RU2228188C2 - Применение экстрактов семейства iridaceae и cimicifuga racemosa и текторигенина в качестве действующего по типу эстрогена орган-селективного лекарственного препарата, не имеющего утеротропного эффекта - Google Patents
Применение экстрактов семейства iridaceae и cimicifuga racemosa и текторигенина в качестве действующего по типу эстрогена орган-селективного лекарственного препарата, не имеющего утеротропного эффекта Download PDFInfo
- Publication number
- RU2228188C2 RU2228188C2 RU2000126476/15A RU2000126476A RU2228188C2 RU 2228188 C2 RU2228188 C2 RU 2228188C2 RU 2000126476/15 A RU2000126476/15 A RU 2000126476/15A RU 2000126476 A RU2000126476 A RU 2000126476A RU 2228188 C2 RU2228188 C2 RU 2228188C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- estrogen
- extracts
- extract
- selective
- tectorigenin
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/71—Ranunculaceae (Buttercup family), e.g. larkspur, hepatica, hydrastis, columbine or goldenseal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к использованию экстрактов сем. Iridaceae и Cimicifuga racemosa и текторигенина в качестве подобного эстрогену, органселективного лекарственного препарата для селективного лечения и/или профилактики кардиоваскулярных заболеваний, особенно атеросклероза, остеопороза и климактерических нарушений, например, для предотвращения или смягчения приливов. Технический результат: утеротропный эффект практически не наблюдается. 4 с. и 10 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к применению экстрактов сем. Iridaceae по п.1 и экстрактов Cimicifuga racemosa по п.5 в качестве действующего по типу эстрогена органселективного лекарственного препарата, а также к применению текторигенина и/или гликозидов текторигенина в качестве лекарственного препарата по п.13.
Образующийся в яичниках 17-β-эстрадиол (где бы эстрадиол ни упоминался далее, это всякий раз относится к физиологическому 17-β-эстрадиолу [далее также упоминаемому как Е2]) в организме обычно имеет функцию ускорения пролиферации. Помимо регулирования женского цикла, он, например, оказывает гомеостатическое влияние на костный метаболизм и предотвращает образование атеросклеротических бляшек на эндотелии сосудов.
Во время менопаузы из-за прекращения функции яичников происходит снижение уровня эстрадиола. Это вызывает ослабление процессов пролиферации и в гипоталамусе приводит к повышенной активности генератора импульсов ГтВГ (генератор импульсов гонадотропинвысвобождающего гормона является таймером в гипоталамусе и поэтому отбивает такт периодической секреции ЛГ (лютеинизирующего гормона) стероидами, влияющими на ее амплитуду и частоту). В итоге у женщин в климаксе простимулированная секреция ЛГ влечет за собой так называемые “приливы”, которые ощущаются как раздражающие.
При отсутствии достаточно высокого уровня эстрадиола в крови активность остеокластов и, таким образом, разрушение костной массы преобладает, что сопровождается увеличением риска переломов костей. В то же время существует долгосрочный риск образования бляшек в сосудистой системе и, следовательно, возрастает риск инфарктов.
Экстракты Cimicifuga racemosa и Belamcanda sinensis хорошо известны в народной медицине, как способные смягчать пери-менопаузные и пост-менопаузные нарушения. До настоящего времени это объясняли тем фактом, что экстракты обоих растительных лекарственных веществ проявляют действие, подобное эстрогену, со всеми его положительными воздействиями на множество органов человеческого тела, в особенности на мозг, яичники, кости, сосудистую систему. В свою очередь, подобное эстрогену воздействие на матку, влагалище, ткани молочной железы и печени будет неблагоприятным.
Известно получение лекарственных препаратов на основе экстрактов из растений семейства Iridaceae, например, посредством получения спиртовых эссенций с последующей экстракцией активных ингредиентов эфиром, как описано в JP 63-196522, для лечения язвенных заболеваний или водных, а также спиртовых экстрактов из Belamcanda sinensis на основе низших и многоатомных спиртов для предотвращения старения кожи, как показано в JP 07-138179.
Известно также, что одним из активных компонентов растительных экстрактов семейства Iridaceae является текторигенин, различные соединения которого, выделенные из растений Belamcanda sinensis, подробно описаны в JP 63-030417 для применения в качестве противоаллергенных препаратов.
Наиболее близким источником является патент DE 19652183, в котором описано получение экстрактов из Cimicifuga racemosa для лечения эстрогензависимых опухолей. Согласно патенту на основе указанных экстрактов получены терапевтические препараты, оказывающие экстрогенподобное действие и ингибирующие пролиферацию опухолевых клеток.
Плохо, однако, то, что вплоть до настоящего времени лекарство из этих лекарственных растений, которое можно было бы использовать в органселективной профилактике или в лечении в случаях эстрогенной недостаточности и которое при этом не оказывало бы неблагоприятного воздействия на матку, влагалище и другие органы, не было доступно.
Исходя из этого, задачей настоящего изобретения, таким образом, является получение растительных лекарственных веществ с действием, подобным эстрогену, при этом таким образом, чтобы их действие являлось органселективным без воздействия или со слабым воздействием на матку.
