
Перенос РНК представляет собой важный инструмент современной молекулярной медицины и характеризуется преимуществом по сравнению с трансфекцией клеток с помощью ДНК, т.к. использование молекул ДНК может вызывать серьезные проблемы. Например, применение молекул ДНК связано с риском интегрирования ДНК в геном хозяина. Интегрирование чужеродной ДНК в геном хозяина может оказывать влияние на экспрессию генов хозяина и, возможно, индуцировать экспрессию онкогена или разрушение гена супрессии опухоли. Ген, а следовательно, генный продукт, который необходим для хозяина, также может инактивироваться в результате интеграции чужеродной ДНК в кодирующую область этого гена. Существует особая опасность в случае, если интегрирование ДНК происходит в ген, который принимает участие в регуляции клеточного роста. В этом случае клетка хозяина может перейти в дегенеративное состояние, что приводит к раку или образованию опухоли. Такая нежелательная интеграция в ДНК может оказаться даже более проблематичной, если ДНК, трансфектированная в клетку, содержит сильный промотор, такой как промотор вируса ЦМВ. Интеграция таких промоторов в геном обработанных клеток может приводить к нежелательным изменениям в регуляции экспрессии гена в клетке. Дополнительный недостаток заключается в том, что молекулы ДНК остаются в клеточном ядре в течение длительного времени, либо в виде эписомы, или, как было упомянуто, интегрируются в геном хозяина. Это явление приводит как к продуцированию трансгенного белка, которое не ограничено во времени или такое продуцирование нельзя ограничить во время, так и к опасности связанной с этим толерантности к этому трансгенному белку. Выработка антител против ДНК, описанная в статье Gilkeson и др., J. Clin. Invest., 95, 1398-1402 (1995), и развитие аутоиммунных заболеваний также дополнительно могут быть связаны с введением ДНК. Все эти перечисленные риски связаны с применением ДНК. Напротив, риски отсутствуют, если вместо ДНК использовать РНК, прежде всего, мРНК. Например, мРНК не интегрирует в геном хозяина, и не требуется использовать вирусные последовательности, такие как промоторы и т.п., для эффективной транскрипции, и т.п. Недостатки использования РНК могут быть связаны с ее нестабильностью по сравнению с ДНК (нестабильность РНК связана, прежде всего, с деградирующими РНК ферментами, так называемыми РНКазами (рибонуклеазами), но также с многочисленными другими процессами, которые снижают стабильность РНК. Однако, способы стабилизации РНК, тем не менее, известны в уровне техники, например, описаны в патентах WO 03/051401, WO 02/098443, WO 99/14346, EP-A-1083232, US 5580859 и US 6214804. Были также разработаны способы для защиты РНК от деградации рибонуклеазами, либо с использованием липосом (см. статью: Martinon и др., Eur. J. ImmunoL, 23, 1719-1722 (1993)) или при внутрицитозольном введении in vivo нуклеиновой кислоты с использованием баллистического устройства (генная пушка) (см. статью: Vassilev и др., Vaccine. 19, 2012-2019 (2001)).
Так как молекулы РНК сами по себе обладают лучшими свойствами по сравнению с ДНК, как обсуждалось выше, цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы обеспечить пригодный и эффективный носитель для переноса РНК в клетки. В соответствии с этим, в настоящем изобретении предлагается эффективный способ трансфекции РНК в клетки.
Цель настоящего изобретения осуществляется за счет вариантов осуществления настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Прежде всего, указанная выше задача решается при использовании РНК в составе комплекса, содержащего по крайней мере одну РНК, предпочтительно мРНК, и один или более олигопептидов, при этом, длина по крайней мере одного олигопептида составляет от 8 до 15 аминокислотных остатков, и при этом по крайней мере один олигопептид содержит 1 остатков Arg, m остатков Lys, n остатков His, о остатков Orn и х остатков Хаа, расположенных в любом порядке, при этом по крайней мере один олигопептид характеризуется общей формулой:
где
l+m+n+o+x=8-15, и
l, m, n или о независимо друг от друга могут равняться любому числу, выбранному из ряда: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, при условии, что суммарное содержание Arg, Lys, His и Orn составляет, по крайней мере 50%, например, по крайней мере 60% или 70% в расчете на содержание всех аминокислот в олигопептиде; и Хаа может означать любую аминокислоту, выбранную из группы природных или не природных аминокислот, за исключением Arg, Lys, His или Orn; и х может равняться любому числу, выбранному из ряда: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, при условии, что суммарное содержание Хаа не превышает 50%, например, не более 40% или 30%, в расчете на содержание всех аминокислот в олигопептиде.
В контексте настоящего изобретения, термин «РНК в составе комплекса» означает РНК, как определено в настоящем контексте, предпочтительно мРНК, которая образует комплекс с одним или более олигопептидов общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, причем образуется нековалентный комплекс РНК и олигопептида(ов). В данном контексте «нековалентный» обозначает, что происходит обратимая ассоциация РНК и олигопептида за счет нековалентных взаимодействий между этими молекулами, при этом молекулы ассоциируют друг с другом по любому типу электронных взаимодействий, в отличие от ковалентной связи, например, за счет ван-дер-ваальсовых взаимодействий, т.е. слабого электростатического притяжения за счет неспецифических сил притяжения между молекулами, входящими в комплекс. Ассоциация РНК по крайней мере с одним олигопептидом, находится в равновесии с диссоциацией комплекса. Не ссылаясь на какую-либо теорию, можно предположить, что внутри клетки равновесие сдвигается в сторону диссоциации РНК и олигопептида(ов).
По крайней мере, один олигопептид в составе комплекса с РНК, по настоящему изобретению, содержит от 8 до 15 аминокислотных остатков, предпочтительно от 8 до 14, от 8 до 13, от 8 до 12, от 9 до 12 или от 9 до 11 аминокислотных остатков, и более предпочтительно, от 8 до 10, от 9 до 11, от 10 до 12, от 11 до 13, от 12 до 14 или от 13 до 15 аминокислотных остатков, или даже более предпочтительно, выбран из пептидов указанной выше формулы, включающих 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислотных остатков.
Олигопептид в составе комплекса с РНК, по настоящему изобретению, характеризуется общей формулой (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как определено выше, при этом l+m+n+o+x=8-15, и l, m, n или о, независимо друг от друга, могут равняться числу, выбранному из: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, или находится в любом диапазоне указанных двух значений, при условии, что общее содержание (основных аминокислотных остатков) Arg, Lys, His и/или Orn составляет по крайней мере 50% (например, по крайней мерее, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 или 59%), по крайней мере 60% (например, по крайней мере 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68 или 69%), по крайней мере 70% (например по крайней мере 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77 78 или 79%), по крайней мере 80% (например по крайней мере 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 или 89%), по крайней мере 90% (например, по крайней мере 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99%), или даже 100% в расчете на содержание всех аминокислотных остатков в составе олигопептида в составе комплекса с РНК по настоящему изобретению. Термины «Arg, Lys, His и Orn (в трехбуквенном коде)» обозначают аминокислоты аргинин, лизин, гистидин и орнитин, соответственно. В данном контексте, орнитин представляет собой аминокислоту формулы NH2-CH2-CH2-CH2-CHNH2-СООН. Орнитин был искусственно включен в положение 21 олигопептида и не относится к природным 20 аминокислотам, то есть орнитин не кодируется ДНК, и, соответственно, не используется в первичном белковом синтезе. Однако, орнитин образуется в результате ферментативной реакции, причем, из L-аргинина. Было найдено, что орнитин не является частью генетического кода, т.к. полипептиды, содержащие незащищенные остатки орнитина, подвергаются спонтанной лактамизации. Орнитин относят к основным аминокислотам, т.к. он является одним из продуктов реакции фермента аргиназы с L-аргинином с образованием мочевины.
Согласно еще одному предпочтительному варианту, (отдельные) аминокислотные остатки в составе олигопептида в составе комплекса с РНК, по настоящему изобретению, общей формулы
, как было показано выше, могут встречаться с любой частотой, как определено выше в общей формуле, т.е. каждая основная аминокислота (так же, как Хаа) может встречаться в определенной выше общей формуле с определенными выше частотой или в диапазонах, при этом любой диапазон можно ограничивать двумя значениями, как определено выше. Однако, прежде всего, предпочтительно, чтобы содержание основной аминокислоты Arg в определенной выше общей формуле составляло, по крайней мере 10%, более предпочтительно по крайней мере 20%, даже более предпочтительно по крайней мере 30%, 40% или даже 50%, даже более предпочтительно по крайней мере 60%, 70%, 80% 90% или даже 100%, в расчете на общую формулу. Согласно другому предпочтительному варианту, содержание основной аминокислоты Lys в определенной выше общей формуле составляет по крайней мере 10%, более предпочтительно по крайней мере 20%, даже более предпочтительно по крайней мере 30%, 40% или даже 50%, даже более предпочтительно по крайней мере 60%, 70%, 80% 90% или даже 100%, в расчете на общую формулу. Согласно еще одному предпочтительному варианту, содержание основной аминокислоты His в определенной выше общей формуле составляет по крайней мере 10%, более предпочтительно по крайней мере 20%, даже более предпочтительно по крайней мере 30%, 40% или даже 50%, даже более предпочтительно по крайней мере 60%, 70%, 80% 90% или даже 100%, в расчете на общую формулу. Согласно еще одному предпочтительному варианту, содержание основной аминокислоты Orn в определенной выше общей формуле составляет по крайней мере 10%, более предпочтительно по крайней мере 20%, даже более предпочтительно по крайней мере 30%, 40% или даже 50%, даже более предпочтительно по крайней мере 60%, 70%, 80% 90% или даже 100%, в расчете на общую формулу. Любое из указанных выше значений содержания, величины или диапазона величин для основных аминокислот Arg, Lys, His и/или Orn, как определено выше, также можно комбинировать друг с другом, причем, предпочтительно, общее содержание всех основных аминокислот в составе олигопептида в составе комплекса с РНК, по настоящему изобретению, должно составлять по крайней мере 50% (по крайней мере, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 или 59%), по крайней мере 60% (по крайней мере, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68 или 69%), по крайней мере 70% (по крайней мере, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78 или 79%), по крайней мере 80% (по крайней мере, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 или 89%), по крайней мере 90% (по крайней мере 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99%), или даже 100%, как было определено ранее.
Аминокислоты в указанной выше формуле (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, т.е. Arg, Lys, His и/или Orn, можно дополнительно выбирать из природных аминокислот Arg, Lys, His и Orn или неприродных аминокислот, производных этих аминокислот. В качестве неприродных аминокислот, производных аминокислот Arg, Lys, His и Orn, можно использовать любые известные производные этих аминокислот, из которых в результате химической модификации получают производные, которые не являются токсичными для клеток или организмов, при условии их включения в указанный выше олигопептид. (Такие производные аминокислот выпускаются различными фирмами, см., например, Sigma Aldrich (см. ссылку http://www.sigmaaldrich.com).
Кроме того, олигопептид в составе комплекса с РНК, по настоящему изобретению, может содержать аминокислотный остаток Хаа в указанной выше общей формуле (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, который можно выбрать из любых аминокислот, включающих природные или неприродные аминокислоты, за исключением Arg, Lys, His или Orn. Предпочтительно, Хаа можно выбрать, но, не ограничиваясь только ими, из природных (и гидрофобных) аминокислот, т.е. аминокислот, которые содержат нейтральные (и гидрофобные) боковые цепи, таких как аланин (Ala), валин (Val), лейцин (Leu), изолейцин (Ile), пролин (Pro), триптофан (Trp), фенилаланин (Phe) или метионин (Met), и/или из природных (и полярных) аминокислот, т.е. аминокислот, которые содержат нейтральные (и полярные) боковые цепи, таких как глицин (Gly), серии (Ser), треонин (Thr), тирозин (Туг), цистеин (Cys), аспарагин (Asn) или глутамин (Glu), и/или из природных кислотных аминокислот, т.е. аминокислот, которые содержат кислотные боковые группы, таких как аспарагиновая кислота (Asp) или глутаминовая кислота (Glu). Предпочтительно, олигопептид в составе комплекса с РНК, по настоящему изобретению, может содержать аминокислотный остаток Хаа в указанной выше общей формуле (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, который выбран из аминокислот, не содержащих кислотную боковую цепь. Даже более предпочтительно, Хаа в общей формуле (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x выбирают из аминокислот, содержащих нейтральную боковую цепь, т.е. из аминокислот, содержащих в составе нейтральную (и гидрофобную) боковую цепь и/или из аминокислот, содержащих нейтральную (и полярную) боковую цепь, как было определено выше. Кроме того, в качестве Хаа в указанной выше общей формуле (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, можно использовать любые известные производные аминокислот, т.е. аминокислоты, из которых в результате химической модификации получены производные, которые не являются токсичными для клеток или организмов, при условии их включения в указанный выше олигопептид. (Такие производные аминокислот выпускаются различными фирмами, см., например, Sigma Aldrich (см. ссылку http://www.sigmaaldrich.com).
Хаа, как правило, содержится в указанной выше формуле в количестве 0-30%, 0-40% или 0-50%, в расчете на все аминокислоты в исходной олигопептидной последовательности, общее содержание Хаа не должно превышать 30%, 40% или 50% в расчете на все аминокислоты в последовательности олигопептида, предпочтительно, содержание Хаа не может превышать 20%, даже более предпочтительно, 10% и наиболее предпочтительно, 5%, в расчете на содержание всех аминокислот в исходной олигопептидной последовательности. Таким образом, х в общей формуле (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как указано выше, может принимать любое значение, выбранное из ряда: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, при условии, что содержание Хаа не превышает обозначенное выше значение на 30% (или менее), 40% или 50%, в расчете на все аминокислоты в олигопептиде в составе комплекса с РНК.
Как правило, аминокислотные остатки Arg, Lys, His, Orn и Хаа в составе олигопептида, входящего в состав комплекса с РНК по настоящему изобретению, общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как указано выше, могут занимать любое положение в олигопептидной последовательности. В данном контексте, в общей формуле (I) не указан какой-либо конкретный порядок расположения аминокислотных остатков, а, скорее, указаны тип аминокислотных остатков и частота их присутствия в пептиде, т.е. указано, что в пептидной цепи содержится 1 остатков Arg, m остатков Lys, n остатков His, о остатков Orn и х остатков Хаа, без указания какого-либо порядка расположения этих остатков в пептидной цепи.
Однако, предпочтительно в указанном выше олигопептиде, предпочтительно, в двух концевых фрагментах отсутствует аминокислотный остаток с кислотной боковой цепью. Более предпочтительно в указанной выше олигопептидной последовательности содержатся нейтральный или основный аминокислотные остатки в одном или, предпочтительно, в обоих концевых фрагментах, даже более предпочтительно, основный аминокислотный остаток в одном или в обоих концевых фрагментах. В еще одном предпочтительном варианте олигопептид общей формулы, приведенной выше, содержит по крайней мере два более предпочтительно по крайней мере три, по крайней мере четыре или даже по крайней мере пять концевых основных остатков, прежде всего, Arg, Orn или Lys, в любом концевом участке. Согласно еще одному предпочтительному варианту, олигопептид общей формулы, приведенной выше, предпочтительно, не содержит катионную аминокислоту (т.е. Arg, Orn или Lys) в одном, или, предпочтительно, в двух концевых фрагментах. Другими словами, один, или, предпочтительно, оба концевых фрагмента олигопептида общей формулы, приведенной выше, могут содержать любой некатионный аминокислотный остаток, выбранный из любых аминокислот, за исключением Arg, Orn или Lys или любого варианта или производного указанных катионных аминокислот. Концевые фрагменты могут содержать, например, один по крайней мере два, по крайней мере три, по крайней мере четыре, по крайней мере пять или даже более основных некатионных остатков, как определено выше, начиная с N- и/или С-конца конкретной последовательности.
Согласно еще одному предпочтительному варианту, один или оба концевых фрагмента олигопептида в составе комплекса с РНК, по настоящему изобретению, могут содержать по крайней мере один остаток гистидина в его одном или в обоих концевых фрагментах, например, олигопептид в составе комплекса с РНК, по настоящему изобретению, может содержать один, два, три, или более гистидиновых остатка, расположенных последовательно в одном или в обоих концевых фрагментах, при условии, что общая длина олигопептида ограничена 8-15 аминокислотными остатками, как определено выше.
Кроме того, остатки Хаа олигопептида в составе комплекса с РНК, по настоящему изобретению, как правило, разделены друг от друга по крайней мере одним Arg, Lys, His или Orn. Такое разделение остатков Хаа, предпочтительно, позволяет исключить образования кластеров неосновных аминокислот в олигопептиде, т.к. присутствие таких неосновных кластеров может ухудшать преимущественные свойства олигопептида в качестве пептида-носителя для входящей в состав комплекса РНК по настоящему изобретению.
Однако, остатки основных аминокислот в олигопептиде в составе комплекса с РНК, приведенной выше формулы, выбирают из Arg, Lys, His или Orn, как определено выше, и они обычно присутствуют в виде кластера, по крайней мере 2, предпочтительно, по крайней мере 3, 4, 5, или даже 6 или более основных аминокислот, как определено в данном контексте. Согласно наиболее предпочтительному варианту, такие кластеры могут также содержать 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или даже 15 аминокислотных остатков. Такой кластер основных аминокислот, предпочтительно кластер по крайней мере из 3, 4, 5, или даже 6 или более основных аминокислот, предпочтительно, формирует основную поверхность или участок связывания в олигопептиде, что придает олигопептиду улучшенные свойства в качестве пептида-носителя для входящей в состав комплекса РНК, по настоящему изобретению.
Согласно еще одному предпочтительному варианту, олигопептид в составе комплекса с РНК, по настоящему изобретению, общей формулы
, как показано выше, можно выбрать, но, не ограничиваясь только ими, из следующих подгрупп формул:
Arg8, Arg9, Arg10, Arg11, Arg12, Arg13, Arg14, Arg15, (SEQ ID NOs: 1-8),
Lys8, Lys9, Lys10, Lys11, Lys12, Lys13, Lys14, Lys15, (SEQ ID NOs: 9-16),
His8, His9, His10, His11, His12, His13, His14, His15, (SEQ ID NOs: 17-24),
Orn8, Orn9, Orn10, Orn11, Orn12, Orn13, Orn14, Orn15, (SEQ ID NOs: 25-32).
Согласно еще одному предпочтительному варианту, олигопептид в составе комплекса с РНК, по настоящему изобретению, общей формулы
, как показано выше, можно выбрать, но, не ограничиваясь только ими, из следующей подгруппы. Данная подгруппа включает типичные специфические олигопептиды по настоящему изобретению, общей формулы I, как определено выше, при этом в следующей формуле (общая формула I) не указан какой-либо конкретный порядок расположения аминокислотных остатков, но указано исключительно число аминокислотных остатков, компонентов соответствующего пептида. В данном контексте, в общей формуле Arg(7-14)Lys1 указано, что такие пептиды, соответствующие данной формуле, содержат от 7 до 14 остатков аргинина и один остаток лизина в любом порядке. В случае, если пептиды содержат 7 остатков аргинина и 1 остаток лизина, то включены все варианты, содержащие 7 остатков аргинина и 1 остаток лизина. Остаток лизина, таким образом, может занимать любое положение, например, в последовательности, длиной 8 аминокислотных остатков, содержащей 7 остатков Arg и 1 остаток Lys.
Указанная подгруппа, предпочтительно, содержит:
Arg(7-14)Lys(4-11), Arg(7-14)His1, Arg(7-14)Orn1, Lys(7-14)His1, Lys(7-14)Orn1, His(7-14)Orn1,
Arg(6-13)Lys2, Arg(6-13)His2, Arg(6-13)Orn2, Lys(6-13)His2, Lys(6-13)Orn2, His(6-13)Orn2,
Arg(5-12)Lys3, Arg(5-12)His3, Arg(5-12)Orn3, Lys(5-12)His3, Lys(5-12)Orn3, His(5-12)Orn3,
Arg(4-11)Lys4, Arg(4-11)His4, Arg(4-11)Orn4, Lys(4-11)His4, Lys(4-11)Orn4, His(4-11)Orn4,
Arg(3-10)Lys5, Arg(3-10)His5, Arg(3-10)Orn5, Lys(3-10)His5, Lys(3-10)Orn5, His(3-10)Orn5,
Arg(2-9)Lys6, Arg(2-9)His6, Arg(2-9)Orn6, Lys(2-9)His6, Lys(2-9)Orn6, His(2-9)Orn6,
Arg(1-8)Lys7, Arg(1-8)His7, Arg(1-8)Orn7, Lys(1-8)His7, Lys(1-8)Orn7, His(1-8)Orn7,
Arg(6-13)Lys1His1, Arg(6-13)Lys1Orn1, Arg(6-13)His1Orn1, Arg1Lys(6-13)His1, Arg1Lys(6-13)Orn1, Lys(6-13)His1Orn1, Arg1Lys1His(6-13), Arg1His(6-13)Orn1, Lys1His(6-13)Orn1,
Arg(5-12)Lys2His1, Arg(5-12)Lys1His2, Arg(5-12)Lys2Orn1, Arg(5-12)Lys1Orn2, Arg(5-12)His2Orn1, Arg(5-12)His1Orn2, Arg2Lys(5-12)His1, Arg1Lys(5-12)His2, Arg2Lys(5-12)Orn1, Arg1Lys(5-12)Orn2, Lys(5-12)His2Orn1, Lys(5-12)His1Orn2, Arg2Lys1His(5-12), Arg1Lys2His(5-12), Arg2His(5-12)Orn1, Arg1His(5-12)Orn2, Lys2His(5-12)Orn1, Lys1His(5-12)Orn2,
Arg(4-11)Lys3His1, Arg(4-11)Lys2His2, Arg(4-11)Lys1His3, Arg(4-11)Lys3Orn1, Arg(4-11)Lys2Orn2, Arg(4.ii)Lys]Orn3, Arg(4-11)His3Orn1, Arg(4-11)His2Orn2, Arg(4-11)His1Orn3, Arg3Lys(4-11)His2, Arg2Lys(4-11)His2, Arg1Lys(4-11)His3, Arg3Lys(4-11)Orn1, Arg2Lys(4-11)Orn2, Arg1Lys(4-11)Orn3, Lys(4-1)His3Orn1, Lys(4-11)His2Orn2, Lys(4-11)His1Orn3, Arg3Lys1His(4-11), Arg2Lys2His(4-11), Arg1Lys3His(4-11), Arg3His(4-11)Orn1, Arg2His(4-11)Orn2, Arg1His(4-11)Orn3, Lys3His(4-11)Orn1, Lys2His(4-11)Orn2, Lys1His(4-11)Orn3,
Arg(3-10)Lys4His1, Arg(3-10)Lys3His2, Arg(3-10)Lys2His3, Arg(3-10)Lys1His4, Arg(3-10)Lys4Orn1, Arg(3-10)Lys3Orn2, Arg(3-10)Lys2Orn3, Arg(3-10)Lys1Orn4, Arg(3-10)His4Orn1, Arg(3-10)His3Orn2, Arg(3-10)His2Orn3, Arg(3-10)His1Orn4, Arg4Lys(3-10)His1, Arg3Lys(3-10)His2, Arg2Lys(3-10)His3, Arg1Lys(3-10)His4, Arg4Lys(3-10)Orn1, Arg3Lys(3-10)Orn2, Arg2Lys(3-10)Orn3, Arg1Lys(3-10)Orn4, Lys(3-10)His4Orn1, Lys(3-10)His3Orn2, Lys(3-10)His2Orn3, Lys(3-10)His1Orn4, Arg4Lys1His(3-10), Arg3Lys2His(3-10), Arg2Lys3His(3-10), Arg1Lys4His(3-10), Arg4His(3-10)Orn1, Arg3His(3-10)Orn2, Arg2His(3-10)Orn3, Arg1His(3-10)Orn4, Lys4His(3-10)Orn1, Lys3His(3-10)Orn2, Lys2His(3-10)Orn3, Lys1His(3-10)Orn4,
Arg(2-9)Lys5His1, Arg(2-9)Lys4His2, Arg(2-9)Lys3His3, Arg(2-9)Lys2His4, Arg(2-9)Lys1His5, Arg(2-9)Lys5Orn1, Arg(2-9)Lys4Orn2, Arg(2-9)Lys3Orn3, Arg(2-9)Lys2Orn4, Arg(2-9)Lys1Orn5, Arg(2-9)His5Orn1, Arg(2-9)His4Orn2, Arg(2-9)His3Orn3, Arg(2-9)His2Orn4, Arg(2-9)His1Orn5, Arg5Lys(2-9)His1, Arg4Lys(2-9)His2, Arg3Lys(2-9)His3, Arg2Lys(2-9)His4, Arg1Lys(2-9)His5, Arg5Lys(2-9)Orn1, Arg4Lys(2-9)Orn2, Arg3Lys(2-9)Orn3, Arg2Lys(2-9)Orn4, Arg1Lys(2-9)Orn5, Lys(2-9)His5Orn1, Lys(2-9)His4Orn2, Lys(2-9)His3Orn3, Lys(2-9)His2Orn4, Lys(2-9)His1Orn5, Arg5Lys1His(2-9), Arg4Lys2HiS(2-9), Arg3Lys3His(2-9), Arg2Lys4His(2-9), Arg1Lys5His(2-9), Arg5His(2-9)Orn1, Arg4His(2-9) Orn 2, Arg3His(2-9)Orn3, Arg2His(2-9)Orn4, Arg1His(2-9)Orn5, Lys5His(2-9)Orn1, Lys4His(2-9)Orn2, Lys3His(2-9)Orn3, Lys2His(2-9)Orn4, Lys1His(2-9)Orn5, Arg(1-8)Lys6His1, Arg(1-8)Lys5His2, Arg(1-8)Lys4His3, Arg(1-8)Lys3His4, Arg(1-8)Lys2His5, Arg(1-8)Lys1His6, Arg(1-8)Lys6Orn1, Arg(1-8)Lys5Orn2, Arg(1-8)Lys4Orn3, Arg(1-8)Lys3Orn4, Arg(1-8)Lys2Orn5, Arg(1-8)Lys1Orn6, Arg(1-8)His6Orn1, Arg(1-8)His5Orn2, Arg(1-8)His4Orn3, Arg(1-8)His3Orn4, Arg(1-8)His2Orn5, Arg(1-8)His1Orn6, Arg6Lys(1-8)His1, Arg5Lys(1-8)His2, Arg4Lys(1-8)His3, Arg3Lys(1-8)His4, Arg2Lys(1-8)His5, Arg1Lys(1-8)His6, Arg6Lys(1-8)Orn1, Arg5Lys(1-8)Orn2, Arg4Lys(1-8)Orn3, Arg3Lys(1-8)Orn4, Arg2Lys(1-8)Orn5, Arg1Lys(1-8)Orn6, Lys(1-8)His6Orn1, Lys(1-8)His5Orn2, Lys(1-8)His4Orn3, Lys(1-8)His3Orn4, Lys(1-8)His2Orn5, Lys(1-8)His1Orn6, Arg6Lys1His(1-8), Arg5Lys2His(1-8), Arg4Lys3His(1-8), Arg3Lys4His(1-8), Arg2Lys5His(1-8), Arg1Lys6His(1-8), Arg6His(1-8)Orn1, Arg5His(1-8)Orn2, Arg4His(1-8)Orn3, Arg3His(1-8)Orn4, Arg2His(1-8)Orn5, Arg1His(1-8)Orn6, Lys6His(1-8)Orn1, Lys5HiS(1-8)Orn2, Lys4HiS(1-8)Orn3, Lys3HiS(1-8)Orn4, Lys2His(1-8)Orn5, Lys1His(1-8)Orn6,
Arg(5-12)Lys1His1Orn1, Arg1Lys(5-12)His1Orn1, Arg1Lys1His(5-12)Orn1, Arg1Lys1His1Orn(5-12), Arg(4-11)Lys2His1Orn1, Arg(4-11)Lys1His2Orn1, Arg(4-11)Lys1His1Orn2, Arg2Lys(4-11)His1Orn1, Arg1Lys(4-11)His2Orn1, Arg1Lys(4-11)His1Orn2, Arg2Lys1His(4-11)Orn1, Arg1Lys2His(4-11)Orn1, Arg1Lys1His(4-11)Orn2, Arg2Lys1His1Orn(4-11), Arg1Lys2His1Orn(4-11), Arg1Lys1His2Orn(4-11),
Arg(3-10)Lys3His1Orn1, Arg(3-10)Lys2His2Orn1, Arg(3-10)Lys2His1Orn2, Arg(3-10)Lys1His2Orn2, Arg(3-10)Lys1His1Orn3, Arg3Lys(3-10)His1Orn1, Arg2Lys(3-10)His2Orn1, Arg2Lys(3-10)His1Orn2, Arg1Lys(3-10)His2Orn2, Arg1Lys(3-10)His1Orn3, Arg3Lys1His(3-10)Orn1, Arg2Lys2His(3-10)Orn1, Arg2Lys1His(3-10)Orn2, Arg1Lys2His(3-10)Orn2, Arg1Lys1His(3-10)Orn3, Arg3Lys1His1Orn(3-10), Arg2Lys2His1Orn(3-10), Arg2Lys1His2Orn(3-10),Arg1Lys2His2Orn(3-10), Arg1Lys1His3Orn(3-10),
Arg(2-9)Lys4His1Orn1, Arg(2-9)Lys1His4Orn1, Arg(2-9)Lys1His1Orn4, Arg(2-9)Lys3His2Orn1, Arg(2-9)Lys3His1Orn2, Arg(2-9)Lys2His3Orn1, Arg(2-9)Lys2His1Orn3, Arg(2-9)LysiHis2Orn3, Arg(2-9)LysiHis3Orn2, Arg(2-9)Lys2His2Orn2, Arg4Lys(2-9)His1Orn1, Arg1Lys(2-9)His4Orn1, Arg1Lys(2-9)His1Orn4, Arg3Lys(2-9)His2Orni, Arg3Lys(2-9)His1Orn2, Arg2Lys(2-9)His3Orn1, Arg2Lys(2-9)His1Orn3, Arg1Lys(2-9)His2Orn3, Arg1Lys(2-9)His3Orn2, Arg2Lys(2-9)His2Orn2, Arg4Lys1His(2-9)Orn1, Arg1Lys4His(2-9)Orn1, Arg1Lys1His(2-9)Orn4, Arg3Lys2His(2-9)Orn1, Arg3Lys1His(2-9)Orn2, Arg2Lys3His(2-9)Orn1, Arg2Lys1His(2-9)Orn3, Arg1Lys2His(2-9)Orn3, Arg1Lys3His(2-9)Orn2, Arg2Lys2His(2-9)Orn2, Arg4Lys1His1Orn(2-9), Arg1Lys4His1Orn(2-9), Arg1Lys1His4Orn(2-9), Arg3Lys2His1Orn(2-9), Arg3Lys1His2Orn(2-9), Arg2Lys3His1Orn(2-9), Arg2Lys1His3Orn(2-9), Arg1Lys2His3Orn(2-9), Arg1Lys3His2Orn(2-9), Arg2Lys2His2Orn(2-9), Arg(1-8)Lys5His1Orn1, Arg(1-8)Lys1His5Orn1, Arg(1-8)Lys1His1Orn5, Arg(1-8)Lys4His2Orn1, Arg(1-8)Lys2His4Orn1, Arg(1-8)Lys2His1Orn4, Arg(1-8)Lys1His2Orn4, Arg(1-8)Lys1His4Orn2, Arg(1-8)Lys4His1Orn2, Arg(1-8)Lys3His3Orn1, Arg(1-8)Lys3His1Orn3, Arg(1-8)Lys1His3Orn3, Arg5Lys(1-8)His1Orn1, Arg1Lys(1-8)His5Orn1, Arg1Lys(1-8)His1Orn5, Arg4Lys(1-8)His2Orn1, Arg2Lys(1-8)His4Orn1, Arg2Lys(1-8)His1Orn4, Arg1Lys(1-8)His2Orn4, Arg1Lys(1-8)His4Orn2, Arg4Lys(1-8)His1Orn2, Arg3Lys(1-8)His3Orn1, Arg3Lys(1-8)His1Orn3, Arg1Lys(1-8)His3Orn3, Arg5Lys1His(1-8)Orn1, Arg1Lys5His(1-8)Orn1, Arg1Lys1His(1-8)Orn5, Arg4Lys2His(1-8)Orn1, Arg2Lys4HiS(1-8)Orn1, Arg2Lys1His(1-8)Orn4, Arg1Lys2His(1-8)Orn4, Arg1Lys4His(1-8)Orn2, Arg4Lys1His(1-8)Orn2, Arg3Lys3His(1-8)Orn1, Arg3Lys1His(1-8)Orn3, Arg1Lys3His(1-8)Orn3, Arg5Lys1His1Orn(1-8), Arg1Lys5His1Orn(1-8), Arg1Lys1His5Orn(1-8), Arg4Lys2His1Orn(1-8), Arg2Lys4His1Orn(1-8), Arg2Lys1His4Orn(1-8), Arg1Lys2His4Orn(1-8), Arg1Lys4His2Orn(1-8), Arg4Lys1His2Orn(1-8), Arg3Lys3His1Orn(1-8), Arg3Lys1His3Orn(1-8), Arg1Lys3His3Orn(1-8).
Согласно одному предпочтительному варианту, олигопептид в составе комплекса с РНК по настоящему изобретению общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как указано выше, выбирают из подгруппы, содержащей: Arg8, Arg9, Arg10, Arg11, Arg12, Arg13, Arg14, Arg15, (SEQ ID NOs: 1-8), Lys8, Lys9, Lys10, Lys11, Lys12, Lys13, Lys14, Lys15, (SEQ ID NOs: 9-16), His8, His9, His10, His11, His12, His13, His14, His15, (SEQ ID NOs: 17-24) или Orn8, Orn9, Orn10, Orn11, Orn12, Orn13, Orn14, Orn15, (SEQ ID NOs: 25-32).
Согласно другому предпочтительному варианту, олигопептид в составе комплекса с РНК по настоящему изобретению общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как указано выше, выбирают из подгруппы, содержащей олигопептиды общей формулы Arg9 (также обозначенный R9), Arg9His3 (также обозначаемый R9H3), His3Arg9His3 (также обозначенный H3R9H3), TyrSerSerArg9SerSerTyr (также обозначенный YSSR9SSY), His3Arg9SerSerTyr (также обозначаемый H3R9SSY), (ArgLysHis)4 (также обозначенный (RKH)4), Tyr(ArgLysHis)2Arg (также обозначенный Y(RKH)2R). Даже более предпочтительно, предлагаются следующие пептиды указанной общей формулы:
Arg9: Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg (SEQ ID NO: 2)
Arg9His3: Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-His-His-His (SEQ ID NO: 39)
His3Arg9His3: His-His-His-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-His-His-His (SEQ ID NO: 40)
TyrSerSerArg9SerSerTyr: Tyr-Ser-Ser-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Ser-Ser-Tyr (SEQ ID NO: 41)
His3Arg9SerSerTyr: His-His-His-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Ser-Ser-Tyr (SEQ ID NO: 42)
(ArgLysHis)4: Arg-Lys-His-Arg-Lys-His-Arg-Lys-His-Arg-Lys-His (SEQ ID NO: 43)
Tyr(ArgLysHis)2Arg: Tyr-Arg-Lys-His-Arg-Lys-His-Arg (SEQ ID NO: 44)
По крайней мере, один олигопептид в составе комплекса с РНК по настоящему изобретению, общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как указано выше, можно дополнительно модифицировать. Способы модификации, в контексте настоящего изобретения, как правило, включают любую, пригодную для пептидов модификацию, при условии, что такие модификации не влияют на способность к трансфекции РНК в составе полученного комплекса.
Типичные способы модификации, таким образом, могут включать, например, использование модифицированных аминокислот, как определено выше. Кроме того, концевые аминокислотные остатки олигопептида общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как указано выше, т.е. С-концевой и N-концевой аминокислотные остатки (а так же содержащие карбоксильную или амидную боковые цепи, см. выше), можно получать в их защищенной форме (например, С-концевая группа, защищенная амидной группой) и/или в незащищенной форме, с использованием пригодных амино- или карбоксизащитных групп. Можно также использовать кислотно-аддитивные соли олигопептида, общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как указано выше. Как правило, кислотно-аддитивные соли являются солями галогенводородных кислот, т.е. HBr, HI, или, более предпочтительно, HCl.
ПЭГилирование концевых или боковых карбоксильных групп или 8-аминогруппы лизина, входящих в состав полипептида, общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как указано выше, придает устойчивость к агломерации и деградации в сыворотке, и также включено в объем настоящего изобретения.
По крайней мере, один олигопептид в составе комплекса с РНК, по настоящему изобретению, общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как указано выше, можно дополнительно модифицировать при связывании или конденсации по крайней мере с одним специфическим лигандом, при этом по крайней мере один специфический лиганд можно присоединять к одному или обоим концевым фрагментам (или конденсировать с ними) по крайней мере одного полипептида. По крайней мере, один из специфических лигандов, присоединенный к одному или обоим концевым фрагментам олигопептида (или конденсированный с ними), являются одинаковыми или различными, и их выбирают из любых соединений, способных связываться или взаимодействовать с рецептором или белком или белково-рецепторным комплексом, например, на поверхности клетки, например, но, не ограничиваясь только ими, с RGD-пептидом, трансферрином или маннозой и т.п.
Другие предпочтительные способы модификации, в результате которых получают производные олигопептида общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как было указано выше, основаны на использовании углеводородов и/или липидов, которые можно ковалентно присоединять к олигопептиду. Предпочтительно присоединять углеводороды и/или липиды к серину, треонину, аспарагину, глутамину, или тирозину, или аспартату, или глутамату через их реакционноспособные боковые цепи. В другом варианте углеводороды и/или липиды также можно присоединять к концевым фрагментам олигопептида, как указано в данном контексте. Кроме того, олигопептид можно присоединять к другому функциональному пептиду или белковому фрагменту, который также может стабилизировать олигопептид и/или может улучшать транспортные свойства олигопептида в жидкостях организма, прежде всего, в крови. Пригодные пептиды или белки можно выбрать, например, из альбумина, трансферрина и т.п., которые можно непосредственно присоединять к олигопептиду общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как было указано выше, или через пептид или органическую линкерную последовательность. Предпочтительно, эти пептиды или белки присоединены к одному из концевых фрагментов олигопептида.
В данном контексте следует отметить, что модификация олигопептида общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как было указано выше, липидами, как правило, не включает использование (насыщенных или ненасыщенных) жирных кислот, прежде всего, использование длинноцепных (насыщенных или ненасыщенных) жирных кислот (прежде всего, с длиной цепи >C12, >С14 или >C16). Таким образом, в контексте настоящего изобретения, модификация олигопептида общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как было указано выше, жирными кислотами, не является неотъемлемой частью настоящего изобретения. Однако, если жирные кислоты все же используются, то только для модификации пептида-носителя, и их можно выбрать, но, не ограничиваясь только ими, из группы, содержащей, например, бутановую жирную кислоту (масляную жирную кислоту), пентановую жирную кислоту (валериановую жирную кислоту), гексановую жирную кислоту (капроновую жирную кислоту), октановую жирную кислоту (каприловую жирную кислоту), нонановую жирную кислоту (пеларгоновую жирную кислоту), декановую жирную кислоту (каприновую жирную кислоту), додекановую жирную кислоту (лауриновую жирную кислоту), тетрадекановую жирную кислоту (миристиновую жирную кислоту), гексадекановую жирную кислоту (пальмитиновую жирную кислоту), гептадекановую жирную кислоту (маргариновую (стеариновую) жирную кислоту), октадекановую жирную кислоту (стеариновую жирную кислоту), эйкозановую жирную кислоту (арахидиновую жирную кислоту), докозановую жирную кислоту (бегеновую жирную кислоту), тетракозановую жирную кислоту (лигноцериновую жирную кислоту), гексакозановую жирную кислоту (церотиновую жирную кислоту), гептакозановую жирную кислоту (карбоцериновую жирную кислоту), октакозановую жирную кислоту (монтановую жирную кислоту), триаконтановую жирную кислоту (мелиссиновую жирную кислоту), дотриаконтановую жирную кислоту (лакцероевую жирную кислоту), тритриаконтановую жирную кислоту (церомелиссиновую (псиллиновую) жирную кислоту), тетратриаконтановую жирную кислоту (геддовую жирную кислоту), пентатриаконтановую жирную кислоту (перопластиковую жирную кислоту) и т.п., или их ненасыщенные аналоги. В качестве конкретного примера, в настоящем изобретении, как правило, не используется октодекановая жирная кислота (стеариновая жирная кислота) или ее ненасыщенные аналоги, для модификации пептидов-носителей формулы I, т.е., как правило, стеарилированные олигопептиды формулы I не используются в данном изобретении для получения комплекса с РНК по настоящему изобретению.
С целью исключения проблемы деградации олигопептида общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как указано выше, согласно другому варианту, можно использовать ретро-инверсионный изомер указанного выше олигопептида, содержащий D-аминокислоты или по крайней мере частично содержащий D-аминокислоты. Термин «ретро-инверсионный изомер» обозначает изомер линейного пептида, в котором направление последовательности и хиральность каждого аминокислотного остатка обращены (см., например, статьи: Jameson и др., Nature, 368, 744-746 (1994), Brady и др., Nature, 368, 692-693 (1994)). По сравнению с исходным пептидом, в ретро-инверсионном пептиде аминокислотные остатки расположены в обратном порядке, как правило, F-moc производные аминокислот.Обычно неочищенные пептиды очищают методом обращенно-фазной ВЭЖХ.
Другие модификации, которые можно использовать для олигопептида общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как указано выше, относятся к модификациям основной пептидной цепи. Предпочтительно, модифицированные олигопептиды являются структурными миметиками. Их цепь отличается от природной цепи, а структуры их боковых цепей идентичны олигопептидам или их фрагментам, вариантам или производным. В целом, структурные миметики включают модификации одного или более членов основной цепи (NH, СН, СО), либо замены (предпочтительно) или вставки. Можно использовать, например, следующие замены (I) -O-, -S- или -СН2- вместо -NH-, (II) -N-, С-алкил- или -ВН- вместо -CHR- и (III) -CS-, -СН2-, -SOn-, -Р=O(ОН)- или -В(ОН)- вместо -СО-. В качестве пептидомиметика олигопептида общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как описано в данном контексте, можно использовать комбинацию каждой из этих модификаций. Прежде всего, можно комбинировать модификации каждой группы I, II и III. Пептидомиметик может содержать модификацию каждого члена основной цепи или, напротив, только определенное число членов цепи можно заменить на неприродный компонент. Предпочтительно, все члены основной цепи олигопептида общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, т.е -NH-, -CHR- или СО заменены на неприродные группы. В случае замены амидной (пептидной) связи (-NH-CO-) в олигопептидной цепи (во всей исходной молекуле или по крайней мере в одном положении), предпочтительно, чтобы заменяющие фрагменты являлись биоизостерическими, например, ретро-инверсионными пептидными связями (-CO-NH-), гидроксиэтиленовыми (-СН(ОН)-СН2-), алкеновыми (СН2=СН-), углеводородными (СН2-СН2-) и/или -Р=O(ОН)-СН2-). В других вариантах можно использовать удлинение основной цепи в структурном миметике олигопептида общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как описано в данном контексте, например, за счет вставок фрагментов, фланкирующих α-С-атом. С обеих сторон α-С-атома можно вставить, например, группы -O-, -S-, -СН-, -NH-.
Прежде всего, предпочтительна олигокарбаматная структура цепи олигопептида общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x, как описано в данном контексте. Таким образом, пептидную связь можно заменить на карбаматный фрагмент. Мономерные N-защищенные аминоалкилкарбонаты получают из соответствующих аминокислот или аминоспиртов. Их превращают в реакционноспособные сложные эфиры, например, пара-нитрофениловый эфир, используя F-moc группы или фоточувствительную нитроарилоксикарбонильную группу, методом твердофазного синтеза.
Таким образом, РНК в составе комплекса по настоящему изобретению дополнительно содержит по крайней мере одну РНК, пригодную для трансфекции, причем указанная по крайней мере одна РНК включена в состав комплекса с одним или более олигопептидами, как указано в данном контексте, общей формулы I ((Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x).
По крайней мере, одна РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, характеризуется любой длиной (предпочтительно, в зависимости от типа РНК, используемой в состав комплекса по настоящему изобретению). По крайней мере, одна РНК характеризуется длиной, но, не ограничиваясь только ими, от 5 до 20000 нуклеотидов, более предпочтительно, от 5 до 10000 или от 300 до 10000 нуклеотидов, еще более предпочтительно, от 5 до 5000 нуклеотидов, и наиболее предпочтительно, от 20 до 5000, от 50 до 5000, от 100 до 5000 или от 300 до 10000 нуклеотидов, в зависимости от типа РНК, предназначенной для трансфекции (см. ниже описание настоящего изобретения).
По крайней мере одна РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, может представлять собой любую РНК, предпочтительно, но, не ограничиваясь только ими, короткий РНК олигонуклеотид (предпочтительно, длиной от 5 до 80 или, более предпочтительно, от 20 до 80 нуклеотидов), кодирующую РНК, иммуностимулирующую РНК, киРНК, антисмысловую РНК или рибопереключатели, рибосомы или аптамеры. Кроме того, по крайней мере одна РНК в составе комплекса по настоящему изобретению может представлять собой одно- или двухцепочечную РНК (которую можно рассматривать как РНК, т.к. при этом происходит нековалентная ассоциация двух одноцепочечных РНК) или частично двухцепочечной РНК (которая, как правило, образована более длинной и более короткой одноцепочечной РНК или двумя одноцепочечными молекулами РНК, примерно одинаковой длины, причем одноцепочечная РНК частично комплементарна другой одноцепочечной РНК, и обе молекулы, таким образом, образуют двухцепочечную РНК на данном участке). Предпочтительно по крайней мере одна РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, может являться одноцепочечной РНК. По крайней мере, одна РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, также может являться кольцевой или линейной РНК, предпочтительно, линейной РНК. Более предпочтительно по крайней мере одна РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, может являться (линейной) одноцепочечной РНК. По крайней мере, одна РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, может являться рибосомальной РНК (рРНК), транспортной РНК (тРНК), информационной РНК (иРНК или мРНК) или вирусной РНК (вРНК), предпочтительно, мРНК. Настоящее изобретение включает способы переноса всех этих РНК в клетку. В данном контексте, мРНК, как правило, является РНК, молекула которой содержит несколько структурных элементов, например, но не обязательно, 5'-UTR участок, расположенный слева от сайта связывания с рибосомой, за которым следует кодирующий участок, не обязательно 3'-UTR участок, за которым может следовать поли-А-концевой фрагмент (и/или поли-С-концевой фрагмент). мРНК может присутствовать в виде моно-, ди- или даже мультицистронной РНК, т.е. РНК, которая содержит кодирующую последовательность одного, двух или более белков. Такая кодирующая последовательность в ди- или даже в мультицистронной мРНК может быть разделена по крайней мере одной последовательностью IRES, например, как описано в данном контексте.
Короткие РНК нуклеотиды
В первом варианте по крайней мере одна РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, может являться коротким РНК олигонуклеотидом. Короткие РНК олигонуклеотиды, в контексте настоящего изобретения, могут включать любую РНК, как определено выше. Предпочтительно, короткий РНК олигонуклеотид может быть одно- или двухцепочечным РНК олигонуклеотидом, более предпочтительно, одноцепочечным РНК олигонуклеотидом. Еще более предпочтительно, короткий РНК олигонуклеотид может представлять собой линейный одноцепочечный РНК олигонуклеотид.
Предпочтительно, короткий РНК олигонуклеотид, как описано в данном контексте, характеризуется длиной, как определено в данном контексте в целом для молекул РНК, более предпочтительно, от 5 до 100, от 5 до 50 или от 5 до 300, или, в другом варианте, от 20 до 100, от 20 до 80 или, еще более предпочтительно, от 20 до 60 нуклеотидов. Короткие РНК олигонуклеотиды можно использовать для различных целей, например, для (неспецифической) иммуностимуляции или усиления/подавления транскрипции/трансляции генов.
Кодирующая РНК
Во втором варианте по крайней мере одна РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, может являться кодирующей РНК. Кодирующая РНК в составе комплекса по настоящему изобретению может включать любую РНК, как определено выше. Предпочтительно, кодирующая РНК может являться одно- или двухцепочечной РНК, более предпочтительно, одноцепочечной РНК, и/или кольцевой или линейной РНК, более предпочтительно, линейной РНК. Еще более предпочтительно, кодирующая РНК может являться (линейной) одноцепочечной РНК. Наиболее предпочтительно, кодирующая РНК может являться (линейной) одноцепочечной информационной РНК (мРНК).
Кодирующая РНК может также кодировать белок или пептид, которые можно выбрать, но, не ограничиваясь только ими, например, из группы терапевтически активных белков или пептидов, опухолевых антигенов, антител, иммуностимулирующих белков или пептидов, и т.п., или из группы любых других белков или пептидов, пригодных для специального (терапевтического) применения, при этом по крайней мере одна РНК, кодирующая белок, предназначена для переноса в клетку, ткань или организм, и, следовательно, белок должен экспрессироваться в клетке, ткани или организме.
В контексте данного изобретения, терапевтически активные белки можно выбрать из группы любых рекомбинантных или выделенных белков, известных специалистам в данной области техники. Терапевтически активные белки, кодируемые по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как описано в данном контексте, можно выбрать, но, не ограничиваясь только ими, из группы факторов апоптоза или белков, связанных с апоптозом, включая AIF, Apaf, например, Apaf-1, Apaf-2, Apaf-3, или АРО-2 (L), АРО-3 (L), апопаин, Bad, Bak, Вах, Bc1-2, Bcl-xL, Bcl-xS, bik, CAD, калпаин, каспазы, например, каспаза-1, каспаза-2, каспаза-3, каспаза-4, каспаза-5, каспаза-6, каспаза-7, каспаза-8, каспаза-9, каспаза-10, каспаза-11, ced-3, ced-9, c-Jun, c-Myc, crm А, цитохром С, CdRl, DcRl, DD, DED, DISC, DNA-PKCS, DR3, DR4, DR5, FADD/MORT-1, FAK, Fas (Fas-лиганд CD95/fas (рецептор)), FLICE/MACH, FLIP, фодрин, fos, G-актин, Gas-2, гелзолин, гранцим А/В, ICAD, ICE, JNK, ламин А/В, MAP, MCL-1, Mdm-2, MEKK-1, MORT-1, NEDD, NF-каппа-В, NuMa, p53, PAK-2, PARP, перфорин, PITSLRE, РКС-дельта, pRb. пресенилин, prICE, RAIDD, Ras, RIP, сфингомиелиназа, тимидинкиназа простого герпеса, TRADD, TRAF2, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, трансглютаминаза и т.п.