Задача независимо достигается согласно признакам п.1 путем применения экстрактов сем. Iridaceae и п.5 посредством применения экстрактов Cimicifuga racemosa для получения подобного эстрогену органселективного лекарственного препарата, не имеющего утеротропного эффекта или имеющего таковой, каким, по меньшей мере, можно пренебречь. Вышеуказанная задача, более того, может быть решена посредством применения лекарственных препаратов на основе текторигенина и/или его гликозидов за исключением экстрактов сем. Iridaceae, или экстрактов, обогащенных текторигенином и/или экстрактом текторигенина, для получения подобных эстрогену органселективных лекарственных препаратов, не имеющих утеротропного эффекта или имеющих таковой, каким можно, по меньшей мере, пренебречь согласно п.9 и 13.
В экспериментах как in vitro, так и in vivo, к удивлению, было обнаружено, что экстракты, получаемые как из сем. Iridaceae, в особенности Belamcanda sinensis, так и из Cimicifuga racemosa органическими растворителями или сверхкритическим СО2, органселективно воздействуют на центральную нервную систему, костную систему и сосудистую систему при отсутствии воздействия на матку, т.е. при отсутствии так называемого утеропропного эффекта. Экстракты, используемые в соответствии с изобретением, таким образом подходят для производства лекарственных препаратов в готовой рецептурной форме для селективного лечения и/или профилактики остеопороза.
Более того, такие экстракты подходят для производства лекарственных препаратов в готовой рецептурной форме для селективного лечения и/или профилактики кардиоваскулярных заболеваний, в особенности атеросклероза.
Более того, они подходят для получения лекарственных препаратов с готовой рецептурой для селективного лечения и/или профилактики пери-менопаузных и пост-менопаузных психовегетативных расстройств таких, как, например, приливы.
Более того, было обнаружено, что компонент текторигенин, который был выделен из Belamcanda sinensis, по существу вызывает тот же эффект, что и экстракт в целом.
Текторигенин
Помимо Belamcanda sinensis, этот компонент был обнаружен в других представителях сем. Iridaceae, таких как, например, Iris germanica, I. tectorum, I. illyrica, I. dichotoma.
Таксономически Belamcanda sinensis классифицируется следующим образом:
Порядок Liliales
Семейство Iridaceae
Род Belamcanda
Виды Belamcanda sinensis (Leman) DC=Pardanthus chinensis (L.)Ker-Gawler, a также Ixia chinensis L.(=Gemmingia chinensis (L.) O. Kuntze).
Для получения экстрактов предпочтительно использовать корневища, стебли, листья и/или лепестки.
Фундаментальное фитохимическое описание Belamcanda sinensis и его составных частей дано в диссертации г-жи A.Nenninger (LMU Munchen, 1997), озаглавленной "Phytochemische und pharmakologische Untersuchungen von Belamcanda sinensis, einer Arzneipflanze der TCM und anderer Irisarten".
С лекарственными препаратами согласно изобретению впервые были получены лекарственные вещества из Cimicifuga racemosa и Belamcanda sinensis и других сем. Iridaceae и лекарственные препараты на основе текторигенина, которые действуют как полные антагонисты рецепторов эстрогена в костях, кардиоваскулярной системе и мозге.
Дальнейшие преимущества и признаки настоящего изобретения будут ясны из описания экспериментальных данных со ссылками на фигуры, показывающие:
фиг.1: сравнение органической и водной фаз Cimicifuga racemosa. График замещения типичного эстрогенового рецептора в опытах по связыванию лигандов. Концентрация стартового раствора 17.66 мг/мл с последующим разбавлением 1:2, 1:4 и т.д. до 1:64.
фиг.2: ЛГ в сыворотке до и через 2 часа после внутривенного введения экстракта Belamcanda sinensis, E2 и наполнителя. Экстракт Belamcanda sinensis имеет аналогичную способность снижать повышенный уровень ЛГ в сыворотке как и E2.
фиг.3: влияние Cimicifuga racemosa и E2 на вес матки (Фиг.3а) и уровни ЛГ в крови (Фиг.3b) у овариэктомированных крыс после семидневного подкожного введения (среднее значение + СВЗ, n=8*, р<0.05 в сравнении с кремофором в качестве наполнителя);
фиг.3а): массы матки;
фиг 3b): концентрации ЛГ в крови;
фиг.4а): влияние Cimicifuga racemosa и E2 у овариэктомированных крыс после семидневного подкожного введения (среднее значение + СВЗ, n=8*, р<0.05 в сравнении с кремофором в качестве наполнителя) на экспрессию мРНК для Е2-рецептора α в преоптической зоне гипоталамуса;
фиг 4b): экспрессия мРНК для IGF1 и С3 в матке овариэктомированных крыс после семидневного подкожного введения и
фиг.4с): экспрессия мРНК для коллагена 1 (Coll 1) и остеокальцина в кости овариэктомированных крыс после 7 дней подкожного введения.
Экспериментальное подтверждение подобного эстрогену воздействия Cimicifuga racemosa и Belamcanda sinensis
Подобное эстрогену селективное воздействие было продемонстрировано по стадиям по порядку на сериях тест-систем различной степени сложности.
1. Эксперименты in vitro
1.1. Эксперименты in vitro на Cimicifuga racemosa
Распознавание эстрогеноподобной структуры компонентов антителами, направленньми против 17-β-эстрадиола (=Е2) показано in vitro.
Экстракт Cimicifuga racemosa выпаривали над остатком. Вещества, имеющие разные полярности, обогащали фазовым разделением между дихлорметаном и водой. Сродство к связыванию компонентами обеих фаз было определено in vitro на эстрогенных рецепторах из матки свиньи. Цитозольные эстрогенные рецепторы из матки свиньи выделяли в соответствии с обычной методикой и использовали в экспериментах по замещению лигандов.
При этом было обнаружено, что эстрогеноподобные структуры, например, из Cimicifuga racemosa по природе своей не гидрофильны, а липофильны, поскольку их можно извлекать из экстракта органическими растворителями. Вещества, присутствующие в органически экстрагированной фазе, имели сродство с антителами, в десять раз более сильное, чем вещества, остающиеся в водной фазе.
Различия между двумя фазами в сериях опытов со связыванием с рецепторами эстрадиола были еще больше. Сродство связывающих веществ к эстрадиолу должно быть достаточно высоким, чтобы обеспечить селективно-конкурентное взаимодействие с рецептором эстрадиола в свободном от клеток препарате. В пределах данной тест-системы водная фаза не обладала активностью, тогда как органическая фаза имела очень сильное связывание с рецептором.
Результаты представлены на фиг.1.
1.2. in vitro Belamcanda sinensis
По результатам других исследований известно, что экстракты Belamcanda sinensis также имеют компоненты, которые распознаются антителами, направленными против 17-β-эстрадиола, и связываются с рецептором 17-β-эстрадиола (cf. Nenninger loc. cit.). К удивлению авторов настоящей заявки было обнаружено, что эти экстракты оказывают подобное эстрогену различное воздействие на разные системы органов и, в частности, отсутствие у них утеротропного эффекта.
2. Эксперименты in vivo: Подтвержение эстрогенного воздействия на овариэктомированную крысу
Связывание с рецептором Е2 очень селективно; однако невозможно сказать, ускоряются или ингибируются последущие процессы внутри клетки, т.е. является ли вещество агонистом или антагонистом. Это свойство может быть определено только в подходящих клеточных системах или на целом животном.
Овариэктомированная крыса является признанной моделью пост-менопаузной женщины, у которой прекращается выработка эстрадиола. В результате внешнего поступления 17-β-эстрадиола или веществ, имеющих подобное эстрогену воздействие, происходит восстановление эстроген-чувствительных анатомо-морфологических параметров, таких как увеличение веса матки и распространение ороговевших клеток, т.е. бляшковых эпителиальных клеток в эпителии влагалища, или гормональные изменения, такие, как снижение уровня ЛГ в крови обработанных животных.
Все описанные далее эксперименты проводили на овариэктомированных крысах Sprague-Dawley (=овэ крысы), имеющих вес от 240 до 280 г.
2.1. Однократное применение Belamcanda sinensis
Проявление действия экстракта Belamcanda sinensis, действующего по типу эстрадиола, происходит очень быстро. Даже после однократного в/в введения наполнителя, эстрадиола и экстракта Belamcanda sinensis ОВЭ крысам пульсативность прекращается как под действием Е2, так и под действием Belamcanda sinensis. При оценке степени усовершенствования лекарственного препарата происходит достоверное снижение уровня ЛГ в сыворотке как в сравнении с предыдущими уровнями, так и в сравнении с обрабатываемыми кремафором контрольными животными. Кремафор является эмульгатором на основе полиэтоксилированных производных касторового масла.
Результаты представлены на фиг.2.
В матке животных через шесть часов после введения экстракта Belamcanda sinensis экспрессия маточных генов VEGF, IGF 1 и С3 не менялась по сравнению с контролем, тогда как введение эстрадиола вызвало четкое увеличение экспрессии генов этих трех эстрогенрегулируемых белков. На конститутивно экспрессируемый ген ССО ни одна из этих обработок не оказала достоверного влияния.
Эти находки указывают на то, что компоненты Belamcanda sinensis вызывают ингибирование генератора импульсов ГтВГ в эстрогенрецептивных структурах гипоталамуса и таким образом имеют эстрогенагонистический эффект. При этом гипофизарная секреция ЛГ значительно ингибируется как компонентами Belamcanda sinensis, так и эстрадиолом. В противоположность эстрадиолу компоненты Belamcanda sinensis не имеют утеротропного действия. Эстрадиол существенно регулирует экспрессию генов VEGF, IGF1 и С3 в сторону увеличения - действие, которое не наблюдается у Belamcanda sinensis.
Проведение активных опытов по влиянию в/в инъекций
экстракта Belamcanda sinensis
24 крысам (т.е. по 8 животных в группе) под эфирной анестезией за день до начала эксперимента в яремную вену имплантировали катетер. В день эксперимента отобрали 6 проб крови с интервалом в 10 минут. Сразу после отбора шестой пробы 62.5 мг (5%) экстракта Belamcanda sinensis или 10 микрограмм 17-β-эстрадиола (Е2) или раствор (5%) кремофора в изотоническом NaCl 1 мл соответственно вводили внутривенно и в течение еще 2 часов с 10-минутным интервалом отбирали пробы крови. Через 6 часов после внутривенного введения животных обезглавили, отобрали кровь, вырезали яичники, взвесили и подвергли глубокой заморозке в жидком азоте.
2.2. Однократное применение текторигенина
После однократного введения текторигенина было определено его влияние во времени на уровень ЛГ в крови и подобная эстрадиолу иммунореактивность. Концентрация текторигенина в крови животных, определенная с помощью Е2-РИА через 20 минут, соответствует эквивалентам примерно 100 пикограммов эстрадиола.