Терапевтически активные белки, кодируемые по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как описано в данном контексте, также можно выбрать из группы рекомбинантных белков, включая белки, выбранные из группы, включающей: OATL3, OFC3, 0РА3, 0PD2, 4-1BBL, 5Т4, 6Скин, 707-АР, 9D7, А2М, АА, AAAS, AACT, AASS, АВАТ, АВСА1, АВСА4, АВСВ1, АВСВ11, АВСВ2, АВСВ4, АВСВ7, АВСС2, АВСС6, АВСС8, ABCD1, ABCD3, ABCG5, ABCG8, ABL1, АВО, ABR ACAA1, АСАСА, ACADL, ACADM, ACADS, ACADVL, АСАТ1, ACCPN, АСЕ, ACHE, АСНМ3, АСНМ1, ACLS, ACPI, ACTA1, АСТС, ACTN4, ACVRL1, AD2, ADA, ADAMTS13, ADAMTS2, ADFN, ADH1B, ADH1C, ADLDH3A2, ADRB2, ADRB3, ADSL, AEZ, AFA, AFD1, AFP, AGA, AGL, AGMX2, AGPS, AGS1, AGT, AGTR1, AGXT, AH02, AHCY, AHDS, AHHR, AHSG, AIC, AIED, AIH2, AIH3, AIM-2, AIPL1, AIRE, AK1, ALAD, ALAS2, ALB, HPG1, ALDH2, ALDH3A2, ALDH4A1, ALDH5A1, ALDH1A1, ALDOA, ALDOB, ALMS1, ALPL, ALPP, ALS2, ALX4, AMACR, AMBP, AMCD, AMCD1, AMCN, AMELX, AMELY, AMGL, АМН, AMHR2, AMPD3, AMPD1, AMT, ANC, ANCR, ANK1, ANOP1, AOM, APOA4, APOC2, АРОС3, АРЗВ1, АРС, АРКС, АРОА2, APOA1, АРОВ, АРОС3, APOC2, APOE, APOH, APP, APRT, APS1, AQP2, AR, ARAF1, ARG1, ARHGEF12, ARMET, ARSA, ARSB, ARSC2, ARSE, ART-4, ARTC1/m, ARTS, ARVD1, ARX, AS, ASAH, ASAT, ASD1, ASL, ASMD, ASMT, ASNS, ASPA, ASS, ASSP2, ASSP5, ASSP6, AT3, ATD, ATHS, ATM, ATP2A1, ATP2A2, ATP2C1, ATP6B1, ATP7A, ATP7B, ATP8B1, ATPSK2, ATRX, ATXN1, ATXN2, ATXN3, AUTS1, AVMD, AVP, AVPR2, AVSD1, AXIN1, AXIN2, AZF2, B2M, B4GALT7, B7H4, BAGE, BAGE-1, BAX, BBS2, BBS3, BBS4, BCA225, BCAA, BCH, BCHE, BCKDHA, BCKDHB, BCL10, BCL2, BCL3, BCL5, BCL6, BCPM, BCR, BCR/ABL, BDC, BDE, BDMF, BDMR, BEST1, бета-катенин/m, BF, BFHD, BFIC, BFLS, BFSP2, BGLAP, BGN, BHD, BHR1, BING-4, BIRC5, BJS, BLM, BLMH, BLNK, BMPR2, BPGM, BRAF, BRCA1, BRCA1/m, BRCA2, BRCA2/m, BRCD2, BRCD1, BRDT, BSCL, BSCL2, BTAA, BTD, ВТК, BUB1, BWS, BZX, COL2A1, COL6A1, C1NH, C1QA, C1QB, C1QG, CIS, C2, С3, С4А, C4B, C5, C6, C7, C7orf2, C8A, C8B, C9, CA125, CA15-3/CA 27-29, CA195, CA19-9, CA72-4, CA2, CA242, CA50, CABYR, CACD, CACNA2D1, CACNA1A, CACNA1F, CACNA1S, CACNB2, CACNB4, CAGE, CA1, CALB3, CALCA, CALCR, CALM, CALR, CAM43, CAMEL, CAP-1, CAPN3, CARD15, CASP-5/m, CASP-8, CASP-8/m, CASR, CAT, CATM, CAV3, CB1, CBBM, CBS, CCA1, CCAL2, CCAL1, CCAT, CCL-1, CCL-11, CCL-12, CCL-13, CCL-14, CCL-15, CCL-16, CCL-17, CCL-18, CCL-19, CCL-2, CCL-20, CCL-21, CCL-22, CCL-23, CCL-24, CCL-25, CCL-27, CCL-3, CCL-4, CCL-5, CCL-7, CCL-8, CCM1, CCNB1, CCND1, CCO, CCR2, CCR5, CCT, CCV, CCZS, CD1, CD19, CD20, CD22, CD25, CD27, CD27L, cD3, CD30, CD30L, CD33, CD36, CD3E, CD3G, CD3Z, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD44v, CD44v6, CD52, CD55, CD56, CD59, CD80, CD86. CDAN1, CDAN2. CDAN3, CDC27, CDC27/m, CDC2L1, CDH1, CDK4, CDK4/m, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2A/m, CDKN1A, CDKN1C, CDL1, CDPD1, CDR1, CEA, CEACAM1, CEACAM5, CECR, CECR9, СЕРА, CETP, CFNS, CFTR, CGF1, CHAC, CHED2, CHED1, CHEK2, CHM, CHML, CHR39C, CHRNA4, CHRNA1, CHRNB1, CHRNE, CHS, CHS1, CHST6, CHX10, CIAS1, CIDX, CKN1, CLA2, CLAs, CLA1, CLCA2, CLCN1, CLCN5, CLCNKB, CLDN16, CLP, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, CLN6, CLN8, C1QA, C1QB, C1QG, C1R, CLS, CMCWTD, CMDJ, CMD1A, CMD1B, CMH2, МН3, СМН6, CMKBR2, CMKBR5, CML28, CML66, CMM, CMT2B, CMT2D, CMT4A, CMT1A, CMTX2, CMTX3, C-MYC, CNA1, CND, CNGA3, CNGA1, CNGB3, CNSN, CNTF, COA-1/m, COCH, COD2, COD1, COH1, COL10A, COL2A2, COL11A2, COL17A1, COL1A1, COL1A2, COL2A1, COL3A1, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6, COL5A1, COL5A2, COL6A1, COL6A2, COL6A3, COL7A1, COL8A2, COL9A2, COL9A3, COL11A1, COL1A2, COL23A1, COL1A1, COLQ, COMP, COMT, CORDS, CORD1, COX10, COX-2, CP, CPB2, CPO, CPP, CPS1, CPT2, CPT1A, CPX, CRAT, CRB1, CRBM, CREBBP, CRH, CRHBP, CRS, CRY, CRX, CRYAB, CRYBA1, CRYBB2, CRYGA, CRYGC, CRYGD, CSA, CSE, CSF1R, CSF2RA, CSF2RB, CSF3R, CSF1R, CST3, CSTB, CT, CT7, CT-9/BRD6, CTAA1, CTACK, CTEN, CTH, CTHM, CTLA4, CTM, CTNNB1, CTNS, CTPA, CTSB, CTSC, CTSK, CTSL, CTS1, CUBN, CVD1, CX3CL1, CXCL1, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL16, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CYB5, CYBA, CYBB, CYBB5, CYFRA 21-1, CYLD, CYLD1, CYMD, CYP11B1, CYP11B2, CYP17, CYP17A1, CYP19, CYP19A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP21A2, CYP27A1, CYP27B1, CYP2A6, CYP2C, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D, CYP2D6, CYP2D7P1, CYP3A4, CYP7B1, CYPB1, CYP11B1, CYP1A1, CYP1B1, CYRAA, D40,DAD1, DAM, DAM-10/MAGE-B1, DAM-6/MAGE-B2, DAX1, DAZ, DBA, DBH, DBI, DBT, DCC, DC-CK1, DCK, DCR, DCX, DDB 1, DDB2, DDIT3, DDU, DECR1, DEK-CAN, DEM, DES, DF,DFN2, DFN4, DFN6, DFNA4, DFNA5, DFNB5, DGCR, DHCR7, DHFR, DHOF, DHS, DIA1, DIAPH2, DIAPH1, DIH1, DIO1, DISCI, DKC1, DLAT, DLD, DLL3, DLX3, DMBT1, DMD, DM1, DMPK, DMWD, DNAI1, DNASE1, DNMT3B, DPEP1, DPYD, DPYS, DRD2, DRD4, DRPLA, DSCR1, DSG1, DSP, DSPP, DSS, DTDP2, DTR, DURS1, DWS, DYS, DYSF, DYT2, DYT3, DYT4, DYT2, DYT1, DYX1, EBAF, EBM, EBNA, EBP, EBR3, EBS1, ECA1, ECB2, ECE1, ECGF1, ЕСТ, ED2, ED4, EDA, EDAR, ECA1, EDN3, EDNRB, EEC1, EEF1A1L14, EEGV1, EFEMP1, EFTUD2/m, EGFR, EGFR/HerI, EGI, EGR2, EIF2AK3, e1F4G, EKV, E1IS, ELA2, ELF2, ELF2M, ELK1, ELN, ELONG, EMD, EML1, EMMPRIN. EMX2, ENA-78, ENAM, END3, ENG, EN01, ENPP1, ENUR2, ENUR1, EOS, ЕРЗОО, ЕРВ41, EPB42, EPCAM, EPD, EphA1, EphA2, EphA3, эфрин A2, эфрин A3, EPHX1, EPM2A, EPO.EPOR, EPX, ERBB2, ERCC2 ERCC3.ERCC4, ERCC5, ERCC6, ERVR, ESR1, ETFA, ETFB, ETFDH, ETM1, ETV6-AML1, ETV1, EVC, EVR2, EVR1, EWSR1, EXT2,EXT3,EXT1,EYA1,EYCL2,EYCL3,EYCL1,EZH2,F10,F11,F12,F13A1, F13B, F2, F5, F5F8D, F7, F8, F8C, F9, FABP2, FACL6, FAH, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCF, FasL, FBN2, FBN1, FBP1, FCG3RA,FCGR2A, FCGR2B, FCGR3A, FCHL, FCMD, FCP1, FDPSL5, FECH, FEO, FEOM1, FES, FGA, FGB, FGD1, FGF2, FGF23, FGF5, FGFR2, FGFR3, FGFR1, FGG, FGS1, FH, FIC1, FIH, F2, FKBP6, FLNA, FLT4, FM03.FM04, FMR2, FMR1, FN, FN1/m, FOXC1, FOXE1, FOXL2, FOX01A, FPDMM, FPF, Fra-1, FRAXF, FRDA, FSHB, FSHMD1A, FSHR, FTH1, FTHL17, FTL, FTZF1, FUCA1, FUT2, FUT6, FUT1, FY, G250, G250/CAIX, G6PC, G6PD, G6PT1, G6PT2, GAA, GABRA3, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7b, GAGE-8, GALC, GALE, GALK1, GALNS, GALT, GAMT, GAN, GAST, GASTRIN17, GATA3, GATA, GBA, GBE, GC, GCDH, GCGR, GCH1, GCK, GCP-2, GCS1, G-CSF, GCSH, GCSL, GCY, GDEP.GDF5, GDI1, GDNF, GDXY, GFAP, GFND, GGCX, GGT1, GH2, GH1, GHR, GHRHR, GHS, GIF, GINGF, GIP, GJA3, GJA8, GJB2, GJB3, GJB6, GJB1, GK, GLA, GLB, GLB1, GLC3B, GLC1B, GLC1C, GLDC, GLI3, GLP1, GLRA1, GLUD1, GM1 (fuc-GM1), GM2A, GM-CSF, GMPR, GNAI2, GNAS, GNAT1, GNB3, GNE, GNPTA, GNRH, GNRH1, GNRHR, GNS, GnT-V, gp100, GP1BA, GP1BB, GP9, GPC3, GPD2, GPDS1, GPI, GP1BA, GPN1LW, GPNMB/m, GPSC, GPX1, GRHPR, GRK1, GROa, GROp, GROy, GRPR, GSE, GSM1, GSN, GSR, GSS, GTD, GTS, GUCA1A, GUCY2D, GULOP, GUSB, GUSM, GUST, GYPA, GYPC, GYS1, GYS2, HOKPP2, HOMG2, HADFIA, HADHB, HAGE, FIAGH, HAL, HAST-2, HB 1, HBA2, HBA1, HBB, HBBP1, HBD, HBE1, HBG2, HBG1, HBHR, HBP1, HBQ1, HBZ, HBZP, HCA, HCC-1, HCC-4, HCF2, HCG, HCL2, HCL1, HCR, HCVS, HD, HPN, HER2, HER2/NEU, HERS, HERV-K-MEL, HESX1, HEXA, HEXB, HF1, HFE, HF1, HGD, HHC2, HHC3, HHG, HK1 HLA-A, HLA-A*0201-R170I, HLA-A11/m, HLA-A2/m, HLA-DPB1 HLA-DRA, HLCS, HLXB9, HMBS, HMGA2, HMGCL, HMI, HMN2, HMOX1, HMS1 HMW-MAA, HND, HNE, HNF4A, HOAC, HOMEOBOX NKX 3,1, HOM-TES-14/SCP-1, HOM-TES-85, HOXA1 HOXD13, HP, HPC1, HPD, HPE2, HPE1, HPFH, HPFH2, HPRT1, HPS1, HPT, HPV-E6, HPV-E7, HR, HRAS, HRD, HRG, HRPT2, HRPT1, HRX, HSD11B2, HSD17B3, HSD17B4, Н8 В3В2, HSD3B3, HSN1, HSP70-2M, HSPG2, HST-2, HTC2, HTC1, hTERT, HTN3, HTR2C, HVBS6, HVBS1, HVEC, HV1S, HYAL1, HYR, I-309, IAB, IBGC1, IBM2, ICAM1, ICAM3, iCE, ICHQ, ICR5, ICR1, ICS 1, IDDM2, IDDM1, IDS, IDUA, IF, IFNa/b, IFNGR1, IGAD1, IGER, IGF-1R, IGF2R, IGF1, IGH, IGHC, IGHG2, IGHG1, IGHM, IGHR, IGKC, IHG1, IHH, IKBKG, IL1, IL-1 RA,IL10,IL-11, IL12, IL12RB1, IL13, IL-13Ra2, IL-15,IL-16, IL-17, IL18, IL-1a, IL-1a, IL-1b, IL-1p, IL1RAPL1, IL2, IL24, IL-2R, IL2RA, IL2RG, IL3, IL3RA, IL4, IL4RJL4R, IL-5, IL6, IL-7, IL7R, IL-8, IL-9, рецептор раннего лиминина, IMMP2L, INDX, INFGR1, INFGR2, INFα, IFNβINFγ, INS, INSR, INVS, IP-10, IP2, IPF1, IP1, IRF6, IRS1, ISCW, ITGA2, ITGA2B, ITGA6, ITGA7, ITGB2, ITGB3, ITGB4, ITIH1, ITM2B, IV, IVD, JAG1, JAK3, JBS, JBTS1, JMS, JPD, KALI, KAL2, KALI, KLK2, KLK4, KCNA1, KCNE2, KCNE1, KCNH2, KCNJ1, KCNJ2, KCNJ1, KCNQ2, KCNQ3, KCNQ4, KCNQ1, KCS, KERA, KFM, KFS, KFSD, KHK, ki-67, KIAA0020, KIAA0205, KIAA0205/m, KIF1B, KIT, KK-LC-1, KLK3, KLKB1, KM-HN-1, KMS, KNG, KNO, K-RAS/m, KRAS2, KREV1, KRT1, KRT10, KRT12, KRT13, KRT14, KRT14L1, KRT14L2, KRT14L3, KRT16, KRT16L1, KRT16L2, KRT17, KRT18, KRT2A, KRT3, KRT4, KRT5, KRT6 A, KRT6B, KRT9, KRTHB1, KRTHB6, KRT1, KSA, KSS, KWE, KYNU, LOH19CR1, L1CAM, LAGE, LAGE-1, LALL, LAMA2, LAMA3, LAMB3, LAMB1, LAMC2, LAMP2, LAP, LCA5, LCAT, LCCS, LCCS 1, LCFS2, LCS1, LCT, LDHA, LDHB, LDHC, LDLR, LDLR/FUT, LEP, LEWISY, LGCR, LGGF-PBP, LGI1, LGMD2H, LGMD1A, LGMD1B, LHB, LHCGR, LHON, LHRH, LHX3, LIF, LIG1, LIMM, LIMP2, LIPA, LIPA, LIPB, LIPC, LIVIN, L1CAM, LMAN1, LMNA, LMX1B, LOLR, LOR, LOX, LPA, LPL, LPP, LQT4, LRP5, LRS 1, LSFC, LT-D, LTBP2, LTC4S, LYL1, XCL1, LYZ, M344, MA50, MAA, MADH4, MAFD2, MAFD1, MAGE, MAGE-A1, MAGE-A10, MAGE-А12, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGEB1, MAGE-B10, MAGE-B16, MAGE-B17, MAGE-B2, MAGE-B3, MAGE-B4, MAGE-B5, MAGE-B6, MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-D1, MAGE-D2, MAGE-D4, MAGE-E1, MAGE-E2, MAGE-F1, MAGE-H1, MAGEL2, MGB1, MGB2, MAN2A1, MAN2B1, MANBA, MANBB, MAOA, MAOB, MAPK8IP1, МАРТ, MART-1, MART-2, MART2/m, MAT1A, MBL2, MBP, MBS1, MC1R, MC2R, MC4R, MCC, MCCC2, MCCC1, MCDR1, MCF2, MCKD, MCL1, MC1R, MCOLN1, MCOP, MCOR, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCPH2, MCPH1, MCS, M-CSF, MDB, MDCR, MDM2, MDRV, MDS1, ME1, ME1/m, ME2, ME20, ME3, MEAX, MEB, MEC CCL-28, MECP2, MEFV, MELANA, MELAS, MEN1 MSLN, MET, MF4, MG50, MG50/PXDN, MGAT2, MGAT5, MGC1 MGCR, MGCT, MGI, MGP, MHC2TA, MHS2, MHS4, MIC2, MIC5, MIDI, MIF, MIP, MIP-5/HCC-2, MITF, MJD, MKI67, MKKS, MKS1, MLH1, MLL, MLLT2, MLLT3, MLLT7, MLLT1, MLS, MLYCD, MMA1a, MMP 11, MMVP1, MN/CA IX-антиген, MNG1, MN1, MOC31, MOCS2, MOCS1, MOG, MORC, MOS, MOV18, MPD1, MPE, MPFD, MPI, MPIF-1, MPL, MPO, MPS3C, MPZ, MRE11A, MROS, MRP1, MRP2, MRP3, MRSD, MRX14, MRX2, MRX20, MRX3, MRX40, MRXA, MRX1, MS, MS4A2, MSD, MSH2, MSH3, MSH6, MSS, MSSE, MSX2, MSX1, MTATP6, MTC03, MTC01, MTCYB, MTHFR, MTM1, MTMR2, MTND2, MTND4, MTND5, MTND6, MTND1, MTP, MTR, MTRNR2, MTRNR1, MTRR, MTTE, MTTG, MTTI, MTTK, MTTL2, MTTL1, MTTN, MTTP, MTTS1, MUC1.MUC2, MUC4, MUC5AC, Мим-1, MUM-l/m, MUM-2, MUM-2/m, MUM-3, MUM-3/m, MUT, мутантный р21 RAS, MUTYH, MVK, MX2, MXI1, MY05A, MYB, MYBPC3, MYC, MYCL2, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYMY, MY015A, MY01G, MY05A, MY07A, MYOC, миозин/m, MYP2, MYP1, NA88-A, Н-ацетилглюкозаминилтрансфераза-γ, NAGA, NAGLU, NAMSD, NAPB, NAT2, NAT, NBIA1, NBS1, NCAM, NCF2, NCF1, NDN, NDP, NDUFS4, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NEB, NEFH, NEM1, neo-PAP, neo-PAP/m, NEU1, NEUROD1, NF2, NF1, NFYC/m, NGEP, NHS, NKS1, NKX2E, NM, NME1, NMP22, NMTC, NODAL, NOG, NOS3, NOTCH3, NOTCH1, NP, NPC2, NPC1, NPHL2, NPHP1, NPHS2, NPHS1, NPM/ALK, NPPA, NQ01, NR2E3, NR3C1, NR3C2, NRAS, NRAS/m, NRL, NROB1, NRTN, NSE, NSX, NTRK1, NUMA1, NXF2, NY-C01, NY-ES01, NY-ESO-B, NY-LU-12, ALDOA, NYS2, NYS4, NY-SAR-35, NYS1, NYX, ОАЗ, ОА1, OAP, OASD, OAT, OCA1, OCA2, OCD1, OCRL, OCRL1, OCT, ODDD, ODT1, OFC1, OFD1, OGDH, OGT, OGT/m, OPA2, OPA1, OPD1, OPEM, OPG, OPN, OPN1LW, OPN1MW, OPN1SW, OPPG, OPTB1, TTD, ORM1, ORP1, OS-9, OS-9/m, OSMLIF, OTC, OTOF, OTSC1, OXCT1, OYTES1, P15, P190 MINOR BCR-ABL, P2RY12, P3, P16, P40, P4HB, P-501, P53, P53/m, P97, PABPN1, PAFAH1B1, PAFAH1P1, PAGE-4, PAGE-5, РАН, PAI-1, PAI-2, PAK3, PAP, PAPPA, PARK2, PART-1, PATE, PAX2, PAX3, PAX6, PAX7, PAX8, PAX9, PBCA, PBCRA1, PBT, PBX1, PBXP1, PC, PCBD, PCCA, PCCB, PCK2, PCK1, PCLD, PCOS1, PCSK1, PDB1, PDCN, PDE6A, PDE6B, PDEF, PDGFB, PDGFR, PDGFRL, PDHA1, PDR, PDX1, PECAM1, PEE1, PE01, PEPD, PEX10, PEX12, PEX13, РЕХЗ, РЕХ5, PEX6, PEX7, PEX1, PF4, PFBI, PFC, PFKFB1, PFKM, PGAM2, PGD, PGK1, PGK1P1, PGL2, PGR, PGS, PHA2A, PHB, PHEX, PHGDH, PHKA2, PHKA1, PHKB, PHKG2, PHP, PHYH, PI, PI3, PIGA, PIM1-KINASE, PIN1, PIP5K1B, PITX2, PITX3, PKD2, PKD3, PKD1, PKDTS, PKHD1, PKLR, PKP1, PKU1, PLA2G2A, PLA2G7, PLAT, PLEC1, PLG, PLI, PLOD, PLP1, PMEL17, PML, PML/RARa, PMM2, PMP22, PMS2, PMS1, PNKD, PNLIP, POF1, POLA, POLH, POMC, PON2, PON1, PORC, POTE, POU1F1, POU3F4, POU4F3, POU1F1, PPAC, PPARG, PPCD, PPGB, PPH1, PPKB, PPMX. PPOX, PPP1R3A, PPP2R2B, PPT1, FRAME, PRB, PRB3, PRCA1, PRCC, PRD, PRDX5/m, PRF1, PRG4, PRKAR1A, PRKCA. PRKDC, PRKWNK4, PRNP, PROC, PRODH, PROM1, PROP1, PROS1, PRST, PRP8, PRPF31, PRPF8, PRPH2, PRPS2, PRPS1, PRS, PRSS7, PRSS1, PRTN3, PRX, PSA, PSAP, PSCA, PSEN2, PSEN1, PSG1, PSGR, PSM, PSMA, PSORS1, PTC, PTCH, PTCH1, PTCH2, PTEN, PTGS1, PTH, PTHR1, PTLAH, PTOS1, PTPN12, PTPNI 1, PTPRK, PTPRK/m, PTS, PUJO, PVR, PVRL1, PWCR, PXE, РХМР3, PXR1, PYGL, PYGM, QDPR, RAB27A, RAD54B, RAD54L, RAG2, RAGE, RAGE-1, RAG1, RAP1, RARA, RASA1, RBAF600/m, RB1, RBP4, RBP4, RBS, RCA1, RCAS1, RCCP2, RCD1, RCV1, RDH5, RDPA, RDS, RECQL2, RECQL3, RECQL4, REG1A, REHOBE, REN, RENBP, RENS1, RET, RFX5, RFXANK, RFXAP, RGR, RHAG, RHAMM/CD168, RHD, RHO, rip-1, RLBP1, RLN2, RLN1, RLS, RMD1, RMRP, ROM1, ROR2, RP, RP1, RP14, RP17, RP2, RP6, RP9, RPD1, RPE65, RPGR, RPGRIP1, RP1, RP10, RPS19, RPS2, RPS4X, RPS4Y, RPS6KA3, RRAS2, RS1, RSN, RSS, RU1, RU2, RUNX2.RUNX1, RWS, RYR1, S-100, SAA1, SACS, SAG, SAGE, SALL1, SARDH, SART1, SART2, SART3, SAS, SAX1, SCA2, SCA4, SCA5, SCA7, SCA8, SCA1, SCC, SCCD, SCF, SCLC1, SCN1A, SCN1B, SCN4A, SCN5A, SCNN1A. SCNN1B, SCNN1G, SCO2, SCP1, SCZD2, SCZD3, SCZD4, SCZD6, SCZD1, SDF-1α/βSDHA, SDHD, SDYS, SEDL, SERPENA7, SERPINA3, SERPINA6, SERPINA1, SERPINC1, SERPIND1, SERPINE1, SERPINF2, SERPING1, SERPINI1, SFTPA1, SFTPB, SFTPC, SFTPD, SGCA, SGCB, SGCD, SGCE, SGM1, SGSH, SGY-1, SH2D1A, SHBG, SHFM2, SHFM3, SHFM1, SHH, SHOX, SI, SIAL, SIALYL LEWISX, SIASD, S11, SIM1, SIRT2/m, SIX3, SJS1, SKP2, SLC10A2, SLC12A1, SLC12A3, SLC17A5, SLC19A2, SLC22A1L, SLC22A5, SLC25A13, SLC25A15, SLC25A20, SLC25A4, SLC25A5, SLC25A6, SLC26A2, SLC26A3, SLC26A4, SLC2A1, SLC2A2, SLC2A4, SLC3A1, SLC4A1. SLC4A4, SLC5A1, SLC5A5, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4, SLC7A7, SLC7A9, SLC11A1, SLOS, SMA, SMAD1, SMAL, SMARCB1, SMAX2, SMCR, SMCY, SM1, SMN2, SMN1, SMPD1, SNCA, SNRPN, SOD2, SOD3, SOD1, SOS1, SOST, SOX9, SOX10, Spl7, SPANXC, SPG23, SPG3A, SPG4, SPG5A, SPG5B, SPG6, SPG7, SPINK1, SPINK5, SPPK, SPPM, SPSMA, SPTA1, SPTB, SPTLC1, SRC, SRD5A2, SRPX, SRS, SRY, βhCG, SSTR2, SSX1, SSX2 (HOM-MEL-40/SSX2), SSX4, ST8, STAMP-1, STAR, STARP1, STATH, STEAP, STK2, STK11, STn/KLH, STO, STOM, STS, SUOX, SURF1, SURVIVIN-2B, SYCP1, SYM1, SYN1, SYNS1, SYP, SYT/SSX, SYT-SSX-1, SYT-SSX-2. TA-90, TAAL6, TACSTD1, TACSTD2, TAG72, TAF7L, TAF1, TAGE, TAG-72, TALI, ТАМ, TAP2, TAP1, TAPVR1, TARC, TARP, TAT, TAZ, TBP, TBX22, ТВХЗ, ТВХ5, TBXA2R, TBXAS1, TCAP, TCF2, TCF1, TCIRG1, TCL2, TCL4, TCL1A, TCN2, TCOF1, TCR, TCRA, TDD, TDFA, TDRD1, TECK, ТЕСТА, ТЕК, TEL/AML1, TELAB1, ТЕХ 15, TF, TFAP2B, TFE3, TFR2, TG, TGFα, TGFβ, TGFα1, TGFβ1, TGFβR2, TGFβRE, TGFγ, TGFβR11, TGIF, TGM-4, TGM1, TH, THAS, THBD, THC, THC2, THM, THPO, THRA, THRB, TIMM8A, TIMP2, TIMP3, TIMP1, TITF1, TKCR, TKT, TLP, TLR1, TLR10, TLR2, TLR3, TLR4, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLX1, TM4SF1, TM4SF2, TMC1, TMD, TMIP, TNDM, TNF, TNFRSF11A, TNFRSF1A, TNFRSF6, TNFSF5, TNFSF6, TNFα, TNFβ, TNNI3, TNNT2, TOC, TOP2A, TOPI, TP53, TP63, TPA, TPBG, TPI, TPI/m, ТРИ, ТРМЗ, ТРМ1, TPMT, TPO, TPS, TPTA, TRA, TRAG3, TRAPPC2, TRC8, TREH, TRG, TRH, TRIM32, TRIM37, TRP1, TRP2, TRP-2/6b, TRP-2/INT2, Trp-p8, TRPS1, TS, TSC2, TSC3, TSC1, TSG101, TSHB, TSHR, TSP-180, TST, TTGA2B, TTN, TTPA, TTR, TU M2-PK, TULP1, TWIST, TYH, TYR, TYROBP, TYROBP, TYRP1, TYS, UBE2A, UBE3A, UBE1, UCHL1, UFS, UGT1A, ULR, UMPK. UMPS, UOX, UPA, UQCRC1, UR05, UROD, UPK1B, UROS, USH2A, USH3A, USH1A, USH1C, USP9Y, UV24, VBCH, VCF, VDI, VDR, VEGF, VEGFR-2, VEGFR-1, VEGFR-2/FLK-1, VHL, VIM, VMD2, VMD1, VMGLOM, VNEZ, VNF, VP, VRNI, VWF, VWS, WAS, WBS2, WFS2, WFS1, WHCR, WHN, WISP3, WMS, WRN, WS2A, WS2B, WSN, WSS, WT2, WT3, WT1, WTS, WWS, XAGE, XDH, XIC, XIST, XK, XM, XPA, XPC, XRCC9, XS, ZAP70, ZFHX1B, ZFX, ZFY, ZIC2, ZIC3, ZNF145, ZNF261, ZNF35, ZNF41, ZNF6, ZNF198 и ZWS1.
Кроме того, терапевтически активные белки, кодируемые по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как описано в данном контексте, также можно выбрать из группы гормонов роста или факторов роста, используемых, например, для стимуляции роста в (трансгенных) живых организмах, таких как, например, ТФРα и ИПФР (инсулин-подобные факторы роста), белки, которые воздействуют на метаболизм и/или кроветворение, такие как, например, α-антитрипсин, ЛНП-рецептор, эритропоэтин (ЭП), инсулин, GATA-1 и т.п., или такие белки, как, например, факторы VIII и XI системы свертывания крови, и т.п.Такие белки также включают ферменты, такие как, например, (3-галактозидаза (lacZ), ферменты рестрикции ДНК (например, EcoRI, HindIII и т.п.), лизоцимы и т.п., или протеазы, такие как, например, папаин, бромелаин, кератиназы, трипсин, химотрипсин, пепсин, ренин (химозин), суицим, нортаза и т.п. Эти белки могут кодироваться по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как определено в данном контексте. Соответственно, в настоящем изобретении предлагается способ, который позволяет заменять дефектные для организма белки (образующиеся, например, как в результате мутаций, так и вследствие нарушения или отсутствия экспрессии) и, таким образом, наблюдается эффективная и повышенная экспрессия белков, которые не проявляют свою функцию в организме, нуждающемся в лечении, например, при моногенетических нарушениях, при которых, предпочтительно, не индуцируется врожденный иммунный ответ.
Кроме того, терапевтически активные белки, кодируемые по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как описано в данном контексте, также можно выбрать из группы протеаз и т.п., с помощью которых можно лечить специфические заболевания, развивающиеся, например, вследствие (сверх)экспрессии дисфункционирующих или экзогенных белков, вызывающих расстройства или заболевания. Соответственно, настоящее изобретение можно использовать для терапевтического введения в организм РНК-содержащего комплекса, который атакует патогенный организм (вирус, бактерии и т.п.). Например, РНК, кодирующую терапевтические протеазы, можно использовать для расщепления вирусных белков, которые необходимы при сборке вируса или на других существенных стадиях продукции вируса.
Терапевтически активные белки, кодируемые по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как описано в данном контексте, также можно выбрать из группы белков, которые модулируют различные внутриклеточные пути, например, за счет модуляции передачи сигнала (ингибирования или стимулирования), которые могут влиять на важнейшие внутриклеточные процессы, такие как апоптоз, клеточный рост и т.п., прежде всего, относящиеся к иммунной системе организма. Соответственно, иммунные модуляторы, например, цитокины, лимфокины, монокины, интерфероны и т.п., могут эффективно экспрессироваться в результате введения РНК-содержащего комплекса, как описано в данном контексте. Предпочтительно, эти белки также включают, например, цитокины I класса семейства цитокинов, которые содержат 4 специфичных последовательно расположенных консервативных остатка цистеина (СССС) и консервативный мотив Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS), при этом Х обозначает неконсервативную аминокислоту. Цитокины I класса семейства цитокинов включают подсемейство ГМ-КСФ, например, ИЛ-3, ИЛ-5 ГМКСФ, подсемейство ИЛ-6, например, ИЛ-6, ИЛ-11, ИЛ-12 или подсемейство ИЛ-2, например, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и т.п.или цитокины ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-10 и т.п. Аналогичным образом, такие белки также могут включать цитокины класса II семейства цитокинов (семейство интерфероновых рецепторов), которые, также содержат 4 специфичных консервативных остатка цистеина (СССС), но не консервативный мотив Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS). Цитокины II класса семейства цитокинов включают, например, ИФ-α, ИФ-Р, ИФ-γ и т.п. Белки, кодируемые по крайней мере одной модифицированной мРНК (в составе иммунодепрессантной композиции по настоящему изобретению) по настоящему изобретению, кроме того могут также включать цитокины семейства факторов некроза опухолей, например, ФНО-α, ФНО-β, ФИО-RI, ФИО-RII, CD40, Fas и т.п. или цитокины семейства хемокинов, которые содержат 7 трансмембранных спиралей и взаимодействуют с G-белком, например, ИЛ-8, MIP-1, RANTES, CCR5, CXR4 и т.п.Такие белки также можно выбрать из группы факторов апоптоза, или относящихся к апоптозу или связанных с апоптозом белков, включая AIF, Apaf, например, Apaf-1, Apaf-2, Apaf-3 или АРО-2 (L), АРО-3 (L), апопаин. Bad, Bak, Bax, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-xS, bik, CAD, калпаин, каспазы, например, каспаза-1, каспаза-2, каспаза-3, каспаза-4, каспаза-5, каспаза-6, каспаза-7, каспаза-8, каспаза-9, каспаза-10, каспаза-11, ced-3, ced-9, c-Jun, c-Myc, crm А, цитохром С, CdRl, DcRl, DD, DED, DISC, DNA-PKCS, DR3, DR4. DR5, FADD/MORT-1, FAK, Fas (Fas-лиганд CD95/fas (рецептор)), FLICE/MACH, FLIP, фодрин, fos, G-актин, Gas-2, гелзолин, гранцимы А/В, ICAD, ICE, JNK, ламин А/В, MAP, MCL-1, Mdm-2, MEKK-1, MORT-1, NEDD, NF-каппа-В, NuMa, p53, PAK-2, PARP, перфорин, PITSLRE, РКС-дельта, pRb, пресенилин, prICE, RAIDD, Ras, RIP, сфингомиелиназа, тимидинкиназа простого герпеса, TRADD, TRAF2, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRAIL-R3, трансглютаминаза и т.д.
Кроме того, терапевтически активные белки, кодируемые по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как описано в данном контексте, также могут кодироваться для воздействия на антигенспецифичные Т-клеточные рецепторы. Т-клеточный рецептор или ТКР, представляет собой молекулу, находящуюся на поверхности Т-лимфоцитов (или Т-клеток), которые, в основном, ответственны за распознавание антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Он представляет собой гетеродимер, состоящий из альфа- и бета-цепей в 95% Т-клеток, в то время как 5% Т-клеток содержат ТКР, состоящие из гамма- и дельта-цепей. Соединение ТКР с антигеном и ГКГ приводит к активации его Т-лимфоцита вследствие серии биохимических реакций, опосредуемых связанными с ними ферментами, корецепторами и особыми специфическими вспомогательными молекулами. Следовательно, эти белки могут специфически связываться с антигеном-мишенью и могут поддерживать функциональную активность иммунной системы, благодаря специфической направленности их свойств. В соответствии с этим, трансфекцию клеток in vivo можно проводить при введении по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как определено в данном контексте, кодирующей эти рецепторы или, предпочтительно, проводить трансфекцию клеток ex vivo (например, специфическую трансфекцию определенных иммунных клеток). Введенные молекулы Т-клеточных рецепторов распознают специфические антигены на молекуле ГКГ и, следовательно, могут поддерживать готовность иммунной системы к антигенной атаке.
Терапевтически активные белки, кодируемые по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как описано в данном контексте, могут дополнительно содержать адъювантный белок. В данном контексте, адъювантный белок, предпочтительно, обозначает любой белок, который способен вызвать врожденный иммунный ответ, как определено в данном контексте. Предпочтительно, такой врожденный иммунный ответ включает активацию образраспознающего рецептора, такого как, например, рецепторы, выбранные из семейства Toll-подобных рецепторов (TLR), включая, например, Toll-подобный рецептор, выбранный из рецепторов человека TLR1-TLR10 или из Toll-подобных рецепторов мыши TLR1-TLR13. Предпочтительно, врожденный иммунный ответ вырабатывается у млекопитающего, более предпочтительно, у человека. Предпочтительно, адъювантный белок выбран из группы адъювантных белков человека или группы адъювантных белков патогенов, прежде всего, бактериальных адъювантных белков. Кроме того, можно использовать мРНК, кодирующие белки человека, принимающие участие в адъювантных эффектах.
Адъювантные белки человека, которые могут кодироваться по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как определено в данном контексте, как правило, включают любой белок человека, который способен вызвать врожденный иммунный ответ (у млекопитающих), например, вследствие реакции связывания экзогенного TLR-лиганда с TLR. Более предпочтительно, адъювантные белки человека, которые кодируются РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей, но, не ограничиваясь только ими, из цитокинов, которые индуцируют или усиливают врожденный иммунный ответ, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18, ИЛ-21, CCL21, ГМ-КСФ и ФНО-αльфа, цитокинов, которые высвобождаются из макрофагов, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и ФНО-αльфа, из компонентов системы комплемента, включая Clq, MBL, Cir, C1s, C2b, Bb, D, MASP-1, MASP-2, C4b, C3b, C5a, C3a, C4a, C5b, C6, C7, C8, C9, CR1, CR2, CR3, CR4, C1qR, C1INH, C4bp, MCP, DAF, H, I, P и CD59, из белков, которые являются компонентами сигнальных сетей образраспознающих рецепторов, входящих в группу, включающую TLR и ИЛ-1R1, при этом данные компоненты являются лигандами для группы рецепторов узнавания, включающей ИЛ-1-альфа, ИЛ-1-бета, бета-дефензин, белки теплового шока, такие как HSP10, HSP60. HSP65, HSP70, HSP75 и HSP90, gp96, фибриноген, повторяющийся экстрадомен А фибронектина TypIII, рецепторы, включая ИЛ-IRI, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, передатчики сигналов, включая компоненты сигнальной системы малой-ГТФазы (RhoA, Ras, Raci, Cdc42 и т.д.), компоненты PIP сигнальной системы (PI3K, Src-киназы и т.д.), компоненты МуВ88-зависимой сигнальной системы (MyD88, IRAKI, IRAK2 и т.д.), компоненты Му088-независимой сигнальной системы (TICAM1, TICAM2 и т.д.), активированные факторы транскрипции, включая, например, NF-каппа-В, c-Fos, c-Jun, c-Myc, и активированные гены-мишени, включая, например, ИЛ-1-альфа, ИЛ-1-бета, бета-дефензин, ИЛ-6, гамма-интерферон, альфа-интерферон и бета-интерферон, ко-стимулирующие молекулы, включая CD28 или CD40-лиганд или PD1, белковые домены, включая LAMP, белки клеточной поверхности, или адъювантные белки человека, включая CD80, CD81, CD86, trif, flt-3-лиганд, тимопентин, Gp96 или фибронектин и т.п., или любые типы гомологов любых указанных выше адъювантных белков человека.
Адъювантные белки патогенов, которые могут кодироваться по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как описано в данном контексте, обычно включают любые (адъювантные) белки патогенов, которые могут вызвать врожденный иммунный ответ (у млекопитающих), более предпочтительно, выбранных из (адъювантных) белков патогенов, полученных из бактерий, простейших, вирусов или грибов, животных и т.п., и еще более предпочтительно, (адъювантные) белки патогенов, выбранные из группы, состоящей, но, не ограничиваясь только ими, из бактериальных белков, белков простейших (например, профилин-подобный белок из Toxoplasma gondii), вирусных белков или белков из грибов, белков животных и т.п.
В данном контексте, группа (бактериальных) адъювантных белков, которые могут кодироваться по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как определено в данном контексте, может содержать любой бактериальный белок, который способен вызвать врожденный иммунный ответ (предпочтительно, у млекопитающих). Более предпочтительно, группа (бактериальных) адъювантных белков, которые могут кодироваться РНК в составе комплекса, может включать бактериальные адъювантные белки, выбранные из группы, состоящей, но, не ограничиваясь только ими, бактериальные флагеллины, в том числе флагеллины из организмов, включающих
Agrobacterium, Aquifex, Azospirillum, Bacillus, Bartonella, Bordetella, Borrelia, Burkholderia, Campylobacter, Caulobacte, Clostridium, Escherichia, Helicobacter, Lachnospiraceae, Legionella, Listeria, Proteus, Pseudomonas, Rhizobium, Rhodobacter, Roseburia, Salmonella, Serpulina, Serratia, Shigella, Treponema, Vibrio, Wolinella, Yersinia, более предпочтительно, флагеллины, выделенные, но, не ограничиваясь только ими, из следующих видов: Agrobacterium tumefaciens, Aquifex pyrophilus, Azospirillum brasilense, Bacillus subtilis. Bacillus thuringiensis, Bartonella bacilliformis, Bordetella bronchiseptica, Borrelia burgdorferi, Burkholderia cepacia, Campylobacter jejuni, Caulobacter crescentus, Clostridium botulinum, штамм Bennett, клон 1, Escherichia coli, Helicobacter pylori, Lachnospiraceae bacterium, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeroguinosa, Pseudomonas syringae, Rhizobium meliloti, Rhodobacter sphaeroides, Roseburia cecicola, Roseburis hominis. Salmonella typhimurium. Salmonella bongori. Salmonella typhi. Salmonella enteritidis, Serpulina hyodysenteriae, Serratia marcescens, Shigella boydii, Treponema phagedenis, Vibrio alginolyticus, Vibrio cholerae. Vibrio parahaemolyticus, Wolinella succinogenes и Yersinia enterocolitica.
Бактериальные флагеллины, которые могут кодироваться по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как определено в данном контексте, прежде всего предпочтительны и их можно выбрать из любых бактериальных флагеллинов с адъювантными свойствами, более предпочтительно, из бактериальных флагеллинов, выбранных из группы, состоящей из бактериальных белков теплового шока или чаперонов, включая Hsp60, Hsp70, Hsp90, Hsp100, OrnpA (внешний мембранный белок) из грамотрицательных бактерий, бактериальных поринов, включая OrnpF, бактериальных токсинов, включая токсин коклюша (ТК) из Bordetella pertussis, аденилатциклазные токсины коклюша СуаА и СуаС из Bordetella pertussis, PT-9K/129G мутант из токсина коклюша, столбнячный токсин, холерный токсин (XT), В-субъединица холерного токсина, СТК63 мутант из холерного токсина, СТЕ112К мутант из XT, термолабильный энтеротоксин (ТЭ) из Escherichia coli, В-субъединица термолабильного токсина (ТЭВ), мутанты термолабильного энтеротоксина из Escherichia coli с пониженной токсичностью, включая LTK63, LTR72, фенол-растворимый модулин, нейтрофил-активирующий белок (HP-NAP) из Helicobacter pylori, поверхностно-активный белок D, белок А внешней поверхности, липопротеин из Borrelia burgdorferi, Ag38 (антиген массой 38 кДа) из Mycobacterium tuberculosis, белки из бактериального пилуса, энтеротоксин XT из Vibrio cholerae, пилин из пилий грамотрицательных бактерий, а также поверхностно-активный белок А и т.п., или любые типы гомологов любых указанных выше бактериальных адъювантных белков.
Еще более предпочтительны бактериальные флагеллины, которые могут кодироваться по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как определено в данном контексте, и которые содержат последовательность, выбранную из группы, включающей любую из следующих последовательностей, в соответствии с их идентификационными номерами:
Организм | Вид | Наименование гена | № последовательности | № в базе данных в базе данных GenBank |
Agrobacterium | Agrobacterium tumefaciens | FlaD (flaD) | U95165 | GI: 14278870 |
FlhB (flhB) | ||||
FliG (fliG) | ||||
FUN (fliN) | ||||
FliM (fliM) | ||||
MotA (motA) | ||||
FIgF (flgF) | ||||
FliI (fliI) | ||||
FIgB (flgB) | ||||
FIgC (flgC) | ||||
FliE (fliE) | ||||
FIgG (flgG) | ||||
FIgA (flgA) | ||||
Figl (flgI) | ||||
FIgH (flgH) | ||||
FliL (fliL) | ||||
FliP (fliP) | ||||
FlaA (flaA) | ||||
FlaB (flaB) | ||||
FlaC (flaC) |
Организм | Вид | Наименование гена | № последовательности | № в базе данных в базе данных GenBank |
Aquifex | Aquifex pyrophilus | U17575 | GL 596244 | |
Azospirillum | Azospirillum brasilense | Lafl | U26679 | GI: 1173509 |
Bacillus | Bacillus subtilis | Hag | AB033501 | GI: 14278870 |
Bacillus | Bacillus thuringiensis | Flab | X67138 | GI: 46019718 |
Bartonella | Bartonella bacilliformis | L20677 | GI: 3 04184 | |
Bordetella | Bordetella bronchiseptica | flaA | L13034 | GI: 289453 |
Borrelia | Borrelia burgdorferi | X16833 | GI: 39356 | |
Burkholderia | Burkholderia cepacia | me | AF011370 | GI: 2935154 |
Campylobacter | Campylobacter jejuni | flaA flaB | J05635 | GI: 144197 |
Caulobacter | Caulobacter crescentus | J01556 | GI: 144239 | |
Clostridium | Clostridium botulinum strain Bennett clone 1 | FlaA | DQ845000 | GI: 114054886 |
Escherichia | Escherichia coli | Hag | M14358 | GI: 146311 |
AJ 884569 (EMBL-SVA) | ||||
Helicobacter | Helicobacter pylori | flaA | X60746 | GI: 43631 |
Lachnospiraceae | Lachnospiraceae bacterium | DQ789131 | GI: 113911615 | |
Legionella | Legionella pneumophila | flaA | X83232 | GI: 602877 |
Listeria | Listeria monocytogenes | flaA | X65624 | GI: 44097 |
Proteus | Proteus mirabilis | FlaD (flaD) | AF221596 | GI: 6959881 |
FlaA (flaA) | ||||
FlaB (flaB) | ||||
FliA (fliA) FliZ (fliZ) | ||||
Pseudomonas | Pseudomonas aeroguinosa | flaA | M57501 | GI: 151225 |
Pseudomonas | Pseudomonas syringae | fliC | EF544882 | GI: 146335619 |
Rhizobium | Rhizobium meliloti | flaA | M24526 | GI: 152220 |
flaB |
Организм | Вид | Наименование гена | № последовательности | № в базе данных в базе данных GenBank |
Rhodobacter | Rhodobacter sphaeroides | fliC | AF274346 | GI: 10716972 |
Roseburia | Roseburia cecicola | M20983 | GI: 152535 | |
Roseburia | Roseburis hominis | Fla2 | DQ789141 | GI: 113911632 |
Salmonella | Salmonella typhimurium | D13689 (NCBI ID) | GI: 217062 | |
Salmonella | Salmonella bongori | fliC | AY603412 | GI: 51342390 |
Salmonella | Salmonella typhi | Flag | L21912 | GI: 3 97810 |
Salmonella | Salmonella enteritidis | me | M84980 | GI: 154015 |
Serpulina | Serpulina hyodysenteriae | flaB2 | X63513 | GI: 450669 |
Serratia | Serratia marcescens | Hag | M27219 | GI: 152826 |
Shigella | Shigella boydii | fliC-SB | D26165 | GI: 442485 |
Treponema | Treponema phagedenis | flaB2 | M94015 | GI: 155060 |
Vibrio | Vibrio alginolyticus | flaA | EF125175 | GI: 119434395 |
Vibrios | Vibrio parahaemolyticus | AF069392 | GI: 7327274 | |
Wolinella | Wolinella succinogenes | Flag | M82917 | GI: 155337 |
Yersinia | Yersinia enterocolitica | L33467 | GI: 496295 |
Белки простейших, которые могут кодироваться по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как определено в данном контексте, можно выбрать из любых белков простейших с адъювантными свойствами, более предпочтительно, из группы, содержащей, но, не ограничиваясь только ими, Тс52 из Trypanosoma cruzi, PFTO из Trypanosoma gondii, белки теплового шока простейших, LeIF из Leishmania spp., профилин-подобный белок из Toxoplasma gondii и т.п.
Вирусные белки, которые могут кодироваться по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как определено в данном контексте, можно выбрать из числа вирусных белков с адъювантными свойствами, более предпочтительно, из группы, содержащей, но, не ограничиваясь только ими, гибридный гликопротеин (F-протеин) респираторно-синцитиального вируса, оболочечный белок из вируса мышиного рака молочной железы (ММТ), белок из вируса мышиного лейкоза, гемагглютинин вируса кори дикого типа и т.п.
Белки из грибов, которые могут кодироваться по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как определено в данном контексте, можно выбрать из любых белков из грибов с адъювантными свойствами, более предпочтительно, из группы, содержащей, но, не ограничиваясь только ими, иммуномодуляторный белок из грибов (ИБГ, LZ-8) и т.п.
В заключение следует отметить, что адъювантные белки патогенов, которые могут кодироваться по крайней мере одной РНК в составе комплекса, как определено в данном контексте, можно выбрать из любых различных белков патогенов с адъювантными свойствами, более предпочтительно, из группы, содержащей, но, не ограничиваясь только ими, гемоцианин лимфы фисуреллы (ГЛФ), OspA, и т.п.
По крайней мере, одна РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, может также кодировать антиген. Согласно настоящему изобретению, термин «антиген» обозначает вещество, которое распознается иммунной системой и способно индуцировать антиген-специфичный иммунный ответ, например, образование антител. Антигены классифицируют в соответствии с их источником. Таким образом, существуют два основных класса антигенов: экзогенные и эндогенные антигены. Экзогенные антигены представляют собой антигены, которые проникают в клетку или организм извне (по отношению к клетке или организму), например, вследствие вдыхания, проглатывания или инъекции и т.п.