Текторигенин иницирует быстрое снижение ЛГ. Кинетика снижения ЛГ, полученная под действием текторигенина до 60 минут вслед за в/в введением, прекрасно соотносится с таковой эстрадиола, но затем не приводит к дальнейшему снижению, а вновь медленно возрастает.
Проведение: ОВЭ-крысы имели катетеры, помещенные в наружную яремную вену под эфирной анестезией за 24 часа до начала эксперимента в соответствии с методикой Harms & Qjega (Harms PG and Ojega SR: A rapid and simple procedure for chronic cannulation of the rat jugular vein. J. Appl. Physiol. (1974) 36:391-392). Конец трубки помещали в кожный карман на шее. С тем чтобы при отборе проб крови не надо было трогать животных, катетер удлинили с помощью силиконовой трубки. Катетер и трубку промыли раствором Рингера, содержащим 50 IU (международных единиц) гепарина/мл.
Пробы крови, каждая по 100 микрограмм, отбирали у животных с 10-минутными интервалами, а отобранный объем возмещали раствором Рингера с гепарином. После отбора 6-й пробы внутривенно вводили по 1.0 мл соответствующего тестируемого раствора. В качестве тестируемых растворов использовали: 2% кремофор (=раствор наполнителя), текторигенин 7 мг/мл наполнителя, 17-β-эстрадиол 10 микрограмм/мл наполнителя. Кровь с 10 минутными интервалами брали еще в течение 140 минут.
Пробы крови, полученные таким образом, помещали в сосуд для реакций Eppendorf объемом 0.5 мл с 10 мл гепарин-Losung (5000 международных единиц/мл, Liquemin), центрифугировали в течение 10 минут при 10000*g и плазму хранили при -20°С до проведения радиоиммунологических анализов.
РИА для ЛГ и пролактина основаны на антисыворотке, контрольные и иодирующие препараты от фирмы NIH (Bethesda, Maryland, USA). Концентрации эстрадиола и перекрестно реагирующих изофлавонов измеряли при помощи РИА из DPC, Bad Nauheim.
2.3. Влияие экстракта Belamcanda sinensis
после введения в течение 7 дней
Влияние неоднократного введения эстрадиола, экстракта Belamcanda sinensis и наполнителя на общую массу, массу матки, гормональный уровень и активацию генов матки и кости было исследовано на овариэктомированных крысах после ежедневного подкожного введения в течение 7 дней.
Средние массы тел животных, получавших кремофор и Belamcanda sinensis, не различались, тогда как животные, получавшие Е2, были достоверно легче. Также достоверно не различались массы маток животных, получавших кремофор и Belamcanda sinensis, тогда как те, которые получали Е2, более чем утроили массу маток.
Уровни сывороточного ЛГ у животных, получавших Belamcanda sinensis, снижались незначительно, но достоверно по сравнению с контрольными кремофорными, снижение под действием эстрадиола было более выраженным.
В маточном экстракте мРНК экстрадиол достоверно повышал экспрессию генов VEGF до 149% по сравнению с контролем после одной недели введения. Под действием экстракта Belamcanda sinensis экспрессия слегка, но недостоверно, возрастала. Не была затронута экспрессия неэстрогенрегулируемых основных генов на примере цитохром С оксидазы (=ЦСО).
В экстракте головки бедренной кости была определена экспрессия генов коллаген-1А1, остеокальцина, IGF1 и TGF β-мРНК. Эстрадиол так же, как и Belamcanda sinensis, достоверно ингибирует экспрессию всех 4 генов, не оказывая влияния на ген ЦСО.
Различие в действии эстрадиола и Belamcanda становится ярко выраженным после семидневной обработки. Экстракт Belamcanda sinensis имеет эстрадиолагонистическое влияние на гипофизарную секрецию ЛГ путем ингибирования генератора импульсов ГтВГ и на генную экспрессию четырех эстрогенрегулируемых генов в кости. В отличие от этого эстрогенное воздействие на матку отсутствует: ни масса матки, ни эстрогензависимый ген VEGF не подвергаются влиянию экстракта Belamcanda sinensis. В отличие от этого эстрадиол вызывает раздувание матки и активацию гена VEGF.
Проведение подострых опытов по влиянию ежедневного подкожного введения в течение 7 дней:
8-ми животным из каждой опытной группы (всего 24) ежедневно с 8:00 до 9:00 подкожно вводили 62.5 мг экстракта Belamcanda sinensis, 10 микрограмм эстрадиола или растворителя (кремафор 5%, 1 мл) соответственно. Через 6 часов после последнего введения животных обезглавливали и у каждого животного отбирали аорту, матку, головку левой бедренной кости, очищали и замораживали в жидком азоте.
В пробах крови определяли ЛГ и иммунореактивность эстрадиола.
2.4. Повторное применение Cimicifuga racemosa
Не ранее 14 дней после овариэктомии животным подкожно вводили соответствующие тестируемые вещества в дозах 62.5 мг Cimicifuga racemosa на крысу или 8 микрограмм эстадиола на крысу один раз в день утром в течение 7 дней. Оба вещества были растворены в 5% кремофоре, контрольные животные получали только наполнитель.
Вслед за обезглавливанием животных мозг, матку и бедро препарировали для регенерации мРНК. Концентрацию ЛГ в крови животных определяли с помощью РИА. Экспрессию эстрогенрегулируемых генов в вышеназванных органах определяли с помощью полуколичественного анализа RT-PCR.
Матки животных, обработанных эстрадиолом, были более чем в три раза больше по массе, чем таковые животных, обработанных Cimicifuga racemosa и наполнителем, которые по существу не отличались по своим средним значениям. Это означает, что компоненты Cimicifuga racemosa не влияют на матку животных. Это же справедливо для влагалища, где не происходит ороговения эпителиальных тканей у животных, получавших Cimicifuga racemosa и наполнитель, в прямую противоположность животным, получающим эстрадиол.
Уровни ЛГ животных, получавших наполнитель, оставались высокими, однако достоверно снижались под действием как эстрадиола, так и Cimicifuga racemosa.
Результаты представлены на фиг.3а), 3b) и в табл. 1 и 2.
Масса матки (сырой) дана в табл. 1. Концентрации ЛГ в крови даны в табл. 2.
В качестве другого маркера эстрогенного влияния была измерена активация мРНК эстрогенстимулируемых белков. В данной работе измерения проводили на тканях из матки, из кости (бедреная) и из преоптической зоны гипоталамуса.
В гипоталамусе как Cimicifuga racemosa, так и Е2 стимулировали экспрессию мРНК для эстрогенного рецептора α (фиг.4а). В костной ткани Cimicifuga racemosa тоже ведет себя, как эстроген, и снижает по аналогии с эстрадиолом экспрессию мРНК для костно-специфического коллагена 1 и для генов остеокальцина (фиг.4b).
Напротив, не наблюдали влияния Cimicifuga racemosa на эстрогенрегулируемые гены в матке. Только эстрадиол повышает мРНК для IGF и комплиментарного фактора С3 (фиг.4с).
Эти находки доказывают, что компоненты Cimicifuga racemosa селективно воздействуют на отдельные органы: экстракт действует эстрогеноподобно в гипоталамусе (экспрессия Е2 рецептора α, высвобождение ЛГ) и на кость, что доказано экспрессией генов для коллагена 1 и остеокальцина. Однако в отличие от эстрадиола Cimicifuga racemosa не влияет на матку, поскольку проявляется отсутствие влияния на массу матки и экспрессию генов IFG1 и С3.
Экспериментами, проведенными in vivo и in vitro, может быть продемонстрировано, что экстракты Cimicifuga racemosa и Belamcanda sinensis оказывают подобное эстрогену действие. К удивлению, было обнаружено, что экстракты из названных лекарственных веществ действуют органселективно на центральную нервную систему, кость и сосуды, но не на матку и таким образом отлично подходят для профилактики и лечения эстрогенной недостаточности без отрицательного влияния на эндометрий.
Идентичные эффекты были достигнуты при использовании текторигенина, содержащегося в Belamcanda.
Таким образом, впервые стали доступными лекарственные препараты с действием, подобным эстрогену, но без утеротропного эффекта.
Подобные лекарственные препараты могут быть использованы для лечения и/или профилактики кардиоваскулярных заболеваний, особенно атеросклероза, остеопороза и пери- и пост-менопаузных психовегетативных расстройств, таких как, например, приливы.
Известны оральный, внутривенный и подкожный способы употребления.
Claims (14)
1. Применение экстрактов Iridaceae для получения подобного эстрогену орган-селективного лекарственного препарата, не имеющего утеротропного эффекта или имеющего таковой, каким по меньшей мере можно пренебречь.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что экстракт служит для производства лекарственного препарата в готовой форме для селективного лечения и/или профилактики кардиоваскулярных заболеваний, в частности атеросклероза.
3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что экстракт служит для производства лекарственного препарата в готовой форме для селективного лечения и/или профилактики остеопороза.
4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что экстракт служит для производства лекарственного препарата в готовой форме для селективного лечения и/или профилактики климактерических нарушений, особенно для предотвращения или смягчения приливов.
5. Применение экстрактов Cimicifuga racemosa для получения подобного эстрогену орган-селективного лекарственного препарата, не имеющего утеротропного эффекта или имеющего таковой, каким по меньшей мере можно пренебречь при условии, что лекарственный препарат не применяют для смягчения пери- и постменопаузных расстройств и дисменореи.
6. Применение по п.5, отличающееся тем, что экстракт служит для производства лекарственного препарата в готовой форме для селективного лечения и/или профилактики кардиоваскулярных заболеваний, в частности атеросклероза.
7. Применение по п.5 или 6, отличающееся тем, что экстракт служит для производства лекарственного препарата в готовой форме для селективного лечения и/или профилактики остеопороза.
8. Применение по любому из пп.5-7, отличающееся тем, что экстракт служит для производства лекарственного препарата в готовой форме для селективного лечения и/или профилактики климактерических нарушений, особенно для предотвращения или смягчения приливов.
9. Применение экстрактов, содержащих текторигенин и/или гликозид текторигенина, за исключением экстрактов сем. Iridaceae или экстрактов, обогащенных текторигенином и/или экстрактом текторигенина, для получения подобных эстрогену орган-селективных лекарственных препаратов, не имеющих утеротропного эффекта или имеющих таковой, каким можно по меньшей мере пренебречь.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что экстракт служит для производства лекарственного препарата в готовой форме для селективного лечения и/или профилактики кардиоваскулярных заболеваний, в частности атеросклероза.