Такие антигены поглощаются антиген-презентирующими клетками (АПК, такие как дендритные клетки или макрофаги) и подвергаются процессингу с образованием фрагментов. Затем АПК направляют эти фрагменты к Т-хелперным клеткам, например, (CD4+), при участии молекул ГКГ II, расположенных на их поверхности. Распознавание этих антигенных фрагментов Т-клетками приводит к активации Т-клеток и секреции цитокинов. Цитокины представляют собой вещества, которые могут активировать пролиферацию иммунных клеток, таких как Т-клетки, В-клетки или макрофаги. Напротив, эндогенные антигены представляют собой антигены, которые накапливаются внутри клетки, например, в результате нормального клеточного метаболизма. Фрагменты таких антигенов презентируются на молекулах ГКГ I на поверхности АПК. Эти антигены распознаются активированными антиген-специфичными цитотоксическими CD8+Т-клетками. После распознавания, эти Т-клетки активируются, секретируя различные токсины, которые вызывают лизис или апоптоз антиген-презентирующих клеток. Эндогенные антигены включают антигены, например, белки или пептиды, кодируемые чужеродной нуклеиновой кислотой внутри клетки, также как белки и пептиды, кодируемые генетической информацией, заложенной в самой клетке, или антигены из вирусов, присутствующих внутри клетки. Один из классов эндогенных антигенов представляет собой опухолевые антигены. Эти антигены презентируются молекулами ГКГ I на поверхности опухолевых клеток. Данный класс можно подразделить на опухоль-специфичные антигены (ОСА) и опухоль-ассоциированные антигены (ОАА). ОСА могут презентироваться только опухолевыми клетками и никогда - нормальными «здоровыми» клетками. Они, как правило, образуются в результате опухоль-специфической мутации. ОАА, которые являются более общими, как правило, презентируются как на опухолевых, так и на здоровых клетках. Эти антигены распознаются, и антиген-презентирующие клетки разрушаются цитотоксическими Т-клетками. Кроме того, опухолевые антигены также могут находиться на поверхности опухоли в форме, например, мутировавшего рецептора. В этом случае они могут распознаваться антителами.
Антигены, которые могут кодироваться по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, могут включать, например, белки, пептиды или их фрагменты. Предпочтительно, антигены представляют собой белки и пептиды, или их фрагменты, такие как эпитопы этих белков или пептидов. Эпитопы (также называемые «антигенные детерминанты»), как правило, являются фрагментами, расположенными на внешней поверхности таких антигенных белковых или пептидных структур, и содержат от 5 до 15, предпочтительно, от 9 до 15 аминокислотных остатков (эпитопы В-клеток и эпитопы Т-клеток, как правило, презентируются на молекулах ГКГ, при этом, например, ГКГ-1 обычно презентирует эпитопы длиной приблизительно 9 аминокислотных остатков, а ГКГ-11 обычно презентирует эпитопы длиной приблизительно 12-15 аминокислотных остатков). Более того, антигены, кодируемые по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, также могут включать другие биомолекулы, например, липиды, углеводороды и т.д., которые могут быть ковалентно или нековалентно присоединены к РНК.
Согласно настоящему изобретению, антигены, которые могут кодироваться по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, могут представлять собой экзогенные или эндогенные антигены. Эндогенные антигены включают антигены, образуемые в клетке, прежде всего в дегенеративных клетках, таких как опухолевые клетки. Эти антигены обозначают термином «опухолевые антигены». Предпочтительно, но, не ограничиваясь только ими, они располагаются на поверхности клетки. Более того, термин «опухолевые антигены» также обозначает антигены, экспресируемые в клетках, которые сами по себе не являются (не были) (или изначально не являлись) дегенеративными, но ассоциированы с предполагаемой опухолью. Антигены, которые связаны с питающими опухоль сосудами или их повторным образованием, прежде всего, те антигены, которые связаны с образованием новых сосудов, например, факторы роста, такие как VEGF, bFGF и т.п., также относят к эндогенным. К антигенам, связанным с опухолями, также относят антигены из клеток или тканей, которые обычно окружают опухоль. Кроме того, некоторые вещества (как правило, белки или пептиды) экспрессируются у пациентов, страдающих (диагностированным или недиагнотированным) раковым заболеванием, и эти вещества накапливаются в возрастающих концентрациях в жидкостях организма у указанных пациентов, например, белки, которые связаны с инвазией опухолевых клеток и их миграцией. Такие вещества также относятся к «опухолевым антигенам», однако они не являются антигенами в строгом понимании, не являясь веществами, вызывающими иммунный ответ. Их применение также включено в объем настоящего изобретения.
Антигены, которые могут кодироваться по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, можно в качестве примера, но, не ограничиваясь только ими, выбрать из любых антигенов, пригодных для конкретной цели, например, антигенов, связанных со специфическим инфекционным заболеванием или вызывающих его, как определено в данном контексте, из опухолевых антигенов, таких как опухольспецифичные поверхностные антигены, из антигенов, которые экспрессируются при раковых заболеваниях, из мутантных антигенов, экспрессирующихся при раковых заболеваниях, или из белковых антигенов, принимающих участие в этиологии других заболеваний, например аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, и т.п. Например, указанные антигены можно использовать для десенсибилизации пациента при введении антигена, вызывающего аллергические реакции у пациента или изменяющие его аутоиммунный статус.
Предпочтительные примеры антигенных полипептидов, которые кодируются по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК, как определено в данном контексте, включают известные антигенные пептиды, например опухолевые антигены и т.п. Примеры опухолевых антигенов включают, в том числе опухольспецифичные поверхностные антигены (ОСПА), например 5Т4, α-5-β-1-интегрин, 707-АР, AFP, ART-4, B7H4, BAGE, Bcr-abl, антиген MN/C IX, СА125, CAMEL, CAP-1, CASP-8, бета-катенин/m, CD4, CD 19, CD20, CD22, CD25, CDC27/m, CD 30, CD33, CD52, CD56, CD80, CDK4/m, CEA, CT, Cyp-B, DAM, EGFR, ErbB3, ELF2M, EMMPRIN, EpCam, ETV6-AML1, G250, GAGE, GnT-V, Gp100, HAGE, HER-2/new, HLA-A*0201-R1701, HPV-E7, HSP70-2M, HAST-2, hTERT (или hTRT), iCE, IGF-I R, IL-2R, IL-5, KIAA0205, LAGE, LDLR/FUT, MAGE, MART-1/мелан-А, MART-2/Ski, MC1 R, миозин/m, MUCI, MUM-I, -2, -3, NA88-A, PAP, протеиназа-3, pi 90 минорный bcr-abi, Pml/RARα, FRAME, ПСА, PSM, ПСМА, RAGE, RU1 или RU2, SAGE, SART-1 или SART-3, сурвивин, TEL/AML1, TGFβ, TPI/m, TRP-1, TRP-2, TRP-2/INT2, VEGF и WT1, или последовательности, такие как, например, NY-Eso-1 или NY-Eso-В. В настоящем изобретении можно использовать любой класс опухолевых антигенов, например известно, что опухолевые антигены принимают участие в процессе образования новых сосудов и влияют на структуру внеклеточного матрикса и т.п. Настоящее изобретение также включает фрагменты и аналоги вышеперечисленных антигенов.
Примеры опухолевых антигенов, которые кодируются по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, приведены ниже в таблицах 1 и 2. В указанных таблицах приведены специфические (белковые) антигены (т.е. "опухолевые антигены") и соответствующие связанные с ними раковые заболевания. В настоящем изобретении термины "раковые заболевания" и "опухолевые заболевания" являются синонимами.
Таблица 1. | ||
Антигены, экспрессируемые при раковых заболеваниях | ||
Опухолевый антиген | Название | Участок экспрессии |
5Т4 | колоректальный рак, рак желудка, рак яичников | |
707-АР | 707 аланинпролин | меланома |
9D7 | почечно-клеточная карцинома | |
AFP | α-фетопротеин | злокачественная гепатома, рак желчного пузыря, рак яичка, рак яичников, рак мочевого пузыря |
AlbZIP HPG1 | рак предстательной железы | |
α-5-β-1-интегрин | ||
α-5-β-6-интегрин | рак ободочной кишки | |
α-метилацил-кофермент А рацемаза | рак предстательной железы | |
ART-4 | Антиген аденокарциномы, распознаваемый Т-клетками 4 | рак легких, рак головы и шеи, лейкоз, рак пищевода, рак желудка, рак шейки матки, рак яичников, рак молочной железы, плоскоклеточная карцинома |
В7Н4 | рак яичников | |
BAGE-1 | антиген В | рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак легких, меланома, плоскоклеточная карцинома |
BCL-2 | лейкоз | |
BING-4 | меланома | |
СА 15-3/СА 27-29 | рак молочной железы, рак яичников, рак легких, рак предстательной железы | |
СА19-9 | рак желудка, рак поджелудочной железы, рак печени, рак молочной железы, рак желчного пузыря, рак ободочной кишки, рак яичников, рак легких | |
СА 72-4 | рак яичников |
Опухолевый антиген | Название | Участок экспрессии |
СА125 | рак яичников, колоректальный рак, рак желудка, рак печени, рак поджелудочной железы, рак матки, рак шейки матки, рак ободочной кишки, рак молочной железы, рак легких | |
калретикулин | рак мочевого пузыря | |
CAMEL | антиген меланомы, распознаваемый ЦТЛ | меланома |
CASP-8 | каспаза-8 | рак головы и шеи |
катепсин В | рак молочной железы | |
катепсин L | рак молочной железы | |
CD19 | В-клеточная злокачественная опухоль | |
CD20 | ||
CD22 | ||
CD25 | ||
CD30 | ||
CD33 | ||
CD4 | ||
CD52 | ||
CD55 | ||
CD56 | ||
CD80 | ||
СЕА | карциноэмбриональный антиген | рак кишечника, колоректальный рак, рак ободочной кишки, печеночно-клеточный рак, рак легких, рак молочной железы, рак щитовидной железы,рак поджелудочной железы, рак печени, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, меланома |
CLCA2 | хлоридный канал 2, активированный кальцием | рак легких |
CML28 | лейкоз | |
коактозин подобный белок | рак поджелудочной железы | |
коллаген XXIII | рак предстательной железы | |
СОХ-2 | рак яичников, рак молочной железы, колоректальный рак | |
CT-9/BRD6 | бромодомен специфичного к семенникам белка | |
Cten | С-концевой тензин подобный белок | рак предстательной железы |
циклин В1 |
Опухолевый антиген | Название | Участок экспрессии |
циклин D1 | рак яичников | |
сур-В | циклофилин В | рак мочевого пузыря, рак легких, Т-клеточный лейкоз, плоскоклеточная карцинома |
CYPB1 | цитохром Р450 1B1 | лейкоз |
DAM-10/MAGE-B1 | дифференцированный антиген меланомы 10 | меланома, опухоли кожи, рак яичников, рак легких |
DAM-6/MAGE-B2 | дифференцированный антиген меланомы 6 | меланома, опухоли кожи, рак яичников, рак легких |
EGFR/Her1 | рак легких, рак яичников, рак головы и шеи, рак ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы | |
EMMPRIN | внеклеточная матриксная металлопротеиназа-индуктор, ассоциированный с опухолевыми клетками | рак легких, рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак головного мозга, лимфома |
EpCam | молекула адгезии эпителиальных клеток | рак яичников, рак молочной железы, рак ободочной кишки, рак легких |
EphA2 | рецептор 2 эфрина, тип А | глиома |
EphA3 | рецептор 2 эфрина, тип А | меланома, саркома, рак легких |
ErbB3 | рак молочной железы | |
EZH2 | (усилитель Zeste гомолога 2) | эндометриальный рак, меланома, рак предстательной железы, рак молочной железы |
FGF-5 | фактор роста фибробластов-5 | рак почки, рак молочной железы, рак предстательной железы |
FN | фибронектин | меланома |
Fra-1 | Fos-родственный антиген-1 | рак молочной железы, рак пищевода, рак почки, рак щитовидной железы |
G250/GAIX | гликопротеин 250 | лейкоз, рак почки, рак головы и шеи, рак ободочной кишки, рак яичников, рак шейки матки |
GAGE-1 | G антиген 1 | рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GAGE-2 | G антиген 2 | рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
Опухолевый антиген | Название | Участок экспрессии |
GAGE-3 | G антиген 3 | рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GAGE-4 | G антиген 4 | рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GAGE-5 | G антиген 5 | рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GAGE-6 | G антиген 6 | рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GAGE-7b | G антиген 7b | рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GAGE-8 | G антиген 8 | рак мочевого пузыря, рак легких, саркома, меланома, рак головы и шеи |
GDEP | ген дифференцирование» экспрессирующийся в предстательной железе | рак предстательной железы |
GnT-V | N-ацетилглюкозаминил-трансфераза V | глиома, меланома |
gp100 | гликопротеин, 100 кДа | меланома |
GPC3 | глипикан 3 | злокачественная гепатома, меланома |
HAGE | антиген геликазы | рак мочевого пузыря |
HAST-2 | перстневидно-клеточный рак человека-2 | |
гепсин | предстательная железа | |
Her2/neu/ErbB2 | эпидермальный 2/неврологический рецептор человека | рак молочной железы, рак мочевого пузыря, меланома, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак желудка |
HERV-K-MEL | меланома | |
HNE | нейтрофил-эластаза человека | лейкоз |
гомеобокс NKX 3.1 | рак предстательной железы | |
HOM-TES-14/SCP-1 | рак яичников | |
HOM-TES-85 | ||
HPV-E6 | рак шейки матки | |
HPV-E7 | рак шейки матки | |
HST-2 | рак желудка |
Опухолевый антиген | Название | Участок экспрессии |
hTERT | обратная транскриптаза-теломераза человека | рак молочной железы, меланома, рак легких, рак яичников, саркома, лимфома не-Ходжкина, острый лейкоз |
iCE | интестинальная карбоксилэстераза | почечно-клеточная карцинома |
IGF-1R | колоректальный рак | |
IL-13Ra2 | α-2-цепь рецептора интерлейкина 13 | глиобластома |
IL-2R | колоректальный рак | |
IL-5 | ||
рецептор незрелого ламинина | почечно-клеточная карцинома | |
калликреин 2 | рак предстательной железы | |
калликреин 4 | рак предстательной железы | |
К167 | рак предстательной железы, рак молочной железы, лимфома не-Ходжкина, меланома | |
KIAA0205 | рак мочевого пузыря | |
KK-LC-1 | антиген 1 рака легких Кита-Киушиу | рак легких |
KM-NH-1 | рак языка, злокачественная гепатома, меланома, рак желудка, рак пищевода, рак ободочной кишки, рак поджелудочной железы | |
LAGE-1 | L антиген | рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома |
ЛИВИН | рак мочевого пузыря, меланома | |
MAGE-A1 | антиген-А1 меланомы | рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак ободочной кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
MAGE-A10 | антиген-А10 меланомы | рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак ободочной кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
MAGE-A12 | антиген-А12 меланомы | рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак ободочной кишки, рак легких, саркома, лейкоз, рак предстательной железы, миелома, опухоль головного мозга |
MAGE-A2 | антиген-А2 меланомы | рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак ободочной кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
Опухолевый антиген | Название | Участок экспрессии |
MAGE-A3 | антиген-А3 меланомы | рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак ободочной кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
MAGE-A4 | антиген-А4 меланомы | рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак ободочной кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
MAGE-A6 | антиген-А6 меланомы | рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак ободочной кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
MAGE-A9 | антиген-А9 меланомы | рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, рак ободочной кишки, рак легких, саркома, лейкоз |
MAGE-B1 | антиген-В1 меланомы | меланома |
MAGE-B10 | антиген-В10 меланомы | меланома |
MAGE-B16 | антиген-В16 меланомы | меланома |
MAGE-B17 | антиген-В17 меланомы | меланома |
MAGE-B2 | антиген-В2 меланомы | меланома |
MAGE-B3 | антиген-В3 меланомы | меланома |
MAGE-B4 | антиген-В4 меланомы | меланома |
MAGE-B5 | антиген-В5 меланомы | меланома |
MAGE-B6 | антиген-В6 меланомы | меланома |
MAGE-C1 | антиген-С1 меланомы | рак мочевого пузыря, меланома |
MAGE-C2 | антиген-С2 меланомы | меланома |
MAGE-C3 | антиген-С3 меланомы | меланома |
MAGE-D1 | антиген-D1 меланомы | меланома |
MAGE-D2 | антиген-D2 меланомы | меланома |
MAGE-D4 | антиген-D4 меланомы | меланома |
MAGE-E1 | антиген-Е1 меланомы | рак мочевого пузыря, меланома |
MAGE-E2 | антиген-Е2 меланомы | меланома |
MAGE-F1 | антиген-F1 меланомы | меланома |
MAGE-H1 | антиген-Н1 меланомы | меланома |
MAGEL2 | MAGE-подобный антиген 2 | меланома |
маммаглобин А | рак молочной железы | |
Mart-1/Мелан-А | антиген меланомы, распознаваемый Т клетками-1/антиген А меланомы | меланома |
Mart-2 | антиген меланомы, распознаваемый Т клетками-2 | меланома |
матриксный белок 22 | рак мочевого пузыря |
Опухолевый антиген | Название | Участок экспрессии |
MC1R | рецептор меланокортина 1 | меланома |
M-CSF | ген, колониестимулирую-щего фактора макрофагов | рак яичников |
мезотелин | рак яичников | |
MG50/PXDN | рак молочной железы, глиобластома, меланома | |
ММР11 | М-фазовый фосфопротеин 11 | лейкоз |
MN/CA IX-антиген | почечно-клеточный рак | |
MRP-3 | белок 3, ассоциированный с резистентностью к множеству лекарственных средств | рак легких |
MUC1 | муцин 1 | рак молочной железы |
MUC2 | муцин 2 | рак молочной железы, рак яичников, рак поджелудочной железы |
NA88-A | клон НК сДНК пациента М88 | меланома |
N-ацетилглюкозами-нилтрансфераза-V | ||
Neo-PAP | нео-поли (А) полимераза | |
NGEP | рак предстательной железы | |
NMP22 | рак мочевого пузыря | |
NPM/ALK | гибридный белок нуклеофосмин/киназа-анапластическая лимфомы | |
NSE | нейрон-специфическая энолаза | мелкоклеточный рак легкого, нейробластома, опухоль Вильмса, меланома, рак щитовидной железы, рак почки, рак семенника, рак поджелудочной железы |
NY-ESO-1 | Нью-Йорк, антиген 1 пищевода | рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, меланома, саркома, В-лимфома, гепатома, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак молочной железы |
NY-ESO-B | ||
ОА1 | белок глазного альбинизма типа 1 | меланома |
Опухолевый антиген | Название | Участок экспрессии |
OFA-iLRP | онкоэмбриональный антиген-незрелый ламининовый рецептор | лейкоз |
OGT | O-связанный ген N-ацетилглюкозамин-трансферазы | |
OS-9 | ||
остеокальцин | рак предстательной железы | |
остеопонтин | рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичников | |
Pl5 | белок 15 | |
р15 | меланома | |
р190 минорный bcr-abl | ||
Р53 | ||
PAGE-4 | GAGE-подобный белок-4 предстательной железы | рак предстательной железы |
PAI-1 | ингибитор активатора плазминогена 1 | рак молочной железы |
PAI-2 | ингибитор активатора плазминогена 2 | рак молочной железы |
PAP | кислая фосфатаза предстательной железы | рак предстательной железы |
PART-1 | рак предстательной железы | |
PATE | рак предстательной железы | |
PDEF | рак предстательной железы | |
киназа Pim-1 | ||
Pini | пропилизомераза | рак предстательной железы |
POTE | рак предстательной железы | |
FRAME | предпочтительно экспрессирующийся антиген меланомы | меланома, рак легких, лейкоз, рак головы и шеи, почечно-клеточная карцинома, саркома |
простеин | рак предстательной железы | |
протеиназа-3 | ||
PSA | антиген, специфичный к предстательной железе | рак предстательной железы |
PSCA | рак предстательной железы | |
PSGR | рак предстательной железы | |
PSM | ||
PSMA | мембранный антиген, специфичный к предстательной железе | рак предстательной железы |
Опухолевый антиген | Название | Участок экспрессии |
RAGE-1 | почечный антиген | рак мочевого пузыря, почечноклеточный рак, саркома, рак ободочной кишки |
RHAMM/CD168 | рецептор перистальтики, опосредованный гиалуроновой кислотой | лейкоз |
RU1 | почечный убиквитиновый антиген 1 | рак мочевого пузыря, меланома, почечно-клеточный рак |
RU2 | почечный убиквитиновый антиген 2 | рак мочевого пузыря, меланома, саркома, опухоль головного мозга, рак пищевода, почечно-клеточный рак, рак ободочной кишки, рак молочной железы |
S-100 | меланома | |
SAGE | антиген саркомы | |
SART-1 | антиген плоскоклеточного рака -отторжения опухоли 1 | рак пищевода, рак головы и шеи, рак легких, рак матки |
SART-2 | антиген плоскоклеточного рака -отторжения опухоли 2 | рак головы и шеи, рак легких, почечно-клеточный рак, меланома, опухоль головного мозга |
SART-3 | антиген плоскоклеточного рака -отторжения опухоли 3 | рак головы и шеи, рак легких, лейкоз, меланома, рак пищевода |
sec | антиген плоскоклеточной карциномы | рак легких |
Sp17 | белок спермы 17 | множественная миелома |
SSX-1 | антиген точечного разрыва Х синовиальной саркомы 1 | печеночно-клеточная карцинома, рак молочной железы |
SSX-2/HOM-MEL-40 | антиген точечного разрыва Х синовиальной саркомы 2 | рак молочной железы |
SSX-4 | антиген точечного разрыва Х синовиальной саркомы 4 | рак мочевого пузыря, печеночно-клеточная карцинома, рак молочной железы |
STAMP-1 | рак предстательной железы |
Опухолевый антиген | Название | Участок экспрессии |
STEAP | антиген 6 трансмембранного эпителия предстательной железы | рак предстательной железы |
сурвивин | рак мочевого пузыря | |
сурвивин-2 В | интрон 2-удерживающий сурвивин | рак мочевого пузыря |
ТА-90 | меланома | |
TAG-72 | рак предстательной железы | |
TARP | рак предстательной железы | |
TGFb | TGFP | |
TGFbRII | TGFp рецептор II | |
TGM-4 | трансглютаминаза, специфическая к предстательной железе | рак предстательной железы |
TRAG-3 | белок 3, ассоциируемый с резистентностью к таксолу | рак молочной железы, лейкоз и меланома |
TRG | тестин-родственный ген | |
TRP-1 | тирозин-родственный белок 1 | меланома |
TRP-2/6b | TRP-2/новый экзон 6b | меланома, глиобластома |
TRP-2/INT2 | TRP-2/интрон 2 | меланома, глиобластома |
Trp-p8 | рак предстательной железы | |
Тирозиназа | меланома | |
UPA | активатор плазминогена урокиназного типа | рак молочной железы |
VEGF | фактор роста эндотелия сосудов | |
VEGFR-2/FLK-1 | рецептор-2 фактора роста эндотелия сосудов | |
WT1 | ген опухоли Вильмса | рак желудка, рак ободочной кишки, рак легких, рак молочной железы, рак яичников, лейкоз |
Таблица 2 | ||
Мутантные антигены, экспрессирующиеся при раковых заболеваниях | ||
Мутантные антигены | Название | Участки экспрессии |
α-актинин-4/m | рак легкого |
Мутантные антигены | Название | Участки экспрессии |
ARTC1/m | меланома | |
bcr/ab1 | гибридный белок кластерный фрагмент точечного разрыва/белок Абельсона | хроническая миелоцитарная лейкемия |
β-катенин/m | Р-катенин | меланома |
BRCA1/m | рак молочной железы | |
BRCA2/m | рак молочной железы | |
CASP-5/m | рак ободочной и прямой кишки, рак желудка, эндометриальный рак | |
CASP-8/m | рак головы и шеи, плоскоклеточная карцинома | |
CDC27/m | цикл деления клеток 27 | |
CDK4/m | циклин-зависимая киназа4 | меланома |
CDKN2A/m | меланома | |
CML66 | хронический миелоцитарный лейкоз | |
COA-1/m | колоректальный рак | |
DEK-CAN | гибридный белок | острая миелобластная лейкемия |
EFTUD2/m | меланома | |
ELF2/m | фактор элонгации 2 | плоскоклеточная карцинома легкого |
ETV6-AML1 | гибридный белок вариант гена 6 Ets/ген острого миелоидного лейкоза 1 | острый лимфобластный лейкоз |
FN1/m | фибронектин 1 | меланома |
GPNMB/m | меланома | |
HLA-A*0201-R1701 | замена аргинина на изолейцин в положении 170 в α-спирали α-2-домена в гене HLA-A2 | почечно-клеточная карцинома |
HLA-A11/m | меланома | |
HLA-A2/m | почечно-клеточная карцинома | |
HSP70-2M | мутированный белок теплового шока 70-2 | почечно-клеточная карцинома, меланома, нейробластома |
KIAA0205/m | опухоль мочевого пузыря | |
K-Ras/m | рак поджелудочной железы, колоректальный рак | |
LDLR-FUT | гибридный белок LDR-фукозилтрансфераза | меланома |
MART2/m | меланома |
Мутантные антигены | Название | Участки экспрессии |
ME1/m | немелкоклеточная карцинома легких | |
MUM1/m | убиквитин-мутированная меланома 1 | меланома |
MUM2/m | убиквитин-мутированнаямеланома 2 | меланома |
MUM3/m | убиквитин-мутированная меланома 3 | меланома |
Миозин класса I/m | меланома | |
neo-PAP/m | меланома | |
NFYC/m | плоскоклеточная карцинома легких | |
N-Ras/m | меланома | |
OGT/m | колоректальный рак | |
OS-9/m | меланома | |
p53/m | ||
Pm1/RARa | промиелоцитарный лейкоз/α рецептор ретиноевой кислоты | острый промиелоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз |
PRDX5/m | меланома | |
PTPRK/m | протеинтирозинфосфатаза канна рецепторного типа | меланома |
RBAF600/m | меланома | |
SIRT2/m | меланома | |
SYT-SSX-1 | гибридный белок синаптотагмин 1/белок Х синовиальной саркомы | саркома |
SYT-SSX-2 | гибридный белок синаптотагмин 1/белок Х синовиальной саркомы | саркома> |
TEL-AML1 | транслокация Ets-семейства лейкемии/белок слияния острой миелоидной лейкемии 1 | острая миелобластная лейкемия |
TGF P RII | TGF β рецептор II | колоректальный рак |
TPI/m | триозофосфатизомераза | меланома |
В предпочтительном варианте настоящего изобретения, примеры опухолевых антигенов, которые кодируются по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, выбирают из группы, включающей: 5Т4, 707-АР, 9D7, AFP, AlbZIP HPGI, 5 1-интегрин, 5 6-интегрин, -актинин-4/m, метилацил-кофермент А рацемаза, ART-4, ARTCl/m, B7H4, BAGE-1, BCL-2, bcr/ab1, катенин/m, BING-4, BRCA1/m, BRCA2/m, CA 15-3/CA 27-29, СА 19-9, СА72-4, СА125, калретикулин, CAMEL, CASP-8/m, катепсин В, катепсин L, CD19, CD20, CD22, CD25, CDE30, CD33, CD4, CD52, CD55, CD56, CD80, CDC27/m, CDK4/m, CDKN2A/m, CEA, CLCA2, CML28, CML66, COA-1/m, коактозин-подобный белок, коллаж XXIII, COX-2, CT-9/BRD6, Cten, циклин B1, циклин D1, cyp-B, CYPBI, DAM-10, DAM-6, DEK-CAN, EFTUD2/m, EGFR, ELF2/m, EMMPRIN, EpCam, EphA2, EphA3, ЕгЬВЗ, ETV6-AML1, EZH2, FGF-5, FN, Frau-1, G250, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE7b, GAGE-8, GDEP, GnT-V, gp100, GPC3, GPNMB/m, HAGE, HAST-2, гепсин, Her2/neu, HERV-K-MEL, HLA-A*0201-R171, HLA-A11/m, HLA-A2/m, HNE, гомеобокс NKX3.1, HOM-TES-14/SCP-1, HOM-TES-85, HPV-E6, HPV-E7, HSP70-2M, HST-2, hTERT, iCE, IGF-1 R, IL-13Ra2, IL-2R, IL-5, незрелый ламининовый рецептор, калликреин-2, калликреин-4, Ki67, KIAA0205, KIAA0205/m, KK-LC-1, K-Ras/m, LAGE-A1, LDLR-FUT, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A6, MAGE-A9, MAGE- A10, MAGE-AI2, MAGE-B1, MAGE-B2, MAGE-B3, MAGE-B4, MAGE-B5, MAGE-B6, MAGE-B10, MAGE-B16, MAGE-B17, MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-D1, MAGE-D2, MAGE-D4, MAGE-E1, MAGE-E2, MAGE-FI, MAGE-H1, MAGEL2, маммаглобин A, MART-1 /мелан-А, MART-2, MART-2/m, белок матрикса 22, MC1 R, M-CSF, ME1/m, мезотелин, MG50/PXDN, MMP11, MN/CA IX-антиген, MRP-3, MUC-1, MUC-2, MUM-l/m, MUM-2/m, MUM-3/m, миозин класса 1/m, NA88-A, N-ацетилглюкозаминилтрансфераза-V, Neo-PAP, Neo-PAP/m, NFYQm, NGEP, NMP22, NPM/ALK, N-Ras/m, NSE, NY-ESO-1, NY-ESO-B, OA1, OFA-iLRP, OGT, OGT/m, OS-9, OS-9/m, остеокальцин, остеопонтин, pi 5, pi 90 минорный bcr-abl, p53, p53/m, PAGE-4, РАМ, PAI-2, PART-1, PATE, PDEF, Pim-1-киназа, Pin-1, Pml/PARa, POTE, FRAME, PRDX5/m, простеин, протеиназа-3, PSA, PSCA, PSGR, PSM, PSMA, PTPRK/m, RAGE-1, RBAF600/m, RHAMM/CD168, RU1, RU2, S-100, SAGE, SART-1, SART-2, SART-3, SCC, SIRT2/m, Sp17, SSX-1, SSX-2/HOM-MEL-40, SSX-4, STAMP-1, STEAP, сурвивин, сурвивин-2β, SYT-SSX-I, SYT-SSX-2, TA-90, TAG-72, TARP, TEL-AML1, TGFp, TGFpRII, TGM-4, TPI/m, TRAG-3, TRG, TRP-1, TRP-2/6b, TRP/INT2, TRP-p8, тирозиназа, UFA, VEGF. VEGFR-2/FLK-1 и WT1.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения примеры опухолевых антигенов, которые кодируются по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, выбирают из группы, включающей: MAGE-A1 (номер М77481), MAGE-A6 (номер NM_005363), мелан-А (номер NM_005511), GP100 (номер М77348), тирозиназа (номер NM_000372), сурвивин (номер AF077350), СЕА (номер NM_004363), Her-2/neu (номер M1 1730), WT1 (номер NM_000378), FRAME (номер NM_006115), EGFRI (рецептор 1 эпидермального фактора роста) (номер AF288738), муцин-1 (номер NM_002456) и SEC61 G (номер NM_014302).
В другом варианте по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению может кодировать антитело. Согласно настоящему изобретению, указанное антитело выбирают из любых антител, например из любых известных рекомбинантных или природных антител, прежде всего из антител терапевтического, диагностического или специфического назначения, или антител, связанных со специфическими раковыми заболеваниями. В настоящем описании термин "антитело" используют в широком смысле, и указанный термин относится к моноклональным и поликлональным антителам (включая агонисты, антагонисты и блокирующие или нейтрализующие антитела), а также к антителам типа молекул с полиэпитопной специфичностью. Согласно настоящему изобретению, термин "антитело" обычно включает любое известное антитело (например, IgM, IgD, IgG, IgA и IgE), такое как природные антитела, антитела, вырабатываемые при иммунизации в организме хозяина, антитела, выделенные и охарактеризованные из природных антител или антител, которые вырабатываются при иммунизации в организме хозяина, а также из рекомбинантных антител, а также такие, как химерные антитела, антитела человека, гуманизированные антитела, биспецифичные антитела, интраантитела, т.е. антитела, экспрессируемые в клетках и необязательно локализованные в специфических компартментах клетки, а также фрагменты и варианты описанных антител. Как правило, антитело состоит из легкой цепи и тяжелой цепи, каждая из которых включает вариабельный и консервативный домен. Легкая цепь состоит из N-концевого вариабельного домена, VL- и С-концевого консервативного домена, cl. Напротив, тяжелая цепь, например, антитела IgG, включает N-концевой вариабельный домен, VH и три консервативных домена, CH1, CH2 и CH3. Одноцепочечные антитела кодируются по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК, как определено в настоящем описании, предпочтительно одноцепочечной РНК, более предпочтительно мРНК.
Согласно первому варианту по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению кодирует поликлональное антитело. В данном контексте, термин, "поликлональное антитело" обычно обозначает смесь антител против специфических антигенов или иммуногенов или эпитопов белка, которые вырабатываются при иммунизации организма хозяина, такого как млекопитающее, например, включая козу, крупный рогатый скот, свинью, собаку, кошку, осла, обезьяну, примата, грызуна, такого как мышь, хомяк и кролик. Как правило, поликлональные антитела не идентичны, и таким образом обычно распознают различные эпитопы или участки одного и того же антигена. Таким образом, в данном случае, обычно получают комплекс, содержащий смесь (композицию) различных РНК по настоящему изобретению, каждая из которых кодирует специфическое (моноклональное) антитело против специфических антигенов или иммуногенов или эпитопов белка.
Согласно другому варианту, по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению кодирует моноклональное антитело. Термин "моноклональное антитело" в данном контексте обычно относится к антителу, полученному из популяции в значительной степени гомогенных антител, т.е., составляющие популяцию индивидуальные антитела, являются идентичными, за исключением возможных природных мутаций, которые могут происходить в минорных количествах. Моноклональные антитела являются высоко специфичными, так как проявляют специфичность к одному антигенному сайту. Кроме того, в отличие от обычных (поликлональных) препаратов антител, которые обычно включают различные антитела против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело связывается с одной детерминантой антигена. Например, моноклональные антитела, как определено выше, можно получить методом гибридом, впервые описанным в статье Kohler и Milstein, Nature, 256, с.495 (1975) или получить методом рекомбинантных ДНК, например, как описано в патенте США №4816567. "Моноклональные антитела" можно также получить из библиотек фагов по методикам, описанным, например, в статье McCafferty и др., Nature, 348, сс.552-554 (1990). По методике Kohler и Milstein исследуемый иммуноген (антиген) вводят в организм хозяина, такого как мышь и через определенное время выделяют В-клетки лимфоцитов, которые вырабатываются в ответ на иммунноген. В-клетки смешивают с миеломными клетками мыши и вводят в среду, в которой происходит слияние В-клеток с миеломными клетками с образованием гибридом. Указанные гибридные клетки (гибридомы) затем помещают в отдельные лунки в микротитрационный планшет и культивируют, при этом получают моноклональные антитела. Моноклональные антитела анализируют и отбирают антитела, которые пригодны для детектирования исследуемого антигена. Выбранные моноклональные антитела можно выращивать в культурах клеток или в организме мыши после инъекции гибридом. Однако, согласно настоящему изобретению, необходимо определить пептидные последовательности указанных моноклональных антител и последовательности РНК, которые кодируют указанные антитела, известными методами.
Моноклональные или поликлональные антитела животных (в отличие от человека), такие как мышиные антитела, предназначенные для лечения человека, можно также кодировать по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению. Однако, применение указанных антител как правило значительно ограничено, так как в организме человека они обычно индуцируют иммунный ответ за счет выработки антител человека против антител животных. Следовательно, конкретные антитела животных следует вводить человеку только один раз. Для решения этой проблемы, гибридные, гуманизированные антитела животных и человека можно кодировать по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению. "Гибридные" антитела, которые можно кодировать по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, предпочтительно являются антителами, в которых описанные выше консервативные домены антитела заменены на последовательности антител из других организмов, предпочтительно на последовательности человека. "Гуманизированные" антитела (антитела животных), которые также можно кодировать по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, являются антителами, в которых описанные выше консервативные и вариабельные домены антитела (за исключением гипервариабельных доменов) заменены на последовательности человека. Согласно другому варианту, по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению кодирует антитела человека, т.е. антитела, содержащие только последовательности человека. Указанные антитела человека можно выделить по известным методикам из тканей человека или из иммунизированных организмов животных, которые являются трансгенными для локуса гена IgG человека, а секвенированные последовательности РНК можно получить по известным методикам. Кроме того, антитела человека можно получить методом фагового дисплея.
Кроме того, по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению может кодировать биспецифические антитела. "Биспецифические" антитела в контексте настоящего изобретения являются предпочтительно антителами, которые действуют в качестве адаптера между эффектором и соответствующей мишенью, например, для накопления молекул-эффекторов таких, как токсины, лекарственные средства, цитокины и т.п., связывающихся с эффекторными клетками-мишенями, такими как цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), клетки-киллеры, макрофаги, гранулоциты и т.п. (см. обзор: Kontermann R.Е., Acta Pharmacol. Sin, 26 (1), с.1-9, (2005)). Биспецифические антитела, как описано в данном контексте, обычно, предназначены для распознавания, например, двух различных антигенов, иммуногенов, эпитопов, лекарственных средств, клеток (или рецепторов на поверхности клеток), или других молекул (или структур), как описано выше. В настоящем описании термин "биспецифичность" обозначает, что антиген-связывающие участки антител проявляют специфичность к двум различным эпитопам. Таким образом, различные антигены, иммуногены или эпитопы, и т.п. можно располагать вблизи друг от друга, при этом необязательно, обеспечивается прямое взаимодействие двух компонентов. Например, различные клетки, такие как эффекторные клетки и клетки-мишени можно соединять через биспецифическое антитело. В объем настоящего изобретения включены, но, не ограничиваясь только ими, антитела или фрагменты, которые связываются, с одной стороны, с растворимым антигеном, как описано в настоящем описании, и, с другой стороны, с антигеном или рецептором на поверхности опухолевой клетки.
Таким образом, согласно настоящему изобретению, по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению может также кодировать антитела, как определено выше. Так как указанные антитела экспрессируются внутри клетки, т.е. являются антителами, которые кодируются нуклеиновыми кислотами, локализованными в специфических компартментах клетки, и там же экспрессируются, указанные антитела можно назвать интраантителами.
Антитела, которые кодируются по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, предпочтительно являются полноразмерными антителами, т.е. антителами, включающими целые тяжелые и целые легкие цепи, как описано выше. Однако, по крайней мере одна описанная выше РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению может кодировать производные антител, такие как фрагменты антител, варианты или аддукты.
По крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению может также кодировать фрагменты антител, которые выбирают из следующих фрагментов вышеупомянутых антител: Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Facb, pFc', Fd и Fv. В основном, указанные фрагменты антител известны в области техники. Например, Fab фрагмент ("антигенсвязывающий фрагмент") состоит из одного консервативного и одного вариабельного домена тяжелой и легкой цепей. Два вариабельных домена связываются с эпитопом на специфических антигенах. Две цепи соединены дисульфидной связью. scFv фрагмент ("одноцепочечный вариабельный фрагмент"), например, обычно состоит из вариабельных доменов легкой и тяжелой цепей. Домены обычно связаны искусственной полипептидной связью, например, представляют собой пептиды, содержащие 15-25 остатков глицина, пролина и/или серина.
Согласно настоящему изобретению, по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению может кодировать фрагменты и/или варианты вышеупомянутых терапевтически активных белков, антигенов или антител, причем гомология фрагментов и/или вариантов по сравнению с последовательностью одного из вышеупомянутых терапевтически активных белков, антигенов или антител составляет по крайней мере 70%, 80% или 85%, предпочтительно по крайней мере 90%, более предпочтительно по крайней мере 95% и наиболее предпочтительно по крайней мере 99% по сравнению с полноразмерной кодирующей нуклеотидной последовательностью или кодируемой аминокислотной последовательностью указанных терапевтически активных белков, антигенов или антител. Предпочтительно, фрагменты и/или варианты проявляют биологическую функцию или специфическую активность, аналогичную полноразмерным природным терапевтически активным белкам, антигенам или антителам, например специфическую связывающую способность (например, прежде всего, в отношении антигенов), каталитическую активность (например, терапевтически активные белки), и т.п. В данном контексте, термин "биологическая функция" антител, используемый в настоящем описании, также относится к нейтрализации антигенов, активации комплемента или опсонизации. Таким образом, антитела обычно распознают нативные эпитопы на поверхности клетки, либо свободные антигены. Антитела, как определено выше, могут взаимодействовать с презентированными на клетках антигенами и инициировать различные защитные механизмы. С одной стороны, антитела могут инициировать сигнальные механизмы в клетке-мишени, что приводит к саморазрушению клетки (апопотозу). С другой стороны, антитело может маркировать клетку таким образом, чтобы другие компоненты или эффекторные клетки иммунной системы организма могли ее распознать и атаковать. Механизмы атаки включают антителозависимую комплемент-опосредованную цитотоксичность (АЗКОЦ) и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ). АЗКЦ включает распознавание антитела иммунными клетками, которые захватывают клетки, меченные антителом, или напрямую или за счет привлечения других типов клеток, что приводит к гибели меченных клеток. АЗКОЦ представляет собой процесс активации каскада реакций различных белков комплемента, обычно когда несколько антител находятся в непосредственной близости друг от друга, что приводит либо к лизису клеток, либо к вовлечению других иммунных клеток в указанную область для проявления эффекторной функции. При нейтрализации антигена, антитело связывается с антигеном и нейтрализует его. Указанная реакция нейтрализации в свою очередь в основном приводит к блокированию антитела. Таким образом, антитело может связываться только с одним антигеном, или, в случае биспецифического антитела с двумя антигенами. Прежде всего, scFv фрагменты антитела используются для реакций нейтрализации, так как они не обладают свойствами консервативного домена антитела. При активации комплемента, комплексная система белков комплемента активируется при связывании антитела, которое является независимым от Fc участка антитела. Конечные продукты комплементного каскада приводят к лизису клетки и к формированию воспалительной среды. При опсонизации патогены или другие неклеточные частицы становятся чувствительными к фагоцитозу при связывании с консервативными доменами антител. В другом варианте, клетки, которые распознаются как чужеродные, лизируются по механизму АЗКЦ. Лизис, прежде всего, выполняется природными клетками-киллерами при активации Fc рецепторов.
Для того чтобы определить процент гомологии последовательностей двух РНК (нуклеотидных или аминокислотных), последовательности совмещают и сравнивают одну с другой. Затем, например, можно вставить пробелы в первую последовательность и сравнивать с компонентом в соответствующем положении второй последовательности. Если компонент в первой последовательности идентичен компоненту второй последовательности, то две последовательности в указанном положении являются идентичными. Гомологию (идентичность) двух последовательностей в процентах рассчитывают при делении числа идентичных положений на общее число положений.
Гомологию двух последовательностей в процентах можно определить с использованием математического алгоритма. Предпочтительный пример математического алгоритма, который можно использовать, но, не ограничиваясь только им, описан в статьях: Karlin и др., PNAS USA, 90, сс.5873-5877 (1993) или Altschul и др., Nucleic Acids Res, 25, сс.3389-3402 (1997). Указанный алгоритм используется программой BLAST. Последовательности, которые в определенной степени гомологичны последовательностям РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению анализировали с использованием этой программы.
По крайней мере одна РНК из указанных в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, кодирующая аминокислотные последовательности, которые содержат консервативную(ые) замену(ы) по сравнению с физиологической последовательностью, включены в термин «варианты». Термин "консервативные замены" обозначает замены природных кодируемых аминокислотных остатков на аминокислоты одного и того же класса. Прежде всего, указанные замены кодируемых аминокислот включают аминокислоты, содержащие алифатические боковые цепи, положительно или отрицательно заряженные боковые цепи, ароматические боковые цепи или аминокислоты, участки цепей, которые могут образовывать водородные связи, например, аминокислоты, содержащие гидроксильные группы. Такие замены включают, например, замену аминокислоты с полярной боковой группой на другую аминокислоту с аналогичной полярной боковой группой, или, например, замену аминокислоты с гидрофобной боковой группой на другую аминокислоту с аналогичной гидрофобной боковой группой (например, замену серина (треонина) на треонин (серин) или лейцина (изолейцина) на изолейцин (лейцин)). Вставки и замены возможны, прежде всего, в таких положениях последовательности, изменения которых не влияют на трехмерную структуру белка или не влияют на участок связывания. Модификации трехмерной структуры за счет вставки (вставок) или делеции (делеций) можно идентифицировать, например, по измерению КД-спектра (спектра циркулярного дихроизма) (Urry, Absorption, Circular Dichroism and ORD ofPolypeptides, Modern Physical Methods in Biochemistry, под ред. Neuberger и др., Elsevier, Амстердам (1985)).
Иммуностимулирующая РНК
Согласно третьему варианту, по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению является иммуностимулирующей РНК. Таким образом, Иммуностимулирующая РНК может оказывать иммуностимулирующее действие еще до образования комплекса РНК с олигопептидом по настоящему изобретению формулы (I), как определено выше, или, более предпочтительно, иммуностимулирующее действие РНК, которую используют в настоящем изобретении, можно усилить или даже индуцировать при образовании комплекса РНК с олигопептидом по настоящему изобретению формулы (I), как определено выше. Иммуностимулирующей РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению является любая РНК, например, кодирующая РНК, как определено выше. Предпочтительно, иммуностимулирующей РНК является одноцепочечная, двухцепочечная или частично двухцепочечная РНК, более предпочтительно одноцепочечная РНК, и/или циклическая или линейная РНК, более предпочтительно линейная РНК. Более предпочтительно, иммуностимулирующей РНК является (линейная) одноцепочечная РНК. Еще более предпочтительно, иммуностимулирующей РНК является ((линейная) одноцепочечная) матричная РНК (мРНК). Иммуностимулирующая РНК также может существовать в виде короткого олигонуклеотида РНК, как определено выше.
Иммуностимулирующая РНК, которую используют в настоящем изобретении, кроме того, выбирают из любого класса природных или синтетических РНК, которые индуцируют иммунный ответ. В данном контексте, иммунный ответ осуществляется по различным механизмам. Существенным фактором для пригодного иммунного ответа является стимуляция различных субпопуляций Т-клеток. Т-лимфоциты обычно подразделяются на две субпопуляции, Т-хелперы 1 (Th1) и Т-хелперы 2 (Th2), которые иммунная система использует для уничтожения внутриклеточных (ТЫ) и внеклеточных (Th2) патогенов (например, антигены). Две популяции клеток Th различаются по набору вырабатываемых ими эффекторных белков (цитокинов). Таким образом, ТЫ клетки ускоряют клеточный иммунный ответ за счет активации макрофагов и цитотоксичных Т-клеток. Th2 клетки, с другой стороны, ускоряют гуморальный иммунный ответ за счет стимуляции В-клеток, при этом происходит их превращение в плазматические клетки и формирование антител (например против антигенов). Следовательно, соотношение Th1/Th2 имеет большое значение в развитии иммунного ответа. Согласно настоящему изобретению, соотношение Th1/Th2 иммунного ответа предпочтительно сдвигать в сторону клеточного ответа (ТЫ ответ) и таким образом индуцировать клеточный иммунный ответ. Например, иммунная система активируется лигандами Toll-подобных рецепторов (TLR). TLR относятся к семейству высококонсервативных полипептидных образраспознающих рецепторов (ОРР), которые распознают патоген-ассоциированный образ и играют важную роль в развитии врожденного иммунитета млекопитающих. В настоящее время идентифицировано по крайней мере тринадцать членов семейства, обозначаемых TLR1-TLR13 (Toll-подобные рецепторы: TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 или TLR13). Кроме того, определено число специфических лигандов TLR. Например, было установлено, что неметилированная бактериальная ДНК и ее синтетические аналоги (CpG ДНК) являются лигандами TLR9 (Hemmi Н. и др. Nature, 408, сс.40-745, (2000), Bauer S. и др. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, cc. 9237-9242, (2001)). Кроме того, сообщалось, что лиганды определенных рецепторов TLR включают определенные нуклеиновые кислоты и что определенные типы РНК оказывают иммуностимулирующее действие по последовательность-независимому или последовательность-зависимому механизму, причем указанные различные иммуностимулирующие РНК могут, например, стимулировать рецепторы TLR3, TLR7, или TLR8, или внутриклеточные рецепторы, такие как RIG-I, MDA-5 и т.п. Например, в заявке Lipford и др. WO 03/086280, указано, что определенные G,U-содержащие олигорибонуклеотиды являются иммуностимулирующими за счет активации рецепторов TLR7 и TLR8. Иммуностимулирующие G,U-содержащие олигорибонуклеотиды, как было установлено Lipford и др., образуются из РНК, включая рибосомальную РНК, транспортную РНК, матричную РНК и вирусную РНК.
В настоящем изобретении было установлено, что любая РНК, как, например, определено выше, (независимо от ее длины, типа цепи, типа модификации и/или нуклеотидной последовательности) образует комплекс с пептидом-носителем формулы
, который проявляет иммуностимулирующие свойства, т.е. усиливает иммунный ответ. Таким образом, РНК, как определено выше, в составе комплекса с пептидом-носителем формулы
можно использовать для усиления (неспецифической) иммуностимуляции и при необходимости использовать для специфического лечения. Соответственно важным свойством РНК в составе комплекса по настоящему изобретению является обеспечение иммуностимулирующего действия при образовании комплекса любой РНК с пептидом формулы (I).
Таким образом, по крайней мере одна (иммуностимулирующая) РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению содержит любую последовательность РНК, т.е. известную иммуностимулирующую последовательность, включая, но, не ограничиваясь только ими, последовательности РНК, представляющие и/или кодирующие лиганды TLR, предпочтительно выбирают из семейства рецепторов TLR1 - TLR13, более предпочтительно TLR7 и TLR8, лиганды внутриклеточных рецепторов для РНК (таких как RIG-I или MAD-5, и т.п.) (см. например Meylan E., Tschopp. J., Toll-like receptors and PHK helicases: two parallel ways to trigger antiviral responses, Mol. Cell 11, cc.561 -569 (2006)), или любую другую иммуностимулирующую последовательность РНК. Кроме того, классы РНК, которые можно использовать в качестве иммуностимулирующих РНК, включают любую другую РНК, способную индуцировать иммунный ответ. Указанные иммуностимулирующие РНК включают, но, не ограничиваясь только ими, рибосомальную РНК (рРНК), транспортную РНК (тРНК), матричную РНК (мРНК) и вирусную РНК (вРНК).
Указанные классы РНК, которые можно использовать в качестве по крайней мере одной (иммуностимулирующей) РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, включают, но, не ограничиваясь только ими, например РНК формулы (IIa):
GlXmGn
где:
G обозначает гуанозин, урацил или аналог гуанозина или урацила,
Х обозначает гуанозин, урацил, аденозин, тимидин, цитозин или аналог вышеперечисленных нуклеотидов,
l равно целому числу от 1 до 40,
где если l=1, то G обозначает гуанозин или его аналог,
если l>1, то по крайней мере 50% нуклеотидов являются гуанозином или его аналогом,
m равно целому числу и равно по крайней мере 3,
где если m=3, то Х обозначает урацил или его аналог,
если m>3, то по крайней мере 3 урацила или аналогов урацила расположены последовательно друг за другом,
n равно целому числу от 1 до 40,
где если n=1, то G означает гуанозин или его аналог,
если n>1, то по крайней мере 50% нуклеотидов являются гуанозином или его аналогом.