11. Применение по п.9 или 10, отличающееся тем, что экстракт служит для производства лекарственного препарата в готовой форме для селективного лечения и/или профилактики остеопороза.
12. Применение по любому из пп.9-11, отличающееся тем, что экстракт служит для производства лекарственного препарата в готовой форме для селективного лечения и/или профилактики климактерических нарушений, особенно для предотвращения или смягчения приливов.
13. Применение текторигенина и/или его гликозидов для производства подобного эстрогену орган-селективного лекарственного препарата, не имеющего утеротропного эффекта или имеющего таковой, каким можно по меньшей мере пренебречь.
14. Применение по п.13, отличающееся тем, что лекарственный препарат является препаратом для селективного лечения и/или профилактики кардиоваскулярных заболеваний, в частности атеросклероза, остеопороза, и климактерических нарушений, особенно для предотвращения или смягчения приливов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19812204.7 | 1998-03-19 | ||
| DE19812204A DE19812204A1 (de) | 1998-03-19 | 1998-03-19 | Verwendung von Extrakten aus Cimicifuga racemosa und Belamcanda sinensis als estrogenartiges organselektives Arzneimittel ohne uterotrope Wirkung |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003137324/15A Division RU2263505C2 (ru) | 1998-03-19 | 1999-03-19 | Применение экстракта belamcanda chinensis в качестве подобного эстрогену орган-селективного лекарственного препарата, не имеющего утеротропного эффекта |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000126476A RU2000126476A (ru) | 2002-08-27 |
| RU2228188C2 true RU2228188C2 (ru) | 2004-05-10 |
Family
ID=7861630
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000126476/15A RU2228188C2 (ru) | 1998-03-19 | 1999-03-19 | Применение экстрактов семейства iridaceae и cimicifuga racemosa и текторигенина в качестве действующего по типу эстрогена орган-селективного лекарственного препарата, не имеющего утеротропного эффекта |
| RU2003137324/15A RU2263505C2 (ru) | 1998-03-19 | 1999-03-19 | Применение экстракта belamcanda chinensis в качестве подобного эстрогену орган-селективного лекарственного препарата, не имеющего утеротропного эффекта |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003137324/15A RU2263505C2 (ru) | 1998-03-19 | 1999-03-19 | Применение экстракта belamcanda chinensis в качестве подобного эстрогену орган-селективного лекарственного препарата, не имеющего утеротропного эффекта |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1064009B2 (ru) |
| JP (2) | JP2002506827A (ru) |
| KR (1) | KR100623333B1 (ru) |
| CN (2) | CN100444867C (ru) |
| AT (1) | ATE225182T1 (ru) |
| AU (1) | AU755900C (ru) |
| BR (1) | BR9908256A (ru) |
| CA (1) | CA2321444C (ru) |
| CZ (1) | CZ292684B6 (ru) |
| DE (2) | DE19812204A1 (ru) |
| DK (1) | DK1064009T4 (ru) |
| ES (1) | ES2184427T5 (ru) |
| HK (1) | HK1035660A1 (ru) |
| HU (1) | HU227694B1 (ru) |
| MX (1) | MXPA00007986A (ru) |
| PL (1) | PL194096B1 (ru) |
| PT (1) | PT1064009E (ru) |
| RU (2) | RU2228188C2 (ru) |
| SE (1) | SE1064009T4 (ru) |
| TR (1) | TR200002686T2 (ru) |
| WO (1) | WO1999047149A1 (ru) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000302667A (ja) * | 1999-04-23 | 2000-10-31 | Kobe Tennenbutsu Kagaku Kk | 豊胸促進剤 |
| JP5106739B2 (ja) * | 2000-06-29 | 2012-12-26 | クイック−メッド テクノロジーズ、インク． | 化粧品組成物および方法 |
| IL145876A0 (en) | 2000-10-17 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Methods and kits for improving vascular health |
| DE10054641A1 (de) * | 2000-11-03 | 2002-05-16 | Schaper & Bruemmer Gmbh | Verwendung einer Zubereitung von Cimicifuga racemosa |
| DE10123503A1 (de) * | 2001-05-15 | 2002-11-21 | Bionorica Ag | Verwendung von Extrakten und Zubereitungen aus Irisgewächsen und Tectorigenin als organselektives Arzneimittel zur Behandlung von sexualhormon-abhängigen Erkrankungen des Urogenitaltraktes |
| DE10127897B4 (de) * | 2001-06-08 | 2006-04-20 | Bionorica Ag | Manteltablette mit Pflanzentrockenextrakten |
| DE10146159A1 (de) * | 2001-09-19 | 2003-04-10 | Bionorica Ag | Verwendung von Extrakten aus Cimicifuga-Arten als organselektives Arzneimittel zur Behandlung von sexualhormonabhängigen Erkrankungen des Urogenitaltraktes |
| EP1325681A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-07-09 | Société des Produits Nestlé S.A. | Composition for promotion of bone growth and maintenance of bone health |
| DE10206390A1 (de) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Bionorica Ag | Verwendung von selektiv den Estrogenrezeptor beta modulierenden phytoestrogenhaltigen Extrakten |
| JP4605984B2 (ja) * | 2002-12-20 | 2011-01-05 | アサヒビール株式会社 | ストレス緩和剤 |
| US7902253B2 (en) * | 2003-05-15 | 2011-03-08 | Chengdu Dikang Pharmaceutical Institute | Isoflavone derivatives of tectorigenin, the preparation thereof and the antiviral medicine containing the same as an effective constituent |
| EP1591143A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-11-02 | Schaper & Brümmer Gmbh & Co. Kg | Composition comprising a combination of Calcium, Cimicifugae racemosae rhizoma and vitamin D and its use as a pharmaceutical in conditions or disorders associated with or resulting from calcium deficiency or as a nutritional supplement |
| EP1588739A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-26 | Schaper & Brümmer Gmbh & Co. Kg | Composition comprising a combination of calcium, Cimicifugae racemosae rhizoma and vitamin D and its use as a pharmaceutical in conditions or disorders associated with or resulting from calcium deficiency or as a nutritional supplement |
| US7887851B2 (en) | 2004-06-07 | 2011-02-15 | Kao Corporation | Aromatase activator |
| CN100381435C (zh) * | 2005-03-24 | 2008-04-16 | 深圳海王药业有限公司 | 射干总黄酮提取物及其制备方法和其在药物制备中的应用 |
| EP1745796A1 (de) | 2005-07-19 | 2007-01-24 | Bionorica Research GmbH | Kombinationspräparat insbesondere zur Therapie des Prostatakarzinoms |
| CN101057854B (zh) * | 2006-05-31 | 2010-05-12 | 南京大学 | 升麻环菠萝蜜烷型三萜类化合物在抗骨质疏松及更年期综合症的用途 |
| DE102007044916A1 (de) | 2007-09-19 | 2009-04-23 | Bionorica Ag | Kosmetische oder dermatologische Zusammensetzung zur topischen Verwendung |
| KR100928013B1 (ko) * | 2008-01-25 | 2009-11-24 | 이화여자대학교 산학협력단 | 범부채 추출물을 이용한 돌피의 생장 촉진방법 및 이방법을 적용한 중금속 오염 토양의 정화방법 |
| CN101797265A (zh) * | 2010-04-09 | 2010-08-11 | 中国人民解放军第二军医大学 | 射干总异黄酮或异黄酮类化合物在制备防治妇女病的药物或食品中的应用 |
| EP2545932A1 (de) | 2011-07-12 | 2013-01-16 | Bionorica Se | Ausgewählte Cimicifuga-Fraktionen zur Behandlung von Osteoporose |
| WO2013007807A1 (de) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | Bionorica Se | Ausgewählte cimicifuga-fraktionen zur behandlung von osteoporose |
| EP2620155A1 (de) | 2012-01-30 | 2013-07-31 | Bionorica SE | Arzneimittel enthaltend Cimicifuga zur Anwendung bei der Behandlung von Sarkopenie und Herzmuskelschwäche |
| CN102525907B (zh) * | 2012-02-22 | 2013-06-05 | 四川省中医药科学院 | 鸢尾苷元磺酸钠注射液 |
| CN102631363A (zh) * | 2012-04-11 | 2012-08-15 | 李超生 | 鸢尾苷在制备防治骨质疏松症的药物中的应用 |
| CN104394874A (zh) * | 2012-06-22 | 2015-03-04 | 国鼎生物科技股份有限公司 | 用于治疗动脉硬化性血管病的方法和组合物 |
| AU2013285492B2 (en) | 2012-07-03 | 2015-11-12 | Max Zeller Soehne Ag | Novel pharmacological use of Cimicifuga extract |
| JP2014091706A (ja) * | 2012-11-02 | 2014-05-19 | Kao Corp | Ｇｌｐ−１分泌促進剤 |
| KR101965849B1 (ko) * | 2017-03-07 | 2019-04-04 | 주식회사 엘지생활건강 | 텍토리게닌 7-0-자일로실글루코시드를 포함하는 여성 갱년기 증상 완화용 조성물 |
| KR101964841B1 (ko) * | 2017-03-07 | 2019-08-07 | 주식회사 엘지생활건강 | 여성 갱년기 증상 개선용 조성물 |
| TWI761372B (zh) * | 2017-09-22 | 2022-04-21 | 日商東洋新藥股份有限公司 | 組合物 |
| EP3906040A1 (en) | 2018-12-31 | 2021-11-10 | Max Zeller Söhne AG | Combination of cimicifuga and petasites extracts for anticancer therapy and prophylaxis |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6330417A (ja) * | 1986-07-23 | 1988-02-09 | Tsumura Juntendo Inc | 抗アレルギ−剤 |
| DE69601765T2 (de) * | 1995-09-07 | 1999-07-08 | Oreal | Extrakt von Iridaceen und Zusammensetzungen, die ihn enthalten |
| CA2235481A1 (en) * | 1995-10-23 | 1997-05-01 | Sean M. Kerwin | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
| JPH09301884A (ja) * | 1996-05-15 | 1997-11-25 | Ichimaru Pharcos Co Ltd | ヒオウギ抽出物及びα−ヒドロキシ酸を含有するテストステロン５α−リダクターゼ阻害剤とその応用 |
| JPH107580A (ja) * | 1996-06-15 | 1998-01-13 | Michio Yoshida | コラゲナ−ゼ阻害剤 |
| JP3665848B2 (ja) * | 1996-09-18 | 2005-06-29 | 木村 幸代 | ヒメヒオウギズイセン球根抽出液の発酵飲料及びその製造方法 |
| DE19652183C1 (de) * | 1996-12-14 | 1998-02-12 | Schaper & Bruemmer Gmbh | Verwendung eines Extraktes aus Cimicifuga racemosa |
-
1998
- 1998-03-19 DE DE19812204A patent/DE19812204A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-03-19 BR BR9908256-0A patent/BR9908256A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 JP JP2000536389A patent/JP2002506827A/ja not_active Withdrawn