Кроме того, указанные дополнительные классы РНК, которые используют в качестве по крайней мере одной (иммуностимулирующей) РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, включают, но, не ограниваясь только ими, например РНК формулы (IIb):
ClXmCn
где:
С обозначает цитозин, урацил или аналог цитозина или урацила,
Х обозначает гуанозин, урацил, аденозин, тимидин, цитозин или аналог вышеперечисленных нуклеотидов,
l равно целому числу от 1 до 40,
где если l=1, то С означает цитозин или его аналог,
если l>1, то по крайней мере 50% нуклеотидов являются цитозином или его аналогом,
m равно целому числу и равно по крайней мере 3,
где если m=3, то Х означает урацил или его аналог,
если m>3, то по крайней мере 3 урацила или аналогов урацила расположены последовательно друг за другом,
n равно целому числу от 1 до 40,
где если n=1, С означает цитозин или его аналог,
если n>1, то по крайней мере 50% нуклеотидов являются цитозином или его аналогом.
Предпочтительно, длина иммуностимулирующих РНК, которые используют в настоящем описании в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, составляет длину, как определено выше в основном для молекул РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, более предпочтительно длина составляет от 5 до 5000 нуклеотидов, от 500 до 5000 нуклеотидов или, более предпочтительно, от 1000 до 5000 нуклеотидов или, в другом варианте, от 5 до 1000 нуклеотидов, от 5 до 500 нуклеотидов, от 5 до 250 нуклеотидов, от 5 до 100 нуклеотидов, от 5 до 50 нуклеотидов или, более предпочтительно, от 5 до 30 нуклеотидов.
По крайней мере одну иммуностимулирующую РНК, которую используют в настоящем описании в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, кроме того, можно дополнительно модифицировать, предпочтительно "химическим методом" для усиления иммуностимулирующих свойств указанной РНК. Термин "химическая модификация" обозначает, что РНК, которую используют в качестве иммуностимулирующей РНК по настоящему изобретению, модифицируют при замещении, вставке или удалении индивидуальных или нескольких атомов или атомных групп по сравнению с природной РНК.
Предпочтительно, химическая модификация РНК включает по крайней мере один аналог природных нуклеотидов. Список включает, но, не ограничиваясь только ими, примеры указанных нуклеотидных аналогов, которые можно использовать в настоящем изобретении: аналоги гуанозина, урацила, аденозина, тимидина, цитозина. Химическая модификация включает модификацию оснований, модификацию остатков рибозы и/или фосфатных остатков. В данном контексте, аналоги гуанозина, урацила, аденозина и цитозина включают, но, не ограничиваясь только ими, любой природный или синтетический гуанозин, урацил, аденозин, тимидин или цитозин, которые модифицированы химическим методом, например при ацетилировании, метилировании, гидроксилировании и т.п., и включают 1-метиладенозин, 1-метилгуанозин, 1-метилинозин, 2,2-диметилгуанозин, 2,6-диаминопурин, 2'-амино-2'-дезоксиаденозин, 2'-амино-2'-деоксицитидин, 2'-амино-2'-дезоксигуанозин, 2'-амино-2'-дезоксиуридин, 2-амино-6-хлорпуринрибозид, 2-аминопуринрибозид, 2'-арааденозин, 2'-арацитидин, 2'-арауридин, 2'-азидо-2'-дезоксиаденозин, 2'-азидо-2'-деоксицитидин, 2'-азидо-2'-дезоксигуанозин, 2'-азидо-2'-дезоксиуридин, 2-хлораденозин, 2'-фтор-2'-дезоксиаденозин, 2'-фтор-2'-деоксицитидин, 2'-фтор-2'-дезоксигуанозин, 2'-фтор-2'-дезоксиуридин, 2'-фтортимидин, 2-метиладенозин, 2-метилгуанозин, 2-метилтио-М6-изопентиладенозин, 2'-O-метил-2-аминоаденозин, 2'-O-метил-2'-дезоксиаденозин, 2'-O-метил-2'-деоксицитидин, 2'-O-метил-2'-дезоксигуанозин, 2'-O-метил-2'-дезоксиуридин, 2'-O-метил-5-метилуридин, 2'-O-метилинозин, 2'-O-метилпсевдоуридин, 2-тиоцитидин, 2-тиоцитозин, 3-метилцитозин, 4-ацетилцитозин, 4-тиоуридин, 5-(карбоксигидроксиметил)урацил, 5,6-дигидроуридин, 5-аминоаллилцитидин, 5-аминоаллилдезоксиуридин, 5-бромуридин, 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоурацил, 5-карбоксиметиламинометилурацил, 5-хлорарацитозин, 5-фторуридин, 5-иодуридин, 5-метоксикарбонилметилуридин, 5-метоксиуридин, 5-метил-2-тиоуридин, 6-азацитидин, 6-азауридин, 6-хлор-7-деазагуанозин, 6-хлорпуринрибозид, 6-меркаптогуанозин, 6-метилмеркаптопуринрибозид, 7-деаза-2'-дезоксигуанозин, 7-деазааденозин, 7-метилгуанозин, 8-азааденозин, 8-бромаденозин, 8-бромгуанозин, 8-меркаптогуанозин, 8-оксогуанозин, бензимидазолрибозид, P-D-маннозилквеуозин, дигидроурацил, инозин, N1-метиладенозин, N6-([6-аминогексил]карбамоилметил)аденозин, N6-изопентениладенозин, N6-метиладенозин, N7-метилксантозин, метиловый эфир N-урацил-5-оксиуксусной кислоты, пуромицин, квеуозин, урацил-5-оксиуксусная кислота, метиловый эфир урацил-5-оксиуксусной кислоты, вибутоксозин, ксантозин и ксилоаденозин. Способы получения указанных аналогов известны специалистам в данной области, например, описаны в патентах US №4373071, US №4401796, US №4415732, US №4458066, US №4500707, US №4668777, US №4973679, US №5047524, US №5132418, US №5153319, US №5262530 и №5700642. В случае использования аналогов, как описано выше, прежде всего, предпочтительны аналоги по настоящему изобретению, которые усиливают иммунногенность последовательности иммуностимулирующей РНК, которую используют в настоящем описании в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению и/или такие аналоги не влияют на дальнейшую модификацию, указанной иммуностимулирующей РНК.
Короткая интерферирующая РНК (киРНК)
В четвертом варианте, по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению находится в форме киРНК. киРНК представляет интерес прежде всего в связи с явлением интерференции РНК. Феномен интерференции РНК имеет значение в ходе проведения иммунологических исследований. В последние годы был установлен РНК-обусловленный защитный механизм, который выявлен, как в мире грибов, так и во флоре и фауне и действует как "иммунная система генома". Указанная система сначала была описана для различных видов, независимо друг от друга, впервые для вида С.elegans, а затем появилась возможность идентифицировать лежащие в основе механизмы процессов, которые являются идентичными: РНК-опосредованная резистентность к вирусам у растений, посттранскрипционный сайленсинг генов в растениях и интерференция РНК у эукариот, соответственно, основаны на общем механизме. Методика in vitro интерференции РНК (РНКи) основана на двухцепочечных молекулах РНК (дцРНК), которые индуцируют сиквенс-специфическую супрессию генной экспрессии (Zamore, Nat. Struct. Biol. 9, сс.746-750 (2001), Sharp, Genes Dev. 5, сс.485-490 (2001), Hannon, Nature, 41, cc.244-251 (2002)). При трансфекции клеток млекопитающих длинной дцРНК активация протеинкиназы R и РНКзы L приводит к неспецифическим эффектам, таким как, например, интерферонный ответ (Stark и др., Annu. Rev. Biochem., 67, сс.227-264 (1998), Не и Katze, Viral ImmunoL, 15, cc.95-119 (2002)). Указанные неспецифические эффекты исключены при использовании короткой, например, содержащей от 21 до 23 оснований, так называемой киКНК (короткая интерферирующая РНК), так как неспецифические эффекты не индуцируются киКНК, которая короче на 30 п.о. (Elbashir и др. Nature, 411, сс.494-498 (2001)). Недавно дцКНК также начали использовать in vivo (McCaffrey и др., Nature, 418, cc.38-39 (2002), Xia и др., Nature Biotech., 20, cc.1006-1010 (2002), Brummelkamp и др., Cancer Cell, 2, cc.243-247 (2002)). Таким образом, киРНК, которую используют для образования комплексов РНК по настоящему изобретению, обычно включает (одно- или) двухцепочечную НК, предпочтительно двухцепочечную РНК, длиной от приблизительно 8 до 30 нуклеотидов, предпочтительно от 17 до 25 нуклеотидов, еще более предпочтительно от 20 до 25 нуклеотидов и наиболее предпочтительно от 21 до 23 нуклеотидов. В принципе, все участки длиной от 17 до 29 нуклеотидов, предпочтительно от 19 до 25 нуклеотидов, более предпочтительно от 21 до 23 нуклеотидов, которые присутствуют в кодирующем участке последовательности РНК, как указано выше, например, в последовательности мРНК, можно использовать в качестве последовательности-мишени для киРНК. Аналогичным образом, киРНК также могут обладать сродством к нуклеотидным последовательностям (терапевтического) белка или антигена, указанного в данном контексте, которые находятся вне кодирующего участка, прежде всего в 5'-некодирующем участке РНК, например, сродством к некодирующим участкам РНК, проявляющих регуляторную функцию. Следовательно, последовательность-мишень для киРНК находится в транслируемом и/или нетранслируемом участке РНК и/или в участке контрольных элементов. Последователыюсть-мишень для киРНК также может располагаться в перекрывающейся области нетранслируемой и транслируемой последовательности, прежде всего, последовательность-мишень содержит по крайней мере один нуклеотид левее стартового триплета кодирующего участка РНК.
Антисмысловая РНК
Согласно пятому варианту, по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению является антисмысловой РНК. В данном контексте, антисмысловая РНК является предпочтительно одноцепочечной РНК, транскрипция которой происходит на основе кода матричной одноцепочечной ДНК, и таким образом, она является комплементарной к смысловой (матричной) РНК. Антисмысловая РНК, которую используют в настоящем изобретении в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, обычно образует дуплекс смысловой и антисмысловой молекул РНК и таким образом блокирует трансляцию мРНК. Антисмысловая РНК, которую используют в настоящем изобретении в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, проявляет аффинность (комплементарность) к любому участку последовательности мРНК, которая кодирует (терапевтический) белок или антиген (например, как указано в данном контексте), если тем самым указанная трансляция кодируемого белка уменьшается/подавляется. Таким образом, последовательность-мишень для антисмысловой РНК в мРНК-мишени находится в транслируемом и/или нетранслируемом участке мРНК, например в участке контрольных элементов мРНК, прежде всего в 5'-некодирующем участке РНК, выполняющим регуляторную функцию. Последовательность-мишень для антисмысловой РНК в мРНК-мишени можно также конструировать таким образом, чтобы антисмысловая РНК связывалась с мРНК при перекрывании ее последовательности участком, который частично комплементарен к нетранслируемой и транслируемой (кодирующей) последовательности мРНК-мишени, прежде всего, антисмысловая РНК должна проявлять комплементарность к последовательности-мишени мРНК по крайней мере к одному нуклеотиду, расположенному левее стартового триплета кодирующего участка мРНК-мишени. Предпочтительно, длина антисмысловой РНК, которую используют в настоящем изобретении в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, составляет длину, в целом определенную выше для РНК (в составе комплекса РНК по настоящему изобретению). Обычно антисмысловой РНК, которую используют в настоящем изобретении в качестве по крайней мере одной молекулы РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, является фрагмент мРНК-мишени. Более подробно, длина антисмысловой РНК составляет более предпочтительно от 5 до 5000 нуклеотидов, от 500 до 5000 нуклеотидов, и, более предпочтительно, от 1000 до 5000 нуклеотидов или, в другом варианте, от 5 до 1000, от 5 до 500, от 5 до 250, от 5 до 100, от 5 до 50 нуклеотидов или от 5 до 30 нуклеотидов, или, в другом варианте и еще более предпочтительно от 20 до 100, от 20 до 80 или от 20 до 60 нуклеотидов.
Модификация РНК
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, РНК, которую используют в настоящем изобретении в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению (независимо от ее, например, специфической терапевтической эффективности, длины и/или последовательности), прежде всего, представляет собой короткий олигонуклеотид РНК, кодирующую РНК, иммуностимулирующую РНК, киРНК, антисмысловую РНК, рибо-переключатели, рибозимы или аптамеры, и ее получают в виде модифицированной РНК, причем любую модификацию (прежде всего модификацию, описанную ниже) проводят (в любой комбинации или каждую в отдельности), как определено выше. Однако, определенные типы модификаций более пригодны для специфических типов РНК (например, наиболее пригодны для кодирующей РНК), в то время как другие типы модификации можно использовать для любых РНК, например как определено в настоящем описании, но, не ограничиваясь только специфическими типами РНК. Таким образом, модификацию РНК проводят для обеспечения специфических эффектов или эффектов комплекса, которые требуются при применении по настоящему изобретению. Таким образом, модификацию проводят, например, для стабилизации РНК от деградации, для усиления способности РНК к трансфекции, для улучшения способности РНК к трансляции, для увеличения иммуногенной эффективности РНК и/или для усиления терапевтической эффективности РНК (например, усиление сайленсинга или антисмысловых свойств). Предпочтительно, чтобы в результате модификации РНК в качестве компонента комплекса РНК по настоящему изобретению, достигалось улучшение по крайней мере одного функционального свойства, более предпочтительно по крайней мере двух функциональных свойств, например, стабилизация РНК и улучшение терапевтической или иммуногенной эффективности.
Основная задача заключается в стабилизации РНК, которую используют в настоящем изобретении в качестве по крайней мере одной молекулы РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, с целью увеличения периода полураспада РНК in vivo. Предпочтительно, период полураспада модифицированной РНК в условиях in vivo увеличивается (по сравнению с немодифицированной РНК) по крайней мере, на 20%, более предпочтительно по крайней мере на 40%, более предпочтительно по крайней мере на 50% и еще более предпочтительно по крайней мере на 70%, 80%, 90%, 100%, 150% или 200%. Модификация за счет стабилизации РНК позволяет увеличить период полураспада модифицированной мРНК по крайней мере, на 5 мин, 10 мин, 15 мин, 30 мин или более предпочтительно по крайней мере на 60 мин по сравнению с немодифицированной РНК.
Согласно одному варианту по крайней мере одну РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, предпочтительно кодирующую РНК, например мРНК, можно стабилизировать при модификации содержания G/C, например, в кодирующем участке РНК. В предпочтительном варианте по настоящему изобретению, изменяют содержание G/C в кодирующем участке РНК (в составе комплекса РНК по настоящему изобретению), прежде всего, увеличивают по сравнению с содержанием G/C в кодирующем участке соответствующей РНК дикого типа, т.е. по сравнению с немодифицированной РНК. Кодируемую аминокислотную последовательность в соответствующей модифицированной РНК предпочтительно не изменяют по сравнению с кодируемой аминокислотной последовательностью в соответствующей РНК дикого типа.
Указанная модификация РНК, которую используют в настоящем изобретении в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, основана на том факте, что для эффективной трансляции указанной РНК определяющей является кодирующая последовательность любой РНК, предназначенной для трансляции. Прежде всего, последовательность с повышенным содержанием G (гуанозин)/С (цитозин), более стабильна по сравнению с последовательностью с повышенным содержанием А (аденозин)/и (урацил). Следовательно, согласно настоящему изобретению, кодоны РНК изменяют по сравнению с кодонами РНК дикого типа, но при этом сохраняется транслируемая аминокислотная последовательность, а кодоны характеризуются увеличенным содержанием G/C. В связи с тем, что несколько кодонов кодируют одну и ту же аминокислоту (так называемая выраженность генетического кода), можно выбрать более предпочтительные кодоны для увеличения стабильности (так называемое альтернативное использование кодона).
В зависимости от аминокислоты, которую кодирует РНК, используемая в настоящем изобретении в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, существуют различные методы модификации последовательности РНК, по сравнению с соответствующей последовательностью дикого типа. В случае аминокислот, которые кодируются кодонами, в основном содержащими нуклеотиды G или С, нет необходимости в модификации кодона. Таким образом, кодоны для Pro (ССС или CCG), Arg (CGC или CGG), Ala (GCC или GCG) и Gly (GGC или GGG) не требуют модификации, так как в них отсутствуют А или U.
Наоборот, кодоны, которые содержат нуклеотиды А и/или U, можно модифицировать при замене на другие кодоны, которые кодируют те же самые аминокислоты, но не содержат А и/или U. Примеры указанных модификаций кодонов:
кодоны для Pro модифицируют при замене CCU или ССА на ССС или CCG,
кодоны для Arg модифицируют при замене CGU или CGA, или AGA или AGG на CGC или CGG,
кодоны для Ala модифицируют при замене GCU или GCA на GCC или GCG,
кодоны для Gly модифицируют при замене GGU или GGA на GGC или GGG.
В других случаях, не смотря па то, что нуклеотиды А или U не следует удалять из кодонов, однако можно уменьшить содержание А и U с использованием кодонов с более низким содержанием нуклеотидов А и/иди U. Примеры указанных модификаций кодонов:
кодоны для Phe модифицируют при замене UUU на UUC, кодоны для Leu модифицируют при замене UUA, UUG, CUU или CUA на CUC или CUG,
кодоны для Ser модифицируют при замене UCU или UCA, или AGU на UCC, UCG или AGC,
кодон для Tyr модифицируют при замене UAU на UAC, кодон для Cys модифицируют при замене UGU на UGC, кодон для His модифицируют при замене CAU на САС, кодон для Gin модифицируют при замене САА на CAG, кодоны для Не модифицируют при замене AUU или AUA на AUC, кодоны для Thr модифицируют при замене ACU или АСА на АСС или ACG,
кодон для Asn модифицируют при замене AAU на ААС, кодон для Lys модифицируют при замене ААА на AAG, кодоны для Val модифицируют при замене GUU или GUA на GUC или GUG,
кодон для Asp модифицируют при замене GAU на GAC, кодон для Glu модифицируют при замене GAA на GAG, стоп-кодон UAA модифицируют при замене на UAG или UGA. С другой стороны, в случае кодонов, кодирующих Met (AUG) и Trp (UGG), возможность модификации последовательности отсутствует.
Замены, перечисленные выше, можно использовать каждую в отдельности или во всех возможных комбинациях для увеличения содержания G/C в РНК, которую используют в настоящем описании в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, по сравнению прежде всего с РНК дикого типа (т.е. с исходной последовательностью). Таким образом, например, все кодоны для Thr, содержащиеся в последовательности дикого типа, можно модифицировать при замене на АСС (или ACG). Однако, предпочтительные примеры используемых комбинаций вышеперечисленных возможных замен, представлены ниже:
замена всех кодонов, кодирующих Thr в исходной последовательности, (РНК дикого типа) на АСС (или ACG) и
замена всех кодонов, в исходной последовательности, кодирующих Ser, на UCC (или UCG или AGC),
замена всех кодонов, кодирующих Не в исходной последовательности, на AUC и
замена всех кодонов, кодирующих Lys в исходной последовательности, на AAG и
замена всех кодонов, кодирующих Tyr в исходной последовательности, на UAC,
замена всех кодонов, кодирующих Val в исходной последовательности, на GUC (или GUG) и
замена всех кодонов, кодирующих Glu в исходной последовательности, на GAG и
замена всех кодонов, кодирующих Ala в исходной последовательности, на GCC (или GCG) и
замена всех кодонов, кодирующих Arg в исходной последовательности, на CGC (или CGG),
замена всех кодонов, кодирующих Val в исходной последовательности, на GUC (или GUG) и
замена всех кодонов, кодирующих Glu в исходной последовательности, на GAG и
замена всех кодонов, кодирующих Ala в исходной последовательности, на GCC (или GCG) и
замена всех кодонов, кодирующих Gly в исходной последовательности, на GGC (или GGG) и
замена всех кодонов, кодирующих Asn в исходной последовательности, на ААС,
замена всех кодонов, кодирующих Val в исходной последовательности, на GUC (или GUG) и
замена всех кодонов, кодирующих Phe в исходной последовательности, на UUC и
замена всех кодонов, кодирующих Cys в исходной последовательности, на UGC и
замена всех кодонов, кодирующих Leu в исходной последовательности, на CUG (или CUC) и
замена всех кодонов, кодирующих GIn в исходной последовательности, на САО и
замена всех кодонов, кодирующих Pro в исходной последовательности, на ССС (или CCG) и т.п.
Предпочтительно, содержание G/C в кодирующем участке РНК, которую используют в настоящем изобретении в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, увеличивают по крайней мере на 7%, более предпочтительно по крайней мере на 15%, еще более предпочтительно по крайней мере на 20% по сравнению с содержанием G/C в кодирующем участке РНК дикого типа, который кодирует белок.
Таким образом, согласно специфическому варианту по крайней мере 60%, более предпочтительно по крайней мере 70%, еще более предпочтительно по крайней мере 80% и наиболее предпочтительно по крайней мере 90%, 95% или даже 100% заменяемых кодонов в указанном участке, кодирующем белок, или во всей последовательности РНК дикого типа заменены, при этом содержание GC в указанной последовательности увеличивается или даже максимально увеличивается.
В данном контексте, предпочтительно, прежде всего, увеличивают содержание G/C в РНК, которую используют по настоящему изобретению в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, до максимального значения (т.е. до 100% взаимозаменяемых кодонов), прежде всего в участке, кодирующем белок по сравнению с последовательностью дикого типа,
Согласно настоящему изобретению, другая предпочтительная модификация РНК, которую используют в настоящем изобретении в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, основана на том, что эффективность трансляции также определяется различной частотой присутствия тРНК в клетках. Таким образом, если в последовательности РНК в основном содержатся так называемые "редкие кодоны", то соответствующая модифицированная последовательность РНК будет транслироваться в значительно меньшей степени по сравнению со случаем, когда присутствуют кодоны, кодирующие относительно "часто встречающиеся" тРНК.
Согласно настоящему изобретению, в РНК, которую используют в настоящем изобретении в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, модифицируют фрагмент, который кодирует белок, по сравнению с соответствующим участком РНК дикого типа, и в результате по крайней мере один кодон в последовательности дикого типа, который кодирует тРНК, относительно редко встречающуюся в клетке, заменен на кодон, который кодирует тРНК, относительно часто встречающуюся в клетке и переносящую ту же аминокислоту, что и относительно редкая тРНК. При такой модификации, последовательности РНК модифицируют при вставке кодонов, которые доступны для часто встречающихся молекул тРНК. Другими словами, согласно настоящему изобретению, в результате указанной модификации все кодоны в последовательности дикого типа, которые кодируют тРНК, которая относительно редко встречается в клетке, можно в каждом случае заменить на кодоны, которые кодируют тРНК, которая относительно часто встречается в клетке и которые, в каждом случае, переносят те же самые аминокислоты, что и относительно редкая тРНК.
Относительно часто встречающиеся в клетке тРНК и относительно редко встречающиеся в клетке тРНК описаны в литературе, например, в статье Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev., 11 (6), сс.660-666 (2001). Прежде всего, предпочтительны кодоны, которые используются наиболее часто встречающейся тРНК для конкретной аминокислоты, например предпочтителен кодон Gly, который используется наиболее часто встречающейся в клетках человека тРНК.
Согласно настоящему изобретению, прежде всего предпочтительно присоединять последовательность с повышенным содержанием G/C, прежде всего с максимальным содержанием G/C, к молекуле РНК, которую используют в настоящем изобретении в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, к "часто встречающимся" кодонам без модификации аминокислотной последовательности белка, который кодируется кодирующим участком РНК. Указанный предпочтительный вариант позволяет получать, прежде всего, эффективно транслируемую и стабилизированную (модифицированную) РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению.
Определение содержания G/C в РНК, которую используют в настоящем изобретении в качестве по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению (увеличенное содержание G/C, замена тРНК) можно осуществлять с использованием компьютерной программы, описанной в заявке WO 02/098443, содержание которой в полном объеме включено в объем настоящего изобретения. Используя указанную компьютерную программу, можно модифицировать нуклеотидную последовательность любой требуемой РНК с помощью генетического кода или его выраженности, чтобы получить РНК с максимально возможным содержанием G/C, в комбинации с применением кодонов, которые кодируют тРНК, максимально часто встречающуюся в клетке, при этом аминокислотную последовательность, кодируемую молекулой РНК, предпочтительно не модифицируют по сравнению с немодифицированной последовательностью. В другом варианте, также можно изменять только содержание G/C или использовать только часто используемые кодоны по сравнению с исходной последовательностью. Исходный код программы Visual Basic 6.0 (разработана фирмой Microsoft Visual Studio Enterprise 6.0, с программным обеспечением Servicepack 3) также описан в заявке WO 02/098443.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, содержание A/U в окружении сайта связывания с рибосомой по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению увеличивают по сравнению с содержанием A/U в окружении сайта связывания с рибосомой в конкретной РНК дикого типа. Указанная модификация (увеличение A/U в окружении сайта связывания с рибосомой) повышает эффективность связывания рибосомы с модифицированной РНК. Эффективность связывания рибосом с сайтом связывания с рибосомой (последовательность Козака: GCCGCCACCAUGG (SEQ ID NO: 33), AUG образует стартовый кодон) в свою очередь оказывает влияние на эффективность трансляции модифицированной РНК.
Согласно другому варианту по крайней мере одну РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению модифицируют с учетом потенциально дестабилизирующих элементов в последовательности. Прежде всего, кодирующий участок и/или 5' и/или 3' нетранслируемый участок в указанной РНК модифицируют по сравнению с конкретной РНК дикого типа таким образом, чтобы РНК не содержала дестабилизирующие элементы, причем РНК, кодирующую аминокислотную последовательность, предпочтительно не модифицируют по сравнению с конкретной РНК дикого типа. Например, известно, что в последовательностях эукариотических РНК присутствуют дестабилизирующие элементы (ДСЭ), к которым присоединяются сигнальные белки и таким образом происходит регуляция ферментативной деградации РНК in vivo. Для дальнейшей стабилизации РНК, необязательно в участке, который кодирует белок, проводят одну или более указанных модификаций по сравнению с соответствующим участком РНК дикого типа таким образом, чтобы последовательность не содержала или практически не содержала дестабилизирующих элементов. Согласно настоящему изобретению, по крайней мере одну РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению можно модифицировать, за счет удаления ДСЭ в нетранслируемых участках (3'- и/или 5'-UTR).
Указанными дестабилизирующими последовательностями являются, например, AU-обогащенные последовательности (AURES), которые расположены в 3'-UTR участках различных нестабильных РНК (Caput и др., Proc, Natl. Acad. Sci. USA, 83, cc.1670-1674 (1986)). Следовательно, РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению предпочтительно модифицируют по сравнению с РНК дикого типа таким образом, чтобы исключить из последовательности РНК указанные дестабилизирующие последовательности. То же самое относится к таким мотивам последовательности, которые распознаются возможными эндонуклеазами, например, последовательность GAACAAG, которая содержится в 3'-UTR сегменте гена, который кодирует рецептор трансферрина (Binder и др., EMBO J., 13, сс.1969-1980 (1994)). Указанные мотивы последовательности также предпочтительно удаляют согласно настоящему изобретению по крайней мере в одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению.
Согласно настоящему изобретению, по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению содержит 5' кэппированную структуру. Примеры кэппированных структур, которые используют в настоящем изобретении, включают m7G(5')ppp, (5'(A,G(5')ppp(5')A и G(5')ppp(5')G.
Другая модификация для повышения стабильности по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению включает элонгацию РНК по 5'- или 3'-концевым фрагментам, при этом обычно проводят гомонуклеотидную элонгацию на 10 - 200 нуклеотидов. После осуществления указанных элонгации, прежде всего если в качестве РНК используют мРНК, РНК содержит поли-А концевой участок в 3' концевом фрагменте, включающий обычно приблизительно от 10 до 200 остатков аденозина, предпочтительно приблизительно от 10 до 100 остатков аденозина, более предпочтительно приблизительно от 20 до 70 остатков аденозина или еще более предпочтительно приблизительно от 20 до 60 остатков аденозина. В другом или дополнительном варианте, по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению содержит, если в качестве РНК используют мРНК, прежде всего поли-С концевой участок в 3' концевом фрагменте, обычно включающий приблизительно от 10 до 200 остатков цитозина, предпочтительно приблизительно от 10 до 100 остатков цитозина, более предпочтительно приблизительно от 20 до 70 остатков цитозина или еще более предпочтительно приблизительно от 20 до 60 или даже от 10 до 40 остатков цитозина.
Другая модификация по крайней мере в одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, прежде всего если в качестве РНК используют мРНК, предпочтительно включает по крайней мере один участок IRES и/или по крайней мере одну 5'- и/или 3'-концевую стабилизирующую последовательность. Согласно настоящему изобретению, в РНК вставляют один или более так называемых участков IRES (участок внутренней посадки рибосомы). Таким образом, участок IRES проявляет функцию одного участка связывания с рибосомой, и также может служить для обеспечения РНК, которая кодирует несколько белков, транслируемых рибосомами независимо от другой мультицистронной РНК. Примеры последовательностей IRES, которые можно использовать по настоящему изобретению, включают последовательности из пикорнавирусов (например, вирус ящура), пестивирусов, полиовирусов, вирусов энцефаломиокардита, вирусов ящура, вирусов гепатита С (ВГС), вирусов классической чумы свиней, вирусов лейкомы мышей, вирусов иммунодефицита обезьян (ВИО) или вирусов паралича сверчков.
Согласно настоящему изобретению, по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению содержит по крайней мере одну известную 5' и/или 3' стабилизирующую последовательность. Использование указанных стабилизирующих последовательностей в 5' и/или 3' нетранслирующих участках позволяет увеличить период полураспада РНК в цитозоле. Гомология указанных стабилизирующих последовательностей может составлять 100% по сравнению с природными последовательностями, которые присутствуют в вирусах, бактериях и эукариотах, а также могут быть частично или полностью синтетическими. В качестве примера стабилизирующих последовательностей, которые можно использовать в настоящем изобретении для стабилизации РНК можно упомянуть нетранслируемые последовательности (UTR) гена глобина, например, в последовательности видов Homo sapiens или Xenopus laevis. Другой пример стабилизирующей последовательности включает последовательность общей формулы (C/U)CCAN×CCC(U/A)Py×UC(C/U)CC (SEQ ID NO: 34), которая расположена в участке 3'UTR чрезвычайно стабильной РНК, кодирующей глобин, (1)-коллаген, 15-липоксигеназу или тирозингидроксилазу (см. Holcik и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, сс.2410-2414 (1997)). Указанные стабилизирующие последовательности можно использовать в отдельности или в комбинации друг с другом, а также в комбинации с другими стабилизирующими последовательностями, известными специалистам в данной области техники. Следовательно, по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению предпочтительно присутствует в виде глобин-UTR-(нетранслирующие участки)-стабилизированной РНК, прежде всего в виде глобин-UTR-стабилизированной РНК.
При необходимости по крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению включает модификации в основной цепи. Модификация в основной цепи по настоящему изобретению включает химическую модификацию фосфатных групп нуклеотидной цепи, содержащихся в РНК. Указанные модификации цепи в основной цепи обычно включают, но, не ограничиваясь только ими, модификации, выбранные из следующей группы: метилфосфонаты, фосфороамидаты и фосфоротиоаты (например цитидин-5'-O-(1-тиофосфат)).
По крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, в дополнительном или другом варианте, также включает модификации сахаридных остатков. Модификация углеводных остатков по настоящему изобретению включает химическую модификацию сахаридных групп нуклеотидов и обычно включает, но, не ограничиваясь только ими, модификации углеводных остатков, которые выбирают из группы, включающей 2'-дезокси-2'-фторолигорибонуклеотид (2'-фтор-2'-дезоксицитидин-5'-трифосфат, 2'-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-трифосфат), 2'-дезокси-2'-деаминоолигорибонуклеотид (2'-амино-2'-дезоксицитидин-5'-трифосфат, 2'-амино-2'-дезоксиуридин-5'-трифосфат), 2'-0-алкилолигорибонуклеотид, 2'-дезокси-2'-С-алкилолигорибонуклеотид (2'-O-метилцитидин-5'-трифосфат, 2'-метилуридин-5'-трифосфат), 2'-С-алкилолигорибонуклеотид, и их изомеры (2'-арацитидин-5'-трифосфат, 2'-арауридин-5'-трифосфат) или азидотрифосфат (2'-азидо-2'-дезоксицитидин-5'-трифосфат, 2'-азидо-2'-дезоксиуридин-5'-трифосфат).
По крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, в дополнительном или другом варианте, также включает по крайней мере модификацию одного основания, которая предпочтительно пригодна для увеличения экспрессии белка, кодируемого по крайней мере одной РНК в значительной степени по сравнению с неизмененной, т.е. природной, последовательностью РНК. Термин "в значительной степени" в данном случае обозначает увеличение экспрессии белка по сравнению с экспрессией белка, кодируемого нативной РНК по крайней мере на 20%, предпочтительно по крайней мере на 30%, 40%, 50% или 60%, более предпочтительно по крайней мере на 70%, 80%, 90% или даже 100% и наиболее предпочтительно по крайней мере на 150%, 200% или даже 300%. Согласно настоящему изобретению, нуклеотид с модифицированным основанием предпочтительно выбирают из группы нуклеотидов с модифицированными основаниями, включающей 2-амино-6-хлорпуринрибозид-5'-трифосфат, 2-аминоаденозин-5'-трифосфат, 2-тиоцитидин-5'-трифосфат, 2-тиоуридин-5'-трифосфат, 4-тиоуридин-5'-трифосфат, 5-аминоаллилцитидин-5'-трифосфат, 5-аминоаллилуридин-5'-трифосфат, 5-бромцитидин-5'-трифосфат, 5-бромуридин-5'-трифосфат, 5-иодцитидин-5'-трифосфат, 5-иодуридин-5'-трифосфат, 5-метилцитидин-5'-трифосфат, 5-метилуридин-5'-трифосфат, 6-азацитидин-5'-трифосфат, 6-азауридин-5'-трифосфат, 6-хлорпуринрибозид-5'-трифосфат, 7-деазааденозин-5'-трифосфат, 7-деазагуанозин-5'-трифосфат, 8-азааденозин-5'-трифосфат, 8-азидоаденозин-5'-трифосфат, бензимидазолрибозид-5'-трифосфат, N1-метиладенозин-5'-трифосфат, N1-метилгуанозин-5'-трифосфат, N6-метиладенозин-5'-трифосфат, О6-метилгуанозин-5'-трифосфат, псевдоуридин-5'-трифосфат или пуромицин-5'-трифосфат, ксантозин-5'-трифосфат. Для модификации оснований предпочтительны, прежде всего, нуклеотиды, которые выбирают из группы нуклеотидов с модифицированными основаниями, включающей 5-метилцитидин-5'-трифосфат, 7-деазагуанозин-5'-трифосфат, 5-бромцитидин-5'-трифосфат и псевдоуридин-5'-трифосфат.
По крайней мере одна РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, в дополнительном или другом варианте, также включает по крайней мере одну модификацию нуклеозида в составе нуклеотида, содержащегося по крайней мере в одной РНК, которая оказывает иммунодепрессантное действие, т.е. предпочтительно пригодна для предотвращения или подавления иммунного ответа, при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении. По крайней мере один способ указанной модификации предпочтительно выбирают из следующих способов:
а) химическая модификация в 4, 5 или 6 положении пиримидинового основания, цитидина и/или уридина,
б) химическая модификация в 2, 6, 7 или 8 положении пуринового основания, аденозина, инозина и/или гуанозина, и/или
в) химическая модификация в 2' положении сахаридных остатков в составе нуклеозидов, аденозина, инозина, гуанозина, цитидина и/или уридина.
В данном контексте, (м)РНК представляет собой цепь нуклеиновой кислоты, состоящей из множества нуклеотидов, которые обычно выбирают из следующих нуклеотидов: аденозин-5'-монофосфат, гуанозин-5'-монофосфат, инозин-5'-монофосфат, цитидин-5'-монофосфат и/или уридин-5'-монофосфат. Указанные нуклеотиды связаны друг с другом через монофосфатные группы. Нуклеотиды в качестве структурного компонента включают нуклеозиды и 5'-монофосфат, причем нуклеозидами обычно являются нуклеиновые основания, т.е. пиримидин (урацил или цитозин) или пурин (аденин или гуанин) и остаток сахара. Соответственно, модификация нуклеозида по крайней мере в одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению всегда обозначает модификацию в структуре нуклеозида в соответствующем нуклеотиде в указанной по крайней мере одной РНК.
Согласно первому способу модификации а) по крайней мере один нуклеозид по крайней мере в одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, модифицируют методом химической модификации в 5 или 6 положении пиримидинового основания в составе нуклеозидов, цитидине и/или уридине. Указанные химические модификации, но, не ограничиваясь только ими, в 4, 5 или 6 положении пиримидинового основания в нуклеозидах, цитидине и/или уридине, выбирают из группы, включающей: 4-тио, 5-иод-/(5-1-), 5-бром-/(5-Br-), 5-аминоаллил-, 5-фтор-/(5-F-), 5-гидрокси-, 5-гидро-/(5-Н-), 5-нитро-, 5-пропинил-/(5-(С≡С-СН3)-), 5-метил-, 5-метил-2-тио-, 5-формил-, 5-гидроксиметил-, 5-метокси-, 5-оксиметиловый эфир уксусной кислоты, 5-оксиуксусная кислота, 5-карбоксигидроксиметил-, метиловый эфир 5-(карбоксигидроксиметил)пиримидина, 5-метоксикарбонилметил-, 5-метоксикарбонилметил-2-тио, 5-аминометил-, 5-аминометил-2-тио-, 5-аминометил-2-селено-, 5-метиламинометил-, 5-карбамоилметил-, 5-карбоксиметиламинометил-, 5-карбоксиметиламинометил-2-тио-, 5-карбоксиметил-, 5-метилдигидро-, 5-тауринометил-, 5-тауринометил-2-тиоуридин, 5-изопентениламинометил-, 5-изопентениламинометил-2-тио-, 5-аминопропил-/(5-(C3H6NH3)-), 5-метоксиэтоксиметил-/(5-(СН2-O-С2Н4-O-СН3)-) или 6-аза-.
Согласно второму способу модификации б) по крайней мере, один нуклеозид по крайней мере в одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, пригодный для подавления и/или исключения иммуностимулирующего ответа (врожденного иммунитета) у млекопитающих, который обычно индуцируется при введении соответствующей немодифицированной по крайней мере одной РНК, можно в другом варианте модифицировать методом химической модификации в 2, 6, 7 или 8 положении пуринового основания в составе нуклеозидов, аденозина, инозина и/или гуанозина. Указанные химические модификации в 2, 6, 7 или 8 положении пуринового основания в составе нуклеозидов, аденозина, инозина и/или гуанозина, выбирают из группы, но, не ограничиваясь только ими, включающей 2-амино-, 7-деаза-, 8-аза- или 8-азидо-.
Согласно третьему способу модификации в) по крайней мере один нуклеозид по крайней мере в одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, пригодный для подавления и/или исключения иммуностимулирующего ответа (врожденный иммунитет) у млекопитающих, который обычно индуцируется при введении соответствующей немодифицированной по крайней мере одной РНК, можно модифицировать по крайней мере одним методом химической модификации в 2' положении сахарида в нуклеозидах аденозине, инозине, гуанозине, цитидине и/или уридине, в процессе введения в последовательность РНК. Указанные химические модификации в 2' положении сахара в нуклеозидах, аденозине, инозине, гуанозине, цитидине и/или уридине выбирают, но, не ограничиваясь только ими, из группы, включающей: 2'-дезокси-, 2'-амино-2'-дезокси-, 2'-амино-, 2'-фтор-2'-дезокси-, 2'-фтор-, 2'-O-метил-2'-дезокси- или 2'-O-метил.
Согласно более предпочтительному варианту, по крайней мере один нуклеозид по крайней мере в одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению модифицируют в 4, 5 или 6 положении пиримидинового основания в нуклеозидах, цитидине и/или уридине и в 2' положении сахаридного остатка рибозы согласно способам модификации а) и в), как определено выше.
Согласно другим предпочтительным вариантам, по крайней мере один нуклеозид по крайней мере в одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению модифицируют в 2, 6, 7 или 8 положении пуринового основания в нуклеозидах, аденозине, инозине и/или гуанозине и в 2' положении сахаридного остатка рибозы согласно способам модификации б) и в), как определено выше, более предпочтительно как определено выше.
Согласно еще более предпочтительному варианту, при модификации по крайней мере одного нуклеозида по крайней мере в одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению получают химически модифицированные нуклеотиды (в (м)РНК), которые выбирают из следующей группы: 4-тиоуридин-5'-монофосфат, 2-аминопуринрибозид-5'-монофосфат, 5-аминоаллилцитидин-5'-монофосфат, 5 -аминоаллилуридин-5 '-монофосфат, 5-бромцитидин-5'-монофосфат, 5-бром-2'-дезоксицитидин-5'-монофосфат, 5-бромуридин-5'-монофосфат, 5-бром-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфат, 5-иодцитидин-5'-монофосфат, 5-иод-2'-дезоксицитидин-5'-монофосфат, 5-иодуридин-5'-монофосфат, 5-иод-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфат, 5-пропинил-2'-дезоксицитидин-5'-монофосфат, 5-пропинил-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфат, 5-формилцитидин-5'-монофосфат, 5,2'-O-диметилцитидин-5'-монофосфат, 5-гидроксиметилцитидин-5'-монофосфат, 5-формил-2'-O-метилцитидин-5'-монофосфат, 5,2'-O-диметилуридин-5'-монофосфат, 5-метил-2-тиоуридин-5'-монофосфат, 5-гидроксиуридин-5'-монофосфат, 5-метоксиуридин-5'-монофосфат, уридин-5'-монофосфат 5-оксиуксусной кислоты, метиловый эфир уридин-5'-монофосфата 5-оксиуксусной кислоты, 5-(карбоксигидроксиметил)уридин-5'-монофосфат, метиловый эфир 5-(карбоксигидроксиметил)уридин-5'-монофосфата, 5-метоксикарбонилметилуридин-5'-монофосфат, 5-метоксикарбонилметил-2'-O-метилуридин-5'-монофосфат, 5-метоксикарбонилметил-2-тиоуридин-5'-монофосфат, 5-аминометил-2-тиоуридин-5'-монофосфат, 5-метиламинометилуридин-5'-монофосфат, 5-метиламинометил-2-тиоуридин-5'-монофосфат, 5-метиламинометил-2-селеноуридин-5'-монофосфат, 5-карбамоилметилуридин-5'-монофосфат, 5-карбамоилметил-2'-O-метилуридин-5'-монофосфат, 5-карбоксиметиламинометилуридин-5'-монофосфат, 5-карбоксиметиламинометил-2'-O-метилуридин-5'-монофосфат, 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоуридин-5'-монофосфат, 5-карбоксиметилуридин-5'-монофосфат, 5-метилдигидроуридин-5'-монофосфат, 5-тауринометилуридин-5'-монофосфат, 5-тауринометил-2-тиоуридин-5'-монофосфат, 5-(изопентениламинометил)уридин-5'-монофосфат, 5-(изопентениламинометил)-2-тиоуридин-5'-монофосфат, 5-(изопентениламинометил)-2'-O-метилуридин-5'-монофосфат, 6-азацитидин-5'-монофосфат, 7-деазааденозин-5'-монофосфат, 7-деазагуанозин-5'-монофосфат, 8-азааденозин-5'-монофосфат, 8-азидоаденозин-5'-монофосфат, псевдоуридин-5'-монофосфат, 2'-амино-2'-дезоксицитидин-монофосфат, 2'-фтортимидин-5'-монофосфат, инозин-5'-монофосфат, 2'-O-метилинозин-5'-монофосфат.
При необходимости, по крайней мере одну РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению модифицируют за счет замен, вставок или делеций нуклеотидов, которые предпочтительно осуществляют для обеспечения необходимых функциональных эффектов. Указанные различные типы модификации нуклеотидов проводят, если РНК, например мРНК, включает последовательность дикого типа. При этом, для получения РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению используют матрицу ДНК по известным методикам сайт-направленного мутагенеза (см. например Maniatis и др., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3-е издание, Cold Spring Harbor, Нью-Йорк (2001)). Согласно указанным методикам для получения РНК проводят транскрипцию соответствующей молекулы ДНК in vitro. Указанная матрица ДНК включает пригодный промотор, например, промотор Т7 или SP6, для транскрипции in vitro, который расположен перед требуемой нуклеотидной последовательностью РНК, которую необходимо получить и споп-кодон для транскрипции in vitro. Согласно настоящему изобретению, молекула ДНК, которая является матрицей исследуемой РНК, получают ферментативной пролиферацией с последующим выделением в качестве участка плазмиды, которая реплицируется в бактериях. Плазмидами, которые пригодны по настоящему изобретению являются, например, следующие плазмиды: pT7Ts (GenBank, №1726404, Lai и др., Development, 121, сс.2349-2360 (1995)), серии pGEM®, например pGEM®-1 (GenBank, №Х65300, фирмы Promega) и pSP64 (GenBank, №Х65327), см. также Mezei и Storts, Purification of PCR Products, под ред. Griffin и Griffin, PCR Technology: Current Innovation, CRC Press, Boca Raton, Флорида (2001).
Массовое или молярное соотношение компонентов комплекса РНК по настоящему изобретению, которое обозначает массовое или молярное соотношение РНК (одно- или двухцепочечная) и одного или более олигопептидов, обычно не ограничивается, и его выбирают в зависимости от назначения. Однако, массовое или молярное соотношение одного или более олигопептидов и РНК может составлять менее 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18 или менее 1:20. В другом варианте, массовое или молярное соотношение одного или более олигопептидов и РНК может составлять более 1:1, 2:1, 3:1,4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 16:1, 17:1, 18:1, 19:1, 20:1. Предпочтительно, массовое или молярное соотношение одного или более олигопептидов и РНК составляет менее 1:5 с учетом содержания одного или более олигопептидов. Более предпочтительно, (молярное или) массовое соотношение одного или более олигопептидов и РНК составляет от 1:5 до 20:1, более предпочтительно от 1:3 до 15:1.
Согласно более предпочтительному варианту, массовое соотношение компонентов комплекса РНК по настоящему изобретению, прежде всего массовое соотношение по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК и одного или более олигопептидов предпочтительно находится в интервале от приблизительно 1:100 до приблизительно 1:0,5, более предпочтительно соотношение составляет от приблизительно 1:50 до приблизительно 1:1, или еще более предпочтительно приблизительно 1:100, приблизительно 1:90, приблизительно 1:80, приблизительно 1:70, приблизительно 1:60, приблизительно 1:50, приблизительно 1:45, приблизительно 1:40, приблизительно 1:35, приблизительно 1:30, приблизительно 1:25, приблизительно 1:20, приблизительно 1:15, приблизительно 1:10, приблизительно 1:5, приблизительно 1:4, приблизительно 1:3, приблизительно 1:2, приблизительно 1:1 или даже приблизительно 1:0,5, с учетом соотношения РНК/пептид в комплексе, причем любой интервал соотношений выбирают при комбинации двух вышеперечисленных конкретных значений. Более предпочтительно, массовое соотношение по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК и одного или более олигопептидов составляет от приблизительно 1:50 до приблизительно 1:1.
Аналогичным образом, предпочтительным молярным соотношением компонентов комплекса РНК по настоящему изобретению, прежде всего молярным соотношением по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК и одного или более олигопептидов является соотношение согласно прежде всего предпочтительному варианту, составляющее от приблизительно 1:20000 до приблизительно 1:500 или даже 1:250, более предпочтительно от приблизительно 1:10000 до приблизительно 1:1000, или даже более предпочтительно от приблизительно 1:9500, приблизительно 1:9000, приблизительно 1:8500, приблизительно 1:8000, приблизительно 1:7500, приблизительно 1:7000, приблизительно 1:6500, приблизительно 1:6000, приблизительно 1:5500, приблизительно 1:5000, приблизительно 1:4500, приблизительно 1:4000, приблизительно 1:3500, приблизительно 1:3000, приблизительно 1:2500, приблизительно 1:2000, приблизительно 1:1500, приблизительно 1:1000, приблизительно 1:500, приблизительно 1:450, приблизительно 1:400, приблизительно 1:350, приблизительно 1:300, или приблизительно 1:250, с учетом соотношения РНК/пептид в комплексе, причем любой интервал выбирают при комбинации двух вышеперечисленных конкретных значений. Более предпочтительно, молярное соотношение по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК и одного или более олигопептидов может находиться в интервале от приблизительно 1:10000 до приблизительно 1:1000. Для иммуностимуляции, молярное соотношение компонентов комплекса РНК по настоящему изобретению находится в интервале от приблизительно 1:10000 до приблизительно 1:100 или даже от приблизительно 1:10000 до приблизительно 1:500.
В данном контексте, молярное соотношение и массовое соотношение обычно зависят друг от друга, причем на каждое из указанных соотношений влияют такие факторы, как длина РНК или длина пептида. Однако, массовое соотношение и молярное соотношение можно рассчитать для среднего размера комплекса, причем массовое соотношение составляет приблизительно от 1:50 до 1:1, что приблизительно соответствует молярному соотношению приблизительно от 1:10000 до 1:1000. Примерный алгоритм определения молярных и массовых соотношений приведен в разделе Примеры, который дополнительно можно использовать для расчетов.
Кроме того, соотношение компонентов комплекса РНК по настоящему изобретению, прежде всего соотношение по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК и одного или более олигопептидов, можно также рассчитать с использованием соотношения азот/фосфат (N/P-соотношение) для целого комплекса РНК. Например, 1 мкг РНК обычно содержит приблизительно 3 нмоля фосфатных остатков, с учетом статистического распределения оснований в РНК. Кроме того, 1 мкг пептида обычно содержит приблизительно х нмолей азота, количество которого зависит от молекулярной массы и числа основных аминокислот. Примерный расчет количества атомов азота для пептида (Arg)9 (молекулярная масса 1424 г/моль, 9 атомов азота) проводят следующим образом: 1 мкг (Arg)9 содержит приблизительно 700 пмолей (Arg)9 и, таким образом, 700×9=6300 пмолей основных аминокислот, что составляет 6,3 нмоля атомов азота. Для массового соотношения PHK/(Arg)9, равного приблизительно 1:1 можно рассчитать соотношение N/P, которое приблизительно равно 2. Пример расчета количества атомов азота в комплексе протамин/РНК (молекулярная масса протамина составляет приблизительно 4250 г/моль, 21 атом азота, при использовании протамина из лосося, массовое соотношение приблизительно 2:1, 2 мкг РНК, 6 нмолей фосфата) 1 мкг протамина содержит приблизительно 235 пмолей протамина и таким образом 235×21=4935 пмолей основных атомов азота, что составляет 4,9 нмоля атомов азота. Для комплекса РНК/протамин в массовом соотношении приблизительно 2:1 можно рассчитать соотношение N/P, которое составляет приблизительно 0,81. Для комплекса РНК/протамин в массовом соотношении приблизительно 8:1 можно рассчитать соотношение N/P, которое составляет приблизительно 0,2. В данном контексте соотношение N/P предпочтительно выбирают в интервале приблизительно от 0,2 до 50, предпочтительно в интервале приблизительно от 0,5 до 50 и более предпочтительно в интервале приблизительно от 0,75 до 25 или от 1 до 25, с учетом соотношения РНК/пептид в комплексе, даже более предпочтительно в интервале приблизительно от 10 до 50 и наиболее предпочтительно в интервале приблизительно от 25 до 50.