- 1999-03-19 PL PL99342486A patent/PL194096B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 PT PT99913282T patent/PT1064009E/pt unknown
- 1999-03-19 AU AU31466/99A patent/AU755900C/en not_active Ceased
- 1999-03-19 ES ES99913282T patent/ES2184427T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-19 DE DE59902932T patent/DE59902932D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-19 SE SE99913282T patent/SE1064009T4/xx unknown
- 1999-03-19 KR KR1020007008724A patent/KR100623333B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 CN CNB998041238A patent/CN100444867C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 RU RU2000126476/15A patent/RU2228188C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 CZ CZ20002810A patent/CZ292684B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 CN CN03145494A patent/CN100581541C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 RU RU2003137324/15A patent/RU2263505C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 AT AT99913282T patent/ATE225182T1/de active
- 1999-03-19 HU HU0200921A patent/HU227694B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 DK DK99913282T patent/DK1064009T4/da active
- 1999-03-19 CA CA2321444A patent/CA2321444C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 EP EP99913282A patent/EP1064009B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-19 MX MXPA00007986A patent/MXPA00007986A/es active IP Right Grant
- 1999-03-19 TR TR2000/02686T patent/TR200002686T2/xx unknown
- 1999-03-19 WO PCT/EP1999/001860 patent/WO1999047149A1/de not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-03 HK HK01104552A patent/HK1035660A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-01 JP JP2010044419A patent/JP2010132699A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2228188C2 (ru) | Применение экстрактов семейства iridaceae и cimicifuga racemosa и текторигенина в качестве действующего по типу эстрогена орган-селективного лекарственного препарата, не имеющего утеротропного эффекта | |
| CN106456684B (zh) | 包含红三叶草和石榴的复合提取物作为有效成分的组合物的女性更年期改善用途 | |
| US7763284B2 (en) | Method for treating or preventing symptoms associated with menopause | |
| EA008708B1 (ru) | Применение фитоэстрогенсодержащих экстрактов, селективно модулирующих бета-рецептор эстрогена | |
| Ma et al. | Cynomorium songaricum prevents bone resorption in ovariectomized rats through RANKL/RANK/TRAF6 mediated suppression of PI3K/AKT and NF-κB pathways | |
| KR20000053988A (ko) | 구성약제의 골다공증 및 류마티스 관절염 치료를 위한물추출물 및 추출방법 | |
| Sjödén et al. | Influence of tetrahydrocannabinols (Δ8-THC and Δ9-THC) on body weight, food, and water intake in rats | |
| KR100830746B1 (ko) | 오적골, 우슬, 두충, 오가피, 고비 및 구판을 주성분으로 함유하는 의약조성물 및 이를 주성분으로 함유한 약학적 제제 | |
| US20070122503A1 (en) | Use of extracts from cimicifuga racemosa and of tectorigenin as an estrogen-type, organoselective medicament having no uterotrophic effect | |
| WO2007081293A2 (en) | Herbal compositions for treating or preventing climacteric symptoms and use thereof | |
| JPH06183985A (ja) | 吸収性骨疾患の予防・治療剤 | |
| KR20220100809A (ko) | 단삼(Salvia miltiorrhiza Bunge) 추출물을 유효성분으로 포함하는 전립선비대증 또는 탈모증의 치료 또는 예방용 조성물 | |
| KR102028334B1 (ko) | 한약재 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈관신생 의존성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| CN113893301A (zh) | 治疗肾虚血瘀证型骨质疏松的中药制剂及其制备方法 | |
| KR101822442B1 (ko) | 의이인 및 인진 추출물을 유효성분으로 함유하는 성조숙증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| Muchtaromah et al. | Transaminase enzyme and liver histological profile of mice administered extract of pegagan (Centella asiatica (L.) Urban) | |
| KR19980061480A (ko) | 생약과 비타민 k를 함유하는 골다공증 치료제 | |
| KR20030030336A (ko) | 성장 촉진 효과를 가지는 가시오가피 추출물 및 이를함유하는 약학적 제제 | |
| Taepongsorat et al. | Effects of Asparagus racemosus Root Extracts on Serum Lipid Profiles, Lipid Peroxidation and Superoxide Dismutase in Ovariectomized Rat | |
| KR20040057278A (ko) | 오미자 추출물을 이용한 심혈관 질환의 예방 및 치료용조성물 | |
| Cobos et al. | Uterotonic activity of Heimia salicifolia leaves | |
| KR20190076437A (ko) | 토사자 추출물을 유효성분으로 포함하는 허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| Swelim | Adrenal Suppression Induced by Megestrol Acetate and the possible protective role of selenium A Histological, Histochemical and Ultrastructural Study | |
| KR20000063965A (ko) | 신규한 사향 대체물질 및 이를 이용한 우황청심원 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140320 |