Другой вариант настоящего изобретения относится к композиции, предпочтительно к фармацевтической композиции, включающей РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению и необязательно фармацевтически приемлемый носитель и/или другие вспомогательные вещества и добавки. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обычно содержит безопасное и эффективное количество РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению. Термин "безопасное и эффективное количество" в данном контексте обозначает количество РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, которое проявляет эффективность в клетках или тканях in vitro или in vivo, например, вызывает увеличение экспрессии (in vitro или in vivo) кодируемого белка, как описано выше, такого как терапевтически активный белок, антитело или антиген, или любого другого белка или пептида, как описано выше, для индуцирования положительного изменения состояния, предназначенного для лечения, (in vivo) в клетках, в тканях или в организме, например, опухолевого заболевания или рака, сердечно-сосудистого заболевания, инфекционного заболевания, аутоиммунного заболевания, (моно-)генетических заболеваний и т.п., как указано в настоящем описании, и/или для индуцирования или усиления иммунного ответа. В то же время, однако, "безопасное и эффективное количество" является достаточно низким, чтобы исключить развитие серьезных побочных эффектов, прежде всего при лечении заболеваний, как указано в данном контексте при приемлемом соотношении польза/риск.
Определение указанных пределов прежде всего зависит от мнения специалиста в данной области медицины. Следовательно, концентрация РНК в составе комплекса по настоящему изобретению в указанных (фармацевтических) композициях может изменяться, например, но, не ограничиваясь только ими, в широких пределах, например, от 0,1 нг до 1000 мг/мл и даже более. Указанное "безопасное и эффективное количество" РНК в составе комплекса по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от конкретного состояния, подлежащего лечению, и возраста и физического состояния пациента, нуждающегося в лечении, тяжести состояния, продолжительности лечения, типа сопутствующей терапии, конкретного использованного (фармацевтически) пригодного носителя и аналогичных факторов, которые определяет лечащий врач. (Фармацевтическую) композицию, описанную в данном контексте, можно применять в медицине и в ветеринарии.
(Фармацевтическая) композиция по настоящему изобретению, описанная в данном контексте, может необязательно включать пригодный носитель, предпочтительно фармацевтически пригодный носитель. Термин "пригодный носитель", использованный в данном контексте, предпочтительно включает один или более совместимых твердых или жидких наполнителей, или разбавителей или агентов для инкапсулирования, которые пригодны для введения человеку. Термин "совместимый", использованный в данном контексте, обозначает, что компоненты композиции пригодны для смешивания с РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, и с вспомогательными материалами, необязательно присутствующими в композиции, отдельно и в составе смеси, и при этом не происходит взаимодействий, которые значительно снижают (фармацевтическую) эффективность композиции в стандартных условиях использования, например, снижают (фармацевтическую) активность кодируемых белков или даже подавляют или нарушают экспрессию кодируемых белков или, например, подавляют иммуногенную эффективность РНК в составе комплекса. Разумеется, пригодный носитель должен характеризоваться достаточно высокой чистотой и достаточно низкой токсичностью, чтобы вводить их человеку, нуждающемуся в лечении.
Носители в твердой или в жидкой форме выбирают в зависимости от способа введения. Соответственно, выбор (фармацевтически) пригодного носителя, как описано выше, определяется прежде всего способом, который используют для введения (фармацевтической) композиции по настоящему изобретению. (Фармацевтическую) композицию по настоящему изобретению можно вводить, например, системным способом. Способы введения включают, например, внутри- или чрескожные, пероральные, парентеральные, включая подкожные, внутримышечные, в том числе или внутривенные инъекции, местный и/или интраназальный способы. Пригодное количество (фармацевтической) композиции по настоящему изобретению можно установить стандартными методами с использованием моделей животных. Указанные модели включают, но, не ограничиваясь только ими, модели кроликов, овец, мышей, крыс, собак и низших приматов.
При введении в жидкой форме, например, инъекцией, носитель можно выбирать из апирогенной воды, изотонического солевого раствора и буферных растворов, например, фосфатного буферного раствора. Предпочтительные стандартные лекарственные формы для инъекций включают стерильные водные растворы, физиологический солевой раствор или их смеси, например, раствор Рингера, содержащий лактат. Величину рН указанных растворов следует доводить до значения от приблизительно 7,0 до приблизительно 7,6, предпочтительно приблизительно 7,4.
Предпочтительно, (фармацевтическая) композиция содержит РНК в составе комплекса по изобретению в воде. В другом варианте (фармацевтическая) композиция по настоящему изобретению может содержать буферный раствор для инъекций в качестве носителя для жидкого препарата, который предпочтительно улучшает трансфекцию и, если РНК в составе комплекса по настоящему изобретению кодирует белок, также улучшает трансляцию кодируемого белка, в клетках, тканях или организме. (Фармацевтическая) композиция по настоящему изобретению может включать, например, водный буферный раствор для инъекций или воду, которая содержит, в расчете на общую массу (фармацевтической) композиции, если она присутствует в жидкой форме, натриевую соль, предпочтительно в концентрации по крайней мере 50 мМ, кальциевую и/или магниевую соль, предпочтительно в концентрации по крайней мере 0,01 мМ, и необязательно калиевую соль, предпочтительно в концентрации по крайней мере 3 мМ. В предпочтительном варианте натриевые соли, кальциевые и/или магниевые соли и необязательно калиевые соли, содержащиеся в указанном буферном растворе для инъекций, присутствуют в виде галогенидов, например, хлоридов, иодидов или бромидов, или в виде их гидроксидов, карбонатов, бикарбонатов или сульфатов. Примеры, описанные в данном контексте, включают соли натрия NaCl, NaI, NaBr, Na2CO3, NaHCO3, и/или Na2SO4, необязательно соли калия KCl, KI, KBr, К2СОз, КНСО3, и/или K2SO4, и соли кальция и/или магния CaCl2, CaI2, CaBr2, СаСО3, CaSO4, Са(ОН)2, MgCl2, Mgl2, MgBr2, MgCO3, MgSO4 и/или Mg(OH)2. Буферный раствор для инъекций может также содержать органические анионы названных выше катионов. В наиболее предпочтительном варианте, указанный буферный раствор для инъекций содержит в качестве солей хлорид натрия (NaCl), хлорид кальция (CaCl2) и необязательно хлорид калия (KCl), но кроме хлоридов можно также использовать другие анионы.
Указанные соли прежде всего присутствуют в буферном растворе для инъекций, необязательно использованном в (фармацевтической) композиции по настоящему изобретению, в расчете на общую массу (фармацевтической) композиции (если она присутствует в жидкой форме), в концентрации по крайней мере 50 мМ хлорида натрия (NaCl), по крайней мере 3 мМ хлорида калия (KCl) и по крайней мере 0,01 мМ хлорида кальция и/или магния (CaCl2). Буферный раствор для инъекций можно использовать в виде как гипертонического, так и изотонического или гипотонического буферного раствора для инъекций. Согласно настоящему изобретению, в данном контексте буферный раствор для инъекций является гипертопическим, изотоническим или гипотоническим в каждом случае по сравнению с конкретной стандартной средой, то есть буферный раствор для инъекций характеризуется либо более высоким, либо равным или более низким содержанием соли по сравнению с конкретной стандартной средой, причем предпочтительно используют такие концентрации указанных выше солей, которые не приводят к повреждению клеток за счет осмоса или других концентрационных эффектов. Стандартными средами в данном контексте являются, например, жидкости, которые используют в методах "in vivo", такие как, например, кровь, лимфатическая жидкость, цитозольные фракции или другие жидкости, которые присутствуют в организме, или жидкости или буферные растворы, которые обычно используют в методах "in vitro". Указанные жидкости и буферные растворы известны специалистам в данной области техники.
Буферный раствор для инъекций, необязательно содержащийся в (фармацевтической) композиции по настоящему изобретению, может также содержать дополнительные компоненты, например сахара (моно-, ди-, три- или полисахариды), прежде всего глюкозу или маннит. Однако в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в использованном буферном растворе для инъекций сахара отсутствуют. Предпочтительно также, чтобы буферный раствор для инъекций не содержал незаряженных компонентов, таких как, например, сахара. Буферный раствор для инъекций обычно содержит исключительно катионы металлов, прежде всего выбранных из группы, включающей щелочные или щелочноземельные металлы, и анионы, прежде всего анионы, описанные выше. Значение рН использованного буферного раствора для инъекций, в расчете на общую (фармацевтическую) композицию, если она используется в жидкой форме, составляет предпочтительно от 1 до 8,5, предпочтительно от 3 до 5, более предпочтительно от 5,5 до 7,5, прежде всего от 5,5 до 6,5. Соответственно, буферный раствор для инъекций может также содержать буферную систему, которая поддерживает постоянное значение рН буферного раствора для инъекций. В качестве буферной системы можно использовать, например, фосфатную буферную систему, HEPES или Na2HPO4/NaH2PO4. Однако использованный буферный раствор для инъекций прежде всего предпочтительно не содержит упомянутых выше буферных систем или совсем не содержит буферную систему.
Буферный раствор для инъекций, необязательно содержащийся в (фармацевтической) композиции по настоящему изобретению, может содержать, в дополнительном или другом варианте одновалентные и двухвалентные катионы, описанные выше, которые выбирают прежде всего из группы, включающей щелочные или щелочноземельные металлы, такие как, например, магний (Mg), или также железо (Fe), и одновалентные катионы, которые прежде всего выбирают из группы, включающей щелочные металлы, такие как, например, литий (Li). Указанные одновалентные катионы присутствуют предпочтительно в форме солей, например, в виде галогенидов, например, хлоридов, иодидов или бромидов, или в виде их гидроксидов, карбонатов, бикарбонатов или сульфатов. Примеры, описанные в данном контексте, включают в качестве соли лития LiCl, Lil, LiBr, Li2CO3, LiHCO3, Li2SO4, в качестве соли магния MgCl2, Mgl2, MgBr2, MgCO3, MgSO4, и Mg(OH)2, в качестве соли железа FeCl2, FeBr2, Fel2, FeF2, Fe2O3, FeCO3, FeSO4, Fe(OH)2. В объем изобретения включены также все комбинации двух- и/или одновалентных катионов, как описано выше. Таким образом, указанные буферные растворы для инъекций, которые содержат только двухвалентные, только одновалентные или двух- и одновалентные катионы, можно использовать в (фармацевтической) композиции по настоящему изобретению. Аналогичным образом можно использовать указанные буферные растворы для инъекций, которые содержат только один тип двух- или одновалентных катионов, прежде всего предпочтительно, например, только катионы Са2+, или соль, например, CaCl2. Молярные концентрации, указанные выше для Са2+ (двухвалентного катиона) и Na1+ (одновалентного катиона) (а именно, прежде всего по крайней мере 50 мМ Na+, по крайней мере 0,01 мМ Са2+ и необязательно по крайней мере 3 мМ К+) в буферном растворе для инъекций также можно учитывать, если другой двух- или одновалентный катион, прежде всего другие катионы, выбранные из группы, включающей из щелочноземельные или щелочные металлы, используют вместо части или всего количества Са2+ или, соответственно, Na1+ в буферном растворе для инъекций, использованном согласно настоящему изобретению для получения инъекционного раствора. Все количество Са2+ или Na1+, как указано выше, действительно можно заменять в каждом случае на другие двух- или, соответственно, одновалентные катионы в использованном буферном растворе для инъекций, например, также на комбинацию других двухвалентных катионов (вместо Са2+) и/или комбинацию других одновалентных катионов (вместо Na1+) (прежде всего на комбинацию других двухвалентных катионов, выбранных из группы, включающей щелочноземельные металлы или, соответственно, других одновалентных катионов, выбранных из группы, включающей щелочные металлы), но предпочтительно заменять по крайней мере некоторое количество Са2+ или Na1+, то есть по крайней мере 20%, предпочтительно по крайней мере 40%, и более предпочтительно по крайней мере 60% и еще более предпочтительно по крайней мере 80% в расчете на конкретную общую молярную концентрацию моно- и двухвалентных катионов в инъекционном растворе, которая соответствует ионам Са2+ и, соответственно, Na1+. Однако, прежде всего предпочтительно, чтобы буферный раствор для инъекций, необязательно присутствующий в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, содержал исключительно Са2+ в качестве двухвалентного катиона и Na1+ в качестве одновалентного катиона, а именно, в расчете на общую массу фармацевтической композиции, содержание Са2+ должно составлять 100% от общей молярной концентрации двухвалентных катионов, а содержание Na1+ должно составлять 100% в расчете на общую молярную концентрацию одновалентных катионов. Водный буферный раствор для инъекций может содержать, в расчете на общую массу фармацевтической композиции, до 30 мол.% в расчете на содержащиеся в растворе соли, предпочтительно до 25 мол.%, более предпочтительно до 20 мол.%, еще более предпочтительно до 15 мол.%, более предпочтительно до 10 мол.%, даже более предпочтительно до 5 мол.%, аналогичным образом более предпочтительно до 2 мол.% нерастворимых или трудно растворимых солей. Трудно растворимые соли в данном контексте обозначают соли, произведение растворимости которых составляет <10-4. Высоко растворимые соли обозначают такие соли, произведение растворимости которых составляет >10-4. Предпочтительно концентрация солей в буферном растворе для инъекций, необязательно присутствующем в фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет: от 50 мМ до 800 мМ, предпочтительно от 60 мМ до 500 мМ, более предпочтительно от 70 мМ до 250 мМ, прежде всего предпочтительно от 60 мМ до 110 мМ хлорида натрия (NaCl), от 0,01 мМ до 100 мМ, предпочтительно от 0,5 мМ до 80 мМ, более предпочтительно от 1,5 мМ до 40 мМ хлорида кальция (CaCl2) и необязательно от 3 мМ до 500 мМ, предпочтительно от 4 мМ до 300 мМ, более предпочтительно от 5 мМ до 200 мМ хлорида калия (KCl). Органические анионы могут также присутствовать в качестве дополнительных анионов кроме упомянутых выше неорганических анионов, например, галогениды, сульфаты или карбонаты. К таким анионам относятся сукцинат, лактобионат, лактат, малат, малеат и т.п., которые могут присутствовать также в комбинации.
Буферный раствор для инъекций, необязательно содержащийся в (фармацевтической) композиции по настоящему изобретению, предпочтительно содержит лактат. Если буферный раствор содержит органический анион, то он в качестве органического аниона прежде всего предпочтительно содержит исключительно лактат. Лактат в данном контексте может обозначать любой требуемый лактат, например L-лактат и D-лактат. Лактаты, которые присутствуют согласно настоящему изобретению, представляют собой прежде всего лактат натрия и/или лактат кальция, прежде всего, если буферный раствор для инъекций содержит только Na+ в качестве одновалентного катиона и Са2+ в качестве двухвалентного катиона. Концентрация лактата в буферном растворе для инъекций, необязательно использованном в (фармацевтической) композиции по настоящему изобретению, как описано выше, предпочтительно составляет в расчете на общую массу фармацевтической композиции от 15 мМ до 500 мМ, более предпочтительно от 15 мМ до 200 мМ, и наиболее предпочтительно от 15 мМ до 100 мМ.
При получении состава в не-жидкой форме (например, в твердой или полутвердой форме) фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать соединения, которые можно использовать в качестве пригодных носителей или компонентов, например, сахара, такие как, например, лактоза, глюкоза и сахароза, крахмалы, такие как, например, кукурузный крахмал или картофельный крахмал, целлюлоза и ее производные, такие как, например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, порошкообразная трагакантовая камедь, солод, желатин, твердый животный жир, твердые смазывающие вещества, такие как, например, стеариновая кислота, стеарат магния, сульфат кальция, растительные масла, такие как, например, арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао, полиолы, такие как, например, полипропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль, альгиновая кислота. Однако указанные выше соединения можно также использовать для получения жидких композиций.
Другие компоненты, которые можно включать в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, представляют собой, например, эмульгаторы, такие как, например, твин, увлажнители, такие как, например, лаурилсульфат натрия, красители, ароматизаторы, носители для лекарственных средств, агенты для получения таблеток, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты.
Другие пригодные носители для инъекционных препаратов включают гидрогели, формы с контролируемым или замедленным высвобождением, матрицы на основе полимолочной кислоты и коллагена. Пригодные носители, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают носители, которые пригодны для использования в лосьонах, кремах, гелях и т.п. Если соединение предназначено для перорального введения, предпочтительной стандартной лекарственной формой являются таблетки, капсулы и т.п. Пригодные носители для получения стандартной лекарственной формы, предназначенной для перорального введения, известны специалистам в данной области техники. Их выбор определяется второстепенными факторами, такими как запах, стоимость и устойчивость при хранении, которые не играют важную роль в настоящем изобретении и их может определить специалист в данной области.
В настоящем изобретении также предлагается способ трансфекции клеток или ткани (in vitro или in vivo) с использованием РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, как описано выше. Способ трансфекции по настоящему изобретению (in vitro или in vivo) предпочтительно включает следующие стадии:
а) Необязательно получение и/или конструирование РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, включающего комплекс по крайней мере одной РНК с одним или более олигопептидами общей формулы (Arg)1,(Lys)m,(His)n,(Orn)o,(Xaa)x,
б) Трансфекция клетки, (живой) ткани или организма (in vitro или in vivo) с использованием РНК в составе комплекса, полученной и/или конструированной на стадии а).
Получение и/или конструирование РНК в составе комплекса, как описано выше на стадии а), трансфекцию in vitro или in vivo клеток или ткани с использованием РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, можно проводить любым известным способом. РНК в составе комплекса в данном контексте включает комплекс по крайней мере одной РНК с одним или более олигопептидами общей формулы (Arg)1,(Lys)m,(His)n,(Orn)o,(Xaa)x. Таким образом, получение и/или конструирование РНК в составе комплекса, как описано выше, на стадии а) может включать получение и/или конструирование по крайней мере одной РНК и одного или более олигопептидов общей формулы (Arg)1,(Lys)m,(His)n,(Orn)o,(Xaa)x.
Способы получения коротких пептидных последовательностей, таких как (Arg)1,(Lys)m,(His)n,(Orn)o,(Xaa)x, известны специалистам в данной области техники и могут включать, например, твердофазный синтез, такой как твердофазный синтез с использованием Fmoc-производных или другие пригодные способы (см., например, ред. R.Martin, Protein Synthesis: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, т.77 Humana Press (1998)).
Получение и/или конструирование по крайней мере одной РНК в качестве компонента комплекса по изобретению, как описано выше, может включать на стадии а) первую подстадию а1), а именно, конструирование и/или получение матрицы нуклеиновой кислоты, которая прежде всего включает последовательность, соответствующую требуемой РНК. Последовательность матрицы нуклеиновой кислоты может включать любую нуклеиновую кислоту, например, одно- или двухцепочечную ДНК, кДНК, геномную ДНК или их фрагменты, и т.п., которые могут кодировать терапевтически активный белок, антитело или антиген, или любой другой белок или пептид, как описано выше. Обычно для указанной цели можно использовать, прежде всего, последовательности ДНК, например, ДНК плазмиды, предпочтительно в линейной форме. Предпочтительно, последовательность матрицы нуклеиновой кислоты может представлять собой вектор (экспрессии), более предпочтительно вектор (экспрессии), содержащий сайт связывания с РНК-полимеразой. Можно использовать любые известные векторы (экспрессии), например, коммерческие векторы (экспрессии) (см. выше). Предпочтительными векторами (экспрессии) являются, например, векторы, которые содержат сайт связывания SP6 или Т7 или Т3, расположенные перед сайтом встраивания или после сайта встраивания. Вектор может включать последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую терапевтически активный белок, антитело, антиген или любой другой белок или пептид, как описано выше, который прежде всего клонирован в векторе (экспрессии), например, через сайт множественного клонирования в использованном векторе.
Перед транскрипцией вектор (экспрессии) прежде всего расщепляют ферментами рестрикции по сайту, где должен находиться будущий 3'-концевой фрагмент РНК, с использованием пригодного фермента рестрикции, и фрагмент очищают. Стадия очистки позволяет исключить присутствие в РНК-транскрипте векторной последовательности и получить РНК-транскрипт определенной длины. В данном контексте предпочтительно не следует использовать ферменты рестрикции, которые образуют выступающие концевые фрагменты (такие как, например, AatII, ApaI, BanII, BgII, Bspl286, BstXI, Cfol, HaeII, HgiAI, HhaI, KpnI, PstI, Pvul, Sad, SacII, SfiI, SphI и т.п.). Однако если такие ферменты рестрикции необходимо использовать, выступающие 3'-концевые фрагменты предпочтительно можно заполнить, например, с использованием ДНК полимераз Кленова или Т4.
В другом варианте матрицу нуклеиновой кислоты, использованную для получения и/или конструирования по крайней мере одной РНК в составе комплекса РНК по настоящему изобретению, можно получать с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Следовательно, матрица нуклеиновой кислоты и один из использованных праймеров предпочтительно обычно содержат последовательность сайта связывания с РНК-полимеразой. Кроме того, 5'-концевой фрагмент использованного праймера предпочтительно содержит более длинный сегмент длиной приблизительно на 10-50 дополнительных нуклеотидов, более предпочтительно на 15-30 дополнительных нуклеотидов и наиболее предпочтительно длиной приблизительно на 20 нуклеотидов.
Перед проведением транскрипции in vitro нуклеиновую кислоту, например, матрицу ДНК или кДНК, используемую в качестве матрицы для транскрипции, обычно для обеспечения высокого выхода прежде всего очищают и отделяют от РНКаз. В данном контексте очистку указанной матрицы можно проводить с использованием любого известного способа, например, в градиенте хлорида цезия, ионообменной хроматографией или методом электрофореза в агарозном геле.
После получения и/или конструирования матрицы нуклеиновой кислоты можно проводить реакцию транскрипции in vitro согласно второй подстадии а2), при этом получают требуемую по крайней мере одну РНК в составе комплекса по настоящему изобретению с использованием матрицы нуклеиновой кислоты, полученной согласно первой подстадии а1), как указано выше.
Реакцию транскрипции in vitro на второй подстадии а2) прежде всего проводят методом транскрипции in vitro. Пригодная среда для транскрипции in vitro исходно включает матрицу нуклеиновой кислоты, как описано выше, например, приблизительно 0,1-10 мкг, предпочтительно приблизительно 1-5 мкг, более предпочтительно 2,5 мкг и наиболее предпочтительно приблизительно 1 мкг указанной нуклеиновой кислоты. Пригодная среда для транскрипции in vitro кроме того, необязательно включает восстанавливающий агент, например, ДТТ, более предпочтительно приблизительно 1-20 мкл 50 мМ ДТТ, еще более предпочтительно приблизительно 5 мкл 50 мМ ДТТ. Среда для транскрипции in vitro прежде всего включает нуклеотиды, например смесь нуклеотидов, согласно настоящему изобретению включающую смесь нуклеотидов A, G, С и U, прежде всего приблизительно 0,1-10 мМ каждого нуклеотида, предпочтительно от 0,1 до 1 мМ каждого нуклеотида, предпочтительно приблизительно всего 4 мМ. Аналогичным образом пригодная среда для транскрипции in vitro включает РНК-полимеразу, например, РНК-полимеразу Т7 (например, набор T7-Opti mRNA фирмы CureVac, Тюбинген, Германия), РНК-полимеразу Т3 или SP6, прежде всего приблизительно от 10 до 500 Ед., предпочтительно приблизительно от 25 до 250 Ед., более предпочтительно приблизительно от 50 до 150 Ед., и наиболее предпочтительно приблизительно 100 Ед. РНК-полимеразы. Кроме того, предпочтительно в среде для транскрипции in vitro должны отсутствовать РНКазы, чтобы исключить деградацию транскрибированной по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению. Следовательно, пригодная среда для транскрипции in vitro необязательно дополнительно включает ингибитор РНКазы.
Затем матрицу нуклеиновой кислоты инкубируют в среде для транскрипции in vitro и проводят транскрипцию по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, которая может кодировать терапевтически активный белок, антитело или антиген или любой другой белок или пептид, как описано выше. Время инкубации составляет прежде всего приблизительно от 30 до 240 мин, предпочтительно приблизительно от 40 до 120 мин и наиболее предпочтительно приблизительно 90 мин. Температура инкубации составляет прежде всего приблизительно 30-45°С, предпочтительно 37-42°С. Температура инкубации зависит от применяемой РНК-полимеразы, например, для РНК-полимеразы Т7 температура составляет приблизительно 37°С. По крайней мере одна РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, полученная методом транскрипции, предпочтительно является мРНК. Выход продуктов, полученных в результате транскрипции in vitro для указанных выше исходных количеств, составляет прежде всего приблизительно 30 мкг РНК на 1 мкг использованной матрицы ДНК. Выход продуктов, полученных в результате транскрипции in vitro, согласно настоящему изобретению, можно увеличивать при линейном увеличении масштаба реакции. С этой целью указанные выше исходные количества предпочтительно увеличивают в зависимости от требуемого количества, например, в 5, 10, 50, 100, 500, 1000, 5000, 10000, 50000, 100000 раз и т.п.
После инкубации необязательно можно провести очистку транскрибированной по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению. С этой целью можно использовать любой пригодный известный способ, например, способы хроматографической очистки, например, аффинную хроматографию, гель-фильтрацию и т.п. При очистке невключенные, то есть избыточные нуклеотиды и матрицу ДНК можно удалить из среды для транскрипции in vitro и получить очищенную РНК. Например, обычно после транскрипции реакционную смесь с транскрибированной РНК можно обработать ДНКазой для удаления матрицы ДНК еще присутствующей в реакционной смеси. Затем транскрибированную по крайней мере одну РНК в составе комплекса по настоящему изобретению можно после хроматографии или в другом варианте осадить LiCl. На следующей стадии транскрибированную РНК можно очищать методом обращено фазовой ЖХВР среднего давления. Этот метод позволяет наиболее эффективно отделить более длинные фрагменты от более коротких.
В данном контексте очистку РНК можно проводить предпочтительно препаративными методами очистки, которые заключаются в том, что РНК очищают ЖХВР с использованием пористой обращенной фазы в качестве стационарной фазы (PURE Messenger). Например, при очистке обращенную фазу можно использовать в качестве стационарной фазы для очистки методом ЖХВР. При хроматографии с обращенными фазами, неполярное соединение прежде всего служит стационарной фазой, а полярный растворитель, такой как водные смеси, которые обычно используют в качестве буферных смесей с ацетонитрилом и/или метанолом, служат подвижной фазой для элюции. Предпочтительный размер частиц пористой обращенной фазы составляет 8,0±2 мкм, предпочтительно±1 мкм, более предпочтительно±0,5 мкм. Материал обращенной фазы может присутствовать в виде гранул. Очистку можно проводить наиболее пригодным способом с использованием пористой обращенной фазы, характеризующейся указанным размером частиц, необязательно в виде гранул, при этом получают наилучшие результаты разделения. Используемая обращенная фаза является предпочтительно пористой, поскольку при использовании непористой стационарной обращенной фазы, такой как описанные выше, например, в статье Azarani А. и Hecker К. Н., при хроматографии наблюдается слишком высокое давление, и таким образом препаративная очистка РНК, если она в принципе возможна, представляет значительные проблемы. Размер пор обращенной фазы предпочтительно составляет от 200 А до 5000 А, прежде всего от 300 до 4000. Прежде всего предпочтительные размер пор обращенной фазы составляет 200-400 А, 800-1200 А и 3500-4500 А. При использовании обращенной фазы, характеризующейся прежде всего указанными размерами пор, достигается достаточно высокая эффективность очистки транскрибированной РНК. Материалом обращенной фазы предпочтительно является полистиролдивинилбензол, и прежде всего можно применять неалкилированные полистиролдивинилбензолы. Известны стационарные фазы с на основе полистиролдивинилбензола. Для очистки можно использовать стандартные полистиролдивинилбензолы, которые уже используются для очистки способами ЖХВР и выпускаются в виде коммерческих продуктов. Для очистки прежде всего предпочтительно использовать неалкилированный пористый полистиролдивинилбензол, который прежде всего характеризуется размером частиц 8,0±0,5 мкм и размером пор 250-300, 900-1100 или 3500-4500. При использовании указанного материала в качестве обращенной фазы, описанной выше, достигаются преимущества, и эффективность очистки.
Очистку ЖХВР можно проводить ионопарным способом, при этом получают мобильную фазу с положительно заряженными ионами в качестве противоиона отрицательно заряженной РНК. Таким образом образуется ионная пара, характеризующаяся липофильными свойствами, движение которой замедляется на неполярной стационарной фазе обращено фазовой системы. На практике конкретные условия для ионопарного способа следует подбирать эмпирически для каждого конкретного случая разделения. Размер противоиона, его концентрация и рН раствора значительно влияют на результат разделения. В предпочтительном варианте к мобильной фазе добавляют соли алкиламмония, такие как ацетат триэтиламмония и/или соединения тетраалкиламмония, такие как тетрабутиламмоний. Предпочтительно добавляют 0,1 М ацетат триэтиламмония и рН доводят до значения приблизительно 7. Выбор мобильной фазы зависит от природы требуемого разделения. То есть выбранную для специфического разделения мобильную фазу, которая известна, например, из предыдущего уровня техники, нельзя напрямую использовать для разделения другого материала с такой же эффективностью. Идеальные условия элюции, и прежде всего используемую мобильную фазу следует выбирать для каждого материала эмпирически. Для элюции РНК методом ЖХВР можно использовать смесь водного растворителя и органического растворителя в качестве мобильной фазы. В данном контексте предпочтительно рН буферного раствора, который используется в качестве водного растворителя, прежде всего, составляет приблизительно 7, например 6,5-7,5, например, 7,0, предпочтительным в качестве буферного раствора является ацетат триэтиламмония, прежде всего предпочтительно 0,1 М буферный раствор ацетата триэтиламмония, который, как описано выше, также используют в качестве противоиона для РНК при разделении ионно-парным методом разделения. Органический растворитель, использованный в мобильной фазе, может представлять собой ацетонитрил, метанол или смесь указанных растворителей, прежде всего наиболее предпочтителен ацетонитрил. Очистку РНК методом ЖХВР, как описано выше, проводят прежде всего наиболее пригодным способом с использованием указанных органических растворителей. Мобильной фазой является прежде всего предпочтительно смесь 0,1 М ацетата триэтиламмония, рН 7, и ацетонитрила. Было установлено, что прежде всего предпочтительная мобильная фаза содержит от 5,0 об.% до 20,0 об.% органического растворителя, в расчете на общий объем мобильной фазы, а остальную часть до 100 об.% составляет водный растворитель. Прежде всего наиболее предпочтительная мобильная фаза содержит от 9,5 об.% до 14,5 об.% органического растворителя, в расчете на общий объем мобильной фазы, а остальную часть до 100 об.% составляет водный растворитель. Затем можно провести элюцию РНК в изократических условиях или в градиенте концентрации растворителя. В случае изократического разделения, элюцию РНК проводят с использованием одного элюирующего агента или смеси нескольких элюирующих агентов, причем компоненты элюента не изменяются. В качестве элюентов для такого типа элюции можно использовать указанные выше элюирующие агенты.
В другом варианте по крайней мере одну РНК на стадии а) способа трансфекции по изобретению можно получить методом химического синтеза. Следовательно, можно использовать известные различные способы. Для химического синтеза олигонуклеотидов, например, фрагментов РНК, наиболее широко используется фосфороамидитный способ (Nucleic Acid Research, т.17, стр.7059-7071 (1989)). В основном указанный фосфороамидитный метод включает в качестве основной реакции реакцию между фосфороамидитом нуклеозида и нуклеозидом с использованием тетразола в качестве ускорителя. Поскольку данная реакция проходит по конкурентному механизму с участием гидроксидной группы сахаридного остатка и аминогруппы нуклеозидного остатка, для синтеза требуемого нуклеотида необходима избирательная реакция только с участием гидроксильной группой сахаридного остатка. Соответственно, побочную реакцию аминогруппы обычно предотвращают за счет защиты аминогруппы. Защитную группу удаляют после завершения синтеза. Более подробную информацию о синтезе молекул РНК можно получить в следующих документах: Arnold и др., Chloridite and Amidite Automated Synthesis of Olygodeoxyribonucleotides Using Amidine Protected Nucleotides, 7th Symposium Chem. Nucleic Acid Components, Nucleic Acids Symposium Series, т.18, стр.181-184 (30 августа 1987), Chemical Abstracts, 108 (19), стр.692, реферат №167875z (9 мая 1988), Hayakawa и др., Benzimidazolium Triflate as an Efficient Promoter for Nucleotide Synthesis via the Phosphoramidite Method, J. Organic Chemistry, т.61 (23), 7996-7997 (15 ноября 1996), Pirrung и др., Proofing of Photolithographic DNA Synthesis with 3',5'-Dimethoxybenzoinyloxycarbonyl-Protected Deoxynucleoside Phosphoramidites, J. Organic Chemistry, т.63 (2), стр.241-246 (23 января 1998), Effenberger и др., Trifluoromethanesulfonic Imidazolide-A Convenient Reagent for Introducing the Triflate Group, Tetrahedron Letters, т.1980 (45), стр.3947-3948 (сентябрь 1980)), все указанные документы включены в данное описание в виде ссылок.
Получение РНК в составе комплекса на стадии а) по настоящему изобретению прежде всего проводят, как описано на подстадии а3), при добавлении определенного количества по крайней мере одной РНК к определенному количеству одного или более олигопептидов общей формулы (Arg)1,(Lys)m,(His)n,(Orn)o,(Xaa)x. При этом молярные или массовые соотношения, как указано выше, по крайней мере одной РНК и одного или более олигопептидов общей формулы (Arg)1,(Lys)m,(His)n,(Orn)o, (Xaa)x обычно определяют предварительно. Образование комплекса обычно происходит при смешивании обоих компонентов. При этом пептидный компонент обычно добавляют к нуклеиновому (РНК) компоненту, однако в некоторых случаях в обратном порядке.
Указанная стадия получения на стадии а), однако, необязательна и ее можно не проводить, если уже имеется РНК в составе комплекса по настоящему изобретению. Соответственно, подстадии а1), а2) и а3), как описано выше, также необязательны и нет необходимости их проводить, если уже имеется РНК, использованная в качестве РНК в составе комплекса. Аналогичным образом, один или более олигопептидов общей формулы (Arg)1,(Lys)m,(His)n,(Orn)o,(Xaa)x можно использовать напрямую, если они уже имеются, например, в виде коммерческих продуктов.
На стадии б) способа трансфекции клеток или тканей in vitro или in vivo no изобретению клетки или ткани можно трансфектировать с использованием готовой РНК в составе комплекса и/или полученной на стадии а). Трансфекцию клеток или тканей in vitro или in vivo прежде всего проводят при добавлении готовой РНК в составе комплекса, и/или полученной на стадии а) к клеткам или ткани. Затем предпочтительно РНК в составе комплекса проникает в клетки с использованием клеточных механизмов, например, эндоцитоза. Добавление РНК в составе комплекса в чистом виде к клеткам или тканям можно осуществлять согласно настоящему изобретению без добавления любых других компонентов за счет трансфекционных свойств РНК в составе комплекса по настоящему изобретению. В другом варианте добавление готовой РНК в составе комплекса и/или полученной на стадии а) к клеткам или ткани можно осуществлять в виде композиции, например, в виде компонента водного раствора, предпочтительно фармацевтической композиции, как указано выше, которая может необязательно содержать дополнительные компоненты для дополнительного повышения трансфекционной активности.
В данном контексте клетки (или клетки хозяина) для трансфекции РНК в составе комплекса (готовой и/или полученной на стадии a)) in vitro включают любую клетку, и предпочтительно, но, не ограничиваясь только ими, клетки, которые предназначены для трансфекции любой РНК (как указано выше) в составе комплекса по изобретению. Прежде всего, трансфекция РНК обеспечивает экспрессию белка, кодируемого РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, в клетке или придает РНК (например, короткой интерферирующей киРНК, антисмысловой РНК) в составе комплекса по изобретению, свойства ослабления или подавления экспрессии клеточного гена. Клетки в данном контексте предпочтительно включают культивируемые клетки эукариот (например, дрожжевые клетки, растительные клетки, животные клетки и клетки человека) или клетки прокариот (например, бактериальные клетки и т.п.) или индуцируют иммунный ответ. Клетки многоклеточных организмов предпочтительно выбирают, если необходимы посттрансляционные модификации, например, гликозилирование, кодируемого белка (по N- и/или O-связи). В отличие от прокариотических клеток, указанные клетки (высших) эукариот способны осуществлять посттрансляционные модификации синтезированных белков. Специалистам в данной области известно множество указанных клеток и клеточных линий (высших) эукариот, например, 293Т (линия эмбриональных клеток почек), HeLa (клетки карциномы шейки матки человека), СНО (клетки яичника китайского хомячка) и другие клеточные линии, включая указанные клетки и клеточные линии, разработанные для лабораторных исследований, такие как, например, клетки hTERT-MSC, НЕК.293, Sf9 или COS. Пригодные эукариотические клетки, кроме того, включают клетки или клеточные линии, пораженные болезнями или инфекциями, например, раковые клетки, прежде всего раковые клетки любого типа рака, упомянутого в данном контексте, клетки, пораженные ВИЧ, и/или клетки иммунной системы или центральной нервной системы(ЦНС). Пригодные клетки можно аналогичным образом получить из эукариотических микроорганизмов, таких как дрожжи, например, Saccharomyces cerevisiae (Stinchcomb и др.. Nature, т.282, стр.39, (1997)), Schizosaccharomyces pombe, Candida, Pichia, и гифомицеты родов Aspergillus, Penicillium, и т.п. Пригодные клетки аналогичным образом включают клетки прокариот, таких как, например, клетки бактерий, например, Escherichia coli или бактерий рода Bacillus, Lactococcus, Lactobacillus, Pseudomonas, Streptomyces, Streptococcus, Staphylococcus, предпочтительно Е. coli, и т.п. Клетки человека или клетки животных, например, животных, упомянутых в данном контексте, являются прежде всего предпочтительно эукариотическими клетками. Кроме того, антиген-презентирующие клетки (АПК) можно использовать для трансфекции РНК в составе комплекса по настоящему изобретению ex vivo. Прежде всего предпочтительными являются дендритные клетки, которые можно использовать для трансфекции РНК в составе комплекса по настоящему изобретению ех vivo.
В наиболее предпочтительном варианте клетки крови и/или кроветворные клетки, или их отдельные популяции, то есть любой тип клеток, который можно выделить из (цельной) крови и/или клетки, которые можно получить из культивируемых клеточных линий, полученных из указанных клеток, можно трапсфектировать РНК в составе комплекса, описанного в данном контексте, по указанному выше способу трансфекции, например, эритроциты, гранулоциты, моноядерные клетки (клетки периферической крови, МКПК) и/или тромбоциты, АПК, дендритные клетки (ДК), и т.п.Предпочтительно, используют клетки крови, прежде всего их отдельные популяции, которые характеризуются прежде всего тем, что содержат небольшое число высоко дифференцированных специализированных АПК, таких как ДК. Трансфектированные клетки могут содержать предпочтительно менее 5%, прежде всего предпочтительно не более 2%, ДК, если они были используются для трансфекции. Термин "клетки крови" в контексте настоящего изобретения предпочтительно обозначает смесь или в значительной степени обогащенные (до практически чистой популяции) популяции эритроцитов, гранулоцитов, МКПК и/или тромбоцитов из цельной крови, сыворотки крови или другого источника, например, из селезенки или лимфатических узлов, в которых присутствует только небольшая доля специализированных АПК. Используемые клетки крови по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой свежевыделенные клетки крови, то есть период между отбором клеток крови (прежде всего от забора крови) и трансфекцией может быть достаточно коротким, например, менее 12 ч, предпочтительно менее 6 ч, прежде всего предпочтительно менее 2 ч и наиболее предпочтительно менее 1 ч. Кроме того, клетки крови, предназначенные для трансфекции по указанному выше способу с использованием РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, предпочтительно отбирают непосредственно у конкретного пациента, проходящего курс лечения фармацевтической композицией по настоящему изобретению. Использование клеток крови, кроветворных клеток или их отдельных популяций, как описано выше, основано на неожиданном открытии того факта, что для вакцинации пациента, нуждающегося в лечении, против отдельных антигенов, кодируемых мРНК, как указано в данном контексте, нет необходимости дифференцировать клетки крови, например, МКПК, полученные, например, из крови субъекта, прежде всего конкретного пациента, нуждающегося в лечении, с использованием трудоемких, продолжительных и дорогостоящих методов обработки клеточных культур, до популяции клеток с высоким содержанием специализированных антиген-презентирующих клеток (АПК), прежде всего дендритных клеток (ДК). Причем важно отметить, что для эффективной иммунной стимуляции достаточно трансфектировать клетки крови непосредственно мРНК, кодирующей один или более антигенов, чтобы получить фармацевтическую композицию, которая индуцирует пригодную иммунную стимуляцию, например, у конкретного пациента, от которого получены клетки крови, прежде всего упомянутые выше их отдельные популяции, и указанная иммунная стимуляция предпочтительно направлена против одного или более опухолевых антигенов или одного или более антигенов из патогенного микроорганизма или агента. Трансфекция РНК в составе комплекса, как указано в данном контексте, в клетки крови или клетки, полученные из нее (выделенные из нее или из соответствующих культивированных клеточных линий) не ограничена антигенами и разумеется, относится к любой РНК, как указано в данном контексте, использованной для получения РНК в составе комплекса, например, к любой РНК, оказывающей дополнительное иммуностимулирующее действие, как указано в данном контексте, к любой кодирующей РНК, и т.п.
При необходимости трансфектировать культивируемые клетки in vitro (например, клетки человека или животных) или трансфектировать эксплантированные клетки (например, клетки человека или животных) in vitro (перед их повторной трансплантацией в организм), также предусмотрено прямое введение РНК в составе комплекса по настоящему изобретению пациентам для трансфекции in vivo. Соответственно трансфекцию РНК в составе комплекса (в готовой форме и/или полученного на стадии а)) можно также проводить in vivo на стадии б), то есть комплекс можно вводить в живые ткани и/или организмы. Следовательно, РНК в составе комплекса, полученного на стадии а) способа трансфекции по изобретению можно вводить в живую ткань или организм либо в отдельности, либо, например, в виде компонента (жидкой) композиции, прежде всего водный композиции, например, фармацевтической композиции, как указано выше. В данном контексте организм прежде всего обозначает млекопитающих, выбранных, но, не ограничиваясь только ими, из группы, включающей человека и животных, включая, например, свинью, козу, крупный рогатый скот, свинью, собаку, кошку, осла, обезьяну, приматов или грызунов, включая мышь, хомяка и кролика. Кроме того, предпочтительно, чтобы живые ткани как указано выше, поучали из указанных организмов. Введение РНК в составе комплекса в указанные живые ткани и/или организмы можно проводить любым пригодным способом введения, например, системным способом и в том числе, например, внутри- или чрескожно, перорально, парентерально, включая подкожные, внутримышечные или внутривенные инъекции, местный и/или интраназальный способы, как указано выше.
Кроме того, способ трансфекции, который можно использовать in vitro или ex vivo, можно также использовать in vivo, например, для лечения различных заболеваний, упомянутых в данном контексте. В предпочтительном варианте способа лечения по настоящему изобретению можно использовать дополнительную стадию, которая включает введение другого фармацевтически эффективного вещества, например антитела, антигена (прежде всего патогенного или опухолевого антигена, как описано в данном контексте) или введение по крайней мере одного цитокина. Оба препарата можно вводить отдельно от РНК в составе комплекса, поскольку ДНК или РНК, кодирующие, например, цитокин или антиген или цитокин или антиген можно вводить каждый в отдельности. Способ лечения может также включать введение дополнительного адъюванта (как описано в данном контексте), который может дополнительно активировать иммунную систему,
В другом варианте осуществления настоящего изобретения РНК в составе комплекса, как указано выше, включающего по крайней мере одну РНК в комплексе с одним или более олигопептидами, причем олигопептид характеризуется длиной от 8 до 15 аминокислот и общей формулой (Arg)1,(Lys)m,(His)n,(Orn)o,(Xaa)x, можно использовать для лечения и/или профилактики специфических заболеваний, упомянутых в данном контексте. Лечение и/или профилактика специфических заболеваний зависит прежде всего от выбора пригодного белка, кодируемого РНК в составе комплекса по настоящему изобретению. Лечение в данном контексте может заключаться либо во введении РНК в составе комплекса по настоящему изобретению (кодирующей указанный белок) в отдельности или в виде (фармацевтической) композиции по настоящему изобретению, как указано выше.
В данном контексте заболевания или состояния включают, но, не ограничиваясь только ими, например, раковые или опухолевые заболевания, выбранные из меланом, злокачественных меланом, карцином ободочной кишки, лимфом, сарком, бластом, карцином почки, опухолей желудочно-кишечного тракта, глиом, опухолей предстательной железы, рака матки, опухолей прямой кишки, рака желудка, рака пищевода, рака поджелудочной железы, рака печени, карцином молочной железы (рака груди), рака мочевого пузыря, рака шейки матки, острого миелоидного лейкоза (омл), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ), хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), гепатом, различных опухолей вирусного происхождения, таких как, например, карциномы, вызванные вирусом папилломы (например, цервикальная карцинома - рак шейки матки), аденокарцинома, опухоли, вызванные вирусом герпеса (например, лимфома Беркита, В-клеточная лимфома, вызванная вирусом ЭБВ), опухоли, вызванные вирусом гепатита В (гепатоглеточная карцинома), лимфом, вызванных лимфотропным Т-клеточным вирусом HTLV-1- и HTLV-2, невриномы уха, карциномы легкого (рака легкого, карциномы бронхов), мелкоклеточные карциномы легкого, рак горла, анальная карцинома, глиобластома, карцинома прямой кишки, астроцитома, опухоли мозга, ретинобластома, базалиома, метастазы в мозгу, медуллобластомы, рак влагалища, рак яичка, карцинома щитовидной железы, синдром Ходжкина, менингеомы, болезнь Шнеебергера, опухоль гипофиза, фунгоидная гранулема, карциноидные опухоли, невриномы, спиналиомы, лимфома Беркита, рак гортани, рак почек, тимомы, карциномы туловища, рак костной ткани, лимфома не-Ходжкина, рак мочеиспускательного канала, синдром CUP, опухоли головы/шеи, олигодендроглиома, рак вульвы, рак кишечника, карцинома ободочной кишки, карцинома пищевода (рак пищевода), бородавки, опухоли тонкого кишечника, краниофарингиомы, карцинома яичников, опухоли мягких тканей, рак яичников (карцинома яичников), карцинома поджелудочной железы (рак поджелудочной железы), карциномы эндометрия, метастазы печени, рак пениса, рак языка, рак желчного пузыря, лейкоз, плазмоцитома, опухоли век, рак предстательной железы (опухоли предстательной железы) и т.п.
В данном контексте заболевания или состояния могут также включать инфекционные заболевания выбранные, например, из группы, включающей вирусные инфекционные заболевания, выбранные, но, не ограничиваясь только ими, из группы: атипичная пневмония, желтая лихорадка, боррелиоз Лайма, сибирская язва, СПИД, остроконечная кондилома, контагиозный моллюск, лихорадка денге, флеботомная лихорадка, вирус Эбола, простуда, весенне-летний менингоэнцефалит, грипп, опоясывающий лишай, гепатит, простой герпес I типа, простой герпес II типа, вирус опоясывающего лишая, грипп, японский энцефалит, геморрагическая лихорадка Ласса, вирус, вызывающий "марбургскую болезнь", вирусы кори, ящура, мононуклеоз, эпидемического паротита, вирус железистой лихорадки Пфейфера, натуральной оспы, полиомиелита, ложного крупа, инфекционная эритема, вирус бешенства, бородавок, лихорадки Западного Нила, ветрянки, цитомегаловирус (ЦМВ), бактериальные инфекционные заболевания, такие как инфекционная остановка развития (воспаление предстательной железы), сибирская язва, аппендицит (воспаление слепой кишки), боррелиоз, ботулизм, Campylobacter, Chlamydia trachomatis (воспаление мочеиспускательного канала, конъюнктивы), холера, дифтерия, донованоз, эпиглоттит, эпидемический сыпной тиф, брюшной тиф, газовая гангрена, гонорея, кроличья лихорадка, Helicobacter pylori, коклюш, климатический бубон, остеомиелит, болезнь легионеров, проказа, листериоз, пневмония, менингит, бактериальный менингит, сибирская язва, воспаление среднего уха, Mycoplasma hominis, сепсис новорожденных (хориоамнионит), влажная гангрена, паратиф, чума, синдром Рейтера, американский клещевой риккетсиоз, сальмонеллез, сальмонеллезный брюшной тиф, скарлатина, сифилис, столбняк, гонорея, болезнь цуцугамуши, туберкулез, тиф, вагинит (кольпит), мягкий шанкр и инфекционные заболевания, вызванные паразитами, простейшими или грибами, такие как амебная дизентерия, бильхарциеллез, болезнь Чагаса, эхинококкоз, широкий лентец, ихтиосаркотоксизм (сигуатера), солитер лис, микоз стоп, собачий солитер, кандидоз, фтириаз, зуд (чесотка), лейшманиоз, кожный лейшманиоз, лямблиозная дизентерия (жиардиа), вши, малярия, онхоцеркоз (речная слепота), грибковые заболевания, бычий цепень, шистосомоз, сонная болезнь, свиной цепень, токсоплазмоз, трихомониаз, трипаносомоз (сонная болезнь), висцеральный лейшманиоз, потница или карликовый цепень.
Заболевания в контексте настоящего изобретения также включают, но, не ограничиваясь только ими, (инфекционные) вирусные заболевания, вызванные вирусом, выбранным из следующей группы, но, не ограничиваясь только ими, ВИЧ, ортопоксвирусы, такие как вирус натуральной оспы человека, ортопоксвирус белой оспы, вирус парапокс овец, вирус контагиозного моллюска, вирус простого герпеса 1, вирус простого герпеса 2, вирус герпеса В, вирус ветряной оспы, вирус псевдобешенства, цитомегаловирус человека, вирус герпеса человека 6, вирус герпеса человека 7, вирус Эпштейна-Барр, вирус герпеса человека 8, вирус гепатита В, вирус чикунгунья, вирус о'Нъонг-нъон, рубивирус, вирус гепатита С, GB-вирус С, вирус лихорадки Западного Нила, вирус Денге, вирус желтой лихорадки, вирус шотландского энцефалита овец, вирус энцефалита Сент-Луис, вирус японского энцефалита В, вирус Повассан, вирус клещевого энцефалита FSME, коронавирус, ассоциированный с атипичной пневмонией, коронавирус человека 229Е, коронавирус человека Ос43, торовирус, вирус Т-клеточного лейкоза человека тип I, вирус Т-клеточного лейкоза человека тип II, вирус иммунодефицита человека тип I, вирус иммунодефицита человека тип 2, вирус Ласса, вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирус Такарибе, вирус Жунин, вирус Мачупо, вирус болезни Борна, вирус Буньямвера, вирус калифорнийского энцефалита, вирус Рифт-Валли, вирус москитной лихорадки, вирус тосканской лихорадки, вирус конго-крымской геморрагической лихорадки, вирус Хазара, вирус Казань, вирус Хантаан, вирус Сеул, вирус Prospect Hill, вирус Пуумала, вирус Добрава-Белград, вирус Тула, вирус Син Номбр, марбургвирус озеро Виктория, заирский эболавирус, суданский эболавирус, эболавирус Берега Слоновой Кости, вирус гриппа А, вирус гриппа В, вирусы гриппа С, вирус парагриппа, вирус кори, вирус эпидемического паротита, респираторно-синцитиальный вирус, метапневмовирус человека, вирус везикулярного стоматита Индианы, вирус бешенства, вирус Мокола, вирус Дувенхаге, лиссавирус Европейских летучих мышей 1 и 2, лиссавирус Австралийских летучих мышей, аденовирусы A-F, папилломавирус человека, вирус кондиломы человека 6, вирус кондиломы 11, вирусы полиомы, аденоассоциированный вирус 2, ротавирусы, или орбивирусы и т.п. Указанные заболевания можно лечить, например, вакциной по настоящему изобретению.
Кроме того, заболевания или состояния могут включать сердечнососудистые заболевания выбранные, но, не ограничиваясь только ими, из группы: коронарная болезнь сердца, атеросклероз, инсульт и гипертензия, и неврональные заболевания, выбранные из группы: болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, дистония, эпилепсия, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и т.п.
Заболевания или состояния в данном контексте могут также включать аллергическое нарушение или заболевание. Аллергия является состоянием, которое прежде всего включает аномальную, приобретенную иммунологическую гиперчувствительность к отдельным чужеродным антигенам или аллергенам. При аллергии обычно наблюдается к местный или системный воспалительный ответ на указанные антигены или аллергены и вырабатывается иммунитет в организме к указанным аллергенам. Аллергены в данном контексте включают, например, травы, цветочную пыльцу, плесневые грибы, лекарственные средства, или многочисленные факторы окружающей среды и т.п. Не отдавая предпочтения какой-либо теории, предполагаются различные механизмы развития аллергии. По классификации П.Гелла и Р.Кумбса термин "аллергия" относится к гиперчувствительности I типом, которая связана с классическим механизмом IgE. Гиперчувствительность типа I характеризуется избыточной активацией тучных клеток и базофилов в присутствии IgE, что приводит к системному воспалительному ответу, который может привести к неопасным симптомам, таким как насморк, опасному для жизни анафилактическому шоку и смерти. Известные типы аллергий включают, но, не ограничиваясь только ими, аллергическую астму (приводящую к отеку слизистой оболочки носа), аллергический конъюнктивит (приводящий к покраснению и зуду конъюнктивы), аллергический ринит ("сенная лихорадка"), анафилактический шок, ангионевротический отек, атопический дерматит (экзему), уртикарную сыпь (крапивницу), эозинофилию, аллергия дыхательных путей, аллергия на укусы животных, кожные аллергии (приводящие к сыпи и включающие различные высыпания, такие как экзема, крапивница и (контактный) дерматит), пищевые аллергии, аллергии к лекарственным средствам, и т.п. В настоящем изобретении предлагается, например, фармацевтическая композиция, которая содержит, например, РНК, кодирующую аллерген (например, аллерген кошачьей шерсти, аллерген пыли, клещевой антиген, растительный антиген (например, антиген березовых почек) и т.п.) в составе комплекса по настоящему изобретению. Таким образом кодируемый аллерген может десенсибилизировать иммунный ответ пациента. В другом варианте фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут сдвигать (избыточный) иммунный ответ в сторону более сильного ответа ТН1, при этом подавляется или ослабляется нежелательный ответ IgE, от которого страдает пациент.
Кроме того, заболевания или состояния, как указано в данном контексте, могут включать аутоиммунные заболевания. В зависимости от основных клинико-патологических характеристик каждого заболевания аутоиммунные заболевания можно условно разделить на системные и орган-специфичные или локализованные аутоиммунные заболевания. Аутоиммунное заболевание можно подразделять на категории по системным синдромам, включая системную красную волчанку (СКВ), синдром Шегрена, склеродермию, ревматоидный артрит и полимиозит или местные синдромы, которые представляют собой эндокринологические (сахарный диабет 1 типа, тиреоидит Хашимото, болезнь Аддисона, и т.п.), дерматологические (обыкновенная пузырчатка), гематологические (аутоиммунная гемолитическая анемия), неврональные (рассеянный склероз) заболевания или могут поражать практически любую ограниченную массу ткани организма. Аутоиммунные заболевания, подлежащие лечению, можно выбирать из группы, включающей аутоиммунные заболевания типа I, или аутоиммунные заболевания типа II, или аутоиммунные заболевания типа III, или аутоиммунные заболевания типа IV, такие как, например, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, диабет типа I (сахарный диабет), системную красную волчанку, хронический полиартрит.Базедову болезнь, аутоиммунные формы хронического гепатита, язвенный колит, аллергические заболевания типа I, аллергические заболевания типа II, аллергические заболевания типа III, аллергические заболевания типа IV, фибромиалгия, облысение, болезнь Бехтерева, болезнь Крона, миастения гравис, нейродермит, ревматоидная полимиалгия, генерализованная склеродермия, псориаз, синдром Рейтера, ревматоидный артрит, псориаз, васкулит, и т.п. или диабет типа II.
Причина, по которой иммунная система индуцирует иммунный ответ на аутоантигены, до сих пор не выявлена, хотя некоторые данные касаются ее этиологии. Считается, что аутоиммунная реакция может возникать при развитии иммунного ответа «в обход»Т-клеток. Нормальной иммунной системе требуется активация В-клеток Т-клетками, прежде чем антитела смогут синтезироваться в больших количествах. Эту потребность в Т-клетках в редких случаях организмы могут обойти, например, при инфекции организмами, продуцирующими суперантигены, которые способны стимулировать поликлональную активацию В-клеток, или даже Т-клетки, за счет прямого неспецифического связывания с β-субъединицей рецептора Т-клеток. Другое объяснение аутоиммунного заболевания связано с молекулярной мимикрией. Экзогенный антиген может характеризоваться структурным сходством с некоторыми антигенами хозяина, таким образом, любое антитело, вырабатываемое к этому антигену (который является миметиком-ауто-антигеном) также может теоретически связываться с антигенами хозяина и усиливать иммунный ответ.Наиболее удивительная форма молекулярной мимикрии наблюдается у β-гемолитических стрептококков группы А, которые характеризуются антигенами, сходными с антигенами миокарда человека, и вызывают кардиологические проявления, аналогичные острой ревматической лихорадке. Таким образом, в настоящем изобретении предлагаются РНК, кодирующие аутоантиген, в качестве компонента РНК в составе комплекса по настоящему изобретению (или (жидкой) композиции, содержащей указанную РНК в составе комплекса по настоящему изобретению) или фармацевтическая композиция, содержащая аутоантиген (в виде белка, мРНК или ДНК, кодирующих ау то антигенный белок) и РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, причем все эти компоненты прежде всего позволяют десенсибилизировать иммунную систему.
Наконец, заболевания, поддающиеся лечению в контексте настоящего изобретения, аналогичным образом включают моногенетические заболевания, то есть (наследственные) заболевания, или в основном генетические заболевания. Указанные генетические заболевания обычно вызваны генетическими дефектами, например, генными мутациями, приводящими к утрате активности определенного белка, или регуляторными мутациями, которые затрудняют транскрипцию или трансляцию белка. Часто указанные заболевания приводят к метаболическим нарушениям или другим симптомам, например, дистрофии мышц. Соответственно, в настоящем изобретении предлагается способ лечения указанных заболеваний при введении РНК в составе комплекса, как указано в данном контексте. Таким образом, можно лечить следующие заболевания: недостаточность 3-β-гидроксистероиддегидрогеназы (типа II), недостаточность 3-кетотиолазы, чувствительность к 6-меркаптопурину, синдром Аарскога-Скотта, абеталипопротеинемия, акаталазия, ахондрогенез, ахондрогенез-гипохондрогенез, ахондроплазия, ахроматопсия, дисплазия Хантера-Томпсона, недостаточность АКТГ, недостаточность ацил-КоА-дегидрогеназы (короткоцепочечной, среднецепочечной и длинноцепочечной), аденоматозный кишечной полипоз, недостаточность аденозиндеаминазы, недостаточность аденилсукциназы, адхалинопатия, гиперплазия надпочечников, врожденная (связанная с недостаточностью 11-β-гидроксилазы, связанная с недостаточностью 17-α-гидроксилазы, связанная с недостаточностью 21-гидроксилазы), гипоплазии надпочечников, врожденная с гипогонадотропным гипогонадизмом, адреногенитальный синдром, адренолейкодистрофия, адреномиелоневропатия, афибриногенемия, агаммаглобулинемия, синдром Алажиля, альбинизм (коричневый, глазной, окулокутанный, красно-коричневый), острая непереносимость алкоголя, недостаточность альдолазы А, альдостеронизм, излечимый глюкокортикоидами, болезнь Александера, алкаптонурия, генерализованная алопеция, недостаточность α-1-антихимотрипсина, недостаточность α-метилацил-КоА-рацемазы, синдром α-талассемии/врожденного слабоумия, наследственный семейный геморрагический нефрит, болезнь Альцгеймера-1 (связанная с АРР-белком-предшественником амилоида), болезнь Альцгеймера-3, болезнь Альцгеймера-4, несовершенный амелогенез, амилоидная нейропатия (наследственная, несколько аллельных вариантов), амилоидоз (голландского типа, финского типа, наследственный почечный, почечный, старческий системный), амиотрофический боковой склероз, анальбуминемия, синдром нечувствительности к андрогенам, анемия (Даймонда-Блэкфана), анемия (гемолитическая, вследствие недостаточности пируваткиназы), анемия (гемолитическая, Rh-0, суппрессорного типа), анемия (гемолитическая новорожденных, летальная и окололетальная), анемия (сидеробластная, с атаксией), анемия (сидеробластная/гипохромная), анемия вследствие недостаточности G6PD, аневризмы (наследственная артериальная), синдром Ангельмана, ангиоэдема, аниридия, аномалии переднего сегмента и катаракта, мезенхимальный дисгенез переднего сегмента, мезенхимальный дисгенез переднего сегмента и катаракты, недостаточность антитромбина III, повышенная тревожность, синдром Аперта, апноэ (посленаркозная), недостаточность апоА-I и апоС-III (комбинированный), недостаточность аполипопротеина A-II, аполипопротеина В-100 (лиганд-дефектный), кажущийся избыток уровня минералокортикоидов (вследствие гипертензии), аргининемия, аргининосукцинурия, артропатии (прогрессивная псевдоревматоидная, детская), аспартилглюкозаминурия, атаксия (эпизодическая), атаксия с недостаточность витамина Е, атаксия-телеангиэктазия, ателостеогенез II, недостаточность АТФ-зависимой ДНК-лигазы I, дефект межпредсердной перегородки с дефектом атриовентрикулярной проводимости, атрихия с поражением папул, аутизм (сукцинилпуринемический), аутоиммунная полигландулярная болезнь типа I, дисфункция периферической нервной системы, аномалия Аксенфельда, азооспермия, синдром Бэмфорт-Лазаруса, синдром Баннаяна-Зонана, синдром Барта, синдром Барттера (типа 2 или типа 3), базальноклеточная карцинома, синдром базально-клеточного невуса, инфекция БЦЖ, синдром Бира-Стивенсона (пахидермия складчатая), мышечная дистрофия Бекера, синдрома Беквит-Видемана, синдром Бернара-Сулье (тип В, тип С), миопатия Бетлема, первичная мальабсорбция желчных кислот, недостаточность биотинидазы, рак мочевого пузыря, нарушение свертываемости крови вследствие дефекта рецепторов тромбоксана А2, синдрома Блума, брахидактилия (типа В1 или типа С), бранхио-ото-синдром, бранхио-ото-ренальный синдром, рак молочной железы (инвазивный внутрипротоковый, лобулярный, мужской, с синдромом Райфенштейна, спорадический), рак молочной железы-1 (раннее развитие), рак молочной железы-2 (раннее развитие), миопатия Броди, синдром Бругада, синдром Бруннера, лимфома Беркитта, дистрофия пигментного пятна (сетчатки) в форме бабочки, недостаточность C1q (тип А, тип В, тип С), недостаточность С1 г/C1s, изолированная недостаточность C1s, недостаточность С2, недостаточность С3, недостаточность инактиватора C3b, недостаточность С4, недостаточность С8 II типа, недостаточность С9, кампомелическая дисплазия с аутосомной реверсией пола, синдром камптодактилии-артропатии вирусного перикардита, болезнь Канавана, недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы I, синдром недостаточности углеводов-гликопротеина (тип I, тип Ib, тип II), карциноидная опухоль легкого, кардиоэнцефаломиопатия (младенческая летальная, связанная с недостаточностью цитохром-с-оксидазы), кардиомиопатия (дилатационная, дилатационная сцепленная с Х-хромосомой, наследственная гипертрофическая, гипертрофическая), недостаточность карнитина (первичная системная), недостаточность карнитин-ацилкарнитинтранслоказы, кистевой туннельный синдром (наследственный), катаракта (лазурная, врожденная, кристаллическая шиловидная, юношеская, полиморфная и пластинчатая, точечная, слоистая мучнистая), катаракта Коппока, недостаточность CD59, болезнь центрального стержня, мозжечковая атаксия, церебральная амилоидная ангиопатия, церебральная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией, кавернозная ангиома-1, церебро-окуло-фациоскелетный синдром, церебросухожильный ксантоматоз, цереброваскулярное расстройство, восковидный липофусциноз (нейронный, вариант юношеского типа, с гранулированными осмиофильными отложениями), восковидпый липофусциноз (нейронный-1, детский), восковидный липофусциноз (нейронный-3, юношеский), синдром Шарко, болезнь Шарко-Мари-Тута, невропатия Шарко-Мари-Тута, тип Чарлвуа-Сагеней, синдром Чедиака-Хигаши, хлоридная диарея (финского типа), холестаз (доброкачественный возвратный внутрипеченочный), холестаз (наследственный внутрипеченочный), холестаз (прогрессивный наследственный внутрипеченочный), болезни накопления эфиров холестерина, хондродисплазия точечная (анкилозирующая, сцепленная с Х-хромосомой доминантная, сцепленная с Х-хромосомой рецессивная, типа Гребе), хондросаркома, хороидеремия, гранулематозная хроническая болезнь (аутосомная вследствие недостаточности CYBA), гранулематозная хроническая болезнь (сцепленная с Х-хромосомой), гранулематозная хроническая болезнь вследствие недостаточности NCF-1, гранулематозная хроническая болезнь вследствие недостаточности NCF-2, наследственный хиломикронемический синдром, цитруллинемия, классический синдром Коккейна 1, расщелина губы, расщелина челюсти, расщелина неба, синдром эктодермальной дисплазии расщелины губы/неба, клейдокраниальная дисплазия, недостаточность СМО II, болезнь Коутса, синдром Коккейна 2 тип В, синдром Коффина-Лоури, устойчивость к колхицину, аденокарцинома ободочной кишки, рак ободочной кишки, цветовая слепота (деутан, протан, тритан), колоректальный рак, сочетанная недостаточность факторов V и VIII, сочетанная гиперлипемия (наследственная), сочетанная иммунонедостаточность (сцепленная с X-хромосомой, средней тяжести), недостаточность комплекса I, комплексное неврологическое расстройство, дистрофия конуса 3, конусно-палочковая дистрофия 3, конусно-палочковая дистрофия 6, конусно-палочковая дистрофия сетчатки-2, врожденное двустороннее отсутствие семявыносящих протоков, деревянистый конъюнктивит, контрактурная арахнодактилия, копропорфирия, врожденная роговая оболочка, помутнение роговицы, дистрофия роговицы (типа Авеллино, гранулярная, типа Греноува I, решетчатая типа I, типа Рейс-Баклера), устойчивость к кортизону, устойчивость к кумарину, болезнь Каудена, недостаточность печеночной СРТ (тип I, тип II), судороги (наследственные, опосредованные калием), синдром краниофациальной дисморфии-тугоухости-ульнарной девиации (тип 2), кретинизм, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, синдром Криглера-Найяра, синдром Крузона, синдром Каррарино, синдромом вялой кожи, циклический гемопоэз, циклический ихтиоз, цилиндроматоз, муковисцидоз, цистиноз (нефропатический), цистинурия (тип II, тип III), дальтонизм, болезнь Дарье, D-бифункциональная белковая недостаточность, аутосомная доминантная глухота 1, аутосомная доминантная глухота 11, аутосомная доминантная глухота 12, аутосомная доминантная глухота 15, аутосомная доминантная глухота 2, аутосомная доминантная глухота 3, аутосомная доминантная глухота 5, аутосомная доминантная глухота 8, аутосомная доминантная глухота 9, аутосомная рецессивная глухота 1, аутосомная рецессивная глухота 2, аутосомная рецессивная глухота 21, аутосомная рецессивная глухота 3, аутосомная рецессивная глухота 4, аутосомная рецессивная глухота 9, глухота внесиндромная нейросенсорная 13, глухота, сцепленная с Х-хромосомой 1, глухота, сцепленная с Х-хромосомой 3, чувствительность к дебризоквину, болезнь Дежерина-Сотта, деменция (наследственная датская), деменция (лобно-височная с паркинсонизмом), болезнь Дента, стоматологические аномалии, синдром Ханта, синдром Дениса-Драша, выбухающая дерматофибросаркома, десмоид, диабет несахарный (нефрогенной), несахарный диабет (нейрогипофизарный), сахарный диабет (инсулин-независимый), сахарный диабет (редкая форма), сахарный диабет (тип II), дистрофическая дисплазия, дигидропиримидинурия, дозо-зависимая реверсия пола, ячеистая дегенерация сетчатки Дойна, синдром Дубина-Джонсона, миодистрофия Дюшенна, дизэритропоэтическая анемия с тромбоцитопенией, дисфибриногенемия (α-типа, β-типа, γ-типа), врожденный дискератоз 1, диспротромбинемия, дистония (чувствительная к DOPA), дистония (миоклоническая), дистония 1 (торсионная), эктодермальная дисплазия, эктопия хрусталика, эктопия зрачка, эктродактилия (дисплазия эктодермы и синдром заячьей губы/неба 3), синдром Элерса-Данло (прогероидная форма), синдром Элерса-Данло (I типа, II типа, III типа, IV типа, VI типа, VII типа), эластиновый надклапанный стеноз устья аорты, овалоцитоз 1, овалоцитоз 2, овалоцитоз 3, синдром Эллиса-Ван Кревельда, мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса, эмфизема, энцефалопатия, эндокардиальный фиброэластоз 2, рак эндометрия, недостаточность ацетилхолинэстеразы в концевых пластинах, синдром ESC, увеличение преддверия вестибулярного аппарата, буллезный эпидермоз, дистрофический буллезный эпидермоз (доминантный или рецессивный), симплекс буллезного эпидермоза, эпидермолитический ихтиоз, эпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия, эпилепсия (генерализованная, ювенильная, миоклоническая, ночная лобная, прогрессивная миоклоническая), эпилепсия новорожденных доброкачественная, (тип 1 или тип 2), эпифизарная дисплазия (множественная), эпизодическая атаксия (тип 2), синдром эпизодической атаксии/миокимии, эритремия (а-, дисплазия), эритроцитоз, эритрокератодермия, нечувствствительность к эстрогену, миоглобинурия при физической нагрузке вследствие недостаточности ЛДГ-А, экзостозы множественные (тип 1, тип 2), экссудативная витреоретинопатия, сцепленная с Х-хромосомой, болезнь Фабри, недостаточность фактора Н, недостаточность фактора VII, недостаточность фактора X, недостаточность фактора XI, недостаточность фактора XII, недостаточность фактора XIIIa, недостаточность фактора XIIIB, наследственная средиземноморская лихорадка, анемия Фанкони, синдром Фанкони-Бикела, липогранулематоз Фарбера, жировая инфильтрация печени (острая), примахиновая анемия, болезнь "рыбьих глаз", фовеальная гипоплазия, синдром ломкой Х-хромосомы, синдром Фрасьера, атаксия Фридрейха, непереносимость фруктозы, связанная с недостаточностью фруктозобисфосфатазы, фукозидоз, недостаточность фумаразы, глазное альбиностическое дно, желтопятнистая абиотрофия сетчатки, недостаточность G6PD, недостаточность ГАМК-трансаминазы, недостаточность галактокиназы с катарактой, недостаточность галактозоэпимеразы, галактоземия, галактосиалидоз, недостаточность ГАМТ, синдром Гарднера, рак желудка, болезнь Гоше, генерализованная эпилепсия с фебрильной судорогой, эмбрионально-клеточная опухоль, синдром Герстманна-Штреусслера, гигантоклеточная трансформация печени (новорожденных), болезнь Бернара-Сулье, гигантоклеточная фибробластома, синдром Гительмана, тромбастения Гланцманна (тип А, тип В), глаукома 1А, глаукома ЗА, мультиформная глиобластома, гломерулосклероз (фокально-сегментарный), дефект транспорта глюкозы (гематоэнцефалический барьер), мальабсорбция глюкозы/галактозы, недостаточность глюкозидазы I, наличие глютаровой кислоты в моче (тип I, тип ИВ, типа IIC), недостаточность глутатионсинтетазы, недостаточность глицеринкиназы, глициновых рецепторов (α-1 полипептид), болезнь накопления гликогена I, болезнь накопления гликогена II, болезнь накопления гликогена III, болезнь накопления гликогена IV, болезнь накопления гликогена VI, болезнь накопления гликогена VII, гликогеноз (печени аутосомный), гликогеноз (сцепленный с Х-хромосомой печеночный), ганглиозидоз GM1, ганглиозидоз GM2, зоб (многоузловой подростковый), зоб (врожденный). Зоб (неэндемичный, простой), дисгенезия гонад (типа XY), гранулематоз септический, болезнь Грейвса, синдром цефалополисиндактилии Грейга, синдром Грисцелли, карликовость вследствие недостаточности гормона роста, задержка роста с глухотой и умственной отсталостью, гинекомастия (наследственная, вследствие увеличения активности ароматазы), атрофия гирата хориоидеи и сетчатки с орнитинемией (чувствительная или не чувствительная к В6), болезнь Хейли-Хейли, синдром Хаим-Мункасиндром пузырчатки матки, порфиринурия, недостаточность HDL (наследственная), блокада сердца (непрогрессивная или прогрессивная), анемия с тельцами Гейнца, HELLP-синдром, гематурия (наследственная доброкачественная), недостаточность гемоксигеназы-1, гемиплегическая мигрень, гемохроматоз, Н-гемоглобинопатия, гемолитическая анемия вследствие избытка аденозиндеаминазы, гемолитическая анемия вследствие недостаточности аденилаткиназы, гемолитическая анемия вследствие дефекта полосы 3, гемолитическая анемия вследствие недостаточности глюкозофосфатизомеразы, гемолитическая анемия вследствие недостаточности глутатионсинтетазы, гемолитическая анемия вследствие недостаточности гексокиназы, гемолитическая анемия вследствие недостаточности фосфоглицераткиназы, гемолитический уремический синдром, гемофагоцитарный лимфоцитарный гистиоцитоз, гемофилия А, гемофилия В, геморрагический диатез вследствие недостаточности фактора V, гемосидероз (системный, вследствие ацерулоплазминемии), недостаточность липазы печени, гепатобластома, гепатоклеточная карцинома, наследственная геморрагическая телеангиэктазия 1, наследственная геморрагическая телеангиэктазия 2, синдром Херманского-Пудлака, гетеротаксис (сцепленный с Х-хромосомой висцеральный), гетеротопия (перивентрикулярная), синдром фон Гиппеля-Линдау, болезнь Гиршпрунга, гистидинобогащенный гликопротеин-тромбофилия, связанная с недостаточностью HMG недостаточность HMG-CoA-лиазы, аринэнцефалия 2, аринэнцефалия 3, аринэнцефалия 4, аринэнцефалия 5, синдром Холта-Орама, гомоцистинурия, синдром Hoyeraal-Hreidarsson, присутствие фетальных гемоглобинов (делеционного типа или неделеционного типа), подагра вследствие присутствия фетальных гемоглобинов, болезнь Гентингтона, гидроцефалия вследствие стеноза водопровода мозга, водянка плода, гипер-р-липопротеинемия, гиперхолестеринемия, наследственная, синдром гиперферритинемии с катарактой, гиперглицеринемия, гиперглицинемия, синдром гипериммуноглобулинемии D и перемежающейся лихорадки, гиперинсулинизм, синдром гиперинсулинизма и гипераммонемии, семейный гиперкалиемический периодический паралич, гиперлипопротеинемия, гиперлизинемия, гиперметионинемия (постоянная, аутосомная, доминантная, метионинзависимая, вследствие недостаточности аденозилтрансферазы I/III), синдром гиперорнитинемии-гипераммониемии-гомоцитрулинемии, гипероксалурия, гиперпаратиреоз, гиперфенилаланинемия вследствие недостаточности птерин-4-акарбиноламиндегидратазы, гиперпроинсулинемия, гиперпролинемия, гипертензия, гипертиреоз (врожденный), гипертриглицеридемия, гипо-α-липопротеинемия, гипо-β-липопротеинемия, гипокальциемия, гипохондроплазия, микроцитарная гипохромная анемия, гиподонтия, гипофибриногенемия, гипоглобулинемия и отсутствие В-клеток, гипогонадизм (гипергонадотропный), гипогонадотропный (гипогонадизм), гипокалиемический периодический паралич, гипомагниемия, гипомиелинизация (врожденная), гипопаратиреоз, гипофосфатазия (взрослых, детей, младенческая, наследственная), гипопротромбинемия, гипотиреоз (врожденный, наследственный врожденный, не зобный), ихтиозиформная эритродермия, ихтиоз, ихтиоз буллезный Сименса, недостаточность IgG2, синдром цилиарной дискинезии 1, иммунодефицит (Т-клеточного рецептора/комплекса CD3), иммунодефицит (сцепленный с Х-хромосомой, с гиперпродукцией IgM), иммунодефицит вследствие дефекта в CD3-гамма, синдром иммунодефицита-центромерной нестабильности-лицевой аномалии, синдром Блоха-Сульцбергера, нечувствительность к боли (врожденная, с ангидрозом), спорадическая летальная инсомния, недостаточность рецептора интерлейкина-2 (α-цепь), заболевание межпозвонковых дисков, Iridogoniodysgenesis, изолированный дефицит гормона роста (типа Иллига с отсутствием ГР и типа Коварски с биологически неактивным ГР), изовалериацидемия, синдром Джексона-Вейсса, синдром Дженсена, синдром Джервелла-Ланге-Нильсена, синдром Жубера, синдром Жубера-Марсиди, синдром Кальмана, болезни Канзаки, кератит, кератодермия (ладонно-подошвенная), полосчатый ладонно-подошвенный кератоз I, полосчатый ладонно-подошвенный кератоз II, кетоацидоз вследствие недостаточности Арского-Скотта, синдром Койтеля, синдром Клиппеля-Треноне, дисплазии Книста, нейтропения Костманна, болезнь Краббе, синдром коротких ребер-полидактилии, лактацидемия вследствие недостаточности PDX1, мезомелическая дисплазия Лангера, карликовость Ларона, синдром Лоренса-Муна-Барде-Бидля, недостаточность LCHAD, врожденный амавроз Лебера, порок развития левой-правой оси, синдром Лея, лейомиоматоз (диффузный, с синдромом Алпорта), лепречаунизм, дисхондростеоз Лери-Вейлля, синдром Леша-Найхана, лейкоз (острый миелоидный, острый промиелоцитарный, острый Т-клеточный лимфобластный, хронический миелоидный, ювенильный миеломоноцитарный, лейкоз-1 (Т-клеточный острый лимфоцитарный), недостаточность адгезии лейкоцитов, аденома лейдиговских клеток, болезнь Лермитта-Дюкло, синдром Лиддла, синдром Ли-Фраумени, недостаточность липоамиддегидрогеназы, липодистрофия, липоидная гиперплазия надпочечников, недостаточность липопротеинлипазы, лиссэнцефалия (сцепленная с Х-хромосомой), лиссэнцефалия-1, гликогеновая болезнь печени (тип 0), синдром удлинения интервала QT-1, синдром удлинения интервала QT-2, синдром удлинения интервала QT-3, синдром удлинения интервала QT-5, синдром удлинения интервала QT-6, синдром Лоу, рак легких, рак легкого (немелкоклеточный), рак легкого (мелкоклеточпый), лимфедема, лимфома (В-клеточная неходжкинская), лимфома (диффузная крупноклеточная), лимфома (фолликулярная), лимфома (MALT), лимфома (клеток мантийной зоны), Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (Х-сцепленный), лизинурическая непереносимость белка, болезнь Мачадо-Джозефа, макроцитарная анемия рефракторная (синдром 5q), макулодистрофия, злокачественная мезотелиома, недостаточность малонил-КоА-декарбоксилазы, маннозидоз, (α- или β-), болезнь кленового сиропа (тип Ia, тип Ib, тип II), синдром Марфана, болезнь Марото-Лами, синдром Маршалла, синдром MASA, тучноклеточный лейкоз, мастоцитоз с сопутствующим гематологическим нарушением, болезнь Мак-Ардла, полиоссальная фиброзная остеодисплазия Мак-Кьюна-Олбрайта, синдром Мак-Кьюсика, фенотип Мак-Лауда, медуллярная карцинома щитовидной железы, медуллобластома, эпителиальная дистрофия роговицы Месманна, мегалобластная анемия-1, меланома, мембранопролиферативный гломерулонефрит, болезнь Меньера, менингиома (NP2-ассоциированная, SIS-ассоциированная), болезнь Менкеса, умственная отсталость (Х-ассоциированная), «медленный» метаболизатор мефенитоина, мезотелиома, метахроматическая лейкодистрофия, метафизарная хондродисплазия (типа Мурк Янсена, типа Шмид), метгемоглобинемия, недостаточность метионинаденозилтрансферазы (аутосомно-рецессивная), недостаточность метилкобаламина (типа cb1 G), метилмалонацидурия (тип недостаточности мутазы), мевалонацидурия, недостаточность ГКГ класса II, микрофтальмия (катаракты и аномалии радужной оболочки глаза), миопатия Миоши, юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, синдром Мора-Транебьерга, недостаточность молибденового кофактора (тип А или тип В), монилетрикс, болезнь Фабри, болезнь Гоше, мукополисахаридоз, муковисцидоз, синдром Мунка, синдром Мюир-Торре, нанизм Малибрея, множественная недостаточность карбоксилазы (биотинчувствительная), множественные эндокринные неоплазии, гликогеноз мышц, мышечная дистрофия (врожденная мерозин-дефицитная), мышечная дистрофия (врожденная Фукуямы), мышечная дистрофия (конечностно-поясная), мышечная дистрофия (Дюшенна), мышечная дистрофия с доброкачественным буллезным эпидермолизом, миастенический синдром (с медленным каналом, врожденный), микобактериальная инфекция (атипичная, наследственная диссеминированная), миелодиспластический синдром, миелогенный лейкоз, миелоидная злокачественная опухоль, недостаточность миелопероксидазы, недостаточность миоаденилатдеаминазы, миоглобинурия/гемолиз вследствие недостаточности фосфоглицераткиназы, синдром мионейрогастроинтестинальной энцефаломиопатии, миопатия (актиновая, врожденная, десмин-связанная, кардиоскелетная, дистальная, немалиновая), миопатия вследствие недостаточности СРТ II, миопатия вследствие недостаточности фосфоглицератмутазы, врожденная миотония, доброкачественная миотония, миотоническая дистрофия, миксоидная липосаркома, недостаточность N-ацетилгалактозаминидазы, наследственный онихоартроз, немалиновая миопатия 1 (аутосомно-доминантная), немалиновая миопатия 2 (аутосомно-рецессивная), гиперпаратиреоз новорожденных, почечнокаменная болезнь, нефронофтиз (ювенильный), нефропатия (хроническая гипокомплементемическая), нефроз-1, нефротический синдром, синдром Незертона, нейробластома, нейрофиброматоз (тип 1 или тип 2), нейролеммоматоз, нейронный восковидный липофусциноз-5, невропатия, нейтропения (аллоимунная новорожденных), болезнь Нимана-Пика (тип, тип В, тип С1, тип D), куриная слепота (врожденная постоянная), синдром поломок Ниджмеджена, некомпактный миокард левого желудочка, неэпидермолитическая ладонно-подошвенная кератодермия, болезнь Норри, болезнь Норума, недостаточность нуклеозидфосфорилазы, ожирение, синдром затылочного рога, глазной альбинизм (типа пятнистой сетчатки), окулофарингеальная мышечная дистрофия, болезнь Огучи, олигодонтия, синдром Оменна, синдром Опитца G, колобома зрительного нерва с болезнью почек, недостаточность орнитинтранскарбамилазы, оротикацидурия, ортостатическая непереносимость, синдром отоспондиломегаэпифизарной дисплазии, окостенение задней продольной связки позвоночника, остеоартроз, несовершенный остеогенез, остеолиз, остеопетроз (рецессивный или идиопатический), остеосаркома, рак яичников, дисгенезия яичников, врожденная пахионихия (типа Джексона-Лоулера или типа Ядассона-Левандовского), деформирующая остеодистрофия Педжета, синдром Паллистера-Холла, агенезия поджелудочной железы, рак поджелудочной железы, панкреатит, синдром Лефевра-Папийопа, параганглиомы, парамиотония врожденная, отверстие теменной кости, болезнь Паркинсона (наследственная или ювенильная), пароксизмальная ночная гемоглобинурия, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, синдром Пендреда, промежностный гипоспадит, перемежающаяся лихорадка, пероксисомальное расстройство биогенеза, стойкая гиперинсулиновая гипогликемия младенчества, стойкая персистенция мюллеровых протоков (тип II), аномалия Петерса, синдром Пейтца-Егерса, синдрома Пфейфера, фенилкетонурия, подагра, связанная с фосфорибозилпирофосфатсинтетазой, недостаточность фосфорилазы киназы в печени и мышцах, "пегая кожа", пиломатрикома, пинеалома с двусторонней ретинобластомой, гипофизарная АКТГ-секретирующая аденома, недостаточность гипофизарных гормонов, опухоли гипофиза, недостаточность плацентарной стероидсульфатазы, недостаточность ингибитора плазмина, недостаточность плазминогена (типы I и II), плазминогенная болезнь Точиги, тромбоцитарное нарушение, недостаточность тромбоцитарного гликопротеина IV, недостаточность фактора активации тромбоцитарной ацетилгидролазы, поликистоз почек, поликистозная липомембранная остеодисплазия со склерозирующей лейкоэнцефалопатией, полидактилия постаксиальная, полипоз, синдром подколенного птеригиума, порфирия (острая печеночная или острая перемежающаяся или врожденная эритропоэтическая), поздняя кожная порфирия, порфирия гепатоэритропоэтическая, вариегатная порфирия, синдром Прадера-Вилли, раннее половое созревание, преждевременное угасание функции яичников, прогерия типа I, прогерия типа II, прогрессивная внешняя офтальмоплегия, прогрессивный внутрипеченочный холестаз-2, пролактинома (гиперпаратиреоз, карциноидный синдром), недостаточность пролидазы, пропионовая ацидемия, рак предстательной железы, недостаточность белка S, протеинурия, протопорфирия (эритропоэтическая), псевдоахондроплазия, псевдогермафродитизм, солевой почечный диабет, псевдогипопаратиреоз, псевдовагинальная перинеоскротальная гипоспадия, псевдовитамин-D-дефицитный рахит, эластическая псевдоксантома (аутосомно-доминантная, аутосомно-рецессивная), легочный альвеолярный протеиноз, легочная гипертензия, молниеносная пурпура, пикнодизостоз, пиропойкилоцитоз, недостаточность пируваткарбоксилазы, недостаточность пируватдегидрогеназы, синдром Рабсона-Менденхолла, болезнь Рефсума, почечноклеточная карцинома, почечноканальцевый ацидоз, почечноканальцевый ацидоз с глухотой, синдром остеопетроза и почечного тубулярного ацидоза, ретикулез (наследственный гистиоцитарный), дегенерация сетчатки, дистрофия сетчатки, пигментный ретинит, точечная белая дегенерация сетчатки, ретинобластома, недостаточность ретинолсвязывающего белка, ретиношизис, синдром Ретта, синдром Rh(mod), синдром предрасположенности к рабдоидным нарушениям, рабдоидные опухоли, рабдомиосаркома, рабдомиосаркома (альвеолярная), точечная хондродисплазия ризомелическая, синдром Риббинга, рахит (витамин D-резистентный, аномалия Ригера, синдром Робинова, синдром Ротмунда-Томсона, синдром Рубинштейна-Тейби, сахаропинурия, синдром Сетре-Хотцена, болезнь Салла, болезнь Сандхоффа (детская, подростковая и взрослая формы), синдром Санфилиппо (тип А или тип В), болезнь Шиндлера, шизэнцефалия, шизофрения (хроническая), шваннома (спорадическая), ТКИН (тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, аутосомно-рецессивная, Т-отрицательного/В-положительного типа), секреторный путь w/TMD (дистрофия челюстного сустава), врожденная спондилоэпифизарная дисплазия (СЭМД), синдром Сегавы, селективный Т-клеточный дефект, СЭМД (пакистанский тип), СЭМД (Струдвика), септооптическая дисплазия, тяжелый комбинированный иммунодефицит (отрицательный В-клеточный), тяжелый комбинированный иммунодефицит (отрицательный Т-клеточный, положительный В-клеточный/положительный естественных клеток-киллеров), тяжелый комбинированный иммунодефицит (связанный с Х-хромосомой), тяжелый комбинированный иммунодефицит вследствие недостаточности аденозиндеаминазы, реверсия пола (XY, с недостаточностью надпочечников), синдром Сезари, синдромом Шаха-Ваарденбурга, низкорослость, синдром Шпринтцена-Гольдберга, болезнь накопления сиаловой кислоты, сиалидоз (I или II типа), сиалурия, серповидно клеточная анемия, синдром Симпсона-Голаби-Бемеля, неопределенное расположение внутренних органов, синдром Шегрена-Ларссона, синдром Смита-Финемана-Майерса, синдром Смита-Лемли-Опица (I типа или II типа), соматотрофинома, дистрофия глазного дна Сорсби, спастическая параплегия, сфероцитоз, сфероцитоз-1, сфероцитоз-2, спинально-бульбарная мышечная атрофия Кеннеди, спинальная мышечная атрофия, спиноцеребеллярная атаксия, спондилокостальный дизостоз, поздняя спондилоэпифизарная дисплазия, спондилоэпифизарная дисплазия (японский тип), болезнь Штаргардта - 1, множественная стеатоцистома, синдром Штиклера, синдром Стерджа-Вебера, подкорковая ламинарная гетеротопия, недостаточность дегидрогеназы янтарного полуальдегида, непереносимость сахарозы, синдром Сазерленда-Хаана, повышенное содержание хлорида натрия в потовой жидкости, симфалангия, синостозный синдром, синполидактилия, болезнь Танжера, болезнь Тея-Сакса, острый Т-клеточный лимфобластный лейкоз, Т-клеточный иммунодефицит, пролимфоцитарный Т-клеточный лейкоз, талассемия (α- или δ-), талассемия, связанная с гемоглобином Лепора, летальная дисплазия (типа I или II), синдром тиамин-чувствительной мегалобластной анемии, тромбоцитемия, тромбофилия (дисплазмино-генная), тромбофилия вследствие недостаточности кофактора гепарина II, тромбофилия вследствие недостаточности протеина С, тромбофилия вследствие дефекта тромбомодулина, аденома щитовидной железы, нечувствительность к гормонам щитовидной железы, недостаточность иодидпероксидазы щитовидной железы, синдром Тица, "медленный" метаболизатор толбутамида, синдром Таунса-Брокса, недостаточность транскобаламина II, челюстно-лицевой дизостоз Тричера-Коллинза, трихо-донто-пальцевый синдром, трихо-рино-фалангиальный синдром, трихотиодистрофия, трехфункциональная белковая недостаточность (I или II типа), недостаточность трипсиногена, туберозный склероз 1, туберозный склероз 2, синдром Турко, тирозинфосфатаза, тирозинемия, синдром аномалий локтевой кости и грудных желез, мочекаменная болезнь (2,8-дигидроксиадениновая), синдром Ушера (типа 1В или типа 2А), венозные мальформации, желудочковая тахикардия, вирилизация, дефект витамин К-зависимой коагуляции, недостаточность очень длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы, синдрома Фовинкеля, синдром фон Гиппеля-Линдау, болезнь Виллебранда, синдром Ваарденбурга, синдром Ваарденбурга/глазной альбинизм, неврологический вариант Варденбурга-Шаха, синдром Варденбурга-Шаха, синдром Вагнера, чувствительность к варфарину, синдром Уотсона, синдром Вейссенбахера-Цвеймюллера, синдром Вернера, акродентальный дизостоз Вейерса, невус типа белой губки, синдром Уильямса-Берена, опухоль Вильмса (тип 1), болезнь Вильсона, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Уолкотта-Раллисона, синдром Вольфрама, болезнь Вольмана, ксантинурия (тип I), пигментная ксеродермия, Х-ТКИН, синдром Йеменской глухоты, тугоухости и гипопигментации, гипокальциурическая гиперкальциемия (тип I), Синдром Цельвегера, синдром Злотогора-Огура.
Предпочтительные заболевания, предназначенные для лечения, вызванные генетическими наследственными причинами и, прежде всего, дефектом одного гена, и наследуемые по законам Менделя, предпочтительно выбирают из группы, включающей аутосомальные рецессивные наследственные заболевания, такие как, например, аденозиндезаминазная недостаточность, наследственная гиперхолестеринемия, синдром Канавана, болезнь Гоше, анемия Фанкони, неврональный цероид-липофусциноз, муковисцидоз (кистозный фиброз), серповидно-клеточная анемия, фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм, гипотиреоз, галактоземия, дефицит α-1-антитрипсина, пигментная ксеродерма, синдром Риббинга, мукополисахаридозы, заячья губа, расщелина челюсти, неба, синдром Лоренса-Муна-Барде-Бидля, синдром коротких ребер и полидактилии, кретинизм, синдром Жюбера, прогерия II типа, брахидактилия, адреногенитальный синдром, и наследственные заболевания, связанные с X-хромосомой, такие как, например, дальтонизм, например, слепота на красный/зеленый свет, синдром Мартина-Белла, мышечная дистрофия (типа Дюшенна и типа Беккера-Кинера), гемофилия А и В, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, болезнь Фабри, мукополисахаридоз, синдром Норри, пигментная дистрофия сетчатки, септический гранулематоз, тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), дефицит орнитинтранскарбамилазы, синдром Леша-Найхана, или из аутосомно-доминантных наследственных заболеваний, таких как, например, наследственный ангионевротический отек, синдром Марфана, нейрофиброматоз, прогерия I типа, несовершенный остеогенез, синдром Клиппеля-Треноне, болезнь Стерджа-Вебера, синдром Гиппеля-Линдау и туберозный склероз.
Способом по настоящему изобретению можно также лечить заболевания, которые не являются наследственными или, которые нельзя отнести к указанным выше категориям. Указанные заболевания могут включать, например, пациентов, нуждающихся в специфическом белковом факторе, например, специфическом терапевтически активном белке, как указано выше. К числу таких пациентов относятся, например, «диализные» пациенты, например, пациенты, которые проходят (регулярно) курс почечного диализа и которые могут нуждаться в специфических терапевтически активных белках, как указано выше, например, эритропоэтине (ЭП), и т.п.
В другом варианте настоящее изобретение включает применение по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению для трансфекции клетки или организма. Трансфекцию клетки или организма предпочтительно проводят с использованием указанного выше (in vitro или in vivo) способа трансфекции клеток или ткани с использованием РНК в составе комплекса по настоящему изобретению.
В еще одном варианте настоящее изобретение включает применение по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению (для получения агента) для лечения любого из указанных выше заболеваний, нарушений, состояний или патологических состояний. Агент в данном контексте может представлять собой, например, фармацевтическую композицию, как описано выше, или буферный раствор для инъекций, как указано в данном контексте, дополнительно содержащие РНК в составе комплекса по изобретению, вакцину, и т.п. Если используется более одного типа РНК в составе комплекса, то комплекс может включать различные РНК, при этом получают смесь по крайней мере двух различных типов РНК в составе комплекса. Если для лечения любого из указанных выше заболеваний (для получения агента) используется более одной РНК в составе комплекса, то в указанных смесях РНК в составе комплекса может содержаться один и тот же или (по крайней мере два) различных типа РНК. В данном контексте любую из указанных выше РНК можно использовать для включения в комплекс по изобретению, например, короткий олигонуклеотид РНК, кодирующую РНК, иммуностимулирующую РНК, киРНК, антисмысловую РНК или рибопереключатели, рибозимы или аптамеры, и т.п. Более предпочтительна кодирующая РНК, еще более предпочтительна линейная кодирующая РНК, и наиболее предпочтительна мРНК. Предпочтительно использовать для РНК в составе комплекса указанную кодирующую РНК, более предпочтительно линейную кодирующую РНК, и более предпочтительно мРНК, причем РНК обычно кодирует белок или пептид, пригодный для лечения специфического заболевания, например, антитело, которое способно связываться со специфическим опухолевым антигеном, или раковым антигеном при лечении (определенного) рака, и т.п. Комбинации пригодных (молекул) РНК известны специалистам в данной области и описаны в настоящем изобретении.
В другом варианте предпочтительно (дополнительно) вызвать, например, индуцировать или повысить, иммунный ответ в ходе лечения. В данном контексте, иммунный ответ может проявляться различным образом. Существенным фактором для пригодного иммунного ответа является стимуляция различных субпопуляций Т-клеток. Т-лимфоциты обычно подразделяются на две субпопуляции, клетки Т-клетки-хелперы 1 (Тh1) и Т-клетки-хелперы 2 (Th2), которые иммунная система использует для деградации внутриклеточных (Th1) и внеклеточных (Th2) патогенов (например, антигенов). Две популяции клеток Th различаются набором эффекторных белков (цитокинов), которые они продуцируют. Таким образом клетки Тh1 участвуют в клеточном иммунном ответе при активации макрофагов и цитотоксических Т-клеток. С другой стороны клетки Th2 ускоряют гуморальный иммунный ответ при стимуляции В-клеток, которые превращаются в клетки плазмы и способствуют образованию антител (например, против антигенов). Следовательно, соотношение Th1/Th2 имеет большое значение для иммунного ответа. Для различных заболеваний, подлежащих лечению по настоящему изобретению, соотношение Th1/Th2 иммунного ответа предпочтительно сдвигать в направлении клеточного ответа (ответа Th1) и таким образом индуцировать клеточный иммунный ответ. Соответственно, настоящее изобретение можно также использовать для обращения указанного сдвига иммунного ответа. Следовательно, настоящее изобретение включает также применение по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению (для получения агента) для лечения любого из указанных выше заболеваний, причем агент (и/или РНК в составе комплекса) может вызвать, например, индуцировать или повысить, иммунный ответ в ткани или организме, как указано выше. Кроме того, агент в данном контексте может представлять собой, например, фармацевтическую композицию, как указано выше, или буферный раствор для инъекций, как указано в данном контексте, которые содержат РНК в составе комплекса по изобретению, и т.п. Если в составе комплекса используется более одного типа РНК (для получения агента) для лечения любого из указанных выше заболеваний, то комплекс может включать различные РНК, которые образуют смесь РНК разных типов.
Однако в настоящем варианте предпочтительно, чтобы по крайней мере одна из указанных РНК в составе комплексов в ходе лечения индуцировала или повышала иммунный ответ, тогда как другие РНК в составе комплекса(ов) не индуцирует или повышает иммунный ответ или их можно использовать для предотвращения иммунного ответа. В данном контексте любую из указанных выше РНК можно использовать для получения РНК в составе комплекса по изобретению, например, короткий олигонуклеотид РНК, кодирующую РНК, иммуностимулирующую РНК, короткую интерферирующую киРНК, антисмысловую РНК или рибопереключатели, рибозимы или аптамеры, и т.п. Более предпочтительна кодирующая РНК, еще более предпочтительна линейная кодирующая РНК, и наиболее предпочтительна мРНК. Если РНК является кодирующей РНК, более предпочтительно использовать линейную кодирующую (молекулу) РНК, и более предпочтительно мРНК, причем РНК обычно кодирует белок или пептид, пригодный для лечения специфического заболевания, например, антитело, которое способно связываться со специфическим раковым антигеном, или опухолевым антигеном при лечении (определенного) рака, и т.п. Если более одной РНК в составе комплекса содержится в агенте, то можно выбрать различные комбинации белков или пептидов. Указанные комбинации пригодных РНК (и, если используется кодирующая РНК, кодируемых белков или пептидов) известны специалисту в данной области или их можно комбинировать из РНК, кодирующих терапевтически активные белки и т.п., как указано в описании настоящего изобретения. Индукция или повышение иммунного ответа, которые происходят в ходе лечения конкретного заболевания с использованием одной фармацевтической композиции или агента, как описано выше, может оказать прежде всего благоприятное воздействие в случаях, когда индуцированный или усиленный иммунный ответ повышает эффективность лечения конкретного заболевания, как указано выше.
В другом варианте лечение заболевания и индукцию или усиление иммунного ответа можно проводить с использованием различных фармацевтических композиций или агентов, как описано выше, поочередно. Например, можно индуцировать или усиливать иммунный ответ при введении фармацевтической композиции или агента, как указано в данном контексте, содержащем (иммуностимулирующую) РНК в составе комплекса по изобретению, перед введением (или одновременно с ним) другой фармацевтической композиции или агента, как указано в данном контексте, которые могут содержать РНК в составе комплекса по настоящему изобретению, например, короткий олигонуклеотид РНК, кодирующую РНК, иммуностимулирующую РНК, короткую интерферирующую киРНК, антисмысловую РНК или рибопереключатель, рибозимы или аптамеры, и т.п., которые пригодны для лечения конкретного заболевания.
В одном варианте, настоящее изобретение кроме того включает применение по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению (для получения агента) для модуляции, предпочтительно индукции или усиления, иммунного ответа в ткани или организме, как указано выше, более предпочтительно при лечении заболевания или состояния, как указано в данном контексте. Таким образом РНК в составе комплекса по изобретению можно использовать для неспецифической активации иммунной системы, например, для индукции секреции определенных цитокинов. Следовательно, РНК в составе комплекса можно использовать для поддержания специфического иммунного ответа, который вырабатывается в ответ, например, на антиген из патогенов или опухолей. В данном контексте агент может обозначать, например, фармацевтическую композицию, как описано выше, или буферный раствор для инъекций, как указано в данном контексте, содержащие РНК в составе комплекса по изобретению, вакцину и т.п. Иммунный ответ можно модулировать по крайней мере одной РНК в составе комплекса с одним или более олигопептидами, характеризующимися длиной от 8 до 15 аминокислот и характеризующимися общей формулой (Arg)1,(Lys)m,(His)n,(Orn)o,(Xaa)x, и/или иммуностимулирующими свойствами белка, кодируемого РНК в составе комплекса.
Следовательно, настоящее изобретение можно, в любом случае использовать в различных целях. РНК в составе комплекса в отдельности или в виде компонента композиции по изобретению может сама улучшить трансфектирующие свойства РНК в качестве компонента комплекса по изобретению. Указанные основные свойства РНК в составе комплекса по изобретению можно эффективно использовать в различных областях. В любом случае при необходимости вводить РНК в клетки, настоящее изобретение обеспечивает повышенную эффективность трансфекции. Указанное свойство позволяет использовать настоящее изобретение для лечения многочисленных заболеваний, например, для лечения моногенетических или генетических заболеваний, как указано выше.
Кроме того, в объем настоящего изобретения включено лечение любых иммунных нарушений, например, аллергических или аутоиммунных заболеваний. Кроме того, настоящее изобретение включает способ активации иммунной системы пациентов при повышении неспецифического или специфического иммунного ответа. Соответственно, указанный способ может вызывать неспецифический иммунный ответ, в любом случае при необходимости в таком лечении заболевания. И в любом случае при такой необходимости указанный способ может вызывать специфический иммунный ответ (например, при кодировании антигена РНК в виде компонента комплекса по изобретению) или при комбинировании РНК в составе комплекса по изобретению с антигеном, например, в составе одной композиции. В любом случае при необходимости, РНК в составе комплекса по изобретению может содержать предпочтительно антиген или антитело, или любой другой белок или пептид, как указано выше, способный модулировать иммунный ответ (предпочтительно индуцировать или повышать его или, в случае аллергических или аутоиммунных заболеваний десенсибилизировать иммунную систему пациента в отношении определенного аллергена или аутоантигена). Для модуляции, например, индукции или усиления, иммунного ответа в ткани или организме РНК в составе комплекса можно вводить в указанные ткань или организм, как описано выше, как в виде комплекса, так и виде агента, как указано выше. Способы введения, включают способы, описанные выше для фармацевтических композиций. Введение агента может проводить до лечения, одновременно с курсом лечения или после курса лечения заболеваний или состояний, как указано в данном контексте, например, при введении агента до, одновременно с курсом лечения или введением лекарственного средства, пригодного для лечения указанных заболеваний или состояний (или после курса лечения и/или введения лекарственного средства.
В другом варианте настоящего изобретения также предлагается применение пептида (Arg)7 в комплексе с РНК, как указано в данном контексте или только пептида (Arg)7 (для получения агента) для модуляции, предпочтительно выработки, например, индукции или усиления, иммунного ответа, предпочтительно неспецифического иммунного ответа, например, индукции секреции цитокинов, в ткани или организме, как указано выше, и предпочтительно лечения заболевания или состояния, как указано в данном контексте. При определении размеров пептида формулы (I) по изобретению, неожиданно было установлено, что (Arg)7 в значительной степени индуцирует или усиливает иммунный ответ в МКПК человека, даже если не наблюдается трансфекция нуклеиновых кислот, прежде всего РНК, в МКПК человека. РНК может представлять собой любую РНК, как указано в данном контексте, предпочтительно, но, не ограничиваясь только ими, короткий олигонуклеотид РНК, кодирующую РНК, иммуностимулирующую РНК, киРНК, антисмысловую РНК или рибопереключатель, рибозим или аптамер. Кроме того, агент в данном контексте может обозначать, например, фармацевтическую композицию, как указано выше, или буферный раствор для инъекций, как указано в данном контексте, которые дополнительно содержат РНК в составе комплекса по изобретению, и т.п., причем в РНК в составе комплекса РНК по изобретению (в составе агента), как указано в данном контексте, присутствует пептид (Arg)7 в комплексе с РНК, как указано в данном контексте, или пептид (Arg)7 в отдельности.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается также применение пептида (Arg)7 в составе комплекса с РНК, как указано в данном контексте, или пептида (Arg)7 отдельно (для получения агента) для лечения любого из указанных выше заболеваний или состояний.
В последнем варианте настоящего изобретения также предлагаются наборы, содержащие РНК в составе комплекса по настоящему изобретению и/или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, а также необязательно инструкции по применению, введению и дозировке РНК в составе комплекса по настоящему изобретению и/или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Кроме того, набор может включать в отдельности одну или более следующих групп компонентов: по крайней мере один антиген или по крайней мере одно антитело или композицию, содержащую антиген или антитело, дополнительный адъювант или композицию, содержащую по крайней мере один адъювант и/или по крайней мере один цитокин, или композицию, содержащую по крайней мере один цитокин. Антиген, антитело и/или цитокин могут представлять собой белки или ДНК или РНК, кодирующие антиген, антитело или цитокин.
В настоящем изобретении также предлагаются наборы, содержащие пептид (Arg)7 в составе комплекса РНК, как указано в данном контексте, или пептид (Arg)7 в отдельности, необязательно инструкции по введению и дозировке пептида (Arg)7. Указанные наборы можно использовать, например, для любого указанного выше назначения, предпочтительно для применения по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению (для получения агента) для лечения любого из указанных выше заболеваний. Наборы можно также использовать для введения по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению (для получения агента) для лечения любого из указанных выше заболеваний, причем агент (и/или РНК в составе комплекса) может индуцировать или повышать иммунный ответ в ткани или организме, как указано выше. Кроме того, указанные наборы можно использовать для применения по крайней мере одной РНК в составе комплекса по настоящему изобретению (для получения агента) для модулирования, предпочтительно для проявления, например, для индукции или повышения, иммунного ответа в ткани или организме, как указано выше, и предпочтительно для контроля заболевания или состояния, как указано в данном контексте.
Фигуры
Приведенные ниже фигуры предназначены для дополнительной иллюстрации изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.
На фиг.1 представлена стабилизированная последовательность мРНК люциферазы, причем мРНК, кодирующая природную люци4)еразу, модифицирована дополнительной цепью поли-А/поли-С tag (A70-C30). Этот первый конструкт (конструкт CAP-Ppluc(wt)-muag-A70-C30, SEQ ID №: 35) содержит следующие элементы последовательности:
стабилизирующие последовательности из гена α-глобина,
70×аденозин в 3'-концевом фрагменте (поли-А-фрагмент),
30×цитозин в 3'-концевом фрагменте (поли-С-фрагмент), обозначены следующими символами:
На фиг.2 представлена стабилизированная последовательность мРНК люциферазы, причем конструкт SEQ ID №: 35 (см. фиг.1) дополнительно модифицирован GC-оптимизированной последовательностью для более эффективного использования кодона. Конечный конструкт (конструкт САР-Ppluc(GC)-muag-A70-C30, SEQ ID №: 36) содержит следующие элементы последовательности:
GC-оптимизированная последовательность для более эффективного использования кодона из гена α-глобина
70×аденозин в 3'-концевом фрагменте (поли-А-фрагмент),
30×цитозин в 3'-концевом фрагменте (поли-С-фрагмент),
обозначены следующими символами:
На фиг.3 представлена кодирующая последовательность SEQ ID №: 35 (SEQ ID №: 37) (см. фиг.1).
На фиг.4 представлена кодирующая последовательность SEQ ID №: 36 (SEQ ID №: 38), GC-оптимизированная (см. фиг.2). GC-оптимизированные кодоны подчеркнуты.
На фиг.5 представлен иммуностимулирующий эффект РНК в составе комплекса с нонааргинином ((Arg)9) в клетках МКПК человека, который оценивали по уровню продуцирования ИЛ-6. На фигуре показано, что клетки МКПК человека характеризуются значительным уровнем продуцирования ИЛ-6, то есть наблюдается значительное иммуностимулирующее действие РНК в составе комплекса с нонааргинином ((Arg)9).
На фиг.6 представлен иммуностимулирующий эффект РНК в составе комплекса с нонааргинином ((Arg)9) в клетках МКПК человека, который оценивали по уровню продуцирования ФНО-α. На фигуре показано, что клетки МКПК человека характеризуются значительным уровнем продуцирования ФНО-α, то есть наблюдается значительное иммуностимулирующее действие РНК в составе комплекса с нонааргинином ((Arg)9).
На фиг.7 показан пример сравнения иммуностимулирующих эффектов РНК в составе комплекса с нонааргинином ((Arg)9) или поли-L-аргинином, соответственно, в МКПК человека. Значительное иммуностимулирующее действие наблюдается для массовых соотношений менее 1:5 (РНК/нонааргинин) (1:10, 1:8, 1:5, 1:2, 1:1, 2:1). Однако при использовании массовых соотношений РНК/нонааргинин (5:1) не наблюдается заметного уровня продуцирования ФНО-α. То же самое относится к экспериментам по стимуляции с использованием только нонааргинина ((Arg)9) или только мРНК. Кроме того, было установлено, что образование комплекса мРНК с поли-L-аргинином приводит к значительно более низкой индукции продуцирования ФНО-α по сравнению с нонааргинином ((Arg)9). Очевидно, что более высокие концентрации поли-L-аргинина оказывают токсичный эффект на клетки, трансфектированные при использовании, прежде всего РНК/поли-L-аргинин:РНК при массовом соотношении 1:2 или более, поскольку наблюдается лизис клеток.
На фиг.8 показана экспрессия люциферазы при трансфекции комплексов РНК с нонааргинином ((Arg)9) в клетках HeLa. Как показано на фиг.8, наиболее эффективным является комплекс РНК/нонааргинин в соотношении 2:1. Напротив, образование комплекса с (высокомолекулярным) поли-L-аргинином не приводит к заметной люциферазной активности. Таким образом, (высокомолекулярный) поли-L-аргинин не пригоден для трансфекции мРНК.
На фиг.9 показан сравнительный пример экспрессии люциферазы при трансфекции комплексами РНК с гептааргинином ((Arg)y) в клетках HeLa. Как показано на фиг.9, трансфекция комплексов РНК с гептааргинином ((Arg)7) не приводит к заметной люциферазной активности. Таким образом, гептааргинин ((Arg)7) не пригоден для трансфекции мРНК.
На фиг.10 показан иммуностимулирующий эффект РНК в составе комплекса с гептааргинином ((Arg)7) в клетках МКПК человека, который оценивали по уровню продуцирования ИЛ-6. Как показано на фигуре, клетки МКПК человека характеризуются значительным уровнем продуцирования ИЛ-6, то есть наблюдается значительное иммуностимулирующее действие РНК в составе комплекса с гептааргинином ((Arg)9).
На фиг.11 показан иммуностимулирующий эффект РНК в составе комплекса с гептааргинином ((Arg)7) в клетках МКПК человека, который оценивали по уровню продуцирования ФНО-α. Как показано на фигуре, клетки МКПК человека характеризуются значительным продуцированием ФНО-α, то есть наблюдается значительное иммуностимулирующее действие РНК в составе комплекса с гептааргинином ((Arg)9).
На фиг.12 показано влияние РНК в составе комплекса с пептидом R9 на экспрессию люциферазы в клетках HeLa.
На фиг.13 показано влияние РНК в составе комплекса с пептидом R9H3 на экспрессию люциферазы в клетках HeLa.
На фиг.14 показано влияние РНК в составе комплекса с пептидом H3R9H3 на экспрессию люциферазы в клетках HeLa.
На фиг.15 показано влияние РНК в составе комплекса с пептидом YYYR9SSY на экспрессию люциферазы в клетках HeLa.
На фиг.16 показано влияние РНК в составе комплекса с пептидом H3R9SSY на экспрессию люциферазы в клетках HeLa.
На фиг.17 показано влияние РНК в составе комплекса с пептидом (RKH)4 на экспрессию люциферазы в клетках HeLa.
На фиг.18 показано влияние РНК в составе комплекса с пептидом Y(RKH)2R на экспрессию люциферазы в клетках HeLa
На фиг.19 показано влияние гистидина в концевых положениях на эффективность трансфекции.
На фиг.20 показано влияние нейтральных аминокислот в концевых положениях на эффективность трансфекции.
На фиг.21 показан иммуностимулирующий эффект РНК в составе комплекса с R9H3 на секрецию ФНО-α в МКПК человека.
На фиг.22 показан иммуностимулирующий эффект РНК в составе комплекса с R9H3 на секрецию ИЛ-6 в МКПК человека.
Примеры
Приведенные ниже примеры представлены для иллюстрации изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1
Получение конструктов мРНК люциферазы
В следующих экспериментах стабилизированную последовательность мРНК люциферазы получали и использовали для экспериментов по трансфекции, причем мРНК, кодирующая природную люциферазу, модифицировали олигонуклеотидом поли-А/поли-С tag (A70-C30) и оптимизировали по содержанию GC для повышения эффективности использования кодона и дальнейшей стабилизации.
Первоначальный конструкт (конструкт CAP-Ppluc(wt)-muag-A70-C30, SEQ ID №: 35) содержит следующие элементы последовательности:
стабилизирующие последовательности из гена а-глобина
70×аденозин в 3'-концевом фрагменте
30×цитозин в 3'-концевом фрагменте.
Конечный конструкт (конструкт CAP-Ppluc(GC)-muag-A70-C30, SEQ ID №: 36), использованный для следующих экспериментов, содержит следующие элементы последовательности:
GC-оптимизированная последовательность для повышения эффективности использования кодона
стабилизирующие последовательности из гена а-глобина
70×аденозин на 3'-концевом фрагменте
30×цитозин на 3'-концевом фрагменте.
Указанные последовательности также указаны на фиг.1 и 2 (SEQ ID №№: 35 и 36). Соответствующие кодирующие последовательности приведены на фиг.3 и 4 (SEQ ID №№: 35 и 36)
Пример 2
Транскрипция стабилизированной мРНК люциферазы in vitro
Стабилизированную мРНК люциферазы, SEQ ID №: 35 или 36 (Luc-RNActive), транскрибировали in vitro с использованием полимеразы Т7 (набор T7-Opti mRNA, фирмы CweVac, Тюбинген, Германия) по методике фирмы-производителя.
Все транскрипты мРНК содержали структуру поли-А фрагмента (70 оснований) и 5'-кэп-структуру. 5'-Кэп-структуру получали при добавлении избытка N7-метилгуанозин-5'-трифосфат-5'-гуанозина.
Пример 3
Получение комплекса РНК с нонааргинином ((Arg)9), поли-L-аргинином или другими пептидами на основе (Arg)9, соответственно
15 мкг стабилизированной мРНК люциферазы SEQ ID №: 36 (Luc-RNActive) смешивали при различных массовых соотношениях с нонааргинином (Arg9) или поли-L-аргинином (фирмы Sigma-Aldrich, P4663, 5000-15000 г/моль), при этом получали комплекс. Использовали массовые соотношения, показанные для ((Arg)9). Образцы для сравнения получали с использованием поли-L-аргинина по указанной методике.
РНК | (Arg)9 | (Arg)9 | (Arg)9 | РНК | (Arg)9 | H20 | Концентрация (Arg)9 [мкМ] | Соотношение (Arg)9/PHK | |
мкг | мкг | МКЛ | МКЛ | МКЛ | |||||
1 | Контроль | 700 | 0 | ||||||
2 | только (Arg)9 | 150 | 3 | 670 | 151,32 | ||||
3 | только РНК | 15 | 3,8 | 66,3 | 000 | ||||
4 | 1 | 10 | 15 | 1500 | 3,8 | 30 | 63,3 | 151,32 | 10:1 |
5 | 1 | 8 | 15 | 1200 | 3,8 | 2,4 | 63,9 | 12106 | 8:1 |
6 | 1 | 5 | 15 | 750 | 3,8 | 1,5 | 64,8 | 75,66 | 5:1 |
7 | 1 | 2 | 15 | 300 | 3,8 | 0,6 | 65,7 | 30,26 | 2:1 |
8 | 1 | 1 | 15 | 150 | 3,8 | 150 | 51,3 | 15,13 | 1:1 |
9 | 2 | 1 | 15 | 7,5 | 3,8 | 7,5 | 58,8 | 7,57 | 1:2 |
10 | 5 | 1 | 15 | 30 | 3,8 | 30 | 63,3 | 303 | 1:5 |
11 | 8 | 1 | 15 | 1,9 | 3,8 | 1,9 | 64,4 | 1,89 | 1:8 |
12 | 10 | 1 | 15 | 1,5 | 3,8 | 1,5 | 64,8 | 1,51 | 1:10 |
Кроме того, получали другие РНК в составе комплексов на основе (Arg)9 с использованием следующих пептидов для комплексообразования:
R9: Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg
R9H3: Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-His-His-His
H3R9H3: His-His-His-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-His-His-His
YSSR9SSY: Tyr-Ser-Ser-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Ser-Ser-Tyr
H3R9SSY: His-His-His-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Ser-Ser-Tyr
(RKH)4. Arg-Lys-His-Arg-Lys-His-Arg-Lys-His-Arg-Lys-His
Y(RKH)2R: Tyr-Arg-Lys-His-Arg-Lys-His-Arg.
Для получения комплекса 4 мкг стабилизированной мРНК люциферазы SEQ ID №: 36 (Luc-RNActive) смешивали в различных молярных соотношениях с соответствующим пептидом (формулы I), при этом получали комплекс.Затем объем полученного раствора доводили водой до конечного объема 50 мкл и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Использованные соотношения указаны в таблицах, приведенных ниже. Клетки HeLa (150х10 в лунке) высеивали за 1 сут до трансфекции в 24-луночные микротитрационные планшеты до конфлюэнтности 70%, затем проводили трансфекцию. R9
Состав ->N/P | R9 | ||||
Молярное соотношение | Массовое соотношение | N/P | |||
РНК | R9 | РНК, мкг | Пептид, мкг | ||
1,00 | 10000,00 | 1,00 | 23,72 | 50,00 | |
1,00 | 5000,00 | 1.00 | 11,86 | 25,00 | |
1,00 | 2500,00 | 1,00 | 5,93 | 12,50 | |
1,00 | 1000,00 | 1,00 | 2,37 | 5,00 | |
1,00 | 500,00 | 1,00 | 1,19 | 2,50 | |
1,00 | 100,00 | 1,00 | 0,24 | 0,50 | |
1,00 | 10,00 | 1,00 | 0,02 | 0,05 |
R9H3
Состав ->N/P | R9H3 | ||||
Молярное соотношение | Массовое соотношение | N/P | |||
РНК | R9H3 | РНК, мкг | Пептид, мкг | ||
1,00 | 10000,00 | 1.00 | 30,58 | 50,00 | |
1,00 | 5000,00 | 1,00 | 15,29 | 25,00 | |
1,00 | 2500,00 | 1,00 | 7,65 | 12,50 | |
1,00 | 1000,00 | 1,00 | 306 | 5,00 | |
1,00 | 500,00 | 1,00 | 1,53 | 2,50 | |
1,00 | 100,00 | 1,00 | 0,31 | 0,50 | |
1,00 | 10,00 | 1,00 | 0,03 | 0,05 |
H3R9H3
Состав ->N/P | H3R9H3 | ||||
Молярное соотношение | Массовое соотношение | N/P | |||
РНК | H3R9H3 | РНК, мкг | Пептид мкг | ||
1,00 | 10000,00 | 1,00 | 37,43 | 50,00 | |
1,00 | 5000,00 | 1,00 | 18,72 | 25,00 | |
1,00 | 2500,00 | 1,00 | 9,36 | 12,50 | |
1,00 | 1000,00 | 1,00 | 3,74 | 5,00 | |
1,00 | 500,00 | 1,00 | 1,87 | 2,50 | |
1,00 | 100,00 | 1,00 | 0,37 | 0,50 | |
1,00 | 10,00 | 1,00 | 0,04 | 0,05 |
YSSR9SSY
Состав ->N/P | YSSR9SSY | ||||
Молярное соотношение | Массовое соотношение | N/P | |||
РНК | YSSR9SSY | РНК, мкг | Пептид, мкг | ||
1,00 | 10000,00 | 1,00 | 34,95 | 50,00 | |
1,00 | 5000,00 | 1,00 | 17,48 | 25,00 | |
1,00 | 2500,00 | 1,00 | 8,74 | 12,50 | |
1,00 | 1000,00 | 1,00 | 3,50 | 5,00 | |
1,00 | 500,00 | 1,00 | 1,75 | 2,50 | |
1,00 | 100,00 | 1,00 | 0,35 | 0,50 | |
1,00 | 10,00 | 1,00 | 0.03 | 0,05 |
H3R9SSY
Состав ->N/P | H3R9SSY | ||||||||
Молярное соотношение | Массовое соотношение | N/P | |||||||
РНК | H3R9SSY | РНК,мкг | Пептид, мкг | ||||||
1,00 | 10000,00 | 1,00 | 36,18 | 50,00 | |||||
1,00 | 5000,00 | 1,00 | 18,09 | 25,00 | |||||
1,00 | 2500,00 | 1,00 | 9,05 | 12,50 | |||||
1,00 | 1000,00 | 1,00 | 3,62 | 5,00 | |||||
1,00 | 500,00 | 1,00 | 1,81 | 2,50 | |||||
1,00 | 100,00 | 1,00 | 0,36 | 0,50 | |||||
1,00 | 10,00 | 1,00 | 0,04 | 0,05 | |||||
Состав ->N/P | (RKH)4 | ||||||||
Молярное соотношение | Массовое соотношение | N/P | |||||||
РНК | (RKH)4 | РНК, мкг | Пептид, мкг | ||||||
1,00 | 10000,00 | 1,00 | 28,38 | 44,44 | |||||
1,00 | 5000,00 | 1,00 | 14,19 | 22,22 | |||||
1,00 | 2500,00 | 1,00 | 7,10 | 11,11 | |||||
1,00 | 1000,00 | 1,00 | 2,84 | 4,44 | |||||
Состав ->N/P | (RKH)4 | ||||||||
Молярное соотношение | Массовое соотношение | N/P | |||||||
1,00 | 500,00 | 1,00 | 1,42 | 2,22 | |||||
1,00 | 100,00 | 1,00 | 0,28 | 0,44 | |||||
1,00 | 10,00 | 1,00 | 0,03 | 0,04 |
Y(RKH)2R
Состав ->N/P | Y(RKH)2R | ||||
Молярное соотношение | Массовое соотношение | N/P | |||
РНК | Y(RKH)2R | РНК, мкг | Пептид, мкг | ||
1,00 | 10000,00 | 1,00 | 19,67 | 27,78 | |
1,00 | 5000,00 | 1,00 | 9,83 | 13,89 | |
1,00 | 2500,00 | 1,00 | 4,92 | 6,94 | |
1,00 | 1000,00 | 1,00 | 1,97 | 2,78 | |
1,00 | 500,00 | 1,00 | 0,98 | 1,39 | |
1,00 | 100,00 | 1,00 | 0,20 | 0,28 | |
1,00 | 10,00 | 1,00 | 0,02 | 0,03 |
Пример 4
Нонааргинин ((Arg)д)-опосредованная трансфекция и экспрессия стабилизированной мРНК люциферазы. SEQ ID №: 35 или 36 (Luc-RNActive). в клетках HeLa
Клетки HeLa (150×103 в лунке) высеивали за 1 сут до трансфекции в 24-луночные микротитрационные планшеты до конфлюэнтности 70% и проводили трансфекцию. Для трансфекции (40 мкл) 50 мкл раствора РНК/(пептид), как описано в примере 3, перемешивали в смеси с 250 мкл бессывороточной среды и добавляли к клеткам (конечная концентрация РНК 13 мкг/мл). Перед добавлением раствора для трансфекции клетки HeLa 2 раза осторожно промывали раствором Optimen (фирмы Invitrogen) (по 1 мл в лунке). К клеткам добавляли раствор для трансфекции (300 мкл в лунке) и клетки инкубировали в течение 4 ч при температуре 37°С, затем добавляли по 300 мкл в лунку среды RPMI (фирмы Camprex), содержащей 10% ЭТС, и клетки инкубировали в течение еще 20 ч при температуре 37°С. Через 24 ч после трансфекции раствор для трансфекции удаляли в вакууме и клетки лизировали в 300 мкл буферного раствора для лизиса (25 мМ трис-PO4, 2 мМ ЭДТУ, 10% глицерин, 1% тритон X-100, 2 мМ ДТТ). Затем супернатанты смешивали с буферным раствором, содержащим люциферин (25 мМ глицилглицин, 15 мМ MgS04, 5 мМ АТФ, 62,5 мкМ люциферин), и определяли люминесценцию в люминометре Lumat LB 9507 (фирмы Berthold Technologies, Бад-Вильдбад, Германия). Результаты указанных экспериментов приведены на фиг.8 и 12-18.
Пример 5
Иммунная стимуляция при трансфекции комплексами РНК с нонааргинином ((Arg)9) или поли-L-аргинином (пример для сравнения)
а) Эксперименты по трансфекции
Клетки МКПК человека здоровых доноров выделяли в градиенте плотности фикола и последовательно промывали 1хФСБ (фосфатно-солевой буферный раствор). Затем клетки высевали в 96-луночные микротитрационные планшеты (200×103 в лунке). Клетки МКПК человека инкубировали в течение 24 ч, как описано выше в примере 4, в смеси с 10 мкл комплекса РНК/пептид (конечная концентрация РНК 6 мкг/мл, использованы те же количества РНК) в среде X-VIVO 15 (фирмы BioWhittaker) (конечная концентрация РНК 10 мкг/мл). Иммуностимулирующий эффект на МКПК человека оценивали по уровню продуцирования цитокинов (интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а). Таким образом микротитрационные планшеты для ИФА (фирмы Nunc Maxisorb) инкубировали в течение ночи в смеси с буферным раствором для связывания (0,02% NaN3, 15 мМ Na2CO3, 15 мМ NaHCO3, pH 9,7), дополнительно содержащим антитела к цитокинам. Затем клетки блокировали 1×ФСБ, содержащим 1% БСА (бычьего сывороточного альбумина). Добавляли клеточный супернатант и инкубировали в течение 4 ч при температуре 37°С. Затем микротитрационный планшет промывали 1×ФСБ, 0,05% Твин-20 и инкубировали с биотинилированным вторичным антителом (фирмы BD Pharmingen, Гейдельберг, Германия). В планшет добавляли коньюгат пероксидазы хрена со срептавидином. Затем планшеты снова промывали 1×ФСБ, содержащим 0,05% Твин-20, и в качестве субстрата добавляли ABTS (2,2'-азино-бис(3-этилбензотиазолин-6-сульфоновая кислота). Количество цитокина определяли по величине оптической плотности при 405 нм (00405) c использованием калибровочной кривой для рекомбинантных цитокинов (фирмы BD Pharmingen, Гейдельберг, Германия) на ридере для ИФА Sunrise фирмы (Тесап, Карлсгейм, Германия).
б) Результаты
i) Иммуностимулирующий эффект РНК в составе комплекса с нонааргинином ((Arg)9)
11) Клетки МКПК человека инкубировали с РНК в составе комплекса с нонааргинином ((Arg)9) в течение 24 ч, как описано выше, причем массовое соотношение PHK/(Arg)9 составляло 1:1. Затем уровень продуцирования ИЛ-6 определяли в клеточных супернатантах методом ИФА. Клетки МКПК человека характеризуются значительным уровнем продуцирования ИЛ-6, то есть наблюдается значительный иммуностимулирующий эффект РНК в составе комплекса с нонааргинином ((Arg)9) (см. фиг.5).
12) Клетки МКПК человека инкубировали в смеси с РНК в составе комплекса с нонааргинином ((Arg)9) в течение 24 ч, как описано выше, причем массовое соотношение PHK/(Arg)9 составляло 1:1. Затем уровень продуцирования ФНО-α определяли в клеточных супернатантах методом ИФА. Клетки МКПК человека характеризуются значительным уровнем продуцирования ФНО-α, то есть наблюдается значительный иммуностимулирующий эффект РНК в составе комплекса с нонааргинином ((Arg)9) (см. фиг.6).
ii) Сравнение иммуностимулирующего эффекта РНК в составе комплекса с нонааргинином ((Arg)9) или поли-L-аргинином соответственно (пример для сравнения)
Клетки МКПК человека инкубировали в различных массовых соотношениях (РНК/нонааргинин 1:10, 1:8, 1:5, 1:2, 1:1, 2:1, 5:1, 8:1 и 10:1) в смеси с комплексом РНК и нонааргинина ((Arg)9) или поли-L-аргинина, и т.п., соответственно, в течение 24 ч. Затем определяли уровень продуцирования ФНО-α методом ИФА.
Значительный иммуностимулирующий эффект наблюдается предпочтительно для массовых соотношений менее 5:1 (РНК/нонааргинин) (1:10, 1:8, 1:5, 1:2, 1:1, 2:1) (см. фиг.7). При использовании массовых соотношений РНК/нонааргинин (5:1) значительный уровень продуцирования ФНО-α не наблюдается. То же самое относится к экспериментам по стимуляции с использованием только нонааргинина ((Arg)9) или только мРНК (см. фиг.7, слева).
Более того, образование комплекса мРНК с поли-L-аргинином приводит к заметно более слабой индукции продуцирования ФНО-α по сравнению с нонааргинином ((Arg)9) (см. фиг.7, справа). Кроме того, установлено, что при более высоких концентрациях поли-L-аргинин оказывает токсичное действие на клетки, трансфектированные им, прежде всего при использовании в массовом соотношении РНК/поли-L-аргинин 1:2 или менее, поскольку при этом наблюдается лизис клеток.
Пример 6
Экспрессия люциферазы при трансфекции комплексами РНК с нонааргинином ((Arg)9) или поли-L-аргинином, соответственно, клеток HeLa (пример для сравнения)
а) Экспрессия люциферазы при трансфекции комплексами РНК с нонааргинином ((Arg)9) в клетках HeLa
Клетки HeLa трансфектировали препаратом RNActive, кодирующим люциферазу, причем указанную РНК использовали в составе комплекса с нонааргинином или поли-L-аргинином в различных соотношениях, соответственно. Через 24 ч определяли активность люциферазы. Было установлено, что массовые соотношения менее 2:1 (РНК/нонааргинин) являются предпочтительными (см. фиг.8).
б) При сравнении было установлено, что образование комплекса с (высокомолекулярным) поли-L-аргинином не приводит к повышению активности люциферазы до значительного уровня. Таким образом, (высокомолекулярный) поли-L-аргинином не является пригодным для трансфекции мРНК (см. фиг.8).
Пример 7
Экспрессия люциферазы при трансфекции комплексами РНК с гептааргинином ((Arg)7) клеток HeLa (пример для сравнения)
Клетки HeLa трансфектировали препаратом RNActive, кодирующим люциферазу, причем указанную РНК использовали в составе комплекса с гептааргинином ((Arg)7) в различных соотношениях. Через 24 ч определяли активность люциферазы. Было установлено, что образование комплекса с гептааргинином ((Arg)7) не повышает активность люциферазы до заметного уровня. Таким образом, гептааргинин ((Arg)7) не является пригодным для трансфекции мРНК (см. фиг.9).
Пример 8
Иммунная стимуляция при трансфекции комплексами РНК с гептааргинином ((Arg)7) (пример для сравнения)
а) Эксперименты по трансфекции
Эксперименты по трансфекции проводили с использованием гептааргинина ((Arg)7) аналогично тому, как описано в пример 5 выше.
б) Результаты иммуностимулирующего действия РНК в составе комплекса с гептааргинином ((Arg)7)
1) Клетки МКПК человека инкубировали в смеси с РНК в составе комплекса с гептааргинином ((Arg)7) в течение 24 ч, как описано выше, причем массовое соотношение PHK/(Arg)7 составляло 1:1. Затем в клеточных супернатантах определяли уровень продуцирования ИЛ-6 методом ИФА. Клетки МКПК человека характеризуются значительным уровнем продуцирования ИЛ-6, то есть наблюдается значительный иммуностимулирующий эффект РНК в составе комплекса с гептааргинином ((Arg)7) (см. фиг.10).
ii) Кроме того, клетки МКПК человека инкубировали в смеси с РНК в составе комплекса с гептааргинином ((Arg)7) в течение 24 ч, как описано выше, причем массовое соотношение PHK/(Arg)7 составляло 1:1. Затем в клеточных супернатантах определяли уровень продуцирования ФНО-α методом ИФА. Было установлено, что клетки МКПК человека также характеризуются значительным уровнем продуцирования ФНО-α, то есть наблюдается значительный иммуностимулирующий эффект РНК в составе комплекса с гептааргинином ((Arg)7) (см. фиг.11).
Пример 9
Определение влияния гистидина на эффективность трансфекции
Для определение влияния гистидина на эффективность трансфекции трансфекцию проводили аналогично тому, как описано в экспериментах по трансфекции выше, с использованием пептидов с различным содержанием гистидина. Таким образом, 4 мкг стабилизированной мРНК люциферазы, SEQ ID №: 36 (Luc-RNActive), смешивали в молярных соотношениях с соответствующим пептидом (формулы I), прежде всего R9, R9H3 или H3R9H3, при этом образуется комплекс. Затем объем полученного раствора доводили водой до конечного объема 50 мкл и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. В каждом эксперименте использовали соотношения 1:10000, 1:5000 и 1:1000. Клетки HeLa (150×103 в лунке) высевали за 1 сутки до трансфекции в 24-луночный микротитрационный планшет до 70% конфлуентности и проводили трансфекцию. Для трансфекции 50 мкл раствора РНКУ(пептид) смешивали с 250 мкл бессывороточной среды и добавляли к клеткам (конечная концентрация РНК 13 мкг/мл). Перед добавлением раствора для трансфекции клетки HeLa 2 раза осторожно промывали раствором Optimen (фирмы Invitrogen) по 1 мл в лунке. Затем к клеткам добавляли раствор для трансфекции (300 мкл в лунке) и клетки инкубировали в течение 4 ч при температуре 37°С, добавляли 300 мкл в лунке среды RPMI (фирмы Camprex), содержащей 10% ЭТС и клетки инкубировали в течение еще 20 ч при температуре 37°С. Раствор для трансфекции удаляли в вакууме через 24 ч после трансфекции и клетки лизировали в 300 мкл буферного раствора для лизиса (25 мМ трис-PO4, 2 мМ ЭДТУ, 10% глицерин, 1% Тритон X-100, 2 мМ ДТТ). Затем супернатанты смешивали с буферным раствором, содержащим люциферин (25 мМ глицилглицин, 15 мМ MgSO4, 5 мМ АТФ, 62,5 мкМ люциферин) и люминесценцию определяли в люминометре Lumat LB 9507 (фирмы Berthold Technologies, Бад-Вильдбат, Германия).
Результаты приведены на фиг.19. Как видно на фигуре, наличие последовательности из 3 гистидинов в одном концевом фрагменте уже повышает эффективность трансфекции РНК в составе комплекса, причем наличие 3 гистидинов в обоих концевых фрагментах существенно повышает эффективность трансфекции РНК в составе комплекса.
Пример 10
Определение влияния нейтральных аминокислот на эффективность трансфекции
Для определения влияния нейтральных аминокислот_на эффективность трансфекции эксперименты по трансфекции проводили аналогично тому, как описано выше в примере 9, с использованием пептида H3R9CCS. Результаты данного дополнительного эксперимента приведены на фиг.20.
Пример 11
Иммуностимуляция с использованием R9H3 в клетках МКПК человека
Влияние R9H3 на иммуностимуляцию проводили в клетках МКПК человека. Получали комплекс R9H3 с РНК, как описано выше в примере 3. Кроме того, клетки МКПК человека получали от здоровых доноров, выделяли в градиенте фикола и затем промывали 1×ФСБ. Затем клетки высевали в 96-луночные микротитрационные планшеты (200×103 в лунке). Клетки МКПК человека инкубировали в течение 24 ч, как описано выше в примере 4, в смеси с 10 мкл комплекса РНК/пептид (конечная концентрация РНК 6 мкг/мл, использованы те же количества РНК) в среде X-VIVO 15 (фирмы BioWhittaker). Иммуностимулирующий эффект на клетки МКПК человека оценивали по уровню продуцирования цитокинов (интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли а). Микротитрационные планшеты для ИФА (фирмы Nunc Maxisorb) инкубировали в течение ночи в смеси с буферным раствором для связывания (0,02% NaN3, 15 мМ Na2CO3, 15 мМ NaHCO3, рН 9,7), дополнительно содержащим антитела к цитокину. Затем клетки блокировали 1×ФСБ, содержащим 1% БСА (бычий сывороточный альбумин). Добавляли клеточный супернатант и смесь инкубировали в течение 4 ч при температуре 37°С. Затем микротитрационный планшет промывали 1×ФСБ, 0,05% твин-20, и затем инкубировали в смеси с биотинилированными вторичными антителами (фирмы BD Pharmingen, Гейдельберг, Германия). В планшет добавляли коньюгат пероксидазы хрена со срептавидином. Затем планшеты снова промывали 1×ФСБ, содержащим 0,05% Твин-20, и в качестве субстрата добавляли ABTS (2,2'-азино-бис(3-этилбензотиазолин-6-сульфоновая кислота). Количество цитокина определяли по оптической плотности при 405 нм (OD405) с использованием калибровочной кривой для рекомбинантных цитокинов (фирмы BD Pharmingen, Гейдельберг, Германия) в ридере для ИФА Sunrise (фирмы Тесап, Карлсгейм, Германия). Результаты приведены на фиг.21 и 22. На фигурах показано, что значительная иммуностимуляция наблюдается при соотношении PHK/R9H3 1:5000.
Claims (16)
1. Иммуностимулирующий комплекс, включающий по крайней мере одну однонитевую молекулу РНК, которая образует комплекс с одним или более олигопептидами, связанными с РНК с помощью связи, которая не является ковалентной, причем ее азот/фосфат отношение (N/P-соотношение) находится в диапазоне 0,5-50 и олигопептид содержит от 8 до 15 аминокислотных остатков, и характеризуется следующей общей формулой:
где l+m+n+o+x=8-15 и l, m, n или о независимо друг от друга равны числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, при условии, что общее содержание Arg, Lys, His и Orn составляет по крайней мере 50% от всех аминокислотных остатков, входящих в состав олигопептида, и
Хаа обозначает любую аминокислоту, выбранную из природных или неприродных аминокислот, за исключением Arg, Lys, His или Orn, и
х равен любому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, при условии, что общее содержание Хаа не превышает 50% от всех аминокислотных остатков, входящих в состав олигопептида.
где l+m+n+o+x=8-15 и l, m, n или о независимо друг от друга равны числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15, при условии, что общее содержание Arg, Lys, His и Orn составляет по крайней мере 50% от всех аминокислотных остатков, входящих в состав олигопептида, и
Хаа обозначает любую аминокислоту, выбранную из природных или неприродных аминокислот, за исключением Arg, Lys, His или Orn, и
х равен любому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, при условии, что общее содержание Хаа не превышает 50% от всех аминокислотных остатков, входящих в состав олигопептида.
2. Иммуностимулирующий комплекс по п.1, где по крайней мере одной молекулой РНК является мРНК.
3. Иммуностимулирующий комплекс по п.1, где олигопептид включает от 8 до 14, от 8 до 13, от 8 до 12, или от 9 до 12, или от 9 до 11 аминокислотных остатков.
4. Иммуностимулирующий комплекс по п.1, где общее содержание Arg, Lys, His или Orn составляет по крайней мере 60, 70, 80, 90 или 95% от всех аминокислотных остатков, входящих в состав олигопептида, образующего комплекс с РНК.
5. Иммуностимулирующий комплекс по любому из пп.1-4, где Хаа в общей формуле (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x выбран из аминокислот, содержащих нейтральные боковые цепи, включая аминокислоты, содержащие нейтральную гидрофобную боковую цепь, и аминокислоты, содержащие нейтральную полярную боковую цепь.
6. Иммуностимулирующий комплекс по любому из пп.1-4, где олигопептид общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x в одном или обоих концевых фрагментах не содержит аминокислоты, содержащие боковые кислотные цепи.
7. Иммуностимулирующий комплекс по любому из пп.1-4, где олигопептид общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x в одном или обоих концевых фрагментах содержит нейтральные или основные аминокислотные остатки или в одном или обоих концевых фрагментах содержит основные аминокислотные остатки, или по крайней мере один, предпочтительно два, более предпочтительно три основных аминокислотных остатка в обоих концевых фрагментах.
8. Иммуностимулирующий комплекс по любому из пп.1-4, где олигопептид общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x включает в своей последовательности участок, содержащий по крайней мере 3 последовательно расположенных основных аминокислотных остатка.
9. Иммуностимулирующий комплекс по любому из пп.1-4, где олигопептид общей формулы (Arg)1(Lys)m(His)n(Orn)o(Xaa)x включает по крайней мере 1, 2 или 3 некатионных аминокислотных остатка в одном или обоих концевых фрагментах, а некатионную аминокислоту предпочтительно выбирают из гиститидина.
10. Иммуностимулирующий комплекс по любому из пп.1-4, где по крайней мере одной РНК в составе комплекса, содержащего РНК, является мРНК, при этом мРНК кодирует терапевтически эффективный белок или пептид, иммуностимулирующий белок или пептид, опухолевый антиген или антитело.
11. Иммуностимулирующий комплекс по любому из пп.1-4, где РНК является модифицированная РНК, прежде всего стабилизированная РНК, по сравнению с РНК дикого типа.
12. Иммуностимулирующий комплекс по любому из пп.1-4, где массовое соотношение по крайней мере одной молекулы РНК в составе комплекса, содержащего РНК, и одного или более олигопептида находится в диапазоне 1:100-1:0,5, 1:50-1:1, или составляет 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:45, 1:40, 1:35, 1:30, 1:25, 1:20, 1:15, 1:10, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1 или 1:0,5.
13. Иммуностимулирующий комплекс по любому из пп.1-4, где молярное соотношение по крайней мере одной РНК в составе комплекса, содержащего РНК, и одного или более олигопептида находится в диапазоне 1:20000-1:500 или 1:250, или в диапазоне 1:10000-1:1000 или составляет 1:9500, 1:9000, 1:8500, 1:8000, 1:7500, 1:7000, 1:6500, 1:6000, 1:5500, 1:5000, 1:4500, 1:4000, 1:3500, 1:3000, 1:2500, 1:2000, 1:1500, 1:1000, 1:500, 1:450, 1:400, 1:350, 1:300 или 1:250.
14. Иммуностимулирующий комплекс по любому из пп.1-4, где соотношение азот/фосфат (N/P-соотношение) в диапазоне 0,75-25.
15. Иммуностимулирующий комплекс по любому пп.1-4, где олигопептид выбран из группы, включающей:
Arg9His3, His3Arg9His3, TyrSerSerArg9SerSerTyr, His3Arg9SerSerTyr, (ArgLysHis)4, Tyr(ArgLysHis)2Arg,
или из
Arg8, Arg9, Arg10, Arg11, Arg12, Arg13, Arg14, Arg15 (SEQ ID №1-8), Lys8, Lys9, Lys10, Lys11, Lys12, Lys13, Lys14, Lys15 (SEQ ID №9-16), His8, His9, His10, His11, His12, His13, His14, His15 (SEQ ID №17-24) и Orn8, Orn9, Orn10, Orn11, Orn12, Orn13, Orn14, Orn15, (SEQ ID №25-32).
Arg9His3, His3Arg9His3, TyrSerSerArg9SerSerTyr, His3Arg9SerSerTyr, (ArgLysHis)4, Tyr(ArgLysHis)2Arg,
или из
Arg8, Arg9, Arg10, Arg11, Arg12, Arg13, Arg14, Arg15 (SEQ ID №1-8), Lys8, Lys9, Lys10, Lys11, Lys12, Lys13, Lys14, Lys15 (SEQ ID №9-16), His8, His9, His10, His11, His12, His13, His14, His15 (SEQ ID №17-24) и Orn8, Orn9, Orn10, Orn11, Orn12, Orn13, Orn14, Orn15, (SEQ ID №25-32).
16. Иммуностимулирующий комплекс по любому из пп.1-15, где комплексная РНК используется для изготовления фармацевтической композиции.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EPPCT/EP2007/007702 | 2007-09-04 | ||
PCT/EP2007/007702 WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2007-09-04 | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
PCT/EP2008/007244 WO2009030481A1 (en) | 2007-09-04 | 2008-09-04 | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010112935A RU2010112935A (ru) | 2011-10-10 |
RU2493256C2 true RU2493256C2 (ru) | 2013-09-20 |
Family
ID=39386081
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010112935/10A RU2493256C2 (ru) | 2007-09-04 | 2008-09-04 | Комплексы на основе рнк и катионных пептидов для трансфекции и иммуностимуляции |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (25) | US20100203076A1 (ru) |
EP (2) | EP2188379B1 (ru) |
JP (1) | JP2010537651A (ru) |
KR (2) | KR101513254B1 (ru) |
CN (1) | CN101796191B (ru) |
AU (1) | AU2008295071B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0816405B8 (ru) |
CA (1) | CA2696752C (ru) |
DK (1) | DK2188379T3 (ru) |
ES (2) | ES2539188T3 (ru) |
MX (1) | MX2010002460A (ru) |
PL (1) | PL2188379T3 (ru) |
RU (1) | RU2493256C2 (ru) |
WO (2) | WO2009030254A1 (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2697522C1 (ru) * | 2013-11-25 | 2019-08-15 | СиСиЭйЭм БАЙОТЕРАПЬЮТИКС ЛТД. | Композиции, содержащие анти-сеасам 1 и анти-pd антитела для терапии рака |
RU2771104C2 (ru) * | 2014-05-14 | 2022-04-26 | Таргиммьюн Терапьютикс Аг | Улучшенные полиэтилениминовые полиэтиленгликолевые векторы |
RU2784928C2 (ru) * | 2017-10-20 | 2022-12-01 | БиоНТек СЕ | Изготовление и хранение липосомальных РНК-составов, подходящих для терапии |
Families Citing this family (272)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010507361A (ja) | 2006-07-31 | 2010-03-11 | キュアバック ゲーエムベーハー | 具体的には免疫刺激剤/アジュバントとしての、一般式(I):GlXmGn、または一般式(II):ClXmCnで表される核酸 |
DE102006061015A1 (de) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Curevac Gmbh | Verfahren zur Reinigung von RNA im präparativen Maßstab mittels HPLC |
WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
WO2009046738A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating lung cancer, particularly of non-small lung cancers (nsclc) |
WO2009046739A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating prostate cancer (pca) |
PT2176408E (pt) | 2008-01-31 | 2015-04-23 | Curevac Gmbh | Ácidos nucleicos compreendendo a fórmula (nuglxmgnnv)a e os seus derivados como agentes/adjuvantes imunoestimuladores |
US9650668B2 (en) | 2008-09-03 | 2017-05-16 | Nabsys 2.0 Llc | Use of longitudinally displaced nanoscale electrodes for voltage sensing of biomolecules and other analytes in fluidic channels |
US8262879B2 (en) | 2008-09-03 | 2012-09-11 | Nabsys, Inc. | Devices and methods for determining the length of biopolymers and distances between probes bound thereto |
WO2010037408A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Curevac Gmbh | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
BRPI1006179A2 (pt) * | 2009-01-13 | 2016-02-23 | Transgène S A | uso de uma fração de ácidos nucleicos mitocondriais, composição adjuvante, composição de vacina, e, kit da parte |
US20110053829A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-03 | Curevac Gmbh | Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids |
ES2713852T3 (es) | 2009-12-01 | 2019-05-24 | Translate Bio Inc | Derivado de esteroides para la administración de ARNm en enfermedades genéticas humanas |
WO2011069529A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Curevac Gmbh | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |
DK2449113T3 (en) * | 2010-07-30 | 2016-01-11 | Curevac Ag | Complex formation of nucleic acids with the disulfide cross-linked cationic components for transfection and immunostimulation |
CA2807552A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
WO2012019630A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein |
DK3590949T3 (da) | 2010-10-01 | 2022-07-11 | Modernatx Inc | Ribonukleinsyrer indeholdende n1-methyl-pseudouracil og anvendelse heraf |
US8648053B2 (en) | 2010-10-20 | 2014-02-11 | Rosalind Franklin University Of Medicine And Science | Antisense oligonucleotides that target a cryptic splice site in Ush1c as a therapeutic for Usher syndrome |
WO2012067911A1 (en) | 2010-11-16 | 2012-05-24 | Nabsys, Inc. | Methods for sequencing a biomolecule by detecting relative positions of hybridized probes |
US8853377B2 (en) | 2010-11-30 | 2014-10-07 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | mRNA for use in treatment of human genetic diseases |
WO2012089225A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Curevac Gmbh | Combination of vaccination and inhibition of mhc class i restricted antigen presentation |
CN102174078A (zh) * | 2011-01-10 | 2011-09-07 | 中国药科大学 | 肿瘤细胞选择性穿膜肽的应用 |
WO2012116715A1 (en) * | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in newborns and infants |
WO2012113413A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Curevac Gmbh | Vaccine composition comprising complexed immunostimulatory nucleic acids and antigens packaged with disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates |
WO2012116714A1 (en) * | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in elderly patients |
CA2831613A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
US9353371B2 (en) | 2011-05-02 | 2016-05-31 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense compounds targeting genes associated with usher syndrome |
CA2838063C (en) | 2011-06-08 | 2023-07-11 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Cleavable lipids |
KR20200084048A (ko) | 2011-06-08 | 2020-07-09 | 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. | Mrna 전달을 위한 지질 나노입자 조성물 및 방법 |
GB201112091D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Gt Biolog Ltd | Bacterial strains isolated from pigs |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
SG10201602654SA (en) | 2011-10-03 | 2016-05-30 | Moderna Therapeutics Inc | Modified nucleosides,nucleotides,and nucleic acids,and uses thereof |
GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
WO2013090648A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | modeRNA Therapeutics | Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
WO2013113326A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen |
EP2623121A1 (en) * | 2012-01-31 | 2013-08-07 | Bayer Innovation GmbH | Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and an antigen |
EP2809354B1 (en) | 2012-01-31 | 2021-04-14 | CureVac AG | Negatively charged nucleic acid comprising complexes for immunostimulation |
WO2013113325A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Negatively charged nucleic acid comprising complexes for immunostimulation |
WO2013120498A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen |
WO2013120497A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein |
WO2013120499A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly (a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded pathogenic antigen |
WO2013120500A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded tumour antigen |
CN104507970B (zh) * | 2012-03-14 | 2021-11-05 | 普罗达生物科技有限公司 | 通过抑制p68与钙调蛋白相互作用来预防癌症转移及抑制炎症的方法 |
WO2013143700A2 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Curevac Gmbh | Artificial nucleic acid molecules comprising a 5'top utr |
AU2013242403B2 (en) | 2012-03-27 | 2018-10-18 | Curevac Ag | Artificial nucleic acid molecules |
ES2742473T3 (es) | 2012-03-27 | 2020-02-14 | Curevac Ag | Moléculas artificiales de ácido nucleico para la expresión mejorada de proteínas o péptidos |
US9877919B2 (en) | 2012-03-29 | 2018-01-30 | Translate Bio, Inc. | Lipid-derived neutral nanoparticles |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
JP2015516143A (ja) | 2012-04-02 | 2015-06-08 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | ヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド |
US9303079B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-04-05 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
EP3884949A1 (en) | 2012-06-08 | 2021-09-29 | Translate Bio, Inc. | Pulmonary delivery of mrna to non-lung target cells |
CN104428310A (zh) * | 2012-06-26 | 2015-03-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 细胞穿透肽和鉴定细胞穿透肽的方法 |
JP2015534063A (ja) * | 2012-09-26 | 2015-11-26 | ナブシス, インコーポレイテッド | Dnaおよびrna上のタンパク質およびその他修飾の解析のための方法およびシステム |
CN103031337A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-04-10 | 北京吉利奥生物科技发展有限公司 | 一种小核酸分子快递技术 |
LT2922554T (lt) | 2012-11-26 | 2022-06-27 | Modernatx, Inc. | Terminaliai modifikuota rnr |
US9914966B1 (en) | 2012-12-20 | 2018-03-13 | Nabsys 2.0 Llc | Apparatus and methods for analysis of biomolecules using high frequency alternating current excitation |
US10294516B2 (en) | 2013-01-18 | 2019-05-21 | Nabsys 2.0 Llc | Enhanced probe binding |
WO2014127917A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Curevac Gmbh | Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway |
KR20210122917A (ko) | 2013-03-14 | 2021-10-12 | 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. | Cftr mrna 조성물 및 관련 방법 및 사용 |
WO2014152211A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
LT2970456T (lt) | 2013-03-14 | 2021-08-10 | Translate Bio, Inc. | Būdai ir kompozicijos, skirti mrnr koduojamų antikūnų pristatymui |
WO2014144767A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Moderna Therapeutics, Inc. | Ion exchange purification of mrna |
WO2014152027A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Manufacturing methods for production of rna transcripts |
US10077439B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-09-18 | Modernatx, Inc. | Removal of DNA fragments in mRNA production process |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
WO2014152031A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Moderna Therapeutics, Inc. | Ribonucleic acid purification |
RS57316B1 (sr) | 2013-03-15 | 2018-08-31 | Translate Bio Inc | Sinergističko poboljšanje isporuke nukleinskih kiselina pomoću mešavina formulacija |
GB201306536D0 (en) | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
RS62529B1 (sr) | 2013-07-11 | 2021-11-30 | Modernatx Inc | Kompozicije koje sadrže sintetičke polinukleotide koji kodiraju proteine povezane sa crispr i sintetičke sgrnk i postupci upotrebe |
CN105451779A (zh) | 2013-08-21 | 2016-03-30 | 库瑞瓦格股份公司 | 增加rna编码蛋白表达的方法 |
AU2014310935B2 (en) | 2013-08-21 | 2019-11-21 | CureVac SE | Combination vaccine |
EP3461498A1 (en) | 2013-08-21 | 2019-04-03 | CureVac AG | Rabies vaccine |
RU2712743C2 (ru) | 2013-08-21 | 2020-01-30 | Куревак Аг | Вакцина против бешенства |
EP3035960B1 (en) | 2013-08-21 | 2019-07-03 | CureVac AG | Respiratory syncytial virus (rsv) vaccine |
WO2015024668A2 (en) | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Curevac Gmbh | Respiratory syncytial virus (rsv) vaccine |
WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
EP3052511A4 (en) | 2013-10-02 | 2017-05-31 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotide molecules and uses thereof |
AU2014329452B2 (en) | 2013-10-03 | 2019-06-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
WO2015062738A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Curevac Gmbh | Modified rna with decreased immunostimulatory properties |
JP6584414B2 (ja) | 2013-12-30 | 2019-10-02 | キュアバック アーゲー | 人工核酸分子 |
RU2717986C2 (ru) | 2013-12-30 | 2020-03-27 | Куревак Аг | Искусственные молекулы нуклеиновой кислоты |
SG11201604198YA (en) | 2013-12-30 | 2016-07-28 | Curevac Ag | Methods for rna analysis |
US11254951B2 (en) | 2014-12-30 | 2022-02-22 | Curevac Ag | Artificial nucleic acid molecules |
US20160237502A1 (en) * | 2014-02-14 | 2016-08-18 | University Of Southern California | Markers for lipid metabolism |
ES2754239T3 (es) | 2014-03-12 | 2020-04-16 | Curevac Ag | Combinación de vacunación y agonistas de OX40 |
EP3129050A2 (en) | 2014-04-01 | 2017-02-15 | CureVac AG | Polymeric carrier cargo complex for use as an immunostimulating agent or as an adjuvant |
CN106659803A (zh) | 2014-04-23 | 2017-05-10 | 摩登纳特斯有限公司 | 核酸疫苗 |
CN103992394B (zh) * | 2014-05-23 | 2016-08-24 | 哈尔滨医科大学 | 一种人工合成的阳离子肽及其在制备抗肿瘤药物中的用途 |
EP3521456B1 (en) | 2014-06-10 | 2023-01-04 | CureVac Manufacturing GmbH | Methods and means for enhancing rna production |
EP3157573A4 (en) | 2014-06-19 | 2018-02-21 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules and uses thereof |
CN106795142B (zh) | 2014-06-24 | 2022-11-04 | 川斯勒佰尔公司 | 用于递送核酸的立体化学富集组合物 |
PT3766916T (pt) | 2014-06-25 | 2022-11-28 | Acuitas Therapeutics Inc | Novos lípidos e formulações de nanopartículas lipídicas para distribuição de ácidos nucleicos |
EP3169335B8 (en) | 2014-07-16 | 2019-10-09 | ModernaTX, Inc. | Circular polynucleotides |
EP4023755B1 (en) | 2014-12-12 | 2023-04-26 | CureVac SE | Artificial nucleic acid molecules for improved protein expression |
EP3065748B1 (en) | 2014-12-23 | 2017-11-22 | 4D Pharma Research Limited | A bacteroides thetaiotaomicron strain and its use in reducing inflammation |
EP3193901B1 (en) | 2014-12-23 | 2018-04-04 | 4D Pharma Research Limited | Pirin polypeptide and immune modulation |
EP4353257A2 (en) | 2015-04-13 | 2024-04-17 | CureVac Manufacturing GmbH | Method for producing rna compositions |
EP4026568A1 (en) | 2015-04-17 | 2022-07-13 | CureVac Real Estate GmbH | Lyophilization of rna |
SG11201707832RA (en) | 2015-04-22 | 2017-11-29 | Curevac Ag | Rna containing composition for treatment of tumor diseases |
CN107889503A (zh) | 2015-04-30 | 2018-04-06 | 库瑞瓦格股份公司 | 固定化的聚(n)聚合酶 |
WO2016180430A1 (en) | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Curevac Ag | Method for producing rna |
GB201508025D0 (en) | 2015-05-11 | 2015-06-24 | Ucl Business Plc | Fabry disease gene therapy |
DK3294326T3 (da) | 2015-05-15 | 2021-05-31 | Curevac Ag | Prime-boost-regimer indbefattende indgivelse af mindst én mrna-konstruktion |
WO2016184576A2 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Curevac Ag | Dry powder composition comprising long-chain rna |
WO2016184575A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Curevac Ag | Dry powder composition comprising long-chain rna |
EP4098743A1 (en) | 2015-05-29 | 2022-12-07 | CureVac AG | Method for adding cap structures to rna using immobilized enzymes |
CN107873055B (zh) | 2015-05-29 | 2021-09-17 | 库瑞瓦格房地产有限公司 | 包括至少一个切向流过滤步骤的产生和纯化rna的方法 |
MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
MA41060B1 (fr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
EA038405B1 (ru) | 2015-06-15 | 2021-08-24 | 4Д Фарма Рисёрч Лимитед | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ШТАММЫ БАКТЕРИИ Bifidobacterium breve, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО IL-17 ИЛИ Th17 |
SI3307288T1 (sl) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Spojine, ki vsebujejo bakterijske seve |
AU2016278067B2 (en) | 2015-06-15 | 2022-09-22 | Cj Bioscience, Inc. | Compositions comprising bacterial strains |
US10221127B2 (en) | 2015-06-29 | 2019-03-05 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
WO2017009376A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Curevac Ag | Method of producing rna from circular dna and corresponding template dna |
US11007260B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-05-18 | Modernatx, Inc. | Infectious disease vaccines |
US11364292B2 (en) | 2015-07-21 | 2022-06-21 | Modernatx, Inc. | CHIKV RNA vaccines |
WO2017036580A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Curevac Ag | Artificial nucleic acid molecules |
US11434486B2 (en) | 2015-09-17 | 2022-09-06 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides containing a morpholino linker |
HUE057613T2 (hu) | 2015-09-17 | 2022-05-28 | Modernatx Inc | Vegyületek és készítmények terápiás szerek intracelluláris bejuttatására |
US11225682B2 (en) | 2015-10-12 | 2022-01-18 | Curevac Ag | Automated method for isolation, selection and/or detection of microorganisms or cells comprised in a solution |
SI3362461T1 (sl) | 2015-10-16 | 2022-05-31 | Modernatx, Inc. | Analogi kape MRNA z modificirano fosfatno povezavo |
WO2017066789A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Modernatx, Inc. | Mrna cap analogs with modified sugar |
WO2017066782A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Modernatx, Inc. | Hydrophobic mrna cap analogs |
AU2016340183A1 (en) | 2015-10-16 | 2018-04-19 | Modernatx, Inc. | mRNA cap analogs and methods of mRNA capping |
WO2017066791A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Modernatx, Inc. | Sugar substituted mrna cap analogs |
RS63381B1 (sr) | 2015-10-22 | 2022-08-31 | Modernatx Inc | Vakcine protiv respiratornih virusa |
JP2018531290A (ja) | 2015-10-22 | 2018-10-25 | モデルナティーエックス, インコーポレイテッド | 性感染症ワクチン |
SG11201803360UA (en) | 2015-10-22 | 2018-05-30 | Modernatx Inc | Nucleic acid vaccines for varicella zoster virus (vzv) |
WO2017070624A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Modernatx, Inc. | Tropical disease vaccines |
CA3002922A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
IL286515B2 (en) | 2015-10-28 | 2024-02-01 | Acuitas Therapeutics Inc | Novel lipids and nanoparticle formulations of lipids for delivery of nucleic acids |
WO2017081110A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-18 | Curevac Ag | Rotavirus vaccines |
MD3209310T2 (ro) | 2015-11-20 | 2018-06-30 | 4D Pharma Res Ltd | Compoziții care conțin tulpini bacteriene |
GB201520497D0 (en) | 2015-11-20 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
GB201520631D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
GB201520638D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
JP7065036B2 (ja) | 2015-12-17 | 2022-05-11 | モダーナティエックス・インコーポレイテッド | メチルマロニルCoAムターゼをコードするポリヌクレオチド |
CN108778308A (zh) | 2015-12-22 | 2018-11-09 | 库瑞瓦格股份公司 | 生产rna分子组合物的方法 |
DK3394030T3 (da) | 2015-12-22 | 2022-03-28 | Modernatx Inc | Forbindelser og sammensætninger til intracellulær afgivelse af midler |
EP3394280A1 (en) | 2015-12-23 | 2018-10-31 | CureVac AG | Method of rna in vitro transcription using a buffer containing a dicarboxylic acid or tricarboxylic acid or a salt thereof |
SG10201913630YA (en) | 2016-02-17 | 2020-03-30 | Curevac Ag | Zika virus vaccine |
US11920174B2 (en) | 2016-03-03 | 2024-03-05 | CureVac SE | RNA analysis by total hydrolysis and quantification of released nucleosides |
GB201612191D0 (en) | 2016-07-13 | 2016-08-24 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
SI3313423T1 (sl) | 2016-03-04 | 2019-07-31 | 4D Pharma Plc | Sestavki, ki vsebujejo bakterijske seve Blautia za zdravljenje visceralne preobčutljivosti |
WO2017177169A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | Rana Therapeutics, Inc. | Multimeric coding nucleic acid and uses thereof |
WO2017182634A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Curevac Ag | Rna encoding a tumor antigen |
WO2017186928A1 (en) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Curevac Ag | Rna encoding an antibody |
US20210162037A1 (en) | 2016-05-04 | 2021-06-03 | Curevac Ag | Influenza mrna vaccines |
WO2017191264A1 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Curevac Ag | Nucleic acid molecules and uses thereof |
US11078247B2 (en) | 2016-05-04 | 2021-08-03 | Curevac Ag | RNA encoding a therapeutic protein |
EP3458108A4 (en) | 2016-05-18 | 2020-04-22 | ModernaTX, Inc. | POLYNUCLEOTIDES FOR CODING THE TRANSMEMBRANE CONDUCTIVE REGULATOR OF CYSTIC FIBROSE FOR TREATING CYSTIC FIBROSE |
WO2017201317A1 (en) * | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Modernatx, Inc. | Polyribonucleotides containing reduced uracil content and uses thereof |
CA3024507A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding .alpha.-galactosidase a for the treatment of fabry disease |
US20170359596A1 (en) * | 2016-06-09 | 2017-12-14 | Apple Inc. | Video coding techniques employing multiple resolution |
KR20190029576A (ko) | 2016-06-09 | 2019-03-20 | 큐어백 아게 | 핵산 카고용 하이브리드 담체 |
JP2019522047A (ja) | 2016-06-13 | 2019-08-08 | トランスレイト バイオ, インコーポレイテッド | オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症治療のためのメッセンジャーrna療法 |
WO2017218704A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-21 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations of lipid nanoparticles |
TWI802545B (zh) | 2016-07-13 | 2023-05-21 | 英商4D製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
SG10201913631TA (en) | 2016-08-19 | 2020-03-30 | Curevac Ag | Rna for cancer therapy |
WO2018041921A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Curevac Ag | Mixing device for the production of a liquid nucleic acid composition |
WO2018075980A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
US11583504B2 (en) | 2016-11-08 | 2023-02-21 | Modernatx, Inc. | Stabilized formulations of lipid nanoparticles |
MA46756A (fr) | 2016-11-10 | 2019-09-18 | Translate Bio Inc | Formulation de nanoparticules lipidiques à base de glace améliorée pour l'administration de l'arnm |
CN110167587A (zh) | 2016-11-11 | 2019-08-23 | 摩登纳特斯有限公司 | 流感疫苗 |
WO2018096179A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Curevac Ag | Method for purifying rna |
WO2018102397A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | PureTech Health LLC | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
WO2018104540A1 (en) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Curevac Ag | Rnas for wound healing |
EP3551193A4 (en) | 2016-12-08 | 2020-08-19 | Modernatx, Inc. | NUCLEIC ACID VACCINES AGAINST RESPIRATORY VIRUSES |
CN110582304A (zh) | 2016-12-08 | 2019-12-17 | 库尔维科公司 | 用于治疗或预防肝脏疾病的rna |
GB201621123D0 (en) | 2016-12-12 | 2017-01-25 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
US11524066B2 (en) | 2016-12-23 | 2022-12-13 | CureVac SE | Henipavirus vaccine |
US11141476B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-10-12 | Curevac Ag | MERS coronavirus vaccine |
WO2018115525A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Curevac Ag | Lassa virus vaccine |
MA47515A (fr) | 2017-02-16 | 2019-12-25 | Modernatx Inc | Compositions immunogènes très puissantes |
US11560562B2 (en) | 2017-02-27 | 2023-01-24 | Translate Bio, Inc. | Large-scale synthesis of messenger RNA |
EP3585417B1 (en) | 2017-02-27 | 2023-02-22 | Translate Bio, Inc. | Method of making a codon-optimized cftr mrna |
WO2018170270A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Varicella zoster virus (vzv) vaccine |
PL3596041T3 (pl) | 2017-03-15 | 2023-03-06 | Modernatx, Inc. | Związek i kompozycje do dokomórkowego dostarczania środków terapeutycznych |
US11576961B2 (en) | 2017-03-15 | 2023-02-14 | Modernatx, Inc. | Broad spectrum influenza virus vaccine |
WO2018170260A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Respiratory syncytial virus vaccine |
EP3595727A1 (en) | 2017-03-15 | 2020-01-22 | ModernaTX, Inc. | Lipid nanoparticle formulation |
EP3596042B1 (en) | 2017-03-15 | 2022-01-12 | Modernatx, Inc. | Crystal forms of amino lipids |
US11752206B2 (en) | 2017-03-15 | 2023-09-12 | Modernatx, Inc. | Herpes simplex virus vaccine |
WO2018170347A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Modernatx, Inc. | Zoonotic disease rna vaccines |
CN110392577A (zh) | 2017-03-17 | 2019-10-29 | 库尔维科公司 | 用于组合抗癌疗法的rna疫苗和免疫检查点抑制剂 |
CA3050616A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Curevac Ag | Nucleic acids encoding crispr-associated proteins and uses thereof |
WO2018187590A1 (en) | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Modernatx, Inc. | Reduction or elimination of immune responses to non-intravenous, e.g., subcutaneously administered therapeutic proteins |
CN106755563A (zh) * | 2017-04-05 | 2017-05-31 | 天津医科大学总医院 | 生物标志物在诊断帕金森中的应用 |
WO2018188730A1 (en) * | 2017-04-11 | 2018-10-18 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Rna for treatment of autoimmune diseases |
WO2018191657A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for delivery of active agents |
WO2018200975A1 (en) | 2017-04-27 | 2018-11-01 | Vanderbilt University | Hepatitis c virus gene sequences and methods of use therefor |
WO2018200943A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Novel carbonyl lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
WO2018213476A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Translate Bio, Inc. | Treatment of cystic fibrosis by delivery of codon-optimized mrna encoding cftr |
WO2018211038A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Curevac Ag | Method for determining at least one quality parameter of an rna sample |
EP3630136B1 (en) | 2017-05-22 | 2021-04-21 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
MA41708A (fr) | 2017-05-24 | 2020-04-08 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
WO2018229188A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
EP3638678A1 (en) | 2017-06-14 | 2020-04-22 | Modernatx, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of agents |
IL292373A (en) | 2017-06-14 | 2022-06-01 | 4D Pharma Res Ltd | Preparations containing bacterial strains of the Megasphere genus and their use |
EP3638215A4 (en) | 2017-06-15 | 2021-03-24 | Modernatx, Inc. | RNA FORMULATIONS |
US10780183B2 (en) * | 2017-06-19 | 2020-09-22 | Translate Bio, Inc. | Messenger RNA therapy for the treatment of Friedreich's ataxia |
CN111328287A (zh) | 2017-07-04 | 2020-06-23 | 库瑞瓦格股份公司 | 新型核酸分子 |
WO2019036008A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Acuitas Therapeutics, Inc. | LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICULAR FORMULATIONS |
US11542225B2 (en) | 2017-08-17 | 2023-01-03 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for use in lipid nanoparticle formulations |
WO2019036030A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Acuitas Therapeutics, Inc. | LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICLE FORMULATIONS |
WO2019036638A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Modernatx, Inc. | METHODS FOR PREPARING MODIFIED RNA |
US11602557B2 (en) | 2017-08-22 | 2023-03-14 | Cure Vac SE | Bunyavirales vaccine |
JP7275111B2 (ja) | 2017-08-31 | 2023-05-17 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | 脂質ナノ粒子の生成方法 |
WO2019055807A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | Modernatx, Inc. | RNA VACCINES AGAINST ZIKA VIRUS |
MX2020003708A (es) * | 2017-10-16 | 2020-07-22 | Aadigen Llc | Peptidos y nanoparticulas para suministro intracelular de acido ribonucleico mensajero (arnm). |
MX2020003995A (es) | 2017-10-19 | 2020-07-22 | Curevac Ag | Nuevas moleculas de acido nucleico artificiales. |
RU2020117848A (ru) | 2017-11-08 | 2021-12-08 | Куревак Аг | Адаптиция последовательности phk |
US11859215B2 (en) | 2017-11-22 | 2024-01-02 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of urea cycle disorders |
EP3714047A2 (en) | 2017-11-22 | 2020-09-30 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase for the treatment of phenylketonuria |
WO2019115635A1 (en) | 2017-12-13 | 2019-06-20 | Curevac Ag | Flavivirus vaccine |
US11167043B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-11-09 | Translate Bio, Inc. | Composition and methods for treatment of ornithine transcarbamylase deficiency |
WO2019122371A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Curevac Ag | Linear double stranded dna coupled to a single support or a tag and methods for producing said linear double stranded dna |
EP3746090A4 (en) | 2018-01-29 | 2021-11-17 | ModernaTX, Inc. | RSV RNA Vaccines |
US20210361761A1 (en) | 2018-04-05 | 2021-11-25 | Curevac Ag | Novel yellow fever nucleic acid molecules for vaccination |
BR112020020933A2 (pt) | 2018-04-17 | 2021-04-06 | Curevac Ag | Moléculas de rna de rsv inovadoras e composições para vacinação |
JP2021523139A (ja) * | 2018-05-08 | 2021-09-02 | イエール ユニバーシティ | 腎石症の進行を遅らせるための組成物および方法 |
US20210260178A1 (en) | 2018-06-27 | 2021-08-26 | Curevac Ag | Novel lassa virus rna molecules and compositions for vaccination |
CA3113436A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Modernatx, Inc. | Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
EP3852728A1 (en) | 2018-09-20 | 2021-07-28 | Modernatx, Inc. | Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof |
EP3897702A2 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | CureVac AG | Rna for malaria vaccines |
SG11202108098QA (en) | 2019-01-31 | 2021-08-30 | Modernatx Inc | Vortex mixers and associated methods, systems, and apparatuses thereof |
CN113939282A (zh) | 2019-01-31 | 2022-01-14 | 摩登纳特斯有限公司 | 制备脂质纳米颗粒的方法 |
WO2020161342A1 (en) | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Curevac Ag | Coding rna administered into the suprachoroidal space in the treatment of ophtalmic diseases |
US11351242B1 (en) | 2019-02-12 | 2022-06-07 | Modernatx, Inc. | HMPV/hPIV3 mRNA vaccine composition |
WO2020254535A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Curevac Ag | Rotavirus mrna vaccine |
CA3144902A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-01-19 | Andreas Thess | Rna combinations and compositions with decreased immunostimulatory properties |
CA3154618A1 (en) | 2019-09-19 | 2021-03-25 | Modernatx, Inc. | Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents |
CN110904128A (zh) * | 2019-11-25 | 2020-03-24 | 福州福瑞医学检验实验室有限公司 | 一种编码tek基因突变体的核酸及其应用 |
IL293571A (en) | 2020-02-04 | 2022-08-01 | Curevac Ag | Corona virus vaccine |
US11576966B2 (en) | 2020-02-04 | 2023-02-14 | CureVac SE | Coronavirus vaccine |
US11241493B2 (en) | 2020-02-04 | 2022-02-08 | Curevac Ag | Coronavirus vaccine |
CN113318242B (zh) * | 2020-02-28 | 2023-03-10 | 四川大学华西医院 | 一种肿瘤靶向多功能非病毒基因载体及其制备方法和用途 |
EP4132576A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-02-15 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Nucleic acid vaccines for coronavirus |
WO2021204175A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Lipid nanoparticle composition |
IL297419A (en) | 2020-04-22 | 2022-12-01 | BioNTech SE | Vaccine against the corona virus |
CN116322758A (zh) | 2020-05-29 | 2023-06-23 | 库尔维科欧洲股份公司 | 基于核酸的组合疫苗 |
US20220331414A1 (en) | 2020-06-30 | 2022-10-20 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions |
US20230272052A1 (en) | 2020-07-31 | 2023-08-31 | CureVac SE | Nucleic acid encoded antibody mixtures |
TW202214566A (zh) | 2020-08-20 | 2022-04-16 | 大陸商蘇州艾博生物科技有限公司 | 脂質化合物及脂質奈米粒子組合物 |
US11406703B2 (en) | 2020-08-25 | 2022-08-09 | Modernatx, Inc. | Human cytomegalovirus vaccine |
CA3170743A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Susanne RAUCH | Multivalent nucleic acid based coronavirus vaccines |
CN112089835B (zh) * | 2020-09-17 | 2021-10-22 | 澳门科技大学 | 包含非编码rna分子和靶向肿瘤抗原的抗体的药物组合物 |
KR20230164648A (ko) | 2020-12-22 | 2023-12-04 | 큐어백 에스이 | SARS-CoV-2 변이체에 대한 RNA 백신 |
CN116615472A (zh) | 2021-01-14 | 2023-08-18 | 苏州艾博生物科技有限公司 | 聚合物缀合的脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物 |
WO2022152109A2 (en) | 2021-01-14 | 2022-07-21 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions |
CA3170747A1 (en) | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Moritz THRAN | Method of reducing the immunostimulatory properties of in vitro transcribed rna |
JP2024508333A (ja) * | 2021-03-01 | 2024-02-26 | ステッドマン・フィリポン・リサーチ・インスティテュート | カテニンmRNAを含む組成物および骨折を治すためのその使用 |
CA3171589A1 (en) | 2021-05-03 | 2022-11-03 | Moritz THRAN | Improved nucleic acid sequence for cell type specific expression |
EP4204390A1 (en) | 2021-05-24 | 2023-07-05 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions |
CA3171750A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Tim SONNTAG | Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases |
WO2023044343A1 (en) | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Renagade Therapeutics Management Inc. | Acyclic lipids and methods of use thereof |
CA3232386A1 (en) | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Renagade Therapeutics Management Inc. | Cyclic lipids and methods of use thereof |
CN113527525B (zh) * | 2021-09-14 | 2021-12-17 | 美慕(北京)科技有限公司 | 重组蛋白及其构建方法、用途 |
AR127312A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Suzhou Abogen Biosciences Co Ltd | Compuestos lipídicos ycomposiciones de nanopartículas lipídicas |
CN116064598B (zh) | 2021-10-08 | 2024-03-12 | 苏州艾博生物科技有限公司 | 冠状病毒的核酸疫苗 |
AU2022358824A1 (en) | 2021-10-08 | 2024-04-11 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions |
WO2023073228A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | CureVac SE | Improved circular rna for expressing therapeutic proteins |
WO2023122752A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Renagade Therapeutics Management Inc. | Constrained lipids and methods of use thereof |
WO2023144193A1 (en) | 2022-01-25 | 2023-08-03 | CureVac SE | Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i |
WO2023144330A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | CureVac SE | Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors |
WO2023196931A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Renagade Therapeutics Management Inc. | Cyclic lipids and lipid nanoparticles (lnp) for the delivery of nucleic acids or peptides for use in vaccinating against infectious agents |
WO2024002985A1 (en) | 2022-06-26 | 2024-01-04 | BioNTech SE | Coronavirus vaccine |
WO2024035929A2 (en) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | The Regents Of The University Of California | Insulin sensitizers for reversal of insulin resistance |
WO2024037578A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Composition of lipid nanoparticles |
CN116059328A (zh) * | 2022-09-14 | 2023-05-05 | 深圳先进技术研究院 | Timp3重组蛋白用于制备抑制高血压肾透明细胞癌的制剂的应用 |
CN116183472B (zh) * | 2023-04-25 | 2023-08-18 | 上海益诺思生物技术股份有限公司 | Cba法检测非人类灵长类动物细胞因子的验证方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998047913A2 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Inhibition of hiv-1 replication by a tat rna-binding domain peptide analog |
RU2209088C2 (ru) * | 1997-08-29 | 2003-07-27 | Селектив Дженетикс, Инк. | Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов |
WO2005007860A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-01-27 | Sungkyunkwan University | Cationic oligopeptide-mediated rna delivery into plants |
Family Cites Families (138)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3906092A (en) | 1971-11-26 | 1975-09-16 | Merck & Co Inc | Stimulation of antibody response |
US4500707A (en) | 1980-02-29 | 1985-02-19 | University Patents, Inc. | Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides |
US5132418A (en) | 1980-02-29 | 1992-07-21 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4458066A (en) | 1980-02-29 | 1984-07-03 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US4415732A (en) | 1981-03-27 | 1983-11-15 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite compounds and processes |
US4973679A (en) | 1981-03-27 | 1990-11-27 | University Patents, Inc. | Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates |
US4668777A (en) | 1981-03-27 | 1987-05-26 | University Patents, Inc. | Phosphoramidite nucleoside compounds |
US4373071A (en) | 1981-04-30 | 1983-02-08 | City Of Hope Research Institute | Solid-phase synthesis of polynucleotides |
US4401796A (en) | 1981-04-30 | 1983-08-30 | City Of Hope Research Institute | Solid-phase synthesis of polynucleotides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
DE3314999A1 (de) | 1983-04-26 | 1985-03-14 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verwendung des diterpen-derivates forskolin zur immunstimulation |
US5153319A (en) | 1986-03-31 | 1992-10-06 | University Patents, Inc. | Process for preparing polynucleotides |
US5663163A (en) | 1987-09-07 | 1997-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
CA1320446C (en) | 1988-06-20 | 1993-07-20 | William A. Carter | Modulation of lymphokine-resistant cellular states by dsrnas |
US5047524A (en) | 1988-12-21 | 1991-09-10 | Applied Biosystems, Inc. | Automated system for polynucleotide synthesis and purification |
US5262530A (en) | 1988-12-21 | 1993-11-16 | Applied Biosystems, Inc. | Automated system for polynucleotide synthesis and purification |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US6214804B1 (en) | 1989-03-21 | 2001-04-10 | Vical Incorporated | Induction of a protective immune response in a mammal by injecting a DNA sequence |
BR9007741A (pt) | 1989-10-11 | 1992-08-11 | Hem Res Inc | Protecao contra estados de choque subsequentes a lesoes por rnas de duplo filamento |
US5646120A (en) * | 1990-10-24 | 1997-07-08 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | Peptide-based inhibitors of HIV replication |
KR960701077A (ko) | 1993-01-25 | 1996-02-24 | 다알렌 반스톤 | 올리고누클레오티드 알킬포스포네이트 및 알킬포스포노티오에이트(oligonucleotide alkylphosphonates and alkylphosphonothioates) |
WO1994017792A2 (en) | 1993-01-27 | 1994-08-18 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for transdermal drug delivery |
US5516652A (en) | 1993-10-06 | 1996-05-14 | Merck Frosst Canada Inc. | DNA encoding prostaglandin receptor IP |
JP3482209B2 (ja) | 1994-03-18 | 2003-12-22 | ジェロン・コーポレーション | オリゴヌクレオチドn3’→p5’ホスホルアミデート:合成および化合物;ハイブリダイゼーションおよびヌクレアーゼ耐性特性 |
WO1995026204A1 (en) | 1994-03-25 | 1995-10-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs |
US5874560A (en) | 1994-04-22 | 1999-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Melanoma antigens and their use in diagnostic and therapeutic methods |
US6239116B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-05-29 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
EP1167379A3 (en) | 1994-07-15 | 2004-09-08 | University Of Iowa Research Foundation | Immunomodulatory oligonucleotides |
US5700642A (en) | 1995-05-22 | 1997-12-23 | Sri International | Oligonucleotide sizing using immobilized cleavable primers |
US7148205B2 (en) | 1995-12-13 | 2006-12-12 | Mirus Bio Corporation | Intravascular delivery of non-viral nucleic acid |
US6689757B1 (en) | 1996-02-12 | 2004-02-10 | M.L. Laboratories Plc | Methods for vaccination and vaccines therefor |
US6090391A (en) | 1996-02-23 | 2000-07-18 | Aviron | Recombinant tryptophan mutants of influenza |
ES2241042T3 (es) | 1996-10-11 | 2005-10-16 | The Regents Of The University Of California | Conjugados de polinucleotido inmunoestimulador/ molecula inmunomoduladora. |
EP0839912A1 (en) | 1996-10-30 | 1998-05-06 | Instituut Voor Dierhouderij En Diergezondheid (Id-Dlo) | Infectious clones of RNA viruses and vaccines and diagnostic assays derived thereof |
US6387700B1 (en) | 1996-11-04 | 2002-05-14 | The Reagents Of The University Of Michigan | Cationic peptides, Cys-Trp-(LYS)n, for gene delivery |
GB9623051D0 (en) | 1996-11-06 | 1997-01-08 | Schacht Etienne H | Delivery of DNA to target cells in biological systems |
EP0855184A1 (en) | 1997-01-23 | 1998-07-29 | Grayson B. Dr. Lipford | Pharmaceutical composition comprising a polynucleotide and an antigen especially for vaccination |
US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
US6589940B1 (en) | 1997-06-06 | 2003-07-08 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
US20040006034A1 (en) | 1998-06-05 | 2004-01-08 | Eyal Raz | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
EP1003850B1 (en) | 1997-06-06 | 2009-05-27 | The Regents of the University of California | Inhibitors of dna immunostimulatory sequence activity |
EP1374894A3 (en) | 1997-06-06 | 2004-09-22 | Dynavax Technologies Corporation | Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof |
AU757175B2 (en) | 1997-09-05 | 2003-02-06 | Regents Of The University Of California, The | Use of immunostimulatory oligonucleotides for preventing or reducing antigen-stimulated, granulocyte-mediated inflammation |
JP2002508299A (ja) | 1997-09-19 | 2002-03-19 | セクイター, インク. | センスmRNA治療 |
US6096307A (en) | 1997-12-11 | 2000-08-01 | A. Glenn Braswell | Compositions for immunostimulation containing Echinacea angustofolia, bromelain, and lysozyme |
AU760549B2 (en) | 1998-04-03 | 2003-05-15 | University Of Iowa Research Foundation, The | Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines |
AU3758199A (en) | 1998-04-23 | 1999-11-08 | Regents Of The University Of Michigan, The | Peptides for efficient gene transfer |
AU776268B2 (en) | 1999-06-08 | 2004-09-02 | Aventis Pasteur | Immunostimulant oligonucleotide |
CA2312385A1 (en) | 1999-06-22 | 2000-12-22 | Daiso Co., Ltd. | Process for producing erythro-3-amino-2-hydroxybutyric acid derivatives |
CA2370081C (en) * | 1999-06-24 | 2014-06-03 | The University Of British Columbia | Lpl variant therapeutics |
US6514948B1 (en) | 1999-07-02 | 2003-02-04 | The Regents Of The University Of California | Method for enhancing an immune response |
WO2001004135A2 (en) | 1999-07-13 | 2001-01-18 | The Regents Of The University Of Michigan | Crosslinked dna condensate compositions and gene delivery methods |
US20030104622A1 (en) * | 1999-09-01 | 2003-06-05 | Robbins Paul D. | Identification of peptides that facilitate uptake and cytoplasmic and/or nuclear transport of proteins, DNA and viruses |
ES2238799T3 (es) | 1999-09-09 | 2005-09-01 | Curevac Gmbh | Transferencia de arn-m. |
AT409085B (de) | 2000-01-28 | 2002-05-27 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur immunmodulation und herstellung von vakzinen |
US6552006B2 (en) | 2000-01-31 | 2003-04-22 | The Regents Of The University Of California | Immunomodulatory polynucleotides in treatment of an infection by an intracellular pathogen |
ES2336887T5 (es) | 2000-03-30 | 2019-03-06 | Whitehead Inst Biomedical Res | Mediadores de interferencia por ARN específicos de secuencias de ARN |
AU2001275294A1 (en) | 2000-06-07 | 2001-12-17 | Biosynexus Incorporated. | Immunostimulatory RNA/DNA hybrid molecules |
SI1296714T1 (sl) | 2000-06-22 | 2010-01-29 | S For Entpr University Of Iowa | Kombinacija CpG-ja in protiteles, usmerjenih proti CD19, CD20, CD22 ali CD40 za zdravljenje ali preprečevanje raka |
BR0111827A (pt) | 2000-06-23 | 2003-05-20 | American Cyanamid Co | Vìrus de rna isolado, recombinantemente gerado, não segmentado, de sentido negativo, de filamento único do gênero morbillivìrus, composição imunogênica, método para imunizar um indivìduo para induzir proteção contra o dito vìrus, método para reduzir a repressão causada por uma proteìna v do gênero morbillivìrus, sequência de nucleotìdeos isolada, composição, e, método para produzir um morbillivìrus infeccioso |
US6376704B1 (en) | 2000-06-28 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Naphthyoxyalkyl(meth)acrylates with high refractive indices and low glass transition temperatures |
US6716434B1 (en) | 2000-09-19 | 2004-04-06 | Daniel R. Ansley | Composition and method for immunostimulation in non- mammalian vertebrates |
GB0025577D0 (en) | 2000-10-18 | 2000-12-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
US7371387B2 (en) | 2001-02-21 | 2008-05-13 | Genitrix Llc | Vaccine compositions and methods of modulating immune responses |
WO2002078614A2 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | University Of South Florida | Lps-responsive chs1/beige-like anchor gene and therapeutic applications thereof |
EP2842964A1 (de) | 2001-06-05 | 2015-03-04 | Curevac GmbH | Virtuelles Verfahren zur Ermittlung einer modifzierten mRNA-Sequenz |
US7785610B2 (en) | 2001-06-21 | 2010-08-31 | Dynavax Technologies Corporation | Chimeric immunomodulatory compounds and methods of using the same—III |
AU2002311616B2 (en) | 2001-06-25 | 2007-11-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | A method for preparation of vesicles loaded with biological material and different uses thereof |
AR045702A1 (es) | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | Composiciones de adyuvantes. |
DE10148886A1 (de) | 2001-10-04 | 2003-04-30 | Avontec Gmbh | Inhibition von STAT-1 |
US7276489B2 (en) | 2002-10-24 | 2007-10-02 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5′ ends |
WO2003035836A2 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-01 | Hybridon Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5' ends |
DE10162480A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-08-07 | Ingmar Hoerr | Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen |
WO2003059381A2 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-24 | Curevac Gmbh | Immunogenic preparations and vaccines on the basis of mrna |
EP1474432A1 (en) | 2002-02-04 | 2004-11-10 | Biomira Inc. | Immunostimulatory, covalently lipidated oligonucleotides |
NZ534719A (en) | 2002-03-01 | 2008-02-29 | Univ Tulane | Conjugates of therapeutic or cytotoxic agents and biologically active peptides |
ES2734652T3 (es) | 2002-04-04 | 2019-12-11 | Zoetis Belgium S A | Oligorribonucleótidos inmunoestimulantes que contienen G y U |
US20040002159A1 (en) * | 2002-04-05 | 2004-01-01 | Weidong Xiao | Methods for the production of chimeric adeno-associated virus (AAV) vectors, compositions of chimeric AAV vectors, and methods of use thereof |
US20030206886A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-06 | University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey | Neutralization of immune suppressive factors for the immunotherapy of cancer |
DE10229872A1 (de) | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Curevac Gmbh | Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA |
EP1393745A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-03-03 | Hybridon, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds by optimal presentation of 5'ends |
WO2004058159A2 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-15 | Dynavax Technologies Corporation | Branched immunomodulatory compounds and methods of using the same |
JP4726630B2 (ja) | 2003-01-16 | 2011-07-20 | イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 修飾された免疫賦活性ジヌクレオチドを用いることによるオリゴヌクレオチドに基づく化合物の免疫賦活特性の調節 |
WO2004092329A2 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-28 | Galenica Pharmaceuticals, Inc. | Semi-synthetic saponin analogs with carrier and immune stimulatory activities for dna and rna vaccines |
CA2521662A1 (en) | 2003-04-10 | 2005-01-06 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions for enhancing immune response |
US8110544B2 (en) | 2003-06-30 | 2012-02-07 | Universite De Lausanne | RasGAP derived peptide for selectively killing cancer cells |
WO2005004907A1 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-20 | Cytos Biotechnology Ag | Packaged virus-like particles |
DE10335833A1 (de) | 2003-08-05 | 2005-03-03 | Curevac Gmbh | Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie |
CA2533218C (en) | 2003-08-05 | 2014-11-18 | Avi Biopharma, Inc. | Oligonucleotide analog and method for treating flavivirus infections |
US7615539B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-11-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid-lipophilic conjugates |
DE10346721A1 (de) | 2003-10-08 | 2005-05-04 | Holger Kalthoff | Oligonukleotide, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
WO2005060377A2 (en) | 2003-12-08 | 2005-07-07 | Hybridon, Inc. | Modulation of immunostimulatory properties by small oligonucleotide-based compounds |
DE602004030041D1 (de) | 2003-12-22 | 2010-12-23 | Univ Pennsylvania | Verfahren und zusammensetzungen zur identifikation von rna-bindenden proteinen |
EP2415481A3 (en) | 2004-02-19 | 2012-04-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides |
US7427396B2 (en) | 2004-06-03 | 2008-09-23 | Genzyme Corporation | AAV vectors for gene delivery to the lung |
CA2567789A1 (en) | 2004-06-08 | 2006-08-03 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Abasic oligonucleotide as carrier platform for antigen and immunostimulatory agonist and antagonist |
WO2006046978A2 (en) * | 2004-06-28 | 2006-05-04 | Argos Therapeutics, Inc. | Cationic peptide-mediated transformation |
AU2005327198B2 (en) * | 2004-07-09 | 2011-03-31 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Viral adjuvants |
DE102004035227A1 (de) * | 2004-07-21 | 2006-02-16 | Curevac Gmbh | mRNA-Gemisch zur Vakzinierung gegen Tumorerkrankungen |
DE102004042546A1 (de) | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Curevac Gmbh | Kombinationstherapie zur Immunstimulation |
WO2006029223A2 (en) | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Children's Medical Center Corporation | Method for stimulating the immune response of newborns |
CN101198353A (zh) | 2005-04-14 | 2008-06-11 | 昆士兰大学 | 免疫调节组合物和其应用 |
CA2609788A1 (en) | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity |
DE102005023170A1 (de) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Curevac Gmbh | Optimierte Formulierung für mRNA |
EP1891141B1 (en) | 2005-05-31 | 2016-11-16 | Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) | Triblock copolymers for cytoplasmic delivery of gene-based drugs |
US9012219B2 (en) * | 2005-08-23 | 2015-04-21 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | RNA preparations comprising purified modified RNA for reprogramming cells |
EP1764107A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-21 | Gunther Hartmann | Compositions comprising immunostimulatory RNA oligonucleotides and methods for producing said RNA oligonucleotides |
EP1924284A1 (en) * | 2005-09-14 | 2008-05-28 | Hartmann, Gunther | Compositions comprising immunostimulatory rna oligonucleotides and methods for producing said rna oligonucleotides |
EA200801045A1 (ru) | 2005-10-12 | 2008-10-30 | Кэнсер Рисерч Текнолоджи Лтд. | Способы и композиции для лечения иммунных нарушений |
US8101741B2 (en) | 2005-11-02 | 2012-01-24 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Modified siRNA molecules and uses thereof |
US7470674B2 (en) | 2005-11-07 | 2008-12-30 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immunostimulatory properties of oligonucleotide-based compounds comprising modified immunostimulatory dinucleotides |
EP1957647B1 (en) * | 2005-11-25 | 2015-03-04 | Zoetis Belgium S.A. | Immunostimulatory oligoribonucleotides |
JP2009519033A (ja) * | 2005-12-16 | 2009-05-14 | ディアト | 核酸を細胞に送達するための細胞貫通ペプチド結合体 |
DE102006007433A1 (de) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Curevac Gmbh | Adjuvanz in Form einer Lipid-modifizierten Nukleinsäure |
EP2027158B1 (en) | 2006-05-02 | 2012-09-19 | Carviar ApS | Method for immunizing an avian species |
EP2035561A1 (en) | 2006-06-29 | 2009-03-18 | DSMIP Assets B.V. | A method for achieving improved polypeptide expression |
JP2010507361A (ja) | 2006-07-31 | 2010-03-11 | キュアバック ゲーエムベーハー | 具体的には免疫刺激剤/アジュバントとしての、一般式(I):GlXmGn、または一般式(II):ClXmCnで表される核酸 |
DE102006035618A1 (de) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Curevac Gmbh | Nukleinsäure der Formel (I): GlXmGn, insbesondere als immunstimulierendes Adjuvanz |
WO2008022046A2 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Dicer substrate rna peptide conjugates and methods for rna therapeutics |
DE102006051516A1 (de) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Curevac Gmbh | (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins |
DE102006061015A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Curevac Gmbh | Verfahren zur Reinigung von RNA im präparativen Maßstab mittels HPLC |
DE102007001370A1 (de) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Curevac Gmbh | RNA-kodierte Antikörper |
WO2009030254A1 (en) | 2007-09-04 | 2009-03-12 | Curevac Gmbh | Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation |
WO2009046738A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating lung cancer, particularly of non-small lung cancers (nsclc) |
WO2009046739A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating prostate cancer (pca) |
WO2009053700A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Cancer Research Technology Limited | Modification of nucleic acid-containing biological entities |
WO2009086640A1 (en) | 2008-01-10 | 2009-07-16 | Nventa Biopharmaceuticals Corporation | Adjuvant compositions comprising poly-ic and a cationic polymer |
PT2176408E (pt) | 2008-01-31 | 2015-04-23 | Curevac Gmbh | Ácidos nucleicos compreendendo a fórmula (nuglxmgnnv)a e os seus derivados como agentes/adjuvantes imunoestimuladores |
WO2010037408A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Curevac Gmbh | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
US20110053829A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-03 | Curevac Gmbh | Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids |
WO2011069529A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Curevac Gmbh | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |
DK2449113T3 (en) | 2010-07-30 | 2016-01-11 | Curevac Ag | Complex formation of nucleic acids with the disulfide cross-linked cationic components for transfection and immunostimulation |
WO2012113413A1 (en) | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Curevac Gmbh | Vaccine composition comprising complexed immunostimulatory nucleic acids and antigens packaged with disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates |
WO2013113325A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Negatively charged nucleic acid comprising complexes for immunostimulation |
WO2013113326A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Curevac Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen |
EP2854857B1 (en) | 2012-05-25 | 2018-11-28 | CureVac AG | Reversible immobilization and/or controlled release of nucleic acid containing nanoparticles by (biodegradable) polymer coatings |
WO2016077125A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Moderna Therapeutics, Inc. | Alternative nucleic acid molecules containing reduced uracil content and uses thereof |
HUE057613T2 (hu) * | 2015-09-17 | 2022-05-28 | Modernatx Inc | Vegyületek és készítmények terápiás szerek intracelluláris bejuttatására |
-
2007
- 2007-09-04 WO PCT/EP2007/007702 patent/WO2009030254A1/en active Application Filing
-
2008
- 2008-09-04 BR BRPI0816405A patent/BRPI0816405B8/pt active IP Right Grant
- 2008-09-04 ES ES12002779.2T patent/ES2539188T3/es active Active
- 2008-09-04 ES ES08785826T patent/ES2403196T3/es active Active
- 2008-09-04 CA CA2696752A patent/CA2696752C/en active Active
- 2008-09-04 JP JP2010523324A patent/JP2010537651A/ja active Pending
- 2008-09-04 EP EP08785826A patent/EP2188379B1/en not_active Not-in-force
- 2008-09-04 WO PCT/EP2008/007244 patent/WO2009030481A1/en active Application Filing
- 2008-09-04 US US12/676,015 patent/US20100203076A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-04 KR KR1020107007226A patent/KR101513254B1/ko active IP Right Grant
- 2008-09-04 CN CN200880105611.5A patent/CN101796191B/zh active Active
- 2008-09-04 PL PL08785826T patent/PL2188379T3/pl unknown
- 2008-09-04 EP EP12002779.2A patent/EP2484770B1/en not_active Not-in-force
- 2008-09-04 KR KR1020137032966A patent/KR20140004803A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-04 RU RU2010112935/10A patent/RU2493256C2/ru active
- 2008-09-04 AU AU2008295071A patent/AU2008295071B2/en not_active Ceased
- 2008-09-04 MX MX2010002460A patent/MX2010002460A/es active IP Right Grant
- 2008-09-04 DK DK08785826.2T patent/DK2188379T3/da active
-
2013
- 2013-05-29 US US13/904,868 patent/US10111967B2/en active Active
-
2016
- 2016-03-09 US US15/065,741 patent/US20160184406A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-04 US US15/228,932 patent/US20160367704A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-22 US US15/272,522 patent/US20170000858A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-14 US US15/350,560 patent/US20170065727A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-17 US US15/408,320 patent/US20170128549A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-29 US US15/825,372 patent/US20180117179A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-21 US US15/850,845 patent/US20180126005A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-31 US US15/884,618 patent/US20180169266A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-31 US US15/885,550 patent/US20180161453A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-31 US US15/885,783 patent/US20180169267A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-31 US US15/885,104 patent/US20180236102A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-31 US US15/884,695 patent/US20180161451A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-31 US US15/885,750 patent/US20180161454A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-31 US US15/884,971 patent/US20180161452A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-16 US US16/036,279 patent/US20180311379A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-02-18 US US16/278,545 patent/US20190167808A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-18 US US16/278,666 patent/US20190167809A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-20 US US16/280,731 patent/US20190175757A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-20 US US16/280,643 patent/US20190175756A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-20 US US16/281,081 patent/US20190175760A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-20 US US16/281,065 patent/US20190175759A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-20 US US16/281,050 patent/US20190175758A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-11-05 US US17/090,885 patent/US20210060175A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998047913A2 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Inhibition of hiv-1 replication by a tat rna-binding domain peptide analog |
RU2209088C2 (ru) * | 1997-08-29 | 2003-07-27 | Селектив Дженетикс, Инк. | Опосредованная рецепторами доставка генов с использованием векторов на основе бактериофагов |
WO2005007860A1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-01-27 | Sungkyunkwan University | Cationic oligopeptide-mediated rna delivery into plants |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
NAKAMURA Y et al. Octaarginine-modified multifunctional envelope-type nano device for siRNA // J Control Release. 2007 Jun 22; 119(3):360-7. Epub 2007 Mar 23. * |
TOENGES L. et al. Stearylated octaarginine and artificial virus-like particles for transfection of siRNA into primary rat neurons // RNA. 2006 Jul; 12(7): 143 1-8. Epub 2006 May 12. * |
TOENGES L. et al. Stearylated octaarginine and artificial virus-like particles for transfection of siRNA into primary rat neurons // RNA. 2006 Jul; 12(7): 143 1-8. Epub 2006 May 12. NAKAMURA Y et al. Octaarginine-modified multifunctional envelope-type nano device for siRNA // J Control Release. 2007 Jun 22; 119(3):360-7. Epub 2007 Mar 23. * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2697522C1 (ru) * | 2013-11-25 | 2019-08-15 | СиСиЭйЭм БАЙОТЕРАПЬЮТИКС ЛТД. | Композиции, содержащие анти-сеасам 1 и анти-pd антитела для терапии рака |
RU2771104C2 (ru) * | 2014-05-14 | 2022-04-26 | Таргиммьюн Терапьютикс Аг | Улучшенные полиэтилениминовые полиэтиленгликолевые векторы |
RU2784928C2 (ru) * | 2017-10-20 | 2022-12-01 | БиоНТек СЕ | Изготовление и хранение липосомальных РНК-составов, подходящих для терапии |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210060175A1 (en) | Methods of immunostimulation with complexes of rna and cationic carriers | |
US20150141498A1 (en) | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids | |
US20110053829A1 (en) | Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids | |
WO2011069528A1 (en) | Lyophilization of nucleic acids in lactate-containing solutions | |
WO2009127230A1 (en) | MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION | |
EP2510100B1 (en) | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |